Revista Medicina y Salud Pública (MSP) by Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

Volumen LX • Año X

LOS RETOS DE LA NEUROCIENCIA EN PUERTO RICO

Avances clínicos de la Esclerosis Múltiple MÉDICOS LOGRAN POSICIONAR LA MEDICINA CONTRA EL VIH EN PUERTO RICO Además:

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES: NUEVOS CONOCIMIENTOS, NUEVOS PARADIGMAS

GUÍA PARA EL TRATAMIENTO CONTRA LA HEPATITIS C

• Neuroimagen en Enfermedades Neuro-degenerativas • Genética de la Enfermedad de Alzheimer en Puerto Rico • La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA): Aspectos clínicos y genéticos de la enfermedad • Stephen Hawking, un científico que cambió nuestra visión del Universo • Revisión y actualización de la Enfermedad de Parkinson • Desórdenes neurocognitivo en mujeres infectadas con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) • Alteración de las Enzimas Hepáticas: Significado Clínico y Evaluación •

ESFORZÁNDONOS PARA VENCER EL CÁNCER. JUNTOS.

En AbbVie, creamos vínculos con oncólogos, pacientes, pagadores, grupos de apoyo, autoridades de salud y otras compañías farmacéuticas, porque sabemos que adelantar el conocimiento científico sobre esta enfermedad tan impactante no es algo que una persona, ni una compañía, pueden hacer por sí solas. Juntos podemos llevar a cabo investigaciones que amplíen nuestro conocimiento de la enfermedad y sus mecanismos, para desarrollar moléculas nuevas que impacten significativamente el tratamiento del cáncer.

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Avances clínicos de la Esclerosis Múltiple

Neuroimagen en Enfermedades Neurodegenerativas

Genética de la Enfermedad de Alzheimer en Puerto Rico

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA):

Stephen Hawking, un científico que cambió nuestra visión del Universo

Revisión y actualización de la Enfermedad de Parkinson

Médicos logran posicionar la medicina contra el VIH en Puerto Rico

Aspectos clínicos y genéticos de la enfermedad

Desórdenes neurocognitivo en mujeres infectadas con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)

Enfermedades Guía para el Inflamatorias Intestinales: tratamiento contra Nuevos conocimientos, la Hepatitis C nuevos paradigmas

Alteración de las Enzimas Hepáticas: Significado Clínico y Evaluación

Comité Editorial Científico

Dr. Norman Ramírez Lluch, Md, FAAP, FAAOS José Cordero, MD, MPH - Pasado Decano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España). PRESIDENTE COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO:

COMITÉ EDITORIAL

Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD Ileana Santiago Álvarez VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine CONTABILIDAD Julio Soto REDACCIÓN PERIODISMO CIENTÍFICO Carlos Lugo Marrero ARTE Y DISEÑO GRAFICO Natalia Zoé Rivera Torres DIRECTOR GENERAL Y FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero ASISTENTE DEL DIRECTOR Y FUNDADOR Pedro Carlos Lugo III OPERACIONES Ana María Flores Pérez, Alana Isabel Lugo Hernández FOTÓGRAFO Manuel Vega, Fabiola Plaza, Giovani Ramos, Yarimar Jiménez DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente EDITOR FUNDADOR

PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVA

Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333 o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521

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Ángel Chinea, MD

Editor Invitado Neurólogo especialista en Esclerosis Múltiple Profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad San Juan Bautista Profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe Facultativo invitado de la Ponce Health Science University

Enfermedades Neurodegenerativas En esta edición la Revista Puertorriqueña de Medicina y S a lud ( M SP) r ev i s a l a s enfermedades neurodegenerativas más frecuentes, enfocando en las presentaciones clínicas, clínicopatológicos y posibles factores de riesgo genéticos y/o ambientales. En la actualidad se conocen m á s d e 10 0 e n fer me d a d e s neurodegenerativas; Alzheimer (AD), otras demencias como Lewy bodies, Parkinson (PD), Huntington, Ataxia de Friedreich, Atrof ia Muscular Espinal y la Esclerosis Lateral Amiotrofia (ELA), son las más importantes por su frecuencia y/o gravedad. La Esclerosis Múltiple, una enfermedad autoinmune que afecta el sistema nervioso central, médula y nervio óptico, también se incluye en esta categoría ya que se ha descubierto que presenta neuro degeneración desde temprano en la enfermedad. L a s en fer med ades neu ro degenerativas se clasifican por la degeneración de la estructura y función del sistema nervioso central y/o periferal que afecta. S on en fer med ades que se caracter izan por la pérd ida progresiva e imparable de neuronas

en áreas concretas del cerebro o en sistemas anatómico-funcionales. Las enfermedades neurodegenerativas son muy heterogéneas en cuanto a sus síntomas y hallazgos anatomopatológicos. Dependiendo de la zona afectada, pueden causar síntomas variados e impactar funciones cognitivas, sensoriales, motoras, urinarias, entre otras. Hasta el momento se desconoce la causa de algunas de estas enfermedades. En contados casos como la paraparesia espástica familiar, se reconoce heterogeneidad genética o la corea de Huntington. Su origen es mutación genética por defecto en cromosoma número 4. Pero en la mayoría de los casos, como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson o ELA, el número de casos familiares es de apenas de un 10%. Por esta razón se están llevando a cabo investigaciones científicas que intentan descubrir posibles factores genéticos y ambientales, que puedan ser los causantes del desarrollo de estas. Tampoco se conoce una cura. Actualmente existen medicamentos disponibles que alivian algunos

s í ntoma s rel ac ionados a l a degeneración del sistema nervioso central y/o sistema ner v ioso periferal. En nuest ra I sla no ex iste registro para la mayoría de estas enfermedades. En el caso de la Esclerosis Múltiple se aprobó la ley 85, que obliga el registro mandatorio de todo paciente certificado por el neurólogo, teniendo así números más exactos de la incidencia y prevalencia de esta condición en la Isla. Espero en un futuro se aprueben leyes de registro que ayuden a la investigación científica de estas enfermedades. En los últimos dos años se han estado realizado en pacientes puertorriqueños pruebas genéticas de esclerosis múltiple, Parkinson y Alzheimer en colaboración con la Universidad de Miami y la Universidad Central del Caribe. Otros estudios científicos que se están realizando en PR, en el laboratorio de la Dra. Nawal Boulki, es el estudio de proteínas como posibles biomarcadores en pacientes de EM con deficiencia de Vitamina D. Esperamos con este grupo de artículos poder estimular el interés en la investigación científica en la Isla. Ángel Chinea, MD

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MSP PERIODISMO CIENTÍFICO

En Cifras:

San Juan 271

Bayamón 166

Carolina 110

Ponce 97

Mayagüez 51

Santa Isabel 48

Esclerosis Múltiple en Puerto Rico Fuente: Dr. Ángel Chinea

Zona 1 873/2060 San Juan- 271 Bayamón- 166 Cataño- 7 Guaynabo- 84 Carolina- 110 Trujillo Alto- 44 San Lorenzo- 14 Gurabo- 27 Cidra- 22 Aguas Buenas- 10 Cayey- 22 Caguas- 92

Zona 6 63/2060 Santa Isabel- 48 Coamo-16 Villalba- 14 Salinas- 6

Zona 2 244/2060 Vega Baja- 31 Vega Alta- 14 Ciales- 9 Orocovis- 9 Morovis- 10 Naranjito- 18 Corozal- 10 Comerío- 4 Dorado- 26 Toa Alta- 41 Toa Baja- 47 Aibonito- 11

Guayama- 20 Arroyo- 4 Patillas- 6 Maunabo- 1

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Zona 3 189/2060 Arecibo- 47 Hatillo- 21 Camuy- 16 Las Marías- 3 San Sebastián- 33 Lares- 14 Utuado- 18 Florida- 7 Manatí- 27 Barceloneta- 8

Zona 7 170/2060 Fajardo- 18 Canóvanas- 30 Río Grande- 26 Ceiba- 4 Juncos- 28

Zona 4 218/2060 Mayagüez- 51 San Germán- 21 Hormigueros- 17 Añasco- 8 Rincón- 2 Aguada- 15 Moca- 14 Aguadilla- 40 Isabela- 19 Quebradillas- 17 Cabo Rojo- 22

Humacao- 21 Las Piedras- 15 Naguabo- 8 Yabucoa- 17 Vieques- 2

Zona 5 197/2060 Ponce- 97 Guánica- 7 Lajas- 10 Peñuelas- 11 Guayanilla- 6 Adjuntas- 8 Juana Díaz- 13 Maricao- 1 Yauco- 14

106

pacientes

son de localización desconocidas.

MSP PERIODISMO CIENTÍFICO

Distribución de los Pacientes En la esclerosis múltiple los impulsos nerviosos son deficientes.

Cerebro Sistema nervioso central Médula

40%-45% PROMEDIO DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO.

Dirección del impulso

Hacia la próxima neurona

NEURONA

Axón

Núcleo Vaina de mielina

Terminaless axónicos

ESTAS PIERDEN LA HABILIDAD DE CONDUCIR ADECUADAMENTE LOS IMPULSOS ELÉCTRICOS Y CAUSAN BROTES QUE VAN OCASIONANDO DISTINTAS DISCAPACIDADES.

SÍNTOMAS • Espasticidad • Problemas sexuales • Dolor crónico • Incontinencia • Depresión • Alteración de la sensibilidad • Vértigo y fatiga excesiva • Visión doble o borrosa • Debilidad y torpeza en extremidades

Mielina dañada

FORMAS MÁS COMUNES DE LA ENFERMEDAD

80%

EM SECUNDARIA PROGRESIVA

Representa el 80% de los casos

del primer diagnóstico

Se desarrolla en general a los

EM CON RECAÍDAS Y REMISIONES

10%

10 años

EM PRIMARIA PROGRESIVA Afecta cerca de un 10% de los enfermos

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

“Se desconoce la causa, pero los estudios epidemiológicos indican que existe una predisposición genética unida a factores ambientales”

Avances clínicos de la Esclerosis Múltiple Por: Ángel Chinea, MD Neurólogo especialista en Esclerosis Múltiple Profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad San Juan Bautista Profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe Facultativo invitado de la Ponce Health Science University

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Atrofia cerebral e Historia Natural de la EM A. Masc. 31 años. sano • B. Fem 36 años, 2 años EM RR. • C. Fem 43 a. EM SP 19 años de evolución • D. Relación entre discapacidad clínica, atrofia cerebal y actividad en la IRM con el tiempo.

EXACERBACIONES

SECUNDARIA PROGRESIVA

Aumento de discapacidad

PRECLÍNICA

Recaídas y Deterioro

Carga en IRM

Actividad IRM

Volúmen Cerebral

Trapp BD, Ransohoff, Fisher E, Rudick RA. Neurodegeneration in MS: Relationship to Neurological Disability. The Neuroscientist, 51: 48-57, with permission from Lippincott Williams & Wilkins.

Palabras claves Esclerosis Múltiple, neurodegeneración, desmielinización, autoinmune Keywords Esclerosis Multiple, Neurodegeneracion, Desmielinizacion, Autoinmune

Resumen La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por inflamación, desmielinización y neurodegeneración del sistema nervioso central (SNC). En Puerto Rico (PR) la EM tiene una prevalencia de 70 casos por cada 100,000 en PR, lo cual resalta lo importante que es estudiar esta condición. Esta enfermedad está caracterizada por recaídas de síntomas los cuales pueden ser muy variados. Entre ellos, adormecimiento de una o varias extremidades, dificultad para caminar, espasticidad, pérdida de balance, etc. Al momento se desconoce la causa de la EM pero se cree que hay una predisposición genética unida a factores ambientales. Gracias a los avances tecnológicos, médicos han logrado diagnosticar EM en las tempranas etapas, síndromes clínicos aislados y síndromes radiológicos, lo cual permite que el paciente tenga un mejor pronóstico. La EM es una condición que contribuye grandemente a discapacidad en los pacientes y el presente artículo sirve como un resumen de las características de la condición.

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Abstract Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune disease that is characterized by inflammation, desmielinization, and neurodegeneration of the Central Nervous System (CNS). MS has a prevalence of 70 cases per 100,000 in Puerto Rico (PR), which reiterates the importance of studying this condition. This disease is characterized by relapses of symptoms, which can be very varied. Among them are numbness, difficulty walking, spasticity, loss of balance, etc. At present the cause of MS is unknown but it is believed to have a genetic predisposition along with environmental factors. Thanks to the technological advances, physicians have been able to diagnose MS in the early stages, clinically isolated and resonance isolated MS, which allows patients to have a better prognosis. MS is a disease that greatly contributed to the amount of disabled patients within the island of PR and this article strived to provide a review of the characteristics of this condition.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

“El Sistema Inmune se compone de un Sistema Innato y el Sistema Adaptativo. En la EM ambos sistemas están afectados, por lo cual se altera el balance inmunológico”

a E s c ler o s i s Mú lt iple (EM) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por inflamación, desmielinización y neurodegeneración del Sistema Nervioso Central (SNC). La EM es la enfermedad inmunoneurodegenerativa más frecuente en adultos jóvenes entre los 20 y los 40 años de edad, aunque también se presenta en la edad pediátrica. Basado en el Registro de EM de Puerto Rico, la prevalencia de EM es de 70 casos por cada 100,000 y una incidencia de 5.1 casos por cada 100,000. Esto significa que se diagnostican de 2 a 3 casos nuevos semanales. El proceso inf lamatorio, puede presentarse en episodios clínicos, que se conocen como recaídas o exacerbación, y que, dependiendo de la localización en el SNC, los síntomas son variables. Las recaídas con recuperación de la función afectada suelen ser la más común (85%). Los síntomas más comunes de la enfermedad son adormecimiento y/o debilidad en las extremidades, dificultad para caminar, espasticidad, pérdida de balance, pérdida de la visión, visión doble, parálisis facial, trastornos urinarios, trastornos del habla, síntomas cog nit ivos, neuropsiquiátr icos, síntomas de dolor como neuralgias trigéminas, y menos frecuente, convulsiones. La recuperación puede ser completa, pero en algunos casos es parcial, donde ocurre incapacidad acumulativa y neurodegeneración, deteriorando la función ambulatoria. Comienza a utilizar equipos asistivos. Puede empeorar los problemas de

concentración, memoria, y velocidad de procesar el pensamiento. Existen formas progresivas (10%) con deterioro de la función neurológica, neurodegeneración desde el comienzo, no hay eventos de recaídas o inflamatorios. Con el avance de las pruebas diagnósticas, se ha podido detectar síndromes clínicos aislados (CIS) e inclusive síndromes radiológicos (RIS) sin manifestación clínica, considerándose como las formas más tempranas de la enfermedad. Se desconoce la causa, pero los estudios epidemiológicos indican que existe una predisposición genética unida a factores ambientales. Se han asociado varios genes que aumentan el riesgo de EM y que están asociados al sistema inmunológico. Ejemplos de estos son el HLA DRB1*1501. Entre los factores ambientales se encuentran infecciones virales o por bacterias, la deficiencia de la Vitamina D, el fumar, factores geográficos y deficiencia de melatonina. Estos factores provocan activación de una cascada autoinmune que activa linfocitos autos reactivos (células T y B) en el SNC y que llevan a inflamación, desmielinizacion y daño neuronal. Se pensaba que la inflamación ocurría temprano en la enfermedad y que el daño neurodegenerativo ocurría en el curso de la enfermedad. Sin embargo, los estudios neuropatológicos recientes indican que la EM es una condición mucho más compleja, y que el daño neurodegenerativo ocurre temprano en la enfermedad. Se ha demostrado que hay cambios

de neurodegeneración sin inflamación. Las células inflamatorias invaden el SNC produciendo daño al tejido del cerebro y cordón espinal. Además de la materia blanca, se ha identificado daño difuso en la materia gris de la corteza y núcleos profundos, como el tálamo. Se han identificado células productoras de mielina que mueren sin mostrar signos de inflamación. Estos cambios son los causantes de la incapacidad a largo plazo, Las terapias en EM van d i r i g id a s a c ont r ol a r a mb o s procesos neuroinf lamator ios y neurodegenerativos, considerando la neuroprotección y neuroreparación de la célula. La neuroprotección favorece la recuperación y regeneración del tejido y su función. El proceso de neuroreparación favorece la remielinizacion y reparación del axón.Inflamación y Desmielinización en EM. Respuesta Autoinmune: Una de las funciones principales del Sistema Inmune es reconocer y eliminar patógenos, diferenciar entre lo propio y lo ajeno, al igual la vigilancia contra cancerígenos. El cerebro tiene su propio sistema de vigilancia inmune. El Sistema Inmune se compone de un Sistema Innato y el Sistema Adaptativo. En la EM ambos sistemas están afectados, por lo cual se altera el balance inmunológico. Como en todas las enfermedades autoinmunes, existen diferencias en la respuesta inmune relacionadas a la edad, al Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

género (sexo) y a factores hormonales. Las enfermedades autoinmunes como la EM surgen cuando el mecanismo que mantiene la tolerancia inmune se desregula. La tolerancia evita que se continúe el proceso de expansión y producción de células auto-reactivas. La alteración de la tolerancia inmune está relacionada con la patología de inflamación que ocurre en EM. El sistema inmunológico Innato presenta respuesta inmediata al patógeno y no requiere exposición previa a un antígeno específico. Se compone de células, mieloides, dendríticas (APC o células presentadoras del antígeno), fagocitos, eosinof ilos, basóf ilos, macrófagos y mastocitos. El sistema inmunológico Adaptativo reconoce un antígeno específico y desarrolla memoria a estos antígenos. Se compone de células como linfocitos T, (respuesta inmune celular), CD4 TH1 y CD8 TH2, células NK T y los linfocitos B (inmunidad Humoral) que segregan anticuerpos contra diferentes antígenas. La función del sistema inmune, está mediada por proteínas, como las Citoquinas e Interleuquinas, siendo una de sus funciones la inmunoregulación en ambos sistemas, el Innato y Adaptativo. Interviene en varios procesos como Regulación de la expresión de MHC (Major Histocompatibility Complex) y en la señal de Células Presentadoras del Antígeno (APC) como las células dendríticas o macrófagos. APC

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capturan el antígeno y lo presentan a las células T o células B para reconocer el antígeno especifico, y crear memoria inmunológica. Ante la presentación del mismo antígeno se produce la expansión de células auto reactivas (humoral y/o celular) para atacar al antígeno. En EM esta respuesta se altera y las células auto-reactivas reconocen los tejidos del cuerpo como antígenos, y se produce los procesos inflamatorios y la desmielinización. Las Citoquinas e Interleuquinas inducen la producción de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) y Nitrógeno por parte de la microglía y macrófagos, que pueden favorecer los procesos neurodegenerativos, siendo un punto de enlace en la patología entre la inflamación y la neurodegeneración. La inflamación del SNC representa el cuadro clínico de recaída o exacerbación que en algunos casos es asintomático. Luego ocurre la inducción para la reparación del tejido que es mediado por linfocitos en el SNC. Estos liberan factores de crecimiento que estimulan la sobrevivencia de neuronas y crecimiento de dendritas. Otras células se encargan de fagocitar los residuos de la inflamación. L o s est ud io s m á s r ec ient es demuestran los pasos potenciales para la neurodegeneración secundaria en EM. Los efectos f inales de la inf lamación contribuyen a la neurodegeneración e incluyen: desmielinización, neurotoxicidad (exceso de glutamato) y estrés oxidativo.

Cuidado.primario@salud.pr.gov

En la desmielinización ocurren trastornos en la conductividad eléctrica produciendo aumento en la demanda energética y la pérdida del soporte metabólico entre el oligodendrocito y la neurona. La microglía y la activación de los linfocitos producen un exceso de glutamato. El aumento de glutamato produce aumento de Ca+ intracelular, el cual, disminuye el metabolismo mitocondrial y produce muerte celular. El estrés ox idat ivo y la sobreproducción de ROS y nitrógeno, resultado de la inf lamación y el metabolismo pueden dañar y alterar la función de muchas estructuras celulares incluyendo la mitocondria. La disfunción mitocondrial puede llevar a daño por aumento de los radicales libres, déficit en la reparación del DNA mitocondrial y disminución en la producción de energía contribuyendo a la neurodegeneración en EM. Se están llevando a cabo estudios para dilucidar los procesos que contribuyen a la neurodegeneración que se relaciona con la atrofia cerebral. Referencias: 1. Hussain RZ, et al. J Neuroimmunol. 2014;276 (1-2): 9-17. 2. Felix Luessi, Volker Siffrin & Frauke Zipp Review Neurodegeneration in multiple sclerosis: novel treatment strategies Pages 1061-1077 | Published online: 09 Jan 2014

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ESTABLISHED SAFETY PROFILE

SIGNIFICANT CLEARANCE after just 2 doses

of patients (584/820) taking STELARA® 45 mg or 90 mg achieved PASI 75 at Week 12 in the PHOENIX 2 trial vs 4% of patients (15/410) taking placebo1,2

LONG-TERM EFFICACY DATA

CONVENIENT

with consistent response rates over time

PASI 75 response in patients rerandomized to continue every-12-week dosing after responding to STELARA® at Weeks 28 and 40. 84% (134/159) response at Week 76 and 80% (112/140) at Week 244 in an open-label extension3,4†

dosing schedule

doses a year

One subcutaneous dose every 12 weeks after 2 starter doses at Weeks 0 and 4. Dosing by weight: 45 mg for ≤220 lbs; 90 mg for >220 lbs1‡

ESTABLISHED safety proﬁle

years

of clinical safety data from psoriasis clinical trials1,5

In PHOENIX 2: The primary endpoint was PASI 75 at Week 12 (45 mg: 67% [273/409]; 90 mg: 76% [311/411]; placebo: 4% (15/410; P<0.0001 vs placebo for each dose). Treatment success (defined as PGA score of Cleared or Minimal) was achieved at Week 12 in 7 out of 10 patients in the 45-mg and 90-mg groups (68% [277/409] and 73% [300/411], respectively) compared with 4% (18/410) of patients with placebo (P<0.0001).1,2 In PHOENIX 1: The primary endpoint was PASI 75 at Week 12 (45 mg: 67% [171/255]; 90 mg: 66% [170/256]; placebo: 3% (8/255; P<0.0001 vs placebo for each dose). Treatment success (defined as PGA score of Cleared or Minimal) was achieved in 6 out of 10 patients taking STELARA® (45 mg: 59% [151/255] and 90 mg: 61% [156/256]), at Week 12 vs 4% (10/255) of patients taking placebo (P<0.0001 vs placebo for each dose).1,6 †

In an open-label extension, patients who were rerandomized to continue every-12-week dosing after responding to STELARA® at Weeks 28 and 40 demonstrated consistent results over time: 84% (134/159) of patients who received STELARA® 45 mg or 90 mg achieved PASI 75 response at Week 76; 78% (123/158) of patients achieved PASI 75 response at Week 100; 83% (123/149) of patients achieved PASI 75 response at Week 148; 81% (118/145) of patients achieved PASI 75 response at Week 196; and 80% (112/140) of patients achieved PASI 75 response at Week 244.3,4

In patients weighing >220 lb, 45 mg was also shown to be efficacious; however, 90 mg resulted in greater efficacy.

‡

*Based

on pharmacy benefit access as of July 1, 2015, STELARA® is available for over 110 million commercial patients as a first-line biologic with open access through several national plans and PBMs, including: UnitedHealthcare®, UHC West®, and Optum Rx®, Aetna®, Anthem®, Express Scripts®, and Humana® (medical benefit).

UNCOVER WHAT’S POSSIBLE WITH ONLY 4 DOSES PER YEAR INDICATIONS STELARA® is indicated for the treatment of adult patients (18 years or older) with moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for phototherapy or systemic therapy. STELARA® is indicated for the treatment of adult patients (18 years or older) with active psoriatic arthritis. STELARA® can be used alone or in combination with methotrexate (MTX). STELARA®, available as 45 mg and 90 mg, is a subcutaneous injection intended for use under the guidance and supervision of a physician with patients who will be closely monitored and have regular follow-up. Patients may self-inject with STELARA® after physician approval and proper training. Patients should be instructed to follow the directions provided in the Medication Guide.1 SELECTED SAFETY INFORMATION STELARA® is an immunosuppressant and may increase the risk of infections, reactivation of latent infections, and malignancies. Serious adverse reactions have been reported in STELARA®-treated patients, including bacterial, fungal, and viral infections, malignancies, hypersensitivity reactions and one case of Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS). STELARA® should not be given to patients who have had clinically significant hypersensitivity to ustekinumab (or excipients) or patients with any clinically important active infection. Patients should be evaluated for tuberculosis prior to initiating treatment with STELARA®. Live vaccines should not be given to patients receiving STELARA®. If RPLS is suspected, discontinue STELARA®. STUDY DESIGNS

PHOENIX 2 evaluated 1230 patients who began the study receiving STELARA® 45 mg or 90 mg or placebo. Patients randomized to STELARA® received STELARA® at Weeks 0 and 4, followed by the same dose every 12 weeks through Week 28. Patients in the placebo group (n=410) crossed over to receive either STELARA® 45 mg or 90 mg at Weeks 12 and 16, followed by the same dose every 12 weeks. Eligible patients were adults with a diagnosis of plaque psoriasis for ≥6 months involving ≥10% body surface area (BSA), PASI score ≥12, and who were candidates for phototherapy or systemic therapy.1,2 PHOENIX 1 evaluated 766 patients who received STELARA® or placebo. The study design was identical to PHOENIX 2 through Week 28. Inclusion criteria were consistent with PHOENIX 2. At Week 40, 322 of the 511 patients initially

One dose every 12 weeks after 2 starter doses at Weeks 0 and 4.

randomized to STELARA® who were PASI 75 responders at both Weeks 28 and 40 were rerandomized either to continue every-12-week dosing with STELARA® (n=162) or to placebo (n=160). Patients rerandomized to STELARA® at Week 40 were considered treatment failures if they discontinued STELARA® due to unsatisfactory therapeutic effect, experienced an adverse event of worsening of psoriasis, or started nontopical, protocol-prohibited medications.1,3,6 After Week 76, treatment was unblinded and treatment failure rules were relaxed to allow for use of concomitant topical medications, except for high-potency corticosteroids. The analyses at Week 76 through Week 244 include all patients rerandomized at Week 40 to continue every-12-week dosing with STELARA®, except those who discontinued STELARA® due to an adverse event or were lost to follow-up.4,6

SAFETY DATA

In the placebo-controlled period of clinical studies of psoriasis patients (average follow-up of 12.6 weeks for placebo-treated patients and 13.4 weeks for STELARA®-treated patients): 27% of STELARA®-treated patients reported infections (1.39 per patient-year of follow-up) compared with 24% of placebo-treated patients (1.21 per patient-year of follow-up); serious infections occurred in 0.3% of STELARA®-treated patients (0.01 per patient-year of follow-up) and in 0.4% of placebo-treated patients (0.02 per patient-year of follow-up).1 In the controlled and non-controlled portions of psoriasis clinical trials (median follow-up of 3.2 years, representing 8998 patient-years of exposure): 72.3% of STELARA®-treated patients reported infections (0.87 per patient-year of follow-up); serious infections were reported in 2.8% of patients (0.01 per patient-year of follow-up); 1.7% of STELARA®treated patients reported malignancies excluding non-melanoma skin cancers (NMSC) (0.60 per hundred patient-years of follow-up); NMSC was reported in 1.5% of STELARA®-treated patients (0.52 per hundred patientyears of follow-up).The most frequently observed malignancies other than NMSC during the clinical trials were prostate, melanoma, colorectal, and breast.1 Malignancies other than NMSC in STELARA®-treated patients during the controlled and uncontrolled portions of studies were similar in type and number to what would be expected in the general US population according to the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database (2009), adjusted for age, gender, and race.1,5

Please see related and other Important Safety Information for STELARA® within this advertisement.

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INFECTIONS STELARA® (ustekinumab) may increase the risk of infections and reactivation of latent infections. Serious bacterial, fungal, and viral infections, some requiring hospitalization, were reported. In patients with psoriasis, serious infections included diverticulitis, cellulitis, pneumonia, appendicitis, cholecystitis, sepsis, osteomyelitis, viral infections, gastroenteritis and urinary tract infections. In patients with psoriatic arthritis, serious infections included cholecystitis. In patients with Crohn’s disease, serious or other clinically significant infections included anal abscess, gastroenteritis, ophthalmic herpes, pneumonia, and Listeria meningitis. Treatment with STELARA® should not be initiated in patients with a clinically important active infection until the infection resolves or is adequately treated. Consider the risks and benefits of treatment prior to initiating use of STELARA® in patients with a chronic infection or a history of recurrent infection. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms suggestive of an infection occur while on treatment with STELARA® and consider discontinuing STELARA® for serious or clinically significant infections until the infection resolves or is adequately treated. THEORETICAL RISK FOR VULNERABILITY TO PARTICULAR INFECTIONS Individuals genetically deficient in IL-12/IL-23 are particularly vulnerable to disseminated infections from mycobacteria, Salmonella, and Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccinations. Serious infections and fatal outcomes have been reported in such patients. It is not known whether patients with pharmacologic blockade of IL-12/IL-23 from treatment with STELARA® may be susceptible to these types of infections. Appropriate diagnostic testing should be considered, e.g., tissue culture, stool culture, as dictated by clinical circumstances. PRE-TREATMENT EVALUATION OF TUBERCULOSIS (TB) Evaluate patients for TB prior to initiating treatment with STELARA®. Do not administer STELARA® to patients with active tuberculosis infection. Initiate treatment of latent TB before administering STELARA®. Closely monitor patients receiving STELARA® for signs and symptoms of active TB during and after treatment. MALIGNANCIES STELARA® is an immunosuppressant and may increase the risk of malignancy. Malignancies were reported among patients who received STELARA® in clinical studies. The safety of STELARA® has not been evaluated in patients who have a history of malignancy or who have a known malignancy. There have been reports of the rapid appearance of multiple cutaneous squamous cell carcinomas in patients receiving STELARA® who had risk factors for developing non-melanoma skin cancer (NMSC). All patients receiving STELARA®, especially those >60 years or those with a history of PUVA or prolonged immunosuppressant treatment, should be monitored for the appearance of NMSC. HYPERSENSITIVITY REACTIONS STELARA® is contraindicated in patients with clinically significant hypersensitivity to ustekinumab or excipients. Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis and angioedema, have been reported with STELARA®. If an anaphylactic or other clinically significant hypersensitivity reaction occurs, institute appropriate therapy and discontinue STELARA®. REVERSIBLE POSTERIOR LEUKOENCEPHALOPATHY SYNDROME (RPLS) One case of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS) was observed in clinical studies of psoriasis and psoriatic arthritis. No cases of RPLS were observed in clinical studies of Crohn’s disease. If RPLS is suspected, administer appropriate treatment and discontinue STELARA®. RPLS is a neurological disorder, which is not caused by an infection or demyelination. RPLS can present with headache, seizures, confusion, and visual disturbances. RPLS has been associated with fatal outcomes.

IMMUNIZATIONS Prior to initiating therapy with STELARA®, patients should receive all age-appropriate immunizations recommended by current guidelines. Patients being treated with STELARA® should not receive live vaccines. BCG vaccines should not be given during treatment or within one year of initiating or discontinuing STELARA®. Exercise caution when administering live vaccines to household contacts of STELARA® patients, as shedding and subsequent transmission to STELARA® patients may occur. Non-live vaccinations received during a course of STELARA® may not elicit an immune response sufficient to prevent disease. CONCOMITANT THERAPIES The safety of STELARA® in combination with other immunosuppressive agents or phototherapy was not evaluated in clinical studies of psoriasis. Ultraviolet-induced skin cancers developed earlier and more frequently in mice. In psoriasis studies, the relevance of findings in mouse models for malignancy risk in humans is unknown. In psoriatic arthritis studies, concomitant MTX use did not appear to influence the safety or efficacy of STELARA®. In Crohn’s disease studies, concomitant use of 6-mercaptopurine, azathioprine, methotrexate and corticosteroids did not appear to influence the overall safety or efficacy of STELARA®. ALLERGEN IMMUNOTHERAPY STELARA® may decrease the protective effect of allergen immunotherapy (decrease tolerance) which may increase the risk of an allergic reaction to a dose of allergen immunotherapy. Therefore, caution should be exercised in patients receiving or who have received allergen immunotherapy, particularly for anaphylaxis. MOST COMMON ADVERSE REACTIONS The most common adverse reactions (≥3% and higher than that with placebo) in psoriasis clinical trials for STELARA® 45 mg, STELARA® 90 mg, or placebo were: nasopharyngitis (8%, 7%, 8%), upper respiratory tract infection (5%, 4%, 5%), headache (5%, 5%, 3%), and fatigue (3%, 3%, 2%), respectively. In psoriatic arthritis (PsA) studies, a higher incidence of arthralgia and nausea was observed in patients treated with STELARA® when compared with placebo (3% vs 1% for both). In Crohn’s disease induction studies, common adverse reactions (3% or more of patients treated with STELARA® and higher than placebo) reported through Week 8 for STELARA® 6 mg/kg intravenous single infusion or placebo included: vomiting (4% vs 3%). In the Crohn’s disease maintenance study, common adverse reactions (3% or more of patients treated with STELARA® and higher than placebo) reported through Week 44 were: nasopharyngitis (11% vs 8%), injection site erythema (5% vs 0%), vulvovaginal candidiasis/mycotic infection (5% vs 1%), bronchitis (5% vs 3%), pruritus (4% vs 2%), urinary tract infection (4% vs 2%) and sinusitis (3% vs 2%). Please see full Prescribing Information and Medication Guide for STELARA®. Provide the Medication Guide to your patients and encourage discussion. References: 1. STELARA® Prescribing Information. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, et al; for the PHOENIX 2 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371(9625):1675-1684. 3. Data on file. Janssen Biotech, Inc. 4. Kimball AB, Papp KA, Wasfi Y, et al. Long-term efficacy of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis treated for up to 5 years in the PHOENIX 1 study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:1535-1545. 5. Papp KA, Griffiths CEM, Gordon K, et al; on behalf of the PHOENIX 1, PHOENIX 2 and ACCEPT Investigators. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. Br J Dermatol. 2013;168(4):844-854. 6. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al; for the PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371(9625):1665-1674.

