Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

Volumen LXII • Año XI • 2017

Ortopedia

pediátrica en Puerto Rico

Trastornos y lesiones del sistema

musculosquelético

Avances en el Manejo de la Artritis Reumatoide

La era de los tratamientos biológicos

La profilaxis pre-exposición (PreEP) para evitar la infección por VIH

CENTRO DE REHABILITACIÓN FISICA CENTRO DE TERAPIAS INTEGRADAS • • • •

Terapia Física y ocupacional Terapia del habla Trabajo Social Servicios Pscicológicos

• • • •

Apoyo espiritual Servicios nutricionales Coordinación de admisión y servicios al alta Médico fisiatra e internista

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ORTOPEDIA PEDIÁTRICA

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-Fracturas en niños y adolescentes -Escoliosis -Espina Bífida

-Deformidades congénitas y del desarrollo -Artroscopía -Alargamiento de extremidades -Ortopedia Neuromuscular -Tumores Músculo -Pie Corino y Esqueletales otras deformidades -Perlesía Cerebral -Displasia de Caderas

“ON CALL” 24/7

EN SALA DE EMERGENCIAS

CONTENIDO 47

La perlesía cerebral y sus manifestaciones: Retos clínicos para los ortopedas pediátricos

12

20 27

67

78

30

37

43

Método Pie Plano La Cirugía Artroscópica Discrepancia La Enfermedad Displasia Ponseti para Flexible en Pacientes en largo de de Perthes y la de Cadera el tratamiento Pediátricos las piernas Epifisiolisis de del pie corino Cabeza Femoral

Epidemiología de fracturas pediátricas en diferentes grupos de edad

86

La era de los Avances en Manejo tratamientos de la Artritis biológicos Reumatoide en la Pasada Década

98

Medicamentos biológicos hacen más viable estabilización de pacientes con AR

106

58

Escoliosis Idiopática: Cuando se deforma la Espalda

La profilaxis preexposición (PreEP) para evitar la infección por VIH

110

Necesaria la conciencia médica para promover la prueba de VIH

Comité Editorial Científico

Dr. Norman Ramírez Lluch, Md, FAAP, FAAOS José Cordero, MD, MPH - Pasado Decano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España).

PRESIDENTE COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO:

COMITÉ EDITORIAL

Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD Ileana Santiago Álvarez VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine CONTABILIDAD Julio Soto Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico Carlos Lugo Marrero ARTE Y DISEÑO GRAFICO Natalia Zoé Rivera Torres DIRECTOR GENERAL Y FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero ASISTENTE DEL DIRECTOR Y FUNDADOR Pedro Carlos Lugo III OPERACIONES Ana María Flores Pérez, Marta Vélez, Alana Isabel Lugo Hernández FOTÓGRAFO Manuel Vega, Fabiola Plaza, Yarimar Jiménez DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente EDITOR FUNDADOR

PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVA

Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333, msp@editorialmundo.com o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

5

© Janssen Biotech, Inc. 2017 07/17 071251-170417

NOW APPROVED A first-in-class treatment that selectively blocks IL-23*

FOR THE TREATMENT OF ADULTS WITH MODERATE TO SEVERE PLAQUE PSORIASIS WHO ARE CANDIDATES FOR SYSTEMIC THERAPY OR PHOTOTHERAPY

STAND FOR SUPERIOR SKIN CLEARANCE

AND THERAPEUTIC LONGEVITY Superior Skin Clearance VOYAGE 1: CO-PRIMARY ENDPOINTS AT WEEK 161,2† PASI 90

73%

‡

(n=241/329) TREMFYA™

3%

(n=5/174)

PLACEBO

IGA 0/1

85%

‡

(n=280/329) TREMFYA™

7%

(n=12/174)

PLACEBO

Placebo-controlled period.

P<0.001 vs placebo.

Based on the results of an analysis of the 101 global sites from VOYAGE 1 (including North American sites [ie, US and Canada]).

† ‡

VOYAGE 2: Co-primary Endpoints at Week 161,4 • 70% of patients taking TREMFYA™ (347/496) achieved PASI 90 vs 2% (6/248) with placebo • 84% of patients taking TREMFYA™ (417/496) achieved IGA 0/1 vs 8% (21/248) with placebo P<0.001 vs. placebo.

Based on the results of an analysis of the 115 global sites from VOYAGE 2 (including North American sites [ie, US and Canada]). *IL=interleukin.

TREMFYA™ is administered as a 100 mg subcutaneous injection once every 8 weeks, after starter doses at Weeks 0 and 4. TREMFYA™ is intended for use under the guidance and supervision of a physician. Patients may self-inject with TREMFYA™ after physician approval and proper training.

Therapeutic Longevity VOYAGE 1: MAJOR SECONDARY ENDPOINT AT WEEKS 16, 24, AND 48 (NORTH AMERICAN ANALYSIS)1,3 PASI 90 VS HUMIRA® (adalimumab)

PERCENTAGE OF PATIENTS

ONLY 7 TREMFYA™ DOSES THROUGH WEEK 48 100 80

73§

80§

73§

60 40

46

44

41

20 0

0

16

TREMFYA™ Humira®

TREMFYATM (84/115) Humira® (47/115)

24

48

TREMFYATM (92/115) Humira® (51/115)

TREMFYATM (84/115) Humira® (53/115)

WEEKS P<0.001 vs Humira®.

§

Based on the results of an analysis of 38 North American sites (US=27, Canada=11) from VOYAGE 1 that used US-licensed Humira®.

The same patients may not have responded at each time point.

VOYAGE 2: Major Secondary Endpoints at Week 241,3 • At Week 24, 71% of patients taking TREMFYA™ achieved PASI 90 (113/160) vs 51% (41/81) with Humira®; P=0.003 vs Humira® Based on the results of an analysis of 41 North American sites (US=31, Canada=10) from VOYAGE 2 that used US-licensed Humira®.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION

Infections TREMFYA™ may increase the risk of infection. Treatment with TREMFYA™ should not be initiated in patients with a clinically important active infection until the infection resolves or is adequately treated.

Consider the risks and benefits of treatment prior to prescribing TREMFYA™ in patients with a chronic infection or a history of recurrent infection. Instruct patients receiving TREMFYA™ to seek medical help if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a clinically important or serious infection, or is not responding to standard therapy, closely monitor and discontinue TREMFYA™ until the infection resolves.

Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis (TB) Evaluate patients for TB infection prior to initiating treatment with TREMFYA™. Initiate treatment of latent TB prior to administering TREMFYA™. Monitor patients for signs and symptoms of active TB during and after TREMFYA™ treatment. Do not administer TREMFYA™ to patients with active TB infection.

Immunizations Prior to initiating TREMFYA™, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with TREMFYA™.

Adverse Reactions Most common (≥1%) adverse reactions associated with TREMFYA™ include upper respiratory infections, headache, injection site reactions, arthralgia, diarrhea, gastroenteritis, tinea infections, and herpes simplex infections.

Please see the Brief Summary of the full Prescribing Information for TREMFYA™ on the following page.

References: 1. TREMFYA™ (guselkumab) [prescribing information]. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2. Blauvelt A, Papp KA, Griffiths CEM, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the continuous treatment of patients with moderate to severe psoriasis: results from the phase III, double-blinded, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 1 trial. J Am Acad Dermatol.

2017;76(3): 405-417. 3. Data on file. Janssen Biotech, Inc. 4. Reich K, Armstrong AW, Foley P, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the treatment of patients with moderate to severe psoriasis with randomized withdrawal and retreatment: Results from the phase III, double-blind, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 2 trial. J Am Acad Dermatol. 2017;76(3):418-431.

TTREMFYA™ (guselkumab) is a trademark of Janssen Biotech, Inc. Humira® (adalimumab) is a registered trademark of AbbVie Inc.

© Janssen Biotech, Inc. 2017 07/17 071251-170417

067010-170208

In VOYAGE 1, 837 patients were randomized to placebo (n=174), TREMFYA™ 100 mg every 8 weeks (q8w) after Weeks 0 and 4 (n=329), or Humira® 80 mg at Week 0, 40 mg at Week 1, and 40 mg every 2 weeks thereafter (n=334). Eligible patients (≥18 years of age) had moderate to severe plaque psoriasis (ie, Investigator Global Assessment [IGA] score ≥3, Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score ≥12, body surface area involvement ≥10%) for at least 6 months and were candidates for systemic therapy or phototherapy.

The study comprised a placebo-controlled period (Weeks 0 to 16) after which patients taking placebo crossed over to receive TREMFYA™ at Weeks 16 and 20 and q8w thereafter through Week 48 and an active-comparator–controlled period when TREMFYA™ was compared with Humira® from Week 0 through Week 48.1 In VOYAGE 2, 992 patients were randomized to placebo (n=248), TREMFYA™ 100 mg q8w after Weeks 0 and 4 (n=496), or Humira® 80 mg at Week 0, 40 mg at Week 1, and 40 mg every 2 weeks thereafter (n=248). The study design was identical to VOYAGE 1 through Week 28. Inclusion criteria were consistent with VOYAGE 1. The study comprised a placebocontrolled period (Weeks 0 to 16) after which patients taking placebo crossed over to receive TREMFYA™ at Weeks 16 and 20. The study also included an active-comparator– controlled period with Humira® (Weeks 0 to 24). At Week 28, subjects who were randomized to TREMFYA™ 100 mg q8w at Week 0 and those who were PASI 90 responders were re-randomized either to placebo or TREMFYA™ 100 mg q8w in a 1:1 ratio.

Brief Summary of Prescribing Information for TREMFYATM (guselkumab) TREMFYATM (guselkumab) injection, for subcutaneous use See package insert for full Prescribing Information.

INDICATIONS AND USAGE TREMFYA™ is indicated for the treatment of adults with moderateto-severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

CONTRAINDICATIONS None. WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections: TREMFYA may increase the risk of infection. In clinical trials, infections occurred in 23% of subjects in the TREMFYA group versus 21% of subjects in the placebo group through 16 weeks of treatment.

Upper respiratory tract infections, gastroenteritis, tinea infections, and herpes simplex infections occurred more frequently in the TREMFYA group than in the placebo group [see Adverse Reactions]. The rate of serious infections for the TREMFYA group and the placebo group was ≤ 0.2%. Treatment with TREMFYA should not be initiated in patients with any clinically important active infection until the infection resolves or is adequately treated. In patients with a chronic infection or a history of recurrent infection, consider the risks and benefits prior to prescribing TREMFYA. Instruct patients to seek medical help if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a clinically important or serious infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and discontinue TREMFYA until the infection resolves. Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis: Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with TREMFYA. Initiate treatment of latent TB prior to administering TREMFYA. In clinical studies, 105 subjects with latent TB who were concurrently treated with TREMFYA and appropriate TB prophylaxis did not develop active TB (during the mean follow-up of 43 weeks). Monitor patients for signs and symptoms of active TB during and after TREMFYA treatment. Consider anti-TB therapy prior to initiating TREMFYA in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Do not administer TREMFYA to patients with active TB infection. Immunizations: Prior to initiating therapy with TREMFYA, consider completion of all age appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with TREMFYA. No data are available on the response to live or inactive vaccines. ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of labeling: • Infections [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience: Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. In clinical trials, a total of 1748 subjects with moderate-to-severe plaque psoriasis received TREMFYA. Of these, 1393 subjects were exposed to TREMFYA for at least 6 months and 728 subjects were exposed for at least 1 year. Data from two placebo- and active-controlled trials (VOYAGE 1 and VOYAGE 2) in 1441 subjects (mean age 44 years; 70% males; 82% white) were pooled to evaluate the safety of TREMFYA (100 mg administered subcutaneously at Weeks 0 and 4, followed by every 8 weeks). Weeks 0 to 16: In the 16-week placebo-controlled period of the pooled clinical trials (VOYAGE 1 and VOYAGE 2), adverse events occurred in 49% of subjects in the TREMFYA group compared to 47% of subjects in the placebo group and 49% of subjects in the U.S. licensed adalimumab group. Serious adverse events occurred in 1.9% of the TREMFYA group (6.3 events per 100 subject-years of follow-up) compared to 1.4% of the placebo group (4.7 events per 100 subject-years of follow-up), and in 2.6% of U.S. licensed adalimumab group (9.9 events per 100 subject-years of follow-up). Table 1 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the TREMFYA group than in the placebo group during the 16-week placebo-controlled period.

Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥1% of Subjects through Week 16 in VOYAGE 1 and VOYAGE 2 TREMFYAa 100 mg N=823 n (%)

Adalimumabb N=196 n (%)

Placebo N=422 n (%)

118 (14.3) 38 (4.6) 37 (4.5)

21 (10.7) 2 (1.0) 15 (7.7)

Arthralgia

22 (2.7)

4 (2.0)

Diarrhea

13 (1.6)

3 (1.5)

Gastroenteritisf

11 (1.3)

4 (2.0)

54 (12.8) 14 (3.3) 12 (2.8) 9 (2.1) 4 (0.9) 4 (0.9)

Upper respiratory infectionsc Headached Injection site reactionse

Tinea infectionsg 9 (1.1) 0 0 Herpes simplex infectionsh 9 (1.1) 0 2 (0.5) a subjects receiving 100 mg of TREMFYA at Week 0, Week 4, and every 8 weeks thereafter. b U.S. licensed adalimumab c Upper respiratory infections include nasopharyngitis, upper respiratory tract infection (URTI), pharyngitis, and viral URTI. d Headache includes headache and tension headache. e Injection site reactions include injection site erythema, bruising, hematoma, hemorrhage, swelling, edema, pruritus, pain, discoloration, induration, inflammation, and urticaria. f Gastroenteritis includes gastroenteritis and viral gastroenteritis. g Tinea infections include tinea pedis, tinea cruris, tinea infection, and tinea manuum infections. h Herpes simplex infections include oral herpes, herpes simplex, genital herpes, genital herpes simplex, and nasal herpes simplex.

Adverse reactions that occurred in < 1% but > 0.1% of subjects in the TREMFYA group and at a higher rate than in the placebo group through Week 16 in VOYAGE 1 and VOYAGE 2 were migraine, candida infections, and urticaria. Specific Adverse Reactions: Infections: Infections occurred in 23% of the TREMFYA group compared to 21% of the placebo group. The most common (≥ 1%) infections were upper respiratory infections, gastroenteritis, tinea infections, and herpes simplex infections; all cases were mild to moderate in severity and did not lead to discontinuation of TREMFYA. Elevated Liver Enzymes: Elevated liver enzymes were reported more frequently in the TREMFYA group (2.6%) than in the placebo group (1.9%). Of the 21 subjects who were reported to have elevated liver

TREMFYATM (guselkumab) injection enzymes in the TREMFYA group, all events except one were mild to moderate in severity and none of the events led to discontinuation of TREMFYA. Safety through Week 48: Through Week 48, no new adverse reactions were identified with TREMFYA use and the frequency of the adverse reactions was similar to the safety profile observed during the first 16 weeks of treatment. Immunogenicity: As with all therapeutic proteins, there is the potential for immunogenicity with TREMFYA. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to guselkumab with the incidences of antibodies to other products may be misleading. Up to Week 52, approximately 6% of subjects treated with TREMFYA developed antidrug antibodies.

Of the subjects who developed antidrug antibodies, approximately 7% had antibodies that were classified as neutralizing antibodies. Among the 46 subjects who developed antibodies to guselkumab and had evaluable data, 21 subjects exhibited lower trough levels of guselkumab, including one subject who experienced loss of efficacy after developing high antibody titers.

However, antibodies to guselkumab were generally not associated with changes in clinical response or development of injection-site reactions. DRUG INTERACTIONS Live Vaccinations: Avoid use of live vaccines in patients treated with TREMFYA [see Warnings and Precautions].

CYP450 Substrates: The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, interferon) during chronic inflammation. Results from an exploratory drug-drug interaction study in subjects with moderate-to-severe psoriasis suggested a low potential for clinically relevant drug interactions for drugs metabolized by CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 and CYP1A2 but the interaction potential cannot be ruled out for drugs metabolized by CYP2D6. However, the results were highly variable because of the limited number of subjects in the study. Upon initiation of TREMFYA in patients who are receiving concomitant CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, consider monitoring for therapeutic effect or drug concentration and consider dosage adjustment as needed [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy: Risk Summary: There are no available data on TREMFYA use in pregnant women to inform a drug associated risk of adverse developmental outcomes.

Human IgG antibodies are known to cross the placental barrier; therefore, TREMFYA may be transmitted from the mother to the developing fetus. In a combined embryofetal development and pre- and post-natal development study, no adverse developmental effects were observed in infants born to pregnant monkeys after subcutaneous administration of guselkumab during organogenesis through parturition at doses up to 30 times the maximum recommended human dose (MRHD). Neonatal deaths were observed at 6- to 30-times the MRHD (see Data).

The clinical significance of these nonclinical findings is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data: Animal Data: In a combined embryofetal development and pre- and post-natal development study, pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of guselkumab up to 50 mg/kg (30 times the MRHD based on a mg/kg comparison) from the beginning of organogenesis to parturition. Neonatal deaths occurred in the offspring of one control monkey, three monkeys administered guselkumab at 10 mg/kg/week (6 times the MRHD based on a mg/kg comparison) and three monkeys administered guselkumab at 50 mg/kg/week (30 times the MRHD based on a mg/kg comparison). The clinical significance of these findings is unknown.

No guselkumab-related effects on functional or immunological development were observed in the infants from birth through 6 months of age. Lactation: Risk Summary: There are no data on the presence of guselkumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Guselkumab was not detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys.

Maternal IgG is known to be present in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for TREMFYA and any potential adverse effects on the breastfed infant from TREMFYA or from the underlying maternal condition. Pediatric Use: The safety and efficacy of TREMFYA in pediatric patients (less than 18 years of age) have not been established. Geriatric Use: Of the 1748 subjects with plaque psoriasis exposed to TREMFYA, a total of 93 subjects were 65 years or older, and 4 subjects were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between older and younger subjects who received TREMFYA. However, the number of subjects aged 65 years and older was not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. OVERDOSAGE In the event of overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and administer appropriate symptomatic treatment immediately. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) before starting TREMFYA therapy, and each time the prescription is renewed, as there may be new information they need to know. Infections: Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of an infection [see Warnings and Precautions]. Instruction on Injection Technique: Instruct the patient or caregivers to perform the first self-injection under the supervision and guidance of a qualified healthcare professional for proper training in subcutaneous injection technique. Instruct patients who are self-administering to inject the full dose of TREMFYA [see Medication Guide and Instructions for Use]. Instruct patients or caregivers in the technique of proper needle and syringe disposal. Needles and syringes should be disposed of in a puncture-resistant container.

Advise patients and caregivers not to reuse needles or syringes. Remind patients if they forget to take their dose of TREMFYA to inject their dose as soon as they remember. They should then take their next dose at the appropriate scheduled time.

Product of USA Manufactured by: Janssen Biotech, Inc, Horsham, PA 19044 US License No. 1864 © 2017 Janssen Pharmaceutical Companies Revised: 07/2017 075148-170622

NORMAN RAMÍREZ LLUCH MD, FAAP/FAAOS

El camino hacia la ortopedia pediátrica “Hacer andar a un niño invalido, es la más noble obra humana que concebirse puede” - Jorge Risqert La cita que pueden leer al iniciar este escrito se encuentra en la entrada de Hospital Ortopédico Frank País de la Habana, Cuba. Este pensamiento prepara al visitante a que se internalice emocionalmente a la sección del hospital que va a entrar (ortopedia pediátrica) y pueda disfrutar del mayor gozo que un ser humano pueda concebir, darles herramientas a un niño con discapacidad para que se sienta útil a la comunidad que pertenece, crea independencia y que tenga una buena calidad de Vida.

La Ortopedia Pediátrica es una rama de la medicina que se especializa en el diagnóstico y tratamiento de condiciones del sistema musculo- esquelético pediátrico. Sus orígenes se evidencian en los escritos sobre escoliosis y pie corino por parte de Hipócrates, cerca de 400 años antes de Cristo. Profesión milenaria que fue practicada por la cultura egipcia (situación documentada en los hallazgos de equipos ortopédicos en las pirámides) y luego se siguió desarrollando durante el Imperio Romano. Subsiguientemente, lo practicaron los monjes en los monasterios en la época Medieval y se difundió con el Renacentismo Europeo hasta nuestros tiempos, donde su desarrollo ha experimentado avances significativos en el tratamiento y el manejo de muchas de estas condiciones, que pueden ser congénitas, del desarrollo o traumáticas.

En Puerto Rico, se difundió con la presencia de Ortopedas Puertorriqueños, que al finalizar su entrenamiento como ortopedas generales en Estados Unidos,

venían a prestar sus servicios a nuestro país. Con la fundación del Programa de Entrenamiento en Ortopedia del Hospital Universitario y Pediátrico en el Centro Médico de Río Piedras, se desarrolló la rotación de ortopedia pediátrica, bajo la dirección del Dr. Fernández –Feliberti como director de dicho programa. Él Dr. Fernández –Feliberti tenía un interés extraordinario en la ortopedia padiatrica Los miembros de su facultad inicial lo fueron el Dr. John Flynn, el Dr. Manuel García Ariz y el Dr. Néstor Ramos. Esta facultad se caracterizo por su dinamismo lo que estimuló que los doctores Pablo V. Marrero, José Aníbal Collazo, Samuel Fernández y un servidor, regresáramos a Puerto Rico en los años 90 con el entrenamiento de “Fellow” en Ortopedia Pediátrica, que no es otra cosa que una sub especialidad dentro de la Cirugía Ortopédica. Luego llegaron los doctores Onix Reyes, Humberto Guzmán, Gladys Ramos, Lissette Salgueiro y Leah Cobb.

En esta etapa, no quisiera dejar de mencionar la gran ayuda que hemos recibido de la Logia Masónica de Puerto Rico, que por muchos años nos han ofrecido al tener la Clínica Shriners en Puerto Rico y recibir la visita de nuestros colegas de Estados Unidos que con sus recursos, nos proveen equipos y cuidados no disponibles en la Isla aumentando así el nivel de cuidado de nuestros pacientes.

Puerto Rico por su situación insular ha propiciado que en nuestra población existan condiciones difíciles de manejar y requieran un sistema multidisciplinario, donde se encuentren a la misma vez, otros especialistas para la evaluación de nuestros niños. En Estados Unidos,

Sur- América, Europa y Asia, estos sistemas multidisciplinarios son el método adecuado para evaluar las condiciones pediátricas. Por muchos años, así era el sistema de Niños Lisiados del Departamento de Salud de Puerto Rico, sistema de cuidado que estimuló a varios de nosotros a escoger esta noble profesión. La pena es que basado en la situación económica y de cambio de enfoque, actualmente este servicio se está fraccionando y perdiendo la fortaleza que lo caracterizaba. Este debilitamiento de los servicios de Ortopedia Pediátrica revierte en que los familiares de estos pacientes no encuentren estos servicios bajo un mismo techo y por lo tanto, tienen que recorrer múltiples centros antes de conseguir todos los servicios especializados que necesitan.

El curso de la historia de la ortopedia pediátrica en Puerto Rico ha marcado el camino hasta lo que en la actualidad constituye una especialidad de gran valor en la medicina. Leer y releer la historia de la Ortopedia Pediátrica es una tarea indispensable para el cirujano ortopédico, para no perder la correcta orientación y ganar en humildad y conocimientos.

Quizá sea aquí oportuno señalar que, muchos de los arriba nombrados, impecablemente formados, son los responsables de que Puerto Rico cuente hoy con los avances científicos en ortopedia y traumatología que han posibilitado que muchas dolencias sean tratadas de manera más eficiente y rápida, en este sentido, esta edición de la Revista Medicina y Salud Pública (MSP) se convierte en una referencia y le hace honor a nuestros protagonistas de la ortopedia infantil.

Busca la infografía en la página 36 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Palabras claves Pie talipes equino varus, método Ponseti, pie equino Key words Talipe equino varus, Ponseti casting, clubfoot

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Método Ponseti para el tratamiento del pie corino Por: Samuel A. Fernández- López, M.D. Ortopeda Pediátrico Hospital de Niños San Jorge

Resumen Pie talipes equino varus es el defecto congénito más común, con una incidencia de un paciente con la condición por 250 casos de niños que nacen vivos. Su etiología es multifactorial con una predominancia de factores genéticos. Su presentación se caracteriza por el componente de equino en el tobillo y varus en el área del ante pies. Su tratamiento ha sido recientemente modificado al conocido como el método Ponseti.

El propósito del estudio es explicar este método.

Abstract Talipe equinovarus is the most common birth defect with an incidence of one patient by 250 live birth. The etiology is highly associated with a multifactorial genetic inheritance. The presentation will show an equinus hind foot deformity and varus forefoot deformity. The treatment has been modified for a new protocol named Ponseti’s Serial Casting Treatment.

The purpose of the article is to describe the Ponseti Method.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

E Foto del Dr. Samuel A. Fernández- López junto al Dr. Ignacio Ponseti.

“EL DR. IGNACIO PONSETI DISEÑO ESTE MÉTODO DIFERENTE AL CONOCIDO PARA TRATAMIENTO DEL PIE CORINO DURANTE LA DÉCADA DE LOS 50 DEBIDO A SU INCONFORMIDAD CON EL RESULTADO DE PREVIAS TÉCNICAS QUIRÚRGICAS Y NO-QUIRÚRGICAS”

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

l talipe equino varus conocido en Puerto Rico como pie corino es una de las deformidades congénitas más comunes. Se estima que en los E.U. nacen aprox. 2,500 bebés al año con la deformidad, para una incidencia de 1-2 / 1,000 nacimientos vivos. La mitad de estos casos tienden a ser bilateral.

El tratamiento mas común hasta varios años atrás, consistía de enyesados cada dos semanas hasta la edad de seis a ocho meses, seguida por un procedimiento quirúrgico extenso que conlleva liberación de ligamentos, articulaciones y alargamiento de tendones (Liberación PosteroMedial). En promedio, este tipo de tratamiento duraba aproximadamente 1 año. Recurrencias o residuos de deformidad se reportan en más de un 50% de los casos, muchos de estos requiriendo cirugías adicionales1-3.

La extensiva cirugía del pie corino, aunque produce un pie normal, muchas veces deja extensas cicatrices y articulaciones afectadas produciendo un pie rígido, débil y frecuentemente doloroso luego en la adolescencia. Estas cicatrices y el daño causado a las articulaciones se pueden evitar utilizando un método de tratamiento sin cirugía, lo que resultará en un pie más flexible, que tiende a no ser doloroso en un futuro.

El Dr. Ignacio Ponseti diseñó este método diferente al conocido para tratamiento del pie corino durante la década de los 50, debido a su inconformidad con el resultado de técnicas quirúrgicas y noquirúrgicas4-5.

Desde entonces, se ha venido utilizando su método en la Universidad de Iowa. Han reportado resultados

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funcionales satisfactorios a largo plazo (hasta con 40 años de seguimiento) utilizando esta técnica en hasta 89% de los casos7-8.

L a técn ica consiste en la manipulación del pie, basada en la biología de la deformidad y en la anatomía funcional del pie, la aplicación de yesos seriados, una intervención quirúrgica limitada, sección percutánea del tendón de Aquiles, y la utilización de una ortosis de abducción en el pie por un periodo de 2-3 años.

• M a n i pu l a c i ón d e l p ie e n supinación y abducción progresiva.

• Aplicación de yesos seriados de pierna para mantener la corrección progresiva de la deformidad semanalmente por 4-6 semanas.

• En la mayoría de los casos se necesita una sección percutánea del tendón de Aqui les (procedimiento realizado en la oficina o sala de operaciones) seguido por un yeso largo de pierna por 3-4 semanas.

• Luego de ese último yeso, se coloca en el pie una ortosis de abducción a tiempo completo por un periodo de tres meses.

• Luego se utiliza la ortosis de abducción al dormir solamente, hasta una edad de 2-3 años.

• Se ha observado una tendencia a recurrir la deformidad si no se utiliza la ortosis por el periodo indicado9-10.

Utilizando esta técnica, se han podido evitar extensas cirugías del pie en más de 80% de los casos.

Referencias

1. Ponseti IV, Campos J Observations on pathogenesis and treatment of congenital clubfoot. Clin Orthop Relat Res. 1972 May;84:50-60.

2. Thompson GH, Richardson AB, Westin GW. Surgical management of resistant congenital talipes equinovarus deformities. J Bone Joint Surg Am. 1982 Jun; 64(5):652-65.

3. Ricciardi-Pollini PT, Ippolito E, Tudisco C, Farsetti P Congenital clubfoot: results of treatment of 54 cases. Foot Ankle. 1984 Nov-Dec;5 (3):107-1

4. Ponseti IV. Relapsing clubfoot: causes, prevention, and treatment. Iowa Orthop J. 2002;22:55-6.

5. Ponseti IV. The ponseti technique for correction of congenital clubfoot.J Bone Joint Surg Am. 2002 Oct;84-A(10):1889-90.

6. Morcuende JA, Dolan LA, Dietz FR, Ponseti IV.Radical reduction in the rate of extensive corrective surgery for clubfoot using the Ponseti method.

Pediatrics. 2004 Feb;113(2):376-80 7. Ponseti IV, Morcuende JA Current management of idiopathic clubfoot questionnaire: a multicenter study. J Pediatr Orthop. 2004 Jul-Aug;24(4):448.

8. Ponseti IV, Zhivkov M, Davis N, Sinclair M, Dobbs MB, Morcuende JA Treatment of the complex idiopathic clubfoot. Clin Orthop Relat Res. 2006 Oct;451:171-6.

9. Ramírez N, Flynn JM, Fernández S, Seda W, Macchiavelli RE Orthosis noncompliance after the Ponseti method for the treatment of idiopathic clubfeet: a relevant problem that needs reevaluation.

J Pediatr Orthop. 2011 Sep;31(6):710-5.

10. Azarpira MR, Emami MJ, Vosoughi AR, Rahbari K. Factors associated with recurrence of clubfoot treated by the Ponseti method. World J Clin Cases.

2016 Oct 16;4(10):318-322

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EMBRACE THE OPPORTUNITY TO GIVE

COMPLETELY CLEAR SKIN

IMPORTANT SAFETY INFORMATION CONTRAINDICATIONS Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections Taltz may increase the risk of infection. The Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%). Serious infections have occurred. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a serious infection develops, discontinue Taltz until the infection resolves.

Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Patients receiving Taltz should be monitored closely for signs and symptoms of active TB during and after treatment.

Hypersensitivity Serious hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema and urticaria, have been reported with Taltz. If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy.

Taltz is a humanized interleukin-17A (IL-17A) antagonist indicated for the treatment of adults with moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy. Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients.

QUICK *: 90% of patients treated with Taltz 80 mg every 2 weeks achieved PASI 75 at week 12 vs 2% of 1

placebo-treated patients

EFFECTIVE *: 1

WEEK 12

71%

40%

vs 1%

vs 1%

PASI 90

PASI 100

83%

achieved clear or almost clear skin (sPGA 0,1)

vs 2%

1†

CONSISTENT : Of responders who achieved clear or almost clear skin (sPGA 0,1) at week 12,

75% of those receiving Taltz 80 mg every 4 weeks in the maintenance period maintained clear or almost clear skin at week 60 compared 7% of those switched to placebo Taltz

Placebo

*Trial 2 data (Taltz 80 mg every 2 weeks n=351; placebo n=168). † Results from integrated Trials 1 and 2 (Taltz n=181; placebo n=203).

ADDITIONAL WEEK 12 RESULTS In Trial 1 (Taltz n=433; placebo n=431) and Trial 3 (Taltz n=385; placebo n=193), Taltz patients achieved similar results: 89% and 87% of Taltz patients achieved PASI 75 vs 4% and 7% for placebo. Additionally, 71% and 68% of Taltz patients achieved PASI 90 vs 1% and 3% for placebo, and 35% and 38% achieved PASI 100 vs 0% and 0% for placebo. Also, 82% and 81% of Taltz patients achieved sPGA 0,1 vs 3% and 7% for placebo.

TRIAL DESIGN The Taltz clinical program included 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trials to evaluate the efficacy and safety of Taltz. All patients were ≥18 years of age and had plaque psoriasis with a body surface area involvement of ≥10%, a static Physician’s Global Assessment (sPGA) score ≥3, and a Psoriasis Area Severity Index (PASI) score ≥12, and were candidates for phototherapy or systemic therapy. Participants were randomized to receive placebo or Taltz 80 mg every 2 weeks following a 160 mg starting dose. In Trials 2 and 3, an additional arm of US-approved etanercept (50 mg twice weekly) was included. Co-primary efficacy endpoints were proportion of patients with an sPGA 0,1 and at least a 2-point improvement from baseline and proportion of patients achieving PASI 75 (at least a 75% reduction in the PASI composite score) at week 12. Nonresponder imputation (NRI) methods were used for categorical efficacy analyses.

Patients originally randomized to Taltz who were responders at week 12 (ie, sPGA 0,1) in Trials 1 and 2 were re-randomized to either Taltz 80 mg every 4 weeks or placebo for an additional 48 weeks. Patients who relapsed (sPGA ≥3) at any time during the maintenance period were classified as nonresponders at week 60.

Help your patients save on Taltz at taltzsavings.com Inflammatory Bowel Disease Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group (Crohn’s disease 0.1%, ulcerative colitis 0.2%) than in the placebo group (0%) during clinical trials. During Taltz treatment, monitor patients for onset or exacerbations of inflammatory bowel disease.

Immunizations Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Live vaccines should not be given with Taltz.

ADVERSE REACTIONS Most common adverse reactions (≥1%) associated with Taltz treatment are injection site reactions, upper respiratory tract infections, nausea, and tinea infections.

Please see Brief Summary of Prescribing Information on the following pages. Please see Instructions for Use included with the device.

IX HCP ISI 18JAN2017 Reference: 1. Taltz [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2017.

Taltz® is a registered trademark of Eli Lilly and Company. PP-IX-US-1262 2/2017 © LILLY USA, LLC, 2017. ALL RIGHTS RESERVED.

Taltz® (ixekizumab) injection Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information.

INDICATIONS AND USAGE Taltz is indicated for the treatment of adults with moderate-to-severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

CONTRAINDICATIONS Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction such as anaphylaxis to ixekizumab or to any of the excipients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections—Taltz may increase the risk of infection. In clinical trials, the Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%). Upper respiratory tract infection, oral candidiasis, conjunctivitis and tinea infections occurred more frequently in the Taltz group than in the placebo group (Adverse Reactions). Instruct patients treated with Taltz to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a serious infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and discontinue Taltz until the infection resolves.

Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis—Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Consider anti-TB therapy prior to initiating Taltz in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed.

Patients receiving Taltz should be monitored closely for signs and symptoms of active TB during and after treatment.

Hypersensitivity—Serious hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema and urticaria, have been reported with Taltz. If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy.

Inflammatory Bowel Disease—Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group (Crohn’s disease 0.1%, ulcerative colitis 0.2%) than in the placebo group (0%) during the 12-week, placebo-controlled period. During Taltz treatment, monitor for onset or exacerbation of inflammatory bowel disease.

Immunizations—Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz. No data are available on the response to live or inactive vaccines.

ADVERSE REACTIONS The following adverse drug reactions are discussed in greater detail in other sections of the label: • Infections (Warnings and Precautions) • Hypersensitivity Reactions (Contraindications and Warnings and Precautions) • Inflammatory Bowel Disease (Warnings and Precautions) Clinical Trials Experience—Because clinical trials are conducted under widely varying and controlled conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Weeks 0 to 12: Three placebo-controlled trials in subjects with plaque psoriasis were integrated to evaluate the safety of Taltz compared to placebo for up to 12 weeks. A total of 1167 subjects (mean age 45 years; 66% men; 94% White) with plaque psoriasis received Taltz (160 mg at Week 0, 80 mg every two weeks [Q2W] for 12 weeks) subcutaneously. In two of the trials, the safety of Taltz (use up to 12 weeks) was also compared with an active comparator, U.S. approved etanercept.

In the 12-week, placebo-controlled period, adverse events occurred in 58% of the Taltz Q2W group (2.5 per subject-year of follow-up) compared with 47% of the placebo group (2.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events occurred in 2% of the Taltz group (0.07 per subject-year of follow-up), and in 2% of the placebo group (0.07 per subject-year of follow-up).

Table 1 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the Taltz group than the placebo group during the 12-week placebo-controlled period of the pooled clinical trials.

Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥1% of the Taltz Group and More Frequently than in the Placebo Group in the Plaque Psoriasis Clinical Trials through Week 12 Adverse Reactions Injection site reactions Upper respiratory tract infectionsa

Taltz 80 mg Q2W (N=1167) (n%)

Etanerceptb (N=287) (n%)

Placebo (N=791) (n%)

196 (17)

32 (11)

26 (3) 101 (13)

Specific Adverse Drug Reactions: Injection Site Reactions The most frequent injection site reactions were erythema and pain. Most injection site reactions were mild-to-moderate in severity and did not lead to discontinuation of Taltz.

Infections In the 12-week, placebo-controlled period of the clinical trials in plaque psoriasis, infections occurred in 27% of subjects treated with Taltz (1.2 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.4% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up) and in 0.4% of subjects treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up) [see Warnings and Precautions (5.1)].

During the maintenance treatment period (Weeks 13 to 60), infections occurred in 57% of subjects treated with Taltz (0.70 per subject-year of follow-up) compared to 32% of subjects treated with placebo (0.61 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.9% of subjects treated with Taltz (0.01 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo.

Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), infections were reported in 38% of subjects treated with Taltz (0.83 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.7% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up), and in 0.4% of subject treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up).

Laboratory Assessment of Cytopenia Neutropenia—Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), neutropenia occurred in 11% of subjects treated with Taltz (0.24 per subject-year of follow-up) compared to 3% of subjects treated with placebo (0.14 per subject-year of follow-up). In subjects treated with Taltz, the incidence rate of neutropenia during Weeks 13 to 60 was lower than the incidence rate during Weeks 0 to 12.

In the 12-week, placebo-controlled period, neutropenia ≥ Grade 3 (<1,000 cells/mm3) occurred in 0.2% of the Taltz group (0.007 per subject-year of follow-up) compared to 0.1% of the placebo group (0.006 per subject-year of follow-up). The majority of cases of neutropenia were either Grade 2 (2% for Taltz 80 mg Q2W versus 0.3% for placebo; ≥1,000 to <1,500 cells/mm3) or Grade 1 (7% for Taltz 80 mg Q2W versus 3% for placebo; ≥1,500 cells/mm3 to <2,000 cells/mm3). Neutropenia in the Taltz group was not associated with an increased rate of infection compared to the placebo group.

Thrombocytopenia—Ninety eight percent of cases of thrombocytopenia were Grade 1 (3% for Taltz 80 mg Q2W versus 1% for placebo; ≥75,000 cells/mm3 to <150,000 cells/mm3). Thrombocytopenia in subjects treated with Taltz was not associated with an increased rate of bleeding compared to subjects treated with placebo.

Active Comparator Trials—In the two clinical trials that included an active comparator, the rate of serious adverse events during weeks zero to twelve was 0.7% for U.S.-approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W, and the rate of discontinuation from adverse events was 0.7% for U.S. approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W. The incidence of infections was 18% for U.S. approved etanercept and 26% for Taltz 80 mg Q2W. The rate of serious infections was 0.3% for both Taltz 80 mg Q2W and U.S. approved etanercept.

Immunogenicity—As with all therapeutic proteins there is the potential for immunogenicity with Taltz.

By Week 12, approximately 9% of subjects treated with Taltz every 2 weeks developed antibodies to ixekizumab. Approximately 22% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period. The clinical effects of antibodies to ixekizumab are dependent on the antibody titer; higher antibody titers were associated with decreasing drug concentration and clinical response.

Of the subjects who developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period, approximately 10%, which equates to 2% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen, had antibodies that were classified as neutralizing. Neutralizing antibodies were associated with reduced drug concentrations and loss of efficacy.

However, the assay to test for neutralizing antibodies has limitations detecting neutralizing antibodies in the presence of ixekizumab; therefore, the incidence of neutralizing antibodies development could be underestimated.

The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to Taltz with the incidences of antibodies to other products may be misleading.

Postmarketing Experience—The following adverse reactions have been identified during post-approval use of TALTZ. Because the reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to TALTZ exposure.

163 (14)

23 (8)

Nausea

23 (2)

1 (<1)

5 (1)

Immune system disorders: anaphylaxis

Tinea infections

17 (2)

0

1 (<1)

DRUG INTERACTIONS

a b

Upper respiratory tract infections cluster includes nasopharyngitis and rhinovirus infection.

U.S. approved etanercept.

Adverse reactions that occurred at rates less than 1% in the Taltz group and more frequently than in the placebo group during the 12-week induction period included rhinitis, oral candidiasis, urticaria, influenza, conjunctivitis, inflammatory bowel disease, and angioedema.

Weeks 13 to 60: A total of 332 subjects received the recommended maintenance regimen of Taltz 80 mg dosed every 4 weeks.

During the maintenance period (Weeks 13 to 60), adverse events occurred in 80% of subjects treated with Taltz (1.0 per subject-year of follow-up) compared to 58% of subjects treated with placebo (1.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 4% of subjects treated with Taltz (0.05 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo.

Weeks 0 to 60: Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), adverse events were reported in 67% of subjects treated with Taltz (1.4 per subject-year of follow-up) compared to 48% of subjects treated with placebo (2.0 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 3% of subjects treated with Taltz (0.06 per subject-year of follow-up), and in 2% of subjects treated with placebo (0.06 per subjectyear of follow-up).

Taltz® (ixekizumab) injection

IX HCP BS 18JAN2017

Live Vaccinations—Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz (Warnings and Precautions).

Cytochrome P450 Substrates—The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) during chronic inflammation. Thus, Taltz, an antagonist of IL-17A, could normalize the formation of CYP450 enzymes.

Therefore, upon initiation or discontinuation of Taltz in patients who are receiving concomitant drugs which are CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, consider monitoring for effect (e.g., for warfarin) or drug concentration (e.g., for cyclosporine) and consider dosage modification of the CYP450 substrate.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary—There are no available data on Taltz use in pregnant women to inform any drug associated risks. Human IgG is known to cross the placental barrier; therefore, Taltz may be transmitted from the mother to the developing fetus. An embryofetal development study conducted in pregnant monkeys at doses up to 19 times the maximum recommended human dose (MRHD) revealed no evidence of harm to the developing fetus. When dosing was continued until parturition, neonatal deaths were observed at 1.9 times the MRHD [see Data]. The clinical significance of these nonclinical findings is unknown.

Taltz® (ixekizumab) injection

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The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

Data Animal Data—An embryofetal development study was conducted in cynomolgus monkeys administered ixekizumab. No malformations or embryofetal toxicity were observed in fetuses from pregnant monkeys administered ixekizumab weekly by subcutaneous injection during organogenesis to near parturition at doses up to 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week). Ixekizumab crossed the placenta in monkeys.

In a pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of ixekizumab up to 19 times the MRHD from the beginning of organogenesis to parturition. Neonatal deaths occurred in the offspring of two monkeys administered ixekizumab at 1.9 times the MRHD (on a mg/kg basis of 5 mg/kg/week) and two monkeys administered ixekizumab at 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week). These neonatal deaths were attributed to early delivery, trauma, or congenital defect. The clinical significance of these findings is unknown. No ixekizumab-related effects on functional or immunological development were observed in the infants from birth through 6 months of age.

Lactation Risk Summary—There are no data on the presence of ixekizumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Ixekizumab was detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Taltz and any potential adverse effects on the breastfed infant from Taltz or from the underlying maternal condition Pediatric Use—The safety and effectiveness of Taltz in pediatric patients (<18 years of age) have not been evaluated.

Geriatric Use—Of the 4204 psoriasis subjects exposed to Taltz, a total of 301 were 65 years or older, and 36 subjects were 75 years or older. Although no differences in safety or efficacy were observed between older and younger subjects, the number of subjects aged 65 and over is not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects.

OVERDOSAGE—In the event of an overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and institute appropriate symptomatic treatment immediately.

PATIENT COUNSELING INFORMATION—Advise the patient/caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) before the patient starts using Taltz and each time the prescription is renewed, as there may be new information they need to know.

Instructions on Self-Administration-Provide guidance to patients and caregivers on proper subcutaneous injection technique, including aseptic technique, and how to use the autoinjector or prefilled syringe correctly (Instructions for Use).

Infection: Inform patients that Taltz may lower the ability of their immune system to fight infections.

Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider, and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of infection. (Warnings and Precautions).

Allergic Reactions: Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious hypersensitivity reactions. (Warnings and Precautions).

Additional information can be found at www.Taltz.com.

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Marketed by: Lilly USA, LLC, Indianapolis, IN 46285, USA Copyright © 2016, 2017, Eli Lilly and Company. All rights reserved.

IX HCP BS 18JAN2017 Taltz® (ixekizumab) injection

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Pie Plano Flexible Por: Lissette Salgueiro Canetti, MD Ortopeda Pediátrico Hospital HIMA Caguas, Hospital Auxilio Mutuo

Resumen El pie plano f lexible es una manifestación normal y no causa ninguna incapacidad en la edad adulta. El tratamiento será basado en los síntomas, no por su presencia. Si el pie está asintomático, se recomienda observación. Si tiene síntomas se puede empezar un tratamiento con plantillas.

Los pacientes que continúan con dolor luego de un mínimo de 3 meses de tratamiento no quirúrgico, se les recomienda cirugía para reconstruir el arco.

Abstract Flexible f latfoot is a normal variation of the adults and do not cause disability. The treatment will be symptoms based, not due to its presentation. Asymptomatic flatfoot treatment will be observation.

Symptomatic flatfoot are initially treated w ith inserts or shoes modifications. If the patient continue with foot pain, after three months of conservative treatment, then surgery is indicate to correct the arch and alignment.

Imagen 1. Imágenes clínicas de paciente con pie plano.

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Palabras claves Pie plano, deformidad en el pie, pes planus, coalición talocalcaneal Key words Flatfoot, foot deformity, pes planus, talo- calcaneal coalition

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

U

na de las causas más comunes para visitas al Ortopeda Pediátrico es por preocupación con la forma del pie.

Existen varias condiciones que pueden afectar los pies de un paciente pediátrico. Cuando el paciente es menor de un año de edad, el pie corino ( Talipe Equino Varus) y la deformidad de metatarsus adductus son los diagnósticos más comunes. En pacientes más grandes el pie plano flexible es el diagnóstico más común.

Para describir la forma del pie, los ortopedas dividimos el pie en tres partes: el antepié, que es la parte de al frente, el medio pie, y el retropié, la parte posterior del pie que forma el talón. Los pacientes con pie plano no tienen arco en el medio pie. Esto causa que el antepié esté desviado hacia afuera (en abducción) y el retropié, al mirarlo desde la parte posterior, también tenga una inclinación hacia afuera mayor de lo común (valgo) (Imagen 1).

Es muy importante aclarar que el pie plano flexible se ha descrito como una variante anatómica normal del pie. En otras palabras, tener pie plano no es algo patológico. En el pasado, se pensaba que todas las personas con pie plano desarrollaban dolor de pie o algunos otros síntomas que les impedía llevar a cabo actividades físicas. Por esta idea, era que las personas con pie plano eran descalificadas para participar de la milicia. En el 1947, Harris y Beath1 evaluaron un grupo de militares Canadienses con pie plano flexible y demostraron que estos reclutas tenían un pie fuerte, estable y no presentaban ningún síntoma al hacer actividad física por su ocupación.

La mayoría de los niños, cuando empiezan a caminar, no tienen arco en el pie. El arco se va desarrollando a medida que los músculos del pie se ponen fuertes, siendo uno de los más importantes

el posterior tibial. Los niños desarrollan el arco espontáneamente durante la primera década de vida. Muchas veces los padres se presentan con la preocupación de que sus hijos de 2 o 3 años no tienen arco en el pie. En estos casos, primero hay que esperar para determinar si de verdad el paciente va o no a desarrollar el arco. No existe ninguna plantilla o zapato especial que promueva el desarrollo del arco2. Si un niño va a tener pie plano, es algo que está genéticamente determinado.

En ocasiones, los padres o abuelos tienen pie plano también.

Existen tres tipos de pie plano: pie plano flexible, pie plano flexible con acortamiento del tendón de Aquiles y pie plano rígido. Cuando hablamos de la variante anatómica normal, le llamamos pie plano flexible. Flexible, porque en el examen físico de estos pacientes, cuando se les pide que se paren en la punta de los pies, se recrea el arco y el talón se mueve hacia adentro (varo), demostrando que hay un movimiento normal entre los huesos que forman el talón (Imagen 2)3. Estos huesos son el talo y el calcáneo y el movimiento que estamos evaluando es en la coyuntura subtalar. Otras condiciones que pueden causar pie plano, ,pero en estos casos serían patológicos como: condiciones neurológicas como el polio, musculares que causen debilidad como la hipotonía o desbalance en ciertos músculos como la perlesía cerebral, y anatómicas como la coalición tarsal, donde hay ciertos huesos del pie que durante el desarrollo no se separaron. La coalición tarsal se presenta como un pie plano rígido. A diferencia del pie plano flexible, donde el retropié se mueve de valgo hacia varo al paciente pararse en la punta de los pies, en el pie plano rígido el retropié se queda en valgo cuando se efectúa esta prueba. Las

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coaliciones tarsales más comunes son la calcaneonavicular y talocalcaneal (Imagen 3).

El diagnóstico de pie plano flexible se hace con el examen físico. Mirando el pie desde arriba, el antepié va a estar en abducción. Desde la parte posterior, el talón va a estar en valgo y el arco no está presente. Al pedirle al paciente que se pare en la punta de los pies, podemos observar que se forma el arco y que el movimiento del subtalar es normal. No es necesario enviar radiografías a todos los pacientes con pie plano como parte del diagnóstico.

Si durante el historial y/o examen físico se encuentra algún hallazgo que sugiera que no es un pie plano flexible, entonces sí se deben enviar otros estudios. En el caso de que se sospeche una coalición tarsal, enviamos radiografías para evaluar los huesos del pie y descartar que en efecto exista una coalición tarsal presente.

Una vez se diagnostica un paciente con pie plano flexible, los pasos a seguir van a depender de la queja del paciente: si el paciente viene a la consulta solamente por una preocupación con la forma del pie o si viene porque tiene dolor o alguna molestia. La mayoría de los pacientes se presentan porque los padres o

algún familiar han notado una forma diferente del pie o que el paciente gasta los zapatos mayormente de un lado. Si el paciente no tiene dolor ni molestias con las actividades del diario vivir y sus actividades físicas, se le explica que es una variante normal y no necesita ningún tratamiento.

No necesita plantillas ni zapatos especiales.

Si por otro lado, el paciente presenta dolor con caminatas largas, actividad física o actividades del diario vivir, entonces sí se recomienda algún tratamiento. La molestia y el dolor en los pacientes con pie plano flexible comienzan porque el tendón de Aquiles se acorta debido a la forma que tiene el pie. En estos casos, la primera línea de tratamiento son ejercicios de estiramiento para el tendón de Aquiles y plantillas de soporte del arco. Estas plantillas se pueden comprar en cualquier tienda de zapatos deportivos. Los estudios han demostrado que no hace falta comprar una plantilla costosa fabricada a la medida, ya que una plantilla sencilla de soporte de arco, funciona igual4.

Si aún con el tratamiento no quirúrgico el paciente continúa con síntomas o si se sospecha que existe una coalición tarsal, es importante

enviar radiografías para completar la evaluación. Las radiograf ías para la evaluación de un pie plano incluyen cuatro vistas de ambos pies: anteroposterior, oblicua, lateral y vista de Harris (Imagen 4). Es sumamente importante que estas radiografías se hagan con el paciente parado poniendo peso en los pies, para determinar el alineamiento real de los huesos. En la vista anteroposterior, observamos la desviación del talo hacia medial con respecto al primer metatarso y cuán descubierta está la cabeza del talo por el desplazamiento lateral del navicular. En la vista lateral, observamos la desviación del talo hacia plantar con respecto al primer metatarso, lo que se conoce como el ángulo de Meary (valor normal: 0 grados, una línea recta) y la inclinación del calcáneo (valor normal: 20 – 30 grados). La vista oblicua se utiliza para evaluar si existe o no una coalición calcáneonavicular y la vista de Harris para descartar una coalición talocalcaneal.

Los pacientes que continúan con dolor luego de un mínimo de 3 meses de tratamiento no quirúrgico, se les recomienda cirugía para reconstruir el arco. La cirugía consta de unos cortes (osteotomías) en ciertos huesos del pie para cambiar la forma de

Imagen 2. Coyuntura subtalar. Examen físico en paciente con pie plano flexible Imagen 3. Vista de Harris en paciente con una coalición talocalcaneal. demuestra que el retropié cambia de valgo a varo al pararse en la punta de los pies3.

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“Si aún con el tratamiento no quirúrgico el paciente continúa con síntomas o si se sospecha que existe una coalición tarsal, es importante enviar radiografías para completar la evaluación”

este y que la mecánica de la pisada sea la correcta. Se trabaja con el hueso del calcáneo donde hacemos una osteotomía de alargamiento insertando un injerto de hueso 5 (Imagen 5). Luego se hace otra osteotomía en el cuneiforme medial donde se remueve una cuña inferior.

También se trabaja con los tendones que están acortados, el tendón de Aquiles y el peroneous brevis, los cuales se alargan durante la cirugía (Imagen 6).

Usua lmente, los pacientes se quedan de 1 a 2 días en el hospital luego de la cirugía. Salen de la cirugía con un yeso corto y pueden volver a la escuela en silla de ruedas

la semana siguiente. Prácticamente están con yeso por 8 semanas. Las primeras 4 semanas sin poner peso en el pie en lo que las osteotomías sanan.

Las siguientes 4 semanas empiezan con peso parcial y progresan según tolerado. Luego de esas 8 semanas se remueve el yeso y el paciente puede comenzar a practicar deportes después de 3 meses de la cirugía.

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Imagen 4. Radiografías anteroposterior, oblicua, lateral y vista de Harris en paciente con pie plano flexible.

Imagen 5. Osteotomía de alargamiento del calcáneo

Imagen 6. Paciente con pie plano bilateral luego de cirugía de corrección de pie plano del lado derecho.

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Figura 1 Ruptura del menisco lateral rodilla derecha paciente de 14 años

La Cirugía Artroscópica en Pacientes Pediátricos Por: José A. Collazo-Bonilla, MD, FAAOS Ortopeda pediátrico Hospital General Menonita – Aibonito, PR San Jorge Childrens Hospital – San Juan, PR

Resumen En el pasado la patología de la rodilla pediátrica se consideraba como una situación rara. La mayoría de las veces se trata con tratamiento conservador.

Actualmente la patología de la rodilla pediátrica ha ido aumentando por el incremento de la participación en los deportes, principalmente en las niñas. El tratamiento de una patología

de la rodilla pediátrica requiere un conocimiento del crecimiento y desarrollo normal del paciente, combinado con un entendimiento de la medicina deportiva y sus procedimientos. El propósito del estudio es la presentación de la artroscopia de la rodilla como una nueva modalidad en el mundo pediátrico.

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Abstract In the past, pediatric knee pathology had been considered as rare situation and treated by conservative way in the majority of the cases. Currently, the incidences of pediatric knee pathology is increasing as children are exposed to sport activities, especially into the female group of patients. The new treatment options of the pediatric knee pathology, requires an understanding of normal growth and development combined with sport medicines principles and procedures. The purpose of the study is to describe the knee arthroscopy as a new modality of treatment into the pediatric population with a knee pathology.

Palabras claves Artroscopia de la rodilla, menisco discoideo, condromatosis Key words Knee arthroscopy, discoid meniscus, condromatosis

L

a palabra artroscopia proviene del griego artros (articulación) y skopia (mirar, observar.). A Watanabe (1958) de Japón, le debemos la invención del artroscopio o instrumento para visualizar las articulaciones. Sin embargo, no fue hasta 1976 que el Dr. Eilert publicó la primera serie de “artroscopias” pediátricas en la rodilla1.

La cirugía artroscópica es realizada en varias articulaciones, siendo la rodilla el lugar más comúnmente realizada. Otros sitios son el tobillo, codo, hombro, cadera y la coyuntura subtalar en pacientes pediátricos2.

La edad para considerar a un paciente pediátrico es muy controversial. La mayoría de los artículos consideran la edad menor a los 15 años, como definición de un paciente pediátrico.

Los pacientes pediátricos no son adultos jóvenes y existen diferencias que se tienen que considerar antes de tratarlos.

La inmensa mayoría de los cirujanos ortopédicos que realizan artroscopias son cirujanos que tratan adultos y no operan mucho a pacientes ortopédicos pediátricos. Por otro lado, la mayoría de los ortopedas pediátricos tienen poca exposición a técnicas artroscópicas causando un “limbo” en el tratamiento de estos pacientes.

En el transcurso de los últimos 24 años, este servidor ha realizado innumerables cirugías artroscópicas en pacientes menores de los 15 años.

Esta experiencia ha sido obtenida por el interés y la propagación de lesiones atléticas en esta población.

La rodilla es la articulación que más comúnmente se ha intervenido en las cirugías artroscópicas pediátricas.

Las condiciones más comúnmente intervenidas son la ruptura de los meniscos (fig 1), ruptura de menisco discoide lateral, síndrome de Plica medial (fig 2), osteocondritis dissecans, fractura de la eminencia tibial, sinovectomías (fig 3), condromatosis sinovial (fig 4) y artritis séptica. La ruptura del cruzado anterior también ocurre en esta población, pero es más común en pacientes mayores de los 15 años.

La cirugía artroscópica del hombro en pacientes de esta población está aumentando drásticamente. La condición más común es la dislocación de hombro asociada con una lesión de Bankart y auguro que muy pronto, luego de una dislocación traumática, el tratamiento será un MRI-Artrograma y la intervención o tratamiento será similar a la de los adultos.

La coyuntura tibio-talar también

Todas las fotos fueron de casos quirúrgicos realizados por el Dr. Jose A. Collazo Bonilla.

Figura 2

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Figura 3

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es intervenida por la artroscopia y la condición más común es la Osteocondritis Dissecans. Los cuerpos sueltos (fig 5) y condromatosis sinovial son otras condiciones intervenidas. Las intervenciones artroscópicas en codo, muñeca y cadera son mucho más raras.

Equipo Necesario La mayoría de la artroscopias pueden ser realizadas con el equipo que se tratan los adultos. Si el paciente es muy pequeño se recomienda tener accesible el artróscopio pequeño (usado en codo/ muñeca de 2.9 mm).

El uso de torniquete y el equipo para sostener la extremidad es a discreción del cirujano. Sí, se recomienda disminuir la presión del agua si se utiliza la bomba de presión (30-40mmHg).

Los instrumentos adyuvantes a ser utilizados son similares al de uso en adultos. Estos son: tijeras, instrumentos para extraer cuerpos sueltos y piezas para succionar y extraer las anomalías intervenidas.

Estudios Radiográficos A la mayoría de las articulaciones intervenidas se les han tomado radiografías simples. El uso de la Resonancia Magnética de buena calidad está siendo usada con mayor

frecuencia. La sonografía es usada en ocasiones, pero es muy dependiente de la persona que lo realiza (técnico vs. MD).

La tomografía computarizada por su gran cantidad de radiación, usualmente es usada para algunos casos específicos.

luego de la intervención. Esto ayuda a la normalización de la extremidad envuelta y ayuda a recuperar la fuerza.

El tiempo de reanudar ejercicios o deportes depende de la intervención quirúrgica realizada. Esto puede tomar de 4 hasta 12 semanas. Las terapias acuáticas y ejercicios de bajo Anestesia impacto como la bicicleta, se pueden La anestesia general es comúnmente usar bien temprano en cirugías de la utilizada en esta población, aunque extremidad inferior. la anestesia espinal podría ser una alternativa.

Objetivos de la Cirugía Periodo Operatorio El objetivo principal de la cirugía Esta cirug ía es realizada de es obtener una anatomía lo más manera ambulatoria y es común “normalmente posible” a través de darle antibióticos pre-operativos para una cirugía mínimamente invasiva. disminuir el riesgo de infecciones. Se Se debe reparar lo que es reparable descansa la extremidad por 5-7 días y y fijar lo que es fijable. Sin embargo, en el caso de las extremidades inferiores nos encontramos lesiones que no son se recomienda el no ponerle peso y el reparables y/o fijables y entonces se uso de muletas. El tiempo promedio debe determinar el mejor modo para de la cirugía es usualmente mucho tratar el defecto. En ocasiones, hay que menos de una hora (<60 min.) y en remover pedazos de tejido (ejemplo: ocasiones se inmoviliza la extremidad menisectomia) o remover pedazos de para su reposo. cartílagos (ejemplo: desbridamiento condral).

Periodo Post-Operatorio De 5-7 días post-operado, se hace Referencias 1.Eilert R.E. Arthroscopy of the knee la visita de rutina para inspeccionar la herida y remover las suturas, si es Joint in Children Ortho Rev. 1976; 9:61 2.Accadbled F: 84th Annual Congress que fueron utilizadas. Es muy común y beneficioso el ordenar terapia física of the French Orthopedic Academy

Figura 2: Plica medial rodilla izquierda paciente de 15 años Figura 3: Sinovectomía rodilla izquierda paciente de 13 años (PVNS) Figura 4: Condromatosis Sinovial rodilla derecha paciente de 13 años

Figura 4

Figura 5

Figura 5: Cuerpos sueltos rodilla derecha paciente de 13 años

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Figura 2

Palabras claves Ilizarov, discrepancia en la longitud de las piernas, distracción osteogénica, modulación del crecimiento

Figura 1

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Discrepancia en el largo de las piernas Por: Onix Reyes Martínez, MD. Manatí Medical Center, Doctor’s Center Hospital, Puerto Rico Children’s Hospital, Hospital Pavía Arecibo, Hospital Metropavia Dr. Susoni, Metropavia Clinic Arecibo

Resumen Muchos padres se enfrentan a la preocupación de si sus hijos tienen una pierna más larga que la otra. La pregunta es bastante común, aunque el problema no lo sea tanto. Dependiendo de la edad del paciente y los síntomas que presente debe ser el acercamiento de la evaluación y tratamiento. En este artículo, discutiremos información sobre discrepancia de piernas.

Abstract Many parents face the possibility that their children has a leg length discrepancy.

This situation is very common, in spite the problems is not so common. Regarding the age and symptoms, will be the approach and treatment. In this article we will discuss all information about leg length discrepancy.

Key words Ilizarov, leg lenght discrepancy, distration osteogenesis, growth modulation

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Figura 3

“EN UN RECIÉN NACIDO NOS PREOCUPA LA DISLOCACIÓN DE CADERAS QUE FRECUENTEMENTE SE MANIFIESTA COMO UNA PIERNA MÁS LARGA QUE LA OTRA, ADEMÁS LOS PROBLEMAS MÁS SERIOS DE AGENESIAS O MALFORMACIONES CONGÉNITAS”

Origen o causas Primero debemos tratar de establecer el origen de la discrepancia, aunque frecuentemente no lo podamos dilucidar completamente, porque en gran medida esto va a determinar el tratamiento. Existen dos categorías importantes: discrepancia funcional versus discrepancia estructural.

Funcional se refiere a una discrepancia uchos padres se enfrentan como agenesias o malformaciones que resulta de contracturas en las a la preocupación de que congénitas. En los más grandes, diferentes articulaciones, así como sus hijos tengan una pierna depend iendo del h i stor ia l de deformidades angulares varus o valgus más larga que la otra. La pregunta es traumas, infecciones o tumores será que aparentan una extremidad más bastante común, aunque el problema la evaluación y tratamiento, siempre corta, aunque el largo total de los huesos no lo sea tanto. Dependiendo de la con el objetivo de lograr extremidades sea igual. La posición en el espacio edad del paciente y los síntomas que inferiores equilibradas al final del de las extremidades relativa una a la presente, debe ser el acercamiento crecimiento, que permitan una otra, crean una discrepancia funcional. de la evaluación y tratamiento. En ambulación uniforme y armoniosa. En este caso el tratamiento se dirige a un recién nacido nos preocupa Es importante diferenciar lo que es liberar contracturas y recuperar el arco la d islocación de caderas que una discrepancia estructural de una de movimiento completo y corregir los frecuentemente se manifiesta como funcional, porque el tratamiento es problemas angulares. También una dislocación de cadera nos causa una una pierna más larga que la otra, totalmente diferente1. discrepancia funcional, porque el largo además de problemas más serios

M

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“Gran parte de los pacientes, no importa el origen de la discrepancia, tienden a caminar con la pierna más corta en punta. Otros van a circunvalar la pierna larga para poder ambular”

de los huesos no está afectado, sino la posición de la extremidad. Otra vez el enfoque debe ser la reducción de la articulación. Esto es más común en recién nacidos y en pacientes con condiciones neuromusculares.

Estructural se refiere a discrepancias asociadas a deficiencias en la longitud de los huesos. Esto a su vez se puede dividir en pérdida del tejido óseo como puede ser un trauma o tumor, deficiencia o estimulación aumentada de las áreas de crecimiento, como son los problemas metabólicos, síndromes congénitos, exposición a radiación, estimulación después de una fractura o la formación de barras y alteración de la fisis como resultado de trauma2.

Cuando perdemos el tejido usualmente la discrepancia debería ser constante y no aumentar durante el crecimiento, debido a que las f isis continúan inalteradas y creciendo adecuadamente.

En cambio, cuando alteramos la fisis de crecimiento, por la razón que sea, vemos que esta discrepancia va a aumentar significativamente3. Las alternativas de tratamiento, pues se basan en el origen o causa, así como en el potencial de crecimiento del paciente.

Determinar la madurez esquelética y el potencial de crecimiento se convierte en una de las tareas más importantes.

Historial y Examen Físico Como en toda situación médica el historial y examen físico nos proveen la mayor cantidad de información para poder planificar el tratamiento. El historial de artritis séptica, osteomielitis, tumores o trauma, deben ser indagadas.

El historial de desarrollo y cómo se alcanzaron las metas de desarrollo son importantes para determinar si existen condiciones congénitas y/o neuromusculares envueltas. Si es un infante, los problemas durante el embarazo y si estaba sentado, puede apuntar a dislocación de las caderas.

Usualmente la mayoría de los padres llegan porque su hijo/a camina extraño y no puede desempeñarse en actividades deportivas.

En el examen físico es importante estabilizar y asegurarnos que la pelvis está bien balanceada para tener una idea real de la discrepancia. Miramos la relación del tobillo o el talón de una pierna a la otra y podemos tener una idea de si existe o no una discrepancia.

En los recién nacidos f lexionamos las caderas y rodillas y miramos ambas rodillas para notar alguna discrepancia (Galleazi), además de las maniobras de relocalización para descartar dislocación de caderas. Luego observamos los patrones de ambulación, sumamente importante pedirles que caminen y observar. Gran parte de los pacientes, no importa el origen de la discrepancia, tienden a caminar con la pierna más corta en punta. Otros van a circunvalar la pierna larga para poder ambular. Parados tienden a flexionar la rodilla de la pierna larga para balancearse. Es importante notar si existen contracturas de las articulaciones, más común en pacientes con condiciones neuromusculares, pero que van a causar una discrepancia funcional. De hecho, si notamos una discrepancia en las extremidades

inferiores, debemos tratar de medirla.

En mi experiencia, utilizar bloques de madera o de papel colocados debajo de la extremidad corta hasta que veamos la pelvis balanceada, nos permite determinar la discrepancia con suficiente exactitud. Otros aspectos importantes es observar marcas en la piel como café-au-lait, masas, la circunferencia del muslo y la pierna y deformidades en la columna.

Luego, es importante ordenar los estudios correspondientes. Estos deben incluir placas completas de las extremidades preferiblemente de pie, placas de la pelvis y de la espalda.

Para medir de forma más precisa la discrepancia, tradicionalmente ordenamos un escanograma de las extremidades inferiores. Este se hace tomando tres imágenes radiológicas de las caderas, rodilla y tobillo, usando una regla calibrada. Otra modalidad que ha ganado popularidad es un CT escanograma, el cual utiliza menos radiación y permite hacer las medidas en una computadora4. En mi experiencia, dado a que los CT escanograma los hacen diferentes personas, en cada ocasión estos no resultan tan precisos como se piensan.

La medida con placas tradicionales y que hace el mismo médico todo el tiempo, resulta más precisa. Estos estudios son más útiles en la medida que los hacemos repetidamente y usualmente a intervalos de tres meses, donde vamos desarrollando una idea de si la discrepancia aumenta y de cuál es el patrón de cambio. Toda la data que vamos recolectando la utilizamos Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Cuando la discrepancia actual o final sobrepasa los 4 cm debemos considerar seriamente un proceso de alargamiento de la extremidad más corta”

para tratar de predecir cuándo hacer una intervención o varias, para lograr extremidades balanceadas al final del crecimiento. Varios métodos se han desarrollado para poder predecir cuándo intervenir, entre ellos: Green and Anderson, Método gráfico de Moseley, Modelo aritmético de Menelaus/White y el método del Multiplicador5,6. Los detalles son complejos y no vamos a entrar en ello, pero utilizando la data de los escanogramas podemos predecir cuál va a ser la discrepancia al final del crecimiento y qué intervenciones debemos hacer para alcanzar la menor discrepancia posible.

Tratamiento Una vez tenemos una idea clara del origen, cantidad de la discrepancia, madurez esquelética y discrepancia proyectada al final del crecimiento, debemos planificar el tratamiento. Si la discrepancia es menor a 2.5 cm, con el uso de una plantilla en el zapato, ya sea interno o externo, debe ser suficiente. Esto lo debemos hacer si ya la discrepancia es final ó como medida paliatoria, mientras podemos hacer otros procedimientos como modulación del crecimiento. Entre 2.5 cm a 4 cm podemos hacer modulación de crecimiento, donde utilizamos diversos métodos para disminuir el crecimiento en la extremidad más larga. Puede ser una ablación total del área de crecimiento del fémur distal o la tibia proximal o ambos, lo cual va a ocasionar un retardo en el crecimiento incrementalmente mayor y debe ser ejecutado a la edad predicha 34

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por los métodos antes mencionados.

En general, se asume la contribución del fémur distal de 10 mm por año y de la tibia proximal de 6 mm por año.

Otro método utilizado comúnmente es el uso de placas con tornillos, que permiten retrasar el crecimiento y en teoría preservar la capacidad de la fisis de recuperar crecimiento si se remueven. Esto es modulación de crecimiento, lo cual resulta muy útil y poco traumático en el paciente con alta capacidad de crecimiento7 ver Foto 1.

Cuando la discrepancia actual o final sobrepasa los 4 cm debemos considerar seriamente un proceso de alargamiento de la extremidad más corta. El proceso se conoce como osteogénesis por distracción o callotaxis, desarrollado principalmente por el Dr. Ilizarov en la Siberia rusa de los años 70, para tratar principalmente no uniones y mal-uniones de eventos traumáticos en pacientes prisioneros con poco tratamiento. En sus estudios el Dr. Ilizarov descubrió que a razón de 1 mm por día era posible crear hueso nuevo y causar la elongación de los tejidos blandos, músculos, nervios y tendones, causando efectivamente la elongación de la extremidad. Hoy día el proceso se sigue aplicando a una multiplicidad de situaciones donde regenerar tejido óseo es necesario. Aunque muchos padres llegan entusiasmados con la idea del alargamiento, es nuestro deber dejarles saber que aunque sea posible y en cierta medida maravilloso, es un proceso tedioso y sumamente difícil lleno de múltiples complicaciones. Requiere de pacientes

y cuidadores comprometidos, porque en su mayoría requiere un año de compromiso para lograr un resultado adecuado y múltiples procedimientos quirúrgicos. Hoy en día existen varios métodos y equipos, desde fijadores externos lineales, los cuales son útiles cuando solo queremos alargar un hueso, sistema Ilizarov que permite tanto alargamiento lineal de huesos, así como corregir malformaciones angulares y el sistema Taylor, que utiliza control espacial con seis variables independientes que permiten corregir tres variables espaciales, así como tres variables angulares con extremada precisión. En general, los alargamientos de 4 cm a 20 cm son posibles con los métodos modernos.