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IMPORTANT SAFETY INFORMATION

Brief Summary of Prescribing Information for STELARA® (ustekinumab) STELARA® Injection, for subcutaneous use See package insert for Full Prescribing Information INDICATIONS AND USAGE: Psoriasis (Ps) STELARA® is indicated for the treatment of adult patients with moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for phototherapy or systemic therapy. Psoriatic Arthritis (PsA) STELARA® is indicated for the treatment of adult patients with active psoriatic arthritis. STELARA® can be used alone or in combination with methotrexate (MTX). Crohn’s Disease STELARA® is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have: • failed or were intolerant to treatment with immunomodulators or corticosteroids, but never failed treatment with a tumor necrosis factor (TNF) blocker or • failed or were intolerant to treatment with one or more TNF blockers. CONTRAINDICATIONS: STELARA® is contraindicated in patients with clinically significant hypersensitivity to ustekinumab or to any of the excipients [see Warnings and Precautions]. WARNINGS AND PRECAUTIONS: Infections STELARA® may increase the risk of infections and reactivation of latent infections. Serious bacterial, fungal, and viral infections were observed in subjects receiving STELARA® [see Adverse Reactions]. Serious infections requiring hospitalization occurred in patients with psoriasis, psoriatic arthritis and Crohn’s disease in clinical studies. In patients with psoriasis, serious infections included diverticulitis, cellulitis, pneumonia, appendicitis, cholecystitis, sepsis, osteomyelitis, viral infections, gastroenteritis and urinary tract infections. In patients with psoriatic arthritis, serious infections included cholecystitis. In patients with Crohn’s disease, serious or other clinically significant infections included anal abscess, gastroenteritis, ophthalmic herpes, pneumonia, and listeria meningitis. Treatment with STELARA® should not be initiated in patients with any clinically important active infection until the infection resolves or is adequately treated. Consider the risks and benefits of treatment prior to initiating use of STELARA® in patients with a chronic infection or a history of recurrent infection. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms suggestive of an infection occur while on treatment with STELARA® and consider discontinuing STELARA® for serious or clinically significant infections until the infection resolves or is adequately treated. Theoretical Risk for Vulnerability to Particular Infections Individuals genetically deficient in IL-12/IL-23 are particularly vulnerable to disseminated infections from mycobacteria (including nontuberculous, environmental mycobacteria), salmonella (including nontyphi strains), and Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccinations. Serious infections and fatal outcomes have been reported in such patients. It is not known whether patients with pharmacologic blockade of IL-12/IL-23 from treatment with STELARA® may be susceptible to these types of infections. Appropriate diagnostic testing should be considered, e.g., tissue culture, stool culture, as dictated by clinical circumstances. Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis Evaluate patients for tuberculosis infection prior to initiating treatment with STELARA®. Do not administer STELARA® to patients with active tuberculosis infection. Initiate treatment of latent tuberculosis prior to administering STELARA®. Consider anti-tuberculosis therapy prior to initiation of STELARA® in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Closely monitor patients receiving STELARA® for signs and symptoms of active tuberculosis during and after treatment. Malignancies STELARA® is an immunosuppressant and may increase the risk of malignancy. Malignancies were reported among subjects who received STELARA® in clinical studies [see Adverse Reactions]. In rodent models, inhibition of IL-12/IL-23p40 increased the risk of malignancy [see Nonclinical Toxicology (13) in Full Prescribing Information]. The safety of STELARA® has not been evaluated in patients who have a history of malignancy or who have a known malignancy. There have been post marketing reports of the rapid appearance of multiple cutaneous squamous cell carcinomas in patients receiving STELARA® who had pre-existing risk factors for developing non-melanoma skin cancer. All patients receiving STELARA® should be monitored for the appearance of non-melanoma skin cancer. Patients greater than 60 years of age, those with a medical history of prolonged immunosuppressant therapy and those with a history of PUVA treatment should be followed closely [see Adverse Reactions]. Hypersensitivity Reactions Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis and angioedema, have been reported with STELARA® [see Adverse Reactions]. If an anaphylactic or other clinically significant hypersensitivity reaction occurs, institute appropriate therapy and discontinue STELARA®. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome One case of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS) was observed in clinical studies of psoriasis and psoriatic arthritis. The subject, who had received 12 doses of STELARA® over approximately two years, presented with headache, seizures and confusion. No additional STELARA® injections were administered and the subject fully recovered with appropriate treatment. No cases of RPLS were observed in clinical studies of Crohn’s disease. RPLS is a neurological disorder, which is not caused by demyelination or a known infectious agent. RPLS can present with headache, seizures, confusion and visual disturbances. Conditions with which it has been associated include preeclampsia, eclampsia, acute hypertension, cytotoxic agents and immunosuppressive therapy. Fatal outcomes have been reported. If RPLS is suspected, administer appropriate treatment and discontinue STELARA®. Immunizations Prior to initiating therapy with STELARA®, patients should receive all age-appropriate immunizations as recommended by current immunization guidelines. Patients being treated with STELARA® should not receive live vaccines. BCG vaccines should not be given during treatment with STELARA® or for one year prior to initiating treatment or one year following discontinuation of treatment. Caution is advised when administering live vaccines to household contacts of patients receiving STELARA® because of the potential risk for shedding from the household contact and transmission to patient. Non-live vaccinations received during a course of STELARA® may not elicit an immune response sufficient to prevent disease. Concomitant Therapies In clinical studies of psoriasis the safety of STELARA® in combination with other immunosuppressive agents or phototherapy was not evaluated. Ultraviolet-induced skin cancers developed earlier and more frequently in mice genetically manipulated to be deficient in both IL-12 and IL-23 or IL-12 alone [see Nonclinical Toxicology (13.1) in Full Prescribing Information]. ADVERSE REACTIONS: The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the label: • Infections [see Warnings and Precautions] • Malignancies [see Warnings and Precautions] • Hypersensitivity

STELARA® (ustekinumab) Reactions [see Warnings and Precautions] • Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Psoriasis The safety data reflect exposure to STELARA® in 3117 psoriasis subjects, including 2414 exposed for at least 6 months, 1855 exposed for at least one year, 1653 exposed for at least two years, 1569 exposed for at least three years, 1482 exposed for at least four years and 838 exposed for at least five years. Table 1 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the STELARA® groups than the placebo group during the placebo-controlled period of Ps STUDY 1 and Ps STUDY 2 [see Clinical Studies (14) in Full Prescribing Information]. Table 1: Adverse reactions reported by ≥1% of subjects through Week 12 in Ps STUDY 1 and Ps STUDY 2 STELARA® Placebo 45 mg 90 mg Subjects treated 665 664 666 Nasopharyngitis 51 (8%) 56 (8%) 49 (7%) Upper respiratory tract infection 30 (5%) 36 (5%) 28 (4%) Headache 23 (3%) 33 (5%) 32 (5%) Fatigue 14 (2%) 18 (3%) 17 (3%) Diarrhea 12 (2%) 13 (2%) 13 (2%) Back pain 8 (1%) 9 (1%) 14 (2%) Dizziness 8 (1%) 8 (1%) 14 (2%) Pharyngolaryngeal pain 7 (1%) 9 (1%) 12 (2%) Pruritus 9 (1%) 10 (2%) 9 (1%) Injection site erythema 3 (<1%) 6 (1%) 13 (2%) Myalgia 4 (1%) 7 (1%) 8 (1%) Depression 3 (<1%) 8 (1%) 4 (1%) Adverse reactions that occurred at rates less than 1% in the controlled period of Ps STUDIES 1 and 2 through week 12 included: cellulitis, herpes zoster, diverticulitis and certain injection site reactions (pain, swelling, pruritus, induration, hemorrhage, bruising, and irritation). One case of RPLS occurred during clinical studies [see Warnings and Precautions]. Infections In the placebo-controlled period of clinical studies of psoriasis subjects (average follow-up of 12.6 weeks for placebo-treated subjects and 13.4 weeks for STELARA®-treated subjects), 27% of STELARA®-treated subjects reported infections (1.39 per subject-year of follow-up) compared with 24% of placebo-treated subjects (1.21 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.3% of STELARA®-treated subjects (0.01 per subject-year of followup) and in 0.4% of placebo-treated subjects (0.02 per subject-year of follow-up) [see Warnings and Precautions]. In the controlled and non-controlled portions of psoriasis clinical studies (median follow-up of 3.2 years), representing 8998 subjectyears of exposure, 72.3% of STELARA®-treated subjects reported infections (0.87 per subject-years of follow-up). Serious infections were reported in 2.8% of subjects (0.01 per subject-years of follow-up). Malignancies In the controlled and non-controlled portions of psoriasis clinical studies (median follow-up of 3.2 years, representing 8998 subject-years of exposure), 1.7% of STELARA®-treated subjects reported malignancies excluding non-melanoma skin cancers (0.60 per hundred subject-years of followup). Non-melanoma skin cancer was reported in 1.5% of STELARA®-treated subjects (0.52 per hundred subject-years of follow-up) [see Warnings and Precautions]. The most frequently observed malignancies other than non-melanoma skin cancer during the clinical studies were: prostate, melanoma, colorectal and breast. Malignancies other than non-melanoma skin cancer in STELARA®-treated patients during the controlled and uncontrolled portions of studies were similar in type and number to what would be expected in the general U.S. population according to the SEER database (adjusted for age, gender and race).1 Psoriatic Arthritis The safety of STELARA® was assessed in 927 patients in two randomized, double-blind, placebo-controlled studies in adult patients with active psoriatic arthritis (PsA). The overall safety profile of STELARA® in patients with PsA was consistent with the safety profile seen in psoriasis clinical studies. A higher incidence of arthralgia, nausea, and dental infections was observed in STELARA®-treated patients when compared with placebo-treated patients (3% vs. 1% for arthralgia and 3% vs. 1% for nausea; 1% vs. 0.6% for dental infections) in the placebo-controlled portions of the PsA clinical studies. Crohn’s Disease The safety of STELARA® was assessed in 1407 patients with moderately to severely active Crohn’s disease (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] greater than or equal to 220 and less than or equal to 450) in three randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup, multicenter studies. These 1407 patients included 40 patients who received a prior investigational intravenous ustekinumab formulation but were not included in the efficacy analyses. In Studies CD-1 and CD-2 there were 470 patients who received STELARA® 6 mg/kg as a weight-based single intravenous induction dose and 466 who received placebo [see Dosage and Administration (2.3) in Full Prescribing Information]. Patients who were responders in either Study CD-1 or CD-2 were randomized to receive a subcutaneous maintenance regimen of either 90 mg STELARA® every 8 weeks, or placebo for 44 weeks in Study CD-3. Patients in these 3 studies may have received other concomitant therapies including aminosalicylates, immunomodulatory agents [azathioprine (AZA), 6-mercaptopurine (6-MP), methotrexate (MTX)], oral corticosteroids (prednisone or budesonide), and/or antibiotics for their Crohn’s Disease [see Clinical Studies (14.3) in Full Prescribing Information]. The overall safety profile of STELARA® was consistent with the safety profile seen in the psoriasis and psoriatic arthritis clinical studies. Common adverse reactions in Studies CD-1 and CD-2 and in Study CD-3 are listed in Tables 2 and 3, respectively.

® (ustekinumab) STELARAMSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

STELARA® (ustekinumab)

Table 2: Common adverse reactions through Week 8 in Studies CD-1 and CD-2 occurring in ≥3% of STELARA®-treated patients and higher than placebo STELARA® 6 mg/kg single intravenous Placebo induction dose N=466 N=470 Vomiting 3% 4%

immunotherapy. STELARA® may decrease the protective effect of allergen immunotherapy (decrease tolerance) which may increase the risk of an allergic reaction to a dose of allergen immunotherapy. Therefore, caution should be exercised in patients receiving or who have received allergen immunotherapy, particularly for anaphylaxis. USE IN SPECIFIC POPULATIONS: Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to STELARA® during pregnancy. Patients should be encouraged to enroll by calling 1-877-311-8972. Risk Summary Limited data on the use of STELARA® in pregnant women are insufficient to inform a drug associated risk [see Data]. In animal reproductive and developmental toxicity studies, no adverse developmental effects were observed after administration of ustekinumab to pregnant monkeys at exposures greater than 100 times the human exposure at the maximum recommended human subcutaneous dose (MRHD). All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) are unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage of clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Human Data Limited data on use of STELARA® in pregnant women from observational studies, published case reports, and postmarketing surveillance are insufficient to inform a drug associated risk. Animal Data Ustekinumab was tested in two embryo-fetal development toxicity studies in cynomolgus monkeys. No teratogenic or other adverse developmental effects were observed in fetuses from pregnant monkeys that were administered ustekinumab subcutaneously twice weekly or intravenously weekly during the period of organogenesis. Serum concentrations of ustekinumab in pregnant monkeys were greater than 100 times the serum concentration in patients treated subcutaneously with 90 mg of ustekinumab weekly for 4 weeks. In a combined embryo-fetal development and pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered subcutaneous doses of ustekinumab twice weekly at exposures greater than 100 times the human subcutaneous exposure from the beginning of organogenesis to Day 33 after delivery. Neonatal deaths occurred in the offspring of one monkey administered ustekinumab at 22.5 mg/kg and one monkey dosed at 45 mg/kg. No ustekinumab-related effects on functional, morphological, or immunological development were observed in the neonates from birth through six months of age. Lactation Risk Summary There are no data on the presence of ustekinumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Ustekinumab was present in the milk of lactating monkeys administered ustekinumab. Due to species-specific differences in lactation physiology, animal data may not reliably predict drug levels in human milk. Maternal IgG is known to be present in human milk. Published data suggest that the systemic exposure to a breastfed infant is expected to be low because ustekinumab is a large molecule and is degraded in the gastrointestinal tract. However, if ustekinumab is transferred into human milk the effects of local exposure in the gastrointestinal tract are unknown. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for STELARA® and any potential adverse effects on the breastfed child from STELARA® or from the underlying maternal condition. Pediatric Use The safety and effectiveness of STELARA® in pediatric patients have not been established. Geriatric Use Of the 5884 subjects exposed to STELARA®, a total of 306 were 65 years or older (183 patients with psoriasis, 65 patients with psoriatic arthritis and 58 with Crohn’s disease), and 34 subjects were 75 years or older. Although no differences in safety or efficacy were observed between older and younger subjects, the number of subjects aged 65 and over is not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects. OVERDOSAGE: Single doses up to 6 mg/kg intravenously have been administered in clinical studies without dose-limiting toxicity. In case of overdosage, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions or effects and appropriate symptomatic treatment be instituted immediately. PATIENT COUNSELING INFORMATION: Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) Infections Inform patients that STELARA® may lower the ability of their immune system to fight infections and to contact their healthcare provider immediately if they develop any signs or symptoms of infection [see Warnings and Precautions]. Malignancies Inform patients of the risk of developing malignancies while receiving STELARA® [see Warnings and Precautions]. Hypersensitivity Reactions • Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any signs or symptoms of serious hypersensitivity reactions and discontinue STELARA® [see Warnings and Precautions]. • Inform patients the needle cover on the prefilled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex), which may cause allergic reactions in individuals sensitive to latex [see Dosage and Administration (2.4) in Full Prescribing Information] Immunizations Inform patients that STELARA® can interfere with the usual response to immunizations and that they should avoid live vaccines [see Warnings and Precautions]. Pregnancy Registry Inform patients that there is a pregnancy registry to monitor fetal outcomes of pregnant women exposed to STELARA® [see Use in Specific Populations]. Administration Instruct patients to follow sharps disposal recommendations, as described in the Instructions for Use. REFERENCES: 1 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program (www. seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence - SEER 6.6.2 Regs Research Data, Nov 2009 Sub (1973-2007) - Linked To County Attributes - Total U.S., 1969-2007 Counties, National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Surveillance Systems Branch, released April 2010, based on the November 2009 submission. Prefilled Syringe Manufactured by: Janssen Biotech, Inc., Horsham, PA 19044, US License No. 1864 at Baxter Pharmaceutical Solutions, Bloomington, IN 47403 and at Cilag AG, Schaffhausen, Switzerland Vial Manufactured by: Janssen Biotech, Inc., Horsham, PA 19044 US License No. 1864 at Cilag AG, Schaffhausen, Switzerland © Janssen Biotech, Inc. 2012 Revised: 09/2016

Other less common adverse reactions reported in patients in Studies CD-1 and CD-2 included asthenia (1% vs 0.4%), acne (1% vs 0.4%), and pruritus (2% vs 0.4%). Table 3: Common adverse reactions through Week 44 in Study CD-3 occurring in ≥3% of STELARA®-treated patients and higher than placebo STELARA® 90 mg subcutaneous Placebo maintenance dose every 8 weeks N=133 N=131 Nasopharyngitis 8% 11% Injection site erythema 0 5% 1% 5% Vulvovaginal candidiasis/ mycotic infection Bronchitis 3% 5% Pruritus 2% 4% Urinary tract infection 2% 4% Sinusitis 2% 3% Infections In patients with Crohn’s disease, serious or other clinically significant infections included anal abscess, gastroenteritis, and pneumonia. In addition, listeria meningitis and ophthalmic herpes were reported in one patient each. Malignancies With up to one year of treatment in the Crohn’s disease clinical studies, 0.2% of STELARA®-treated patients (0.36 events per hundred patient-years) and 0.2% of placebo-treated patients (0.58 events per hundred patient-years) developed nonmelanoma skin cancer. Malignancies other than non-melanoma skin cancers occurred in 0.2% of STELARA®-treated patients (0.27 events per hundred patient-years) and in none of the placebo-treated patients. Hypersensitivity Reactions Including Anaphylaxis In CD studies, two patients reported hypersensitivity reactions following STELARA® administration. One patient experienced signs and symptoms consistent with anaphylaxis (tightness of the throat, shortness of breath, and flushing) after a single subcutaneous administration (0.1% of patients receiving subcutaneous STELARA®). In addition, one patient experienced signs and symptoms consistent with or related to a hypersensitivity reaction (chest discomfort, flushing, urticaria, and increased body temperature) after the initial intravenous STELARA® dose (0.08% of patients receiving intravenous STELARA®). These patients were treated with oral antihistamines or corticosteroids and in both cases symptoms resolved within an hour. Immunogenicity Approximately 6% of patients treated with STELARA® in psoriasis and psoriatic arthritis clinical studies developed antibodies to ustekinumab, which were generally low-titer. In Crohn’s disease clinical studies, less than 3% of patients treated with STELARA® developed antibodies to ustekinumab. No apparent association between the development of antibodies to ustekinumab and the development of injection site reactions was seen. No ustekinumab-related serious hypersensitivity reactions were observed in psoriasis, psoriatic arthritis and Crohn’s disease clinical studies. In psoriasis studies, the majority of patients who were positive for antibodies to ustekinumab had neutralizing antibodies. The data above reflect the percentage of subjects whose test results were positive for antibodies to ustekinumab and are highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody positivity in an assay may be influenced by several factors, including sample handling, timing of sample collection, concomitant medications and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to ustekinumab with the incidence of antibodies to other products may be misleading. Postmarketing Experience The following adverse reactions have been reported during post-approval of STELARA®. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to STELARA® exposure. Immune system disorders: Serious hypersensitivity reactions (including anaphylaxis and angioedema), other hypersensitivity reactions (including rash and urticaria) [see Warnings and Precautions]. Skin reactions: Pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis. DRUG INTERACTIONS: Live Vaccines Avoid use of live vaccines with STELARA® [see Warnings and Precautions]. Concomitant Therapies In psoriasis studies the safety of STELARA® in combination with immunosuppressive agents or phototherapy has not been evaluated [see Warnings and Precautions]. In psoriatic arthritis studies, concomitant methotrexate use did not appear to influence the safety or efficacy of STELARA®. In Crohn’s disease studies, immunomodulators (6-mercaptopurine, azathioprine, methotrexate) were used concomitantly in approximately 30% of patients and corticosteroids were used concomitantly in approximately 40% of patients. Use of these concomitant therapies did not appear to influence the overall safety or efficacy of STELARA®. CYP450 Substrates The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) during chronic inflammation. Thus, STELARA®, an antagonist of IL-12 and IL-23, could normalize the formation of CYP450 enzymes. Upon initiation of STELARA® in patients who are receiving concomitant CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, monitoring for therapeutic effect (e.g., for warfarin) or drug concentration (e.g., for cyclosporine) should be considered and the individual dose of the drug adjusted as needed [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Allergen Immunotherapy STELARA® has not been evaluated in patients who have undergone allergy

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060387-160920

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“El proceso normal de todo cerebro es la pérdida de tejido neuronal através de los años. A diferencia del hígado, piel, pelo u otros tejidos, las neuronas no tienen capacidad de multiplicarse”

Neuroimagen en Enfermedades Neurodegenerativas Por: Javier Chapa Dávila, MD1 Neurólogo • Neurofisiólogo • Epileptólogo • Subespecialista en Neuroimagen

Certificado por American Board of Psychiatry and Neurology (ABPN) en Neurología y Neurofisiología 1. Práctica privada en Centro Internacional de Mercadeo, Guaynabo, PR, 00968 2. Facultad Médica HIMA San Pablo, Unidad de Epilepsia, Caguas, PR, 00725 1

3. Catedrático Auxiliar Universidad de Puerto Rico (UPR), Recinto de Ciencias Médicas (RCM), Departamento de Neurología Dr. Chapa no reporta ningún conflicto de interés.

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“Nuevos descubrimientos en técnicas de neuroimagen molecular están revoluzionando el diagnóstico de condiciones neurodegenerativas”

Palabras claves Neuroimagen, Demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Fallo cognoscitivo leve (MCI), Imagen de Resonancia Magnética (MRI), Tomografía por emisión de positrones (PET scan), Tomografía computadorizada (CT scan), Recuperación de Inversión de líquido atenuado (FLAIR). Keywords Neuroimaging, Dementia, Alzheimer’s Disease, Parkinson’s disease, Mild Cognitive Impairment (MCI), Magnetic Resonance Imaging (MRI), Positron Emission Tomography (PET scan), Computer Tomography (CT scan), Fluid attenuated Inversion Recovery (FLAIR).

Resumen Las enfermedades neurodegenerativas se definen como condiciones progresivas e incurables secundario a la muerte neuronal. Dentro de una variedad de estas condiciones, las demencias envuelven un grupo significativo siendo la tercera condición neurológica más común despues de dolores de cabeza y eventos cerebrovasculares. Con el descubrimiento de nuevas terapias y hallazgos moleculares se enfatiza la importancia de un diagnóstico apropriado para estas condiciones. Es entonces donde el mundo de la neuroimagen hace su contribución apoyando la impresión clínica, la cual es inremplazable. Nuevos descubrimientos en técnicas de neuroimagen molecular están revoluzionando el diagnóstico de condiciones neurodegenerativas, permitiendo conocer más detalladamente la patofisiología de muchas de estas enfermedades. Estos avances nos permiten diagnósticos más acertados y tempranos, nos proveen información de prognóstico, estadíos de la condición y terapias apropiadas entre otras.

Abstract Neurodegenerative diseases are defined as progressive and incurable conditions secondary to neuronal death. Within a variety of these conditions dementias involve a significant group being the third most common neurological condition after headaches and cerebrovascular events. With the discovery of new therapies and molecular findings, the importance of an appropriate diagnosis for these conditions is emphasized. It is then where the world of the neuroimagen makes its contribution supporting the clinical diagnosis which is irreplaceable. New discoveries in molecular neuroimaging techniques are revolutionizing the diagnosis of neurodegenerative conditions allowing to know in more detail the pathophysiology of many of these diseases. These advances allow us to diagnose more accurate and early, provide us with information on prognosis, stages of the condition and appropriate therapies among others.

Neuroimagen apropiada durante la edad senil

Un cerebro apropiado para la vejez puede mostrar en MRI , una atrofia no más del 15% del volumen total. Esta atrofia es sobretodo en materia blanca que contrasta con la atrofia cortical o de materia gris que vemos en demencia tipo Alzheimer. Además se puede ver leve mineralización de los núcleos basales (“basal ganglia” como se le conoce en inglés) en secuencias de Gradient Echo (GE) o Susceptibility Weight Imaging (SWI). Otro hallazgo frecuente en un cerebro senil apropiado para la edad puede ser atrofia de la pituitaria, conocido en inglés como “partial empty sella”. Este hallazgo tambíen se puede notar en pacientes con pseudotumor cerebri (condición típica en mujeres jovenes y sobrepeso) donde la edad y clínica nos ayudarán a diferenciar el diagnóstico entre las dos entidades.

a. Paciente de 75 años sin atrofia (FLAIR). b. Mineralizacion sutil en nucleos basales (SWI). c. Atrofia de pituitaria – “partial empty sella”. 22

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“En innumerables ocasiones se puede observar MRIs con atrofias parieto-temporales típicas de enfermedad de Alzheimer” Introducción Las imágenes del cerebro son frecuentemente ordenadas en pacientes que presentan síntomas de demencias. Esto nos permite descartar otras causas de encefalopatía tales como tumores, hemorragias o eventos vasculares. En muchos casos la neuroimagen nos permite ver cambios sub-clínicos y ayudar en la prevención y manejo apropiado de cond iciones neurodegenerativas. Es pertinente enfatizar la importancia de la clínica para establecer diagnósticos. Es de notar que estudios ancilares ta les como la Tomog raf ía Comput ar izada (CT San), Resonanncia Mag nét ica ( M R I ) , To m o g r a f í a p o r emisión de positrones (PET scan), conducciones nerviosas

con electromiografías (NCV EMG) y electroencefalogramas (EEG) entre otros, nos permiten confirmar un diagnóstico que sospechamos clínicamente. En innumerables ocasiones se puede observar MRIs con atrof ias parieto-temporales típicas de enfermedad de Alzheimer y paradojicamente encontrarse un paciente funcional, sin deficits de memoria e independiente en su diario vivir. Lo contrario tambíen se puede observar en la práctica. El propósito principal de esta discusión es conocer diferentes hallazgos en neuroimagen para las condiciones neurodegenerat ivas más comunes y establecer el rol de nuevas técnicas de imagen funcional. Esto permitirá al neurólogo sentirse más cómodo

y seguro en la toma de decisiones para con sus pacientes. Discusión El proceso normal de todo cerebro es la pérdida de tejido neuronal através de los años. A diferencia del hígado, piel, pelo u otros tejidos, las neuronas no tienen capacidad de multiplicarse. En otras palabras, nuestro cerebro no será similar en la adolescencia comparado con la etapa senil. Este principio es clave en la interpretación de neuroimagen, ya que la edad se tiene que tomar en cuenta para establecer si algo es anormal versus normal para la edad. Aquí es donde surge el término de “atrofia relacionada a la edad” o en inglés “age related involutional changes” el cual vemos tan frecuentes en la interpretación de neuroimagenes.

Enfermedad de Alzheimer

Después de la demencia mixta (demencia Alzheimer + demencia vascular), la enfermedad de Alzheimer es el tipo de demencia más frecuente en los hallazgos de neuroimagen. Esta demencia se caracteriza clínicamente por problemas de memoria, de comportamiento, desorientación visuo-espacial y cambios de funciones cognoscitivas de alto grado como afasia, agnosia y/o apraxia entre otras. Como todas las condiciones neurodegenerativas, existe un espectro desde estadíos normales a estadíos patológicos. Entre ambos se puede encontrar lo que se conoce como fallo cognoscitivo leve o “Mild cognitive impairment (MCI)” en inglés. A diferencia del Alzheimer estos pacientes con MCI presentarán problemas sutiles de memoria pero en cambio seguirán funcionales en su diario vivir. a. Normal

b. MCI

c. Alzheimer Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Nuevos avances en este campo tales como PET scan con componente radioactivo de Pittsburgh (11C - PIB) nos ayuda a demarcar areas del cerebro con depósitos de placas beta-amiloides.”

El hallazgo clásico en la enfermedad de Alzheimer es atrof ia parietotemporal con prominente pérdida de las est r uct uras mesia les temporales, específicamente en la corteza entorhinal y en la cabeza más que en cuerpo del hipocampo. Estos hallazgos son bilaterales y levemente asimétricos. En muchos casos también se puede notar atrofia del giro cingulado posterior. Con el progreso de la condición, este patrón parieto-temporal se vuelve generalizado. Además, no es extraño ver cambios microvasculares y lesiones hiperintensas en T2/FLAIR en esta población donde se confirma lo mencionado previamente del término de demencia mixta. L o s e st ud io s f u nc ion a les y volumétricos nos ayudan a confirmar el diagnóstico de Alzheimer. Nuevos avances en este campo tales como PET scan con componente radioactivo de Pittsburgh (11C - PIB) nos ayuda a demarcar areas del cerebro con depósitos de placas beta-amiloides. En MCI se puede ver retención del compuesto radioactivo en hasta 60% y en Alzheimer de hasta 90% de los pacientes. Además el PET scan con fluorodeoxiglucosa (FDG-PET) puede mostrar hipometabolismo temporal, lo que explica disfunción de esas estructuras. Otros estudios funcionales como la espectroscopía magnética (MRS por sus siglas en inglés) puede mostrar bajos niveles de N-acetyl aspartato (NA A) y altos niveles de Myoinositol, los cuales pueden preceder los cambios 24

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a. Hombre de 85 años con Alzheimer severo y atrofia parieto-temporal marcada.

a. Análisis volumétrico cuantitativo en paciente con atrofia de Alzheimer muestra hipocampo con percentila <5% a la media para la edad y dilatación de los cuernos temporales ventriculares >95% a la media para la edad. Esto correlaciona con atrofia temporal. (NeuroQuantR – Age Related Atrophy Report).

clínicos. Finalmente existen muchos cuales tienen afinidad a placas betaradionucleotidos en investigación tales amiloides o depósitos de proteínas como Florbetapir y F-18 T807 los Tau respectivamente.

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“La demencia fronto-temporal difiere clínicamente del Alzheimer por que presenta principalmente problemas de afasia y cambios en comportamiento más temprano durante el curso de la enfermedad”

Finalmente, la angiopatía amiloide cerebral (CAA por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por demencia de tipo Alzheimer asociado con múltiples microhemorragias , mejor observadas en secuencias de Gradient Echo (GE) o Susceptivility Weight Imaging (SWI). Esta condición consiste en depósitos de esta proteína amiloide en pequeños vasos cerebrales volviéndolos frágiles y vulnerables. Por alguna razón desconocida estos depósitos se encuentran en las zonas juxta and subcorticales con preferencia de los lóbulos parieto-occipitales.

Enfermedad de demencia fronto-temporal

La demencia fronto-temporal difiere clínicamente del Alzheimer, por que presenta principalmente problemas de afasia y cambios en comportamiento más temprano durante el curso de la enfermedad. En muchos casos hay un componente familiar y como menciona la condición, se ve un patrón de atrofia en los lóbulos frontales y temporales. Estudios metabólicos como el FDG-PET muestran hipometabolismo en estos lóbulos. Las areas excluidas de atrofia incluyen la parte posterior del giro temporal superior, la zona peri-rolándica y los lóbulos parietales y occipitales. Hay tendencia a que el hemisferio dominante muestre más atrofia en las variantes de afasia progresiva. En cambio, la variante de comportamiento conocida como Enfermedad de Pick’s tiende a afectar los lóbulos simétricamente.

a. Microhemorragias en GE/SWI en pacientes con angiopatía amiloide.

a. Atrofia frontotemporal en mujer con historial familiar de variante de Pick’s.

Enfermedad de Parkinson

En el diagnóstico de enfermedad de Parkinson la neuroimagen tiende a ser de poca utilidad. Hallazgos no específicos incluyen atrofia generalizada y atrofia con hiperintensidades en T2/FLAIR cerca de la sustancia nigra en el tallo cerebral. En el 2011 se aprobó un estudio funcional conocido como DaTscan el cual usa un radioligando de Yodo 123 (I123). Este ligando se deposita en neuronas dopaminérgicas y en pacientes normales se puede ver el “signo de coma” en los nucleos basales, ya que toda su estructura está preservada. En cambio la pérdida de actividad en estas areas se puede demostrar en pacientes de Parkinson mostrando el “signo de punto”.

a. Signo de coma (izquierda - control) versus signo de punto (derecha - Parkinson) debido a disfunción en los nucleos basales. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“La enfermedad de Jakob-Creutzfeldt presenta una demencia progresiva rápida en donde el paciente se deteriora cognoscitivamente en un periodo de varios meses”

Enfermedad de Jakob Creutztfeldt

El propósito de mencionar la enfermedad de Jakob-Creutzfeldt a diferencia de Creutzfeldt-Jakob (como coloquialmente se conoce) se basa en hacer justicia de la historia de cómo se descubre está condición de proteina prión. Para 1923 Alfons Jakob publicó cinco casos con demencia progresiva rápida. Jakob reportaba que sus casos eran similares al caso que publicó su profesor Hans Creutzfeldt en 1920. Un investigador famoso de la época conocido como Clarence J. Gibbs decidió usar el término enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ya que era similar a sus propias iniciales. Con el tiempo se reveló que dos de los cinco casos de Jakob eran realmente la condición pero no el caso de Creutzfeldt. Por la tanto el término correcto de la condición debería ser Jakob-Creutzfeldt y no Creutzfeldt-Jakob. La enfermedad de Jakob-Creutzfeldt presenta una demencia progresiva rápida en donde el paciente se deteriora cognoscitivamente en un periodo de varios meses. Otros síntomas incluyen cambios psicóticos, de comportamiento, desorden de movimientos como distonias, parkinsonismo, mioclonos, ataxia y hasta convulsiones. Los hallazgos típicos en neuroimagen pueden tener mayor de 90% de sensitividad y específicidad. Las secuencias que más ayudan son FLAIR y Diffusion Weight Imaging Por último, existe una variante de Jakob-Creutzfeldt donde muestra cambios de hiperintensidades en el núcleo pulvinar del tálamo. A este signo se le conoce como el “pulvinar sign” o “hockey stick sign”.

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por comienzos cerca de la 4ta a 5ta década, movimientos involuntarios hemibalísticos /coreiformes y cambios cognoscitivos de comportamiento y psicóticos. Las neuroimagenes en estos pacientes muestran atrofia de los núcleos basales con predominancia en el caudado. En ocasiones se puede ver hiperintensidades de T2/FLAIR en estas areas secundario a gliosis. a. CT scan en paciente de Huntington con dilatación de los cuernos frontales de los ventrículos laterales debido a atrofia del núcleo caudado. A la derecha se puede ver un CT control.

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a. Restricción en difusión en nucleos basales (DWI izquierda y ADC derecha)

(DWI) en donde se puede apreciar un patrón de hiperintensidades en el cinturón cortical (materia gris), en los nucleos basales y el tálamo. La acumulación de proteínas de prión en la corteza restringe la difución de agua a nivel celular, permitiendo cambios en las secuencias de MRI de DWI/ADC.

a. “signo pulvinar” en variante de Jakob-Creutzfeldt.

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“Cambios de denervación se pueden observar en neuroimagen manifestándose como hiperintensidades en secuencias de T2/FLAIR a lo largo de tractos corticoespinales”

Esclerosis Lateral Amiotrófica

Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) también conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de Charcot es una de las condiciones degenerativas más temidas debido a su pobre prognóstico y alto índice de mortalidad en los primeros años de la enfermedad. La patofisiología de la condición consiste en degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores produciendo denervación muscular y síntomas tales como debilidad, fasciculaciones, atrofia y cambios en reflejos. Es característico de la enfermedad excluir envolvimiento de funciones cognoscitivas, movimientos de ojos y/o pérdida sensorial. Cambios de denervación se pueden observar en neuroimagen manifestándose como hiperintensidades en secuencias de T2/FLAIR a lo largo de tractos corticoespinales. Igual, se pueden ver depósitos de hierro se pueden ver en la corteza en secuencias como GE/SWI. Otro hallazgo sugestivo de ELA es hiperintensidades en la lengua, secundario a denervación corticobulbar.

a. Múltiples pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica mostrando hiperintensidades a lo largo del tracto corticoespinal.

Conclusión La neuroimagen ofrece una variedad de técnicas para el estudio de enfermedades neurodegenerativas. Además de los hallazgos principales en estudios anatómicos como el MRI o estudios funcionales como el PET scan y MRS que fueron descritos en las secciones previas. Estudios futuros y en proceso están demostrando hallazgos funcionales que pueden preceder la clínica y ayudar en la prevención de neurodegeneración o manejo temprano de la condición. El futuro de la neuroimagen envolverá combinaciones de las técnicas mencionadas. Ahora debemos ser cautelosos con las técnicas que se avecinan para evitar el sobre-diagnóstico. Finalmente, siempre debemos estar conscientes que no tratamos un estudio, tratamos a un paciente, por eso nuestra herramienta principal siempre debe ser la clínica. Referencias 1. Osborn A. Diagnostic Imaging Brain. Textbook. 2004. 2. Appel J, Potter E, Shen Q, et al. A comparative analysis of structural brain MRI in the diagnosis of Alzheimer’s disease. Behav Neurol 2009;21(1):13-19. 3. Klunk, W; Engler, H; Nordberg, A; Wang, Y; Blomqvist, G; Holt, D; Bergstrom, M; Savitcheva, I; Huang, G; Estrada, S; Ausen, B; Debnath, M; Barletta, J. “Imaging brain amyloid in Alzheimer’s disease with Pittsburgh Compound-B”. 2004; Annals of Neurology 55: 519–527. 4. Foster NL, Heidebrink JL, Clark CM, et al. FDGPET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Brain 2007; 130 (pt

10): 2616-2635. 5. Katscher F. It’s Jakob’s disease, not Creutzfeldt’s. Nature 1998; 393 (6680):11. 6. Shiga Y, Miyazawa K, Sato S, et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2004;63(3):443-449. 7. Zeidler M, Sellar RJ, Collie DA, et al. The pulvinar signon magnetic resonance imaging in variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 2000;355(9213):14121418. 8. Cheung G, Gawel MJ, Cooper PW et-al. Amyotrophic lateral sclerosis: correlation of clinical and MR imaging findings. Radiology. 1995;194 (1): 263-70. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

FOR INJECTABLE THERAPY

WILL YOUR NEXT MOVE DO ENOUGH? The next part of the journey may require One obstacle to glycemic control is that treatment intensification doesnâ&#x20AC;&#x2122;t always follow recommended guidelines The ADA recommends changing therapy every 3 months if the recommended HbA1c goal is not reached. Clinical practice data show treatment intensification after a

Despite the increased availability of resources, education, and treatments, about

HALF OF PATIENTS

with T2DM are not at their target glycated hemoglobin (HbA1c) level.1,2

in patients uncontrolled on 3 OADs.3,4*

E A R S

Combining therapies to physiologic abnormalities may be appropriate for some patients

Another obstacle is that T2DM is a complex metabolic disorder involving multiple physiologic abnormalities5

Both the ADA and the AACE guidelines recommend the use of combinations of oral therapies and combinations of injectable therapies that

T2DM is characterized by physiologic abnormalities in multiple systems. Because of this complexity, T2DM may not be easily addressed by any single approach.

Could some of your patients benefit from this approach when initiating injectable therapy?

EXPLORE DIFFERENT APPROACHES GlycemicExplorer.com

AACE=American Association of Clinical Endocrinologists; ADA=American Diabetes Association; OADs=Oral Antidiabetics; T2DM=Type 2 Diabetes Mellitus. *Study Design: A Clinical Practice Research Datalink (CPRD) retrospective database cohort analysis of patients (N=5677) with T2DM uncontrolled on 3 OADs, with HbA1c ≥8.0%, that evaluated median time to add insulin from January 2004 to December 2006. Mean HbA1c reached 9.0% at the time of treatment escalation. CPRD is the world’s largest computerized database, comprising primary care records of >13 million patients in the United Kingdom. Although there are some limitations to the study with regards to patient characteristics and drug intensification, the database can be considered a representative sample. References: 1. US Food and Drug Administration. FDA-approved diabetes medicines. Available at: http://www.fda.gov/ForPatients/Illness/Diabetes/ucm408682.htm. Accessed November 3, 2015. 2. Ali MK, Bullard KM, Saaddine JB, et al. Achievement of goals in U.S. diabetes care, 1999-2010. N Engl J Med. 2013;368:1613-1624. doi:10.1056/NEJMsa1213829. 3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(Suppl.1):S1–S112. 4. Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, et al. Clinical inertia in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than 80,000 people. Diabetes Care. 2013;36:3411-3417. doi:10.2337/dc13-0331. 5. DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(2):S127-S138. © 2002-2016 sanofi-aventis U.S. LLC

US.LXL.16.05.083

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“En todo el mundo, casi 44 millones de personas tienen la AD u otra demencia relacionada. Se caracteriza por la acumulación extracelular del péptido amiloide β (Aβ) en las placas seniles y la acumulación intracelular de proteínas tau anormalmente hiperfosforilado, formando enredos neurofibrilares en el cerebro”

Genética de la Enfermedad de Alzheimer en Puerto Rico Por: Briseida Feliciano, MD; Neuróloga y Neuro-fisióloga Clínica Investigadora Principal de PRADI, Universidad Central del Caribe

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Aguadilla 26.2 n=1,375

Arecibo 14.1 n=1,444

Bayamón 21.1 n= 2,750

Metropolitana 9.1 n= 1,731

Fajardo 14.5 n= 455

Caguas 8.5 n=1,095 Mayagüez 19.4 n=1,501

Palabras claves Demencia, alzheimer, encefalopatía, desórdenes neurodegenerativos, esquizofrenia Keywords Dementia, Alzheimer’s disease, encephalopathy, neurodegenerative, schizophrenia

Ponce 16.0 n=1,941

Resumen La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de la demencia que destruye lentamente las memorias y las capacidades cognitivas de los que la sufren. Es la sexta causa de muerte en los Estados Unidos y la cuarta en Puerto Rico. El envejecimiento es uno de los factores de riesgo para desarrollar demencia y define los tipos de AD: AD de comienzo precoz (EOAD) antes de los 65 años de edad y el de comienzo tardío (LOAD) luego de los 65 años. El EOAD tiene un patrón hereditario mendeliano autosómico dominante, asociado con la proteína precursora amiloide (APP), la presenilina 1 (PS1) o la presenilina 2 (PS2). El LOAD es una enfermedad complicada que tiene una combinación de riesgo hereditario, determinantes ambientales y psicosociales. En

Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia that slowly destroys the memories and cognitive abilities of those who suffer from it. It is the sixth leading cause of death in the United States and fourth in Puerto Rico. Aging is one of the risk factors for developing dementia and defines the types of AD: earlyonset AD (EOAD) before 65 years of age and late-onset AD (LOAD) after age 65. The EOAD has an autosomal dominant Mendelian hereditary pattern associated with amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PS1) or presenilin 2 (PS2). LOAD is a complicated disease that has a combination of hereditary risk, environmental and psychosocial determinants. In the 1990s, the 32

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los a ños novent a , el g en de l a a l fa lipoproteína € 4 (APOE 4) se asoció con LOAD. Posteriormente también se relacionó con el inicio de los síntomas de EOAD. El APOE 4 ha sido el factor de riesgo hereditario más consistente, validado en estudios de investigación publicados en la literatura para AD. El proyecto del genoma humano y las investigaciones han descrito cerca de 30 regiones genómicas de interés para LOAD. El papel que juegan estos sitios en el riesgo de desarrollar AD es la gran pregunta y el gran reto de la investigación en estos momentos. La iniciativa puertorriqueña de la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados (PRADI) se hizo parte de estos esfuerzos investigativos multi-céntrico, para incluir nuestra población puertorriqueña en esta búsqueda.

alpha-lipoprotein € 4gene (APOE 4) was associated with LOAD. Subsequently, it was also related to the onset of symptoms of EOAD. The APOE4 has been the most consistently hereditary risk factor validated in research studies published in the literature for AD. The human genome project and research have described about 30 genomic regions of interest to LOAD. The role these sites play in the risk of developing AD is the big question and the great challenge of research right now. The Puerto Rican Alzheimer's disease and related Disorders Initiative (PRADI) became part of these multi-centric investigative efforts to include our Puerto Rican population in this search.

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“La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad compleja que está influenciada por cambios en el medioambiente y mediadores genéticos”

a enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de demencia que destruye lentamente la memoria y las habilidades cognitivas de quien la sufre. En todo el mundo, casi 44 millones de personas tienen la AD u otra demencia relacionada, según las estadísticas de la Enfermedad de Alzheimer Internacional (ADI, por sus siglas en ingles) del 2016. Se caracteriza por la acumulación extracelular del péptido amiloide β (Aβ) en las placas seniles y la acumulación intracelular de proteínas tau anormalmente hiperfosforilado, formando enredos neurofibrilares en el cerebro2, 3. Es la cuarta causa de muerte en Puerto Rico y la sexta en los Estados Unidos. Puerto Rico cuenta con un Registro de Alzheimer establecido por ley, siendo uno de los primeros a nivel mundial. Según los datos recopilados por el registro de Alzheimer hasta el 30 de septiembre de 2016, se han reportado 12,382 casos. Cerca de la mitad (49.6%) de casos reportados tienen 85 años o más, 35.6% entre los 75-84 años de edad; 11.8% entre los 65-74 años y solo el 3.1% tenía 64 años o menos. El 64% son mujeres. Los datos del registro indican que los que sufren de AD tienen un promedio de 1.6 otras enfermedades concurrentes, siendo los más comunes la hipertensión y la diabetes. En el mapa con las tasas de los casos de Alzheimer por región en la población de 60 años o más, encontramos que la región de Aguadilla tiene la tasa más alta con 26 personas de cada 1,000. La región de Bayamón se encontraba en

el segundo lugar con 21 de cada 1,000 personas viviendo con el diagnóstico, seguida por la región de Mayagüez con 19 casos por cada 1,000 habitantes. Genética en la Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad compleja que está influenciada por cambios en el medioambiente y mediadores genéticos, de los cuales el más significativo es la edad. La edad de presentación de los síntomas es utilizada para la clasificación, siendo antes de los 65 años de edad considerada como la AD de comienzo precoz (EOAD, por sus siglas en inglés) y luego de los 65 años de comienzo tardío (LOAD, por sus siglas en ingles). Enfermedad de Alzheimer de comienzo precoz (EOAD) Las mutaciones en los genes EOAD son causales, con penetrancia muy alta, y se abrieron avenidas para explorar la fisiopatología de la AD. EL Alzheimer familiar de inicio precoz tiene un patrón de herencia mendeliano autosómico dominante y puede ser causado por mutaciones en el gen de la APP, PS1 O PS2. Las familias con transmisión autosómica dominante de la AD se describieron en la literatura en la década de 1980. Sin embargo, en conjunto, explican menos del 1% de la AD. El primer gen que se identif icó relacionado con la AD fue el de la proteína precursora de amiloide (APP, por su siglas en inglés) situado en el cromosoma 21. Diversos hechos hicieron sospechar que en el cromosoma 21 se

asentaban mutaciones asociadas a la EA. Los enfermos con síndrome de Down (trisomía 21) desarrollan, pasados los 40 años, las alteraciones histológicas de la EA que se deben a mutaciones de tres genes localizados en los cromosomas 21, 14 y 18. Las repeticiones de APOE4 se han visto asociadas con la edad de comienzo de los síntomas de la condición. Clínicamente los casos de AD asociada a mutaciones del gen de la presenilina 1 (PS-1), situado en el cromosoma 14, son más agresivos y de comienzo más temprano que los de la AD esporádica y los ligados a las mutaciones de los genes de la APP y de la presenilina2. Se han detectado 124 mutaciones. Constituyen el 50% de las formas de EOAD. El estudio clínico más completo es el de una familia multi-generacional colombiana en la que se examinaron a 3.000 pacientes. Es la familia más extensa de EOAD asociada a la PS-1. La edad media de comienzo fue de 46,8 años (límites 34-62 años) y la duración, de 8 años. Además, el cuadro clínico suele ser algo distinto del de la EA esporádica: crisis epilépticas, trastornos de la marcha, mioclonías, además de la demencia. Algunos enfermos cursan con paraparesia espástica con o sin demencia4. Los casos de EOAD por mutaciones del gen de la PS2 –se han descrito 8–, localizado en el cromosoma 1, son los más raros (1-3% de los enfermos con EOAD). Constituyen el 1-3% de las formas de EOAD. Asimismo, las mutaciones son mucho más raras; sólo se han descrito 8. El comienzo clínico suele ser algo más tardío que el de las Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“La edad media de comienzo fue de 46.8 años (límites 34-62 años) y la duración, de 8 años”

otras formas. Las mutaciones de estos tres genes producen la EA por el mismo mecanismo, la hiperproducción de βA, sobre todo βA424. Enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío Para comienzos de los años noventa la Dra. Margaret Pericak-Vance identificó un locus en el cromosoma 19 que codifica apolipoproteína E (APOE), que en ese momento se creía que sólo estaba involucrado en enfermedades cardiovasculares. Este locus tiene tres alelos distintos: € 2, € 3, y € 4. El alelo € 4 aumenta el riesgo de desarrollar AD y el € 2 era protector. El hallazgo de APOE fue fundamental por tres razones. La APOE 4 explica al menos el 25% de la AD. Dentro de la comunidad de investigación AD, proporcionó una nueva avenida y una visión completamente diferente de la etiología genética de la AD. Además, este fue uno de los primeros ejemplos de cómo las tecnologías emergentes de Proyecto de Genoma Humano (HGP, por sus siglas en ingles) podrían ser aplicado con éxito a enfermedades que carecen de un patrón de herencia mendeliana simple, es decir, cuales son comúnmente llamadas enfermedades complejas. El hallazgo del efecto protector del alelo APOE-2 para AD fue también uno de los primeros ejemplos de alelos diferentes que llevan diferentes efectos sobre una enfermedad compleja, un momento pivote en la investigación de AD y más ampliamente en el campo de la genética3. Innumerables intentos de identificar variaciones genómicas adicionales modulando el riesgo de LOAD siguieron 34

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estos descubrimientos innovadores de APOE, utilizando el conjunto cada vez más denso de conocidas variaciones y nuevas técnicas de secuenciación. Sin embargo, no fue hasta que el estudio de asociación del genoma completo (GWAS, Genome-wide association study) o WGAS ( Whole genome association study) se convirtió en un enfoque viable, y múltiples conjuntos de datos se combinaron, que otros locus de LOAD adicionales se vuelven visibles y confirmados7. Más reciente, los esfuerzos del Consorcio de Genética de Enfermedades de Alzheimer (ADGC) y el proyecto de Genómica Internacional de Alzheimer (IGAP, por sus siglas en inglés) han aumentado considerablemente el número de locus conocidos asociados con LOAD5. En el 2011 Naj et al. realiza una investigación con un diseño de tres etapas (fase de descubrimiento 1, etapas de replicación 2-3). Este análisis evaluó > 18.000 casos y > 29.000 controles utilizando tanto el análisis de conjunto y el meta-análisis. Pudo reportar con éxitos que se detectaron en SNPs en MS4A4A, CD2AP, EPHA1 y CD33 como locus significativos que aumentan el riesgo de LOAD9,6. En Lambert et al. 2013, del IGAP informó otros once nuevos locus asociados a LOAD después de analizar los datos genotipados e imputados en un meta-análisis en dos etapas de> 25.000 casos y > 48.000 controles9,5. Actualmente hay más de 20 locus identificados que influyen en LOAD7. Es importante destacar que, estos estudios de GWAS recientes sostienen el

apoyo a la teoría de la vía de la proteína precursora amiloide y las vías tau. Sin embargo, el 23 Nov, 2016 la compañía Lilly anunció los resultados del estudio de anticuerpos contra el amiloide β EXPEDITION 3 en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve y no demostró los resultados esperados. Sin duda, esto crea la necesidad de repensar el papel de la teoría de amiloide. Es necesario investigar otros posibles mecanismos que expliquen esta condición. Esto provoca el repensar la importancia de patogénesis de la AD. Este no es el final del camino para la hipótesis amiloide, y los resultados con otros anticuerpos monoclonales dirigidos a β-amiloide como aducanumab, que mostraron una mayor promesa de solanezumab en una fase inicial de estudios- están en curso. Salta al relieve la necesidad de investigaciones en otros mecanismos (tales como Tau, neuroinflamación y tratamientos que atacan múltiples caminos), y aprovechando el conocimiento acumulado que ha sido recopilada a partir de ensayos clínicos sin éxito9. La investigación de la enfermedad de Alzheimer presenta múltiples desafíos, en parte debido a la heterogeneidad de la presentación de la enfermedad, y en parte debido a las limitaciones de la tecnología. El continuum de patología entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer y los ancianos sanos cognitivamente, la variedad en la frecuencia en que muestran los cambios patológicos en la enfermedad de Alzheimer hacen más difícil la ruta de la investigación.

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“La investigación de la enfermedad de Alzheimer presenta múltiples desafíos, en parte debido a la heterogeneidad de la presentación de la enfermedad, y en parte debido a las limitaciones de la tecnología”

Implicaciones Clínicas y Relevancia de los Hallazgos Genéticos La implementación más directa, que ya está disponible para pacientes y familiares en la actualidad, es el diagnóstico genético y la detección predictiva de mutaciones causales en APP, PSEN1 y PSEN2. Estas mutaciones causales, sin embargo, son sólo responsables de una pequeña parte de los pacientes con AD. Sin embargo, la capacidad de identificar una explicación para el agrupamiento de AD en una familia y la capacidad de utilizar esto hacia pruebas predictivas en generaciones posteriores proporcionan un paso importante hacia la autonomía de pacientes y de individuos en riesgo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta consideraciones éticas importantes como el estigma social, empleo y planificación familiar. Además, la identificación de una mutación no es sinónimo de tener la condición, ya que puede variar en penetrancia y expresión genética1. El papel de la genética en el diagnóstico y la predicción del riesgo en la AD de inicio tardío es mucho menos directo. A pesar de la evidencia establecida de APOE ɛ4 como un factor de riesgo para la EA, su valor en la predicción de la enfermedad en un entorno clínico es limitado, no sólo debido a la restricción de las consecuencias terapéuticas actuales, sino también porque APOE ɛ4 no es necesario ni suficiente para causar la enfermedad. Hasta el 75% de los individuos heterogéneos para el APOE ɛ4 no desarrollan AD durante la vida, y hasta el 50% de las personas con AD no llevan el alelo ɛ4 de alto riesgo.

Puerto Rico Alzheimer’s disease and related Disorders Initiative (PRADI) Un grupo de médicos neurólogos y psiquiatras, preocupados por el envejecimiento de nuestra población y el aumento en prevalencia de la AD y desórdenes relacionados nos hemos dado a la tarea de comenzar la investigación en busca de variantes genéticas raras que puedan aumentar el riesgo de desarrollar AD. El papel que juegan estos sitios genómicos en el riesgo de desarrollar AD es la gran pregunta y el gran reto de la investigación en estos momentos. PRADI se hizo parte de estos esfuerzos investigativos multi-céntrico para incluir nuestra población puertorriqueña en esta búsqueda. Esta iniciativa cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) y el Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA), a través de la Universidad Central del Caribe en colaboración con el Instituto Hussman para Genoma Humano (HIHG) de la Universidad de Miami. Agradecemos la colaboración de múltiples instituciones incluyendo la Procuraduría para personas de edad avanzada, centros de cuidado diurno públicos y privados, varios municipios, y las organizaciones con base de fe que han apoyado esta iniciativa. Principalmente agradecemos a los pacientes y familiares que han apoyado este esfuerzo. Esperamos poder conseguir una muestra geográficamente representativa con familias de múltiples casos, cuyo análisis tiene mayor potencial de identificar estas variantes raras que podrían asociarse a la condición de AD en nuestra población.

Referencias:

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La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA): Aspectos clínicos y genéticos de la enfermedad Por: Mari Tere García Rondón, M.D. Neuróloga Especialista en Enfermedades Neuromusculares. Torre del Metropolitano

“En la actualidad, aproximadamente 30,000 estadounidenses tienen ELA, y cerca de 5,000 personas son diagnosticadas cada año, de acuerdo con el CDC”

Palabras claves Esclerosis lateral amiotrófica, genética, neurodegeneración, mutaciones de genes, SOD1, C9ORF72, TDP-43, FUS, UBQLN2, riluzol, edaravone Resumen La Esclerosis Lateral Amiotrófica es un desorden neurodegenerativo que resulta en la pérdida de neuronas motoras de la corteza cerebral, tallo cerebral y cordón espinal. Los hallazgos clínicos incluyen debilidad motora en extremidades y músculos bulbares, atrofia muscular, espasticidad y en algunos casos el desorden está acompañado de demencia frontotemporal. El 90% de los casos son esporádicos y alrededor de un 10% son casos en familias. La ELA familiar es por lo general desorden autosómico dominante, aunque existen casos de herencia recesiva y rara vez ligada al cromosoma X. Los mecanismos de neurodegeneración incluyen la agregación de inclusiones citoplasmáticas, defectos en transporte axonal, defectos en ácido ribonucleíco (ARNm) y en la transcripción de proteínas. Este artículo resume aspectos clínicos, defectos genéticos y mecanismos de neurodegeneración en la enfermedad.

a E s c le r o s i s L a t e r a l Amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, se caracteriza por la pérdida progresiva de las neuronas motoras (un tipo de célula nerviosa que controla los movimientos de los músculos) que se encuentran en el cerebro y el cordón espinal. La ELA

Keywords amyotrophic lateral sclerosis, genetics, neurodegeneration, gene mutations, SOD1, C9ORF72, TDP-43, FUS, UBQLN2, riluzole, edaravone Abstract Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disorder that results in loss of upper and lower motor neurons from the motor cortex, brainstem and spinal cord. Clinical features include signs of upper and lower motor neuron, loss of limbs and bulbar muscles, and in some patients, frontotemporal dementia. The diagnosis is essentially clinical supported by electrophysiological studies. The 90% cases are sporadic, however around 10% show a familial inheritance. Familial ALS is usually inherited in an autosomal dominant manner, though autosomal recessive and X-linked inheritance may occur. Neural inclusions, defects in the protein folding and abnormalities in the nuclear and cytoplasmic transport are present in both familial ALS and sporadic ALS. This review addresses clinical aspects, gene defects and mechanisms of neurodegeneration in the disease.

es una enfermedad neurodegenerativa, que en muchos casos progresa rápidamente, incapacitando al paciente y, finalmente le causa la muerte. Los síntomas que se observan son debilidad y pérdida de masa muscular en las extremidades, dificultad para caminar, hablar, tragar, respirar y para realizar otras funciones básicas.

En la actualidad, aproximadamente 30,000 estadounidenses tienen ELA, y cerca de 5,000 personas son diagnosticadas cada año, de acuerdo con el Centro de Control y Prevención de Enfermedades, (CDC, siglas en inglés).La tasa anual de incidencia es de 4 a 5 casos nuevos cada 100,000 personas.1

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“El diagnóstico muchas veces no es sencillo y entre la aparición de los primeros síntomas y la confirmación de la enfermedad puede pasar un año y medio”

Esta enfermedad neuromuscular tomó notoriedad en los últimos 2 años después del estreno de la película “The Theory of Everything” que narra la vida del famoso astrofísico, Dr. Stephen Hawking, diagnosticado con ELA a la edad de 21 años, y que actualmente tiene 74 años. También surgió la iniciativa conocida como el “Ice Bucket Challenge”, que invadió las redes sociales, cuyo objetivo era recaudar fondos dirigidos al cuidado de pacientes y para investigar esta enfermedad. La enfermedad se manif iesta generalmente, a mediana edad y afecta más a hombres que a mujeres. En Puerto Rico, esta condición es más prevalente en hombres, entre las edades de 45 a 65 años, y la presentación clínica inicial más común es debilidad en una extremidad. (Basado en data del registro de pacientes de la Clínica de Distrofia Muscular de la Escuela de Medicina del Recinto de Ciencias Medicina). Por otra parte, existe una presentación más común en mujeres donde predominan de inicio síntomas bulbares, caracterizados por dificultad para hablar (disartria), problemas para tragar (disfagia) y dificultad respiratoria. La evolución de este tipo bulbar es la más rápida, causando fallo respiratorio más temprano en la enfermedad. En términos generales, las personas con ELA mueren de fallo respiratorio, generalmente entre 3 a 5 años a partir del comienzo de los síntomas.

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Sin embargo, alrededor del 10 por ciento de los pacientes con ELA sobreviven 10 años o más. En la mayoría de los casos no existen antecedentes familiares y se llama “ELA esporádica”. Por su parte, cuando hay varios integrantes de una familia afectados se denomina “ELA familiar” y se ha publicado información sobre varios genes que son responsables de la aparición de la enfermedad.2

La debilidad muscular comienza en una parte del cuerpo, como el brazo, la mano o una pierna, y esta progresa lentamente hasta que limita al paciente en aspectos tales como: • Dificultad para agarrar y levantar objetos, subir escaleras y caminar • Dificultad para respirar • Dificultad para tragar y salivación excesiva • Debilidad de los músculos del cuello manifestada con caída de la cabeza ¿Cuáles son los • Problemas del habla o disartria síntomas de ELA? La Esclerosis Lateral Amiotrófica • Calambres musculares, los cuales son peores en la noche es la enfermedad de neurona motora más común. Ella afecta a las neuronas asociado a rigidez y dolor muscular motoras que residen en el asta anterior del cordón espinal, en el tallo cerebral • Contracciones musculares o fasciculaciones (núcleos motores de nervios craneales) y neurona motoras de la corteza que • Depresión originan los tractos corticoespinales y corticobulbares. Estas neuronas En algunos casos ELA se puede sufren de degeneración y apoptosis, asociar a Demencia Frontotemporal lo que destruye los axones y afecta (DFT), donde los primeros signos la unión neuromuscular, provocando son cambios en personalidad, apatía, pérdida de interés por actividades debilidad muscular.

Tabla 1: Signos de la Esclerosis Lateral Amiotrófica3 Signos de Neurona Motora Superior Debilidad muscular Aumento tono muscular (espasticidad) Aumento Reflejos (hipereflexia) Reflejos primitivos (reflejo Babinski)

Signos de Neurona Motora Inferior Atrofia muscular y debilidad Tono muscular normal o disminuido Perdida de tono muscular (hiporeflexia) Fasciculaciones (irritación de neurona motora)

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“La resonancia magnética es importante para excluir la posibilidad de tumor espinal, disco herniado en el cuello o espondilosis cervical con compresión del cordón”

que le eran satisfactoria, dificultad para concentrarse, descontrol de los impulsos y desatención del cuidado personal. Otras manifestaciones son dificultades con el lenguaje, el paciente disminuye su fluidez verbal, repite en exceso, rigidez mental y pérdida de empatía.3 Actualmente, se desconoce la causa o causas que desencadenan la ELA, aunque existen diversas teorías que intentan explicar el origen de esta enfermedad. Se entiende que existen una serie de factores, entre ellos genéticos, ambientales, alteraciones en el metabolismo, historial de trauma, exposición a agentes tóxicos, alteración del sistema inmunológico, y exposición a virus que desencadenan esta degeneración y muerte neuronal. Por lo tanto, se acepta que el origen de ELA está dado por la interacción de múltiples factores. El diagnóstico muchas veces no es sencillo y entre la aparición de los primeros síntomas (pérdida de la fuerza de los músculos como debilidad en las piernas, en los brazos, en las manos, dificultades para hablar y para tragar) y la conf irmación de la enfermedad puede pasar un año y medio. Las pruebas que nos ayudan a confirmar el diagnóstico clínico de ELA son conducciones de nervios y la electromiografía, estas ayudan a detectar actividad eléctrica en los músculos y de los nervios. Anormalidades específicas en los resultados de las conducciones de ner vios pueden sugerir, por

ejemplo, que el paciente pueda tener neuropatía periférica (daño a los nervios periféricos) o miopatía (enfermedad muscular) en vez de ELA. La resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) utilizada para obtener imágenes detalladas del cerebro y el cordón espinal, nos ayudan a encontrar lesiones estructurales que pueden causar debilidad muscular. La resonancia magnética es importante para excluir la posibilidad de tumor espinal, disco herniado en el cuello o espondilosis cervical con compresión del cordón. Se realizan pruebas de sangre para descartar condiciones como deficiencia de vitamina B12 y de ácido fólico, VIH, sífilis y presencia de gamopatías monoclonales. La Genética y Patofisiología de ELA Los nuevos hallazgos en defectos genéticos en pacientes con ELA tipo familiar, ha ampliado el conocimiento sobre los mecanismos de apoptosis y degeneración envueltos en la enfermedad. Existe un amplio número de mutaciones genéticas identificadas en casos de pacientes con ELA familiar y también en casos esporádicos. Por tanto, se establece que la genética juega un papel crucial en ELA esporádica. Se estima que 60% de los casos familiares y 10 % de los casos esporádicos son debidos a mutaciones genéticas.4 La primera mutación descrita f ue en el gen de la proteí na

superóxido dismutasa citológica 1(SOD1), localizado en el brazo largo del cromosoma 21(21q22.11). Alteración de la enzima, causa que se acumulen radicales libres causando la apoptosis de las neuronas motores. Esta mutación es la responsable de 20% de casos familiares y 1-2% de casos esporádicos. El patrón de herencia suele ser autosómico dominante y la presentación ocurre en pacientes de adultez temprana. En los Estados Unidos, se han identificado al menos 200 mutaciones a este gen. Se cree que estas mutaciones alteran la conformación estructural de la proteína, lo que provoca un acumulo de proteína tóxica (parecida en función a la proteína priónica), y lo que a su vez causa apoptosis de las neuronas motoras que expresan la mutación. Otros sugieren que la deficiencia de Zinc, importante para la estructura y función de la dismutasa, fomenta la apoptosis de neuronas motoras en individuos susceptibles.5, 6 Una de la características patológicas de ELA, es la agregación de la proteína TAR (transactive response), proteína enlazada al ADN de 43 kilo Dalton (TDP-43). Las mutaciones en TAD-43 son responsables de una forma dominante de la ELA, y ocurren en un 4% de casos familiares y 1% de casos esporádicos. Esta proteína juega un rol importante en el procesamiento del ácido ribonucleico mensajero (ARNm), interrumpiendo la codificación de otras proteínas

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“Las manifestaciones de la enfermedad son más severas en estos pacientes y pueden desarrollar demencia frontotemporal (DFT) y parkinsonismo”

y alterando la función de TDP43. A lgunos de estos pacientes con ELA también manifiestan la demencia frontotemporal (FTD) y los hallazgos neuropatológicos descritos son la agregación de inclusiones citoplasmáticas que tiñen para TDP-43 en neuronas motoras del cordón espinal. Hay casos de ELA donde no se detecte la mutación al gen, pero sí se observan las inclusiones citoplasmáticas de TDP43. También se han descrito estas inclusiones en otras enfermedades neu r o deg ener at iv a s c omo en Alzheimer, Parkinson, Huntington Corea y Demencia de Pick.7 El gen FUS (FUS RNA binding protein) está situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica para una proteína llamada proteína de fusión del sarcoma. Mutaciones al gen FUS también ocurren de manera dominante y se estiman que ocurren 5% de casos de ELA familiar. Se parece a la mutación del gen de TDP-

43 porque es una proteína de unión al ARNm, que se cree que interfiere con la producción de proteínas y la activación transcripcional. Esta proteína también se enlaza a las histonas, lo que pudiera afectar los procesos normales de reparación del ADN. La interrupción en el transporte del ARNm probablemente genera ag regados de proteína FUS en el interior de las células nerviosas. Las manifestaciones de la enfermedad son más severas en estos pacientes y pueden desarrollar demencia frontotemporal (DFT) y parkinsonismo. Las mutaciones al gen C9orf72, fueron descritas en el 2011, y son la causa genética más común en la ELA. Se estiman que son el 25-40% de los casos familiares y un 7% de casos esporádicos. Esta mutación es responsable de un 25 % de los casos de DFT. El defecto se encuentra en el cromosoma 9, donde ocurre una

Figura 3: Genética en la ELA9

ELA aparentemente esporádica 90-95%

ELA Familiar 5-10%

Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March. Controversies and priorities in ALS. 42

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SOD 1 TDP-43 FUS Desconocido C9orf72

expansión de nucleótidos (GGGGCC) (con más de 40 repeticiones), causando ELA y ELA-DFT. Aunque no se ha encontrado el por qué la expansión de nucleótidos causa apoptosis, estudios de la Universidad de John Hopkins, sugieren que la expansión patológica en el ARN resultante de la expresión de C9orf72 altera el transporte de proteínas y del ARN desde el núcleo hacia el citoplasma. El ARN anormal afecta una proteína llamada RanGAP, que es esencial para transportar los materiales en el núcleo. El Dr. Jeffrey Rothstein, responsable del trabajo, y director del Centro Robert Prackard para la Investigación en Esclerosis Lateral Amiotrófica, ha iniciado ya una colaboración con una empresa farmacéutica para desarrollar un fármaco que actúe como los ARNs que bloquean la repetición patológica en C9orf72. La mutación del gen ubiquilin-2 (UBQLN2) es la causa de la variante de ELA familiar y ELA-DFT y la única ligada al cromosoma X. Ubiquilin-2 es un miembro de una familia de proteínas que regulan la degradación de las proteínas ubiqu it inadas. Mut aciones en UBQLN2 conducen a un deterioro de la degradación productos tóxicos, la agregación anormal de proteínas y la neurodegeneración. Nuevos estudios sugieren que mutaciones de UBQLN2 aumentan la actividad del factor nuclear kB (NF-kB), el cual regula la producción de citoquinas pro-inflamatorias y supervivencia

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“El tratamiento actual de la ELA debe ser uno multidisciplinario, bajo la coordinación del médico neurólogo quien diagnostica la condición”

neuronal, y también aumenta la agregación de TA D- 43 8 . Estos hallazgos sugieren la convergencia de mecanismos en la patogénesis de la ELA, lo que dará paso al desarrollo de nuevas terapias moduladoras del progreso de la enfermedad. La investigación en el campo d e l a g e nét ic a h a av a n z a d o signif icativamente en la última década, lo que ha permitido el descubrir posibles mecanismos de neurotoxicidad y degeneración neuronal. A l momento se han descrito 126 mutaciones genéticas relacionadas a ésta enfermedad, y los mecanismos más comunes de patogenicidad son la agregación de proteínas citoplasmáticas y defectos en el metabol ismo de A R Nm. (www.alsod.iop.kcl.ac.uk). Tenemos la esperanza que en un futuro se puedan desarrollar nuevos fármacos para poder alterar el curso de tan desbastadora enfermedad.

de glutamato, potasio, de calcio y de neurotransmisores excitatorios que podrían alterar el curso de la enfermedad. Recientemente, la Administración Federal de Drogas y Alimentos (FDA), ha aceptado la solicitud para evaluar el de una nueva droga, ya aprobada para pacientes con ELA en Japón. Esta droga se conoce como edaravone, la misma se ha utilizado para tratar pacientes con ataques isquémicos cerebrales. El mecanismo de la droga es atrapar desechos celulares (radicales libres) que son tóxicos y que causan muerte neuronal. Por lo tanto, la droga tiene un efecto neuroprotector y podría disminuir en cierto grado la muerte de las neuronas. El tratamiento actual de la ELA debe ser uno multidisciplinario, bajo la coordinación del médico neurólogo quien diagnostica la condición, y con la ayuda e intervención de un equipo de rehabilitación física, terapia del habla, nutricionista, neumología, psiquiatría y salud mental. Los pacientes pueden requerir asesoramiento en cuanto a la legislación relacionada con su incapacidad y bienestar en los distintos estadios de la enfermedad, así como sobre la disponibilidad de tecnologías y aparatos computarizados para mejorar su capacidad de comunicación.