Más allá de 20 cm, probablemente una amputación y prótesis temprana es más útil y práctica, devolviendo al paciente una vida activa y sin complicaciones mucho más temprano. El proceso envuelve tres etapas elementales: fractura controlada y aplicación del sistema de alargamiento con latencia de más o menos 14 días para permitir la formación inicial de un callo de hueso, seguido por alargamiento de 1 mm por día, el cual se debe hacer a intervalos durante el día, cada 6 horas hasta completar 1 mm y la etapa de consolidación que requiere inmovilización con fijador externo de al menos un mes por cada centímetro alargado. En esta etapa final se permite la consolidación del hueso regenerado y la corticación, hasta que vemos la formación de cortezas óseas adecuadas. Otros sistemas disponibles,

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“En ocasiones podemos acortar la extremidad más larga sobre todo si tenemos que hacer alguna osteotomía para corregir deformidades angulares y en pacientes con problemas cognoscitivos o poco cooperadores”

aunque no usados ampliamente, envuelven sistemas de alargamiento intramedulares que permiten usar magnetos o motores internos para alargar continuamente el hueso, evitando la posible contaminación al tener contacto con el ambiente externo8 Ver Foto 2-3. También en ocasiones podemos acortar la extremidad más larga, sobre todo si tenemos que hacer alguna osteotomía para corregir deformidades angulares y en pacientes con problemas cognoscitivos o poco cooperadores por diversas razones, que no tolerarían un procedimiento de alargamiento. Se pueden hacer cuando no requieren más de 4 cm, ya que alterarían la mecánica muscular, al alterar el brazo de palanca del músculo.

Debemos añad ir que las combinaciones de modulación de crecimiento y alargamiento de extremidad son necesarias en muchas ocasiones para lograr los objetivos deseados, que al final debe ser tener dos extremidades inferiores estables e iguales al final del crecimiento.

asociadas. De las más comunes es acortamiento de tendones, infecciones en los puntos de entrada de tornillos o cables, contractura de articulaciones y dislocaciones. La terapia física y ejercicio adecuado son necesarios para mantener el movimiento en las articulaciones. Frecuentemente los procedimientos de alargamiento de tendones y reducción de articulaciones, tienen que realizarse al final del tratamiento.

Conclusión En nuestra comunidad el alineamiento y largo de las piernas suele ser una preocupación común de los padres. Es frecuente que los padres lleven a sus hijos a consulta preocupados al respecto. En la evaluación y tratamiento lo más importante es determinar las causas y diferenciar entre lo que puede ser una discrepancia funcional versus estructural. Hoy día tenemos muchas herramientas con las cuales podemos ayudar a nuestros pacientes. Diversas técnicas y equipos se han desarrollado haciendo posible alargar una extremidad y obtener una Complicaciones ambulación balanceada y armónica en Ambas estrategias, modulación la adultez. Como hemos visto todos los de crecimiento o alargamiento de procedimientos pueden ser difíciles y extremidades tienen complicaciones envuelven una serie de complicaciones asociadas, pero el alargamiento que requieren un análisis cuidadoso, de extremidad es por mucho el de sobre todo del compromiso del paciente mayor número de complicaciones. y sus cuidadores para llevarlo a cabo y Aún cuando todos los tejidos en la de la estabilidad emocional del paciente, extremidad responden al proceso y ya que requiere un periodo prolongado se alargan, esto no ocurre al mismo donde su vida diaria se ve alterada paso y luego de 8 cm aumentan significativamente. La selección del significativamente las complicaciones paciente y del procedimiento requiere

una evaluación ponderada de todos los aspectos tanto médicos como emocionales.

Referencias

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Dr. Manuel García Ariz

Dr. Norman

Ramírez Lluch

La facultad de Ortopedia Pediátrica del Hospital Pediátrico integrada por el Dr. John Flynn, el Dr. Manuel García Ariz y el Dr. Néstor Ramos, se caracterizó por su dinamismo.

Este dinamismo, estimuló que los doctores Pablo V. Marrero, José Aníbal Collazo, Samuel Fernández y Norman Ramírez regresaran a Puerto Rico en los años 90 con el entrenamiento de “Fellow” en Ortopedia Pediátrica.

n

Dr. John Flyn

Historia de la Ortopedia Pediátrica en Puerto Rico 1920 al 1930, no había en Puerto Rico médicos ortopedas.

Dr. Espinosa y el Dr. Ferraioli eran cirujanos generales que se dedicaban a trauma, principalmente, y a la ortopedia.

1940

1968 Bajo la dirección del doctor Aníbal

Año en el que Puerto Rico contó con el primer ortopeda; el Dr. Kraft, quien vino a la Isla con el Ejército de Estados Unidos.

Lugo, se establece la Residencia en Ortopedia de la Escuela de Medicina de la UPR.

1960

en adelante comienzan a practicar en PR médicos entrenados en Ortopedia como el Dr. Llompart, el Dr. Bonilla, el Dr. Suárez Alvarez y el Dr. Guzmán Acosta, entre otros.

4 Médicos residentes comienzan el programa; el Dr. José Abreu Deliz, el Dr. Juan Rodríguez Colón, el Dr. Carlos Grovas y el Dr. César Cintrón del Valle.

1971

Es el año donde la primera clase completa su residencia.

Dr. Fernández Feliberti, fue el primer graduado de la Escuela de Medicina de la UPR en hacerse ortopeda.

1976

Asume la dirección del Departamento el Dr. Rafael Fernández Feliberti. Bajo

su liderazgo se desarrolló la rotación de ortopedia pediátrica dentro del Programa de Entrenamiento en Ortopedia.

El Dr. Rafael Fernández Feliberti es la figura clave en el desarrollo del Departamento de Cirugía Ortopédica de la Escuela de Medicina de la Universidad de PR.

1966

Dr. Fernández Feliberti culmina su residencia en Ortopedia en la Clínica Mayo.

Regresa a Puerto Rico como Profesor Asistente en la Escuela de Medicina.

Luego de pasar los Boards, lo nombran Profesor Asociado.

2000

El Dr. Rafael Fernández Feliberti se retira de la Escuela de Medicina.

Dr. Manuel García

Ariz

Asume la dirección del Programa el doctor Manuel García Ariz.

A partir de la década del 2000 se integran a la práctica los doctores Onix Reyes, Humberto Guzmán, Gladys Ramos, Lissette Salgueiro y Leah Cobb.

2017 En reconocimiento a su significativa labor tanto en el campo educativo como en la investigación, la Sociedad Puertorriqueña de Ortopedia y Traumatología creó un foro científico anual que lleva su nombre.

El Dr. Francisco López dirige el Programa de Entrenamiento en Ortopedia UPR.

Centro Médico.

Puerto Rico contaba con el Sistema de Niños Lisiados del Departamento de Salud de Puerto Rico el cual ofrecía servicios de primera calidad y estimulaba a muchos médicos a inclinarse por la Ortopedia Pediátrica.

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La Enfermedad de Perthes y la Epifisiolisis de Cabeza Femoral Por: Gladys A. Ramos Maldonado, MD Profesor Asistente. Ortopeda Pediátrico Hospital Pediátrico Universitario Dr. Antonio Ortiz

Palabras claves Enfermedad de Perthes, condrolisis, epifisiolisis de la cabeza femoral Key words Legg calves Perthes, chondrolysis, slipped capital femoral epiphysis

Figura 1

Resumen La mayoría de los niños tiene episodios de cojera o dolor en la cadera que resuelve en una semana. Si la cojera persiste más tiempo, un ortopeda pediátrico debe realizar un examen físico profundo y evaluar radiografías de la pelvis en AP y lateral para descartar la enfermedad de Perthes o epifisiolisis de la cabeza femoral. Ambas condiciones se presentan con una cojera gradual, dolor y/o pérdida de movimiento de la cadera. En este artículo vamos a discutir información de ambas condiciones.

Abstract Most children have episodes of limp or pain related to hip which resolves within a week. If limp persists longer, a profound physical exam and pelvis X-rays should be done by a pediatric orthopedic surgeon to rule out Legg-Calve-Perthes or Slipped Capital Femoral Epiphysis (SCFE). Both conditions present with gradual limp, pain and/or loss of motion of the hip joint. In this study, we will discuss information about both conditions.

Figura 2 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Introducción Todos los niños tienen episodios de cojera y dolor de cadera y rodilla durante su crecimiento. Usualmente la cojera y el dolor mejoran por si solos. Si la cojera dura más de una semana y no tiene mejoría, usted como médico debe elaborar un diagnóstico diferencial para identificar la causa. Puede ser dolor de crecimiento, contractura leve de alguna coyuntura, proceso inflamatorio o infeccioso, discrepancia de pierna por anomalías congénitas, desorden del sistema nervioso, epifisiolisis de la cabeza femoral, enfermedad de Legg-Calvé-Perthes, sinovitis transitoria, discitis o tumor.1 Suena abrumador y riesgoso, pero con la ayuda del ortopeda pediátrico se puede identificar la causa y así orientar al paciente y familiares sobre el pronóstico del diagnóstico.

Nos vamos a concentrar en discutir la enfermedad de Perthes y la epifisiolisis de la cabeza femoral por ser retantes en diagnosticar durante sus comienzos y por tener síntomas similares en su presentación: dolor, cojera y/o pérdida de movimiento de la cadera que comenzó de forma gradual (Fig. 1,2). A su vez, el daño en el hueso y cartílago en pacientes con deformidades en la cadera, secundario a estas dos condiciones, es cumulativo e irreversible por lo que se enfatiza diagnosticarlo a tiempo y darle tratamiento adecuado.

Figura 3

Figura 4

“El daño en el hueso y cartílago en pacientes con deformidades en la cadera secundario a estas dos condiciones es cumulativo e irreversible por lo que se enfatiza diagnosticarlo a tiempo y darle tratamiento adecuado” 38

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes La enfermedad de Perthes se define como osteonecrosis idiopática o disminución del flujo sanguíneo a la epífisis o cabeza del fémur, con muerte del hueso en esa área de crecimiento. La deformidad residual en la cadera lleva a osteoartritis temprana. La etiología es desconocida, por lo que dificulta elaborar un plan de prevención o identificar los niños a riesgo. Se ha relacionado en niños que nacieron con bajo peso, que presentan retraso en la edad esquelética, o que tienen déficit de atención e hiperactividad.2 La incidencia varía entre países pero es más frecuente en blancos y afecta más a varones que a féminas en proporción de 5 a 1. Cuando afecta a las niñas, se observa un daño más extenso en el hueso. En el 15% de los casos afecta a ambas caderas de forma asimétrica. Lo cierto es que se han observado los siguientes factores de riesgo: retroversión acetabular, obesidad, hiperactividad y coagulopatía.2 Los síntomas presentados se encuentran entre las edades de 2 a 10 años, siendo la mayor incidencia a los 6 años. La evolución de la enfermedad de Perthes una vez diagnosticada, puede durar entre 6 a 40 meses. El comienzo

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

es insidioso con cojera y poco dolor.

Luego el paciente presentará más dolor y cojera moderada e intermitente.

Algunos niños presentan limitación en rotación interna, abducción y flexión de la cadera dolorosa. Ante la sospecha de patología en la cadera, hay que ordenar radiografías de la pelvis en AP y lateral o ‘frog’.3 Aunque lo conocemos como enfermedad de Perthes, Perthes es un proceso complejo de cuatro etapas.

En la etapa inicial que dura varios meses, se observa necrosis y la cadera se inflama e irrita, por lo que el niño comienza con cojera. La epífisis o cabeza femoral es más estrecha y más densa. Durante un período de 1 a 2 años ocurre la fragmentación, el cuerpo remueve el hueso muerto y lo reemplaza con hueso suave, por lo que está a mayor riesgo de romperse y colapsar. En placas pueden aparecer quistes metafisiarios. Durante este periodo, el dolor y la cojera empeoran y se asocia con pérdida de movimiento.

En la tercera etapa, que dura varios años, ocurre la reosificación y el hueso se va endureciendo y tomando la forma de la cabeza femoral. Clínicamente el paciente mejora de sus síntomas.

En la última etapa de remodelación, la epífisis está totalmente osificada y cuán redonda sea, dependerá del daño que tuvo durante la fragmentación y

la edad del niño cuando comenzó la enfermedad de Perthes. Puede haber una recuperación total hasta tener alguna limitación de movimiento con cojera. Mientras más joven, mayor potencial de recrecimiento óseo. Si el ortopeda necesita descartar colapso del cartílago en la cabeza femoral y evaluar la congruencia y esfericidad de la cabeza femoral, se recomienda un artrograma de la cadera, ya que permite una evaluación dinámica de la cadera una vez se inyecta el tinte.

Se utiliza la resonancia magnética con gadolinio para evaluar la circulación que le llega a la cabeza femoral e identificar qué zona de la cabeza femoral está afectada, lo que se relaciona con el pronóstico4 (Fig. 3).

El ortopeda evaluará las placas y usará la clasificación de Herring para determinar cuánto se ha afectado la altura del pilar lateral de la cabeza femoral. El grupo A mantiene la altura de la cabeza femoral. El grupo B mantiene una altura mayor del 50%. En el grupo C, la altura del pilar lateral es menor de 50%. Fig4.

Una vez el paciente ha madurado se utiliza la clasificación de Stulberg para evaluar la deformidad residual de la cabeza femoral y así correlacionar la congruencia con el acetábulo y esfericidad para predecir un pronóstico de artritis en la adultez5(Fig. 4,5).

Normal

El consenso en cuanto al tratamiento es la “contención” de la cabeza femoral para promover su esfericidad a través de métodos conservadores o quirúrgicos. Si el paciente tiene entre las edades de 2 a 6 años y presenta pocos cambios en las radiografías, se observa. Se dará seguimiento cercano con radiografías seriadas para evaluar el progreso de Perthes. Durante episodios de dolor se recomienda descanso y antiinflamatorios. En los niños que presentan dolor y limitación de movimiento se considera un yeso Petri o una ortosis en abducción para mantener las caderas contenidas durante 6 semanas. Luego se comienza terapia f ísica para restaurar el movimiento de la cadera. Si el paciente es mayor de 8 años al momento del diagnóstico, si más del 50% de la cabeza femoral está afectada o si el tratamiento conservador no ha mantenido la cadera en una posición adecuada, se considera osteotomía varizante del fémur proximal (Fig.6) con placas y tornillos que se remueven una vez sane, osteotomía pélvica o combinación de ambos. Si la cadera no es contenible, se puede considerar una osteotomía valgizante del fémur proximal y aliviar el dolor.6 El paciente estará en yeso spica por 6 semanas para proteger el alineamiento. Una vez se saque el yeso, la terapia física es

Ovoid

Flat

Figura 5

Normal

Spherical head with enlargement, short neck, or steep acetabulum

Nonspherical head

Flat head

Flat head with incongruent hip joint Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

importante para restablecer la fuerza muscular y movimiento.

La enfermedad de Perthes es un reto a la hora de diagnosticar si las radiografías iniciales presentan poco o ningún cambio. Lo más importante es dar seguimiento al paciente y repetir radiografías de pelvis cada 3 a 4 meses y modificar actividades. El pronóstico a largo plazo de la mayoría de pacientes diagnosticados con la enfermedad de Perthes es buena, en la medida que la cabeza femoral encaja en su acetábulo y mantiene su movimiento. En casos severos donde la cabeza femoral no se mantiene redonda, pueden tener dolor en la adolescencia, necesitar cirugías futuras y presentar artritis temprana.

Epifisiolisis de la Cabeza Femoral La epifisiolisis de la cabeza femoral (ECF) es una condición de la cadera que, a diferencia de Perthes, ocurre en la adolescencia. En los varones mayormente ocurre entre las edades de 12 y 15 años y en féminas, entre los 10 y 13 años. Durante un periodo de crecimiento rápido, la fisis o área de crecimiento proximal del fémur se ensancha y debilita y comienza a desplazarse la metáfisis o cuello femoral en dirección anterosuperior con respecto a la epífisis o cabeza femoral (Fig. 7).

La causa es desconocida aunque se han descrito factores biomecánicos, factores bioquímicos y factores genéticos. Entre los factores de riesgo que hacen que el adolescente presente ECF se encuentran: obesidad en 51-77%, historial familiar de ECF y desórdenes endocrinos o metabólicos, como 40% hipotiroidismo, 25% def iciencia en la hor mona de crecimiento, panhipopituitarismo, hipogonadismo y condiciones renales.7 Los pacientes que se diagnostican antes de los 10 años y después de los 16 años son los que presentan estos desórdenes metabólicos y endocrinos.

En la medida que se ha observado el incremento en obesidad infantil, se ha diagnosticado ECF en niños en una edad tan temprana como 8 años.

L a incidencia var ía desde 0 . 3 3/10 0 , 0 0 0 h a b i t a n t e s a 24.58/100,000 habitantes. En Estados Unidos el promedio es de 10.8/100,000 habitantes. La incidencia varía entre las razas: Caucásico 1, Polinesio 5.6, Africanos 3.9 e Hispanos 2.5.

Como ocurre durante el periodo peripubertal, existe un alto índice de bilateralidad entre 18 y 50% en los primeros 11 y 18 meses tras el primer desplazamiento.8 La presentación clínica se asemeja a Perthes: dolor y limitación al hacer rotación interna, abducción y flexión

Figura 6

Figura 7

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

de la cadera. Muchas veces el paciente refiere dolor de rodilla de ese lado y hay que pensar que el nervio está irritado y tiene dolor referido. Se describe como signo de Drehmann cuando en el examen físico se flexiona la cadera y se produce espontáneo una rotación externa y abducción de la extremidad inferior (Fig. 8). ECF es más común en varones, pero las niñas lo presentan también. Aunque el paciente recuerda tener molestia en los pasados meses, no es hasta que se presenta un trauma que se le presta atención al dolor.9 La epifisiolisis de cabeza femoral se clasifica en estable, si el paciente puede caminar, o inestable, si el paciente no puede poner peso. Esta clasificación tiene valor pronóstico para osteonecrosis; apareciendo hasta 50% osteonecrosis en ECF inestables.

Se confirma con radiografías de ambas caderas en AP y lateral. En la radiografía AP se busca el signo de Steel, la superposición de la epífisis en la metáfisis, y la línea de Klein, la línea en la parte superior del cuello femoral que atraviesa la epífisis. En los casos de ECF, la epífisis está debajo de la línea de Klein (Fig. 9,10). Se mide el grado de desplazamiento y se clasifica en leve (<30%), moderado (30-50%) y grave (>50%). Aunque en algunos casos puede verse normal,

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

si el paciente tiene los hallazgos clínicos, hay que considerar una resonancia magnética para evaluar ensanchamiento de la físis o edema alrededor de la físis, para sugerir un pre-ECF. Se estima que el tiempo promedio de diagnosticar ECF es de 17 semanas y de 11 semanas subsiguientes en los niños a riesgo de tener ECF en su otra cadera.10 La meta del tratamiento es evitar que cualquier desplazamiento inicial y leve progrese y así disminuir complicaciones. Al paciente se le da instrucciones de no poner peso en esa extremidad inferior y se admite para cirugía en las próximas 24 a 48 horas. Se fija in situ a las ECF leves y estables con un tornillo canulado através de la placa de crecimiento, para mantener la cabeza femoral en posición (Fig. 11). Con el tiempo, la físis cierra y no hay riesgo de desplazamiento.

La estabilidad con 2 tornillos solo incrementa un 33% la rigidez, por lo que un tornillo es suficiente en la mayoría de los casos.11 Algunos grupos sugieren reducción abierta y fijación con tornillo canulado en casos severos e inestables.

Se sugiere una fijación profiláctica del lado contralateral en pacientes a riesgo. Hasta un 89% de los pacientes con triradiado abierto desarrollaron ECF contralateral en un estudio de Popejoy.12 Las complicaciones de ECF más comunes son osteonecrosis, condrolisis y choque fémoroacetabular.13 La osteonecrosis se asocia con los casos severos e inestables, por lo que se hacen radiografías seriadas hasta 1 año después de la cirugía. La condrolisis, con incidencia de 7%, puede ser secundaria a una penetración

Figura 9

Figura 10

Figura 8

Figura 11 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

“LAS CADERAS CON ECF ESTABLES TIENEN PROGRESIÓN FAVORABLE SI SON LEVES. LAS CADERAS CON ECF SEVERA E INESTABLE TIENEN MAYOR RIESGO DE ARTROSIS CON DISMINUCIÓN EN LA FUNCIÓN DE LA CADERA” involuntaria del tornillo o ECF severa y se observa una disminución del espacio articular en radiografías.

El choque fémoro-acetabular se caracteriza por una deformidad en el cuello femoral que lesiona el labro y el cartílago articular. Se trata con osteplastía del cuello femoral o luxación quirúrgica de la cabeza.

La evolución natural de la epifisiolisis de cabeza femoral es impredecible.

Las caderas con ECF estables tienen progresión favorable si son leves. Las caderas con ECF severa e inestable tienen mayor riesgo de artrosis con disminución en la función de la cadera. Cuando la ECF se trata, los resultados son buenos con fijación in situ pero las ECF severas que presentan osteonecrosis, desarrollan artrosis una vez llegan a la adultez.14 Referencias Herman MJ, Martinek M. The limping child. Pediatr Rev 2015 May. 36(5):184-95.

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Figura 1 Figura 2

Displasia de Cadera Por: Leah Cobb, MD Ortopeda Pediátrico Hospital San Jorge

Palabras claves Displasia de cadera, condrolisis, artritis Key words Hip dysplasia, chondrolisis, arthritis

Resumen La displasia de cadera en niños es el desorden más común de la cadera en el campo pediátrico. Es una de las condiciones pediátricas que genera un gran nivel de preocupación entre los clínicos pediátricos.

Un buen examen físico en combinación con la sonografía de la cadera, permanece como la base del diagnóstico y el harnees de Pavlik como tratamiento básico. En el estudio presentaremos conceptos básicos e importantes en el manejo de displasia de la cadera pediátrica.

Abstract Dysplasia of the hip in children is the most common disorder of the hip in the pediatric field. It is one of the musculoskeletal conditions that remains causing stress to the pediatric clinicians. The most important maneuver for the diagnosis is the physical examination in combination with the ultrasound. The Pavlik harness is the basic method of treatment. The general concepts about dysplasia of the hip and managements will be presented in this study.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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L

a displasia de cadera es el defecto más común en el recién nacido con una incidencia desde 1.4 hasta 35 por cada 1000 nacidos1-2. Los efectos secundarios de la displasia de cadera sin tratamiento incluyen artritis de la cadera, dolor, límites de función entre otros3.

Embriológicamente el acetábulo y la cabeza del fémur provienen de las mismas células madre. La articulación de la cadera empieza su desarrollo en la séptima semana. A la semana once la articulación de la cadera ya está formada. Al nacer, el acetábulo está formado de cartílago profundo, y una luxación total de la misma sería difícil. Normalmente el acetábulo sigue su desarrollo y conversión de cartílago a hueso durante los primeros años de vida3. La cadera que se forma correctamente es profunda y la cabeza del fémur se desliza en el acetábulo sin desgarres. El estímulo de la formación correcta del acetábulo es la presencia de la cabeza del fémur. Cuando la cabeza del fémur está dislocada, luxada o inestable con respecto al acetábulo, el acetábulo no desarrolla suficiente profundidad. A largo plazo, un acetábulo con falta de profundidad causa fuerzas transversales entre los cartílagos del fémur y el acetábulo.

Figura 3

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Las fuerzas transversales resultan en desgarres del cartílago. Eventualmente, el cartílago está totalmente desgastado y esto se convierte en artritis. La causa más frecuente del remplazo de cadera es displasia, entonces la detección y tratamiento de displasia es sumamente importante dentro de nuestra población1-5.

La displasia de cadera está clasificada por población afectada y por grado de la misma. En términos de grado, la clasificación incluye inestabilidad, luxación que es reducible, dislocación que es reducible y dislocación que no es reducible. Inestabilidad significa que la cabeza del fémur está sub-luxada parcialmente afuera del acetábulo.

Luxación reducible signif ica que la cabeza del fémur está luxada parcialmente afuera del acetábulo, pero puede ser reducida en la examinación física. La dislocación totalmente que es reducible, significa que la cadera está colocada totalmente afuera del acetábulo, pero puede ser reducida con la examinación física. La dislocación totalmente que no es reducible, significa que la cabeza del fémur está totalmente afuera del acetábulo y no puede ser reducida con con el examen físico3,6 (Ver Foto 1). En términos de la población afectada, la displasia de

Figura 4

cadera está clasificada entre displasia congénita y displasia neuromuscular1,2.

La displasia congénita afecta a pacientes sin condiciones neuromusculares, como perlesía cerebral, y sería el enfoque de este artículo.

La displasia congénita empieza durante el embarazo y está presente al momento de nacer. Aproximadamente un niño en cada 100 puede nacer con signos de displasia de cadera en en el examen físico1. El examen físico por displasia de cadera debe incluir las pruebas de Ortolani y Barlow, evaluación de abducción de la cadera, evaluación del tamaño de las piernas y evaluación de otras condiciones asociadas, como metatarso aducto y tortícolis. La prueba de Ortolani consiste en aplicar presión hacia arriba en el trocánter del fémur con la pierna en abducción. La prueba es positiva cuando hay una sensación de reducción de una cadera que está luxada (Ver Foto 2). La prueba de Barlow consiste en flexión y adducción de la cadera. La prueba es positiva cuando al momento de hacer la misma, existe una sensación de luxación de la cadera fuera de sitio (Ver Foto 3). Otros signos de displasia de cadera incluyen discrepancia en tamaño de las piernas (signo de Galeazzi), diferencias en las formas de los glúteos

Figura 5

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

y muslos y limitación de abducción (Ver Foto 4)1,6.

Los factores de riesgo de displasia de cadera son los siguientes: sexo femenino, posición de glúteos dentro del útero, historia de displasia en la familia y que sea el bebé de una mamá primeriza.

También, la displasia de cadera está asociada con metatarso aductor y tortícolis. Los bebés con esos factores de riesgo o condiciones asociadas, deben subir el nivel de sospecha para displasia de cadera de sus pediatras7.

Los pediatras son la primera línea de defensa contra un diagnóstico tardío y cualquier niño con signos de displasia o factores de riesgo debe ser referido para un sonograma o una examinación por un ortopeda pediátrico.

La diagnosis de displasia de cadera en un bebé con menos de 6 meses, está realizada con un sonograma estático y dinámico de la cadera. El sonograma estático presenta la forma anatómica del acetábulo con el ángulo alfa, que mide la profundidad del acetábulo, donde debe ser más de 60 grados en caderas sin displasia. También, el sonograma estático presenta la posición de la cadera con el ángulo beta, que debe ser menos de 55 grados en caderas sin displasia (Ver Foto 5) El sonograma dinámico puede diagnosticar luxación sutil de la

Figura 6

cadera y puede detectar una luxación de solo 4 mm. En comparación, el examen físico solo puede detectar una luxación más que 16 mm1. Aunque muchos niños nacen con inestabilidad de la cadera, el 60% de los niños con inestabilidad, se estabilizan en la primera semana y 88% se estabilizan en las primeras dos semanas sin tratamiento. Por lo tanto, los ortopedas pediátricos frecuentemente piden el primer sonograma a las seis semanas de vida.

Fuera de Estados Unidos y en muchos países de Latinoamérica, el sonograma de cadera es una prueba realizada en todos los bebés con la meta de evitar tardanzas en el tratamiento7,8 . En pacientes con más de 6 meses de edad, la diagnosis de displasia de cadera y la vigilancia en pacientes bajo tratamiento, se realiza con radiografías (Ver Foto 6) Los indicaciones para tratamiento de displasia de cadera en recién nacidos y en bebés con menos de seis meses incluyen: caderas totalmente dislocadas que no son reducible y caderas en pacientes con más de 6 semanas de edad con inestabilidad en el sonograma, ángulo alfa < 50 grados. En caderas con pruebas de Barlow y Ortolani positivo (luxación o dislocación de la cadera que es reducible) en las primeras 6 semanas de edad, la recomendación

Figura 7

es una repetición del sonograma en dos semanas. Si la cadera sigue con inestabilidad después del segundo sonograma, es recomendado empezar un tratamiento1.

El tratamiento de caderas con luxación reducible o inestabilidad consiste de un arnés tipo Pavlik o una ortosis abducción rígida ( Ver Foto 7).

Los dos tratamientos son aceptables y la decisión de cuál se usará es tomada con la asistencia del Ortopeda. La cadera será monitoreada cada una o dos semanas con sonogramas, para documentar la mejoría de los ángulos alfa y beta además de estabilización.

Con tratamiento temprano, la mayoría de los casos se estabilizan entre 4-6 meses. Aun así, el cirujano monitorea la cadera por 15 años después del tratamiento. Desafortunadamente, algunos pacientes no mejoran con tratamiento conservativo y requieren una cirugía como la osteotomía pélvica para mejorar la forma anatómica del acetábulo. La cirugía debe ser realizada antes de los cuatro años de edad, cuando la mayoría de la remodelación del acetábulo está completa.

En pacientes de menos de seis meses con una cadera dislocada totalmente, la primera opción es un arnés de Pavlik durante tres semanas, realizando un

Figura 8

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sonograma semanalmente . Si la cadera no se reduce en las primeras tres semanas, el arnés de Pavlik debe dejarse de usar para evitar “enfermedad del arnés de Pavlik” , que es el desarrollo de un acetábulo falso por la presión de la cabeza del fémur contra la pelvis por la fuerza del arnés. La segunda línea de tratamiento en estos casos es una ortosis de abducción rígida. Si la cadera tampoco se reduce con la ortosis, la cadera requiere de una reducción cerrada con o sin una tenotomía de los abductores en quirófano, además de la colocación de un yeso tipo spica (Ver Foto 8). En pacientes con más de seis meses de edad y una cadera totalmente dislocada, el primer tratamiento requiere una reducción cerrada con o sin una tenotomía de los abductores en quirófano y un yeso tipo spica1.

Típicamente el yeso será puesto por seis semanas, cambiado en quirófano a las seis semanas y puesto para otras seis semanas más, para un total de tres meses. El riesgo de necrosis vascular de la cabeza del fémur con tratamiento del yeso puede ser hasta 25%. Aproximadamente 60% de estos pacientes requieren procedimientos secundarios como una osteotomía pélvica más adelante (Ver Foto 9 )9.

Desafortunadamente, después de los 4 años de edad, el acetábulo no tiene mucha capacidad de remodelarse y las opciones de tratamiento son quirúrgicas.

Los resultados de tratamiento

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quirúrgico en niños menores con displasia, generalmente son buenos y pocos pacientes terminan en reemplazos de la articulación3.

Los adolescentes y adultos jóvenes con displasia de cadera representan una populación distinta. Estos pacientes pueden presentarse ante sus médicos con dolor en la cadera o en la ingle, usualmente causadas por la práctica de deportes o actividades físicas. Las radiografías usualmente descartan displasia de cadera, pero los signos radiográficos pueden ser sutiles. Por lo tanto, esta población de pacientes deben ser referidos a un especialista en preservación de la cadera. Históricamente, las opciones para estos pacientes fueron limitadas y solo incluyeron opciones de salvamento con resultados pobres. Recientemente, surgió una opción quirúrgica llamada la osteotomía periacetabular (PAO)10.

El PAO fue desarrollado hace más de 30 años en Suiza, pero solo en los últimos 15 años el conocimiento del PAO ha incrementado. Ahora el PAO ha dado a paso a una nueva rama de ortopedia dedicada específicamente a la preservación de la cadera. Afortunadamente los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con displasia de cadera tienen la opción de preservación de la cadera con la esperanza de evitar o tardar significativamente la necesidad de un remplazo de cadera.

En conclusión, la displasia de cadera es una deformación común11. El diagnóstico y referido a un especialista a tiempo, traerá mejores resultados para los pacientes. Los diagnósticos tardíos limitan las opciones de tratamiento, pero existen buenas opciones para todos los pacientes con displasia. La mayoría de caderas pueden ser salvadas sin la necesidad de un remplazo.

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La perlesía cerebral y sus manifestaciones: Retos clínicos para los ortopedas pediátricos Por: Humberto Guzmán, MD, FAAOS Hospital Auxilio Mutuo, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas (RCM)

Palabras claves Parálisis cerebral, espasticidad, hemiplejia Key words Cerebral palsy, spasticity, hemiplegia

Resumen La perlesía cerebral y sus manifestaciones son un reto para los ortopedas pediátricos y el equipo multidisciplinario que los maneja. Ningún médico solo puede manejar esta situación y el equipo de trabajo con un paciente de esta condición envuelve ortopedas, pediatras, neurólogos, fisiatras, neumólogos, gastroenterólogos, genetistas, entre otros especialistas de la salud. Además, es importante un entendimiento global del manejo de contracturas en las coyunturas, escoliosis severas, dislocaciones de caderas, deformidades de la mano, piernas y pie, para así ofrecer un cernimiento completo de esta compleja situación. En este artículo vamos a discutir toda la información sobre Perlesía Cerebral.

Abstract Cerebral Palsy and its manifestations are a challenge to pediatric orthopedic surgeons and the multi-disciplinar y team that treats this condition. One sole physician cannot manage it without the help of a team of professionals that should include orthopedic surgeons, pediatricians, neurologists, physiatrists, pneumologists, gastroenterologists, and geneticists, among other medical specialists. Additionally, there needs to be a global understanding in managing contractures of joints, severe scoliosis, hip dislocations, and deformities in hands, legs and feet in order to provide a full assessment of this complex situation and treat accordingly. In this article, we will review all the information about Cerebral palsy.

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Figura 1

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a perlesía cerebral y sus manifestaciones son un reto para los ortopedas pediátricos y el equipo multidisciplinario que los maneja.

Ningún médico puede manejar esta situación solo. Para tratar un paciente con esta condición, envuelve un equipo de trabajo compuesto de: ortopedas, pediatras, neurólogos, f isiatras, neumólogos, gastroenterólogos, genetistas, entre otros especialistas de la salud. Además, es importante un entendimiento global del manejo de contracturas en las coyunturas, escoliosis severas, dislocaciones de caderas, deformidades de la mano, piernas y pie, para así ofrecer un cernimiento completo de esta compleja situación1-3.

La perlesía cerebral es un término genérico en el cual se agrupan múltiples diagnósticos distintos que tienen un enlace en común, una

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anormalidad en el control motor del cuerpo, causado por algún daño cerebral. Este daño cerebral ocurre usualmente en el útero, al momento de nacer ó en los primeros 2 años de vida, afectando así el cerebro inmaduro, el cual es bien vulnerable en esta etapa. Los eventos que lleven a sangrados intracraneales o eventos hipóxicos donde no le llega apropiada oxigenación al cerebro, son causantes frecuentes del daño cerebral. Es importante destacar que la lesión cerebral no es progresiva, aunque sí es permanente, pero con el tiempo las manifestaciones ortopédicas podrían ser progresivas. Los hallazgos músculo esqueléticos cambian con el tiempo debido a dos factores, primero a las manifestaciones clínicas del daño cerebral y segundo, al hecho de que con el crecimiento del niño se agravan las contracturas musculares y limitaciones de movimiento.

E l cuidado prenata l es muy importante en la prevención de afectaciones que pueden llevar a perlesía cerebral, ya que factores maternos como infecciones, uso de alcohol, epilepsia, hipertiroidismo, genética y sangrados en el tercer trimestre, entre otros, están asociados al desarrollo de daños cerebrales en un feto inmaduro. Alrededor de 30% de los casos de perlesía están asociados a un nacimiento prematuro. Los pacientes que nacen pesando menos de 3 libras, tienen 30 veces más riesgo de un evento de sangrado cerebral que lleve a perlesía. Por otra parte, 70% de los casos de encefalopatías neonatales son causados por eventos antes del parto, los cuales no se pueden controlar en muchas ocasiones, ni siquiera por cesáreas de emergencia en casos de alteraciones cardíacas fetales.

Existen distintos tipos de perlesía cerebr a l y d i st i ntos pat rones

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“Muchos pacientes con perlesía cerebral por daños leves y cambios sutiles, los cuales no se notan hasta que el paciente no comience a cumplir a cabalidad sus metas en el desarrollo”

anatómicos que se manif iestan.

También, existen cinco tipos distintos de disfunciones neurológicas. La primera es la espasticidad, un desorden de movimiento en donde ocurre un aumento en el tono muscular del paciente en respuesta a una contracción.

Pese a la rigidez notada, la espasticidad es acompañada de una debilidad marcada. El segundo tipo es la hipotónica, aunque ésta es usualmente, más bien una manifestación temprana, en el primer año, previo al desarrollo de la espasticidad que ocurre una vez se termina de mielinizar el desarrollo de las conexiones neurológicas. Los otros tipos son el atetoide, en donde los pacientes demuestran anormalidades de movimientos sin propósitos, la ataxia, donde hay dif icultad de coordinar caminar, y por último el tipo mixto3.

Una clasificación frecuentemente usada es describir la condición según el patrón que presenta el paciente, diplejía, hemiplejia y cuadriplejia.