Tratamiento Rilutek (riluzole) es la única droga aprobada por el FDA, para esta condición, sin embargo la eficacia es bien limitada. Múltiples ensayos estudios con diferentes drogas han fallado. Sin embargo, se está trabajando en el desarrollo de terapias que ayuden a disminuir la degeneración y muerte de la neurona motora nivel espinal. Se están Bibliografía realizando pruebas con medicamentos 1. https://wwwn.cdc.gov/als/ que funcionan a nivel celular, 2. Zapat a-Zapat a CH, et . A l. alterando o modulando canales Esclerosis lateral amiotróf ica:

actualización. Iatreia.2016 AbrJun; 29(2):194-205 3. Tiryaki, E and Horak HA. ALS and other Motor Neuron Diseases. Continuum ( Minneap Minn) 2014;20(5):1185-1207. 4. Sgobbi de Souza, PV: et. al. Clinical and genetic basis of familial amyotrophic lateral sclerosis. Arq. Neuro-psyquiatr. Dec 2015: 73(12): 1-19. 5. Ashley JP, Getzoff ED, and Perry JJ. Degener Neuro Neuromuscul Dis. : 2012(2) 1-14 6. Al Sultan A, Waller, R, Heath W R, et. al. The Genetics of Amyotrophic Lateral Sclerosis: Current Insights. Degenerative Neuro and Neuromuscl Dis. 2016 (6):49-69. 7. www.ivami.com. Esclerosis lateral amiotróf ica-Genes C9ORF72, SOD1, TARBP y FUS 8. Picher-Martel V, Dutta K, Phaneuf D, Sobeu G and Ju l ien, J P. Ubiquilin-2 drives NF-kB activity and cytosolic TDP-43 aggregation in neuronal cells. Molecular Brain. 2015. 8:71 9. Turner MR., et. al. Controversies and priorities in ALS. Lancet Neurology. 2013 Mar;12(3):310-2

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Stephen Hawking,

un científico que cambió nuestra visión del Universo Fuente: Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico (MSP) y BBC Mundo

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Stephen Hawking es el científico más reconocible de nuestros tiempos. Ha pasado años en busca de una teoría que describa nuestro Universo y, a pesar de su debilitante enfermedad, ha logrado popularizar la ciencia como pocos, transmitiéndole sus ideas a millones de personas. Te invitamos a recorrer esta breve historia de su tiempo, una vida que ha fascinado a muchos durante décadas.

1942: Un joven muy normal

Hawking nació el 8 de enero de este año y creció en St Albans, una encantadora y pequeña ciudad cerca de Londres. Era el mayor de cuatro hermanos. Su padre era un biólogo investigador y su madre una secretaria de investigación médica, por lo que no sorprende que se interesara en la ciencia. Como estudiante le atraían la física y las matemáticas, pues pensaba que ofrecían las perspectivas más fundamentales sobre el mundo. Pero no hubo nada que lo hiciera sobresalir ni en la escuela ni en sus primeros años en la Universidad de Oxford.

1965: Se casa con Jane Wilde

Hawking obtuvo un grado en Física de la Universidad de Oxford y empezó un doctorado en la Universidad de Cambridge. Su universo privado se expandió cuando le propuso matrimonio a su futura esposa. Jane Wilde también era de St Albans y estaba estudiando Lenguas Modernas. Había conocido a Hawking en una fiesta de Año Nuevo, antes de que se le diagnosticara esclerosis lateral amiotrófica (ELA), un tipo de enfermedad motoneuronal. La pareja decidió casarse pronto, pues no sabían cuánto tiempo le quedaba de vida. Su salud se fue deteriorando, por lo que empezó a caminar con un bastón. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Hawking celebró su 65º cumpleaños en un viaje en el avión de gravedad cero de la NASA. Foto: AP ZERO GRAVITY CORP.

bizarras de la ciencia: los agujeros negros. Había sido una predicción extrema de la teoría de la relatividad general de Albert Einstein, que decía que se creaban cuando estrellas enormes 1966: Una nueva forma de pensar el mundo colapsaban hasta tener tamaño cero La enfermedad le dio a Hawking y densidad infinita, algo conocido una visión única del mundo. como la "singularidad". Superó los límites de su discapacidad entrenando su mente para que 1970: ¿Podrían los agujeros negros dar pistas sobre funcionara de otra manera. A medida que perdía el uso de sus cómo nació el Universo? extremidades, desarrolló una forma El trabajo que hizo Hawking sobre los de visualizar problemas en su mente agujeros negros ayudó a probar la idea para encontrar soluciones sin necesidad de que hubo una Gran Explosión o de escribir ecuaciones. Big Bang al principio de todo. Algunos de sus colegas opinan que Aunque había sido desarrollada en gracias a esa manera de pensar ha hecho la década de los 40, la teoría del Big sus más grandes descubrimientos. Bang aún no había sido aceptada por Para entonces, Hawking estaba todos los cosmólogos. trabajando en una de las ideas más Trabajando junto al matemático Wilde era dos años más joven que él y tuvo que pedir un permiso especial de su universidad pues no estaba permitido que los estudiantes se casaran.

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británico Roger Penrose, Hawking se dio cuenta de que los agujeros negros eran como el Big Bang en reversa, lo que significaba que las matemáticas que había usado para describir los mentados agujeros negros también describían el Big Bang. Fue un momento clave para demostrar que el Big Bang realmente había ocurrido. A med ida que su cuer po se deterioraba, la carrera de Hawking estaba despegando.

1974: En busca de las leyes fundamentales de la Física

Hawking se dio cuenta de que los agujeros negros podían servir para explorar el Santo Grial de la Física: una teoría unificada que combinara la relatividad general con la mecánica cuántica.

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“En muchos sentidos, en la sociedad moderna, Hawking tiene un papel similar al que los sacerdotes tenían hace tres o cuatro siglos” Peter Coles, astrofísico, Universidad de Nottingham

Esas dos poderosas pero incompatibles teorías describen al Universo en escala cósmica y subatómica respectivamente. Los intentos de Hawk ing de combinarlas produjeron un resultado sorprendente: que los agujeros negros deberían brillar. Ese efecto se conoce ahora como "La radiación de Hawking". Ese trabajo solidificó su reputación como uno de los pensadores claves de su generación. En ese año fue elegido como miembro de la Sociedad Real de Londres, a la edad de 32 años, convirtiéndose en una de las personas más jóvenes en tener ese honor.

1985: Pierde su voz pero encuentra una nueva

Mientras estaba en Ginebra, Suiza, fue internado en un hospital debido a que le había dado una neumonía que estaba poniendo en peligro su vida. Los doctores sólo podían salvarlo haciéndole una operación que le iba a quitar la posibilidad de hablar. Después de eso, sólo se podía comunicar usando sus cejas. Ni perder el habla lo desanimó... siguió tratando de entender el Universo. Hawking estaba acongojado pero una vez más se rehusó a darse por vencido. Sus amigos le ayudaron a usar avanzado un sintetizador de voz que le dio una nueva y distintiva forma de hablar. Uno de los primeros deseos que expresó una vez aprendió a manejar el sistema, fue que alguien le ayudara a completar un nuevo libro en el que había estado trabajando.

1988:Breve historia del tiempo

Hawking quería explicarle sus teorías al público, y ganar dinero para mantener a su familia mientras su salud se deterioraba. "Breve historia del tiempo: del Big Bang a los agujeros negros" fue un best seller durante cuatro años. Hawking piensa que su éxito se debe a que le ofrece acceso a la gente a las grandes preguntas filosóficas, pero reconoce que el interés humano de su propia historia impulsó las ventas. Se vendieron 9 millones de tomos, Hawking se convirtió en una celebridad y su vida se transformó.

trabajos científicos. Había presentado un documental –"El Universo de Stephen Hawking"–, había aparecido en "Star Trek: la nueva generación" y había prestado su distintiva voz para un álbum de Pink Floyd –"The Division Bell". Y había seguido publicando libros científicos populares.

2004: La paradoja de la pérdida de información en los agujeros negros

Su trabajo sobre los agujeros negros continuó. En 2004 se le ocurrió una nueva y audaz idea respecto a la cuestión de si estos violan las leyes de la Física. 1995: Se casa por Una de las ideas que apuntan la segunda vez Después de 25 años de matrimonio teoría cuántica es que las propiedades y tres hijos, Stephen y Jane Hawking físicas de las partículas subatómicas (o "información") no pueden ser se divorciaron. La fama y la enfermedad se habían destruidas. Durante años, Hawking argumentó tornado en una carga demasiado que los agujeros negros no destruían pesada para su relación. Él se casó con su enfermera, Elaine información, pero nunca había demostrado cómo. Mason. En una conferencia todo el mundo Hawking describió su relación con Mason como "apasionada y estaba esperando una defensa desafiante de sus ideas, pero en cambio tempestuosa". Su segundo matrimonio duró 11 de eso, Hawking sorprendió dando un giro radical. años. Su nueva y controvertida teoría –de La razón que dio para que éste que la información es transmitida a se terminara fue la presión de su otros universos– demostró que seguía padecimiento. repensando su imagen del Universo.

1999: Un ícono de la cultura popular

En 1999, Hawking fue honrado con lo que muchos consideran como la máxima distinción: apareció como invitado en la animación "Los Simpsons". Para entonces, ya era una personalidad tan famosa por sus escritos públicos y cameos como por sus

Los doctores sólo podían salvarlo haciéndole una operación que le iba a quitar la posibilidad de hablar, sólo se podía comunicar usando sus cejas” Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP PERIODISMO CIENTÍFICO

Stephan Hawking en la Ceremonia de entrega de Premios de BAFTA 2015, en Londres.

2009: Declara que no se retira 2010:El gran diseño Como requieren las reglas de la Universidad de Cambridge, Hawking dejó el cargo de profesor Lucasiano de Matemáticas cuando cumplió 67 años de edad. Para entonces, ya no podía usar su mano para operar su silla de ruedas, y sólo se podía comunicar moviendo los músculos de su mejilla para controlar su sintetizador de voz. No obstante, anunció que seguiría trabajando. Aunque no podía ocuparse de las responsabilidades administrativas que le corresponden a los científicos más veteranos, pudo continuar haciendo lo que mejor hace: pensar. Asumió un nuevo cargo en la universidad y continuó publicando sus escritos en las principales revistas especializadas. 48

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En su muy exitoso libro "El gran diseño", Hawking nuevamente osó sorprender, esta vez respecto a la búsqueda de una teoría del todo. Dijo respaldar una idea radical: la Teoría M o Teoría-U. Predice que hay muchos universos, y que no hay una teoría de todo para describir nuestro Universo en particular. Propone que las leyes de la Física son distintas en los diferentes universos; en el nuestro da la casualidad de que las condiciones se prestan para que haya vida. Las conclusiones de la Teoría M disgustaron a demasiada gente que ha pasado la vida en busca de una teoría del todo, y algunos físicos desestiman la Teoría M diciendo que no es más que especulación.

2014:Hawking en la pantalla grande

En "L a teor ía de todo", Edd ie Redmayne representó a Hawking y fue honrado con un Oscar. La película está basada en el libro "Travelling to Infinity: My Life with Stephen", las memorias de su primera esposa Jane. Ella y Hawking colaboraron con el equipo de producción y él permitió que usaran su voz en la banda sonora. Hawking mismo alabó el film y dijo que le había quedado difícil distinguir entre las fotografías de cuando era joven y las de Redmayne. L a pel ícula se conv ir t ió en un testimonio duradero de la habilidad de Hawking de inspirar tanto a los científicos como al público.

Revisión y actualización de la Enfermedad de Parkinson Por: Dr. Ángel Vinuela, Especialista en trastornos de movimientos y enfermedades neurodegenerativas.

“Desafortunadamente la información demográfica sobre la enfermedad en Puerto Rico es casi inexistente”

Palabras claves Parkinson, α, dopamina, estimulación cerebral profunda

Resumen La Enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo heterogéneo y de origen multifactorial cuya prevalencia aumentará dramáticamente en las próximas décadas. En los últimos años se han producido avances considerables, tanto en el conocimiento de los procesos neuropatológicos implicados en la enfermedad, como en los tratamientos disponibles. En esta breve actualización se revisan estos avances y los nuevos conceptos sobre la etiología clínica y tratamiento de esta compleja enfermedad.

a Enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer, y dado su carácter neurodegenerativo, es un desorden progresivo con efectos acumulativos sobre los pacientes, sus familias y el sistema sanitario. La prevalencia de la EP es muy variable. En Estados Unidos, diversos estudios han estimado una prevalencia de entre 500,000 y 1 millón de pacientes, con áreas de una incidencia muy superior a la media1-2. En cualquier caso, la incidencia del Parkinson aumenta con la edad, por lo que considerando que el porcentaje de población por encima de los 65 años pasara del 13% en 2010 al 20% en 2050, se espera que la prevalencia de la enfermedad y los gastos sanitarios asociados con ella crezcan exponencialmente. Desafortunadamente

Keywords Parkinson, α, dopamine, Deep brain stimulation

Abstract Parkinson’s disease is a heterogeneous neurodegenerative disorder and of multifactorial origin whose prevalence will increase dramatically in the coming decades. In the last few years, there has been a considerable progress in the knowledge of the neuropathological processes involved in the disease, and in the treatments available. In this brief update we review these advances and new concepts on the etiology, clinical and treatment of this complex disease.

la información demográfica sobre la enfermedad en Puerto Rico es casi inexistente. Durante muchos años, siguiendo las observaciones del Dr. Parkinson (Ensayo sobre la parálisis agitante, Londres 1873), la enfermedad se conceptualizó como un trastorno esencialmente motor, caracterizado por cuatro signos cardinales: temblor, lentitud de movimientos o bradicinesia, rigidez y alteración de los reflejos posturales. Aunque estas características siguen siendo centrales en la enfermedad, en la actualidad se reconoce a los síntomas no-motores como un componente fundamental de la misma. Este grupo de síntomas son un reflejo de la afectación difusa del sistema nervioso central y periférico por los procesos neurodegenerativos y que afecta no solo a los sistemas dopaminérgicos, sino Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

también a otros sistemas como los serotoninérgicos, noradrenérgicos y colinérgicos. Los síntomas no motores preceden con frecuencia a la aparición de signos motores, y tienen un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Estos síntomas se pueden agrupar en tres grandes apartados: Neuro-psiquiátricos y cognitivos (depresión, ansiedad, psicosis, demencia, apatía, fatiga y trastornos del sueño), autonómicos (hiperhidrosis, sialorrea, síncope, estreñimiento, disfunción urinaria y disfunción sexual), y sensoriales (pérdida del olfato, parestesias, disestesias, dolor). Al igual que en la vertiente clínica, el conocimiento sobre el origen y la fisiopatología de la enfermedad se ha ido modificando con el tiempo. La EP tiene origen multifactorial que incluye factores genéticos, y ambientales. En 1997 se identificó por primera vez una mutación genética como causa de la EP en una familia italiana y en tres griegas con herencia autosómica dominante (gen de la alpha-sinucleína4). En estos últimos 20 años se han descrito múltiples polimorfismos y diferentes mutaciones en genes específicos que contribuyen a la aparición de la enfermedad en humanos5. Sin embargo, recientes estudios sugieren que son los cambios epigenéticos (modificaciones de la expresión genética durante la vida), como los elementos genéticos más importantes en el desarrollo de la enfermedad6. En los últimos años ha habido avances considerables en el conocimiento de los procesos neuropatológicos relacionados con la EP y otras enfermedades neurodegenerat ivas. Múlt iples estudios neuropatológ icos han demostrado que estas enfermedades, incluyendo la EP y la enfermedad de Alzheimer, se caracterizan por el depósito de agregados insolubles 50

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de proteínas en diversos sistemas neuronales, que inducen a la muerte celular. Por ello, se ha propuesto el término “proteinopatías” para definir todas estas entidades7. Esta nueva información está estimulando una reclasificación de estas enfermedades considerando, no solo los sistemas neurales afectados, sino los tipos de depósitos proteicos anormales que predominan en cada entidad. De esta manera, el Parkinson se podría describir como una enfermedad neurológica multisistémica caracterizada por el depósito de α- sinucleína en los sistemas nerviosos central, periférico y entérico. La α-sinucleína es una proteína de función desconocida que se localiza en el sistema nervioso, principalmente en terminales presinápticas. Su función normal parece estar relacionada con la regulación de la liberación de dopamina desde las vesículas dopaminérgicas8. En condiciones patológicas la α-sinucleína se agrega y forma fibrillas insolubles que dan lugar a acúmulos patológicos como los cuerpos de Lewy9. A partir de los trabajos de los neuropatólogos alemanes Heiko y Eva Braa k sabemos que los procesos neurodegenerativos en la EP afectan a un determinado tipo de células predispuestas y que avanzan con una secuencia topográficamente determinada10. En este avance relativamente definido, los componentes de los sistemas autonómicos, límbicos y somato-motor se van dañando progresivamente. Se cree que la afectación comienza a nivel de las neuronas del bulbo olfatorio y los plexos entéricos. Desde estos, progresa de forma centrípeta por los tractos olfatorios y asciende por las fibras víscero-motoras hasta alcanzar el núcleo dorsal del vago en el tronco del encéfalo y posteriormente el resto del sistema nervioso central. Se establecen así unos estadios

anatómicos- patológicos de afectación con su correspondiente correlación clínico11. En las etapas pre-sintomáticas ( Est ad ios 1 y 2), los cambios neuropatológicos se observan en el bulbo raquídeo (medulla oblongata) y el bulbo olfatorio. En los estadios 3 y 4 comienzan las manifestaciones clínicas de la enfermedad, lo que corresponde a la afectación de la sustancia negra y diversas áreas del prosencéfalo basal. En las fases más avanzadas (Estadios 4 y 5), los procesos patológicos se extienden a la corteza y clínicamente aparecen problemas cognitivos. A pesar de los avances que ha habido en la neuro-genética y la neuroimagen durante los últimos años, la clínica sigue siendo la principal herramienta para el diagnóstico de la EP. Además, la limitante accesibilidad de pruebas como el PET con 18Fdopa y el SPECT del transportador de la dopamina (DAT scan), así como un porcentaje en torno al 10% de falsos negativos, impiden que de momento puedan utilizarse como marcadores biológicos de la enfermedad. Otros métodos prometedores son la sonografía transcraneal para valorar la ecogenicidad de la sustancia negra, las mediciones de neuromelanina mediante resonancia magnética y la detección de hipo-actividad en las células simpáticas post-ganglionares del corazón, en la gammagrafía con I-131-metayodobencilguanidina (MIBG). Sin embargo, los mayores esfuerzos en estos momentos se dirigen a la identificación de bio-marcadores que puedan ayudar al diagnóstico precoz de la enfermedad y a la estimación del progreso de la misma. El tratamiento de la EP, al igual que el del resto de enfermedades neurodegenerativas, debe enfocarse en dos aspectos fundamentales, el enlentecimiento (retardación ) de los procesos neurodegenerativos

(modificadores de la enfermedad), y el tratamiento de los síntomas. Pese a los avances a nivel preclínico, no existe en estos momentos un tratamiento que modifique la evolución de la enfermedad salvo la rasagilina, cuyo efecto en este aspecto es cuestionable. Sin embargo, cada vez son más abundantes y convincentes los datos sobre el impacto del ejercicio y la estimulación cognitiva en la evolución de la enfermedad. El efecto beneficioso del ejercicio en la progresión de las demencias ha sido observado en infinidad de estudios en los últimos años12-13. Se sabe que el ejercicio induce la producción de factores tróficos y de supervivencia celular como el BDNF y el GDNF, ambos deficientes en los pacientes con EP. Además el ejercicio estimula la microcirculación cerebral, reduce la inflamación (catalizador de los procesos neurodegenerativos) y el estrés oxidativo, reduce la toxicidad mediada por la hyper-estimulacion glutamatérgica, estimula la transmisión sináptica e influye en la reorganización de receptores dopaminérgicos en el estriado14. Además, de todos estos mecanismos, el ejercicio puede tener un papel protector del desarrollo de la enfermedad al evitar el síndrome metabólico y la resistencia insulina, ambos recientemente implicados en el desarrollo de la EP. Por todas estas razones, el ejercicio debe ser parte integral de las discusiones terapéuticas del neurólogo con los pacientes de EP. La levodopa sigue siendo,por más de 50 años después de su primer uso clínico, el medicamento más eficaz en el tratamiento de los síntomas de la EP y el patrón de referencia del tratamiento farmacológico15 . Desafortunadamente la eficacia de la levodopa se ve limitada con el tiempo por la aparición de f luctuaciones motoras y discinesias, que se presentan en la mayoría de los pacientes después de 10 años de tratamiento. En los

últimos años ha habido grandes avances en el conocimiento de los efectos a largo plazo del tratamiento dopaminérgico, gracias a excelentes estudios clínicos como el estudio ELLDOPA promovido por Stanley Fahn16 y otros. Estos estudios han ayudado a derribar falsos mitos que han influenciado negativamente en el uso de estos medicamentos. Algunos de los más importantes son los siguientes: • No hay evidencia que apoye la supuesta toxicidad de la levodopa. • El retraso en el inicio del tratamiento con fármacos dopaminérgicos no está relacionado con una mejor evolución de la enfermedad. • Dentro del tratamiento dopaminérgico, el uso de agonistas o de formulaciones de levodopa d e l i b e r a c i ón c o nt r o l a d a como tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson, no retrasa la apar ición de complicaciones motoras. Los mecanismos neurobiológicos propuestos para sustentar estas afirmaciones son los siguientes. Si bien parece cierto, que la estimulación pulsátil de los receptores dopaminérgicos estriatales induce cambios moleculares y genera patrones anormales en la descarga neuronal en los circuitos de los ganglios basales, esta estimulación pulsátil tiene dos determinantes. Por un lado, la corta vida media plasmática de la levodopa, determina las oscilaciones de las concentraciones entre tomas. Sin embargo, otro elemento necesario para la aparición de complicaciones motoras es la evolución de la enfermedad. La progresiva pérdida de neuronas dopaminérgicas durante el proceso neurodegenerativo resulta en una hyperexcitabilidad de las neuronas post-sinápticas en el estriado. Además, se produce una pérdida de la capacidad de regular la conversión de levodopa en dopamina, que tras la pérdida de

estas neuronas, se realiza en células gliales sin la capacidad de liberar de forma controlada la dopamina17. Por el momento, debido a la falta de tratamientos que enlentezcan (que retarden) la perdida neuronal, el desarrollo de nuevas opciones terapéutica se ha centrado en la estimulación dopaminergica de larga duración. Con este objetivo se ha desarrollado una versión oral de carbidopa/levodopa de liberación prolongada, que mejora mucho las propiedades de las preparaciones CR disponibles hasta el momento (Rytary®). Además, después de más de 10 años de espera, tenemos finalmente disponible en el territorio FDA una forma de estimulación dopaminérgica continua a través de la infusión yeyunal de levodopa (Duopa®). Con el mismo principio de estimulación prolongada de los receptores dopaminergicos están la bomba de apomorfina (in clinical trials), y los parches transdermicos de rot igot ina ( Neupro®), que además permiten evitar el sistema gastrointestinal para su absorción. Todavía en desarrollo, los parches transcutaneos de levodopa, y una “El ejercicio debe ser parte integral de las discusiones terapéuticas del neurólogo con los pacientes de EP” preparación inhalada de levodopa de efecto rápido, se encuentra en estudios fase 3 para su aprobación como medicamento de rescate para episodios OFF (CVT-301). Además de los medicamentos que a ct úa n sobre receptores dopa m i nér g ic o s , do s nue vo s medicamentos han sido aprobados recientemente para síntomas no motores de la enfermedad. El primero en estar disponible, la droxidopa (Northera®), es un aminoácido sintético que se convierte en norepinefrina y aumenta el tono vascular. Este nuevo Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

medicamento es de enorme utilidad en el tratamiento de la hipotensión ortostática refractaria a Midodrine y f ludrocortisona, un problema que afecta a algunos pacientes con Parkinson y sobre todo a pacientes con dos enfermedades relacionadas como la atrof ia multisistémica y el fallo autonómico puro. Desde Mayo de 2016, está disponible el primavanserin (Nuplazid®), primer antipsicótico sin efecto antagonista de los receptores dopaminérgicos. El primavanserin actúa como un agonista inverso selectivo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C y está indicado para el tratamiento de las alucinaciones y la psicosis en EP. A pesa r de est a r d ispon ible h a c e t iemp o, el desa r rol lo y perfeccionamiento de la cirugía f u nc ion a l y en pa r t ic u l a r l a estimulación cerebral profunda o DBS por sus siglas e inglés merece una atención especial. Los orígenes de esta técnica se remontan a mediados de los años 80, cuando el equipo del Dr. Alim-Louis Benabid en Grenoble, realizando tratamientos ablativos para casos de EP resistentes a tratamiento médico, descubrieron que la estimulación de alta frecuencia en determinados núcleos de los ganglios basales, podía mejorar los síntomas motores de la enfermedad18 . Los excelentes resultados obtenidos con este tipo de tratamiento propiciaron su gran difusión. Desde su aprobación, el DBS ha sido usado en más de 40,000 pacientes con EP y temblor esencial a nivel internacional. Las dianas quirúrgicas del DBS para la EP son el núcleo subtalámico (NST) y el globo pálido interno (GPi). El uso del STN como diana quirúrgica proviene de estudios experimentales en el modelo de parkinsonismo del mono intoxicado por MPTP19, que mostraron una hiperactividad del núcleo luego confirmada en pacientes 52

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con EP 20. Por otro lado, la clásica observación de mejoría de los síntomas parkinsonianos tras el ligamiento accidental de la arteria coroidea anterior, añadió el globo pálido interno (GPi) como diana quirúrgica en la EP21. Var ios estud ios cl ínicos han demostrado que el DBS, tanto del NST como del GPi, es superior al mejor tratamiento médico como tratamiento de los síntomas motores valorados usando la escala UPDRS. El DBS aporta un beneficio significativo en el tiempo en ON sin discinesias y en la reducción del tiempo en OFF, así como en la reducción de la medicación dopaminérgica22. Los estudios a largo plazo demuestran que, a pesar del avance de la enfermedad (con la aparición de desequilibrio, disartria, disfagia y bloqueos motores en ON), los pacientes conservan un beneficio persistente sobre el temblor, la rigidez, el tiempo en ON sin discinesias y la reducción de la dosis de medicación. El trastorno del habla es el síntoma que menos mejora. Además, el DBS mejora la calidad de vida, la movilidad, las actividades de la vida diaria y el bienestar, y reduce la estigmatización más que el mejor tratamiento farmacológico23. Es importante resaltar que la situación cognitiva global de los pacientes no empeora en la mayoría de los casos24. Un meta análisis de estudios publicados entre 1996 y 2005 concluyó que las complicaciones más frecuentes son las relacionadas con los dispositivos implantados como infecciones y rotura de los electrodos25. La complicación psiquiátrica más frecuente fue el delirio post-operatorio, seguido de la depresión y la manía o hipomanía. En resumen, el DBS es una buena opción de tratamiento para pacientes con PD que sufren complicaciones motoras. Las claves del éxito del tratamiento incluyen una selección de pacientes correcta, una buena técnica quirúrgica y un seguimiento y programación

adecuados. Por ello es fundamental el trabajo de un equipo multidisciplinario de profesionales con experiencia y preparación específica26. Por último, merecen un comentario los tratamientos de neuro-regeneración a través de trasplantes celulares. A finales del siglo XX estos tratamientos mostraron gran eficacia en la mejoría de los síntomas motores de la enfermedad, cuando se usaron suspensiones de células fetales implantadas en el estriado de los pacientes. Los análisis post-mortem revelaron que esta mejoría se basa en una extensa y específica integración del trasplante en el estriado de los pacientes y una densa re -inervación dopaminérgica27. La supervivencia del trasplante y la mejoría clínica, se mantuvo a largo plazo28. Las consideraciones éticas y prácticas, y la aparición de las células madre como fuente alternativa de células dopaminérgicas frenaron el uso de células fetales. Sin embargo, la diferenciación y extracción de precursores dopaminérgicos apropiados para el trasplante a partir de células madre está todavía en desarrollo. En este sentido, es importante reseñar que no existe ninguna evidencia científica de que los tratamientos de células madre ofrecidos en la actualidad, basados en su infusión en el torrente circulatorio, produzcan ningún efecto en el cerebro ni en los síntomas del paciente. En consecuencia, estas intervenciones no tienen aprobación por ninguna agencia nacional o internacional y deben reportarse a las autoridades sanitarias para ser investigados como posible fraude. Referencias: 1. Geographic and Ethnic Variation in Parkinson Disease: A PopulationBased Study of US Medicare Benef iciaries. Wright-Willis A, Evff BA, Lian M, Criswella SR. Neuroepidemiology 2010;34:143–151.

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Indication PREZCOBIX® (darunavir 800 mg/cobicistat 150 mg) is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in treatment-naïve and treatment-experienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V). Important Safety Information Contraindications • Do not coadminister PREZCOBIX® and the following drugs due to the potential for serious and/or life-threatening events or loss of therapeutic effect: alfuzosin, carbamazepine, cisapride, colchicine, dihydroergotamine, dronedarone, elbasvir/grazoprevir, ergotamine, lovastatin, lurasidone, methylergonovine, oral midazolam, phenobarbital, phenytoin, pimozide, ranolazine, rifampin, St. John’s Wort (Hypericum perforatum), sildenafil for pulmonary arterial hypertension, simvastatin, and triazolam. Warnings and Precautions • Hepatotoxicity: Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis B or C, have an increased risk for liver function abnormalities, including severe hepatic adverse reactions. Drug-induced hepatitis and cases of liver injury, including some fatalities, have been reported. Appropriate laboratory testing should be conducted prior to initiating and during therapy with PREZCOBIX®. Evidence of new or worsening liver dysfunction in patients on PREZCOBIX® should prompt consideration of interruption or discontinuation of treatment. • Severe Skin Reactions: Severe skin reactions including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and acute generalized exanthematous pustulosis have been reported in patients receiving darunavir coadministered with ritonavir. Mild-to-moderate rash was also reported and often occurred and resolved with continued dosing. Discontinue PREZCOBIX® immediately if signs or symptoms of severe skin reaction develop. • Sulfa Allergy: Monitor patients with a known sulfonamide allergy after initiating PREZCOBIX®. • Effects on Serum Creatinine: Cobicistat decreases estimated creatinine clearance (CrCl) due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function. Prior to starting PREZCOBIX®, assess estimated CrCl. Patients who experience a confirmed increase in serum creatinine of greater than 0.4 mg/dL from baseline should be closely monitored for renal safety. Consider alternative medications that do not require dosage adjustments in patients with renal impairment. • Renal Impairment When Used With Tenofovir Disoproxil Fumarate: Renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported with the use of tenofovir DF and cobicistat. Coadministration with tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated CrCl <70 mL/min. In all patients, monitor estimated CrCl, urine glucose, and urine protein prior to initiating and during therapy. Measure serum phosphorus in patients at risk of renal impairment. Coadministration of PREZCOBIX® and tenofovir DF in combination with concomitant or recent use of a nephrotoxic agent is not recommended.