Los pacientes con diplejía padecen más de sus extremidades inferiores que de los brazos, esto debido a que su insulto es peri ventricular, región del cerebro que controla las piernas.

Mientras mayor sea este insulto, más afectados se verán los brazos. Los pacientes con hemiplejia tienen una lesión en un solo lado del cerebro y por lo tanto, su afectación músculo esquelética es en un solo lado del cuerpo, el opuesto a la lesión cerebral.

Por último, pacientes con cuadriplejia tienen todas sus extremidades afectadas y mayor envolvimiento, usualmente

causado por hipoxia severa en o antes de nacer. Estos pacientes no caminan, tienen pobre control de sus secreciones y severa retardación mental. Es bien importante recalcar que la perlesía cerebral va en un espectro de cambios, desde bien sutiles y que casi no afectan la habilidad del paciente a desarrollarse independientemente, hasta casos bien severos donde toda la vida serán dependientes en todas sus actividades.

De nuevo cabe recalcar, que el daño cerebral no deteriora ni cambia con el tiempo, no empeora, pero sí es permanente1-3.

Muchas de las manifestaciones clínicas de perlesía cerebral no son detectadas necesariamente al nacer.

Muchos pacientes con perlesía cerebral tienen daños leves y cambios sutiles, los cuales no se notan hasta que el paciente no comience a cumplir a cabalidad sus metas en el desarrollo.

Por eso, se está diagnosticando en pacientes más viejos, que debutan con sus manifestaciones ortopédicas. Las señales de espasticidad usualmente no se notan en los primeros 8-10 meses, muchas veces cambiando de un estado hipotónico a éste. Los pacientes con características de hemiplejia en ocasiones no demuestran síntomas claros hasta sus 20 a 24 meses. Por esto, es imprescindible entender cómo identificar esta condición, ya que es muy importante para el pronto manejo de la misma, particularmente cuando los síntomas son leves.

Al cerebro no conducir normalmente su mensaje a los músculos, se crea un desbalance muscular que lleva a

acortamiento de tendones, contracturas en coyunturas y a deformidades. Un neurólogo nos ayuda a entender el origen del problema, atender si hay convulsiones asociadas y a manejar la espasticidad si este fuera el caso.

Además, un fisiatra es bien importante porque estos pacientes requerirán de estar en un programa constante de terapia física. Idealmente estas terapias deben ocurrir múltiples veces en semanas de forma profesional, pero deben continuar en la casa con asistencia de la familia. Mientras más frecuentes mejor.

Una clasificación muy útil para estos pacientes es el “Gross Motor Function Scale”, ya que los clasifica en niveles funcionales. El grupo 1 es un paciente que camina bien y puede realizar las actividades normales con poca dificultad. Un paciente de nivel 2 comienza a enfrentar problemas caminando en superficies que no son planas. El paciente de nivel 3 necesita equipo asistido para caminar, posiblemente un andador y puede mover su propia silla de rueda. Un paciente del nivel 4 pasa gran parte de su tiempo en una silla de rueda y podría utilizar una motorizada con su mano. Un paciente de nivel 5 no puede caminar y es completamente dependiente, el mismo necesitaría que lo trasladen en silla de rueda y lo asistan en todas sus actividades del diario4.

Me gusta y acostumbro explicar a los familiares de pacientes con perlesía cerebral un manejo escalonado de las contracturas y acortamientos de Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Figura 2

tendones. Esto se hace para efectos de simplificar y enfocar el tratamiento.

Ese primer escalón de tratamiento envuelve la constante terapia física, el uso de medicamentos para reducir la espasticidad si aplica, y el uso de equipo ortótico tipo MAFO. Esto es muy importante para preservar el posicionamiento del pie y facilitar el caminar seg ún sea posible.

Particularmente en pacientes con terapia física insuficiente, pero muchas veces inclusive con buena terapia, hay que pasar a un segundo escalón de tratamiento. En este segundo escalón están las herramientas como el botox, un neuro paralizante que ayuda a apagar la espasticidad y facilitar la terapia. Otra herramienta muy útil en este estado de tratamiento es el uso de yesos seriados, algunos estudios lo 50

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establecen más efectivo que el botox para alargar tendones como el tendón de Aquiles cuando está acortado. Esto se hace de manera seriada, cambiando el yeso periódicamente hasta adquirir la longitud necesaria. La meta de estas terapias es devolver a los pacientes una longitud razonable en sus tendones para devolverlos al primer escalón en donde continuarían con sus terapias físicas, ocupacionales y MAFOs. Cuando estas estrategias no están funcionando, y el acortamiento de tendones está incapacitando el progreso del paciente, en ocasiones hay que recurrir a un tercer escalón de tratamiento, donde hablamos de cirugía. Cabe recalcar que la cirugía no es curativa, pero es una herramienta para cuando las otras estrategias han fallado devolverle al

paciente un balance y longitud en sus músculos y tendones razonables, y pueda continuar con sus terapias y MAFOs. Por lo tanto, reservamos la cirugía como último recurso e idealmente se llevan a cabo a una edad más tardía para limitar la recurrencia y el necesitar rehacer cirugías por el mismo problema. No está claro a qué edad es la correcta para realizar la cirugía aunque se ha sugerido después de los 7 años. Otros científicos posiblemente sugieran esperar más tiempo. Esto no quiere decir que el paciente no necesite cirugías tempranas y un ejemplo claro de esto es cuando hay riesgo de dislocación de cadera. Esto es una situación en esencia quirúrgica, y se debe actuar con premura y ser agresivo en mantener las caderas en

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“Pacientes que caminan con las piernas muy rotadas hacia adentro o hacia fuera se benefician dependiendo de la edad de osteotomías, básicamente cirugías en donde uno crea un corte en un hueso largo”

su lugar, sin importar la edad del paciente5-8. (Ver figura 1) Gran parte del manejo quirúrgico de pacientes con perlesía cerebral, envuelve la optimización de la forma de caminar. Esto envuelve además de lo discutido, también optimizar las deformidades rotacionales que ocurren en la condición. Los pacientes que caminan con las piernas muy rotadas hacia adentro o hacia fuera se benef ician dependiendo de la edad de osteotomías, básicamente las cirugías en donde uno crea un corte en un hueso largo, con el propósito de realinear la extremidad de forma que el paciente camine mejor. El pie plano es una deformidad común que ocurre en estos pacientes. Su manejo envuelve el uso de ortóticos para controlar la incomodidad o dolor que el pie pueda tener e intentar evitar la progresión. Esto muchas veces no es posible y la cirugía correctiva para el pie plano podría ser necesaria en muchos casos.

Otra situación que es esencialmente quirúrgica es en la presencia de escoliosis agresivas9-10. Esto es un problema que mayormente concierne al grupo de pacientes que tienen el mayor envolvimiento, particularmente los pacientes que no caminan. Ya sea por el efecto agresivo de una espasticidad severa, o por el pobre control muscular que se nota en la hipotonía, estos pacientes desarrollan escoliosis temprana y agresiva, en el sentido que tienden a progresar sin detenerse. Las modalidades de tratamiento como chalecos hechos a

la medida, tienden a ser inefectivos debido a la naturaleza de la condición y el desbalance neuromuscular que se produce. Al encontrarnos con una deformidad progresiva en la columna, se recomienda tomar acción quirúrgica correctiva, para así asegurar el buen balance al sentarse en la silla de ruedas. Los pacientes que no caminan y tienen escoliosis progresiva, se recomiendan para una cirugía de fusión de toda la espina y que se ancle en la pelvis, para así garantizar permanentemente un buen balance al sentarse. Es importante que estos pacientes para poder sentarse apropiadamente, tengan la espalda derecha, caderas sueltas y sus pies en una buena posición, para que puedan usar MAFO y descansen apropiadamente en la silla de rueda.

(Ver figura 2) Dado a todo lo mencionado a nter ior mente, es i mpor t a nte destacar que en Puerto Rico hay muchos pacientes especiales con esta condición y lamentablemente el sistema de salud no siempre provee las herramientas necesarias para atenderlos de la forma adecuada. El manejo multidisciplinario de cada uno de estos casos es vital para asegurar la calidad de vida de cada uno de los pacientes afectados por esta condición.

La educación sobre esta condición también es imprescindible para el manejo de la misma, ya que mucha de las responsabilidades van a recaer en la familia y el cuidado que esta misma pueda ofrecerles.

Referencias 1. Bleck EE. Orthopedic management of cerebral palsy. Philadelphia: WB Saunders, 1979.

2. Schwartz MH, et al. Comprehensive treatment of ambulatory children with cerebral palsy: an outcome assesment.

J Pediatr Orthop 2004; 24:45-53 3.Morrissy R, Weinstein S. Lovell and Winter’s Pedriatric Orthopaedics, 6th edition: 561-600 4. Bleck EE. Management of the lower extremities in children who have cerebral palsy. J Bone Joint Surg Am 1990;72:140-144.

5.Dobson E, et al. Hip surveillance in children with cerebral palsy. Impact on the surgical management of spastic hip disease. J Bone Joint Surg Br 2002; 84:720-726.

6.Houkom JA, et al. Treatment of acquired hip subluxation in cerebral palsy. J Pediatr Orthop 1986;6:285-290.

7.Miller F, et al. Soft-tissue release for spastic hip subluxation in cerebral palsy.

J Pediatr Orthop 1997;17:563-584.

8.Mubarak SJ, Valencia FG, Wenger DR. One-stage correction of the spastic dislocated hip. Use of pericapsular acetabuloplasty to improve coverage. J Bone Joint Surg Am 1992;74:1347-1357.

9.Olafsson Y, Saraste H, Al-Dabbagh Z. Brace treatment in neuromuscular spine deformity. J Pediatr Orthop 1999;19:376-379.

10.Kalen V, Conkin MM, Sherman FC. Untreated scoliosis in severe cerebral palsy. J Pediatr Orthop 1992;12:337-340.

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NOW AVAILABLE

FOR ADULT PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE RA

IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNING: RISK OF SERIOUS INFECTIONS Patients treated with KEVZARA are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death. Opportunistic infections have also been reported in patients receiving KEVZARA. Most patients who developed infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids.

Avoid use of KEVZARA in patients with an active infection.

Patients should be tested for tuberculosis (TB) before KEVZARA use and during therapy. Treatment for latent TB infection should be initiated prior to KEVZARA use.

Closely monitor patients for signs and symptoms of infection during treatment with KEVZARA. If a serious infection develops, interrupt KEVZARA until the infection is controlled.

Consider the risks and benefits of treatment with KEVZARA prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

CONTRAINDICATION Do not use KEVZARA in patients with known hypersensitivity to sarilumab or any of the inactive ingredients.

WARNINGS AND PRECAUTIONS • Infections. Serious and sometimes fatal infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or other opportunistic pathogens have been reported in patients receiving immunosuppressive agents for rheumatoid arthritis (RA). The most

frequently observed serious infections with KEVZARA included pneumonia and cellulitis.

Among opportunistic infections, TB, candidiasis, and pneumocystis were reported with KEVZARA. — Patients with latent TB should be treated with standard antimycobacterial therapy before initiating KEVZARA. Consider anti-TB therapy prior to initiation of KEVZARA in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent TB but having risk factors for TB infection.

— Consider the risks and benefits of treatment prior to initiating KEVZARA in patients who have: chronic or recurrent infection, a history of serious or opportunistic infections, underlying conditions in addition to RA that may predispose them to infection, been exposed to TB, or lived in or traveled to areas of endemic TB or endemic mycoses.

— Viral reactivation has been reported with immunosuppressive biologic therapies. Cases of herpes zoster occurred in greater proportion of KEVZARA-treated patients than placebotreated patients.

• Laboratory Abnormalities. Treatment with KEVZARA was associated with decreases in absolute neutrophil counts (including neutropenia), and platelet counts; and increases in transaminase levels and lipid parameters (LDL, HDL cholesterol, and/or triglycerides). Assess neutrophil count, platelet count, and ALT/AST levels prior to initiation with KEVZARA. Monitor these parameters

KEVZARA is indicated for treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA) who have had an inadequate response or intolerance to one or more disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

To learn more, please visit KEVZARAhcp.com

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d) 4 to 8 weeks after start of therapy and every 3 months thereafter. Assess lipid parameters 4 to 8 weeks after start of therapy, then at 6 month intervals.

• Gastrointestinal Perforation. GI perforation risk may be increased with concurrent diverticulitis or concomitant use of NSAIDs or corticosteroids.

Gastrointestinal perforations have been reported in clinical studies, primarily as complications of diverticulitis. Promptly evaluate patients presenting with new onset abdominal symptoms.

• Immunosuppression. Treatment with immunosuppressants may result in an increased risk of malignancies.

• Active Hepatic Disease and Hepatic Impairment. Treatment with KEVZARA is not recommended in patients with active hepatic disease or hepatic impairment, as treatment with KEVZARA was associated with transaminase elevations.

• Live Vaccines. Avoid concurrent use of live vaccines during treatment with KEVZARA due to potentially increased risk of infections.

ADVERSE REACTIONS • The most common adverse reactions are neutropenia, increased ALT, injection site erythema, upper respiratory infections, and urinary tract infections.

theophylline), or with CYP3A4 substrates (e.g. oral contraceptives or statins) as there may be a reduction in exposure which may reduce the activity of the CYP3A4 substrate.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS • KEVZARA should be used in pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Because monoclonal antibodies could be excreted in small amounts in human milk, the benefits of breastfeeding and the potential adverse effects on the breastfed child should be considered along with the mother’s clinical need for KEVZARA. • There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to KEVZARA during pregnancy. Physicians are encouraged to register patients and pregnant women are encouraged to register themselves by calling 1-877-311-8972.

• Use caution when treating the elderly.

Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use).

Please see Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNING, on the following pages.

DRUG INTERACTIONS • Exercise caution when KEVZARA is co-administered with CYP substrates with a narrow therapeutic index (e.g. warfarin or

© 2017 Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. All Rights Reserved.

05/2017 SAUS.SARI.17.04.1655

KEVZARA® (sarilumab) injection, for subcutaneous use

Rx Only

Brief Summary of Prescribing Information WARNING: RISK OF SERIOUS INFECTIONS Patients treated with KEVZARA are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death [see Warnings and Precautions (5.1), Adverse Reactions (6.1)]. Opportunistic infections have also been reported in patients receiving KEVZARA. Most patients who developed infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids.

Avoid use of KEVZARA in patients with an active infection.

Reported infections include: • Active tuberculosis, which may present with pulmonary or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent tuberculosis before KEVZARA use and during therapy. Treatment for latent infection should be initiated prior to KEVZARA use.

• Invasive fungal infections, such as candidiasis, and pneumocystis.

Patients with invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease.

• Bacterial, viral and other infections due to opportunistic pathogens.

Closely monitor patients for signs and symptoms of infection during treatment with KEVZARA. If a serious infection develops, interrupt KEVZARA until the infection is controlled.

Consider the risks and benefits of treatment with KEVZARA prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

1 INDICATIONS AND USAGE KEVZARA® is indicated for treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA) who have had an inadequate response or intolerance to one or more disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosage KEVZARA may be used as monotherapy or in combination with methotrexate (MTX) or other conventional DMARDs. The recommended dosage of KEVZARA is 200 mg once every two weeks given as a subcutaneous injection.

Reduce dose to 150 mg once every two weeks for management of neutropenia, thrombocytopenia and elevated liver enzymes [see Dosage and Administration (2.4), Warnings and Precautions (5.2) and Adverse Reactions (6.1)].

2.2 General Considerations for Administration • KEVZARA initiation is not recommended in patients with an absolute neutrophil count (ANC) less than 2000 per mm3, platelet count less than 150,000 per mm3, or who have ALT or AST above 1.5 times the upper limit of normal (ULN) [see Dosage and Administration (2.4) and Warnings and Precautions (5.2)].

• Prior to initiating KEVZARA, test patients for latent tuberculosis (TB). If positive, consider treating for TB prior to KEVZARA use [see Warnings and Precautions (5.1)].

• Avoid using KEVZARA with biological DMARDs because of the possibility of increased immunosuppression and increased risk of infection. The concurrent use of KEVZARA with biological DMARDs such as TNF antagonists, IL-1R antagonists, anti-CD20 monoclonal antibodies and selective co-stimulation modulators has not been studied.

• Avoid KEVZARA use in patients with active infections [see Warnings and Precautions (5.1)].

2.3 Important Administration Instructions • KEVZARA is intended for use under the guidance of a healthcare professional.

A patient may self-inject KEVZARA or the patient’s caregiver may administer KEVZARA. Provide proper training to patients and/or caregivers on the preparation and administration of KEVZARA prior to use according to the Instructions for Use (IFU).

• Allow the pre-filled syringe to sit at room temperature for 30 minutes prior to subcutaneous injection. Do not warm KEVZARA in any other way.

• Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration. KEVZARA solution should be clear and colorless to pale yellow. Do not use if the solution is cloudy, discolored or contains particles, or if any part of the pre-filled syringe appears to be damaged.

• Instruct patients to inject the full amount in the syringe (1.14 mL), which provides 200 mg or 150 mg of KEVZARA, according to the directions provided in the IFU. • Rotate injection sites with each injection. Do not inject into skin that is tender, damaged, or has bruises or scars.

2.4 Dosage Modifications for Laboratory Abnormalities or Serious Infection If a patient develops a serious infection, hold treatment with KEVZARA until the infection is controlled.

Modify dosage in case of neutropenia, thrombocytopenia or liver enzyme elevations (see Table 1). For treatment initiation criteria, see [Dosage and Administration (2.2)].

Table 1: KEVZARA Dosage Modification for Neutropenia, Thrombocytopenia, or Elevated Liver Enzymes Low Absolute Neutrophil Count (ANC) [see Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Pharmacology (12.2) in the full prescribing information] Lab Value (cells/ mm3)

Recommendation

ANC greater than 1000

Maintain current dosage of KEVZARA.

ANC 500–1000

Hold treatment with KEVZARA until ANC greater than 1000.

KEVZARA can then be resumed at 150 mg every two weeks and increased to 200 mg every two weeks as clinically appropriate.

ANC less than 500

Discontinue KEVZARA.

Low Platelet Count [see Warnings and Precautions (5.2)] Lab Value (cells/ mm3)

Recommendation

50,000–100,000

Hold treatment with KEVZARA until platelets greater than 100,000.

KEVZARA can then be resumed at 150 mg every two weeks and increased to 200 mg every two weeks as clinically appropriate.

Less than 50,000

If confirmed by repeat testing, discontinue KEVZARA.

Liver Enzyme Abnormalities [see Warnings and Precautions (5.2)] Lab Value

Recommendation

ALT greater than ULN to 3 times ULN or less

Consider dosage modification of concomitant DMARDs as clinically appropriate.

ALT greater than 3 times ULN to 5 times ULN or less

Hold treatment with KEVZARA until ALT less than 3 times ULN. KEVZARA can then be resumed at 150 mg every two weeks and increased to 200 mg every two weeks as clinically appropriate.

ALT greater than 5 times ULN

Discontinue KEVZARA.

4 CONTRAINDICATIONS KEVZARA is contraindicated in patients with known hypersensitivity to sarilumab or any of the inactive ingredients [see Warnings and Precautions (5.5) and Adverse Reactions (6.1)].

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Serious Infections Serious and sometimes fatal infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or other opportunistic pathogens have been reported in patients receiving immunosuppressive agents including KEVZARA for rheumatoid arthritis (RA). The most frequently observed serious infections with KEVZARA included pneumonia and cellulitis [see Adverse Reactions (6.1)]. Among opportunistic infections, tuberculosis, candidiasis, and pneumocystis were reported with KEVZARA. Some patients presented with disseminated rather than localized disease and were often taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids, which in addition to RA may predispose them to infections.

While not reported in KEVZARA clinical studies, other serious infections (e.g., histoplasmosis, cryptococcus, aspergillosis) have been reported in patients receiving other immunosuppressive agents for the treatment of RA. Avoid use of KEVZARA in patients with an active infection, including localized infections. Consider the risks and benefits of treatment prior to initiating KEVZARA in patients who have: • chronic or recurrent infection; • a history of serious or opportunistic infections; • underlying conditions, in addition to RA, that may predispose them to infection; • been exposed to tuberculosis; or • lived in or traveled to areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses.

Closely monitor patients for the development of signs and symptoms of infection during treatment with KEVZARA, as signs and symptoms of acute inflammation may be lessened due to suppression of the acute phase reactants [see Dosage and Administration (2.4), Adverse Reactions (6.1)].

Hold treatment with KEVZARA if a patient develops a serious infection or an opportunistic infection.

Perform prompt and complete diagnostic testing appropriate for an immunocompromised patient who develops a new infection during treatment with KEVZARA; initiate appropriate antimicrobial therapy, and closely monitor the patient.

Tuberculosis Evaluate patients for tuberculosis (TB) risk factors and test for latent infection prior to initiating treatment with KEVZARA. Treat patients with latent TB with standard antimycobacterial therapy before initiating KEVZARA. Consider anti-TB therapy prior to initiation of KEVZARA in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent TB but having risk factors for TB infection. When considering anti-TB therapy, consultation with a physician with expertise in TB may be appropriate.

Closely monitor patients for the development of signs and symptoms of TB including patients who tested negative for latent TB infection prior to initiating therapy.

Viral Reactivation Viral reactivation has been reported with immunosuppressive biologic therapies.

Cases of herpes zoster were observed in clinical studies with KEVZARA [see Adverse Reactions (6.1)]. The risk of Hepatitis B reactivation with KEVZARA is unknown since patients who were at risk for reactivation were excluded.

5.2 Laboratory Abnormalities Neutropenia Treatment with KEVZARA was associated with a higher incidence of decrease in absolute neutrophil count (ANC), including neutropenia [see Adverse Reactions (6.1)].

• Assess neutrophil count prior to initiation of KEVZARA and monitor neutrophil count 4 to 8 weeks after start of therapy and every 3 months thereafter [see Clinical Pharmacology (12.2) in the full prescribing information]. For recommendations regarding initiating KEVZARA therapy and dosage modifications based on ANC results see Dosage and Administration (2.2 and 2.4).

• Based on the pharmacodynamics of the changes in ANC [see Clinical Pharmacology (12.2) in the full prescribing information], use results obtained at the end of the dosing interval when considering dose modification.

Thrombocytopenia Treatment with KEVZARA was associated with a reduction in platelet counts in clinical studies [see Adverse Reactions (6.1)].

• Assess platelet count prior to initiation of KEVZARA and monitor platelets 4 to 8 weeks after start of therapy and every 3 months thereafter. For recommendations regarding initiating KEVZARA therapy and dosage modifications based on platelet counts see Dosage and Administration (2.2 and 2.4).

Elevated Liver Enzymes Treatment with KEVZARA was associated with a higher incidence of transaminase elevations. These elevations were transient and did not result in any clinically evident hepatic injury in clinical studies [see Adverse Reactions (6.1)]. Increased frequency and magnitude of these elevations were observed when potentially hepatotoxic drugs (e.g., MTX) were used in combination with KEVZARA. • Assess ALT/AST levels prior to initiation of KEVZARA and monitor ALT and AST levels 4 to 8 weeks after start of therapy and every 3 months thereafter. When clinically indicated, consider other liver function tests such as bilirubin. For recommendations regarding initiating KEVZARA therapy and dosage modifications based on transaminase elevations see Dosage and Administration (2.2 and 2.4).

Lipid Abnormalities Treatment with KEVZARA was associated with increases in lipid parameters such as LDL cholesterol, HDL cholesterol and/or triglycerides [see Adverse Reactions (6.1)].

• Assess lipid parameters approximately 4 to 8 weeks following initiation of treatment with KEVZARA, then at approximately 6 month intervals.

• Manage patients according to clinical guidelines for the management of hyperlipidemia.

5.3 Gastrointestinal Perforation Gastrointestinal perforations have been reported in clinical studies, primarily as complications of diverticulitis. GI perforation risk may be increased with concurrent diverticulitis or concomitant use of NSAIDs or corticosteroids. Promptly evaluate patients presenting with new onset abdominal symptoms [see Adverse Reactions (6.1)].

5.4 Immunosuppression Treatment with immunosuppressants may result in an increased risk of malignancies. The impact of treatment with KEVZARA on the development of malignancies is not known but malignancies were reported in clinical studies [see Adverse Reactions (6.1)].

5.5 Hypersensitivity Reactions Hypersensitivity reactions have been reported in association with KEVZARA [see Adverse Reactions (6.1)]. Hypersensitivity reactions that required treatment discontinuation were reported in 0.3% of patients in controlled RA trials. Injection site rash, rash, and urticaria were the most frequent hypersensitivity reactions. Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of a hypersensitivity reaction. If anaphylaxis or other hypersensitivity reaction occurs, stop administration of KEVZARA immediately. Do not administer KEVZARA to patients with known hypersensitivity to sarilumab [see Contraindications (4) and Adverse Reactions (6.1)].

5.6 Active Hepatic Disease and Hepatic Impairment Treatment with KEVZARA is not recommended in patients with active hepatic disease or hepatic impairment, as treatment with KEVZARA was associated with transaminase elevations [see Adverse Reactions (6.1), Use in Specific Populations (8.6)].

5.7 Live Vaccines Avoid concurrent use of live vaccines during treatment with KEVZARA due to potentially increased risk of infections; clinical safety of live vaccines during

KEVZARA® (sarilumab) injection, for subcutaneous use KEVZARA treatment has not been established. No data are available on the secondary transmission of infection from persons receiving live vaccines to patients receiving KEVZARA. The interval between live vaccinations and initiation of KEVZARA therapy should be in accordance with current vaccination guidelines regarding immunosuppressive agents [see Drug Interactions (7.3)].

6 ADVERSE REACTIONS The following serious adverse reactions are described elsewhere in labeling: • Serious infections [see Warnings and Precautions (5.1)] • Neutropenia, thrombocytopenia, elevated liver enzymes, lipid abnormalities [see Warnings and Precautions (5.2)] • Gastrointestinal perforation [see Warnings and Precautions (5.3)] • Immunosuppression [see Warnings and Precautions (5.4)] • Hypersensitivity reactions [see Warnings and Precautions (5.5)] 6.1 Clinical Trials Experience Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

All patients in the safety data described below had moderately to severely active rheumatoid arthritis.

The safety of KEVZARA in combination with conventional DMARDs was evaluated based on data from seven studies, of which two were placebo-controlled, consisting of 2887 patients (long-term safety population). Of these, 2170 patients received KEVZARA for at least 24 weeks, 1546 for at least 48 weeks, 1020 for at least 96 weeks, and 624 for at least 144 weeks.

The pre-rescue placebo-controlled population includes patients from the two Phase 3 efficacy studies (Studies 1 and 2) from weeks 0 to 16 for Study 1 and weeks 0 to 12 for Study 2, and was used to assess common adverse reactions and laboratory abnormalities prior to patients being permitted to switch from placebo to KEVZARA. In this population, 582 patients, 579 patients, and 579 patients received KEVZARA 200 mg, KEVZARA 150 mg, or placebo once every two weeks, respectively, in combination with conventional DMARDs. The 52-week placebo-controlled population includes patients from one Phase 2 study of 12 week duration and two Phase 3 efficacy studies (one of 24 week duration and the other of 52 week duration). This placebo-controlled population includes all subjects from the double-blind, placebo-controlled periods from each study and was analyzed under their original randomization assignment. In this population, 661 patients, 660 patients, and 661 patients received KEVZARA 200 mg, KEVZARA 150 mg, or placebo once every two weeks, respectively, in combination with conventional DMARDs. Most safety data are described for the pre-rescue population. For rarer events, the 52-week placebo-controlled population is used.

The most common serious adverse reactions were infections [see Warnings and Precautions (5.1)].

The most frequent adverse reactions (occurring in at least 3% of patients treated with KEVZARA in combination with DMARDs) observed with KEVZARA in the clinical studies were neutropenia, increased ALT, injection site erythema, upper respiratory infections, and urinary tract infections.

In the pre-rescue placebo-controlled population, premature discontinuation due to adverse reactions occurred in 8%, 6% and 3% of patients treated with KEVZARA 200 mg, KEVZARA 150 mg, and placebo, respectively.

The most common adverse reaction (greater than 1%) that resulted in discontinuation of therapy with KEVZARA was neutropenia.

The use of KEVZARA as monotherapy was assessed in 132 patients, of which 67 received KEVZARA 200 mg and 65 patients received KEVZARA 150 mg without concomitant DMARDs. The safety profile was generally consistent with that in the population receiving concomitant DMARDs. Overall Infections In the pre-rescue placebo-controlled population, the rate of infections in the 200 mg and 150 mg KEVZARA + DMARD group was 110 and 105 events per 100 patient-years, respectively, compared to 81 events per 100 patient-years in the placebo + DMARD group. The most commonly reported infections (2% to 4% of patients) were upper respiratory tract infections, urinary tract infections, and nasopharyngitis.

In the 52-week placebo-controlled population, 0.8% of patients (5 patients) treated with KEVZARA 200 mg + DMARD, 0.6% (4 patients) treated with KEVZARA 150 mg + DMARD and 0.5% (3 patients) treated with placebo + DMARD had an event of herpes zoster [see Warnings and Precautions (5.1)].

The overall rate of infections with KEVZARA + DMARD in the long-term safety population was consistent with rates in the controlled periods of the studies.

Serious Infections In the pre-rescue population, the rate of serious infections in the 200 mg and 150 mg KEVZARA + DMARD group was 3.8 and 4.4 events per 100 patient-years, respectively, compared to 2.5 events per 100 patient-years in the placebo + DMARD group. In the 52-week placebo-controlled population, the rate of serious infections in the 200 mg and 150 mg KEVZARA + DMARD group was 4.3 and 3.0 events per 100 patient-years, respectively, compared to 3.1 events per 100 patient-years in the placebo + DMARD group.

In the long-term safety population, the overall rate of serious infections was consistent with rates in the controlled periods of the studies. The most frequently observed serious infections included pneumonia and cellulitis. Cases of opportunistic infection have been reported [see Warnings and Precautions (5.1)].

Gastrointestinal Perforation In the 52-week placebo-controlled population, one patient on KEVZARA therapy experienced a gastrointestinal (GI) perforation (0.11 events per 100 patient-years).

In the long-term safety population, the overall rate of GI perforation was consistent with rates in the controlled periods of the studies. Reports of GI perforation were primarily reported as complications of diverticulitis including lower GI perforation and abscess. Most patients who developed GI perforations were taking concomitant nonsteroidal anti-inflammatory medications (NSAIDs) or corticosteroids. The contribution of these concomitant medications relative to KEVZARA in the development of GI perforations is not known [see Warnings and Precautions (5.3)].

Hypersensitivity Reactions In the pre-rescue placebo-controlled population, the proportion of patients who discontinued treatment due to hypersensitivity reactions was higher among those treated with KEVZARA (0.3% in 200 mg, 0.2% in 150 mg) than placebo (0%). The rate of discontinuations due to hypersensitivity in the long-term safety population was consistent with the placebo-controlled period.

Injection Site Reactions In the pre-rescue placebo-controlled population, injection site reactions were reported in 7% of patients receiving KEVZARA 200 mg, 6% receiving KEVZARA 150 mg, and 1% receiving placebo. These injection site reactions (including erythema and pruritus) were mild in severity for the majority of patients and necessitated drug discontinuation in 2 (0.2%) patients receiving KEVZARA. Laboratory Abnormalities Decreased neutrophil count In the pre-rescue placebo-controlled population, decreases in neutrophil counts less than 1000 per mm3 occurred in 6% and 4% of patients in the 200 mg KEVZARA + DMARD and 150 mg KEVZARA + DMARD group, respectively, compared to no patients in the placebo + DMARD groups. Decreases in neutrophil counts less than 500 per mm3 occurred in 0.7% of patients in both the 200 mg KEVZARA + DMARD and 150 mg KEVZARA + DMARD groups. Decrease in ANC was not associated with the occurrence of infections, including serious infections.

In the long-term safety population, the observations on neutrophil counts were consistent with what was seen in the placebo-controlled clinical studies [see Warnings and Precautions (5.2)].

Decreased platelet count In the pre-rescue placebo-controlled population, decreases in platelet counts less than 100,000 per mm3 occurred in 1% and 0.7% of patients on 200 mg and 150 mg KEVZARA + DMARD, respectively, compared to no patients on placebo + DMARD, without associated bleeding events.

In the long-term safety population, the observations on platelet counts were consistent with what was seen in the placebo-controlled clinical studies [see Warnings and Precautions (5.2)].

Elevated liver enzymes Liver enzyme elevations in the pre-rescue placebo-controlled population (KEVZARA + DMARD or placebo + DMARD) are summarized in Table 2. In patients experiencing liver enzyme elevation, modification of treatment regimen, such as interruption of KEVZARA or reduction in dose, resulted in decrease or normalization of liver enzymes [see Dosage and Administration (2.4)]. These elevations were not associated with clinically relevant increases in direct bilirubin, nor were they associated with clinical evidence of hepatitis or hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.2)].

Table 2: Incidence of Liver Enzyme Elevations in Adults with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis* Placebo + DMARD N=579

KEVZARA 150 mg + DMARD N=579

KEVZARA 200 mg + DMARD N=582

Greater than ULN to 3 times ULN or less

15%

27%

30%

Greater than 3 times ULN to 5 times ULN

0%

1%

1%

Greater than 5 times ULN

0%

0.7%

0.2%

Greater than ULN to 3 times ULN or less

25%

38%

43%

Greater than 3 times ULN to 5 times ULN

1%

4%

3%

Greater than 5 times ULN

0%

1%

0.7%

AST

ALT

ULN = Upper Limit of Normal *Phase 3 placebo-controlled safety population through the pre-rescue period

KEVZARA® (sarilumab) injection, for subcutaneous use Lipid Abnormalities Lipid parameters (LDL, HDL, and triglycerides) were first assessed at 4 weeks following initiation of KEVZARA + DMARDs in the placebo-controlled population.

Increases were observed at this time point with no additional increases observed thereafter. Changes in lipid parameters from baseline to Week 4 are summarized below: • Mean LDL increased by 12 mg/dL in the KEVZARA 150 mg every two weeks + DMARD group and 16 mg/dL in the KEVZARA 200 mg every two weeks + DMARD group.

• Mean triglycerides increased by 20 mg/dL in the KEVZARA 150 mg every two weeks + DMARD group and 27 mg/dL in the KEVZARA 200 mg every two weeks + DMARD group.

• Mean HDL increased by 3 mg/dL in both the KEVZARA 150 mg every two weeks + DMARD and KEVZARA 200 mg every two weeks + DMARD groups.

In the long-term safety population, the observations in lipid parameters were consistent with what was observed in the placebo-controlled clinical studies.

Malignancies In the 52-week placebo-controlled population, 9 malignancies (exposure-adjusted event rate of 1.0 event per 100 patient-years) were diagnosed in patients receiving KEVZARA+ DMARD compared to 4 malignancies in patients in the control group (exposure-adjusted event rate of 1.0 event per 100 patient-years).

In the long-term safety population, the rate of malignancies was consistent with the rate observed in the placebo-controlled period [see Warnings and Precautions (5.4)].

Other Adverse Reactions Adverse reactions occurring in 2% or more of patients on KEVZARA + DMARD and greater than those observed in patients on placebo + DMARD are summarized in Table 3.

Table 3: Common Adverse Reactions* in Adults with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis † Preferred Term

Placebo + DMARD (N=579)

KEVZARA 150 mg + DMARD (N=579)

KEVZARA 200 mg + DMARD (N=582)

0.2%

7%

10%

2%

5%

5%

Injection site erythema

0.9%

5%

4%

Injection site pruritus

Neutropenia Alanine aminotransferase increased

0.2%

2%

2%

Upper respiratory tract infection

2%

4%

3%

Urinary tract infection

2%

3%

3%

Hypertriglyceridemia

0.5%

3%

1%

0%

0.9%

2%

Leukopenia

*Adverse reactions occurring in 2% or more in the 150 mg KEVZARA + DMARD or 200 mg KEVZARA + DMARD groups and greater than observed in Placebo + DMARD †Pre-rescue, placebo-controlled population Medically relevant adverse reactions occurring at an incidence less than 2% in patients with rheumatoid arthritis treated with KEVZARA in controlled studies was oral herpes.

6.2 Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors, including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to sarilumab in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

In the pre-rescue population, 4.0% of patients treated with KEVZARA 200 mg + DMARD, 5.7% of patients treated with KEVZARA 150 mg + DMARD and 1.9% of patients treated with placebo + DMARD, exhibited an anti-drug antibody (ADA) response. Neutralizing antibodies (NAb) were detected in 1.0% of patients on KEVZARA 200 mg + DMARD, 1.6% of patients on KEVZARA 150 mg + DMARD, and 0.2% of patients on placebo + DMARD. In patients treated with KEVZARA monotherapy, 9.2% of patients exhibited an ADA response with 6.9% of patients also exhibiting NAbs. Prior to administration of KEVZARA, 2.3% of patients exhibited an ADA response.

No correlation was observed between ADA development and either loss of efficacy or adverse reactions.

7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Use with Other Drugs for Treatment of Rheumatoid Arthritis Population pharmacokinetic analyses did not detect any effect of methotrexate (MTX) on sarilumab clearance. KEVZARA has not been investigated in combination

with JAK inhibitors or biological DMARDs such as TNF antagonists [see Dosage and Administration (2.2)].

7.2 Interactions with CYP450 Substrates Various in vitro and limited in vivo human studies have shown that cytokines and cytokine modulators can influence the expression and activity of specific cytochrome P450 (CYP) enzymes and therefore have the potential to alter the pharmacokinetics of concomitantly administered drugs that are substrates of these enzymes. Elevated interleukin-6 (IL-6) concentration may down-regulate CYP activity such as in patients with RA and hence increase drug levels compared to subjects without RA. Blockade of IL-6 signaling by IL-6Rα antagonists such as KEVZARA might reverse the inhibitory effect of IL-6 and restore CYP activity, leading to altered drug concentrations.

The modulation of IL-6 effect on CYP enzymes by KEVZARA may be clinically relevant for CYP substrates with a narrow therapeutic index, where the dose is individually adjusted. Upon initiation or discontinuation of KEVZARA, in patients being treated with CYP substrate medicinal products, perform therapeutic monitoring of effect (e.g., warfarin) or drug concentration (e.g., theophylline) and adjust the individual dose of the medicinal product as needed.

Exercise caution when coadministering KEVZARA with CYP3A4 substrate drugs where decrease in effectiveness is undesirable, e.g., oral contraceptives, lovastatin, atorvastatin, etc. The effect of KEVZARA on CYP450 enzyme activity may persist for several weeks after stopping therapy [see Clinical Pharmacology (12.3) in the full prescribing information].

7.3 Live Vaccines Avoid concurrent use of live vaccines during treatment with KEVZARA [see Warnings and Precautions (5.7)].

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to KEVZARA during pregnancy. Physicians are encouraged to register patients and pregnant women are encouraged to register themselves by calling 1-877-311-8972.

Risk Summary The limited human data with KEVZARA in pregnant women are not sufficient to inform drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. Monoclonal antibodies, such as sarilumab, are actively transported across the placenta during the third trimester of pregnancy and may affect immune response in the in utero exposed infant [see Clinical Considerations]. From animal data, and consistent with the mechanism of action, levels of IgG, in response to antigen challenge, may be reduced in the fetus/infant of treated mothers [see Clinical Considerations and Data].

In an animal reproduction study, consisting of a combined embryo-fetal and pre- and postnatal development study with monkeys that received intravenous administration of sarilumab, there was no evidence of embryotoxicity or fetal malformations with exposures up to approximately 84 times the maximum recommended human dose (MRHD) [see Data]. The literature suggests that inhibition of IL-6 signaling may interfere with cervical ripening and dilatation and myometrial contractile activity leading to potential delays of parturition [see Data].

The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriages in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. KEVZARA should be used in pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Monoclonal antibodies are increasingly transported across the placenta as pregnancy progresses, with the largest amount transferred during the third trimester.

Risks and benefits should be considered prior to administering live or live-attenuated vaccines to infants exposed to KEVZARA in utero [see Warnings and Precautions (5.7)]. From the animal data, and consistent with the mechanism of action, levels of IgG, in response to antigen challenge, may be reduced in the fetus/infant of treated mothers [see Data].

Data Animal Data In a combined embryo-fetal and pre- and postnatal development study, pregnant cynomolgus monkeys received sarilumab at intravenous doses of 0, 5, 15, or 50 mg/kg/week from confirmation of pregnancy at gestation day (GD) 20, throughout the period of organogenesis (up to approximately GD 50), and continuing to natural birth of infants at around GD 165. Maintenance of pregnancy was not affected at any doses. Sarilumab was not embryotoxic or teratogenic with exposures up to approximately 84 times the MRHD (based on AUC with maternal intravenous doses up to 50 mg/kg/week). Sarilumab had no effect on neonatal growth and development evaluated up to one month after birth. Sarilumab was detected in the serum of neonates up to one month after birth, suggesting that the antibody had crossed the placenta.

Following antigen challenge, decreased IgG titers attributed to the immunosuppressive action of sarilumab were evident in studies with older monkeys, with exposures up to approximately 80 times the MRHD (based on AUC with intravenous doses up to 50 mg/kg/week) and juvenile mice treated with an analogous antibody, which binds to murine IL-6Rα to inhibit IL-6 mediated signaling, at subcutaneous doses up to 200 mg/kg/week. These findings suggest the potential for decreased IgG titers, following antigen challenge, in infants of mothers treated with KEVZARA.

KEVZARA® (sarilumab) injection, for subcutaneous use Parturition is associated with significant increases of IL-6 in the cervix and myometrium. The literature suggests that inhibition of IL-6 signaling may interfere with cervical ripening and dilatation and myometrial contractile activity leading to potential delays of parturition. For mice deficient in IL-6 (ll6-/- null mice), parturition was delayed relative to wild-type (ll6+/+) mice. Administration of recombinant IL-6 to ll6-/- null mice restored the normal timing of delivery.

8.2 Lactation Risk Summary No information is available on the presence of sarilumab in human milk, the effects of the drug on the breastfed infant, or the effects of the drug on milk production.

Maternal IgG is present in human milk. If sarilumab is transferred into human milk, the effects of local exposure in the gastrointestinal tract and potential limited systemic exposure in the infant to sarilumab are unknown. The lack of clinical data during lactation precludes clear determination of the risk of KEVZARA to an infant during lactation; therefore, the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for KEVZARA and the potential adverse effects on the breastfed child from KEVZARA or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use Safety and efficacy of KEVZARA in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Of the total number of patients in clinical studies of KEVZARA [see Clinical Studies (14) in the full prescribing information], 15% were 65 years of age and over, while 1.6% were 75 years and over. In clinical studies, no overall differences in safety and efficacy were observed between older and younger patients. The frequency of serious infection among KEVZARA and placebo-treated patients 65 years of age and older was higher than those under the age of 65. As there is a higher incidence of infections in the elderly population in general, caution should be used when treating the elderly.

8.6 Hepatic Impairment The safety and efficacy of KEVZARA have not been studied in patients with hepatic impairment, including patients with positive HBV or HCV serology [see Warnings and Precautions (5.6)].

8.7 Renal Impairment No dose adjustment is required in patients with mild to moderate renal impairment.

KEVZARA has not been studied in patients with severe renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) in the full prescribing information].

Manufactured by: sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater, NJ 08807 A SANOFI COMPANY U.S. License # 1752 Marketed by: sanofi-aventis U.S. LLC (Bridgewater, NJ 08807) and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (Tarrytown, NY 10591) KEVZARA® is a registered trademark of Sanofi Biotechnology ©2017 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. / sanofi-aventis U.S. LLC Issue Date: May 2017 SAI-BPLR-SA-MAY17

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Figura 2

Figura 1

Figura 4

Figura 1: Evaluación en un paciente

femenino. Se puede observar el desnivel de los hombros y curvatura de la espina.

Figura 2: Ejemplo de la prueba de Adams en una fémina, mostrando asimetría de la espina y escápula, y desnivel de los hombros.

Figura 3: Ejemplo de una imagen radiográfica usada para evaluar escoliosis es un paciente.

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Figura 3

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Escoliosis Idiopática: Cuando se deforma la Espalda Por: Pablo V. Marrero Ortiz, MDa*; David Beaton Comulada, MDa a Departamento de Ortopedia, Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico * Director de Ortopedia Pediátrica del Hospital San Jorge

Figura 5

Palabras claves Escoliosis idiopática; deformidad de la espina; fusión espinal; adolescentes Key words Idiopathic scoliosis; spine deformity; spinal fusion; adolescents

Figura 4: Ejemplo visual de cómo calcular el ángulo de Cobb.

Figura 5: Imagen radiográfica

mostrando una fusión posterior de la espina con instrumentación.

Se puede observar la restauración del alineamiento de la espina.

Resumen La escoliosis se caracteriza por una deformidad en la columna vertebral que provoca una curvatura. Existen varios tipos de escoliosis, siendo la escoliosis idiopática en adolescentes la más común. A pesar de que no se conoce la causa directa, los avances en tecnología y estudios científicos han logrado mejorar significamente el diagnóstico y tratamiento para esta condición. Se espera que pacientes con esta condición médica, que la hayan manejado a temprana edad, puedan disfrutar de una vida normal y sin limitaciones.

A

través de la historia, la escoliosis ha sido motivo de múltiples invenciones y tratamientos con el fin de mejorarla.1 Actualmente, la Academia Americana de Cirujanos Ortopedas (AAOS) la define “como una deformidad de la columna vertebral en su eje coronal de más de 10º”. Claramente, es una deformidad tridimensional en la columna espinal que produce cambios físicos y fisiológicos con repercusiones a largo plazo en la mayoría de los casos, de no manejarse a temprana

Abstract Scoliosis is characterized by a deformity in the spinal column that leads to a curvature. There are many types of scoliosis, being the adolescent idiopathic the most common. Even though it is unknown its direct cause, medical advances in research and technology have been an improvement for the diagnose and treatment for this condition. Current expectations for patients managed at an early stage of this condition are to live a normal life without limitations.

edad. La escoliosis más reconocida y estudiada es la idiopática. Se denomina así por su origen del idioma griego que quiere decir “enfermedad de origen desconocido”. La escoliosis idiopática esta subdivida en tres tipos en base a su presentación inicial de edad: la escoliosis idiopática infantil, que comienza al nacer hasta los tres años; la escoliosis idiopática juvenil, que va desde los cuatro a los 10 años; y la escoliosis idiopática del adolescente, que puede ir desde los 11 a los 16 años. De estas, la más común es la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“ La escoliosis idiopática en adolescente es la más común y consta de un 2-3% de la población total de pacientes con 10º de desviación o más” escoliosis idiopática en adolescentes, Evaluación Médica y ocupando aproximadamente 80% de Estudios de Imágenes todos los tipos.2 Como toda evaluación médica, la evaluación de un paciente de escoliosis ¿Por qué ocurre la escoliosis? conlleva un historial pertinente y un Actualmente, no se ha encontrado examen físico musculoesquelético una causa definida de por qué ocurre dirigido a la queja de escoliosis. Es la escoliosis. Sin embargo, existen recomendable realizar el examen físico varias causas para el desarrollo de esta, con la presencia de ambos padres. Se tales como: idiopática, neuromuscular, le notifica al paciente que se quede congénita, sindrómica y secundaria o en ropa interior y se le suministra reactiva al dolor. También, se puede una bata de papel para proteger su desarrollar debido a deformidades intimidad. Con el paciente de espalda corporales como la discrepancia de se evalúa el cuello, base del cuello y largo de pierna. De todas las causas los hombros para detectar asimetrías mencionadas, la escoliosis idiopática en (Figura 1). Luego, sistemáticamente, se adolescentes es la más común y consta observan las escápulas y cresta iliaca. de un 2-3% de la población total de Por lo general, el hombro derecho y pacientes con 10º de desviación o más. la cadera derecha mostrarán estar Las estadísticas indican que uno de más levantados. Estos cambios son cada mil pacientes adolescentes posee causados en las curvas más comunes, una curvatura que sobrepasa los 40º; la curva más común, dextroscoliosis siendo mucho más común en mujeres torácica y levoscoliosis lumbar. Otros que en varones. patrones que no son usuales, como Una de las posibles causas de que el hombro izquierdo elevado o una esta condición se desarrolla más en curva torácica a la izquierda, deben pacientes féminas, que en pacientes alertar a la posibilidad de curvas dobles masculinos, es la diferencia en niveles torácicas o una patología en el cordón hormonales tales como el estrógeno espinal, respectivamente. La asimetría y la progesterona. También, se de las crestas iliacas se debe a dos han identif icado contribuyentes posibles causas: una curva lumbar con a esta deformidad, como lo son las oblicuidad de pelvis o una discrepancia bajas en melatonina y aumentos en en el largo de pierna. Es por eso que calmodulina. 3-5 Adicionalmente se siempre se debe evaluar los niveles de han encontrado factores genéticos ambas crestas iliacas en el examen en esta condición, como un 75% de físico de escoliosis. concordancia en gemelos monocigóticos Es importante examinar la piel para y conexión directa a parientes de primer detectar cualquier tipo de lesión o grado. Al igual, estudios recientes marca que pueda llevarnos a asociar la identificaron varios “loci” relacionados escoliosis con otras condiciones médicas. a escoliosis en el mapa cromosómico Como, por ejemplo: parchos de pelos o de estos pacientes. poros en la línea media pueden indicar 60

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lipomas o mieloceles, y las manchas color café, pueden estar asociadas a neurofibromatosis. También, en la parte anterior del cuerpo se debe observar la simetría del pecho, ya que la asimetría del pecho con pectus carinatum o excavatum puede estar asociada al síndrome de Marfan. Luego de evaluar el área torácica anterior, el examinador se para al frente o al lado del paciente y con sus rodillas en extensión y piernas juntas, se le pide que se doble para ver cualquier deformidad de la espalda; esta maniobra es conocida como la prueba de Adam (Figura 2). Adicionalmente, evaluar el componente neuromuscular en la examinación de escoliosis.

Usualmente, se examina la fuerza de las extremidades inferiores poniendo al paciente a caminar en las puntas de los pies y luego en talones. Acostado, se ejecuta la prueba Laséque para verificar presencia de radiculopatías. Por último, pero no menos importante, se debe examinar los reflejos del paciente tales como el Babinsky, clono de los pies, reflejo abdominal profundo y reflejo profundo de rodillas. Cualquier desviación de hallazgos normales de estas pruebas podría significar algún problema en el cordón espinal.

A diferencia de las pasadas décadas, hoy día contamos con estudios sofisticados que nos dan una buena idea de lo que ocurre en la espalda cuando se detecta una deformidad. La modalidad más común, y que más información nos proporciona, es la radiografía con rayos x con vistas posteroanteriores y laterales (Figura 3). Las radiografías deben incluir el cuello y las cabezas femorales en ambas vistas para que su

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“Las curvas torácicas son las más que progresan y las lumbares son las más asociadas a dolor e incapacidad. Curvas mayores de 50º progresan 15-30º en 30 años, dependiendo de donde se encuentran” utilización se maximice. Al obtener estas imágenes, podemos medir la curvatura en grados por el método de Cobb (Figura 4) y esto a su vez nos permite clasificar las curvas para propósitos de comunicación, seguimiento y manejo de la deformidad. Es importante saber que los equipos radiológicos emiten poca radiación. Sin embargo, en estos pacientes de escoliosis se debe tomar en cuenta su frecuencia de uso, ya que por lo general estos pacientes están en su etapa de crecimiento rápido y son vulnerables a la radiación. Por lo tanto, es de importancia proteger las gónadas y pechos con material de plomo, pero que no obstaculice las áreas que queremos visualizar.

y su efecto es visible y notable para el paciente. Aunque este estudio no es perfecto y tiene muchas fallas, no cabe duda que arroja luz al hecho de que estos pacientes están mejor con algún tipo de cirugía que dejándoles a su suerte. Por razones éticas, será imposible repetir un estudio de esta índole. Así que tomamos sus enseñanzas con agradecimiento, pero con cuidado.

Cuando consideramos opciones de tratamiento es siempre importante considerar la edad, género, condiciones médicas, y en especial la curvatura de la escoliosis. Las curvas de 10-25º son leves y no requieren tratamiento.

Como regla general, se observan durante el periodo de crecimiento Tratamiento rápido del paciente, que usualmente La mayoría de los hallazgos en la ocurre un año antes y dos años progresión natural de la escoliosis y después de la pubertad.7 Durante este su manejo viene del estudio de Ponseti periodo se hace énfasis en mantener y Weinstein en Iowa.6 Este estudio un fortalecimiento del tronco, siendo observó la progresión de pacientes de la natación una de las actividades escoliosis manejados con tratamiento físicas por excelencia a través de los conservador por un periodo de 50 años. años. A diferencia de lo que mucha El estudio demostró que los principales gente piensa, la actividad física no se determinantes de progresión de la debe limitar por esta condición. Otro deformidad eran el crecimiento y la mito es el cargar bultos pesados en la magnitud de la curva. Las curvas escuela. Éstos sí podrían causar dolor, torácicas son las más que progresan pero no causan escoliosis.

Las curvas moderadas son aquellas y las lumbares son las más asociadas a dolor e incapacidad. Las curvas que miden de 25-45º. Si el paciente mayores de 50º progresan 15-30º en presenta una curva moderada durante 30 años, dependiendo de dónde se el periodo de crecimiento rápido, que encuentran. Las curvas mayores de es un año antes o un año después 60º afectan la función pulmonar al de la pubertad, se debe considerar menos en 10-15% de los pacientes. una abrazadera de escoliosis llamada Además, otros factores a considerar es ortósis toracolumbosacral o (TLSO) la cósmesis, donde las curvas mayores por sus siglas en inglés.2,7 Se debe de 50º están bastante pronunciadas hacer hincapié en el hecho de que la

abrazadera es un intento de detener la progresión de la curva para evitar una cirugía y que de ninguna manera sirve para corregir la deformidad.

Es importante recalcar este punto, pues muchos padres asumen que este tratamiento es para corrección definitiva. Estudios demuestran que, en el mejor de los casos, son efectivas en un 60-65% de las veces. Se recomienda el uso de esta abrazadera 23 a 24 horas al día, pero se ha demostrado que es efectiva aún usada por un mínimo de 12 horas. Otros aspectos que se debe tomar en consideración al usar las abrazaderas son: la poca aceptación de este aparato en un adolescente donde su imagen es primordial, los efectos secundarios como infección de piel, áreas de presión por la abrazadera, y el alto costo del equipo. Sin embargo, una buena orientación a padres y pacientes basada en los beneficios y desventajas de su uso, comúnmente, surte el efecto deseado. Por lo general, la abrazadera se usa por un periodo de 18-24 meses, o se descontinúa una vez hayan pasado más de dos años después de la menarquía o primera regla.

Pacientes con curvas mayores de 4550º se consideran curvas severas. Estos pacientes, dependiendo de la presencia de dolor y deformidad, son candidatos a una cirugía de fusión espinal con instrumentación segmentaria (Figura 5). Si hay un área en el tratamiento de escoliosis que ha avanzado significativamente, sería ésta. Gracias a estos avances quirúrgicos es posible aliviar al paciente de futuros riesgos.

La cirugía de escoliosis se popularizó en los 1960s con la instrumentación Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Una vez se toma la decisión de operar al paciente, se debe tener una conversación seria de los beneficios versus los riesgos de la cirugía. Se le informa al paciente de riesgos tales como sangrado, infección, daño neurológico por isquemia o accidental (iatrogénico), fallo de implantes y la posibilidad de una reoperación” de Harrington. De ahí en adelante los pasos dados en el área del tratamiento quirúrgico han sido monumentales.

Cotrel y Dubousset introdujeron la instrumentación segmentaria, y en los 1990s se introdujo el tornillo pedicular que revolucionó este tipo de cirugía, mejorando la corrección tanto en el plano sagital como en el coronal, y facilitando la introducción con mejor control de técnicas como distracción, translación y derrotación vertebral segmentaria o en bloque y corrección diferencial con varillas.

Una vez se toma la decisión de operar al paciente, se debe tener una conversación seria de los beneficios versus los riesgos de la cirugía. Se le informa al paciente de riesgos tales como sangrado, infección, daño neurológico por isquemia o accidental (iatrogénico), fallo de implantes y la posibilidad de una re operación. En este momento, se envían radiografías nuevas llamadas dinámicas o “bending films” las cuales tienen el objetivo de darnos una idea de cuán y dónde es flexible la curva.

Esto nos ayuda a tomar una decisión de qué niveles se deben incluir en nuestra fusión. Si hay sospecha de envolvimiento neurológico se puede enviar un MRI para asegurarnos de que no hay tumores o lesiones del cordón. También, un CT con reconstrucción tridimensional es muy útil para evaluar curvas congénitas con vértebras anómalas. Otro uso es la evaluación de los pedículos antes de la cirugía para asegurar la patencia y dirección de estos durante la cirugía o en ciertas aplicaciones robóticas.

Hay que tomar en consideración la 62

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

radiación a la que se expone el paciente en estos estudios. Otros estudios, como la gammagrafía ósea con tecnecio o galio, nos ayudan ante la posibilidad de tumores óseos o infecciones que pueden causar dolor (osteoblastoma y osteoma osteoide) y deformidad (espondilolísis).

Aunque es una cirugía de cuidado, los avances intraoperatorios han reducido los riesgos a un mínimo.

Técnicas como reciclaje sanguíneo y colección de sangre autóloga minimizan el uso de productos sanguíneos. El neuromonitoreo i nt r a op er at or io ( ION M ) c on potenciales evocados sensoriales y motores con electromiografía han reducido la incidencia de catástrofes neurológicos en estas cirugías. Otro avance signif icativo es el uso de productos biológicos como aloinjerto óseo que mejoran la fusión, disminuyen el sangrado y disminuyen el tiempo operatorio.

Conclusión En conclusión, el manejo de escoliosis ha mejorado en comparación a muchos años atrás, cuando prácticamente se desconocía del tratamiento de la misma. Las técnicas quirúrgicas, nuevos materiales y la capacitación del recurso humano han sido grandiosos. No nos sorprendería que en un futuro no muy lejano, con tan solo una muestra de la mucosa oral pudiéramos identificar las personas en riesgo de esta condición y con alguna manipulación genética, tal vez al tomar una simple pastilla, pudiéramos detectar y evitar la necesidad de algo tan invasivo como una cirugía.

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Epidemiología de fracturas pediátricas en diferentes grupos de edad: Por: José Ortiz Fullana MPH1, Pablo Valentín, BS2, José Raúl López de Victoria Martínez BS3, Nicole Ramírez3, Norman Ramírez, MD4

Palabras claves Fractura pediátrica, estudio epidemiológico, población hispana Key words Pediatric fracture, epidemiologic study, hispanic population

Análisis de la población pediátrica de una clínica externa en la región Suroeste de Puerto Rico Universidad Central del Caribe - Escuela de Medicina, Bayamón, Puerto Rico.

Universidad Interamericana, Departamento de Biología, San Germán, Puerto Rico.

3 Universidad de Puerto Rico, Recinto Universitario de Mayagüez, Departamento de Biología, Mayagüez, Puerto Rico.

4 Hospital de la Concepción, Departamento de Ortopedia Pediátrica - San German, Puerto Rico.

1 2

Resumen Introducción: Se han documentado disparidades en sexo, en cuanto a fracturas pediátricas. Sin embargo, no se conoce a profundidad disparidades dentro de diferentes grupos raciales. El objetivo de este estudio es investigar la epidemiología de fracturas pediátricas en una población hispana.

Métodos: En éste análisis transversal retrospectivo se utilizaron expedientes médicos de pacientes que fueron atendidos durante el periodo de tiempo de 1 año (Agosto 2014 – Agosto 2015) en una clínica de ortopedia pediátrica. Las diferencias en sexo, índice de masa corporal, tipo de cobertura médica, nivel de educación y estatus de empleo de los padres, mecanismo de fractura, tipo de fractura y estación del año, fueron investigadas dentro de los tres grupos de edades (niños de pre-escolar, niños de escuela y adolescentes).

Resultados: La muestra consistió de 243 sujetos (0-21 años de edad) que sufrieron una fractura en alguna extremidad durante el periodo de estudio. Los varones estuvieron a un riesgo mayor de sufrir una fractura. A

medida que aumentaba la edad, la proporción de hombres/mujeres también aumentó. El índice de masa corporal promedio fue de 18 kg/m2, con el mayor nivel, correspondiéndole a los niños de escuela con un 20.3 kg/m2.

Un poco más de la mitad de los sujetos (55.7%) son beneficiarios del plan médico público. El padre típico era un obrero con un diploma de escuela superior mientras que, la madre típica tenía un diploma de escuela superior pero estaba desempleada. Hubo una tendencia a que los niños sufrieran alguna fractura mientras estaban en la escuela (49.4%), seguido por fracturas ocurridas en el hogar (34.6%). En los grupos de niños de pre-escolar y de escuela, las brazos estaban más envueltos en eventos de fracturas (66.7% and 63.9%, respectivamente). Finalmente, hubo poca variación en cuanto a la incidencia de fracturas y la estación del año.

Conclusión: Este estudio proveyó información epidemiológica válida acerca de fracturas pediátricas en una población hispana. Podría contribuir al desarrollo e implementación de estrategias educativas y preventivas adecuadas para las diferencias de edad y sexo.

“El objetivo de éste estudio es investigar la epidemiología de fracturas pediátricas en una población hispana” Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Abstract Background: Gender disparities in pediatric fracture events has been welldocumented however, less is known about racial disparities. The aim of this study is to investigate the epidemiolog y of pediatric bone fractures in a Hispanic population.

Methods: This is a retrospective cross-sectional analysis of patient’s records from a Pediatric Orthopedic outpatient clinic in the Southwest region of Puerto Rico during a 1-year span (August 2014 – August 2015). Differences in sex, BMI, health insurance coverage, parental educational level and employment status, mechanism of fracture, fracture site, and seasonality were

investigated among three age classes (pre-school children, school children and adolescents).

Results: The sample consisted of 243 subjects (0-21 y/o) sustaining a fracture of any extremity within the study period. Boys were at a higher risk of having a fracture event and as age increased, the male/female ratio also increased. The mean BMI was 18.0 kg/m2, with the highest in the school children age group (20.3 kg/ m2). Slightly more than half of the subjects (55.7%) benefitted from public health insurance coverage.

The typical father was a laborer with a high school diploma, while the mother had a high school diploma but was

Introducción Muchos de los estudios publicados relacionados a fracturas pediátricas se enfocan principalmente en características biológicas o bio-mecánicas.

Los estudios epidemiológicos sobre este tema no han atraído tanto interés1-2. Está probado que las fracturas son las lesiones más comunes en la niñez, componiendo un 10-25% de todas lesiones de esta etapa3. Una tercera parte de los niños sufrirán al menos una fractura antes de los 17 años de edad4. Además, Landin et al (1983) & Valerio et al (2010)5-6 reportaron que el riesgo de fractura pediátrica en varones era de un 42-64%, mientras que en niñas era de un 27-40%. Está demostrado que una primera fractura a temprana edad está vinculada a un mayor riesgo de susceptibilidad a tener futuras fracturas, aumentando la taza de morbididad y mortalidad7. La variabilidad en incidencia de fracturas depende de la edad, raza, género, en unión a factores biológicos, fisiológicos y ambientales8. Por lo tanto, es necesario identificar 68

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

unemployed. There was a tendency for the children to suffer a bone fracture while at school (49.4%), followed by fractures at home (34.6%). In both the pre-school and school children groups, the upper extremity was more frequently involved (66.7% and 63.9%, respectively) in fracture events.

Finally, there was very little variation in the seasonality of fracture events.

Conclusions: This study provided valuable epidemiological information about pediatric bone fractures within a Hispanic population. It may contribute to the development and implementation of educational and preventive strategies appropriate to age and sex-differences.

comportamientos riesgosos, ambientes inseguros y otros factores críticos para individuos propensos a fracturas con propósito de minimizarlas, con medidas preventivas específicas a la edad del individuo.

Es evidente que las fracturas en la niñez tienen un impacto significativo en el cuidado de la salud para cualquier grupo étnico6. Los estudios actualmente publicados sobre la severidad y distribución de fracturas pediátricas, se han enfocado mayormente en poblaciones norteamericanas y/o europeas4. Debido a la disparidad de información epidemiológica disponible entre los hispanos, el objetivo de este estudio fue observar, cuantificar los posibles factores presentes en esta población y los individuos en riesgo de sufrir fracturas pediátricas9. Este estudio buscó conocer y determinar los factores socio-demográficos de fracturas en niños que acudían por tratamiento a una clínica de Ortopedia Pediátrica en el sur-oeste de Puerto Rico.

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

“LA DATA EVALUADA AL MOMENTO DEL EXAMEN FÍSICO FUE PESO, ALTURA, ÍNDICE DE MASA CORPORAL (IMC).

EL IMC SE CALCULÓ DE ACUERDO A LA SIGUIENTE FÓRMULA: PESO [LIBRA]/ALTURA (PULGADAS)” Métodos y Materiales Este estudio fue uno retrospectivo y multi-seccional de pacientes pediátricos con fracturas evaluados en la clínica externa de ortopedia pediátrica en el Hospital La Concepción en San Germán, durante el periodo entre Agosto 2014 a Agosto 2015. Esta clínica externa provee servicios de fracturas pediátricas de baja y media energía en el oeste y sur-oeste de Puerto Rico, una población estimada de 400,000 residentes. El “Institutional Review Board” de Ponce Health Sciences University aprobó este estudio. Los criterios de inclusión incluyeron a todo paciente pediátrico (< 21 años de edad) con fractura de baja a moderada que no requería tratamiento quirúrgico u hospitalización, debido a las fracturas sufridas.

La data demográfica recolectada se obtuvo directamente de los expedientes de cada paciente. La información de cada paciente se identificó utilizando los códigos de ICD-9 como por ejemplo: clavícula (810 0 811), húmero (812), radio/ulna (813), carpos (814 a 817), patela (822), tibia/fíbula/tobillo (823 o 824), pie (825 y826) o fracturas no específicas (809, 818, 819, 827829). La data demográfica incluyó edad, género, tipo de fractura y la región anatómica, lugar del accidente, comorbilidades, temporada, historial familiar, análisis socio-económico.

El análisis socio económico incluyó: cubierta de salud, nivel de educación de los padres y estatus de empleo.

La data evaluada al momento del examen físico fue peso, altura, índice de masa corporal (IMC). El IMC se calculó de acuerdo a la siguiente fórmula: peso [libra]/altura (pulgadas)2.

Los pacientes se clasificaron como bajo peso, peso normal, sobrepeso y obesos. Bajo peso se definió como 5ta percentila o menos; niños saludables o normales se categorizaron entre 5ta y 85to. Los niños sobrepeso fueron clasificados entre 85to y 95to percentila y finalmente, los niños presentes en el 95to percentil o mayor, se les consideró como obesos. Estas clasificaciones se definieron usando el CDC BMI-forage growth, disponible en la página de tablas de crecimiento del CDC para Estados Unidos10.

Los pacientes fueron clasificados en tres grupos de edad: (1) niños pre-escolares: de 0 a 6 años de edad, (2) Niños escolares: de 7 a 14 años de edad y (3) adolecentes: 15 a 21 años de edad. La localización de las lesiones se agruparon como: accidentes en el hogar, accidentes escolares y/o accidentes relacionados a actividades deportivas organizadas. El estado de cubierta de salud se dividió como aseguradora privada o aseguradora pública. El nivel de educación de los padres se clasificó como ser de: escuela

superior, grado asociado, bachillerato o maestría. Mientras, el estatus de empleo se clasificó como desempleado, obrero, clerical, profesional o retirado.

La correlación entre grupos de edad con género, tipo de fractura, temporada, mecanismo, estado educacional parental, estado de empleo parental, cubierta de salud, peso, altura e IMC, se evaluaron usando una simple regresión logística analítica. Las razones de probabilidades ajustadas con intervalo de confianza al 95% y valores PR fueron calculados.

Results Doscientos cuarenta y tres niños fueron evaluados para el estudio, de los cuales 156 eran niños (64.2%) y 87 eran niñas (35.8%), con edad media de 9.08 años. La distribución dentro de los grupos de edades fue la siguiente: 69 niños (28.4%) pre-escolares, 158 niños (65.0%) escolares y 16 (6.6%) adolescentes. Las características sociodemográficas de los individuos en el estudio se observan en la Tabla 1.

En el grupo pre-escolar la edad media e índice de masa corporal fue de 4.0 años y 13.7 kg/m2 respectivamente.

Los varones representaron el 55.1% (n=38) de niños en este grupo y la mayoría de los incidentes ocurrieron en los cuidos (52.2%), seguido de fracturas ocurridas en el hogar (31.9%). Ambos padres tuvieron niveles educativos similares, donde el 50.7% de padres y 44.9% de madres, tenían solo el diploma de escuela superior. Por otro lado la situación de empleo era diferente entre ambos. Predominaban Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Table 1.

Factores Socio Demográficos de individuos con fracturas entre los tres grupos de edad.

N Niños/Niñas n (razón) Edad (yrs.)

Niños Niños AdoPreEscolares lecentes Escolares 69 158 16 38/31 (1.2) 107/51 (2.1) 11/5 (2.2) 4.0

13.1

IMC (kg/m2) 13.7 20.3 Cubierta de Salud n (%) Pública 42 (60.9%) 85 (53.8%) Privada 26 (37.7%) 69 (43.7%) Estado de empleo Paterno n (%) Desempleado 8 (11.6%) 20 (12.7%) Empleado 35 (50.7%) 63 (39.9%) Clero 5 (7.2%) 18 (11.4%) Profesional 4 (5.8%) 22 (13.9%) Retirado 0 (0%) 4 (2.5%) Nivel de educación Paterno n (%) Diploma de 36 (69.2%) 75 (59.1%) Escuela Superior Grado 6 (11.5%) 15 (11.8%) Asociado Bachillerato 8 (15.4%) 29 (22.8%) Maestría/PhD 2 (3.8%) 8 (6.3%) Estado de Empleo Materno n (%) Desempleada 34 (49.3%) 56 (35.4%) Empleada 8 (11.6%) 31 (19.6%) Clero 13 (18.8%) 26 (16.5%) Profesional 5 (7.2%) 28 (17.7%) Retirada 0 (0%) 0 (0%) Nivel de educación Materno n (%) Diploma de 31 (51.7%) 64 (45.4%) Escuela Superior Grado 11 (18.3%) 24 (17.0%) Asociado Bachillerato 17 (28.3%) 46 (32.6%) Maestría/PhD 1 (1.7%) 7 (5.0%) Lugar donde se fracturó n (%) Hogar 22 (31.9%) 58 (36.7%) Escuela 36 (52.2%) 74 (46.8%) Deporte 11 (15.9%) 10 (62.5%) Sitio de Fractura n (%) Extemidad 46 (66.7%) 101 Superior (63.9%) Extremidad 23 (33.3.%) 57 (36.1%) Inferior Temporada n (%) Primavera 15 (21.7%) 36 (22.8%) Verano 24 (34.8%) 47 (29.7%) Otoño 14 (20.3%) 35 (22.2%) Invierno 16 (23.2%) 40 (25.3%)

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15.5 20.0 5 (31.3%) 10 (62.5%) 2 (12.5%) 6 (37.5%) 1 (6.3%) 2 (12.5%) 1 (6.3%) 9 (75.0%) 1 (8.3%) 2 (16.7%) 0 (0.0%) 8 (50.0%) 3 (18.8%) 1 (6.3%) 0 (0%) 0 (0%) 8 (66.7%) 4 (33.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (25.0%) 10 (62.5%) 2 (12.5%) 6 (37.5%) 10 (62.5%) 5 (31.2%) 2 (12.5%) 4 (25.0%) 5 (31.2%)

los padres con empleos (50.7%), mientras que 49.3% de madres eran desempleadas. La cubierta de salud pública fue la más común en este grupo de edad (60%).

El grupo de niños escolares presentó una edad media e índice de masa corporal de 13.1 años de edad y 20.3kg/m 2. Como visto en el grupo anterior, son prevalentes las fracturas en los varones (67.7%). La fractura más común era aquella de las extremidades superiores (63.9%).

El lugar más común donde estos sufrían las fracturas era en su escuela (46.8%), seguido de la casa (36.7%). Nuevamente ambos padres tuvieron niveles similares de educación con 44.3% de los padres y 40.5% de las madres, tenían solo un diploma de escuela superior. Nuevamente hubo similitudes entre el grupo pre-escolar y este grupo, donde el 39% de los padres eran el proveedor principal y el 35.4% de las madres eran desempleadas.