• Risk of Serious Adverse Reactions or Loss of Virologic Response Due to Drug Interactions: PREZCOBIX® is a CYP3A inhibitor. Initiation of medications that inhibit or induce CYP3A may increase or decrease concentrations of PREZCOBIX® or the concomitant medications. This may lead to clinically significant adverse reactions (potentially leading to severe, life threatening, or fatal events) from higher exposures of the concomitant medications or adverse reactions from higher exposures of PREZCOBIX®. Decreased concentrations of PREZCOBIX® may result in loss of therapeutic effect and possible development of resistance. • Antiretrovirals Not Recommended: Do not use PREZCOBIX® in combination with other antiretroviral drugs that require pharmacokinetic boosting or which contain the individual components of PREZCOBIX® (darunavir and cobicistat) or with ritonavir. • Diabetes Mellitus/Hyperglycemia and Hemophilia: New onset or exacerbation of pre-existing diabetes mellitus and hyperglycemia have been reported in patients receiving protease inhibitors. Initiation or dose adjustments of insulin or oral hypoglycemic agents may be required. Increased bleeding in hemophiliacs has been reported in patients receiving protease inhibitors. • Fat Redistribution: Redistribution and/or accumulation of body fat have been observed in patients receiving antiretroviral therapy. • Immune Reconstitution Syndrome including the occurrence of autoimmune disorders with variable time to onset has been reported. Adverse Reactions • The most common clinical adverse reactions (incidence ≥5%) of at least moderate intensity (≥Grade 2) were diarrhea, nausea, rash, headache, abdominal pain, and vomiting during the darunavir clinical development program, where darunavir was coadministered with ritonavir. This is not a complete list of all adverse drug reactions reported with the use of PREZCOBIX®. Please refer to the full Prescribing Information for a complete list of adverse drug reactions. Drug Interactions • Consult the full Prescribing Information for PREZCOBIX® for information on potentially significant drug interactions, including clinical comments. Use in Specific Populations • Consult the full Prescribing Information for PREZCOBIX® for information on the Uses in Specific Populations. Please see Brief Summary of Prescribing Information on adjacent pages for more details. 061036-161020 Reference: 1. Data on file. Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP.

When selecting ARV therapy,

BUILD A BARRIER FROM THE START

PREZCOBIX® has a high genetic barrier to resistance to help preserve ARV susceptibility1

Indication PREZCOBIX® is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in treatment-naïve and treatment-experienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V). ARV=antiretroviral.

Please see Important Safety Information on the previous page and Brief Summary of Prescribing Information on adjacent pages for more details.

Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP Distributed by: Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville, NJ 08560 © Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP 2016 10/16 046468-161013

PREZCOBIXHCP.COM

PREZCOBIX®

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Brief Summary of Prescribing Information. For complete prescribing information, please consult official package insert. INDICATIONS AND USAGE PREZCOBIX® is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in treatment-naïve and treatment-experienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V). DOSAGE AND ADMINISTRATION Recommended Dosage: PREZCOBIX is a fixed-dose combination product containing 800 mg of darunavir and 150 mg of cobicistat. In treatment-naïve and treatment-experienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions, the recommended dosage of PREZCOBIX is one tablet taken once daily orally with food. Administer PREZCOBIX in conjunction with other antiretroviral agents. Testing prior to Initiation of PREZCOBIX: HIV Genotypic Testing: HIV genotypic testing is recommended for antiretroviral treatment-experienced patients. However, when HIV genotypic testing is not feasible, PREZCOBIX can be used in protease inhibitor-naïve patients, but is not recommended in protease inhibitor-experienced patients. Creatinine Clearance: Prior to starting PREZCOBIX, assess estimated creatinine clearance because cobicistat decreases estimated creatinine clearance due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function [see Warnings and Precautions]. When co-administering PREZCOBIX with tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF) assess estimated creatinine clearance, urine glucose, and urine protein at baseline [see Warnings and Precautions]. Patients with Renal Impairment: PREZCOBIX co-administered with tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated creatinine clearance below 70 mL per minute [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Patients with Hepatic Impairment: PREZCOBIX is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment [see Use in Specific Populations and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. CONTRAINDICATIONS PREZCOBIX is contraindicated with the following drugs (see Table 1) due to the potential for serious and/or life-threatening events or loss of therapeutic effect [see Drug Interactions, Table 2].

Table 1: Drugs That Are Contraindicated With PREZCOBIX (continued) Drugs Within Class That Are Contraindicated Drug Class With PREZCOBIX Clinical Comment GI motility agent Cisapride Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias. Herbal product St. John’s Wort Potential for reduced plasma (Hypericum perforatum) concentrations of darunavir, which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance. Hepatitis C direct- elbasvir/grazoprevir Potential for the increased risk acting antiviral of alanine transaminase (ALT) elevations. HMG-CoA lovastatin, simvastatin Potential for serious reactions reductase such as myopathy including inhibitors rhabdomyolysis (see Table 2 for dosing recommendations for certain other HMG-CoA reductase inhibitors). PDE-5 inhibitor sildenafil for treatment Potential for sildenafilof pulmonary arterial associated adverse reactions hypertension (which include visual disturbances, hypotension, prolonged erection, and syncope). Sedatives/ orally administered Potential for serious and/or hypnotics midazolam, triazolam life-threatening reactions such as prolonged or increased sedation or respiratory depression. Triazolam and orally administered midazolam are extensively metabolized by CYP3A. Co-administration of triazolam or orally administered midazolam with PREZCOBIX may cause large increases in the concentrations of these benzodiazepines.

(darunavir and cobicistat) tablets, for oral use

Table 1: Drugs That Are Contraindicated With PREZCOBIX Drugs Within Class That Are Contraindicated Drug Class With PREZCOBIX Clinical Comment Alpha 1Alfuzosin Potential for serious and/or adrenoreceptor life-threatening reactions antagonist such as hypotension. Antianginal Ranolazine Potential for serious and/or life threatening reactions. Antiarrhythmic Dronedarone Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias. Anticonvulsants carbamazepine, Potential for reduced plasma phenobarbital, concentrations of darunavir, phenytoin which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance. Anti-gout Colchicine Contraindicated in patients with renal and/or hepatic impairment due to potential for serious and/or life-threatening reactions. Antimycobacterial Rifampin Potential for reduced plasma concentrations of darunavir, which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance. Antipsychotic Lurasidone Potential for serious and/or life-threatening reactions. Pimozide Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias. Ergot derivatives dihydroergotamine, Potential for serious and/ ergotamine, or life-threatening reactions methylergonovine such as acute ergot toxicity characterized by peripheral vasospasm and ischemia of the extremities and other tissues.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Hepatotoxicity: During the darunavir clinical development program (N=3063), where darunavir was co-administered with ritonavir 100 mg once or twice daily, drug-induced hepatitis (e.g., acute hepatitis, cytolytic hepatitis) was reported in 0.5% of subjects. Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis B or C, have an increased risk for liver function abnormalities including severe hepatic adverse reactions. Post-marketing cases of liver injury, including some fatalities, have also been reported with darunavir co-administered with ritonavir. These have generally occurred in patients with advanced HIV-1 disease taking multiple concomitant medications, having co-morbidities including hepatitis B or C co-infection, and/or developing immune reconstitution syndrome. A causal relationship with darunavir co-administered with ritonavir has not been established. Appropriate laboratory testing should be conducted prior to initiating therapy with PREZCOBIX and patients should be monitored during treatment. Increased AST/ALT monitoring should be considered in patients with underlying chronic hepatitis, cirrhosis, or in patients who have pre-treatment elevations of transaminases, especially during the first several months of PREZCOBIX treatment. Evidence of new or worsening liver dysfunction (including clinically significant elevation of liver enzymes and/or symptoms such as fatigue, anorexia, nausea, jaundice, dark urine, liver tenderness, hepatomegaly) in patients on PREZCOBIX should prompt consideration of interruption or discontinuation of treatment. Severe Skin Reactions: During the darunavir clinical development program (n=3063), where darunavir was co-administered with ritonavir 100 mg once or twice daily, severe skin reactions, accompanied by fever and/or elevations of transaminases in some cases, was reported in 0.4% of subjects. StevensJohnson Syndrome was rarely (less than 0.1%) reported during the clinical development program. During post-marketing experience toxic epidermal necrolysis, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and acute generalized exanthematous pustulosis have been reported. Discontinue PREZCOBIX immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop. These can include but are not limited to severe rash or rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, conjunctivitis, hepatitis and/or eosinophilia.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Mild-to-moderate rash was also reported and often occurred within the first four weeks of treatment and resolved with continued dosing. Effects on Serum Creatinine: Cobicistat decreases estimated creatinine clearance due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function. This effect should be considered when interpreting changes in estimated creatinine clearance in patients initiating PREZCOBIX, particularly in patients with medical conditions or receiving drugs needing monitoring with estimated creatinine clearance. Prior to initiating therapy with PREZCOBIX, assess estimated creatinine clearance [see Dosage and Administration]. Dosage recommendations are not available for drugs that require dosage adjustments in PREZCOBIXtreated patients with renal impairment [see Drug Interactions and Clinical Pharmacology (12.2) in Full Prescribing Information]. Consider alternative medications that do not require dosage adjustments in patients with renal impairment. Although cobicistat may cause modest increases in serum creatinine and modest declines in estimated creatinine clearance without affecting renal glomerular function, patients who experience a confirmed increase in serum creatinine of greater than 0.4 mg/dL from baseline should be closely monitored for renal safety. New Onset or Worsening Renal Impairment when used with Tenofovir Disoproxil Fumarate: Renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported when cobicistat, a component of PREZCOBIX, was used in an antiretroviral regimen that contained tenofovir DF. Co-administration of PREZCOBIX and tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated creatinine clearance below 70 mL/min [see Dosage and Administration]. • Document urine glucose and urine protein at baseline [see Dosage and Administration] and perform routine monitoring of estimated creatinine clearance, urine glucose, and urine protein during treatment when PREZCOBIX is used with tenofovir DF. Measure serum phosphorus in patients with or at risk for renal impairment when used with tenofovir DF. • Co-administration of PREZCOBIX and tenofovir DF in combination with concomitant or recent use of a nephrotoxic agent is not recommended. See cobicistat full prescribing information for additional information regarding cobicistat. Risk of Serious Adverse Reactions or Loss of Virologic response due to Drug Interactions: Initiation of PREZCOBIX, which inhibits CYP3A, in patients receiving medications metabolized by CYP3A, or initiation of medications metabolized by CYP3A in patients already receiving PREZCOBIX may increase plasma concentrations of medications metabolized by CYP3A. Initiation of medications that inhibit or induce CYP3A may respectively increase or decrease concentrations of PREZCOBIX. Increased concentrations may lead to: • clinically significant adverse reactions, potentially leading to severe, life threatening, or fatal events from higher exposures of concomitant medications. • clinically significant adverse reactions from higher exposures of PREZCOBIX. Decreased antiretroviral concentrations may lead to: • loss of therapeutic effect of PREZCOBIX and possible development of resistance. See Table 2 for steps to prevent or manage these possible and known significant drug interactions, including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to and during PREZCOBIX therapy; review concomitant medications during PREZCOBIX therapy; and monitor for the adverse reactions associated with concomitant medications [see Contraindications and Drug Interactions]. When used with concomitant medications, PREZCOBIX may result in different drug interactions than those observed or expected with darunavir co-administered with ritonavir. Complex or unknown mechanisms of drug interactions preclude extrapolation of drug interactions with darunavir coadministered with ritonavir to certain PREZCOBIX interactions [see Drug Interactions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Antiretrovirals not Recommended: PREZCOBIX is not recommended in combination with other antiretroviral drugs that require pharmacokinetic boosting (i.e., another protease inhibitor or elvitegravir) because dosing recommendations for such combinations have not been established and co-administration may result in decreased plasma concentrations of the antiretroviral agents, leading to loss of therapeutic effect and development of resistance. PREZCOBIX is not recommended in combination with products containing the individual components of PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) or with ritonavir. For additional recommendations on use of PREZCOBIX with other antiretroviral agents, [see Drug Interactions]. Sulfa Allergy: Darunavir contains a sulfonamide moiety. Monitor patients with a known sulfonamide allergy after initiating PREZCOBIX. In clinical studies with darunavir co-administered with ritonavir, the incidence and severity of rash were similar in subjects with or without a history of sulfonamide allergy.

Diabetes Mellitus/Hyperglycemia: New onset diabetes mellitus, exacerbation of pre-existing diabetes mellitus, and hyperglycemia have been reported during postmarketing surveillance in HIV infected patients receiving HIV protease inhibitor (PI) therapy. Some patients required either initiation or dose adjustments of insulin or oral hypoglycemic agents for treatment of these events. In some cases, diabetic ketoacidosis has occurred. In those patients who discontinued PI therapy, hyperglycemia persisted in some cases. Because these events have been reported voluntarily during clinical practice, estimates of frequency cannot be made and causal relationships between HIV PI therapy and these events have not been established. Fat Redistribution: Redistribution/accumulation of body fat, including central obesity, dorsocervical fat enlargement (buffalo hump), peripheral wasting, facial wasting, breast enlargement, and “cushingoid appearance” have been observed in patients receiving antiretroviral therapy. The mechanism and long-term consequences of these events are currently unknown. A causal relationship has not been established. Immune Reconstitution Syndrome: Immune reconstitution syndrome has been reported in patients treated with combination antiretroviral therapy, including PREZCOBIX. During the initial phase of combination antiretroviral treatment, patients whose immune systems respond may develop an inflammatory response to indolent or residual opportunistic infections (such as Mycobacterium avium infection, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP], or tuberculosis), which may necessitate further evaluation and treatment. Autoimmune disorders (such as Graves’ disease, polymyositis, and GuillainBarré syndrome) have also been reported to occur in the setting of immune reconstitution; however, the time to onset is more variable, and can occur many months after initiation of antiretroviral treatment. Hemophilia: There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin hematomas and hemarthrosis in patients with hemophilia type A and B treated with HIV PIs. In some patients, additional factor VIII was given. In more than half of the reported cases, treatment with HIV PIs was continued or reintroduced if treatment had been discontinued. A causal relationship between PI therapy and these episodes has not been established. ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are discussed in other sections of the labeling: • Hepatotoxicity [see Warnings and Precautions] • Severe skin reactions [see Warnings and Precautions] • Effects on serum creatinine [see Warnings and Precautions] • New onset or worsening renal impairment when used with tenofovir disoproxil fumarate [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience: Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. During the darunavir clinical development program, where darunavir was co-administered with ritonavir 100 mg once or twice daily, the most common clinical adverse reactions (incidence greater than or equal to 5%) of at least moderate intensity (greater than or equal to Grade 2) were diarrhea, nausea, rash, headache, abdominal pain, and vomiting. See the darunavir full prescribing information for additional information on adverse reactions reported with darunavir co-administered with ritonavir. See cobicistat full prescribing information for clinical trial information on adverse reactions reported with cobicistat. One single arm clinical trial was conducted with darunavir and cobicistat administered as single entities in 313 HIV-infected subjects. Adverse reactions evaluated through Week 24 did not differ substantially from those reported in clinical trials with darunavir co-administered with ritonavir. Postmarketing Experience: See the darunavir full prescribing information for postmarketing information. DRUG INTERACTIONS Potential for PREZCOBIX to affect Other Drugs: When evaluated separately, darunavir and cobicistat both inhibited CYP3A and CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transporters: p-glycoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1 and OATP1B3. Therefore, co-administration of PREZCOBIX with drugs that are primarily metabolized by CYP3A and/or CYP2D6 or are substrates of P-gp, BCRP, OATP1B1 or OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic effect and can be associated with adverse events (see Table 2). Potential for Other Drugs to affect PREZCOBIX: Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A, and to a minor extent, by CYP2D6. Drugs that induce CYP3A activity are expected to increase the clearance of darunavir and cobicistat, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and cobicistat which may lead to loss of therapeutic effect and development of resistance. Co-administration of PREZCOBIX and other drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of darunavir and cobicistat (see Table 2).

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Potentially significant Drug Interactions: Table 2 provides dosing recommendations for expected clinically relevant interactions with PREZCOBIX. These recommendations are based on either drug interaction trials or predicted interactions due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events or loss of efficacy. No drug interaction trials have been performed with PREZCOBIX or with darunavir co-administered with cobicistat as single entities. Drug interaction trials have been conducted with darunavir co-administered with ritonavir or with cobicistat alone.

nevirapine

↓ cobicistat darunavir: effect unknown

Co-administration with etravirine is not recommended because it may result in loss of therapeutic effect and development of resistance to darunavir.

Co-administration with nevirapine is not recommended because it may result in loss of therapeutic effect and development of resistance to darunavir. HIV-1 antiviral agents: CCR5 co-receptor antagonists maraviroc Maraviroc is a substrate ↑ maraviroc of CYP3A. When co-administered with PREZCOBIX, patients should receive maraviroc 150 mg twice daily. Other agents For contraindicated Antiarrhythmics: antiarrhythmics, [see Contraindications].

vinblastine, vincristine

Anticoagulants: apixaban

↑ anticoagulant

dabigatran etexilate

Concomitant use with dabigatran etexilate is not recommended in specific renal impairment groups (depending on the indication). Please see the dabigatran US prescribing information for specific recommendations.

rivaroxaban

Co-administration with rivaroxaban is not recommended.

↓ cobicistat darunavir: effect unknown

e.g. amiodarone, ↑ antiarrhythmics disopyramide, flecainide, lidocaine (systemic), mexiletine, propafenone, quinidine

Clinical monitoring is recommended upon co-administration with antiarrhythmics.

digoxin

↑ digoxin

Antibacterials: clarithromycin, erythromycin, telithromycin

↑ darunavir ↑ cobicistat ↑ antibacterial

When co-administering with digoxin, titrate the digoxin dose and monitor digoxin concentrations. Consider alternative antibiotics with concomitant use of PREZCOBIX.

For vincristine and vinblastine, consider temporarily withholding the cobicistat-containing antiretroviral regimen in patients who develop significant hematologic or gastrointestinal side effects when PREZCOBIX is administered concurrently with vincristine or vinblastine. If the antiretroviral regimen must be withheld for a prolonged period, consider initiating a revised regimen that does not include a CYP3A or P-gp inhibitor. Concomitant use of apixaban is not recommended.

warfarin

warfarin: effect unknown

Monitor the international normalized ratio (INR) when co-administering with warfarin. For contraindicated anticonvulsants, [see Contraindications].

↓ cobicistat darunavir: effect unknown

Consider alternative anticonvulsant or antiretroviral therapy to avoid potential changes in exposures. If co-administration is necessary, monitor for lack or loss of virologic response.

Anticonvulsants:

Anticonvulsants with CYP3A induction effects that are NOT contraindicated: e.g. eslicarbazepine, oxcarbazepine

Anticonvulsants that are ↑ clonazepam metabolized by CYP3A: e.g. clonazepam

Clinical monitoring of anticonvulsants is recommended.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

↑ rifabutin cobicistat: effects unknown darunavir: effects unknown

When used in combination with PREZCOBIX, the recommended dose of rifabutin is 150 mg every other day. Monitor for rifabutin-associated adverse reactions including neutropenia and uveitis.

rifapentine

↓ darunavir

Co-administration with rifapentine is not recommended. For contraindicated antipsychotics, [see Contraindications].

↑ TCAs Tricyclic Antidepressants (TCAs): e.g. amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline Other antidepressants: trazodone Antifungals: itraconazole, ketoconazole, posaconazole

↑ trazodone ↑ darunavir ↑ cobicistat

Monitor for increased darunavir or cobicistat adverse reactions.

↑ itraconazole ↑ ketoconazole ↔ posaconazole (not studied)

Specific dosing recommendations are not available for co-administration with itraconazole or ketoconazole. Monitor for increased itraconazole or ketoconazole adverse reactions.

voriconazole

voriconazole: effects unknown

Anti-gout: colchicine

↑ colchicine

Co-administration with voriconazole is not recommended unless benefit/ risk assessment justifies the use of voriconazole. Co-administration with colchicine is contraindicated in patients with renal or hepatic impairment [see Contraindications]. For patients without renal or hepatic impairment: • Treatment of gout flares – co-administration of colchicine: 0.6 mg (1 tablet) x 1 dose, followed by 0.3 mg (half tablet) 1 hour later. Treatment course to be repeated no earlier than 3 days. • Prophylaxis of gout flares – co-administration of colchicine: If the original regimen was 0.6 mg twice a day, the regimen should be adjusted to 0.3 mg once a day. If the original regimen was 0.6 mg once a day, the regimen should be adjusted to 0.3 mg once every other day. • Treatment of familial Mediterranean fever – co-administration of colchicine: Maximum daily dose of 0.6 mg (may be given as 0.3 mg twice a day).

Antipsychotics:

e.g. perphenazine, ↑ antipsychotic risperidone, thioridazine

A decrease in the dose of antipsychotics that are metabolized by CYP3A or CYP2D6 may be needed when co-administered with PREZCOBIX.

quetiapine

Initiation of PREZCOBIX in patients taking quetiapine: Consider alternative antiretroviral therapy to avoid increases in quetiapine exposure. If co-administration is necessary, reduce the quetiapine dose to 1/6 of the current dose and monitor for quetiapine-associated adverse reactions. Refer to the quetiapine prescribing information for recommendations on adverse reaction monitoring.

↑ quetiapine

b-Blockers: e.g. carvedilol, metoprolol, timolol

↑ beta-blockers

Calcium channel blockers: e.g. amlodipine, diltiazem, felodipine, nifedipine, verapamil

↑ calcium channel blockers

Initiation of quetiapine in patients taking PREZCOBIX: Refer to the quetiapine prescribing information for initial dosing and titration of quetiapine. Clinical monitoring is recommended for co-administration with betablockers that are metabolized by CYP2D6. Clinical monitoring is recommended for co-administration with calcium channel blockers metabolized by CYP3A.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (see Contraindications for a complete list of contraindicated drugs) (continued) Effect on Concomitant Concentration of Drug Class: Darunavir, Cobicistat, Drug Name or Concomitant Drug Clinical Comment Corticosteroids Co-administration with ↑ corticosteroid (inhaled/nasal) inhaled or nasal fluticasone metabolized by CYP3A: or other corticosteroids that e.g. budesonide, are metabolized by CYP3A fluticasone may result in reduced serum cortisol concentrations. Alternative corticosteroids should be considered, particularly for long-term use. Co-administration with Corticosteroid ↓ darunavir dexamethasone or other (systemic): ↓ cobicistat corticosteroids that induce e.g. dexamethasone ↑ corticosteroids CYP3A may result in loss of therapeutic effect of and development of resistance to darunavir. Consider alternative corticosteroids. Co-administration with Corticosteroids ↑ corticosteroid corticosteroids that are (systemic) metabolized metabolized by CYP3A, by CYP3A: particularly for long-term e.g. budesonide, use, may increase the risk prednisolone for development of systemic corticosteroid effects including Cushing’s syndrome and adrenal suppression. Consider the potential benefit of treatment versus the risk of systemic corticosteroid effects. Endothelin receptor Initiation of bosentan in ↓ darunavir antagonists: patients taking PREZCOBIX: ↓ cobicistat bosentan In patients who have been ↑ bosentan receiving PREZCOBIX for at least 10 days, start bosentan at 62.5 mg once daily or every other day based upon individual tolerability.

Initiation of PREZCOBIX in patients on bosentan: Discontinue use of bosentan at least 36 hours prior to initiation of PREZCOBIX. After at least 10 days following the initiation of PREZCOBIX, resume bosentan at 62.5 mg once daily or every other day based upon individual tolerability.

Hepatitis C virus (HCV): darunavir: effects Direct-Acting Antivirals: unknown ↑ simeprevir simeprevir

Switching from darunavir co-administered with ritonavir to PREZCOBIX in patients on bosentan: Maintain bosentan dose. For contraindicated HCV Direct-Acting Antivirals, [see Contraindications]. No drug interaction data are available. Co-administration with simeprevir is not recommended.

For atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, and rosuvastatin, start with the lowest recommended dose and titrate while monitoring for safety. No data are available to make recommendations on co-administration with oral or other hormonal contraceptives. Additional or alternative (non-hormonal) forms of contraception should be considered. ↑ immunosuppressants These immunosuppressant agents are metabolized by CYP3A. Therapeutic drug monitoring is recommended with concomitant use.

e.g. atorvastatin, ↑ atorvastatin fluvastatin, pitavastatin, ↑ fluvastatin pravastatin, rosuvastatin ↑ pravastatin ↑ rosuvastatin pitavastatin: effect unknown progestin: effects Hormonal unknown contraceptives: estrogen: effects progestin/estrogen unknown

Immunosuppressants: cyclosporine, sirolimus, tacrolimus

Immunosuppressant/ neoplastic: everolimus Inhaled beta agonist: salmeterol

↑ salmeterol

Narcotic analgesics ↑ fentanyl metabolized by CYP3A: ↑ oxycodone e.g. fentanyl, oxycodone

tramadol

↑ tramadol

Narcotic analgesic for treatment of opioid dependence: buprenorphine, buprenorphine/ naloxone, methadone

buprenorphine or buprenorphine/ naloxone: effects unknown methadone: effects unknown

Co-administration of everolimus and PREZCOBIX is not recommended. Co-administration with salmeterol is not recommended and may result in increased risk of cardiovascular adverse events associated with salmeterol, including QT prolongation, palpitations, and sinus tachycardia. Careful monitoring of therapeutic effects and adverse reactions associated with CYP3A-metabolized narcotic analgesics (including potentially fatal respiratory depression) is recommended with co-administration. A dose decrease may be needed for tramadol with concomitant use. Initiation of buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone in patients taking PREZCOBIX: Carefully titrate the dose of buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone to the desired effect; use the lowest feasible initial or maintenance dose. Initiation of PREZCOBIX in patients taking buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone: A dose adjustment for buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone may be needed. Monitor clinical signs and symptoms.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Co-administration with PDE-5 inhibitors may result in an increase in PDE-5 inhibitorassociated adverse reactions including hypotension, syncope, visual disturbances and priapism. Use of PDE-5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension (PAH): Co-administration with sildenafil is contraindicated [see Contraindications]. The following dose adjustments are recommended for use of tadalafil with PREZCOBIX: • Initiation of tadalafil in patients taking PREZCOBIX: In patients receiving PREZCOBIX for at least one week, start tadalafil at 20 mg once daily. Increase to 40 mg once daily based upon individual tolerability. • Initiation of PREZCOBIX in patients taking tadalafil: Avoid use of tadalafil during the initiation of PREZCOBIX. Stop tadalafil at least 24 hours prior to starting PREZCOBIX. After at least one week following the initiation of PREZCOBIX, resume tadalafil at 20 mg once daily. Increase to 40 mg once daily based upon individual tolerability. • Patients switching from darunavir coadministered with ritonavir to PREZCOBIX: Maintain tadalafil dose. Use of PDE-5 inhibitors for erectile dysfunction: Sildenafil at a single dose not exceeding 25 mg in 48 hours, vardenafil at a single dose not exceeding 2.5 mg dose in 72 hours, or tadalafil at a single dose not exceeding 10 mg dose in 72 hours can be used with increased monitoring for PDE-5 inhibitor-associated adverse reactions.

metabolized by CYP3A: e.g. buspirone, diazepam, estazolam, zoldipem

parenterally administered midazolam

↑ sedatives/hypnotics

With concomitant use, titration is recommended with sedatives/hypnotics metabolized by CYP3A and a lower dose of the sedatives/ hypnotics should be considered with monitoring for increased and prolonged effects or adverse reactions. Co-administration of parenteral midazolam should be done in a setting that ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation. Dose reduction for parenteral midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.

Clinically relevant drug-drug interactions are not anticipated with concomitant use of darunavir and cobicistat with rilpivirine, dolutegravir, raltegravir, nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) other than didanosine, or acid modifying medications (antacids, H2-receptor antagonists, proton pump inhibitors). USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy: Pregnancy Category C: PREZCOBIX should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk. No adequate and well-controlled studies have been conducted in pregnant women using darunavir, cobicistat, or PREZCOBIX. Antiretroviral Pregnancy Registry: To monitor maternal-fetal outcomes of pregnant women exposed to PREZCOBIX, an Antiretroviral Pregnancy Registry has been established. Physicians are encouraged to register patients by calling 1-800-258-4263. Animal Data: Cobicistat: Studies in animals have shown no evidence of teratogenicity or an effect on reproductive function. In offspring from rat and rabbit dams treated with cobicistat during pregnancy, there were no toxicologically significant effects on developmental endpoints. The exposures at the embryo-fetal No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs) in rats and rabbits were respectively 1.4 and 3.3 times higher than the exposure in humans at the recommended daily dose of 150 mg. Darunavir: Reproduction studies conducted with darunavir showed no embryotoxicity or teratogenicity in mice and rats in the presence or absence of ritonavir as well as in rabbits with darunavir alone. In these studies, darunavir exposures (based on AUC) were higher in rats (3-fold), whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) compared to those obtained in humans at the recommended clinical dose of darunavir co-administered with ritonavir. In the rat pre- and postnatal development study, a reduction in pup body weight gain was observed with darunavir alone or co-administered with ritonavir during lactation. This was due to exposure of pups to drug substances via the milk. Sexual development, fertility and mating performance of offspring were not affected by maternal treatment with darunavir alone or co-administered with ritonavir. The maximal plasma exposures achieved in rats were approximately 50% of those obtained in humans at the recommended clinical dose boosted with ritonavir. In the juvenile toxicity study where rats were directly dosed with darunavir, deaths occurred from post-natal day 5 through 11 at plasma exposure levels ranging from 0.1 to 1.0 of the human exposure levels. In a 4 week

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

rat toxicology study, when dosing was initiated on post-natal day 23 (the human equivalent of 2 to 3 years of age), no deaths were observed with a plasma exposure (in combination with ritonavir) of 0.1 of the human plasma exposure levels. Nursing Mothers: The Centers for Disease Control and Prevention recommend that HIV infected mothers in the United States not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV. Although it is not known whether darunavir or cobicistat are secreted in human milk, darunavir and cobicistat are secreted into the milk of lactating rats. Because of both the potential for HIV transmission and the potential for serious adverse reactions in nursing infants, instruct mothers not to breastfeed. Pediatric Use: Safety, effectiveness, and pharmacokinetics of PREZCOBIX in pediatric patients less than 18 years of age have not been established. Darunavir, and thus PREZCOBIX is not recommended in pediatric patients below 3 years of age in view of toxicity and mortality observed in juvenile rats dosed with darunavir [see Nonclinical Toxicology (13.2) in Full Prescribing Information]. Geriatric Use: Clinical trials of PREZCOBIX did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. In general, caution should be exercised in the administration and monitoring of PREZCOBIX in elderly patients, reflecting the greater frequency of decreased hepatic function, and of concomitant disease or other drug therapy [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Hepatic Impairment: No clinical trials were conducted with darunavir co-administered with cobicistat in hepatically impaired subjects and the effect of hepatic impairment on darunavir exposure when co-administered with cobicistat has not been evaluated. Based on the recommendations for darunavir co-administered with ritonavir, a dose adjustment for patients with mild or moderate hepatic impairment is not necessary. No pharmacokinetic or safety data are available regarding the use of darunavir in subjects with severe hepatic impairment. Therefore, PREZCOBIX is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Renal Impairment: A renal impairment trial was not conducted for darunavir co-administered with cobicistat [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Cobicistat has been shown to decrease estimated creatinine clearance without affecting actual renal glomerular function. Dosing recommendations are not available for drugs that require dosage adjustment for renal impairment when used in combination with PREZCOBIX [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.2) in Full Prescribing Information]. OVERDOSAGE Human experience of acute overdose with PREZCOBIX is limited. No specific antidote is available for overdose with PREZCOBIX. Treatment of overdose with PREZCOBIX consists of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient. Since both darunavir and cobicistat are highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Instructions for Use: Advise patients to take PREZCOBIX with food every day on a regular dosing schedule, as missed doses can result in development of resistance. Inform patients not to alter the dose of PREZCOBIX or discontinue therapy with PREZCOBIX without consulting their physician. [see Dosage and Administration]. Hepatotoxicity: Inform patients that drug-induced hepatitis (e.g., acute hepatitis, cytolytic hepatitis) and liver injury, including some fatalities, could potentially occur with PREZCOBIX. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if signs and symptoms of liver problems develop [see Warnings and Precautions]. Severe Skin Reactions: Inform patients that skin reactions ranging from mild to severe, including Stevens-Johnson Syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and toxic epidermal necrolysis, could potentially occur with PREZCOBIX. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop, including but not limited to severe rash or rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, and/or conjunctivitis [see Warnings and Precautions]. Renal Impairment: Inform patients that renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported when cobicistat is used in combination with a tenofovir DF-containing regimen [see Warnings and Precautions].

Drug Interactions: PREZCOBIX may interact with many drugs; therefore, inform patients of the potential serious drug interactions with PREZCOBIX, and that some drugs are contraindicated with PREZCOBIX and other drugs may require dosage adjustment. Advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products, including St. Johnâ&#x20AC;&#x2122;s Wort. Instruct patients receiving hormonal contraceptives to use additional or alternative contraceptive (non-hormonal) measures during therapy with PREZCOBIX because no data are available to make recommendations regarding use of hormonal contraceptives and PREZCOBIX [see Contraindications and Drug Interactions]. Immune Reconstitution Syndrome: Advise patients to inform their healthcare provider immediately of any symptoms of infection, as in some patients with advanced HIV infection (AIDS), signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started [see Warnings and Precautions]. Fat Redistribution: Inform patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy, including PREZCOBIX and that the cause and long-term health effects of these conditions are not known at this time [see Warnings and Precautions]. Pregnancy Registry: Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes of pregnant women exposed to PREZCOBIX [see Use in Specific Populations]. Lactation: Instruct women with HIV-1 infection not to breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in breast milk [see Use in Specific Populations]. Manufactured by: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778 Manufactured for: Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville NJ 08560 ÂŠ Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2015 Revised: September 2016 050735-160926

Suplemento

VIH

MÉDICOS LOGRAN POSICIONAR LA MEDICINA CONTRA EL VIH EN PUERTO RICO Por: Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico (MSP)

La Asociación de Médicos Tratantes de VIH en Puerto Rico ha trabajado estrategias para que la isla cuente con un mayor acceso a medicamentos contra el virus. El manejo clínico avanzado y la pasión por salvaguardar la salud del Virus de Inmunodef iciencia de los pacientes que portan el virus, Humana (VIH), el acceso directo a han sido parte de los logros de la sus tratamientos y el entrenamiento Asociación de Médicos Tratantes de de médicos para que, con estas VIH en Puerto Rico (HIV Treaters, herramientas, tengan la sensibilidad según el idioma inglés).

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Desde la fundación de la asociación p or parte del Dr. Luis Marquez Babilonia, junto con el Dr. Candelario Sosa y Dr. Víctor Palmer en el año 2001, la medicina contra el VIH en Puerto Rico tomó un giro de, además de combativo, promover entre los médicos las herramientas humanas para saber que el tratamiento a esta población trasciende a algo más que una simple receta de medicamentos.