El 53.8% de los pacientes tenían cubierta de salud pública.

La edad media e índice de masa corporal del grupo de adolescentes fue de 15.5 años y 20.0 kg/m 2 . El 68.8% de las fracturas ocurrieron en los varones. Las fracturas más comunes en este grupo de edad fueron fracturas en las extremidades inferiores (62.5%), a diferencia de los dos grupos anteriores. Nuevamente, la m ayor í a de l a s f r a ct u r a s sucedieron en la escuela (62.5%), seguido de fracturas en el hogar (25.0%). Debe notarse que el

nivel educacional de los padres y su estado de empleo fueron similares al observado en los otros dos grupos anteriores.

El 37.5% de los padres se clasificaron como empleados y el 50.0% de ellos tenían diploma de escuela superior. Por otro lado, el 50.0% de las madres eran desempleadas y solo tenían un diploma de escuela superior.

Sorprendentemente, 62.5% de los pacientes tenían cubierta de salud privada.

La predominancia de varones se observó a través de todos los grupos de edad con una razón de varón a fémina de 1.8. Se observó que 63.0% de las fracturas sucedieron en las extremidades superiores. Dentro de este grupo, la fractura más común fue la del radio (81.7%), seguida por la mano (7.8%) y radio-ulnar (6.5%). Las fracturas de las extremidades inferiores sumaron solo un 37.0% de todas las fracturas observadas, siendo más común la fractura de tobillo con un 77.8%. Hubo una tendencia en que las fracturas ocurrieron con mayor frecuencia en la escuela (49.4%), seguido de fracturas en el hogar (34.6%).

En todos los grupos de edades, el padre tenía un diploma de escuela superior (44.5%) y era empleado en (54.4%) de los casos. Mientras que la madre tenía diploma de escuela superior (46%), pero desempleadas en el 46% de los casos estudiados. El 55.7% de los pacientes participantes del estudio se beneficiaban de una cubierta de salud pública.

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Discusión No existe suficiente data sociodemográfica en cuanto a fracturas pediátricas, a través de distintos grupos de edad entre poblaciones hispanas.

Por otro lado, se ha reportado que los eventos de fracturas pediátricas en otros grupos étnicos son comunes4-6.

De por sí, existen estudios que han podido mostrar la variabilidad en tasas de incidencia de fracturas en niños11, lo cual puede ser gracias a condiciones, edad, factores sociales o ambientales del niño bajo estudio.

Entre las variables mencionadas, la edad es una de las más importantes, ya que está asociada a diferentes niveles de desarrollo cognitivos, sociales y físicos 6 . Por lo tanto, la población pediátrica involucrada en nuestro estudio fue dividida en tres grupos de edad: niños pre-escolares, niños escolares y adolescentes. Esto se hizo para poder describir y explicar las diferencias grupales conducentes a una fractura del hueso. Hubo una predominancia en fracturas en el grupo de niños escolares con 65.0% de todas las fracturas, teniendo correlación con otros estudios 3,12.

El riesgo alto de fracturas en niños del grupo escolar se puede atribuir a actividades sin supervisión, de alto riesgo, donde la inexperiencia y falta de juicio se combinaron para hacer de estas actividades, propicias pa ra fract uras. Si n emba rgo, los adolescentes part icipan en comportamientos de alto riesgo sin supervisión, pero son mucho menos propensos a sufrir fracturas, esto debido a haber adquirido experiencia y una tendencia de exhibir mejor juicio, en comparación con niños en su etapa escolar.

Los varones fueron el sexo dominante en nuestro estudio con un 64.2% que sufrieron fractura. Parecido a nuestros hallazgos, los varones fueron un 61.0% de todas las fracturas durante el periodo de 1993-2007 en Suecia13. La razón masculino - femenino fue de 1.8 en la población de estudio, un aumento súbito de los niños pre-escolares (1.2), al grupo de adolescentes (2.2), esto va de acuerdo con lo presentado por otros estudios2. La diferencia notable puede explicarse con incrementos en actividad física, exterior y dentro del hogar de varones, comparado con las féminas14. Además, al crecer en edad, los jóvenes se involucran en comportamientos de mayor riesgo como correr motoras o juegos rudos6,14.

También fue visto que la edad pico para féminas fue alrededor de 1 año, previo a la edad pico para varones (8.2 años vs. 9.6 años, respectivamente).

Randsborg et al 201312 , reporta las mismas edades pico para una población pediátrica en Noruega.

Hubo una diferencia en el sitio anatómico de fracturas entre los grupos de edades. Niños pre-escolares y escolares tendieron a fracturar las extremidades superiores, mientras que los del grupo adolescente tendieron a fracturarse más las extremidades inferiores. Los estudios previos nos presentan que hasta un 25% de toda fractura pediátrica, será la parte distal del radio4-5, 15. Además, nuestro estudio claramente muestra que más de la mitad (51.4%) de fracturas evaluadas involucran la parte distal del radio. El alto riesgo de fractura en el antebrazo puede deberse a la función protectora de las extremidades superiores, como reflejo durante una caída, un mecanismo observado con

frecuencia en nuestro estudio, al igual que en otros estudios. La variación del sitio de fractura en cuanto al grupo de edad se refiere, puede atribuirse secundariamente a variaciones anatómicas y en la actividad causante de la fractura. Por ejemplo, en los años tempranos de vida, las fracturas más comunes son aquellas del cráneo (debido a su tamaño), seguido de las extremidades superiores luego de una caída, corriendo o jugando en terreno nivelado16 . Durante el período adolescente, las actividades más comunes conducentes a fracturas son las relacionadas al deporte como el baloncesto o fútbol, siendo en este grupo el área del tobillo, la más susceptible a sufrir una fractura2.

Adicionalmente, existen otras variables que deben considerarse en la posibilidad de una fractura pediátrica, como el recambio óseo, debido a la demanda de calcio en el tiempo de mayor crecimiento del hueso longitudinal17. Otro factor vinculante es Table 2.

Tipo de Fractura por Grupo de Edad. N (%) Niños Niños PreEscolares Escolares Radio RadioUlnar Humero Tobillo

Adolecentes

35 (50.7%) 84 (53.2%) 6 (37.5%) 5 (7.2%)

5 (3.2%)

0 (0.0%)

2 (2.9%)

2 (1.3%)

0 (0.0%)

12 (17.4%) 48 (30.4%) 10 (62.5%)

Femur

0 (0.0%)

1 (0.6%)

0 (0.0%)

Tibia

11 (15.9%)

8 (5.1%)

0 (0.0%)

Muñeca

0 (0.0%)

2 (1.3%)

0 (0.0%)

Mano

4 (5.8%)

8 (5.1%)

0 (0.0%)

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“Casi la mitad de todas las fracturas (49.4%) ocurrieron mientras se participaba en una actividad no relacionada al deporte en la escuela, seguido de fracturas en el hogar” la relación directamente proporcional entre ocurrencia de fractura y sobre peso del paciente, como estipulado en varios estudios. La media de IMC reportada por Joeris et al (2014)3, fue muy similar a la encontrada por nuestro estudio (17.3 kg/m2 v.

18.0 kg/m2, respectivamente). Los estudios muestran la asociación directa entre IMC y el riesgo de fractura3,18.

Similarmente, encontramos que 37.1% de los niños de nuestro estudio, se encontraban en estado de sobrepeso u obesidad al momento de sufrir dicha fractura con el porciento más alto en niños pre-escolares (43.5%), seguido de los niños escolares (34.8%). Petersen et al (2003)19 demostró prevalencia incrementada de niños sobre peso, quienes fueron reportados a estar en un riesgo mayor a sostener más fracturas, que sus compañeros con peso adecuado. Debido a que una tercera parte de nuestros pacientes se encontraban en sobre peso, las estrategias preventivas para lidiar con la obesidad en los niños y el riesgo asociado de fracturas mayor, necesitan ser desarrolladas e implementadas como un asunto de salud pública.

Casi la mitad de todas las fracturas (49.4%) ocurrieron mientras se participaba en una actividad no relacionada al deporte en la escuela, seguido de fracturas en el hogar.

Algunos estudios reportaron encuentros similares, donde las caídas en la escuela y el hogar fueron causantes principales de las fracturas18. Estos encuentros incrementan preocupaciones sobre la infraestructura tanto pública como privada, de instalaciones educativas.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Algunas de estas facilidades han estado por décadas sin renovar o implementar medidas de seguridad estrictas. Por ejemplo, raíces de árboles que han sobrecrecido en el espacio de recreo en una escuela8. Por tanto, las mejores estrategias preventivas dentro de las facilidades educativas y del hogar, son necesarias, además de mejor supervisión tanto en la escuela como en el hogar.

La predominancia de padres de familia como proveedor principal de la misma y el estado de desempleo de las madres, conforma a las normas culturales de nuestra población, donde el padre tiende a ser el proveedor de bienes común, mientras la madre opera dando el cuido primordial a los niños. Además, la mayoría de padres y madres han obtenido un diploma de escuela superior, lo cual puede ser indicativo de familias nuevamente formadas a partir de los efectos de la recesión del 2008, donde muchas personas se vieron obligadas a posponer sus metas de educación superior para poder proveer a sus familias. Greenberg y Keatong (2009)20 encontraron que 20% de adultos jóvenes entre las edades de 18-29 han abandonado o atrasado sus estudios universitarios. Basado en esto, encontramos que no hay diferencia significativa en los factores socios económicos y educacionales, entre los grupos de edad en cuanto a cubierta de salud, empleo parental o educación de los padres.

Este estudio tiene sus limitaciones, particularmente dado a su diseño de estudio retrospectivo. La calidad

de la data fue dependiente de la compleción del record del paciente, especialmente el mecanismo de fractura. Sin embargo, el hecho de haberlo conducido a este estudio en la única clínica de Ortopedia Pediátrica en la región, fortalece la validez de este estudio.

Conclusión Este estudio retrospectivo multiseccional provee valiosa información epidemiológica sobre las fracturas pediátricas dentro de una población Hispana. El mismo cuenta con la capacidad de contribuir al desarrollo e implementación de estrategias educativas y preventivas apropiadas, para diferencias de edad y género.

Además, los estudios epidemiológicos son imperativos para poder entender más allá, sobre la variación en eventos de fractura sufridos por niños a través de Puerto Rico.

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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IMPORTANT

FACTS

®

/

Rx only

The information below does not take the place of talking with your healthcare professional. Only your healthcare professional knows the specifics of your condition and how ORENCIA® may fit into your overall therapy. Talk to your healthcare professional if you have any questions about ORENCIA (pronounced oh-REN-see-ah).

RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) RA is a disease of the immune system which causes joint pain and damage, and impacts the ability to perform daily activities.

ABOUT ORENCIA (abatacept) ORENCIA, a lyophilized powder for intravenous (IV) injection or a solution for injection under the skin (subcutaneous, or SC), is a prescription medicine that reduces signs and symptoms in: • adults with moderate to severe RA, including those who have not been helped enough by other medicines for RA. ORENCIA may prevent further damage to your bones and joints and may help your ability to perform daily activities. ORENCIA may be used alone or with other RA treatments other than tumor necrosis factor (TNF) antagonists.

BEFORE YOU START ORENCIA Tell your healthcare professional about all your medical conditions, including if you: • have any kind of infection even if it is small (such as an open cut or sore), or an infection that is in your whole body (such as the flu). If you have an infection when taking ORENCIA, you may have a higher chance for getting serious side effects.

• have an infection that will not go away or an infection that keeps coming back.

• are allergic to abatacept or any of the ingredients in ORENCIA. The ingredients of IV ORENCIA are: abatacept, maltose, monobasic sodium phosphate, and sodium chloride for administration. The ingredients of SC ORENCIA are: abatacept, sucrose, poloxamer 188, monobasic sodium phosphate monohydrate, dibasic sodium phosphate anhydrous, and water for injection.

• have or have had viral hepatitis. Before you use ORENCIA, your healthcare provider may examine you for hepatitis.

• have had tuberculosis (TB), a positive skin test for TB, or have been in contact with someone who has it. Tell your healthcare professional right away if you get a cough that does not go away, weight loss, fever, or night sweats. Your healthcare provider may examine you for TB or perform a skin test.

• have a history of chronic obstructive pulmonary (lung) disease (COPD).

• are scheduled to have surgery.

• recently received a vaccination or are scheduled for any vaccination. If you are receiving ORENCIA, and for 3 months after you stop ORENCIA, you should not receive live vaccines.

• have diabetes and use a blood glucose monitor. You may get falsely high blood sugar readings with certain types of blood glucose

monitors the day you receive an infusion of ORENCIA (abatacept). You do not need to change your blood sugar monitoring if you are taking ORENCIA injection under the skin.

• are pregnant or planning to become pregnant.

It is not known if ORENCIA can harm your unborn baby. If you took ORENCIA during pregnancy, talk to your healthcare provider before your baby receives any vaccines.

Bristol-Myers Squibb Company has a registry for pregnant women exposed to ORENCIA. The purpose of this registry is to check the health of the pregnant mother and her child.

Patients are encouraged to call the registry themselves or ask their doctors to contact the registry for them by calling 1-877-311-8972.

• are breastfeeding. You and your healthcare provider should decide if you will use ORENCIA or breastfeed. You should not do both.

Tell your healthcare professional about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements.

ORENCIA may affect the way other medicines work, and other medicines may affect the way ORENCIA works causing serious side effects.

Especially tell your healthcare provider if you take other biologic medicines to treat RA such as: Enbrel® (etanercept), Humira® (adalimumab), Remicade® (infliximab), Kineret® (anakinra), Rituxan® (rituximab), Simponi® (golimumab), Cimzia® (certolizumab pegol), and Actemra® (tocilizumab).

You may have a higher chance of getting a serious infection if you take ORENCIA with other biologic medicines for your RA. Know the medicines you take. Keep a list of your medicines and show it to your healthcare provider and pharmacist when you get a new prescription.

IMPORTANT INFORMATION ABOUT POSSIBLE SIDE EFFECTS WITH ORENCIA ORENCIA can cause serious side effects including: • Serious infections. ORENCIA can make you more likely to get infections or make the infection that you have get worse. Some patients have died from these infections.

Call your healthcare provider immediately if you feel sick or get any of the following signs of infection: fever; feel very tired; cough; feel flu-like; or warm, red or painful skin.

• Allergic reactions. Allergic reactions can happen to people who use ORENCIA. Call your healthcare provider or get emergency medical help right away if you have symptoms of an allergic reaction, which may include: hives; swollen face, eyelids, lips, or tongue; or trouble breathing.

©2016 Bristol-Myers Squibb Company ORENCIA is a registered trademark and ClickJect is a trademark of Bristol-Myers Squibb Company.

All other trademarks are the property of their respective owners.

• Hepatitis B infection. If you are a carrier of the hepatitis B virus (a virus that affects the liver), the virus can become active while you use ORENCIA (abatacept). Your healthcare provider may do a blood test before you start or while using ORENCIA. • Vaccinations. You should not receive ORENCIA with certain types of vaccines (live vaccines). ORENCIA may also cause some vaccinations to be less effective. Talk with your healthcare provider about your vaccination plans.

• Respiratory problems in patients with COPD. You may get certain respiratory problems more often if you receive ORENCIA and have COPD, including: worsened COPD, cough, trouble breathing.

• Cancer (malignancies). Certain kinds of cancer have been reported in patients receiving ORENCIA. It is not known if ORENCIA increases your chance of getting certain kinds of cancer.

Common side effects of ORENCIA include: headache, upper respiratory tract infection, sore throat, nausea.

Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you or that does not go away.

These are not all the possible side effects of ORENCIA. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist.

Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

HOW WILL I RECEIVE ORENCIA? You may be given ORENCIA by a healthcare provider through a vein in your arm (IV).

It takes about 30 minutes to give you the full dose of medicine. You may also receive ORENCIA as an injection under your skin (SC).

For home use, ORENCIA comes in a prefilled syringe or prefilled ClickJect™ autoinjector.

Your doctor will prescribe the type that is best for you. It is not known if ORENCIA for SC injection is safe and effective in children under 18 years of age.

GENERAL INFORMATION ABOUT ORENCIA Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in patient information leaflets. Do not use ORENCIA for a condition for which it was not prescribed.

You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about ORENCIA that is written for health professionals. For more information, go to www.ORENCIA.com or the company internet site at www.BMS.com or call 1-800-ORENCIA toll-free.

Based on 1369853

Printed in USA 427US1601418-04-01 June 2016

Suplemento Especial

La era de los tratamientos biológicos Ana I. Quintero Del Rio, MD, MPH, FAAP

Avances en el Manejo de la Artritis Reumatoide en la Pasada Década Amarilis J. Pérez De Jesús, MD

Medicamentos biológicos hacen más viable estabilización de pacientes con AR Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico

www.medicinaysaludpublica.com

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

La era de los tratamientos biológicos Por: Ana I. Quintero Del Rio, MD, MPH, FAAP Reumatóloga Pediátrica

Presidenta de la Asociación de Reumatólogos de Puerto Rico

Resumen Reumatología es la ciencia de condiciones crónicas de origen desconocido que afectan el sistema autoinmune. La artritis y lupus sistémico eritematoso son las condiciones más comunes reumatológicas en niños y adultos. El diagnóstico de las condiciones reumatológicas se obtiene luego de un historial clínico y examen físico detallado, que cumplan con los criterios de cada condición. Los tratamientos de las diversas condiciones reumatológicas van dirigidos a suprimir la inflamación y la respuesta inmune. Los medicamentos biológicos aprobados para su uso en reumatología comenzaron en los 1990’s. Este grupo de medicamentos son producidos por procesos biológicos (anticuerpos monoclonales humanizados), dirigidos a inhibir moléculas específicas que se expresan en las células o secretadas en el espacio extracelular. Esto evita que estas proteínas produzcan los efectos inflamatorios de las condiciones.

Palabras claves Enfermedades autoinmunes, artritis, tratamientos biológicos Keywords Autoimmune diseases, arthritis, biologic therapy

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

L

Abstract Rheumatology is the scientific study of chronic conditions, of unknown an origin, that affect the autoimmune system.

Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus (SLE) are the two most common rheumatologic conditions affecting children and adults. The diagnosis of rheumatologic conditions is achieved after a detailed medical history and complete physical exam. Treatment of the many diverse rheumatologic conditions is aimed at suppressing the inflammation and immunological response. Use of the approved biological agents used as treatment for rheumatologic conditions began in the 1990’s. This group of medications are produced through biological processes (humanized monoclonal antibodies), whose goal is to inhibit specific molecules that are expressed on cell or in the extracellular space. This prevents the inflammatory effects that these proteins have on the surrounding tissues.

a r eu m at olo g í a e s l a ciencia de condiciones crónicas de or igen desconocido que afectan el sistema autoi n mune. E st a s enfermedades inflamatorias afectan los vasos sanguíneos, la estructura musculoesqueletal y los órganos internos. Además, tiene una gran influencia en el crecimiento adecuado de los niños y son una de las causas principales de incapacidad en los adultos. Es importante recalcar que este grupo de enfermedades afectan a

los pacientes, desde la infancia hasta la tercera edad.

La artr itis y lupus sistémico eritematoso son las condiciones más comunes reumatológicas en niños y adultos. Otras condiciones son: vasculitis, escleroderma (sistémica o localizada), dermatomiositis/ poliomiositis, f iebre reumática, d e s ór d e n e s g r a nu l o m a t o s o s , fiebres periódicas, entre otras. La presentación clínica, incidencia y complicaciones de estas condiciones varían según la etnicidad y edad del

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Medicamentos bioterapéuticos: Priorizando a los pacientes ¿Qué es tan especial sobre la ¿Cómo diferenciarlos? forma en la que se producen?

Medicamento bioterapéutico

Los medicamentos bioterapéuticos son muy complejos. Se producen en organismos vivos por medio de ADN modificado genéticamente.

Se modifica el producto biológico para asegurar que actúe en la forma deseada.

Se selecciona la línea celular más eficaz para la expansión, se cultiva en biorreactores y se controla cuidadosamente.

La producción requiere pasos muy controlados para garantizar una calidad, seguridad y eficacia.

Un medicamento que fue autorizado por las autoridades regulatorias nacionales sobre la base de un expediente de registro completo, es decir la indicación o indicaciones de uso fueron autorizadas en base a datos completos de calidad, seguridad y eficacia.

Producto biosimilar

¿Qué deben saber los pacientes?

Desarrollado

Calidad

Reglamentado

Seguridad

Controlado

Eficacia

¿Qué hay en la fase de I & D por enfermedad?

Producto altamente similar a u medicamento bioterapéutico que fue automatizado en base a un expediente de registro completo.

Deben presentar documentación con pruebas clínicas y analíticas comparativas completas de acuerdo con regulaciones adaptadas.

Variaciones menores respecto del producto bioterapéutico innovador de referencia sin identificación de diferencias clínicamente significativas.

Cantidad de Productos en desarrollo

Producto que pretende ser una copia de otro medicamento bioterapéutico aunque no fue autorizado de acuerdo con las directrices de la OMS. El producto bioterapéutico no comparable, o se desarrolla con comparaciones frente a frente limitadas que prueban la biosimilaridad con el producto de referencia o es un producto con estándares de aprobación poco claros, y por ello, plantea un riesgo potencial tanto para los pacientes como para la salud pública.

¿En dónde están regulados los productos biosimilares?

¿Qué aportan?

Millones de vidas salvadas

400

Producto bioterapéutico no comparable

350 300

Costos sanitarios reducidos

250 200 150

Ley especifica sobre productos biosimilares

100

Sociedad más saludable

50 0

Cáncer

Diabetes

Ley sobre productos biosimilares en desarrollo

Enfermdades Enfermedades Enfermedades Infecciosas autoinmunes Cardíacas (Artritis)

Fuente: Roche

Fuente: PhRMA

Tipo de Enfermedad

¿Cómo fue el recorrido?

Penicilina primer antibiótico en desarrollo

Estructura del ADN descubierta

Insulina humana primer producto bioterapéutico autorizado

Interferón a primer tratamiento bioterapéutico anticancerígeno

Primera secuencia completa del genoma humano

EMA Primera Agencia Regulatoria en crear directrices para productos biosimilares

Primeros productos biosimilares autorizados para el tratamiento del cáncer

Directrices de la OMS para evaluación de productos biosimilares

Primera vacuna anticancerígena aprobado en Estados Unidos

Secuenciador de ADN obtiene la secuencia del genoma humano en horas

1940

1953

1982

1986

2003

2005

2007

2009

2010

2012

paciente, las cuales pueden aumentar la mortalidad y morbilidad de cada uno. Algunos tipos de artritis (espondiloartropatías y psoriatica), enfermedades granulomatosas y el 10% de los pacientes de lupus sistémicos eritematoso son hereditarios.

El diagnóstico de las condiciones reumatológicas se obtiene luego de un historial clínico y examen físico detallado que cumplan con los criterios de cada condición. Estos criterios son un conglomerado de síntomas clínicos y laboratorios. No hay ninguna prueba

de laboratorio comercial, al momento, que diagnostique las condiciones reumatológicas. A nivel investigativo hay títulos genéticos que podrían predecir las posibles complicaciones o riesgos de enfermedad de cada persona.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Tabla 1.

INHIBIDORES Y MODIFICADORES DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO EFECTO INHIBIDOR

MEDICAMENTOS

INDICACIONES

Anti-TNF α

Etanercept (Enbrel) Adalimumab (Humira) Infliximab (Remicade) Catolizumab pegol (Cinzia) Golimuman (Simponi)

Interlukina- 1 (IL-1)

Anakindra (Kinaret) Canakinumab (Ilaris)

Artritis Reumatoide Artritis Idiopática Juvenil Psoriasis Artritis Psoriática Colitis Ulcerativa Enfermedad de Crohn’s Hidradenitis Supurativa

Interlukina- 6 (IL-6)

Tocilizumab (Actenra) Siltuximab (Sylvant)

Interlukina17A (IL-17A)

Trial: Sarilumab, Olokizumab, Elsimomb, BMS-945429, Sirukumab, CPSI-2364 Secukinumab (Cosentyx)

Artritis Reumatoide Artritis sistémica juvenil Artritis de Still’s Fiebres Periódicas Artritis Reumatoide Cáncer

Espondiloartropatía Anquilosante Psoriasis Artritis Psoriásica

Interlukina-23 Risankizumab (BI-655066) Enfermedad de Crohn’s (IL-23) Psoriasis Artritis Psoriásica Asma Janus Kinase Tofacitinib (Xeljanz) (JAK) Células-T

Células- B

Artritis Reumatoide

Abatacept (Orencia)

Artritis Reumatoide Artritis Juvenil Idiopática

Efalizumab (Raptina)*

Psoriasis

Belimumab (Blys/BAFF) Epratuzumab (CD22) Bortezomib (Velcade) Ocrelizumab (Ocrebus) Rituximab (Rituxan) Ofatumumab (Arzerra)

Lupus Sistémico Eritematoso Cáncer

Artritis Reumatoide Cáncer Vasculitis con ANCA positivo Cáncer Artritis Reumatoide Esclerosis Múltiple

La Artritis Reumatoide es de moderado a severo para el uso de biológicos.*Su uso no está autorizado en Estados Unidos.

80

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Los tratamientos de las diversas condiciones reumatológicas van dirigidas a suprimir la inflamación y la respuesta inmune. Esto se logra con medicamentos que tengan una buena absorción, distribución, metabolismo y excreción del mismo, pero debido a la gran variabilidad de las condiciones y respuestas de cada paciente, no siempre responden a las terapias o crean tolerancia a estas. Los antiinflamatorios no esteroidales, esteroides, aspirina, anti-malariales, quimioterapias, imuranazathioprine, ciclosporina entre otros modificadores de enfermedad, son los tratamientos convencionales de síntesis química que existían previo al desarrollo de las terapias biológicas.

Los medicamentos biológicos aprobados para su uso en reumatología comenzaron en los 1990’s. Este grupo de medicamentos son producidos por procesos biológicos (anticuerpos monoclonales humanizados), dirigidos a inhibir moléculas específicas que se expresan en las células o secretadas en el espacio extracelular.

Esto evita que estas proteínas produzcan los efectos inflamatorios de las condiciones. Se administran por inyecciones subcutáneas o infusiones intravenosas, excepto Tofacitinib que es oral. Dependiendo de la edad y condición del paciente, es la indicación de cada uno de los biológicos (Tabla 1). Los efectos secundarios más comunes son reacción en el área de inyección y ardor. Estos, al igual que los tratamientos convencionales, son inmunosupresivos, por lo que el paciente puede estar a mayor riesgo de infecciones. Además, podemos tener un riesgo de malignidad en menos del dos por ciento de los pacientes con el uso prolongado de los biológicos, según reportes de la Administración Federal de Drogas y Alimentos (FDA).

Hay múltiples terapias de biológicos bajo investigación para diversas indicaciones reu m atológ ic a s u ot r a s cond ic iones inmunológicas (desórdenes endocrinológicos, renales, respiratorios, genéticos y oncológicos).

Varios de los medicamentos se utilizan en otras condiciones reumatológicas que aún no están indicados por el FDA, pero han mostrado ser efectivos en estudios clínicos.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

“LOS TRATAMIENTOS DE LAS CONDICIONES REUMATOLÓGICAS HAN PROGRESADO DURANTE LAS ÚLTIMAS DÉCADAS, MEJORANDO ASÍ LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES Y DISMINUYENDO LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD DE ESTAS” Durante la última década, los biosimilares han estado en desarrollo para disminuir los costos de los medicamentos biológicos. Estos son medicamentos producidos con el ingrediente activo del biológico derivado de ó compuesto de un organismo vivo similar al biológico aprobado por el F DA. Varias compañías pueden producir un biosimilar para cada biológico en particular. Varios biosimilares han sido aprobados para su uso en los Estados Unidos (Tabla 2).

Los tratamientos de las condiciones reumatológicas han progresado du r a nte la s ú lt i ma s década s, mejorando así la calidad de vida de los pacientes y disminuyendo la morbilidad y mortalidad de estas.

Diversas investigaciones enfocadas en d i ferentes a spectos de la s condiciones reumatológicas continúan mundialmente, con el propósito de desarrollar mejores terapias dirigidas a las posibles etiologías o cura de estas.

Tabla 2.

Biosimilares Aprobados por FDA: Biosimilar

Biológico

Erelzi

Etanercept

Riximyo Rixathon

Rituximab

Inflectra Renflexis

BI-695501 Amjevita

zarxio

Infliximab

Adalimumab

Neupogen

Aprobados para uso reumatológicos en 2016-2017.

Conclusión Los medicamentos biológicos han ayudado a que los pacientes reumatológicos y de otras condiciones autoinmunes tengan una mejor calidad de vida y se evite la incapacidad temprana. Es importante el seguimiento continuo con estos tratamientos, para evitar o detectar cualquier efecto secundario al medicamento.

Aún queda mucho trabajo por completar, uno de estos y quizás el más importante, es descubrir las etiologías de estas enfermedades.

Una vez esto se logre, las terapias serán dirigidas a la etiología y se podrán curar los pacientes. Además, podremos disminuir los costos de estos medicamentos y mejorar las cubiertas de los seguros médicos para esta población.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

81

HUMIRA® (adalimumab) para artritis reumatoide de moderada a severa HUMIRA ayuda aliviar el dolor y proteger las articulaciones de un daño mayor en muchos adutos con artritis reumatoide. Los médicos han recetado HUMIRA por 14 años.

Usos de HUMIRA1 HUMIRA es un medicamento con receta médica usado solo, con metotrexato o con ciertos medicamentos para reducir los signos y síntomas de la artritis reumatoide de moderada a severa en adultos, puede prevenir un daño mayor a los huesos y las articulaciones y puede ayudarle en su capacidad para llevar a cabo las actividades diarias.

Información importante sobre seguridad de HUMIRA® (adalimumab)

¿Cuál es la información más importante que debería conocer sobre HUMIRA? • Infecciones graves. HUMIRA puede reducir la capacidad para combatir infecciones. Se han registrado infecciones graves en pacientes que recibieron HUMIRA. Entre estas infecciones graves se encuentran la tuberculosis (TB) e infecciones causadas por virus, hongos o bacterias que se han diseminado por todo el cuerpo.

Algunos pacientes han muerto debido a estas infecciones. Antes de usar HUMIRA, su médico debe realizarle un análisis para determinar si tiene TB y controlarlo cuidadosamente para determinar si presenta signos y síntomas de TB durante el tratamiento con HUMIRA, aunque su prueba de TB dé un resultado negativo.

• Cáncer. En los niños y los adultos que usan bloqueadores del TNF, incluido HUMIRA, puede aumentar la probabilidad de contraer linfoma u otros tipos de cáncer. Han habido casos de ciertos tipos poco comunes de cáncer en pacientes niños, adolescentes y adultos jóvenes que usan bloqueadores del TNF. Algunas personas han desarrollado un tipo raro de cáncer llamado linfoma de células T hepatosplénico. Este tipo de cáncer frecuentemente produce la muerte. Si usa bloqueadores del TNF, inclusive HUMIRA, puede aumentar la probabilidad de contraer dos tipos de cáncer de piel (de células basales y de células escamosas). En general, estos tipos no constituyen riesgo de muerte si son tratados; informe a su médico si tiene un bulto o una llaga abierta que no cicatriza.

Informe a su médico sobre todas sus condiciones, especialmente si: • Cree que tiene una infección o está bajo tratamiento por una infección. No debe comenzar a usar HUMIRA si tiene algún tipo de infección a menos que su médico se lo haya indicado.

• Tiene síntomas de una infección, tales como: fiebre, sudoraciones, dolores musculares, tos, falta de aliento, sangre en las flemas, pérdida de peso, enrojecimiento o dolor de la piel, llagas en el cuerpo, diarrea, dolor de estómago, ardor al orinar, orina más frecuente que lo normal o sensación de mucho cansancio.

• Contrae muchas infecciones o infecciones recurrentes.

• Tiene diabetes.

• Tiene TB o estuvo en contacto cercano con una persona con TB, o nació, vivió o viajó a lugares donde existe un riesgo mayor de contraer TB. • Vive o vivió en ciertas partes del país (como los valles de los ríos Mississippi y Ohio) donde aumenta el riesgo de contraer ciertos tipos de infecciones micóticas, tal como la histoplasmosis. Estas infecciones pueden ocurrir o tornarse más severas si usa HUMIRA. Pregúntele a su médico si no está seguro de haber vivido en esas áreas.

• Tiene o ha tenido hepatitis B.

• Tiene programada una cirugía de importancia.

• Tiene o tuvo cáncer.

• Siente entumecimiento u hormigueo o padece alguna enfermedad del sistema nervioso, tal como la esclerosis múltiple o el síndrome de Guillain-Barré.

• Tiene o tuvo insuficiencia cardíaca.

• Ha recibido recientemente, o tiene programado recibir una vacuna.

Los pacientes que usan HUMIRA pueden recibir vacunas, excepto vacunas vivas. Los niños deben tener sus vacunas al día antes de comenzar a usar HUMIRA • Es alérgico al caucho, al látex o a algún ingrediente de HUMIRA. • Está embarazada, planea quedar embarazada, está amamantando o planea amamantar.

• Tiene un bebé y estuvo usando HUMIRA durante el embarazo.

Infórmelo al médico de su bebé antes de que su bebé reciba alguna vacuna.

• Toma algún otro medicamento. No debe tomar HUMIRA junto con ORENCIA® (abatacept), KINERET® (anakinra), REMICADE® (infliximab), ENBREL® (etanercept), CIMZIA® (certolizumab pegol) o SIMPONI® (golimumab). Informe a su médico si alguna vez usó RITUXAN® (rituximab), IMURAN® (azathioprine) o PURINETHOL® (mercaptopurine, 6-MP).

Llame a su médico de inmediato si tiene una infección o síntomas de una infección mientras usa HUMIRA. HUMIRA puede provocar otros efectos secundarios graves, entre ellos: • Infección de hepatitis B en portadores del virus.

• Reacciones alérgicas.

• Problemas del sistema nervioso.

• Problemas sanguíneos (reducción de glóbulos sanguíneos que ayudan a combatir infecciones o a detener el sangrado) • Insuficiencia cardíaca (aparición o agudización).

• Reacciones inmunitarias, entre ellas, un síndrome similar al lupus.

• Problemas hepáticos.

• Psoriasis (aparición o agudización).

Los efectos secundarios comunes de HUMIRA incluyen reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, erupción, hinchazón, picor o cardenales), infecciones del tracto respiratorio superior (infección sinusal), dolor de cabeza, picor y náuseas. Éstos no son todos los posibles efectos secundarios con HUMIRA. Para más información, hable con su profesional de la salud.

HUMIRA se administra por inyección subcutánea.

Se le exhorta a informar los efectos secundarios negativos de los medicamentos con receta a la FDA. Visite www.fda.gov/medwatch, o llame al 1-800-FDA-1088.

Si no puede pagar por su medicamento, contacte: www.pparx.org para ayuda.

Siempre hay apoyo continuo disponible con miHUMIRA.

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Hable con su reumatólogo hoy para ver si HUMIRA es adecuado para usted.

Visite HUMIRA.com o llame al 1.877.7HUMIRA (1.877.748.6472) Vea las próximas páginas para información importante del producto para pacientes. ©2017 AbbVie Inc. | North Chicago, IL 60064 | 5590-1892365 | Enero 2017 | Impreso en EE.UU. Referencias: 1. HUMIRA Injection [prospecto del paquete]. North Chicago, IL: AbbVie Inc.

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RESUMEN BREVE PARA EL CONSUMIDOR HUMIRA® (Hu-MARE-ah) CONSULTE EL PROSPECTO PARA CONOCER LA INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN (adalimumab) inyección Lea la Guía del Medicamento que viene con HUMIRA antes de comenzar a utilizar el medicamento y cada Información vez que renueve la receta. Es posible que haya información nueva. Este resumen breve no reemplaza la consulta con su médico sobre su estado de salud o tratamiento. para el paciente ¿Cuál es la información más importante que debería conocer sobre HUMIRA? HUMIRA es un medicamento que afecta el sistema inmunitario. HUMIRA puede reducir la capacidad del sistema inmunitario para combatir infecciones. Se han registrado infecciones graves en personas que recibieron HUMIRA. Entre estas infecciones graves se encuentran la tuberculosis (TB) e infecciones causadas por virus, hongos o bacterias que se han diseminado por todo el cuerpo. Algunos pacientes han muerto debido a estas infecciones.