“El que se llamaran ‘médicos tratantes’ es por no solo lo que se estudió en la Escuela de Medicina sino, lo que se hace más allá que solo ser el especialista en el tratamiento del paciente con VIH”

Más allá, las acciones médicas del Conozcamos más sobre los logros de grupo en conjunto con médicos del la asociación a través de la siguiente país han logrado posicionar a Puerto entrevista, donde estuvieron presentes Rico en una ventaja frente a los Estados parte de la junta de la asociación, tales Unidos, pues han identificado una como: Dra. Vilmary Sierra Rosa, línea de medicamentos exitosas para presidenta; Dr. Víctor Palmer López, la población de pacientes versus el tesorero; Dra. Lizette Santiago Colón, territorio estadounidense, donde la vicepresidenta; Dr. Wilfredo Cuevas cultura de prescribir podría ser más Aponte, vocal y el Dr. Iván Meléndez abierta al cambio contínuo de fármacos Rivera, secretario. según las tendencias del mercado.

¿Cómo fueron los primeros pasos hacia conformar la asociación? Dr. Wilfredo Cuevas Aponte, Dr. Iván Meléndez, Dr. Víctor Palmer y Dra. Lizette Santiago: Para aquel tiempo (2001) existían ya actividades de un grupo de médicos (entre ellos infectólogos, ginecólogos, médicos generalistas, entre otros) de diferentes especialidades que tenía la misma vocación e ideas para el tratamiento de los pacientes. El que se llamaran “médicos tratantes” es por no solo lo que se estudió en la Escuela de Medicina sino, lo que se hace La Asociación de Médicos Tratantes de VIH en Puerto Rico está compuesta por: más allá que solo ser el especialista en el tratamiento del paciente con VIH. Dra. Vilmary Sierra Rosa, presidenta Había una necesidad de educación en Dra. Lizette Santiago Colón, vicepresidenta aquellos años para que todos habláramos Dr. Víctor Palmer López, tesorero el mismo idioma en cuanto a estar al Dr. Wilfredo Cuevas Aponte, vocal día en las guías de medicamentos. Dr. Iván Meléndez Rivera, secretario También queríamos analizar las Dr. Nelson Vallejo, vocal complicaciones metabólicas de estos Dra. Marisel Bosques, vocal pacientes, porque ya el término de mortalidad no era el foco principal de la enfermedad. No era fácil tampoco

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conseguir medicamentos fuera de una clínica de inmunología, limitando esto el acceso a tratamiento a un grupo de personas. Para aquel tiempo también se estaba estableciendo en Estados Unidos la Academia Americana de Medicina en VIH. ¿Esto iba de la mano a los primeros desafíos clínicos que enfrentaron? Dr. Víctor Palmer, Dr. Iván Meléndez y Dr. Wilfredo Cuevas Aponte: Sí. Ya los pacientes no se nos morían, pero comenzaron a presentar otras complicaciones como hiperlipidemia, diabetes, hipertensión, entre otras. Ya no solo teníamos que manejar al paciente con VIH, sino que de forma integral a base de otras comorbilidades. También estos pacientes presentaban cambios morfológicos, cambios físicos, neuropatía y otras. Este paciente dejó de ser tratado en un hospital para ser tratado

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enfoque cambió hacia la comunidad, donde se comenzó a trabajar en prevención. Recuerdo a un paciente que me dijo “Doctora, yo me preparé a morir y ahora tengo que aprender a vivir”. Dr. Iván Meléndez: Se comenzó ¿Cómo iba evolucionando la a trabajar en el empoderamiento de medicina contra el VIH? los pacientes y llevarlo a que hoy día Dra. Lizette Santiago: Para el 2007, disfruten de beneficios para su salud y cuando entro como presidenta, el que exigieran lo que tenían que exigir.

¿Cómo trabajaron para los avances luego de los medicamentos inhibidores de proteasa? Dr. Wilfredo Cuevas Aponte: Cuando se comenzaron a hacer combinaciones de terapias, se vio un gran impacto sobre la vida de los pacientes porque antes de eso, las terapias no eran duraderas porque el virus tenía la capacidad de mutar y hacerse resistente a algún medicamento. También surgieron otros medicamentos

Estados Unidos? Dr. Wilfredo Cuevas Aponte: Con los fondos federales Ryan White los pacientes de la isla reciben los mismos medicamentos que los pacientes de los Estados Unidos. Dr. Iván Meléndez: Desde el aspecto cultural, nuestro paciente no está tan pendiente a qué medicamento hay nuevo, si se siente bien con el que está utilizando, versus los pacientes de Estados Unidos. Dra. Lizette Santiago: La comunidad VIH en Estados Unidos es más abierta y un mucho más activismo. Aquí son un poco más reservados. Dra. Vilmary Sierra: El acceso a medicamentos aquí en Puerto Rico es sencillo, le llenas los papeles al paciente y si acaso un día es lo que se tarda en lo que se lo aprueban al paciente. En Estados Unidos son muy ávidos a cambiar medicamentos, son más por las tendencias. Nosotros somos más conservadores. En la escala de continuidad de cuidado nosotros tenemos un 85% de la población

en cuidado y estamos por encima de los Estados Unidos, que está en un 65%. Dr. Wilfredo Cuevas Aponte: Nuestro número de pacientes con el virus suprimido es bien alto. Y es porque la población de Puerto Rico está siendo tratada por una población de médicos conocedores de la condición.

ambulatoriamente. A veces enviamos a los pacientes a algunos consultores y terminábamos tratándolos nosotros por la interacción de medicamentos y el desconocimiento de detalles específicos de la condición.

que suprimían el virus aunque el paciente mostrara resistencia. Ahí comenzamos a tener nuevas alternativas para tratar a pacientes “naive”, que nunca habían tenido tratamiento y pacientes experimentados, que ya habían creado resistencia a tratamiento. La simplificación de terapias a estos pacientes ya había comenzado, porque ya no tenían que tomar tantas pastillas al día. Dr. Iván Meléndez: También entramos en la etapa de lo que fue educar sobre la adherencia al tratamiento. Teníamos que educar al profesional de la salud para que entonces le trasmitiera esa información al paciente. Si queríamos mejorar adherencia, teníamos que simplificar el tratamiento porque a veces eran muchas tabletas al día las que tenían que ingerir. Aquí logramos tener por primera vez un medicamento de una sola pastilla y una vez al día (Atripla). ¿Cómo se posiciona la medicina de VIH de la isla versus la de

¿Cómo han trabajado para el entrenamiento de otros médicos en VIH como asociación? Dra. Vilmary Sierra, presidenta: Cada uno ha trabajado por ayudar a otros médicos. Cuando yo entré como presidenta teníamos una inquietud adicional por ver cómo llegaríamos a la población general y comenzamos el trabajo para difundir la información, con las farmacias, con el Departamento de Salud y otras entidades. Dr. Víctor Palmer: Hemos salido hacia la juventud, en eventos universitarios y eso nos ha ayudado mucho en crear conciencia sobre el VIH y el que se realicen la prueba. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Printed in the USA.

538302R0

November 2015

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Desórdenes neurocognitivos en mujeres infectadas con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)

Por: Valerie Wojna, MD1 Profesora de Neurología División de Neurología Departamento de Medicina Interna Escuela de Medicina Recinto de Ciencias Médicas Universidad de Puerto Rico. 1

Palabras claves Desorden neurocognitivo, mujer, enfermedad VIH Keywords Neurocognitive disorders, Women, HIV infection

Resumen La infección de VIH envuelve el sistema nervioso central (cerebro) desde etapas tempranas de la infección y durante la enfermedad de VIH. Hoy día, con el advenimiento de los medicamentos antiretrovirales efectivos, podemos decir que la infección de VIH se ha convertido en una enfermedad crónica. Los medicamentos antiretrovirales de alta potencia y diversos mecanismos de acción han controlado marcadamente la infección y una reducción del daño cognitivo severo. Sin embargo, a pesar del tratamiento efectivo, el 50% de los pacientes van a presentar algún deterioro de su estado cognitivo, pero en su forma más leve. Recientemente se identificó que los pacientes con daño cognitivo leve pueden progresar a estados más severos y que las mujeres están 3 veces más vulnerables a progresar que los hombres. Por eso es importante identificar las personas que presenten deterioro cognitivo para evaluarlos y descartar posibles co-morbilidades.

Abstract HIV infection involves the central nervous system (brain) at early stages of the infection and during the disease. After the advent of effective antiretroviral treatments, we can say that the HIV infection is considered a chronic disease. The high potency antiretroviral drugs and the newer medications with diverse mechanisms of action have controlled the infection and reduced the severity of neurocognitive disorders. Albeit effective treatment, 50% of HIV-seropositive patients will present some type of neurocognitive impairment, mostly on the milder forms. Recently a study showed that HIV-seropositive patients with mild neurocognitive impairment may progress to severe stages and that women are 3 times more vulnerable to progress when compared with men. Therefore, it is important to identify patients with neurocognitive impairment to offer the adequate evaluation and treatment of co-morbidities. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Una vez se infectan las células de defensa en la sangre (CD4) éstas entran al sistema nervioso central y produce una infección en el cerebro”

a infección de VIH envuelve el sistema nervioso central (cerebro) desde etapas tempranas de la infección y durante la enfermedad de VIH. Una vez se infectan las células de defensa en la sangre (CD4) éstas entran al sistema nervioso central y produce una infección en el cerebro. Esta infección cerebral por el VIH precipita la formación de proteínas inf lamatorias, daño oxidativo y eventualmente muerte neuronal que se asocia con problemas de cognitivos que envuelven la memoria, el aprendizaje, la agilidad de pensamiento y función motora. Hoy día, con el advenimiento de los medicamentos anti-retrovirales efectivos, podemos decir que la infección de VIH se ha convertido en una enfermedad crónica y que los pacientes con la enfermedad que tomen sus medicamentos adecuadamente logran controlar la replicación viral manteniendo una carga viral no detectable, aumentan la cantidad de las células de la defensa inmunológica (CD4) y alcanzan una expectativa de vida normal. Lamentablemente no todo es tan positivo. A pesar de tener una expectativa de vida normal, los pacientes infectados con VIH envejecen más temprano. Un paciente con la infección de VIH de 50 años puede presentar con síntomas de pacientes envejecientes. Neurológicamente hablando, están más a riesgo de tener infartos cerebrales y demencia.

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Desórdenes Cog nit ivos Asociados al VIH (HAND por sus siglas en inglés) En sus comienzos, cuando no existían tratamientos efectivos el 50% de los pacientes con VIH, presentaban problemas severos de función cognitiva (demencia) y esto se relacionaba con acortamiento de la expectativa de vida. Los medicamentos antiretrovirales de alta potencia y diversos mecanismos de acción han controlado marcadamente la infección y una reducción del daño cognitivo severo, donde hoy día ocurre en un porciento menor de los pacientes infectados (2-5%). Sin embargo, a pesar del tratamiento efectivo, el 50% de los pacientes van a presentar algún deterioro de su estado cognitivo, pero en su forma más leve. Esto ocurre porque el cerebro representa un reservorio para el VIH donde el virus se aloja latentemente y eventualmente puede replicarse en el cerebro, aunque en la sangre la viremia está controlada. Al momento de identificar quién va a tener deterioro cognitivo es un reto, pues no existe un marcador en la sangre que nos pueda indicar quién va a desarrollar la deficiencia cognitiva y quién no.

y ejecutoria, lo que hace más difícil el aprender cosas nuevas y hacer varias cosas a la vez (“multitasking”). Es importante descartar otros problemas que pueden confundir el diagnóstico como la depresión severa, otras infecciones, uso de drogas ilícitas, trauma cerebral, problemas de sueño, y convulsiones. Por esto se recomienda una evaluación neurológica extensa para identificar las posibles causas y ofrecerles el tratamiento adecuado de ser necesario.

Pronóstico Recientemente se identificó que los pacientes con daño cognitivo leve pueden progresar a estados más severos y que las mujeres están 3 veces más vulnerables a progresar que los hombres. Por eso es importante identificar las personas que presenten deterioro cognitivo para evaluarlos y descartar posibles comorbilidades. Entre estas está la resistencia a insulina, co-infecciones, y resistencia a los medicamentos antiretrovirales. Recientemente se han identificado un grupo de pacientes que responden adecuadamente a los tratamientos antirretrovirales, demostrado por aviremia en sangre y aumento de los CD4 pero que presentan problemas cognitivos. Estos pacientes pueden estar presentando escape viral del Diagnóstico de HAND El diagnóstico de HA ND se sistema nervioso central; lo cual hace mayormente con evaluaciones ocurre en un 2-6% de los casos. Esto neuropsicológicas. Se ha desarrollado significa que el VIH que se queda una batería de pruebas que son reservado y compartamentalizado sensibles al diagnóstico. Usualmente en el cerebro. Luego de un tiempo se afectan las funciones de aprendizaje no identificado, el VIH comienza

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“Al presente no existe un tratamiento específico para HAND. Se recomienda evaluación neurológica, laboratorios específicos, y punción espinal para descartar otras posibilidades tratables”

a replicarse solamente en el cerebro y ocasiona daño neuronal. En estos Tabla 1. Desórdenes neurocognitivo asociados al VIH (HAND) casos el paciente se debe evaluar • 50% de las personas infectadas con VIH tienen algún tipo de neurológicamente y esta evaluación deterioro cognitivo. La mayoría en sus formas más leves. debe incluir una punción espinal, • El deterioro cognitivo puede progresar a estados para medir la carga viral en el líquido más severos mayormente en mujeres. espinal. • El cerebro puede ser un reservorio para el VIH. Tratamiento • No hay tratamiento específico para HAND pero se A l presente no ex iste un pueden optimizar los medicamentos antiretrovirales tratamiento específico para HAND. para mayor penetración al cerebro. Se recomienda una evaluación neurológica, laboratorios específicos, Gerena Y, Skolasky RL, Velez JM, HIV-associated neurocognitive disorders y punción espinal para descartar otras posibilidades tratables. De no Toro-Nieves D, Mayo R, Nath A, Wojna persist in the era of potent antiretroviral presentar otras condiciones tratables, se V. Soluble and cell-associated insulin therapy CHARTER Study. Neurology. receptor dysfunction correlates with 2010 Dec 7; 75(23): 2087–2096. doi: recomienda evaluar los medicamentos severity of HAND in HIV-infected 10.1212/WNL.0b013e318200d727. nervioso central y antiretrovirales para women. PLoS One. 2012;7(5):e37358. PMCID: PMC2995535 optimizar la terapia con medicamentos PubMed PMID: 22629383; PubMed Joseph J, Cinque P, Colosi D, Dravid que penetren mejor el sistema. Central PMCID: PMC3358319. A, Ene L, Fox H, Gabuzda D, Gisslen Referencias:

Antinori A, Arendt G, Becker JT, Brew BJ, Byrd DA, Cherner M, Clifford DB, Cinque P, Epstein LG, Goodkin K, Gisslen M, Grant I, Heaton RK, Joseph J, Marder K, Marra CM, McArthur JC, Nunn M, Price RW, Pulliam L, Robertson KR, Sacktor N, Valcour V, Wojna VE. Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology. 2007 Oct 30;69(18):1789-99. PubMed P M I D : 17914 0 61; N I H M S I D : NIHMS278023; PubMed Central PMCID: PMC4472366. Assessment, diagnosis, and treatment of HIV-associated neurocognitive disorder: a consensus report of the mind exchange program. Clin Infect Dis. 2013 Apr;56(7):1004-17. PubMed PMID: 23175555; PubMed Central PMCID: PMC3657494.

Grant I1, Franklin DR Jr2, Deutsch R2, Woods SP2, Vaida F2, Ellis RJ2, Letendre SL2, Marcotte TD2, Atkinson JH2, Collier AC2, Marra CM2, Clifford DB2, Gelman BB2, McArthur JC2, Morgello S2, Simpson DM2, McCutchan JA2, Abramson I2, Gamst A2, FennemaNotestine C2, Smith DM2, Heaton RK2; CHARTER Group. Asymptomatic HIVassociated neurocognitive impairment increases risk for symptomatic decline. Neurology. 2014 Jun 10;82(23):2055-62. doi: 10.1212/WNL.0000000000000492. Epub 2014 May 9. Heaton RK1, Clifford DB, Franklin DR Jr, Woods SP, Ake C, Vaida F, Ellis RJ, Letendre SL, Marcotte TD, Atkinson JH, Rivera-Mindt M, Vigil OR, Taylor MJ, Collier AC, Marra CM, Gelman BB, McArthur JC, Morgello S, Simpson DM, McCutchan JA, Abramson I, Gamst A, Fennema-Notestine C, Jernigan TL, Wong J, Grant I; CHARTER Group.

M, Beth Joseph S, Letendre S, Mukerji SS, Nath A, Perez-Valero I, Persaud D, Price RW, Rao VR, Sacktor N, Swanstrom R, Winston A, Wojna V, Wright E, Spudich S. Highlights of the Global HIV-1 CSF Escape Consortium Meeting, 9 June 2016, Bethesda, MD, USA. J Virus Erad. 2016 Oct 5;2(4):243250. PubMed PMID: 27781109; PubMed Central PMCID: PMC5075354. National Institute of Mental Health (NIMH) https://www.nimh.nih.gov/ health/topics/hiv-aids/index.shtml Wojna V, Skolasky RL, Hechavarría R, Mayo R, Selnes O, McArthur JC, Meléndez LM, Maldonado E, Zorrilla CD, García H, Kraiselburd E, Nath A. Prevalence of human immunodeficiency virus-associated cognitive impairment in a group of Hispanic women at risk for neurological impairment. J Neurovirol. 2006 Oct;12(5):356-64. PubMed PMID: 17065128. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Now NowApproved Approved TM TM EUCRISA EUCRISA – the – first the first and and onlyonly nonsteroidal, nonsteroidal, topical topical PDE4 PDE4 inhibitor; inhibitor; a monotherapy a monotherapy for mild-to-moderate for mild-to-moderate atopic atopic dermatitis dermatitis in patients in patients 1 1 2 years 2 years of age of and age and older. older.

INDICATION INDICATION EUCRISA EUCRISA is indicated is indicated for topical for topical treatment treatment of mild-to-moderate of mild-to-moderate atopic atopic dermatitis dermatitis in patients in patients 2 years 2 years of age of and age older. and older. IMPORTANT IMPORTANT SAFETY SAFETY INFORMATION INFORMATION Contraindications Contraindications EUCRISA EUCRISA is contraindicated is contraindicated in patients in patients withwith known known hypersensitivity hypersensitivity to crisaborole to crisaborole or any or component any component of the offormulation. the formulation. Warnings Warnings and Precautions and Precautions Hypersensitivity Hypersensitivity reactions, reactions, including including contact contact urticaria, urticaria, havehave occurred occurred in patients in patients treated treated withwith EUCRISA EUCRISA and should and should be suspected be suspected in the inevent the event of severe of severe pruritus, pruritus, swelling swelling and erythema and erythema at the atapplication the application site or site ator a distant at a distant site.site. Discontinue Discontinue EUCRISA EUCRISA immediately immediately and initiate and initiate appropriate appropriate therapy therapy if signs if signs and symptoms and symptoms of of hypersensitivity hypersensitivity occur. occur. Adverse Adverse Reactions Reactions The most The most common common adverse adverse reaction reaction occurring occurring in ≥1% in ≥1% of subjects of subjects in clinical in clinical trialstrials was was application application site pain, site pain, suchsuch as burning as burning or stinging. or stinging.

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Reference: Reference: 1. EUCRISA™ 1. EUCRISA™ (crisaborole) (crisaborole) Prescribing Prescribing Information. Information. December December 2016. 2016.

Please Please see Brief see Brief Summary Summary of Full of Prescribing Full Prescribing Information Information on adjacent on adjacent page.page. PP-CRI-USA-0102-02 PP-CRI-USA-0102-02 © 2017©Pfizer 2017Inc. Pfizer AllInc. rights All reserved. rights reserved. January January 2017 2017

EUCRISATM (crisaborole) ointment, 2% Brief Summary of Prescribing Information INDICATIONS AND USAGE EUCRISA is indicated for topical treatment of mild to moderate atopic dermatitis in patients 2 years of age and older. DOSAGE AND ADMINISTRATION Apply a thin layer of EUCRISA twice daily to affected areas. EUCRISA is for topical use only and not for ophthalmic, oral, or intravaginal use. DOSAGE FORMS AND STRENGTHS Ointment: 20 mg of crisaborole per gram (2%) of white to off-white ointment. CONTRAINDICATIONS EUCRISA is contraindicated in patients with known hypersensitivity to crisaborole or any component of the formulation. [see Warnings and Precautions] WARNINGS AND PRECAUTIONS Hypersensitivity Reactions Hypersensitivity reactions, including contact urticaria, have occurred in patients treated with EUCRISA. Hypersensitivity should be suspected in the event of severe pruritus, swelling and erythema at the application site or at a distant site. If signs and symptoms of hypersensitivity occur, discontinue EUCRISA immediately and initiate appropriate therapy. ADVERSE REACTIONS Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reﬂect the rates observed in practice. In two double-blind, vehicle-controlled clinical trials (Trial 1 and Trial 2), 1012 subjects 2 to 79 years of age with mild to moderate atopic dermatitis were treated with EUCRISA twice daily for 4 weeks. The adverse reaction reported by ≥1% of EUCRISA-treated subjects is listed in Table 1. Table 1: Adverse Reaction Occurring in ≥1% of Subjects in Atopic Dermatitis Trials through Week 4

Adverse Reaction

EUCRISA N=1012 n (%)

Vehicle N=499 n (%)

Application site paina

45 (4)

6 (1)

Refers to skin sensations such as burning or stinging. Less common (<1%) adverse reactions in subjects treated with EUCRISA included contact urticaria [see Warnings and Precautions]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary There is no available data with EUCRISA in pregnant women to inform the drugassociated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, there were no adverse developmental effects observed with oral administration of crisaborole in pregnant rats and rabbits during organogenesis at doses up to 5 and 3 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) [see Data]. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies carry some risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The background risk of major birth defects in the U.S. general population is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data Rat and rabbit embryofetal development was assessed after oral administration of crisaborole. Crisaborole did not cause adverse effects to the fetus at oral doses up to 300 mg/kg/day in pregnant rats during the period of organogenesis (5 times the MRHD on an AUC comparison basis). No treatment-related fetal malformations were noted after oral treatment with crisaborole in pregnant rats at doses up to 600 mg/kg/day (18 times the MRHD on an AUC comparison basis) during the period of organogenesis. Maternal toxicity was produced at the high dose of 600 mg/kg/day in pregnant rats and was associated with ﬁndings of decreased fetal body weight and delayed skeletal ossiﬁcation. Crisaborole did not cause adverse effects to the fetus at oral doses up to the highest dose tested of 100 mg/kg/day in pregnant a

“Al igual que ellos, mi familia se ha visto afectada por ambas enfermedades. Si tienes alguno de estos síntomas:

rabbits during the period of organogenesis (3 times the MRHD on an AUC comparison basis). In a prenatal/ postnatal development study, pregnant rats were treated with crisaborole at doses of 150, 300, and 600 mg/kg/day by oral gavage during gestation and lactation (from gestation day 7 through day 20 of lactation). Crisaborole did not have any adverse effects on fetal development at doses up to 600 mg/kg/day (18 times the MRHD on an AUC comparison basis). Maternal toxicity was produced at the high dose of 600 mg/kg/day in pregnant rats and was associated with findings of stillbirths, pup mortality, and reduced pup weights. Lactation Risk Summary There is no information available on the presence of EUCRISA in human milk, the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production after topical application of EUCRISA to women who are breastfeeding. EUCRISA is systemically absorbed. The lack of clinical data during lactation precludes a clear determination of the risk of EUCRISA to a breastfed infant. Therefore, the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for EUCRISA and any potential adverse effects on the breastfed infant from EUCRISA or from the underlying maternal condition. Pediatric Use The safety and effectiveness of EUCRISA have been established in pediatric patients age 2 years and older for topical treatment of mild to moderate atopic dermatitis. Use of EUCRISA in this age group is supported by evidence from two multicenter, randomized, doubleblind, parallel-group, vehicle-controlled 28-day trials which included 1,313 pediatric subjects 2 years and older [see Adverse Reactions and Clinical Studies in Full Prescribing Information]. The safety and effectiveness of EUCRISA in pediatric patients below the age of 2 years have not been established. Geriatric Use Clinical studies of EUCRISA did not include sufficient numbers of subjects age 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. NONCLINICAL TOXICOLOGY Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility In an oral carcinogenicity study in SpragueDawley rats, oral doses of 30, 100, and 300 mg/kg/day crisaborole were administered to rats once daily. A drug-related increased incidence of benign granular cell tumors in the uterus with cervix or vagina (combined) was noted in 300 mg/kg/day crisaborole treated female rats (2 times the MRHD on an AUC comparison basis). The clinical relevance of this finding is unknown. In a dermal carcinogenicity study in CD-1 mice, topical doses of 2%, 5% and 7% crisaborole ointment were administered once daily. No drug-related neoplastic findings were noted at topical doses up to 7% crisaborole ointment (2 times the MRHD on an AUC comparison basis). Crisaborole revealed no evidence of mutagenic or clastogenic potential based on the results of two in vitro genotoxicity tests (Ames assay and human lymphocyte chromosomal aberration assay) and one in vivo genotoxicity test (rat micronucleus assay). No effects on fertility were observed in male or female rats that were administered oral doses up to 600 mg/kg/day crisaborole (18 times the MRHD on an AUC comparison basis) prior to and during early pregnancy. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient or caregivers to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Hypersensitivity Reactions: Advise patients to discontinue EUCRISA and seek medical attention immediately if signs or symptoms of hypersensitivity occur [see Warnings and Precautions]. Administration Instructions: Advise patients or caregivers that EUCRISA is for external use only and is not for ophthalmic, oral, or intravaginal use. Rx only This Brief Summary is based on EUCRISA Prescribing Information, issued December 2016.

January 2017

Suplemento

GASTROENTEROLOGÍA

Enfermedades Inflamatorias Intestinales: Nuevos conocimientos, nuevos paradigmas

Alteración de las Enzimas Hepáticas:

Significado Clínico y Evaluación

Guía al tratamiento contra la Hepatitis C

“Al igual que ellos, mi familia se ha visto afectada por ambas enfermedades. Si tienes alguno de estos síntomas:

MSP SUPLEMENTO GASTROENTEROLOGÍA

Enfermedades Inflamatorias Intestinales: Nuevos conocimientos, nuevos paradigmas Por: Esther A Torres MD, MACP, MACG, AGAF, FAASLD Catedrática en Medicina Directora, Centro para Enfermedades Inflamatorias del Intestino Universidad de Puerto Rico

Palabras clave Enfermedades Inflamatorias del Intestino, Crohn, colitis ulcerosa Keywords Inflammatory Bowel Diseases, Crohn’s, ulcerative colitis

Resumen Las Enfermedades Inf lamatorias Intestinales (EII) continúan en aumento y se consideran ya enfermedades globales afectando todas las razas. La identificación de más de 200 variantes genéticas asociadas a las EII, la relación entre estas y el manejo de productos bacterianos por un sistema inmune disregulado y los avances en conocimientos sobre el microbioma, han iluminado la comprensión de la patogénesis de estas condiciones complejas. La tecnología avanzada nos permite hacer un diagnóstico y estadiaje más preciso y los conocimientos sobre la historia natural de estas enfermedades nos han dado herramientas para discriminar su potencial severidad. Los avances patofisiológicos han resultado en tratamientos más dirigidos con medicamentos de más efectividad y utilizados con mayor precisión. La esperanza es que los avances científicos puedan llevarnos a tratamientos personalizados de acuerdo al perfil patogenético y los componentes externos detonantes de la condición en un paciente individual, y aún más a la prevención de las enfermedades. Mientras tanto, ofrecer un cuidado integrado centrado en el paciente, utilizando juiciosamente los métodos diagnósticos precisos y los tratamientos más apropiados, es la forma más efectiva de lograr los mejores resultados.

Summary The incidence and prevalence of Inf lammatory Bowel Diseases (IBD) continues to increase around the world, affecting all races. The identification of more than 200 genetic variants associated with IBD, the relation between these and the response to bacterial products by a dysregulated immune system, and the advances in new knowledge about the microbiome have shed light on the pathogenesis of these complex diseases. Advanced technology allows for more precise diagnosis and staging, and the natural history of these diseases provides tools to predict severity and complications. New knowledge on the pathophysiology of IBD has led to targeted treatments with more effective drugs that can now be used more accurately. Hopefully, these scientific progress will result in personalized therapy adjusted to the pathogenetic profile and the external triggers of the disease in an individual patients. Better yet, prevention of the diseases will be possible. Meanwhile, patient centered integrated care, with judicious use of precise diagnostic tools and choosing the most appropriate treatments is the most effective way of achieving the best outcomes.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP SUPLEMENTO GASTROENTEROLOGÍA

Molnar T, Annaházi A (2014) Pathogenesis of Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease: Similarities, Differences and a Lot of Things We Do Not Know Yet. J Clin Cell Immunol 5:253. doi: 10.4172/2155-9899.1000253

a enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son las dos condiciones mejor conocidas dentro de las enfermedades inf lamatorias del intestino (EII). Los descubrimientos relacionados a la genética y la inmunología de las condiciones, el rol del microbioma, y el creciente detalle de los procesos patofisiológicos envueltos en el proceso de inflamación crónica, han sido claves en entender mejor estas enfermedades, conocer la historia natural de las mismas, y desarrollar terapias dirigidas. Los paradigmas en el manejo de las EII están cambiando rápidamente, centrándose en el paciente individual, aplicando los conocimientos adquiridos, y trayendo con sí un vocabulario nuevo.

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Prevalencia de EII Las enfermedades inf lamatorias intestinales siguen en aumento alrededor del mundo. Aunque la incidencia y prevalencia más alta son en América del Norte y Europa, estas enfermedades tienen presencia global, encontrándose en todos los continentes y razas y con un aumento en frecuencia en Asia, el Oriente Medio y Sur América.1 En Estados Unidos, los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (CDC) utilizaron datos del National Health Interview Survey (NHIS) del 2015 y reportaron 3.1 millones (1.3%) de adultos con el diagnóstico de EII2, contrastando con un estimado de 1 millón total para el 20043. En las tablas podemos ver algunos de los

hallazgos de este estudio. Entre ellos, resalta la prevalencia en Hispanos ahora cercana a la de caucásicos (1.2 vs 1.4%). Un estudio de prevalencia reciente para Puerto Rico está en proceso, pero las admisiones al servicio de EII de la Universidad de Puerto Rico sobrepasan las 200 por año, y las cirugías de resección intestinal para EII en el Centro Médico de PR aumentaron de 15.1/100,000 para 1966-1973 a 125.0/100,000 para el 2002-20084; datos que sustentan la sospecha de que la prevalencia de EII en Puerto Rico también ha aumentado considerablemente. Patogénesis Los estudios del genoma de pacientes

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“Los estudios del genoma de pacientes con EII han identificado sobre 200 loci asociados con las condiciones” Características Sexo Hombre Mujer Grupo de edades 18-24 25-44 45-64 ≥65

Edad ajustada % (95% Cl) 1.1 (0.91-1.33) 1.4 (1.16-1.59) 0.5 (0.28-0.93) 1.0 (0.83-1.31) 1.5 (1.25-1.86) 1.7 (1.40-2.15)

Dahihamer JM, Zammitti EP, Ward BW, Wheaton AG, Croft JB. Prevalence of Inflammatory Bowel Disease Among Adults Aged ≥18 years - United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:1166-1169. DOI: http://dx.doi. org/10.15585/mmwr.mm6542a3.

con EII han identificado sobre 200 loci asociados con las condiciones. Funciones asociadas a estos genes implican una respuesta anormal del sistema inmune a la microbiota intestinal. Los cambios en la dieta a través de los siglos, al igual que otros factores ambientales como la geografía, el ambiente, uso de antibióticos y otros medicamentos, y otros, influencian la composición del microbioma. Se han asociado cambios en esta composición con la presencia de EII5. Estos hallazgos han promovido estudios enfocados en efectuar un cambio en la composición del microbioma intestinal, como son a través del trasplante fecal, tratamiento indicado actualmente sólo para infección con C difficile recurrente o refractario. Los resultados de esta terapia en EII no han sido consistentes, y al momento no es una terapia recomendada. Aunque no ha sido posible implicar alimentos particulares en el desarrollo de EII, ha resurgido el interés en dietas específicas

Características Edad ajustad % (95% Cl) Raza/Etnicidad Hispanos 1.2 (0.82-1.64) No Hispanos- blancos 1.4 (1.23-1.64) No Hispanos- negros 0.5 (0.36-0.7) No Hispanos- otros 1.0 (0.59-1.74) Nivel de Educación Menor de Escuela Superior 1.7 (1.24-2.41) Bachillerato o más 1.1 (0.84-1.33) Estatus de pobreza <100% FPL 1.8 (1.32-2.43) ≥400% FPL 1.1 (0.84-1.30)

y se están llevando a cabo varios estudios en esta área. Es razonable pensar que si la dieta impacta la microbiota, usar manipulación nutricional para cambiar su composición podría ser exitoso6. Diagnóstico El diagnóstico de las condiciones requiere de la sospecha clínica. Además de los síntomas predominantes en EII: dolor abdominal, pérdida de peso, diarrea, sangrado rectal, y en niños retardo en el crecimiento, la presencia de manifestaciones extra intestinales como artritis, eritema nodoso, y lesiones oculares entre otras pueden alertar a la presencia de EII. Un historial familiar de EII apoya la sospecha. Medicamentos utilizados como antibióticos y antiinf lamatorios no esteroidales son relevantes. Laboratorios importantes de inicio son el hemograma, niveles de albúmina, enzimas hepáticas, marcadores de inflamación (proteína

reactiva C o CRP y calprotectina en heces), y análisis de heces para infecciones incluyendo C. Difficile y parásitos. Los niveles de hierro y vitamina D sirven de guía para decidir la necesidad de suplementos. El diagnóstico definitivo de EII requiere de endoscopía con histología y/o imágenes radiográficas. La colonoscopía debe incluir entubación del ileón distal y biopsias de la mucosa, aunque aparezca normal a la vista. En los niños el envolvimiento del tracto gastrointestinal superior por enfermedad de Crohn es más frecuente, por lo cual usualmente se hace también una endoscopía superior. El diagnóstico radiográfico ha evolucionado con la tecnología, y los estudios de contraste con bario apenas se utilizan. En Crohn, la enterografía por tomografía computarizada (CTE) con tecnología multidetectora e imágenes transversales se ha convertido en el estudio de elección, ya que provee información no solo de la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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extensión y localización de la enfermedad sino sobre daño estructural al intestino, y complicaciones como fístulas, estrecheces, abscesos y obstrucciones7. Los equipos más modernos han reducido la cantidad de radiación a la que el paciente se expone, una consideración importante en enfermedades crónicas las cuales se presentan usualmente en personas jóvenes que requerirán imágenes repetidas en el transcurso de las mismas. La enterografía por resonancia magnética es una alternativa que ha demostrado ser tan precisa como el CTE para el diagnóstico de Crohn sin exponer al paciente a radiación. El estudio es más trabajoso y costoso, requiere más tiempo, y es menos accesible. Las técnicas para distinguir fibrosis y pronosticar necesidad de cirugía con imágenes se encuentran en evaluación. Para evaluar enfermedad perianal se utiliza la resonancia magnética pélvica, la cual compara favorablemente con el examen bajo anestesia y puede dirigir el tratamiento hacia médico versus quirúrgico. Se ha reportado el uso de ultrasonido en el diagnóstico de Crohn y sus complicaciones, pero el estudio es dependiente del operador, la experiencia es menor, y aunque es menos costoso y no conlleva radiación, no se ha aceptado como una alternativa diagnóstica equivalente. El diagnóstico de colitis ulcerosa se establece por visualización endoscópica del colon y biopsias; la enema de bario para este diagnóstico ha pasado a la historia. Tratamiento Una vez establecido el diagnóstico de EII, el próximo paso consiste en establecer el riesgo de complicaciones o progresión de enfermedad del paciente. La historia natural de la enfermedad de Crohn nos enseña que la gran mayoría de los pacientes desarrollarán progresión a daño estructural del intestino, sea fibrosis con estrechez o penetración/ 80