• Antes de comenzar a usar HUMIRA, su médico debe realizarle un análisis para determinar si tiene TB. • El médico debe controlarlo estrechamente para detectar signos y síntomas de TB durante el tratamiento con HUMIRA. No debe comenzar a usar HUMIRA si tiene algún tipo de infección, a menos que su médico se lo haya indicado.

Antes de comenzar el tratamiento con HUMIRA, dígale a su médico si: • cree que tiene una infección o tiene síntomas de infección, tales como: • fiebre, sudoración o escalofríos

• enrojecimiento, calor o dolor en la piel, o llagas en el cuerpo • dolores musculares • diarrea o dolor de estómago • tos • ardor al orinar o necesidad de orinar con mayor frecuencia que la normal • falta de aliento • cansancio extremo • sangre en las flemas • pérdida de peso • está bajo tratamiento por una infección.

• contrae muchas infecciones o tiene infecciones recurrentes.

• tiene diabetes.

• tiene TB o estuvo en contacto cercano con una persona con TB. • nació, vivió o viajó a países donde el riesgo de contraer TB es mayor. Pregunte a su médico si no está seguro.

• vive o ha vivido en determinadas partes del país (como los valles de los ríos Misisipi y Ohio), donde hay un mayor riesgo de contraer ciertos tipos de infecciones fúngicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis). Estas infecciones pueden aparecer o agravarse con el uso de HUMIRA. Consulte a su médico si no sabe si ha vivido en un área en la que estas infecciones son comunes.

• tiene o ha tenido hepatitis B • utiliza el medicamento ORENCIA® (abatacept), KINERET® (anakinra), RITUXAN® (rituximab), IMURAN® (azathioprine) o PURINETHOL® (6-mercaptopurine, 6-MP).

• tiene programada una cirugía de importancia.

Después de comenzar a usar HUMIRA, llame a su médico de inmediato si presenta una infección o cualquier signo de infección.

El tratamiento con HUMIRA puede hacerlo más propenso a contraer infecciones o a que las infecciones existentes se agraven.

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Cáncer • En los niños y los adultos que usan bloqueadores del TNF, incluido HUMIRA, puede aumentar la probabilidad de contraer cáncer.

• Ha habido casos de ciertos tipos poco comunes de cáncer en niños, adolescentes y adultos jóvenes que utilizaban bloqueadores del TNF. • Las personas con RA, especialmente RA más grave, pueden tener una probabilidad mayor de contraer un tipo de cáncer llamado linfoma.

• Si utiliza bloqueadores del TNF, incluido HUMIRA, es posible que aumenten sus probabilidades de desarrollar dos tipos de cáncer de piel (de células basales y de células escamosas). Estos tipos de cáncer generalmente no son letales si se tratan. Informe a su médico si tiene un bulto o una llaga abierta que no cicatriza.

• Algunas personas que reciben bloqueadores del TNF, incluido HUMIRA, desarrollaron un tipo raro de cáncer llamado linfoma de células T hepatoesplénico.

Este tipo de cáncer a menudo causa la muerte. La mayoría de estas personas eran adolescentes varones u hombres jóvenes. Además, la mayoría de los pacientes estaban siendo tratados por la enfermedad de Crohn o por colitis ulcerosa con otro medicamento llamado IMURAN® (azathioprine) o PURINETHOL® (6-mercaptopurine, 6-MP).

¿Qué es HUMIRA? HUMIRA es un medicamento llamado bloqueador del factor de necrosis tumoral (TNF). HUMIRA se utiliza para: • Reducir los signos y síntomas de: • artritis reumatoide (RA) de moderada a grave en adultos. HUMIRA puede usarse solo, en combinación con methotrexate o con determinados medicamentos.

• artritis idiopática juvenil (AIJ) poliarticular de moderada a grave en niños de 2 años o más.

HUMIRA puede usarse solo, en combinación con methotrexate o con determinados medicamentos.

• artritis psoriásica (APs) en adultos. HUMIRA puede usarse solo o en combinación con determinados medicamentos.

• espondilitis anquilosante (AS) en adultos.

• enfermedad de Crohn (CD) de moderada a grave en adultos cuando otros tratamientos no han tenido los resultados esperados.

• enfermedad de Crohn (CD) de moderada a grave en niños de 6 años o más cuando otros tratamientos no han tenido los resultados esperados.

• hidradenitis supurativa (HS) de moderada a grave en adultos.

• En adultos, para ayudar a controlar la colitis ulcerosa (UC) de moderada a grave (inducir la remisión) y mantenerla bajo control (continuar la remisión) cuando otros medicamentos no han tenido los resultados esperados. No se sabe si HUMIRA es eficaz en las personas que han dejado de responder a medicamentos bloqueadores del TNF o que no pudieron tolerarlos.

• Tratar la psoriasis (Ps) en placas crónica (de larga duración) de moderada a grave en adultos que tienen la enfermedad en muchas áreas de su cuerpo y que podrían beneficiarse de las inyecciones o píldoras (terapia sistémica) o de la fototerapia (tratamiento que utiliza la luz ultravioleta sola o combinada con píldoras).

• Para tratar la uveítis (UV) intermedia, la uveítis posterior y la panuveítis no infecciosas en adultos.

¿Qué debería decirle a mi médico antes de usar HUMIRA? HUMIRA puede no ser adecuado para usted. Antes de comenzar a usar HUMIRA, informe a su médico sobre todas sus afecciones de salud, inclusive si: • padece una infección. Consulte “¿Cuál es la información más importante que debería conocer sobre HUMIRA?”.

• tiene o alguna vez tuvo cáncer.

• siente entumecimiento u hormigueo, o padece una enfermedad que afecta el sistema nervioso, como la esclerosis múltiple o el síndrome de Guillain-Barré.

• tiene o alguna vez tuvo insuficiencia cardíaca.

• ha recibido recientemente una vacuna o tiene programado recibirla. Puede recibir vacunas, a excepción de las vacunas vivas, mientras está en tratamiento con HUMIRA. Se recomienda que los niños actualicen todas las vacunas antes de comenzar a usar HUMIRA. • es alérgico al caucho o al látex. Informe a su médico si tiene alguna alergia al caucho o al látex.

• El protector gris que cubre la aguja de la pluma HUMIRA 40 mg/0.8 ml, la jeringa precargada de HUMIRA 40 mg/0.8 ml, la jeringa precargada de HUMIRA 20 mg/0.4 ml y la jeringa precargada de HUMIRA 10 mg/0.2 ml contiene caucho natural o látex.

• El protector negro que cubre la aguja de la jeringa precargada de HUMIRA 80 mg/0.8 ml, la pluma HUMIRA 40 mg/0.4 ml y la jeringa precargada de HUMIRA 40 mg/0.4 ml, y el tapón del vial de HUMIRA para uso hospitalario no están hechos de caucho natural ni látex.

• es alérgico a HUMIRA o a cualquiera de sus componentes. Consulte al final de la Guía del Medicamento para ver la lista completa de ingredientes que componen HUMIRA. • está embarazada o planea quedar embarazada. Se desconoce si HUMIRA puede afectar al feto. HUMIRA debe usarse durante el embarazo únicamente cuando sea necesario.

• tiene un bebé y usó HUMIRA durante su embarazo.

Informe al médico de su bebé antes de que el niño reciba alguna vacuna.

• está amamantando o planea hacerlo. Usted y su médico deben decidir si utilizará HUMIRA o si amamantará. No debe hacer ambas cosas a la vez.

Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos de venta con receta y los de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas.

Especialmente, informe a su médico si utiliza: • ORENCIA® (abatacept), KINERET® (anakinra), REMICADE® (infliximab), ENBREL® (etanercept), CIMZIA® (certolizumab pegol) o SIMPONI® (golimumab), ya que no debe utilizar HUMIRA mientras está tomando alguno de estos medicamentos.

• RITUXAN® (rituximab). Es posible que su médico prefiera evitar administrarle HUMIRA si usted ha recibido recientemente RITUXAN® (rituximab).

• IMURAN® (azathioprine) o PURINETHOL® (6-mercaptopurine, 6-MP).

Lleve una lista de sus medicamentos con usted y muéstresela al médico y al farmacéutico cada vez que obtenga un medicamento nuevo.

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¿Cómo debo usar HUMIRA? • HUMIRA se administra por inyección subcutánea. Su médico le dirá con qué frecuencia deberá recibir una inyección de HUMIRA. La frecuencia depende de la enfermedad que se tratará. No se inyecte HUMIRA con una frecuencia mayor que la indicada.

• Consulte las Instrucciones de Uso en el interior del envase para obtener información completa sobre la manera adecuada de preparar e inyectar HUMIRA. • Asegúrese de que se le haya explicado cómo inyectar HUMIRA antes de hacerlo usted mismo. Si tiene dudas sobre cómo administrarse la inyección, puede llamar a su médico o al 1-800-4HUMIRA (1-800-448-6472). Algún conocido también puede ayudarlo a aplicarse la inyección después de que se le haya mostrado cómo preparar e inyectar HUMIRA. • No intente inyectarse HUMIRA usted mismo hasta que haya aprendido la manera correcta de colocarse las inyecciones. Si su médico decide que usted o la persona a cargo es capaz de administrar las inyecciones de HUMIRA en su casa, debe recibir instrucción sobre el modo correcto de preparar e inyectar HUMIRA. • No olvide ninguna dosis de HUMIRA a menos que su médico se lo haya indicado. Si se olvida una dosis de HUMIRA, colóquese la inyección en cuanto lo recuerde. Luego, aplíquese la dosis siguiente en el horario habitual programado. Así volverá al horario programado. En caso de que no esté seguro sobre cuándo inyectarse HUMIRA, llame a su médico o farmacéutico.

• Si recibe una dosis mayor de HUMIRA que la que se le recetó, llame a su médico.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de HUMIRA? HUMIRA puede provocar efectos secundarios graves, tales como: Consulte “¿Cuál es la información más importante que debería conocer sobre HUMIRA?”.

• Infecciones graves.

Su médico lo examinará para detectar TB y le realizará una prueba para determinar si tiene TB. Si su médico piensa que usted está en riesgo de padecer TB, podría brindarle tratamiento con medicamentos contra la TB antes y durante el tratamiento con HUMIRA. Incluso si la prueba de TB es negativa, su médico debe realizarle un seguimiento minucioso para detectar infecciones de TB durante el tratamiento con HUMIRA. Algunas personas cuyo resultado en la prueba cutánea de TB fue negativo antes de recibir HUMIRA desarrollaron TB activa. Informe a su médico si presenta alguno de los siguientes síntomas durante o después del tratamiento con HUMIRA: • tos persistente • fiebre de bajo grado

• pérdida de peso • pérdida de grasa y masa muscular (consunción) • Infección de hepatitis B en personas que portan el virus en la sangre.

Si es portador del virus de la hepatitis B (un virus que afecta el hígado), el virus puede volverse activo mientras utiliza HUMIRA. Su médico debe realizarle análisis de sangre antes de comenzar el tratamiento con HUMIRA, durante el tratamiento, y durante varios meses después de haber suspendido el tratamiento con HUMIRA. Informe a su médico si presenta alguno de los siguientes síntomas de una posible infección de hepatitis B: • dolores musculares • heces de color arcilla • cansancio extremo • fiebre • orina oscura • escalofríos • ojos o piel • malestar estomacal amarillentos • falta de apetito • erupción cutánea • vómitos

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• Reacciones alérgicas. Es posible que se produzcan reacciones alérgicas en personas que usan HUMIRA. Llame a su médico o busque ayuda médica de inmediato si tiene alguno de estos síntomas de una reacción alérgica grave: • urticaria

• hinchazón de la cara, los ojos, los labios o la boca

• problemas para respirar • Problemas del sistema nervioso. Los signos y síntomas de un problema del sistema nervioso incluyen: entumecimiento u hormigueo, problemas en la vista, debilidad en los brazos o las piernas, y mareos.

• Problemas sanguíneos. Es posible que su cuerpo no genere suficientes células sanguíneas que ayudan a combatir infecciones o a detener hemorragias.

Los síntomas incluyen fiebre persistente, hematomas o sangrado que se producen con facilidad, o palidez excesiva.

• Nueva insuficiencia cardíaca o agudización de una insuficiencia cardíaca preexistente. Llame de inmediato a su médico si comienza a experimentar nuevos síntomas de agravamiento de la insuficiencia cardíaca al recibir HUMIRA, entre ellos: • falta de aliento

• hinchazón de los tobillos o los pies

• aumento de peso repentino • Reacciones inmunitarias, entre ellas, un síndrome similar al lupus. Los síntomas incluyen molestias en el pecho o dolor persistente, falta de aliento, dolor en las articulaciones, o erupciones en las mejillas o en los brazos que empeoran con la exposición al sol. Los síntomas pueden mejorar al suspender el tratamiento con HUMIRA. • Problemas hepáticos. Las personas que usan medicamentos bloqueadores del TNF pueden experimentar problemas hepáticos. Estos problemas pueden provocar insuficiencia hepática y la muerte.

Llame de inmediato a su médico si presenta cualquiera de estos síntomas:

Información general sobre el uso seguro y eficaz de HUMIRA En ocasiones, los medicamentos se recetan con otros propósitos distintos de los que aparecen en una Guía del Medicamento. No utilice HUMIRA para tratar una enfermedad para la cual no fue recetado. No administre HUMIRA a otras personas, aun cuando tengan la misma afección que usted. Podría ser perjudicial para ellas.

Este resumen breve contiene la información más importante acerca de HUMIRA. Si desea obtener más información, consulte a su médico. También puede solicitar a su médico o farmacéutico información sobre HUMIRA escrita para profesionales de la salud. Si desea obtener más información, visite www.HUMIRA.com o puede inscribirse en un programa de apoyo para el paciente llamando al 1-800-4HUMIRA (1-800-448-6472).

Fabricado por: AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064, EE. UU. N.º de licencia en EE. UU.: 1889 Ref.: 03-B381 Revisado en octubre de 2016 64C-1895162 ENGLISH MASTER 64C-1897884 SPANISH MASTER 5590-1892365

• cansancio extremo • falta de apetito o vómitos

• ojos o piel amarillentos • dolor del lado derecho del estómago (abdomen) • Psoriasis. Algunas personas que utilizaron HUMIRA desarrollaron psoriasis por primera vez o presentaron una agudización de la psoriasis que ya padecían.

Informe a su médico si desarrolla parches de descamación rojos o protuberancias llenas de pus.

Es posible que su médico decida suspender el tratamiento con HUMIRA. Llame a su médico o busque atención médica de inmediato si manifiesta algunos de los síntomas descritos anteriormente. El tratamiento con HUMIRA podría suspenderse.

Los efectos secundarios comunes de HUMIRA incluyen: • reacciones en el lugar de la inyección: enrojecimiento, erupción, hinchazón, picazón o hematomas. En general, estos síntomas desaparecen a los pocos días. Llame de inmediato a su médico si tiene dolor, enrojecimiento o hinchazón en el lugar de inyección y no desaparece al cabo de unos días o empeora.

• infecciones respiratorias superiores (entre ellas, infecciones de los senos paranasales) • dolores de cabeza • erupción Estos no son todos los efectos secundarios posibles de HUMIRA. Informe a su médico si tiene efectos secundarios que le molestan o que no desaparecen.

Solicite más información a su médico o farmacéutico.

Llame a su médico para recibir asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Palabras claves Artritis reumatoide, agentes modificadores de enfermedad (DMARDS), agentes biológicos (bDMARDS) Keywords Rheumatoid arthritis, disease modifying agents (DMARDS), biological agents (bDMARDS)

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Avances en el Manejo de la Artritis Reumatoide en la Pasada Década Por: Amarilis J. Pérez De Jesús, MD Reumatóloga

Resumen El manejo de la artritis reumatoide (AR) ha cambiado radicalmente durante las pasadas dos décadas. Los métodos diagnósticos han mejorado, con la disponibilidad del laboratorio anticuerpo al péptido citrulinado (anti CCP, cuya especificidad es de 96%), y la introducción de modalidades diagnósticas, tales como el ultrasonido y la resonancia magnética, que nos facilitan un diagnóstico más temprano.

La meta actual del tratamiento es suprimir el proceso inflamatorio en estadios tempranos de la enfermedad y así evitar el daño estructural a la articulación. Hoy día somos más agresivos y comenzamos los tratamientos con agentes modificadores de la enfermedad en estadios tempranos y mantenemos un estricto control de la enfermedad, con medidas objetivas de índices de actividad de enfermedad. La meta es alcanzar un estado de remisión. Además, prevenir y controlar el daño estructural y mejorar la calidad de vida del paciente es importante. Para lograr estas metas necesitamos una intervención multidisciplinaria que nos lleve a reducir los índices de actividad de la enfermedad, con agentes modificadores de la enfermedad, y agentes biológicos (bDMARDS).

También necesitamos identificar aquellos pacientes que están en mayor riesgo de sufrir de una enfermedad agresiva y que se beneficiarán de una intervención más temprana y agresiva.

Abstract The management of rheumatoid arthritis has changed radically during the past two decades.

The diagnostic methods have improved with the availability of the anti-citrullinated peptide (anti-ccp, which has a specificity of 96%), and with the introduction of model diagnostic studies such as the ultrasound and magnetic resonance imaging (MRI) which have provided us with an earlier diagnosis. The current goal of treatment is to prevent structural damage to the joint by suppressing the inflammatory process in the early stages of the disease. Currently treatment for the disease is begun aggressively with diseasemodifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) at the earliest stages and strict control is maintained by using objective measurements of disease activity.

The goal, is to reach a state of complete remission.

Another important objective is to prevent and control the structural damage and improve the patient’s quality of life. A multidisciplinary intervention that leads us to reduce the disease activity using DMARDs and biological agents is needed to achieve these goals. An additional necessity is early identification of patients that are at risk of suffering from a more aggressive disease which would benefit from earlier and more aggressive interventions.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Introducción La artritis reumatoide es una enfermedad progresiva e inflamatoria, con síntomas severos de inflamación y dolor. La prevalencia es de 0.5-1%.

El proceso de inf lamación crónica y persistente conduce a destrucción articular, deformidad, limitación en la capacidad funcional y finalmente a un deterioro en la calidad de vida del paciente. Se caracteriza por un proceso mediado inmunológicamente con sinovitis crónica y producción de anticuerpos como Factor Reumatoide y Anti CCP. La causa de la AR sigue siendo desconocida. Los avances en la biología molecular nos han dado más entendimiento sobre la patogénesis y esto nos ha llevado a desarrollar nuevas modalidades terapéuticas.

Avances en el entendimiento de la Patogénesis de AR La patogénesis de AR sigue siendo desconocida, pero en la última década ha habido un aumento en conocimiento sobre la patología envuelta, susceptibilidad genética y factores ambientales que han sido sugeridos por numerosos estudios.

El sistema inmune innato y adaptativo juegan un rol importante. Hay neovascularización en el tejido sinovial y los leucocitos migran al compartimiento sinovial temprano en la AR. La migración celular es inducida por un aumento en la expresión de moléculas de adhesión y chemokinas. Las células T son abundantes en la sinovia del paciente con AR y las células T son activadas por las células presentadoras de antígenos. Así, la presencia de células Th 17, (subcategoría de células T que produce TNF alfa (factor tumoral necrótico alfa) , IL1beta (interleucina 1) , IL6 IL21 e IL 23, tienen un rol en el desarrollo de la patogénesis de AR. Las moléculas co-estimuladoras CD28 Y CD40 también están expresadas en la sinovia de estos pacientes.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

La presencia de estas diferentes sustancias inflamatorias son importantes, pues cada una de ellas tiene un rol en las manifestaciones clínicas de AR. IL-6 está asociada a anemia y reactivos de fase aguda (sed rate y CRP). Il-17 ha sido implicada con un aumento en progreso radiográfico. TNFalfa, Il1.IL-6., e IL-17 induce osteoclastogenesis y por lo tanto, aumentan las erosiones óseas.

Así pues, grandes avances en el entendimiento de la patogénesis de AR en la última década, nos han llevado a un mejor entendimiento de la condición y al desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas dirigidas específicamente a la patología de la condición.

Nuevas Terapias Como ya mencioné, el entendimiento en la patología de esta condición nos conduce a desarrollar nuevas terapias que han sido realmente efectivas en detener el progreso de la enfermedad y a inducir estados de remisión en esta población de pacientes. A estas se le conocen como medicamentos biológicos (agentes biológicos modificadores de la enfermedad, bDMARDS por sus siglas en inglés) y hoy día nuestro armamento de medicamentos es bastante extenso con la posibilidad de que nuevos medicamentos que están bajo investigación, sean aprobados en un futuro no muy lejano. Algunos de los medicamentos biológicos que se han desarrollado en las pasadas décadas son: La primera categoría de estos agentes en estar disponibles fueron los inhibidores del factor tumoral necrótico (anti TNF): etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab.

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal en contra de IL-6. Anakinra es un anticuerpo en contra de IL-1.

Abatacept es un inhibidor competitivo de la activación de células T. Rituximab anticuerpo monoclonal en contra de células B, inicialmente utilizado para

manejo de linfoma. Un anticuerpo en contra de la IL-17 ya tuvo sus estudios fase II, muy exitosamente.

Tofacitinib es un inhibidor de Janus Kinase y de la tirosina kinasa (inhibidor de JAK) del bazo. Es una de las drogas que interviene con la señal intracelular y los factores de transcripción (se les conoce como moléculas pequeñas). El tofacitinib ha demostrado ser efectivo y se administra vía oral.

Diagnóstico La meta actual en el tratamiento del paciente con AR es diagnosticar temprano y comenzar terapia agresiva en estadios tempranos para lograr un estado de remisión. Hasta hace un tiempo atrás, seguíamos utilizando los criterios de diagnóstico del Colegio Americano de Reumatólogos (1987). Estos criterios no cumplían con la meta de hacer diagnóstico temprano e implementar tratamiento en estadios tempranos de la enfermedad. Un grupo de trabajo del Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea en Contra del Reumatismo (EULAR) fue creado con la idea de establecer una nueva clasificación para artritis reumatoide. Los criterios del 2010 fueron creados para facilitar el estudio de los pacientes con RA en estadios más tempranos. Estos criterios enfatizan la importancia de identificar los pacientes con relativa poca duración, de los síntomas de enfermedad, los cuales se beneficiaran de la institución de agentes modificadores de enfermedad en etapas tempranas. De este modo, la artritis reumatoide no se va a caracterizar más por la presencia de enfermedad erosiva y la persistencia de síntomas.

El uso de la sonog raf ía musculoesqueletal l y la resonancia magnética han sido las nuevas herramientas utilizadas para el diagnóstico temprano de estos pacientes en las últimas décadas.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Evaluación de la enfermedad Durante las pasadas dos décadas la disponibilidad de nuevos agentes terapéuticos lleva al reumatólogo a una evaluación exhaustiva con el fin de establecer el nivel de actividad de la enfermedad. El paradigma en AR ha cambiado de una mono terapia secuencial, al uso de combinaciones de agentes modificadores de enfermedad.

Del mismo modo que en la diabetes, hablamos de mantener un nivel de hemoglobina A1c y en las enfermedades cardiovasculares tenemos unos límites en los niveles de colesterol, en la artritis reumatoide también tenemos unas guías para ayudarnos a dirigir nuestro tratamiento. Hablo del “target 2 treat” basado en medidas objetivas de actividad de enfermedad que nos conduzcan a lograr un estado de remisión o de actividad mínima de enfermedad. Estas medidas de actividad de enfermedad nos conducen a recomendar una terapia específica para el paciente o a determinar si podemos o no hacer ajustes en dichas terapias.Existen varias medidas de actividad de enfermedad incluyendo: 1. Índice de actividad de enfermedad (Disease Activity Score (DAS)) 2. DAS28 CRP (utilizando la medida de laboratorio proteína c reactiva) 3. DAS 28 ESR (utilizando el valor de velocidad de sedimentación (sed rate) 4. Simplified disease activity index (SDAI) 5. Clinical disease activity index (CDAI).

Para lograr calcular estos índices es necesario hacer conteos articular del paciente (tender and swollen joint count) y utilizar otras escalas de evaluación, al igual que los resultados de velocidad de sedimentación y de proteína C reactiva.

Existen unas fórmulas matemáticas que llevan a darnos el resultado de cada una de las escalas de severidad antes mencionadas. De acuerdo al resultado de dichos valores, podemos establecer

si el paciente está en un estadio leve, moderado o severo de la AR o si el paciente está en remisión.

Establecer el índice de actividad de enfermedad en base a estas medidas es sumamente importante. Podemos tener como ejemplo un paciente cuyas medidas de actividad de enfermedad, velocidad de sedimentación y proteína C reactiva estén normales, sin embargo ese paciente puede tener los índices de actividad de enfermedad elevados en base a un alto contaje articular.

Estas medidas también nos sirven para darle seguimiento y determinar la respuesta terapéutica de un paciente a determinados medicamentos. Son una manera objetiva de medir la respuesta terapéutica que el paciente tiene a los medicamentos.

la reumatología, particularmente el estudio de la artritis reumatoide, ha tenido grandes avances durante las pasadas décadas. No solo progresos a nivel de tratamientos, pero, adelantos en el entendimiento de la patología de la enfermedad, mejores y más específ icos criterios diagnósticos, mejores herramientas diagnósticas y medidas objetivas (índice actividad de la enfermedad), que nos ayudan a guiarnos en el tratamiento de estos pacientes.

Han sido unas décadas gloriosas para el diagnóstico y tratamiento. La Artritis Reumatoide sin embargo, no se detiene aquí. Debemos estar pendientes, pues aún hay muchas cosas sobre el tintero.

Nuevas terapias biológicas, nuevos agentes biosimilares, marcadores genéticos para ayudarnos a identificar qué pacientes se pueden beneficiar de Biosimilares una terapia en particular, en fin, el futuro En vista de que las patentes para los se muestra prometedor. Me atrevo a primeros agentes biológicos ya están decir sin temor a equivocarme que: expiradas o por expirar, se ha abierto una “LO MEJOR ESTA POR VENIR…” puerta de oportunidades para desarrollar los agentes biosimilares. Los biosimilares Referencias 1. Berkant A,Feist E. Biological in son agentes biológicos cuyas propiedades rheumatoid arthritis: current and future. de calidad, eficacia y seguridad son equivalentes al del medicamento RMD Open.2015;1 (1) e000127 2. Suresh E. Recent Advances In rheumatoid biológico original o producto de arthritis. Postgrad MedJ. 2010 Apr;86 referencia. En Estados Unidos ya (1014):243- 50.dol:10.1136pgmj.2009.090399 tenemos disponible el bioequivalente 3. Young Ok,HyunAh Kim . Recent a infliximab (Inflectra), cuyos estudios Paradigm Shift In the Diagnosis and demuestran resultados comparables en Treatment of Rheumatoid Arthritis. Korean cuanto a farmacocinética, seguridad, J Intern Med. 2012 Dec;27(4) 378-387 inmunogenicidad, respuesta clínica y 4. A. Pérez - De Jesús. Biosimilares para el eficacia comparable a la de infliximab. tratamiento de la artritis reumatoide. Galenus La investigación clínica continúa para . 2014 . vol 44; 38 5. A . Pérez- De Jesús. Nueva s desarrollar nuevos biosimilares a recomendaciones para el tratamiento de etanercept, adalimumab y rituxan.

Definitivamente los biosimilares van a Artritis Reumatoide. Revista Puertorriqueña de Salud Pública . Año VIII. vol XLIII; 43 ampliar nuestra capacidad para utilizar 6. A. Pérez - De Jesús. Rol de Metrotrexate los agentes biológicos de manera más como herramienta terapeútica en Artritis liberal, ya que se perfila que sean menos Reumatoide. Revista Puertorriqueña de costosos que los productos originales.

Salud Pública. vol XXXVIII; 14-17 7. A. Pérez - De Jesús. El Diagnóstico

Conclusión Temprano de Artritis Reumatoidea.

Me atrevo a decir que el área de Galenus. 2009. vol 1; 23-27.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Inflectra

®

infliximab-dyyb

IMPORTANT SAFETY INFORMATION SERIOUS INFECTIONS Patients treated with infliximab products are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids. Discontinue INFLECTRA® (infliximab-dyyb) if a patient develops a serious infection or sepsis.

Reported infections include: • Active tuberculosis (TB), including reactivation of latent TB. Patients frequently presented with disseminated or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent TB before INFLECTRA® use and during therapy.1,2 Treatment for latent infection should be initiated prior to INFLECTRA® use.

• Invasive fungal infections including histoplasmosis, coccidioidomycosis, candidiasis, aspergillosis, blastomycosis and pneumocystosis. Patients may present with disseminated, rather than localized, disease. Empiric anti-fungal therapy should be considered in patients at risk for invasive fungal infections who develop severe systemic illness.

• Bacterial, viral, and other infections due to opportunistic pathogens, including Legionella and Listeria.

The risks and benefits of treatment with INFLECTRA® should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection. Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with INFLECTRA®, including the possible development of TB in patients who tested negative for latent TB infection prior to initiating therapy, who are on treatment for latent TB, or who were previously treated for TB infection.

Risk of infection may be higher in patients greater than 65 years of age, pediatric patients, patients with co-morbid conditions and/or patients taking concomitant immunosuppressant therapy. In clinical trials, other serious infections observed in patients treated with infliximab products included pneumonia, cellulitis, abscess, and skin ulceration.

MALIGNANCIES Lymphoma and other malignancies, some fatal, have been reported in children and adolescent patients treated with TNF blockers, including infliximab products. Approximately half of these cases were lymphomas, including Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. The other cases represented a variety of malignancies, including rare malignancies that are usually associated with immunosuppression and malignancies that are not usually observed in children and adolescents. The malignancies occurred after a median of 30 months after the first dose of therapy. Most of the patients were receiving concomitant immunosuppressants.

TH E

INFLECTRA POINT The moment when choice in infliximab therapy becomes a reality1 INFLECTRA The first FDA-approved biosimilar for Remicade® (infliximab)1,2

More than 4 years of use outside the US3

INFLECTRA delivers valuable, real-world experience and clinical data1,3

More than 170,000 patient-years3

Remicade is a registered trademark of Janssen Biotech.

Postmarketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma, a rare type of T-cell lymphoma, have been reported in patients treated with TNF blockers, including infliximab products. These cases have had a very aggressive disease course and have been fatal. The majority of reported cases have occurred in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis and most were in adolescent and young adult males. Almost all patients had received treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine concomitantly with a TNF-blocker at or prior to diagnosis. Carefully assess the risks and benefits of treatment with INFLECTRA®, especially in these patient types.

In clinical trials of all TNF inhibitors, more cases of lymphoma were observed compared with controls and the expected rate in the general population. However, patients with Crohn’s disease, rheumatoid arthritis, or plaque psoriasis may be at higher risk for developing lymphoma. In clinical trials of some TNF inhibitors, including infliximab products, more cases of other malignancies were observed compared with controls. The rate of these malignancies among patients treated with infliximab products was similar to that expected in the general population, whereas the rate in control patients was lower than expected. Cases of acute and chronic leukemia have been reported with postmarketing TNF-blocker use. As the potential role of TNF inhibitors in the development of malignancies is not known, caution should be exercised when considering treatment of patients with a current

or a past history of malignancy or other risk factors such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Melanoma and Merkel cell carcinoma have been reported in patients treated with TNF-blocker therapy, including infliximab products.

Periodic skin examination is recommended for all patients, particularly those with risk factors for skin cancer.

CONTRAINDICATIONS INFLECTRA® is contraindicated in patients with moderate to severe (NYHA Class III/IV) congestive heart failure (CHF) at doses greater than 5 mg/kg. Higher mortality rates at the 10 mg/kg dose and higher rates of cardiovascular events at the 5 mg/kg dose have been observed in these patients. INFLECTRA® should be used with caution and only after consideration of other treatment options. Patients should be monitored closely. Discontinue INFLECTRA® if new or worsening (Contraindications continued on next page) References:

1. INFLECTRA [prescribing information], Incheon, Republic of Korea: Celltrion, Inc.; 2016. 2. The Weinberg Group. FDA approves Inflectra™, the second US biosimilar. The Weinberg Group website. April 7, 2016. http://weinberggroup.com/ fda-approves-inflectra-the-second-us-biosimilar/. Accessed September 20, 2016.

3. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.

Please see continued Important Safety Information and Brief Summary on following pages.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION AND INDICATIONS (cont.)

CHF symptoms appear. INFLECTRA® should not be (re)administered to patients who have experienced a severe hypersensitivity reaction or to patients with hypersensitivity to murine proteins or other components of the product.

HEPATITIS B REACTIVATION TNF inhibitors, including infliximab products, have been associated with reactivation of hepatitis B virus (HBV) in patients who are chronic carriers.

Some cases were fatal. Patients should be tested for HBV infection before initiating INFLECTRA®. For patients who test positive, consult a physician with expertise in the treatment of hepatitis B. Exercise caution when prescribing INFLECTRA® for patients identified as carriers of HBV and monitor closely for active HBV infection during and following termination of therapy with INFLECTRA®. Discontinue INFLECTRA® in patients who develop HBV reactivation and initiate antiviral therapy with appropriate supportive treatment. Exercise caution when considering resumption of INFLECTRA® and monitor patients closely.

HEPATOTOXICITY Severe hepatic reactions, including acute liver failure, jaundice, hepatitis, and cholestasis have been reported rarely in patients receiving infliximab products postmarketing. Some cases were fatal or required liver transplant.

Aminotransferase elevations were not noted prior to discovery of liver injury in many cases. Patients with symptoms or signs of liver dysfunction should be evaluated for evidence of liver injury. If jaundice and/or marked liver enzyme elevations (eg, ≥5 times the upper limit of normal) develop, INFLECTRA® should be discontinued, and a thorough investigation of the abnormality should be undertaken.

HEMATOLOGIC EVENTS Cases of leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, and pancytopenia (some fatal) have been reported in patients receiving infliximab products. The causal relationship to infliximab therapy remains unclear.

Exercise caution in patients who have ongoing or a history of significant hematologic abnormalities. Advise patients to seek immediate medical attention if they develop signs and symptoms of blood dyscrasias or infection. Consider discontinuation of INFLECTRA® in patients who develop significant hematologic abnormalities.

HYPERSENSITIVITY Infliximab products have been associated with hypersensitivity reactions that differ in their time of onset. Acute urticaria, dyspnea, and hypotension have occurred in association with infusions of infliximab products. Serious infusion reactions including anaphylaxis were infrequent. Medications for the treatment of hypersensitivity reactions should be available.

NEUROLOGIC EVENTS TNF inhibitors, including infliximab products, have been associated in rare cases with CNS manifestation of systemic vasculitis, seizure, and new onset or exacerbation of CNS demyelinating disorders, including multiple sclerosis and optic neuritis, and peripheral demyelinating disorders, including Guillain-Barré syndrome. Exercise caution when considering INFLECTRA® in patients with these disorders and consider discontinuation if these disorders develop.

AUTOIMMUNITY Treatment with infliximab products may result in the formation of autoantibodies and, rarely, in the development of a lupus-like syndrome.

Discontinue treatment with INFLECTRA® if symptoms of a lupus-like syndrome develop.

ADVERSE REACTIONS In clinical trials with infliximab products, the most common adverse reactions occurring in >10% of patients included infections (eg, upper respiratory, sinusitis, and pharyngitis), infusion-related reactions, headache, and abdominal pain.

USE WITH OTHER DRUGS Concomitant use of INFLECTRA® with anakinra, abatacept, tocilizumab, or other biologics used to treat the same conditions as INFLECTRA® is not recommended because of the possibility of an increased risk of infection.

Care should be taken when switching from one biologic to another, since overlapping biological activity may further increase the risk of infection.

INFLECTRA® is a trademark of Hospira UK, a Pfizer company.

PP-IFA-USA-0127

© 2017 Pfizer Inc.

All rights reserved.

May 2017

LIVE VACCINES/THERAPEUTIC INFECTIOUS AGENTS Live vaccines or therapeutic infectious agents should not be given with INFLECTRA® due to the possibility of clinical infections, including disseminated infections.

Bring pediatric patients up to date with all vaccinations prior to initiating INFLECTRA®. At least a 6-month waiting period following birth is recommended before the administration of any live vaccine to infants exposed in utero to infliximab products.

References:

1. American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention.

Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection.

Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:S221-S247.

2. See latest Centers for Disease Control guidelines and recommendations for tuberculosis testing in immunocompromised patients.