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perforación. El daño estructural no es reparable con medicamentos y representa un riesgo alto de una cirugía por complicaciones. La visión actual es escoger el tratamiento apropiado para el riesgo de complicaciones del paciente, con el propósito de disminuir o evitar las mismas. Se han identificado factores de riesgo para clasificar los pacientes, y la American Gastroenterological Association, al igual que otras entidades, ha publicado unas vías clínicas (Clinical Pathways) o algoritmos para tratamiento basados en la carga de enfermedad (“disease burden”). Las guías están disponibles en la página de internet, y detallan los factores a considerarse para clasificar al paciente de Crohn en riesgo bajo, versus moderado/severo de complicaciones o progresión y al de colitis ulcerosa en el riesgo de requerir una colectomía8. Estas guías abandonan la terapia escalonada de entrada y recomiendan como primera línea biológicos con o sin inmunomoduladores para enfermedad de alto riesgo, o sea moderada a severa. La meta del tratamiento es lograr remisión (“treat to target”), y por tanto, se debe demostrar su efectividad a través de documentar la remisión. El control de la enfermedad debe ser estricto (“tight control”), lo cual implica reevaluación periódica, usualmente endoscópica e histológica. Una herramienta recomendada para evaluar y ajustar terapia con biológicos es la monitorización terapéutica de medicamentos (TDM abreviado en inglés). El uso de ensayos que miden el nivel del medicamento (infliximab, adalimumab y vedolizumab) y la presencia de anticuerpos contra la droga, nos permite hacer ajustes en dosis o cambiar la terapia con una base farmacológica antes de que el fallo terapéutico resulte en complicaciones o empeoramiento de la enfermedad. La costo-efectividad de esta herramienta

ha sido demostrada claramente para infliximab. La ciencia nos ha llevado a terapias cada vez más dirigidas. De los antiinf lamatorios y modificadores de la respuesta inmune de amplio espectro, como los corticoesteroides y las tiopurinas, nos movimos a la primera generación de biológicos, los bloqueadores del factor tumoral de necrosis alfa, una sustancia envuelta en el proceso inflamatorio tanto en Crohn como en colitis ulcerosa. Este grupo de medicamentos revolucionó la terapia de las EII, demostrando la capacidad de sanar la mucosa macro y microscópicamente mantener una remisión profunda, y se convirtieron en herramientas potentes en el control de enfermedad agresiva. A esto siguieron drogas para controlar el tráfico de leucocitos a la mucosa intestinal, natalizumab y más recientemente vedolizumab. Otros hallazgos de estudios científicos demuestran que los niveles de moléculas de las vías de IL-23 y células Th 17 reguladoras están aumentados en el tejido intestinal inflamado de pacientes con EII. Variantes del receptor de IL23 (IL-23r) con pérdida de función se consideran protectoras contra EII. Estos conocimientos lideran el desarrollo de terapias dirigidas a modular o bloquear estas vías. Hay múltiples terapias farmacológicas nuevas en distintas etapas de desarrollo. El bloqueador de IL12p40, ustekinumab, fue recién aprobado para tratamiento de Crohn, y hay otros medicamentos con el mismo objetivo en estudios clínicos. Estudios con bloqueadores de IL13 no demostraron eficacia, y el uso de un biológico anti IL6 resultó en un alto número de efectos adversos serios. La familia de proteínas JAK junto a STAT, interactúan e inician trasmisión de señales a receptores de múltiples citoquinas. Se han asociado a EII variantes en genes activadores de

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“Tanto colitis ulcerosa como Crohn tienen un riesgo más alto de cáncer colorrectal que la población general, aunque la incidencia ha disminuido en décadas recientes”

señales de kinasas Janus JAK, JAK2 y TYK2. Hay múltiples estudios con moléculas pequeñas que inhiben JAK, la más notable tofacitinib, aprobada para uso en artritis reumatoidea, la cual ha demostrado mejores resultados en colitis ulcerosa. Otros inhibidores de JAK están en estudios. Una estrategia distinta es aumentar las vías anti-inflamatorias, entre las cuales está la de Transforming Growth Factor β (TGF β) y las proteínas Smad. Mongersen, un oligonucleótido ant isent ido contra SM A D7, ha demostrado resultados preliminares prometedores. Los agentes inhibidores del tráfico de leucocitos incluyen anticuerpos contra integrina, contra receptores de moléculas de adherencia y antagonistas de esfingosina-1-fosfato están en uso o en desarrollo. Otras terapias como el trasplante fecal, el uso de células madres de distintos orígenes, incluyendo su uso para el tratamiento de fistulas perianales, las dietas específicas, y el cannabis medicinal son opciones que requieren de más estudios que demuestren su efectividad y seguridad antes de poder ser recomendados como terapias alternas. Cáncer colorrectal Tanto colitis ulcerosa como Crohn tienen un riesgo más alto de cáncer colorrectal que la población general, aunque la incidencia ha disminuido en décadas recientes. El riesgo es mayor en colitis ulcerosa, y se relaciona a la duración de enfermedad, extensión, y presencia de inflamación. Los protocolos de vigilancia en pacientes con colitis ulcerosa recomendados por las diferentes

organizaciones profesionales (AGA, ACG, ASGE) varían ligeramente en cuanto al momento de comenzar vigilancia, la frecuencia, y el manejo de hallazgos de displasia, pero no hay duda de la indicación de colonoscopías seriadas con biopsias múltiples para detectar displasia, antes de que progrese a cáncer10. En el 2015, la American Society of Gastrointestinal Endosocopy y la American Gastroenterological Association publicaron guías de consenso que favorecen el uso de cromoendoscopía para detección de displasia11. El manejo de esta displasia hoy en día permite en algunos casos una resección endoscópica con vigilancia más cercana antes de proceder a una colectomía. En pacientes con Crohn, no hay consenso establecido, pero se recomienda vigilancia por lo menos en casos con enfermedad de colon extensa, y el AGA recomienda las mismas normas que para colitis ulcerosa. En pacientes con colangitis esclerosante primaria, el riesgo de cáncer colorrectal es mayor, y la vigilancia debe comenzarse tan pronto se haga el diagnóstico de colangitis. Cuidado centrado en el paciente EII tiene un impacto significativo psicológico y social en los pacientes. Esto a su vez afecta la aceptación y adaptación del paciente a su condición, el apoyo familiar y de su entorno, el cumplimiento con la terapia y el control de la enfermedad y sus complicaciones. En los pacientes de mayor utilización de servicios médicos, es frecuente la presencia de dolor crónico, uso de narcóticos, y disturbios de salud

mental incluyendo ansiedad y depresión. Atender estos aspectos es esencial para obtener los mejores resultados. Los modelos de hogar médico centrado en el paciente (patient centered medical home) han demostrado efectividad en cuidado primario. Por la complejidad de las EII y la necesidad de ofrecer cuidados multidisciplinarios, los centros expertos en EII están desarrollando servicios integrados que incluyen no solo al gastroenterólogo y al cirujano, sino a profesionales en salud mental y nutrición como parte del equipo que atiende al paciente. La expectativa es un mejor cumplimiento con terapia, mejores resultados de tratamiento, y mayor satisfacción, medidos en parte por una reducción en visitas a sala de emergencias, hospitalizaciones, disminución en el uso de narcóticos y menos complicaciones. El IBD Medical Home del University of Pittsburgh Medical Center es un ejemplo exitoso de esto12. En colaboración con el plan de salud de la Universidad de Pittsburgh, el IBD Medical Home cuenta con gastroenterólogos, cirujanos colorrectales, especialistas en dolor, psiquiatra, dietista, trabajador social, enfermera especializada (nurse practitioner), enfermera coordinadora, enfermera de enlace al hogar, entrenador de salud, coordinadores de citas, coordinador de investigación, administrador del equipo y equipo de apoyo de pacientes pares. El paciente es el centro del modelo de cuidado, se atiende en su totalidad y está basado en el valor del cuidado. El cuidado general de salud es parte integral de atender pacientes Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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con EII, y los estudios sugieren que los pacientes con EII reciben menos cuidado preventivo que la población de medicina general. Las guías recién publicadas por el American College of Gastroenterology recomiendan vacunación anual contra influenza, vacunación contra Pneumococo en todos los inmunosuprimidos, vacunación contra Zoster en los mayores de 50 años, vacunación contra varicela en los no expuestos antes de comenzar inmunosupresión, cernimiento anual para cáncer cervical en todas las mujeres inmunosuprimidas, cernimiento para depresión y ansiedad en todos los pacientes , pruebas de densitometría ósea según criterio de riesgo, cernimiento para melanoma en todos y para otros cánceres de piel en aquellos en inmumoduladores, y consejería y manejo para cesación de fumar13. Además de estas recomendaciones, el cuidado reproductivo incluyendo consejería sobre fertilidad, contracepción y embarazo, manejo de estrés y ejercicio son temas importantes. La inclusión del médico primario en el equipo de manejo del paciente con EII facilita esta tarea. La educación del paciente sobre su condición es esencial para lograr su apoderamiento y participación activa en la toma de decisiones, lo cual impacta el cumplimiento con la terapia. La red envuelta en este proceso debe incluir no solo a los especialistas médicos, sino a los nutricionistas, el grupo de salud mental (psicólogos, psiquiatras), trabajadores sociales, los grupos de apoyo de pacientes, y organizaciones comunitarias para EII. Existen además múltiples recursos educativos en español de fuentes confiables en la internet. El conocimiento sobre los derechos del paciente a acomodo razonable en la escuela y el trabajo es esencial para poder facilitar el logro de metas personales y profesionales a pesar de las posibles 82

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limitaciones que pueda imponer la EII durante su transcurso en la vida del paciente. Notificarle el diagnóstico de Crohn o colitis ulcerosa a un paciente causa angustia, inseguridad y un sentido de soledad y aislamiento. Educar al paciente sobre la condición, compartir sus preocupaciones para poder aclarar sus miedos y mitos, allegarle recursos de apoyo, identificar el tratamiento indicado para cada paciente y compartir el proceso de decisión, integrar su cuidado tomando en consideración todos los aspectos afectados, y abogar por el acceso a los servicios de salud que necesita para su cuidado, son parte de nuestra responsabilidad. Un paciente apoderado de su condición y su cuidado es un paciente con mejores probabilidades de buenos resultados y una vida productiva y plena. Referencias

1. Inf lammatory Bowel Disease. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Bernstein C (Chair). August 2015. Accessed at http://www. worldgastroenterology.org/guidelines/ global-guidelines/inflammatory-boweldisease-ibd 2. Dahlhamer JM, Zammitti EP, Ward BW, Whaton AG, Croft JB. Prevalence of Inflammatory Bowel Disease Among Adults Aged ≥18 Years — United States, 2015 MMWR Weekly / October 28, 2016 / 65(42);1166–1169. 3. Kappelman MD, Rifas–Shiman SL, Kleinman K, Ollendorf D, Bousvaros A, Grand RJ, and Finkelstein JA. The Prevalence and Geographic Distribution of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis in the United States. Clin Gastroenterol and Hepatol 2007;5:1424 –1429. 4. González-Keelan C, Arce V, Ortiz AP, Torres EA, Lojo JJ. Increase in the number of IBD surgical resections at the Puerto Rico Medical Center. PR Health Sci J 2012:31;223-226. 5. Kostic AD, Xavier RJ, Gevers D.

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Guía para el tratamiento contra la Hepatitis C Por: Federico Rodríguez Pérez, MD, FAGA, FAASLD

“Los agentes terapéuticos nuevos se administran de manera distinta dependiendo de numerosos factores y el resumen de toda esa información requiere más de un artículo en el tema”

Palabras claves Hepatitis C, Cirrosis, Respuesta Viral Sostenida, Agentes de Acción Directa Resumen Las guías de tratamiento contra la hepatitis C están en constante cambio debido al gran número de medicamentos que están disponibles en el mercado y en desarrollo. Los nuevos fármacos son sumamente efectivos contra la que sigue siendo la causa principal de trasplante de hígado en Puerto Rico y los Estados Unidos. Estos nuevos medicamentos le ofrecen al paciente una gran probabilidad de cura (en algunos casos hasta un 100%) en comparación con terapias anteriores. Los nuevos fármacos se caracterizan además de su efectividad por un perfil de seguridad excelente. Varias asociaciones médicas tanto de hepatología como de infectología han establecido guías para la administración de estos medicamentos según el genotipo y las características clínicas del paciente.

a hepatitis C sigue siendo la causa principal de trasplante hepático en Puerto Rico y en los Estados Unidos debido a su tendencia a causar cronicidad y complicaciones a largo plazo. El tratamiento de la hepatitis C requiere un análisis detallado de las características clínicas del paciente y de varios estudios serológicos antes de tomar una decisión sobre el medicamento a recetar. Los fármacos disponibles al presente son llamados agentes de

Keywords Hepatitis C, Cirrhosis, Sustained Virological Response, Direct Acting Agents Abstract The treatment guidelines against Hepatitis C are in constant change due to the large number of medications that are presently available in the market and in development. These new medications are highly effective against what continues to be the leading cause of liver transplant in Puerto Rico and in the United States. These new pharmacological agents offer patients with Hepatitis C a high cure rate (100% in many cases) in contrast to previous available therapies. These medications are characterized not only by their high cure rate but also by their excellent safety profile. Several Hepatology and Infectious Diseases associations have established treatment guidelines according to the patient’s genotype and clinical characteristics.

acción directa debido a que actúan específicamente sobre las proteínas y encimas utilizadas por el virus para su replicación. Existen varias guías establecidas por asociaciones de hepatología e infectología para el tratamiento de la hepatitis C. Los agentes terapéuticos nuevos se administran de manera distinta dependiendo de numerosos factores y el resumen de toda esa información requiere más de un artículo en el tema. Por lo tanto, el propósito de

éste articulo es ofrecer no un resumen, sino una orientación sobre cómo mejor seleccionar el medicamento de un paciente en base a las recomendaciones de estas guías. La selección adecuada de la terapia va a traducirse en un alto porciento de cura y en mínimos efectos secundarios. En la mayoría de los casos la duración de la terapia con estos nuevos medicamentos es de menos de 12 semanas. La guía a ser discutida en esta revisión es la establecida por la Asociación Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Americana de Hepatología, conocida como AASLD por sus siglas en ingles, la cual está disponible a través de la dirección cibernética de esa asociación (http://www.hcvguidelines.org)1. La hepatitis C es una infección viral que afecta alrededor de 170 millones de personas alrededor del mundo2. En Puerto Rico la prevalencia de la hepatitis C es más alta (2.3% ) que en los Estados Unidos (1.8%)3. Estudios epidemiológicos demuestran que la prevalencia de esta enfermedad en Puerto Rico es también mayor que en Latino América, incluyendo países como Colombia, Méjico y Brasil4. En Puerto Rico predominan múltiples factores de riesgos, entre ellos el alto número de usuarios de drogas intravenosas, perforaciones corporales, tatuajes con instrumentos y tintas no esterilizadas, múltiples parejas sexuales y transfusiones de sangre antes de 1992. Varios estudios han demostrado que el impacto social y económico de no tratar estos pacientes sobrepasa el costo de los medicamentos contra la hepatitis C. Por ejemplo, se estima que se pierden alrededor de 6.17 billones de dólares por año en los Estados Unidos en pacientes con hepatitis C, aún entre aquellos sin

cirrosis. Además, se ha demostrado que el tratamiento y la cura de la hepatitis C aumenta la productividad signif icativamente debido a una disminución en ausencias al trabajo. La ganancia económica de curar estos pacientes se calcula en 2.28 billones de dólares por año5. Por lo tanto, la cura de esta enfermedad, no sólo previene las complicaciones asociadas a la cirrosis y la hipertensión portal, sino aumenta la productividad de los pacientes que aún no han progresado a ese estado histológico. ¿Qué información es requerida para seleccionar la mejor terapia del paciente? Existen seis genotipos de la hepatitis C y el tratamiento en gran parte depende del genotipo con el cual esté infectado el paciente. El genotipo 1a es el más común en Puerto Rico, los Estados Unidos y Latino América. El 85% de los pacientes en Puerto Rico están infectados con el genotipo 1 y un 10% con genotipo 2. Los genotipos 3,4,5 y 6 son menos frecuentes6. El genotipo del paciente se debe determinar luego de que el diagnóstico haya sido corroborado con la validación de una carga viral detectable (copias/

Tabla 1. Clasificación Child’s-Pugh para pacientes cirróticos Hallazgos clínicos y de laboratorio 1 Bilirubina (mg/dL) <2 mg/dl

+1 2-3 mg/dL +2 >3 mg/dL +3

Albúmina (g/dL)

>3.5 g/dL +1 2.8-3.5

+2 <2.8 mg/dL +3

INR

<1.7

+1 1.7-2.2

+2 >2.2

Ascitis

Ausente

+1 Leve

+2 Moderada

Encefalopatía

Ausente

+1 Gradp 1-2 +2 Grado 3-4

Child’s Pugh A (<6 puntos)/ Child’s-Pugh B (7-9 puntos)/Child’s-Pugh C (10-15 puntos)

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ml). La guía del AASLD recomienda tratar los pacientes con viremia detectable (HCV RNA positivo) que estén dispuestos a seguir un régimen terapéutico según recetado. La carga viral es útil no sólo para corroborar el diagnóstico de hepatitis C, sino para determinar la duración de la terapia en un subgrupo de pacientes con genotipo 1. En un paciente nunca antes tratado, si la carga viral es menos de 6 millones de copias /mL, el paciente podría beneficiarse de recibir solamente 8 semanas de tratamiento7. Además, se debe identificar el subgenotipo del paciente (1a vs 1b) pues esta información también puede ayudar a predecir la respuesta hacia algunos de los medicamentos8,9. La mayoría (85%) de los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C desarrollan enfermedad crónica hepática (más de seis meses de infección). Con el pasar del tiempo (diez a veinte años), los pacientes pueden desarrollar cirrosis (20%) debido a un proceso inf lamatorio que puede acelerarse en pacientes co-infectados con hepatitis B o VIH y en aquellos que consumen alcohol. También se ha obser vado una progresión histológica más rápida en

“La manera más objetiva de clasificar los pacientes cirróticos antes de seleccionar tratamiento es según el criterio Child’s-Pugh: A (compensados), B y C (decompensados)”

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hombres en comparación con mujeres, en personas mayores de 40 años, en diabéticos y en pacientes infectados con genotipo 310. El grado de daño histológico del paciente debe ser determinado al momento del diagnóstico y antes de comenzar tratamiento, ya que ésta información ayuda a seleccionar la terapia y el tiempo de tratamiento. Además, el estadío histológico sirve como herramienta para establecer la prognosis del paciente. Existen varias maneras de establecer el grado de fibrosis de un paciente: biopsia de hígado percutánea, marcadores serológicos como el FibroTest y la elastografía hepática (Fibroscan). Aunque la biopsia hepática es la forma más precisa de establecer el grado de daño histológico, la misma es invasiva y presenta riesgo de sangrado, especialmente en pacientes con coagulopatías o cirrosis. En contraste, el Fibroscan es una técnica no invasiva aprobaba por el FDA (Food and Drug Administration) y altamente confiable para descartar o establecer la presencia de cirrosis11. El método, parecido a un sonograma, es seguro, reproducible y toma poco tiempo en hacer. Es una herramienta diagnóstica que, en conjunto con el cuadro clínico del paciente, ayuda al hepatólogo o gastroenterólogo a llegar a una conclusión sobre el estadío fibrótico del hígado. Aunque está probado que todo paciente con hepatitis C debe ser tratado, se recomienda dar prioridad de tratamiento a pacientes con fibrosis avanzada (F3-F4), ya que estos pacientes están a un riesgo mayor de desarrollar complicaciones que resulten en un trasplante hepático o en la muerte1. Los pacientes cirróticos que reciban tratamiento deben ser evaluados cuidadosamente para diferenciar entre aquellos compensados (sin

ascitis, encefalopatía o sangrado por Tabla 2. Resumen de los várices) y aquellos que hayan sufrido requisitos básicos para hacer de alguna de estas complicaciones una decisión adecuada en clínicas. La manera más objetiva de cuanto al tratamiento de clasificar los pacientes cirróticos antes la hepatitis C con agentes de seleccionar tratamiento, es según el de acción directa. criterio Child’s-Pugh: A (compensados), 12 B y C (decompensados). (Tabla 1) . Esta clasif icación es sumamente 1. Información necesaria para iniciar y seleccionar tratamiento para importante ya que solamente algunos pacientes con hepatitis C: medicamentos están aprobados por la 2. Genotipo y sub-genotipo (1a ó 1b) FDA para uso en pacientes que sean 3. Carga viral (mayor o menor de 6 millones copias/mL en pacientes Child’s-Pugh B o C. naīve) Además del genotipo del paciente, 4. Estado de fibrosis hepática (biopsia el sub-genotipo (1a vs 1b), el estadío de hígado o Fibroscan-no invasivo) de fibrosis y la clasificación Child’s- 5. Clasificación Child’s-Pugh en Pugh en pacientes que sean cirróticos, pacientes cirróticos (A, B, C) es importante la evaluación de otros 6. Clasificar al paciente entre aquel nunca antes tratado (naïve) o factores clínicos como la presencia de paciente experimentado (interferón + insuficiencia renal y la co-infección ribavirina/peg-interferón+ribavirina/ con hepatitis B y VIH1. Los pacientes peg-interferon+ribavirina+inhibidor que tengan marcadores sugestivos de de proteasa de primera generaciónboceprevir, telaprevir o simeprevir/ cronicidad a la hepatitis B, deben ser fallo terapéutico a otros agentes de tratados para esta condición antes de acción directa) comenzar tratamiento para la hepatitis 7. Identificar recurrencia de la hepatitis C, debido a que se han observado C en pacientes trasplantados casos de fallo hepático por hepatitis 8. Obtener per fil serológico de hepatitis A y hepatitis B B durante terapia con agentes de 13 9. Identificar si el paciente tiene acción directa . Por lo tanto, todo insuficiencia renal (depuración de paciente debe tener pruebas serológicas creatinina) o fallo renal (incluyendo para HbsAg, anti-HBs y anti-HBc. hemodiálisis) Aquellos pacientes no expuestos deben 10. Historial preciso de uso de otros medicamentos incluyendo agentes ser vacunados contra hepatitis B. retrovirales, inmunosupresores, Afortunadamente, tanto los pacientes antiarrítmicos (amiodarona) o cirróticos como los co-infectados tienen medicamentos naturales (Silymarin la misma probabilidad de cura que o St. John Wort) aquellos que no lo son14-17. 11. Determinar si el paciente tiene alguna contraindicación para el uso El historial de uso de medicamentos de ribavirina (algunos regímenes así debe ser precisamente obtenido previo lo requieren) incluyendo pruebas de a comenzar terapia con los agentes embarazo y uso de profilácticos en de acción directa, dado a posibilidad caso que el paciente esté en edad de interacciones que puedan ya sea, reproductiva inactivar los medicamentos contra 12. Prueba serológica para resistencia viral a NS5A (para pacientes que la hepatitis C o alterar el nivel sérico van a utilizar grazoprevir/elbasvir de otros medicamentos entre ellos (Zepatier) o que hayan fallado agentes retrovirales, anti-arrítmicos terapias previas con este tipo de (amiodarona) o inmunosupresores inhibidor y van a ser re-tratados (tacrolimus)1. Los pacientes que van a utilizar ribavirina como parte de su Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Los estudios clínicos con los nuevos fármacos contra la hepatitis C, han demostrado que los pacientes con cirrosis, pacientes co-infectados con VIH, pacientes renales y los trasplantados pueden alcanzar el mismo porciento de cura que pacientes sin estas comorbilidades”

terapia deben seguir recomendaciones en cuanto al uso de profilácticos contra el embarazo, ya que este medicamento es altamente teratogénico. La ribavirina también puede causar una baja en la hemoglobina que puede no ser bien tolerada en pacientes con problemas cardiovasculares. Finalmente, el historial debe incluir el historial de tratamiento previo contra la hepatitis C del paciente. Aquellos pacientes nunca antes tratados (naïve) van a tratarse de manera distinta a aquellos que hayan recibido terapias previas, incluyendo fallo a otros agentes de acción directa. La mayoría de las terapias nuevas se van a administrar de forma distinta de acuerdo a este historial. Algunos pacientes van a necesitar pruebas serológicas de resistencia al inhibidor de la proteína NS5A, especialmente aquellos que tienen genotipo 1a y que van a ser tratados con grazoprevir/

elbasvir (Zepatier) y aquellos pacientes que hayan fallado a otros agentes inhibidores de NS5A. Por ejemplo, si el paciente tiene genotipo 1a y su prueba de resistencia es positiva, la terapia se alarga por 4 semanas adicionales y se añade ribavirina. Esto ayuda a aumentar la respuesta viral sostenida de un 70% a un 100%9. ¿Cuáles son los medicamentos disponibles de acción directa contra la hepatitis C? Los medicamentos de acción directa detienen la replicación del virus de la hepatitis C, inhibiendo la actividad de tres encimas no-estructurales: la proteasa NS3, la proteína NS5A y la polimerasa NS5B. Estos medicamentos se combinan de manera tal, que puedan trabajar en distintos mecanismos de la replicación viral y de esa manera llegar a una respuesta viral sostenida (definida como cura) en

Tabla 3: Agentes de Acción Directa Aprobados por FDA contra la hepatitis C (diciembre 2016) Inhibidores de proteasa NS3

Inhibidores de NS5A

Grazoprevir (componente de Zepatier)

Inhibidores de polimerasa N5B

Daclatasvir (Daklinza)

Dasabuvir (componente de Viekira)

Paritaprevir (componente de Viekira)

Elbasvir (componente de Zepatier)

Sofosbuvir (Sovaldi y componente de Harvoni y Epclusa)

Simeprevir (Olysio)

Ledipasvir (componente de Harvoni) Ombitasvir (componente de Viekira ) Velpatasvir (componente de Epclusa)

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sobre el 90% de los casos. La Tabla 3 resume los agentes aprobados por la FDA (diciembre, 2016) y la Tabla 4 algunos de los que se encuentran en desarrollo de acuerdo a la proteína que inhiben. Muchos de estos agentes se combinan en una sola pastilla de manera que se facilita la terapia y la adherencia al tratamiento. Las combinaciones disponibles y aprobadas por el FDA hasta diciembre de 2016 están resumidas en la Tabla 5. Se esperan nuevas combinaciones que logren aún mayor efectividad y perfil de seguridad en periodos de tiempo de menos de 12 semanas. Finalmente en la Tabla 6 se resumen las terapias según el genotipo. Algunas de las terapias pueden utilizarse en mas de un genotipo. Velpatasvir/sofosbuvir (Epclusa) es la primera terapia pangenotípica para la hepatitis C. Se espera que para mediados de 2017 se aprueben otras combinaciones que Tabla 4: Agentes de Acción Directa en estudios clínicos (diciembre 2016) Inhibidores de proteasa NS3/4A GS-9857 (voxilaprevir) ABT-493 (glecaprevir) Inhibidores de NS5A ABT-530 (pibrentasvir) MK-8408 (ruzasvir) Inhibidores de polimerasa N5B MK-3682 (uprifosbuvir)

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también son pan-genotípicas y que tengan la posibilidad de administrarse por un tiempo de tratamiento entre 8 a 12 semanas. La dosis, el tiempo de tratamiento según el genotipo y los estudios clínicos que lo sustentan, se encuentra detallados en la guía de tratamiento del AASLD1. Tratamiento de grupos especiales: paciente con cirrosis, pacientes coinfectados con VIH, pacientes renales y pacientes trasplantados Los estudios clínicos con los nuevos fármacos contra la hepatitis C, han demostrado que los pacientes con cirrosis, pacientes co-infectados con VIH, pacientes renales y los trasplantados, pueden alcanzar el mismo porciento de cura que pacientes sin estas comorbilidades. Sin embargo, hay que seleccionar los medicamentos según su perfil de seguridad dentro de cada una de estas condiciones clínicas. Los pacientes co-infectados con VIH pueden ser tratados con los mismos fármacos que pacientes mono infectados, siempre y cuando se seleccionen de acuerdo a los agentes retrovirales utilizados por el paciente de manera que se minimicen las interacciones entre medicamentos14-17. La guía del AASLD recomienda que cualquier modificación en la terapia retroviral de pacientes con VIH, previo al comienzo de la terapia para la hepatitis C, debe ser dirigida por especialistas en enfermedades infecciosas1. Los pacientes con cirrosis deben ser clasificados de acuerdo al criterio Child’s-Pugh. Los pacientes Child’sPugh A pueden ser tratados con cualquier combinación d(Harvoni) y velpatasvir/sofosbuvir (Epclusa) que han sido aprobados para tratar pacientes que hayan sufrido complicaciones de

la hipertensión portal como ascitis, encefalopatía o sangrado por várices Child’s-Pugh B o C (18, 19). En estos casos se recomienda el uso de ribavirina para aumentar la probabilidad de la respuesta viral sostenida si el paciente va a ser tratado por doce semanas. Sin embargo, si el paciente no tolera la ribavirina, la terapia se extiende a 24 semanas. El uso de inhibidores de proteasa debe ser admnistrado con precaución y siguiendo las estrictas recomendaciones de las guías establecidas en pacientes cirróticos, debido a su potencial de causar fallo hepático20. Muchos de los medicamentos disponibles han sido estudiados para tratar pacientes trasplantados de hígado y que tienen recurrencia de la hepatitis C. Ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni) es el producto mayormente recomendado en pacientes con recurrencia de la hepatitis C post trasplante, ya que éste medicamento no interacciona con tacrolimus21. Fina lmente, los pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis pueden ser tratados de manera segura y sumamente efectiva con paritaprevir + ritonavir/ombitasvir/dasabuvir) (Viekira)22 o elbasvir/grazoprevir (Zepatier)23. La evolución del tratamiento contra la hepatitis C ha cambiado dramáticamente en los últimos cinco años. Los pacientes de todos los genotipos y distintas características clínicas pueden alcanzar una respuesta viral sostenida en sobre el 90% de los casos. Estos medicamentos no sólo son sumamente efectivos, sino tienen un perfil de seguridad alto. Desafortunadamente, muchos pacientes todav ía no han sido diagnosticados y de aquellos que sí, la mayoría no han sido tratados24. Por lo tanto, es sumamente importante que se hagan las pruebas diagnósticas

Tabla 5: Combinaciones de medicamentos aprobadas por FDA contra la hepatitis C (diciembre 2016) Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) Viekira (paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir/dasabuvir) Zepatier (elbasvir/grazoprevir) Daclatasvir (Daklinza) + Sofosbuvir (Sovaldi) Simeprevir (Olysio) + Sofosbuvir (Sovaldi) Tabla 6: Tratamientos aprobados por FDA de acuerdo al Genotipo 1 al 6 (diciembre 2016) Genotipo 1

Epclusa (velpatasvir + sofosbuvir) Harvoni (ledipasvir + sofosbuvir) Olysio (simeprevir) + Sovaldi (sofosbuvir) Viekira (paritaprevir + ritonavir/ ombitasvir/dasabuvir) Zepatier (elbasvir + grazoprevir)

Genotipo 2

Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) Sovaldi (sofosbuvir) + RBV

Genotipo 3

Daklinza (daclastavir) + Sovaldi (sofosbuvir) Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir)

Genotipo 4

Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) Viekira (paritaprevir + ritonavir/ ombitasvir/dasabuvir) Zepatier (elbasvir/grazoprevir)

Genotipos 5 y 6

Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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KR, et al. Grazoprevir-Elbasvir adecuadas en pacientes que tengan Combination Therapy for Treatmentfactores de riesgos o que pertenezcan Naive Cirrhotic and Noncirrhotic a la generación de los “baby boomers” Patients With Chronic Hepatitis C 25 (nacidos entre 1945-1965) . Una vez Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: identificados, los pacientes deben ser A Randomized Trial. Ann Intern adecuadamente evaluados y tratados Med. 2015;163:1-13. siguiendo las guías establecidas 10. 4. Davis GL., Alter MJ., El-Serag por la asociaciones especializadas H., et al. Aging of hepatitis C virus en hepatología y enfermedades (HCV)-infected persons in the United infecciosas. States: a multiple cohort model

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Alteración de las Enzimas Hepáticas:

Significado Clínico y Evaluación Palabras claves Enzimas hepáticas, AST, ALT, cirrosis, inflamación hepática

“La AST también puede ser producto de otros órganos como el corazón, músculos y glóbulos rojos entre otros”

Resumen Las enzimas hepáticas son pruebas que se realizan rutinariamente en pacientes. Un número significativo de pacientes que se realizan pruebas de enzimas hepáticas resultan tener pruebas alteradas o elevadas. Las pruebas hepáticas principales son la aspartato-aminotransferasa (AST) y la alanino-aminotransferasa (ALT). Cuando estas pruebas están alteradas o elevadas usualmente son reflejo de algún proceso de inflamación en el hígado. Procesos inf lamatorios crónicos en el hígado pueden causar cirrosis. Los pacientes que desarrollan cirrosis pueden desarrollar múltiples complicaciones serias con alta mortalidad. Es esencial evaluar

a elevación de las enzimas hepáticas puede ocurrir en un paciente con signos o síntomas compatibles con enfermedad hepática crónica o puede presentarse aisladamente, como un hallazgo inesperado, durante un estudio de laboratorio de rutina. Las enzimas o pruebas hepáticas principales son la aspartato-aminotransferasa (AST), la alanino-aminotransferasa (ALT), la fosfatasa alcalina (ALK) y la la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT). Estas pruebas en ocasiones son mencionadas como pruebas de función

Por: Dr. Iván Antúnez Gastroenterólogo Presidente de la Asociación Puertorriqueña de Gastroenterología

pacientes con enzimas hepáticas elevadas para identificar las posibles causas y hacer intervenciones clínicas con la intención de detener la inflamación y así evitar el desarrollo de fibrosis. Entre las causas más comunes de elevación de enzimas hepáticas, están la enfermedad hepática grasa no alcohólica, el virus de Hepatitis C y enfermedad hepática por alcohol. Otras causas menos comunes pueden ser enfermedades hepáticas hereditarias, enfermedades hepáticas autoinmunes y toxicidad por drogas o medicamentos. Este artículo describe el significado clínico y la evaluación de pacientes con enzimas hepáticas elevadas.

hepáticas, pero en realidad son reflejo de la integridad de los hepatocitos y de colestasis. La elevación de las enzimas hepáticas puede reflejar daño hepático o alteración del flujo biliar. Cualquier insulto al hígado ya sea crónico o agudo, usualmente culmina en elevación de las enzimas hepáticas. La AST y ALT están en altas concentraciones en el hígado. La AST también puede ser producto de otros órganos como el corazón, músculos y glóbulos rojos entre otros. Un aumento de la ALT en suero es más específico a daño hepatocelular.

La ALK está presente mayormente en el hígado y hueso. Cuando está elevada por causas hepáticas usualmente sugiere obstrucción de las vías biliares, daño al epitelio de los ductos biliares o colestasis. La GGT es menos específica y usualmente se utiliza en conjunto con la ALK para su interpretación. La alteración en las enzimas hepáticas puede ser leve (menos de 5 veces por encima del límite superior normal), moderada (entre 5 y 10 veces por encima del límite superior normal) o marcada (más de 10 veces por encima del límite Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Algunos medicamentos relacionados a alteraciones en las enzimas hepáticas y daño hepático incluyen: acetaminophen, anti-inflamatorios no esteroidales, algunos anti-epilépticos, medicamentos con estatinas, múltiples antibióticos entre otros”

superior normal)1,2. Los pacientes con pruebas hepáticas alteradas moderada o marcadamente generalmente, son referidos a algún especialista para su evaluación y manejo inmediato. Sin embargo, cerca de un 9% de pacientes que se realizan pruebas rutinarias pueden tener alteración de leves a moderadas de las mismas3,4. El resto del artículo se referirá a la elevación leve de enzimas hepáticas. La evaluación adicional una vez se identifican enzimas hepáticas elevadas, pueden someter a los pacientes a una cantidad de pruebas o procedimientos que pueden ser innecesarios. De otra parte, la alteración de las pruebas pueden ser producto de alg ún proceso inf lamatorio crónico que requiere ser identificado y tratado apropiadamente para evitar daños serios a las estructuras hepáticas. Cuando las estructuras celulares del hígado están expuestas a procesos de inflamación puede ocurrir la activación de mecanismos en defensa de estas estructuras hepatocelulares. Una de las consecuencias de estas reacciones anti-inflamatorias es la deposición de colágeno. La deposición del colágeno en el hígado a lo largo de los años puede causar fibrosis (cicatrización). La fibrosis avanzada es conocida como cirrosis. Una vez un paciente tiene cirrosis puede desarrollar otras complicaciones muy serias y con alta mortalidad. La cirrosis no es reversible. Es por eso, la importancia de identificar cualquier condición hepática a tiempo para poder intervenir e intentar evitar el desarrollo de cirrosis y las serias complicaciones relacionadas. 90

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Un sinnúmero de factores deben ser considerados al momento de evaluar alteraciones en las enzimas de hígado. Entre éstos: la salud general y comorbilidades del paciente, el historial familiar de enfermedades hepáticas, factores de riesgo para alguna hepatitis viral, consumo de alcohol y uso de drogas y medicamentos entre otros. La evaluación posterior debe ir dirigida con el historial de cada paciente. Si este historial médico identifica o apunta a alguna etiología específ ica, las pruebas adicionales pueden dirigirse a confirmar la etiología sospechada. Pacientes con uso o abuso de alcohol pueden repetirse las pruebas luego de varias semanas de abstinencia previo a ser sometidos a pruebas adicionales. Es esencial conocer las condiciones o causas más comunes responsables de alteraciones en las enzimas hepáticas para dirigir la evaluación de cada paciente. Además de las pruebas específicas dirigidas por el historial del paciente, existen varias pruebas de importancia en la evaluación de pacientes con enzimas hepáticas elevadas. Un ultrasonido abdominal es una prueba sencilla no invasiva. El ultrasonido puede describir la estructura del hígado e identificar si hay alguna obstrucción biliar. La biopsia de hígado es utilizada con alguna frecuencia en la evaluación de pacientes con enzimas hepáticas elevadas. La biopsia brinda información con respecto al proceso inflamatorio y con respecto al grado de f ibrosis. Esta es una prueba invasiva con algunos riesgos relacionados. Existen hoy día varias

pruebas no invasivas que pueden ayudar en la evaluación del grado de fibrosis en estos pacientes. Entre estas el Fibrosure®, que es una prueba en suero y el Fibroscan®. El Fibroscan® mide la elastografía del parénquima hepático y así se obtiene una medida de fibrosis. Es parecido a un ultrasonido abdominal y actualmente es el método de mayor uso para medir el grado de fibrosis. Causas de Alteración en las Enzimas Hepáticas Enfermedad hepática grasa no alcohólica Enfermedad hepática grasa no alcohólica es la causa más común de elevación leve de las enzimas hepáticas. Cerca de un 30% de la población de Estados Unidos presenta infiltración de grasa en el hígado. La prevalencia es mucho más alta en grupos de mayor riesgo como pacientes con diabetes, pacientes con obesidad mórbida y pacientes con síndrome metabólico. Hasta un 5% puede desarrollar esteatohepatitis no alcohólica. 5,6 Esta manifestación de enfermedad hepática grasa puede causar fibrosis y hasta un 20% de los pacientes puede progresar a cirrosis hepática con todas sus posibles consecuencias.7 La causa principal de trasplante de hígado en la próxima década en Estados Unidos y Puerto Rico será esteatohepatitis no alcohólica. No existe una prueba en sangre específica para hacer el diagnóstico de enfermedad hepática grasa o esteatohepatitis. Se deben descartar otras posibles etiologías. La infiltración

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grasa puede ser conf irmada con facilidad con un ultrasonido abdominal. Los pacientes con enfermedad de hígado graso deben ser evaluados para la presencia y grado de fibrosis. Actualmente no existe un tratamiento farmacológico para esta condición. Los pacientes con enfermedad hepática grasa deben ser orientados y dirigidos a control adecuado de su peso. Otras condiciones relacionadas al síndrome metabólico deben ser tratadas apropiadamente. Enfermedad Hepática por Alcohol El desarrollo de enfermedad hepática por uso y abuso de alcohol depende de múltiples factores. Entre estos la cantidad de ingesta, el tiempo de ingesta, factores genéticos y la coexistencia de otras condiciones entre otros factores. Entre un 20% y 30% de pacientes con ingesta significativa de alcohol desarrollan cirrosis. 60 gramos diarios en hombres y 20 gramos diarios en mujeres por más de 10 años, se considera una ingesta significativa de alcohol. Una bebida clásica como por ejemplo una cerveza de 12 oz, una copa de vino o un trago contienen aproximadamente 12 gramos de alcohol.8 Factores como sexo femenino, hepatitis viral crónica y obesidad entre otros pueden potenciar la toxicidad hepática del alcohol. Identif icar pacientes con enfermedad de hígado por alcohol a tiempo es esencial para promover abstinencia y así evitar daños crónicos irreversibles. Inclusive, muchos pacientes con enfermedad crónica hepática por alcohol pueden mantenerse estable y mejorar si logran abstenerse permanentemente. Hepatitis Viral Crónica En Puerto Rico la prevalencia de personas contagiadas con Hepatitis C es mayor que en Estados Unidos (EU). La prevalencia de esta condición en EU es de 1.8%, mientras que en Puerto

Rico estudios epidemiológicos han demostrado una prevalencia de 2.2%. En algunas regiones de Puerto Rico, como áreas urbanas, se estima una prevalencia mayor aún (prevalencia de 6.3% en San Juan).9 La mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica no tiene ningún síntoma. Se estima que más del 50% de los pacientes con hepatitis C crónica no saben que tienen el virus. Cualquier paciente con enzimas hepáticas elevadas y algún factor de riesgo para hepatitis C debe hacerse la prueba para Hepatitis C. Los factores de riesgo de mayor importancia son aquellos pacientes con historial pasado de uso de drogas intravenosas, pacientes que hayan recibido productos de sangre antes de 1992 y cualquier paciente nacido entre el 1945 y el 1965 (los “baby boomers”). Los pacientes con hepatitis C crónica pueden tener variaciones en sus resultados de enzimas hepáticas. En ocasiones pueden estar normales. Es por esta razón que cualquier paciente con alguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente deben realizarse la prueba para hepatitis C. La prueba inicial para hepatitis C consiste de una prueba en suero para anticuerpos contra hepatitis C. De tener anticuerpos para hepatitis C, el paciente debe ser evaluado con una prueba de contaje viral para verificar la presencia del virus en la sangre del paciente (HCV RNA por PCR cuantitativa). Aproximadamente el 20% de pacientes con hepatitis C crónica tienen enfermedad progresiva con desarrollo de cirrosis. En los años recientes han surgido terapias nuevas contra el virus de hepatitis C. Son terapias muy bien toleradas y con altos porcentajes de respuesta. Es esencial identificar los pacientes infectados para dirigirlos a la terapia farmacológica apropiada. El virus de la hepatitis B es otra

posible causa de alteración en las enzimas hepáticas. La prevalencia de hepatitis B crónica es mucho más baja que la de hepatitis C en Puerto Rico y EU. Pacientes en riesgo de hepatitis B crónica deben evaluarse con la prueba de antígeno para el virus (Hep B Ag). Enfermedades Hepáticas Hereditarias Hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por el depósito anormal de hierro en hígado, páncreas y corazón.11 La sobrecarga de hierro en el parénquima hepático causa inflamación crónica y el desarrollo de fibrosis. Para evaluar un paciente para sobrecarga de hierro se mide el % de saturación de hierro. Si ésta es entre 45% a 55% se deben hacer pruebas genéticas adicionales. La deficiencia de alfa-1-antitripsina es una condición hereditaria que puede afectar el hígado y los pulmones. Es de baja prevalencia. En pacientes hepáticos puede acelerar el daño hepático si co-existe alguna otra condición hepática. Se debe medir la prueba de fenotipo de alfa-1antitripsina en suero si se sospecha esta condición.12 La enfermedad de Wilson es una condición autosomal recesiva rara, que se caracteriza por un error en el metabolismo de cobre. Los pacientes usualmente son menores de 40 años de edad al tiempo de diagnóstico. Los pacientes pueden presentar problemas psiquiátricos. La prueba de inicio debe ser la de ceruloplasmina en suero. Cualquier paciente menor de 40 años de edad con alteración de las enzimas hepáticas o con evidencia de enfermedad crónica hepática, debe ser evaluado para la enfermedad de Wilsons.13 Enfermedades Hepáticas de Origen Autoinmune La hepatitis autoinmune (HAI) es una Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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inflamación crónica del hígado debido a un desorden del sistema autoinmune. Se postula que factores como insultos ambientales, predisposición genética entre otros pueden estimular una respuesta anormal del sistema inmune, durante la cual los antígenos hepáticos son atacados por el sistema inmune del paciente. Esta respuesta inmune anormal causa inflamación, necrosis y fibrosis progresiva en los tejidos hepáticos.14 La presentación de la enfermedad generalmente es una insidiosa con síntomas no específicos como cansancio, fatiga crónica, artralgias, náusea, dolor abdominal e ictericia entre muchos otros. Se puede presentar sin síntomas con alteraciones de laboratorios o pruebas hepáticas.15 También puede presentar como una hepatitis en las mujeres y puede ocurrir en cualquier grupo de edad. Además de las pruebas rutinarias de hígado se utilizan pruebas de anti-cuerpos específicos, globulina, pruebas de imagen y biopsia para confirmar el diagnóstico y el seguimiento clínico. El tratamiento incluye fármacos que inter f ieren con el sistema inmune. Algunos pacientes tienen pobre respuesta a los medicamentos y pueden terminar con cirrosis y sus complicaciones.16 Estos que no responden pueden culminar con un trasplante de hígado o fallecer. Existen otras dos condiciones autoinmunes que pueden afectar al hígado. Éstas son: Colangitis Biliar Primaria (CBP) y Colangitis Esclerosante Primaria (CEP). Ambas condiciones se caracterizan por un patrón de colestasis en las pruebas hepáticas. Esto significa que las pruebas mayormente alteradas son la ALK, la GGT y la bilirrubina. CBP tiene un patrón específico de daño en los ductos biliares pequeños e intra-hepáticos. Ocurre mayormente en mujeres. A lo largo de años de inflamación, al igual que HAI, puede ocurrir fibrosis progresiva y culminar con cirrosis. 92

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Una de las pruebas principales para la conf irmación de la condición es el anticuerpo anti-mitocondrial (AMA). Esta prueba está presente en un 95% de los pacientes con la condición.17 La CEP también causa inflamación de los ductos biliares. Sin embargo, a diferencia de CBP puede involucrar daño a los ductos o vías biliares de cualquier tamaño y usualmente implica los ductos extrahepáticos también. Esta inflamación y fibrosis crónica de los ductos biliares, causa el desarrollo de múltiples estrecheces biliares. Los pacientes con enfermedades inflamatorias de intestino como Colitis Ulcerosa y Enfermedad de Crohn están a mayor riesgo. El diagnóstico requiere estudios de imagen de las vías biliares (MRCP o ERCP) y biopsia de hígado.18-19 Toxicidad Hepática por Drogas o Medicamentos También hay varios medicamentos que han sido asociados a alteraciones en las enzimas hepáticas. Sin embargo, no se conoce una incidencia específica de alteración en las enzimas de hígado por medicamentos. Distintas drogas pueden causar daño hepático por distintos mecanismos. Entre patrones de daño al hígado, estos pueden incluir reacciones alérgicas, reacciones de orígen autoinmune, colestasis, reacciones idiosincrásicas y daños o insultos vasculares.20 Un historial minucioso y específico es necesario si se sospecha daño hepático relacionado a algún medicamento o fármaco. Algunos medicamentos relacionados a alteraciones en las enzimas hepáticas y daño hepático i ncluyen: acet a m i nofén, a nt iinflamatorios no esteroidales, algunos anti-epilépticos, medicamentos con estatinas, múltiples antibióticos entre otros. El manejo clínico dependerá del fármaco envuelto, el patrón de daño al hígado (hepatocelular vs colestasis) y severidad del daño.

Conclusión La alteración o elevación leve de enzimas hepáticas es un hallazgo clínico común. La elevación de enzimas hepát icas usualmente es resultado de alg ún proceso inflamatorio hepático. Los procesos inflamatorios crónicos en el hígado pueden causar fibrosis progresiva y daños irreversibles al parénquima hepático. Es necesario conocer las distintas condiciones que pueden alterar las enzimas hepáticas. Un buen historial debe dirigir la evaluación y pruebas adicionales a realizarse en estos pacientes. Un diagnóstico temprano con un manejo clínico a tiempo puede prevenir complicaciones serias en estos pacientes. Referencias: 1. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342(17): 1266-71. 2. Gopal DV, Rosen HR. Abnormal f indings on liver function tests. Postgrad Med 2000;107(2):100-14 3.Hultcrantzr, Glaumann H, L i ndb er g, N i l s s on l H . L iver investigation in 149 asymptomatic patients with moderately elevated activities of serum aminotransferases. Scand J Gastroenterol 1986; 21:109– 113. 4. Icoanou GN, Boyko EJ, Lee SP. The prevalence and predictors of elevated serum aminotransferase activity in the United States in 19992002. Am J Gastroenterol 2006; 101:76–82 5. Torres DM, Harrison SA. Diagnosis and therapy of nonalcoholic steatohepatitis.Gastroenterology. 2008;134(6):1682-1698. 6. Bayard M, Holt J, Boroughs E. Nonalcoholic fatty liver disease. Am Fam Physician. 2006;73(11):1961-1968. 7. Angulo P, Keach JC, Batts K P, L indor K D. Independent predictors of liver fibrosis in patients

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with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30 (6): 1356-62 8. Aragon G, Younossi Z, When and how to evaluate mildly elevated liver enzymes in apparently healthy patients. Cleveland Clinic Journal of Medicine volume 77 ,num 3, March 2010, 195-204. 9. Pérez CM1, Suárez E, Torres EA, Román K, Colón V Int J Epidemiol. Seroprevalence of hepatitis C virus and associated risk behaviours: a population-based study in San Juan, Puerto Rico. 2005 Jun;34(3):593-9. Epub 2005 Mar 31. 10. Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD, Robson KJ. Global prevalence of putative haemochromatosis mutations. J Med Genet 1997; 34 (4): 275-8 11. Giannini G, Testa R, Savarino V, Liver enzyme alteration: a guide for clinicians CMAJ 2005 Feb 1; 172(3): 367–379

DIVISIÓN DE GASTROPATOLOGÍA - MSI (Micro Satellite Instability) por inmunohistoquímica (in-house) para adenomas o adenocarcino mas (MLH-6, PSM-2, MLH-1, MSH-2) - Tintes especiales - Patología molecular in-house para determinar mutaciones en los genes de KRAS, BRAF y EGFR

12. Silverman EK, Sandhaus R A. Clinical practice. A lpha1antitrypsin deficiency. N Engl J Med. 2009;360(26):2749-2757. 13. Roberts EA, Schilsky ML; American Association for Study of Liver Diseases. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008;47(6):2089-2111. 14. Vergani D, Choudhuri K, Bogdanos DP, Mieli-Vergani G. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002;6:727-737. 6. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis. Part A: pathogenesis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2007;1:113-128 15. Kogan J, Safadi R, Ashur Y, Shouval D, Ilan Y. Prognosis of symptomatic versus asymptomatic autoimmune hepatitis: a study of 68 patients. J Clin Gastroenterol 2002;35:75-81. 16. Czaja AJ. Diverse manifestations and evolving treatments of autoimmune

hepatitis. Minerva Gastroenterol Dietol 2005;51:313-333. 17. Migliaccio C, Nishio A, Van de Water J, Ansari AA, Leung PS, Nakanuma Y, et al. Monoclonal antibodies to mitochondrial E2 components define autoepitopes in primary biliary cirrhosis. J Immunol 1998; 161:5157-5163 18. Maggs JR, Chapman RW. An update on primary sclerosing cholangitis. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:377-383. 19. Tischendorf J J, Hecker H, K ruger M, Manns MP, Meier PN. Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: A single center study. Am J Gastroenterol 2007;102:107- 114. 20. Navarro VJ, Senior JR. Drugrelated hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006; 354(7):731-739.

En HRPLabs nos distinguimos por nuestra división de Gastropatología y Patología Hepática con más de 15 años de experiencia, dirigida por la Dra. Kathia Rosado, FCAP, subespecialista en gastropatología. La Dra. Rosado es parte de la facultad médica de HRP Labs desde el año 2000. Desde el 2001 es consultora del Departamento de Gastroenterología del Hospital de Veteranos. Actualmente es la Directora del Departamento de Patología en el Hospital del Maestro.

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Medicina y Salud Pública vuelve a hacer historia con transmisión en vivo de cirugía cardíaca

La transmisión en VIVO se realizó desde la sala 6 del Dr. Raúl García Rinaldi, (a la izquierda) cirujano cardiovascular del Mayagüez Medical Center (MMC).

A través de sus principales plataformas multimedios, la Revista de Medicina y Salud Pública (MSP), transmitió en vivo por primera vez en Puerto Rico una arriesgada operación a un paciente con una enfermedad coronaria severa desde el quirófano del Mayagüez Medical Center (MMC).

n el video de la transmisión se puede observar a un grupo de cirujanos llevando a cabo la arriesgada operación encabezada por el prestigioso cardiólogo Dr. Raúl García Rinaldi, director del Instituto Cardiovascular del MMC. El grupo de diestros profesionales de la salud estuvo compuesto por Roberto Asensio, enfermero graduado, Jerry Muñíz, enfermero anestesista, Rey Seda, técnico de sala, Yelitza Echevarría, técnica de sala, Samuel Olmueda, asistente de cirugía, Gamaliel Rodríguez, perfusionista, Dr. Freddy Madera, cirujano cardiotorácico, entre otros. Las impresionantes imágenes fueron difundidas en las redes sociales al

igual que por la página web de medicinaysaludpublica. com y el Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico. Durante la transmisión cientos de cibernautas se mostraron sorprendidos por lo complejo del procedimiento quirúrgico y la técnica e innovación demostrada por el doctor García Rinaldi, al igual que se colmaban en elogios a la Institución hospitalaria y al país por contar con dichos servicios de salud. Estudiantes de medicina y de otras ciencias aliadas a la salud expresaban sus preguntas al doctor García Rinaldi mientras éste llevaba a cabo la operación desde Puerto Rico, Argentina, Bolivia, México,

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República Dominicana, Estados Unidos, entre otros. Al momento de esta redacción noticiosa el alcance de la cirugía era de cerca de doscientas cincuenta mil personas. La operación se le realizó a un paciente de 60 años con historial de diabetes y un previo infarto masivo del corazón. En el 2016 la Revista de Medicina y Salud Pública (MSP) ya había marcado un precedente con la histórica transmisión de una mastectomía y reconstrucción de seno de una paciente con cáncer desde el Hospital Hima San Pablo de la ciudad de Caguas, Puerto Rico. El cirujano que practicó el procedimiento lo fue el doctor Bolívar Arboleda.

Estudiantes de medicina de Puerto Rico, Argentina, Bolivia, México, República Dominicana, Estados Unidos, entre otros, expresaban sus preguntas al Dr. Rinaldi mientras esté llevaba a cabo la operación”

Revista

Dr. Angel Vinuela busca crear en Puerto Rico un centro de investigación clínica y científica.

Dr. Javier Chapas Dávila, único neurólogo epileptólogo especializado en neuroimagen en Puerto Rico. Copyright MSP.

Buscan levantar centro de investigación científica de Parkinson en Puerto Rico

Avanza la medicina contra la epilepsia en Puerto Rico

Ante la necesidad de datos empíricos, científicos y epidemiológicos de los pacientes con la enfermedad de Parkinson en Puerto Rico, el neurólogo español Dr. Angel Vinuela busca crear en Puerto Rico un centro de investigación clínica y científica para beneficio de esta población de pacientes en la isla. Vinuela también ha logrado levantar el interés de la comunidad neurológica motivándolas a ser parte de la creación de terapias de regeneración celular con células fetales (células madres extraídas de tejidos de fetos) que demostraron ayudar a la población de pacientes con Parkinson, pues las mismas una vez trasplantadas, se conectaban a las áreas afectadas del cerebro y de esa forma, mejoraba ampliamente su calidad de vida.

Estudian efecto de la retirada espontánea de la morfina La Dra. Annelyn Torres Reverón, catedrática auxiliar del Departamento de Ciencias Básicas, Fisiología y Psicología de la Ponce Health Sciences University, investiga los efectos de retirada espontánea de la morfina en modelos de roedores, en búsqueda de estrategias científicas que ayuden al manejo y tratamiento de las adicciones de opioides en mujeres. Los opioides son medicamentos que alivian el dolor, reducen la intensidad de las señales de dolor al cerebro y afectan las áreas del cerebro que controlan las emociones. Los medicamentos que pertenecen a esta familia incluyen la hidrocodona (Vicodina), la oxicodona (Percocet), la morfina (ejemplo, Kadian), la codeína, entre otros.

El Dr. Javier Chapa Dávila, es el único epileptólogo en Puerto Rico con una subespecialización en neuroimágenes y uno de los ocho epileptólogos de la Unidad de Epilepsia del Hospital Hima San Pablo de Caguas, creada en el 2009 por el Dr. Ignacio Pita García, facultativo del Recinto de Ciencias Médicas (RCM). El neurólogo epileptólogo estudió medicina y neurología en el RCM y luego se trasladó a Case Western Reserve, University Hospital de Ohio, a especializarse en Neurofisiología y Epilepsia. En la Universidad de Bufallo, en Nueva York, realizó la subespecialización en neuroimágenes. Chapa es el apoyo directo de los médicos de la unidad por su conocimiento especializado en el análisis de imágenes que pudieran ser confirmatorias de diagnósticos de Parkinson, varios tipos de demencia, Alzheimer, Esclerosis Múltiple (EM), entre otras enfermedades neurológicas.

Dr. Guillermo Yudowski, Escuela de Medicina, UPR.

Boricuas realizan estudios para frenar dependencia de los opioides Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico (UPR) investigan la farmacología del receptor opioide y sus mecanismos regulatorios, con la misión de desarrollar nuevas drogas que reducen el dolor sin los efectos secundarios no deseados. Los opioides son drogas que activan receptores para controlar el dolor sobrio a rígido en pacientes. Empero, su uso constante ha provocado que algunos pacientes desarrollen poca tolerancia, dependencia y aumento de dosis del fármaco. Los autores del artículo son Cristina Román del Instituto de Neurología y el Departamento de Psicología de la Escuela de Medicina en conjunto con Guillermo A. Yudowski del Instituto de Neurobiología y el Departamento de Anatomía del Recinto de Ciencias Médicas (RCM). Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública 95

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Seguros los stents para la población cardíaca

Los stents coronarios pueden evitar una serie de complicaciones en la salud del paciente cardíaco y son seguros. Así lo estableció el cardiólogo intervencional, Dr. Valentín Del Río-Santiago, del Manatí Medical Center (MMC). Hoy día, algunos pacientes presentan ciertos temores cuando la indicación médica sugiere la colocación de la famosa malla de metal en el corazón, que se expande dentro de la arteria coronaria, en pacientes con síndrome coronario agudo y angina pectoris. Por tal razón, no deben tenerle temor a los stents. Son parte de la terapia aprobada por la FDA y siempre y cuando el paciente se tome los antiplaquetarios recetadas por el cardiólogo, el riesgo más temido de trombosis de stent es extremadamente raro”, declaró, quien forma parte del Instituto Cardiovascular del Manatí Medical Center (MMC) y es presidente de PCI Cardiology Group.

Dr. Valentín Del Río-Santiago, del Manatí Medical Center (MMC).

Deficiencia de vitamina D activa mecanismo que podría acelerar progresión de la Esclerosis Múltiple según estudio La deficiencia de Vitamina D en los pacientes con Esclerosis Múltiple (EM) activa un mecanismo denominado como “ER Stress” (Estrés del Retículo Endoplásmico) en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs), lo que podría tener influencia sobre la progresión de la enfermedad neurológica. Así fue revelado a través de la investigación a nivel molecular de la Dra. Nawal Boukli, catedrática del Departamento de Microbiología e Inmunología de la Universidad Central del Caribe (UCC). El estudio molecular dirigido se hizo con células periféricas mononucleares (PBMC, del inglés Peripheral blood mononuclear cells) que representan un componente crítico en el sistema inmune.Los PBMCs de este estudio fueron colectados de pacientes de EM con deficiencia en vitamina D, del San Juan Multiple Sclerosis Center dirigido

Otro camino científico que se estudia la relación entre el daño molecular y neurocognitivo para entender el efecto de la deficiencia de vitamina D en los pacientes con Esclerosis Múltiple. Suministrada.

por el reconocido neurólogo Ángel Chinea. El estudio ha señalado que la vitamina D en dosis adecuadas tiene un efecto protector sobre la enfermedad de esclerosis múltiple.

Logran caracterizar circuito neuronal asociado a enfermedades neuropsiquiátricas Un estudio del Departamento de Biología de la Universidad de Puerto Rico (UPR) reveló que la corteza infralímbica, prelímbica y el estriado ventral del cerebro son las estructuras responsables en las conductas de evitación que desarrollan los pacientes de ansiedad y desórdenes traumáticos. La autora de la investigación lo fue Marlean Montesino Cartagena, que logró identificar la comunicación del circuito neuronal importante para la comunidad neurocientífica que estudia los mecanismos neuronales asociados a dichos desórdenes. Los experimentos se hicieron en modelos de ratas del Laboratorio de Aprendizaje sobre el Miedo del neurocientífico Gregory Quirk, Marlean Montesino Cartagena, del Departamento de Biología de del Recinto de Ciencias Médicas (RCM). La conducta de evitación (“avoidance la Universidad de Puerto Rico. conditioning”) es aquella donde los pacientes evitan un peligro o miedo al que ya fueron expuestos, ejemplo, accidentes de vehículo. 96

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Elivette Zambrana, reumatóloga pediátrica.

Dr. Segundo Rodríguez, jefe del Programa de Cirugía del Recinto de Ciencias Médicas (RCM).

Defienden uso de medicamentos Cirugía humanista por los biológicos para pacientes reumáticos pacientes con cáncer de colon Lucha por el acceso a medicamentos. Así describieron el panorama clínico actual que impera en prescripción de medicamentos biológicos para pacientes con enfermedades reumáticas en la isla, a juicio de las doctoras Elena Velázquez y Elivette Zambrana, reumatólogas. “Hay muchos medicamentos biológicos que aunque al final los cubran (los planes médicos), tenemos que hacer malabares para que los aprueben o darle otros medicamentos al paciente antes de llegar al que consideramos adecuado, porque las cubiertas así lo imponen. Esto ocasiona que se retrase el tratamiento y uno tenga que estar volviendo a explicar al paciente el porqué del cambio de medicamento”, concordaron. Asimismo, manifestaron que muchos de los fármacos son costosos y muchas veces el paciente no puede asumir el gasto.

El gioblastoma multiforme es uno de los cánceres cerebral más agresivos con una probabilidad de vida de 14 a 18 meses.

Prometedores hallazgos científicos contra el cáncer del cerebro se originan en Puerto Rico Un grupo de investigadores ha logrado evitar la recurrencia de las células cancerosas el tumor del gioblastoma multiforme así como su reducción, según estudios cursados por Kimberleve Rolón-Reyes y la doctora Lilia Kucheryavykh, catedráticas del Departamento de Bioquímica de la Universidad Central del Caribe (UCC) de Bayamón. La investigación se enfoca en la búsqueda de nuevas alternativas de tratamientos para este tipo de cáncer, buscando cómo la microglía (células del sistema inmune del cerebro) promueven la dispersión de las células cancerosas y trabajan para bloquear el ambiente molecular que permite la recurrencia de estas, a través de un agente farmacológico denominado PF-562271, que reduce la migración de las células gliomas en modelos de animales.

El quirófano no es suficiente para ejercer la práctica quirúrgica para cual fue entrenado. Más bien, su misión se cumple cuando logra llegar a la fibra humana de sus pacientes y depositar en ellos la esperanza y energía necesaria como bálsamo ante su dolor. Rodríguez Quilichini funge hace seis años como jefe del Programa de Cirugía del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) y es un conocedor desde hace más de 20 años de todos los pasillos y salas de operaciones del Centro Médico de Puerto Rico, donde ha ejercido como cirujano especializado en cáncer de colon. El especialista ha sido parte de los esfuerzos que se han hecho en Puerto Rico por la prevención y manejo del cáncer de colon en la isla.

Mikhail Inyushin de la Universidad Central del Caribe (UCC) de Bayamón busca cómo bloquear la función de los astrocitos en el cerebro.

Universidad Central de Bayamón (UCC) estudia cómo reducir los efectos secundarios de la enfermedad del Parkinson en puertorriqueños El científico Mikhail Inyushin de la Universidad Central del Caribe (UCC) de Bayamón busca cómo bloquear la función de los astrocitos en el cerebro, de manera que se pueda lograr algún día que se reduzcan los más de 300 mg de Levadopa que ingieren por lo general los pacientes de Parkinson, medicamento que provoca unos efectos secundarios que afectan su calidad de vida. Los astrocitos son células claves en las funciones nerviosas del cerebro asociadas directamente a las neuronas. Los también denominados como “los limpiadores del cerebro”. Durante la enfermedad de Parkinson las neuronas del cerebro mueren y el único tratamiento disponible es a base de la combinación de fármacos de Levodopa y Carbidopa. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Nuevo medicamento para pacientes con Hepatitis C rompe récord de cura

La compañía farmacéutica AbbVie realiza un estudio clínico fase 3 donde el nuevo medicamento Glecaprevir/Pibrentasvir (G/P), que aún permanece bajo etapa investigativa, arrojó una gran respuesta virológica sostenida en pacientes con Hepatitis C con el genotipo 1 (GT1). En tan solo ocho semanas, el fármaco, libre de ribavirina, logró una alta respuesta virológica sostenida, versus otros fármacos en el mercado que combaten el virus en un régimen de 12 semanas en una población de pacientes que aún no han desarrollado cirrosis. Estos resultados forman parte de los estudios clínicos que realiza la compañía 98

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

biofarmacéutica en Japón, como parte de un programa que busca una respuesta virológica sostenida hacia la cura de la mayoría de los pacientes con Hepatitis C y varios genotipos asociados a este. El GT1 de la Hepatitis C es el subtipo del virus más común y por tal razón, los investigadores buscan todas las alternativas clínicas para ayudar a esta población, según Stefan Zeuzem, jefe del Departamento de Medicina de la Goethe University Hospital en Alemania. El estudio clínico de paso comparó el tratamiento del G/P durante el periodo de ocho semanas con el régimen de 12 semanas de ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir en pacientes con GT1. “En el estudio clínico pudimos ver por primera vez cómo estos pacientes con el genotipo 1 lograron curarse en

un periodo de ocho semanas versus en comparación con el régimen estándar de los medicamentos, que responden en 12 semanas”, confirmó. No obstante, Japón es uno de los países industrializados con una de las mayores tasas de Hepatitis, con aproximadamente un millón de pacientes infectados. Entre el 60 al 70% de estos poseen el GT1. La muestra parte del estudio que incluyó pacientes a partir de los 65 años de edad. Finalmente, pronto se estarán conociendo los resultados de otros estudios clínicos del medicamento G/P en el tratamiento de otros genotipos de la Hepatitis C.

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