INDICATIONS

Crohn’s Disease • Reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease (CD) who have had an inadequate response to conventional therapy • Reducing the number of draining enterocutaneous and rectovaginal fistulas and maintaining fistula closure in adult patients with fistulizing CD Pediatric Crohn’s Disease • Reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients 6 years of age and older with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response to conventional therapy Ulcerative Colitis • Reducing signs and symptoms, inducing and maintaining clinical remission and mucosal healing, and eliminating corticosteroid use in adult patients with moderately to severely active ulcerative colitis who have had an inadequate response to conventional therapy Rheumatoid Arthritis • Reducing signs and symptoms, inhibiting the progression of structural damage, and improving physical function in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, in combination with methotrexate Ankylosing Spondylitis • Reducing signs and symptoms in patients with active ankylosing spondylitis Psoriatic Arthritis • Reducing signs and symptoms of active arthritis, inhibiting the progression of structural damage, and improving physical function in patients with psoriatic arthritis Plaque Psoriasis • Treatment of adult patients with chronic severe (ie, extensive and/or disabling) plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy and when other systemic therapies are medically less appropriate • INFLECTRA® should only be administered to patients who will be closely monitored and have regular follow-up visits with a physician

Please see Brief Summary on following pages.

Inflectra

infliximab-dyyb

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INFLECTRA (infliximab-dyyb) for Injection, for Intravenous Use Brief Summary of Full Prescribing Information WARNING: SERIOUS INFECTIONS and MALIGNANCY SERIOUS INFECTIONS Patients treated with infliximab products are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids.

INFLECTRA should be discontinued if a patient develops a serious infection or sepsis.

Reported infections include: • Active tuberculosis, including reactivation of latent tuberculosis.

Patients with tuberculosis have frequently presented with disseminated or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent tuberculosis before INFLECTRA use and during therapy.1,2 Treatment for latent infection should be initiated prior to INFLECTRA use.

• Invasive fungal infections, including histoplasmosis, coccidioidomycosis, candidiasis, aspergillosis, blastomycosis, and pneumocystosis.

Patients with histoplasmosis or other invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease. Antigen and antibody testing for histoplasmosis may be negative in some patients with active infection. Empiric anti-fungal therapy should be considered in patients at risk for invasive fungal infections who develop severe systemic illness.

• Bacterial, viral and other infections due to opportunistic pathogens including Legionella and Listeria.

The risks and benefits of treatment with INFLECTRA should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with INFLECTRA, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.

MALIGNANCY Lymphoma and other malignancies, some fatal, have been reported in children and adolescent patients treated with TNF blockers, including infliximab products [see Warnings and Precautions].

Postmarketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL), a rare type of T-cell lymphoma, have been reported in patients treated with TNF blockers including infliximab products.These cases have had a very aggressive disease course and have been fatal. Almost all patients had received treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine concomitantly with a TNF-blocker at or prior to diagnosis. The majority of reported cases have occurred in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis and most were in adolescent and young adult males.

CONTRAINDICATIONS: INFLECTRA at doses >5 mg/kg should not be administered to patients with moderate to severe heart failure. In a randomized study evaluating infliximab in patients with moderate to severe heart failure (New York Heart Association [NYHA] Functional Class III/IV), infliximab treatment at 10 mg/kg was associated with an increased incidence of death and hospitalization due to worsening heart failure [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. INFLECTRA should not be readministered to patients who have experienced a severe hypersensitivity reaction to infliximab products. Additionally, INFLECTRA should not be administered to patients with known hypersensitivity to inactive components of the product or to any murine proteins. WARNINGS AND PRECAUTIONS: Serious Infections: Patients treated with infliximab products are at increased risk for developing serious infections involving various organ systems and sites that may lead to hospitalization or death.

Opportunistic infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or parasitic organisms including aspergillosis, blastomycosis, candidiasis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, legionellosis, listeriosis, pneumocystosis and tuberculosis have been reported with TNF-blockers. Patients have frequently presented with disseminated rather than localized disease. Treatment with INFLECTRA should not be initiated in patients with an active infection, including clinically important localized infections. Patients greater than 65 years of age, patients with comorbid conditions and/or patients taking concomitant immunosuppressants such as corticosteroids or methotrexate may be at greater risk of infection. The risks and benefits of treatment should be considered prior to initiating therapy in patients: • with chronic or recurrent infection; • who have been exposed to tuberculosis; • with a history of an opportunistic infection;• who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidioidomycosis, or blastomycosis; or • with underlying conditions that may predispose them to infections. Tuberculosis: Cases of reactivation of tuberculosis or new tuberculosis infections have been observed in patients receiving infliximab products, including patients who have previously received treatment for latent or active tuberculosis. Cases of active tuberculosis have also occurred in patients being treated with infliximab products during treatment for latent tuberculosis.

Patients should be evaluated for tuberculosis risk factors and tested for latent infection prior to initiating INFLECTRA and periodically during therapy. Treatment of latent tuberculosis infection prior to therapy with TNF blocking agents has been shown to reduce the risk of tuberculosis reactivation during therapy. Induration of 5 mm or greater with tuberculin skin testing should be considered a positive test result when assessing if treatment for latent tuberculosis is needed prior to initiating

INFLECTRA, even for patients previously vaccinated with Bacille Calmette-Guerin (BCG). Anti-tuberculosis therapy should also be considered prior to initiation of INFLECTRA in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but having risk factors for tuberculosis infection.

Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient. Tuberculosis should be strongly considered in patients who develop a new infection during INFLECTRA treatment, especially in patients who have previously or recently traveled to countries with a high prevalence of tuberculosis, or who have had close contact with a person with active tuberculosis.

Monitoring: Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with INFLECTRA, including the development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy. Tests for latent tuberculosis infection may also be falsely negative while on therapy with INFLECTRA. INFLECTRA should be discontinued if a patient develops a serious infection or sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with INFLECTRA should be closely monitored, undergo a prompt and complete diagnostic workup appropriate for an immunocompromised patient, and appropriate antimicrobial therapy should be initiated. Invasive Fungal Infections: For patients who reside or travel in regions where mycoses are endemic, invasive fungal infection should be suspected if they develop a serious systemic illness. Appropriate empiric antifungal therapy should be considered while a diagnostic workup is being performed. Antigen and antibody testing for histoplasmosis may be negative in some patients with active infection. When feasible, the decision to administer empiric antifungal therapy in these patients should be made in consultation with a physician with expertise in the diagnosis and treatment of invasive fungal infections and should take into account both the risk for severe fungal infection and the risks of antifungal therapy.

Malignancies: Malignancies, some fatal, have been reported among children, adolescents and young adults who received treatment with TNF-blocking agents (initiation of therapy ≤18 years of age), including infliximab products. Approximately half of these cases were lymphomas, including Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. The other cases represented a variety of malignancies, including rare malignancies that are usually associated with immunosuppression and malignancies that are not usually observed in children and adolescents. The malignancies occurred after a median of 30 months (range 1 to 84 months) after the first dose of TNF blocker therapy. Most of the patients were receiving concomitant immunosuppressants. These cases were reported postmarketing and are derived from a variety of sources, including registries and spontaneous postmarketing reports. Lymphomas: In the controlled portions of clinical trials of all the TNF-blocking agents, more cases of lymphoma have been observed among patients receiving a TNF blocker compared with control patients. In the controlled and open-label portions of infliximab clinical trials, 5 patients developed lymphomas among 5707 patients treated with infliximab (median duration of follow-up 1.0 years) vs. 0 lymphomas in 1600 control patients (median duration of follow-up 0.4 years). In rheumatoid arthritis patients, 2 lymphomas were observed for a rate of 0.08 cases per 100 patient-years of follow-up, which is approximately three-fold higher than expected in the general population. In the combined clinical trial population for rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, and plaque psoriasis, 5 lymphomas were observed for a rate of 0.10 cases per 100 patient-years of follow-up, which is approximately four-fold higher than expected in the general population. Patients with Crohn’s disease, rheumatoid arthritis or plaque psoriasis, particularly patients with highly active disease and/or chronic exposure to immunosuppressant therapies, may be at a higher risk (up to several fold) than the general population for the development of lymphoma, even in the absence of TNF-blocking therapy. Cases of acute and chronic leukemia have been reported with postmarketing TNF-blocker use in rheumatoid arthritis and other indications. Even in the absence of TNF-blocker therapy, patients with rheumatoid arthritis may be at a higher risk (approximately 2-fold) than the general population for the development of leukemia. Hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL): Postmarketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL), a rare type of T-cell lymphoma, have been reported in patients treated with TNF blockers, including infliximab products. These cases have had a very aggressive disease course and have been fatal. Almost all patients had received treatment with the immunosuppressants azathioprine or 6-mercaptopurine concomitantly with a TNF-blocker at or prior to diagnosis. The majority of reported cases have occurred in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis and most were in adolescent and young adult males. It is uncertain whether the occurrence of HSTCL is related to TNF blockers or TNF blockers in combination with these other immunosuppressants. When treating patients, consideration of whether to use INFLECTRA alone or in combination with other immunosuppressants such as azathioprine or 6-mercaptopurine should take into account a possibility that there is a higher risk of HSTCL with combination therapy versus an observed increased risk of immunogenicity and hypersensitivity reactions with infliximab product monotherapy from the clinical trial data from studies with infliximab [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Skin cancer: Melanoma and Merkel cell carcinoma have been reported in patients treated with TNF blocker therapy, including infliximab products [see Adverse Reactions].

Periodic skin examination is recommended for all patients, particularly those with risk factors for skin cancer. Other Malignancies: In the controlled portions of clinical trials of some TNF-blocking agents including infliximab products, more malignancies (excluding lymphoma and nonmelanoma skin cancer [NMSC]) have been observed in patients receiving those TNF-blockers compared with control patients. During the controlled portions of trials with infliximab, in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, psoriatic

arthritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, and plaque psoriasis, 14 patients were diagnosed with malignancies (excluding lymphoma and NMSC) among 4019 infliximab-treated patients vs. 1 among 1597 control patients (at a rate of 0.52/100 patient-years among infliximab-treated patients vs. a rate of 0.11/100 patient-years among control patients), with median duration of follow-up 0.5 years for infliximab-treated patients and 0.4 years for control patients. Of these, the most common malignancies were breast, colorectal, and melanoma.

The rate of malignancies among infliximab-treated patients was similar to that expected in the general population whereas the rate in control patients was lower than expected. In a clinical trial exploring the use of infliximab in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD), more malignancies, the majority of lung or head and neck origin, were reported in infliximab-treated patients compared with control patients. All patients had a history of heavy smoking [see Adverse Reactions]. Prescribers should exercise caution when considering the use of INFLECTRA in patients with moderate to severe COPD. Psoriasis patients should be monitored for nonmelanoma skin cancers (NMSCs), particularly those patients who have had prior prolonged phototherapy treatment. In the maintenance portion of clinical trials for infliximab, NMSCs were more common in patients with previous phototherapy [see Adverse Reactions]. The potential role of TNF-blocking therapy in the development of malignancies is not known [see Adverse Reactions]. Rates in clinical trials for infliximab cannot be compared to rates in clinical trials of other TNF-blockers and may not predict rates observed in a broader patient population. Caution should be exercised in considering INFLECTRA treatment in patients with a history of malignancy or in continuing treatment in patients who develop malignancy while receiving INFLECTRA. Hepatitis B Virus Reactivation: Use of TNF blockers, including infliximab products, has been associated with reactivation of hepatitis B virus (HBV) in patients who are chronic carriers of this virus. In some instances, HBV reactivation occurring in conjunction with TNF blocker therapy has been fatal. The majority of these reports have occurred in patients concomitantly receiving other medications that suppress the immune system, which may also contribute to HBV reactivation. Patients should be tested for HBV infection before initiating TNF blocker therapy, including INFLECTRA. For patients who test positive for hepatitis B surface antigen, consultation with a physician with expertise in the treatment of hepatitis B is recommended. Adequate data are not available on the safety or efficacy of treating patients who are carriers of HBV with antiviral therapy in conjunction with TNF blocker therapy to prevent HBV reactivation. Patients who are carriers of HBV and require treatment with TNF blockers should be closely monitored for clinical and laboratory signs of active HBV infection throughout therapy and for several months following termination of therapy. In patients who develop HBV reactivation, TNF blockers should be stopped and antiviral therapy with appropriate supportive treatment should be initiated. The safety of resuming TNF blocker therapy after HBV reactivation is controlled is not known.

Therefore, prescribers should exercise caution when considering resumption of TNF blocker therapy in this situation and monitor patients closely. Hepatotoxicity: Severe hepatic reactions, including acute liver failure, jaundice, hepatitis and cholestasis, have been reported rarely in postmarketing data in patients receiving infliximab products. Autoimmune hepatitis has been diagnosed in some of these cases. Severe hepatic reactions occurred between 2 weeks to more than 1 year after initiation of infliximab; elevations in hepatic aminotransferase levels were not noted prior to discovery of the liver injury in many of these cases. Some of these cases were fatal or necessitated liver transplantation. Patients with symptoms or signs of liver dysfunction should be evaluated for evidence of liver injury. If jaundice and/or marked liver enzyme elevations (e.g., ≥5 times the upper limit of normal) develop, INFLECTRA should be discontinued, and a thorough investigation of the abnormality should be undertaken. In clinical trials, mild or moderate elevations of ALT and AST have been observed in patients receiving infliximab products without progression to severe hepatic injury [see Adverse Reactions]. Patients with Heart Failure: Infliximab products have been associated with adverse outcomes in patients with heart failure, and INFLECTRA should be used in patients with heart failure only after consideration of other treatment options. The results of a randomized study evaluating the use of infliximab in patients with heart failure (NYHA Functional Class III/IV) suggested higher mortality in patients who received 10 mg/kg infliximab, and higher rates of cardiovascular adverse events at doses of 5 mg/kg and 10 mg/kg. There have been post-marketing reports of worsening heart failure, with and without identifiable precipitating factors, in patients taking infliximab. There have also been rare post-marketing reports of new onset heart failure, including heart failure in patients without known pre-existing cardiovascular disease. Some of these patients have been under 50 years of age. If a decision is made to administer INFLECTRA to patients with heart failure, they should be closely monitored during therapy, and INFLECTRA should be discontinued if new or worsening symptoms of heart failure appear [see Contraindications and Adverse Reactions]. Hematologic Reactions: Cases of leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, and pancytopenia, some with a fatal outcome, have been reported in patients receiving infliximab products. The causal relationship to infliximab therapy remains unclear. Although no high-risk group(s) has been identified, caution should be exercised in patients being treated with INFLECTRA who have ongoing or a history of significant hematologic abnormalities. All patients should be advised to seek immediate medical attention if they develop signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias or infection (e.g., persistent fever) while on INFLECTRA. Discontinuation of INFLECTRA therapy should be considered in patients who develop significant hematologic abnormalities. Hypersensitivity: Infliximab products have been associated with hypersensitivity reactions that vary in their time of onset and required hospitalization in some cases. Most hypersensitivity reactions, which include urticaria, dyspnea, and/or hypotension, have occurred during or within 2 hours of infusion. However, in some cases, serum sickness-like reactions have been observed in patients after initial therapy with

infliximab products (i.e., as early as after the second dose), and when therapy with infliximab products was reinstituted following an extended period without treatment. Symptoms associated with these reactions include fever, rash, headache, sore throat, myalgias, polyarthralgias, hand and facial edema and/or dysphagia. These reactions were associated with a marked increase in antibodies to infliximab, loss of detectable serum concentrations of infliximab, and possible loss of drug efficacy. INFLECTRA should be discontinued for severe hypersensitivity reactions. Medications for the treatment of hypersensitivity reactions (e.g., acetaminophen, antihistamines, corticosteroids and/or epinephrine) should be available for immediate use in the event of a reaction [see Adverse Reactions]. In rheumatoid arthritis, Crohn’s disease and psoriasis clinical trials, re-administration of infliximab after a period of no treatment resulted in a higher incidence of infusion reactions relative to regular maintenance treatment [see Adverse Reactions]. In general, the benefit-risk of re-administration of INFLECTRA after a period of no-treatment, especially as a re-induction regimen given at weeks 0, 2 and 6, should be carefully considered. In the case where INFLECTRA maintenance therapy for psoriasis is interrupted, INFLECTRA should be reinitiated as a single dose followed by maintenance therapy. Neurologic Reactions: Agents that inhibit TNF have been associated in rare cases with CNS manifestation of systemic vasculitis, seizure, and new onset or exacerbation of clinical symptoms and/or radiographic evidence of central nervous system demyelinating disorders, including multiple sclerosis and optic neuritis, and peripheral demyelinating disorders, including Guillain-Barré syndrome. Prescribers should exercise caution in considering the use of INFLECTRA in patients with these neurologic disorders and should consider discontinuation of INFLECTRA if these disorders develop. Use with Anakinra: Serious infections and neutropenia were seen in clinical studies with concurrent use of anakinra and another TNFα-blocking agent, etanercept, with no added clinical benefit compared to etanercept alone.

Because of the nature of the adverse reactions seen with the combination of etanercept and anakinra therapy, similar toxicities may also result from the combination of anakinra and other TNFα-blocking agents. Therefore, the combination of INFLECTRA and anakinra is not recommended. Use with Abatacept: In clinical studies, concurrent administration of TNF-blocking agents and abatacept have been associated with an increased risk of infections including serious infections compared with TNF-blocking agents alone, without increased clinical benefit. Therefore, the combination of INFLECTRA and abatacept is not recommended [see Drug Interactions]. Concurrent Administration with other Biological Therapeutics: There is insufficient information regarding the concomitant use of infliximab products with other biological therapeutics used to treat the same conditions as INFLECTRA. The concomitant use of INFLECTRA with these biologics is not recommended because of the possibility of an increased risk of infection [see Drug Interactions]. Switching between Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs): Care should be taken when switching from one biologic to another, since overlapping biological activity may further increase the risk of infection.

Autoimmunity: Treatment with infliximab products may result in the formation of autoantibodies and, rarely, in the development of a lupus-like syndrome. If a patient develops symptoms suggestive of a lupus-like syndrome following treatment with INFLECTRA, treatment should be discontinued [see Adverse Reactions]. Live Vaccines/Therapeutic Infectious Agents: In patients receiving anti-TNF therapy, limited data are available on the response to vaccination with live vaccines or on the secondary transmission of infection by live vaccines. Use of live vaccines can result in clinical infections, including disseminated infections. The concurrent administration of live vaccines with INFLECTRA is not recommended. Fatal outcome due to disseminated BCG infection has been reported in an infant who received a BCG vaccine after in utero exposure to infliximab. Infliximab is known to cross the placenta and has been detected up to 6 months following birth. At least a six month waiting period following birth is recommended before the administration of any live vaccine to infants exposed in utero to infliximab products. Other uses of therapeutic infectious agents such as live attenuated bacteria (e.g., BCG bladder instillation for the treatment of cancer) could result in clinical infections, including disseminated infections. It is recommended that therapeutic infectious agents not be given concurrently with INFLECTRA. It is recommended that all pediatric patients be brought up to date with all vaccinations prior to initiating INFLECTRA therapy. The interval between vaccination and initiation of INFLECTRA therapy should be in accordance with current vaccination guidelines. ADVERSE REACTIONS: Clinical Trials Experience: Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in clinical trials of another drug and may not predict the rates observed in broader patient populations in clinical practice. Adverse Reactions in Adults: The data described herein reflect exposure to infliximab in 4779 adult patients (1304 patients with rheumatoid arthritis, 1106 patients with Crohn’s disease, 202 with ankylosing spondylitis, 293 with psoriatic arthritis, 484 with ulcerative colitis, 1373 with plaque psoriasis, and 17 patients with other conditions), including 2625 patients exposed beyond 30 weeks and 374 exposed beyond 1 year. [For information on adverse reactions in pediatric patients see Adverse Reactions.] One of the most-common reasons for discontinuation of treatment was infusion-related reactions (e.g., dyspnea, flushing, headache and rash).

Infusion-related Reactions: An infusion reaction was defined in clinical trials as any adverse event occurring during an infusion or within 1 hour after an infusion. In Phase 3 clinical studies, 18% of patients treated with infliximab experienced an infusion reaction compared to 5% of placebo-treated patients.

Of infliximab-treated patients who had an infusion reaction during the induction period, 27% experienced an infusion reaction during the maintenance period.

Of patients who did not have an infusion reaction during the induction period, 9% experienced an infusion reaction during the maintenance period. Among all infusions with infliximab, 3% were accompanied by nonspecific symptoms such

as fever or chills, 1% were accompanied by cardiopulmonary reactions (primarily chest pain, hypotension, hypertension or dyspnea), and <1% were accompanied by pruritus, urticaria, or the combined symptoms of pruritus/ urticaria and cardiopulmonary reactions. Serious infusion reactions occurred in <1% of patients and included anaphylaxis, convulsions, erythematous rash and hypotension. Approximately 3% of patients discontinued treatment with infliximab because of infusion reactions, and all patients recovered with treatment and/or discontinuation of the infusion. Infliximab infusions beyond the initial infusion were not associated with a higher incidence of reactions. The infusion reaction rates remained stable in psoriasis through 1 year in psoriasis Study I. In psoriasis Study II, the rates were variable over time and somewhat higher following the final infusion than after the initial infusion. Across the 3 psoriasis studies, the percent of total infusions resulting in infusion reactions (i.e., an adverse event occurring within 1 hour) was 7% in the 3 mg/kg group, 4% in the 5 mg/kg group, and 1% in the placebo group. Patients who became positive for antibodies to infliximab were more likely (approximately two- to three-fold) to have an infusion reaction than were those who were negative.

Use of concomitant immunosuppressant agents appeared to reduce the frequency of both antibodies to infliximab and infusion reactions [see Adverse Reactions and Drug Interactions]. Infusion reactions following re-administration: In a clinical trial of patients with moderate to severe psoriasis designed to assess the efficacy of long-term maintenance therapy versus re-treatment with an induction regimen of infliximab following disease flare, 4% (8/219) of patients in the re-treatment therapy arm experienced serious infusion reactions versus <1% (1/222) in the maintenance therapy arm. Patients enrolled in this trial did not receive any concomitant immunosuppressant therapy. In this study, the majority of serious infusion reactions occurred during the second infusion at Week 2. Symptoms included, but were not limited to, dyspnea, urticaria, facial edema, and hypotension. In all cases, treatment with infliximab was discontinued and/or other treatment instituted with complete resolution of signs and symptoms. Delayed Reactions/Reactions Following Re-administration: In psoriasis studies, approximately 1% of patients treated with infliximab experienced a possible delayed hypersensitivity reaction, generally reported as serum sickness or a combination of arthralgia and/or myalgia with fever and/or rash. These reactions generally occurred within 2 weeks after repeat infusion.

Infections: In infliximab clinical studies, treated infections were reported in 36% of patients treated with infliximab (average of 51 weeks of follow-up) and in 25% of placebo-treated patients (average of 37 weeks of follow-up). The infections most frequently reported were respiratory tract infections (including sinusitis, pharyngitis, and bronchitis) and urinary tract infections. Among patients treated with infliximab, serious infections included pneumonia, cellulitis, abscess, skin ulceration, sepsis, and bacterial infection. In clinical trials, 7 opportunistic infections were reported; 2 cases each of coccidioidomycosis (1 case was fatal) and histoplasmosis (1 case was fatal), and 1 case each of pneumocystosis, nocardiosis and cytomegalovirus. Tuberculosis was reported in 14 patients, 4 of whom died due to miliary tuberculosis. Other cases of tuberculosis, including disseminated tuberculosis, also have been reported post-marketing. Most of these cases of tuberculosis occurred within the first 2 months after initiation of therapy with infliximab and may reflect recrudescence of latent disease [see Warnings and Precautions]. In the 1-year placebo-controlled studies RA I and RA II, 5.3% of patients receiving infliximab every 8 weeks with MTX developed serious infections as compared to 3.4% of placebo patients receiving MTX. Of 924 patients receiving infliximab, 1.7% developed pneumonia and 0.4% developed tuberculosis, when compared to 0.3% and 0.0% in the placebo arm respectively. In a shorter (22-week) placebocontrolled study of 1082 RA patients randomized to receive placebo, 3 mg/kg or 10 mg/kg infusions with infliximab at 0, 2, and 6 weeks, followed by every 8 weeks with MTX, serious infections were more frequent in the 10 mg/kg infliximab group (5.3%) than the 3 mg/kg or placebo groups (1.7% in both). During the 54-week Crohn’s II Study, 15% of patients with fistulizing Crohn’s disease developed a new fistula-related abscess. In clinical studies with infliximab in patients with ulcerative colitis, infections treated with antimicrobials were reported in 27% of patients treated with infliximab (average of 41 weeks of follow-up) and in 18% of placebo-treated patients (average 32 weeks of follow-up). The types of infections, including serious infections, reported in patients with ulcerative colitis were similar to those reported in other clinical studies. The onset of serious infections may be preceded by constitutional symptoms such as fever, chills, weight loss, and fatigue. The majority of serious infections, however, may also be preceded by signs or symptoms localized to the site of the infection.

Autoantibodies/Lupus-like Syndrome: Approximately half of patients treated with infliximab in clinical trials who were antinuclear antibody (ANA) negative at baseline developed a positive ANA during the trial compared with approximately one-fifth of placebo-treated patients. Anti-dsDNA antibodies were newly detected in approximately one-fifth of patients treated with infliximab compared with 0% of placebo-treated patients. Reports of lupus and lupus-like syndromes, however, remain uncommon. Malignancies: In controlled trials, more patients treated with infliximab developed malignancies than placebo-treated patients [see Warnings and Precautions]. In a randomized controlled clinical trial exploring the use of infliximab in patients with moderate to severe COPD who were either current smokers or ex-smokers, 157 patients were treated with infliximab at doses similar to those used in rheumatoid arthritis and Crohn’s disease. Of these patients treated with infliximab, 9 developed a malignancy, including 1 lymphoma, for a rate of 7.67 cases per 100 patient-years of follow-up (median duration of follow-up 0.8 years; 95% CI 3.51 - 14.56). There was 1 reported malignancy among 77 control patients for a rate of 1.63 cases per 100 patient-years of follow-up (median duration of follow-up 0.8 years; 95% CI 0.04 - 9.10). The majority of the malignancies developed in the lung or head and neck. Patients with Heart Failure: In a randomized study evaluating infliximab in moderate to severe heart failure (NYHA Class III/IV; left ventricular ejection fraction ≤35%), 150 patients were randomized to receive treatment with 3 infusions of infliximab at 10 mg/kg,

5 mg/kg, or placebo, at 0, 2, and 6 weeks. Higher incidences of mortality and hospitalization due to worsening heart failure were observed in patients receiving the 10 mg/kg infliximab dose. At 1 year, 8 patients in the 10 mg/kg infliximab group had died compared with 4 deaths each in the 5 mg/kg infliximab and the placebo groups.

There were trends toward increased dyspnea, hypotension, angina, and dizziness in both the 10 mg/kg and 5 mg/kg infliximab treatment groups, versus placebo. Infliximab has not been studied in patients with mild heart failure (NYHA Class I/II) [see Contraindications and Warnings and Precautions]. Immunogenicity: Treatment with infliximab products can be associated with the development of antibodies to infliximab.

An enzyme immunoassay (EIA) method was originally used to measure anti-infliximab antibodies in clinical studies of REMICADE. The EIA method is subject to interference by serum infliximab, possibly resulting in an underestimation of the rate of patient antibody formation.A separate, drug-tolerant electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) method for detecting antibodies to infliximab was subsequently developed and validated. This method is 60-fold more sensitive than the original EIA. With the ECLIA method, all clinical samples can be classified as either positive or negative for antibodies to infliximab without the need for the inconclusive category. The incidence of antibodies to infliximab in patients given a 3-dose induction regimen followed by maintenance dosing was approximately 10% as assessed through 1 to 2 years of treatment with infliximab. A higher incidence of antibodies to infliximab was observed in Crohn’s disease patients receiving infliximab after drug-free intervals >16 weeks. In a study of psoriatic arthritis in which 191 patients received 5 mg/kg with or without MTX, antibodies to infliximab occurred in 15% of patients. The majority of antibodypositive patients had low titers. Patients who were antibody-positive were more likely to have higher rates of clearance, reduced efficacy and to experience an infusion reaction than were patients who were antibody negative. Antibody development was lower among rheumatoid arthritis and Crohn’s disease patients receiving immunosuppressant therapies such as 6-MP/AZA or MTX. In the psoriasis Study II, which included both the 5 mg/kg and 3 mg/kg doses, antibodies were observed in 36% of patients treated with 5 mg/kg every 8 weeks for 1 year, and in 51% of patients treated with 3 mg/kg every 8 weeks for 1 year. In the psoriasis Study III, which also included both the 5 mg/kg and 3 mg/kg doses, antibodies were observed in 20% of patients treated with 5 mg/kg induction (weeks 0, 2 and 6), and in 27% of patients treated with 3 mg/kg induction.

Despite the increase in antibody formation, the infusion reaction rates in Studies I and II in patients treated with 5 mg/kg induction followed by every 8 week maintenance for 1 year and in Study III in patients treated with 5 mg/kg induction (14.1%-23.0%) and serious infusion reaction rates (<1%) were similar to those observed in other study populations. The clinical significance of apparent increased immunogenicity on efficacy and infusion reactions in psoriasis patients as compared to patients with other diseases treated with infliximab products over the long term is not known. The data reflect the percentage of patients whose test results were positive for antibodies to infliximab in an immunoassay, and they are highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody positivity in an assay may be influenced by several factors including sample handling, timing of sample collection, concomitant medication, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to infliximab with the incidence of antibodies to other products may be misleading. Hepatotoxicity: Severe liver injury, including acute liver failure and autoimmune hepatitis, has been reported rarely in patients receiving infliximab products [see Warnings and Precautions]. Reactivation of hepatitis B virus has occurred in patients receiving TNF- blocking agents, including infliximab products, who are chronic carriers of this virus [see Warnings and Precautions]. In clinical trials in rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, ulcerative colitis, ankylosing spondylitis, plaque psoriasis, and psoriatic arthritis, elevations of aminotransferases were observed (ALT more common than AST) in a greater proportion of patients receiving infliximab than in controls (Table 1), both when infliximab was given as monotherapy and when it was used in combination with other immunosuppressive agents. In general, patients who developed ALT and AST elevations were asymptomatic, and the abnormalities decreased or resolved with either continuation or discontinuation of infliximab, or modification of concomitant medications.

Table 1: Proportion of patients with elevated ALT in clinical trials Proportion of patients with elevated ALT >1 to 3 x ULN

≥3 x ULN

≥5 x ULN

Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab Rheumatoid arthritisa Crohn’s diseaseb Ulcerative colitisa Ankylosing spondylitisd Psoriatic arthritise Plaque psoriasisf

24%

34%

3%

4%

<1%

<1%

34%

39%

4%

5%

0%

2%

12%

17%

1%

2%

<1%

<1%

15%

51%

0%

10%

0%

4%

16%

50%

0%

7%

0%

2%

24%

49%

<1%

8%

0%

3%

Placebo patients received methotrexate while patients treated with infliximab received both infliximab and methotrexate. Median follow-up was 58 weeks.

Placebo patients in the 2 Phase 3 trials in Crohn’s disease received an initial dose of 5 mg/kg infliximab at study start and were on placebo in the maintenance phase. Patients who were randomized to the placebo maintenance group and then later crossed over to infliximab are included in the infliximab group in ALT analysis. Median follow-up was 54 weeks. c Median follow-up was 30 weeks. Specifically, the median duration of follow-up was 30 weeks for placebo and 31 weeks for infliximab. d Median follow-up was 24 weeks for the placebo group and 102 weeks for the infliximab group. e Median follow-up was 39 weeks for the infliximab group and 18 weeks for the placebo group. f ALT values are obtained in 2 Phase 3 psoriasis studies with median follow-up of 50 weeks for infliximab and 16 weeks for placebo. a

b

Adverse Reactions in Psoriasis Studies: During the placebo-controlled portion across the 3 clinical trials up to week 16, the proportion of patients who experienced at least 1 serious adverse reaction (SAE; defined as resulting in death, life threatening, requires hospitalization, or persistent or significant disability/incapacity) was 0.5% in the 3 mg/kg infliximab group, 1.9% in the placebo group, and 1.6% in the 5 mg/kg infliximab group. Among patients in the 2 Phase 3 studies, 12.4% of patients receiving infliximab 5 mg/kg every 8 weeks through 1 year of maintenance treatment experienced at least 1 SAE in Study I. In Study II, 4.1% and 4.7% of patients receiving infliximab 3 mg/kg and 5 mg/kg every 8 weeks, respectively, through 1 year of maintenance treatment experienced at least 1 SAE. One death due to bacterial sepsis occurred 25 days after the second infusion of 5 mg/kg infliximab. Serious infections included sepsis, and abscesses. In Study I, 2.7% of patients receiving infliximab 5 mg/kg every 8 weeks through 1 year of maintenance treatment experienced at least 1 serious infection.

In Study II, 1.0% and 1.3% of patients receiving infliximab 3 mg/kg and 5 mg/kg, respectively, through 1 year of treatment experienced at least 1 serious infection. The most common serious infection (requiring hospitalization) was abscess (skin, throat, and peri-rectal) reported by 5 (0.7%) patients in the 5 mg/kg infliximab group. Two active cases of tuberculosis were reported: 6 weeks and 34 weeks after starting infliximab. In the placebo-controlled portion of the psoriasis studies, 7 of 1123 patients who received infliximab at any dose were diagnosed with at least one NMSC compared to 0 of 334 patients who received placebo. In the psoriasis studies, 1% (15/1373) of patients experienced serum sickness or a combination of arthralgia and/ or myalgia with fever, and/or rash, usually early in the treatment course. Of these patients, 6 required hospitalization due to fever, severe myalgia, arthralgia, swollen joints, and immobility. Other Adverse Reactions: Safety data are available from 4779 adult patients treated with infliximab, including 1304 with rheumatoid arthritis, 1106 with Crohn’s disease, 484 with ulcerative colitis, 202 with ankylosing spondylitis, 293 with psoriatic arthritis, 1373 with plaque psoriasis and 17 with other conditions. [For information on other adverse reactions in pediatric patients, see Adverse Reactions].

Adverse reactions reported in ≥5% of all patients with rheumatoid arthritis receiving 4 or more infusions are in Table 2. The types and frequencies of adverse reactions observed were similar in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, plaque psoriasis and Crohn’s disease patients except for abdominal pain, which occurred in 26% of patients with Crohn’s disease. In the Crohn’s disease studies, there were insufficient numbers and duration of follow-up for patients who never received infliximab to provide meaningful comparisons.

Table 2: Adverse reactions occurring in 5% or more of patients receiving 4 or more infusions for rheumatoid arthritis

Average weeks of follow-up

Placebo (n=350)

Infliximab (n=1129)

59

66

Gastrointestinal Nausea

20%

21%

Abdominal pain

8%

12%

Diarrhea

12%

12%

Dyspepsia

7%

10% 32%

Respiratory Upper respiratory tract infection

25%

Sinusitis

8%

14%

Pharyngitis

8%

12%

Coughing

8%

12%

Bronchitis

9%

10%

Rash

5%

10%

Pruritus

2%

7%

Fatigue

7%

9%

Pain

7%

8%

Fever

4%

7%

Moniliasis

3%

5%

14%

18%

7%

8%

6%

8%

5%

7%

Skin and appendages disorders

Body as a whole—general disorders

Resistance mechanism disorders

Central and peripheral nervous system disorders Headache Musculoskeletal system disorders Arthralgia Urinary system disorders Urinary tract infection Cardiovascular disorders, general Hypertension

The most common serious adverse reactions observed in clinical trials were infections [see Adverse Reactions]. Other serious, medically relevant adverse reactions ≥0.2% or clinically significant adverse reactions by body system were as follows: Body as a whole: allergic reaction, edema; Blood: pancytopenia; Cardiovascular; hypotension; Gastrointestinal: constipation, intestinal obstruction; Central and Peripheral Nervous: dizziness; Heart Rate and

Rhythm: bradycardia; Liver and Biliary: hepatitis; Metabolic and Nutritional: dehydration; Platelet, Bleeding and Clotting: thrombocytopenia; Neoplasms: lymphoma; Red Blood Cell: anemia, hemolytic anemia; Resistance Mechanism: cellulitis, sepsis, serum sickness, sarcoidosis; Respiratory: lower respiratory tract infection (including pneumonia, pleurisy, pulmonary edema; Skin and Appendages: increased sweating; Vascular (Extracardiac): thrombophlebitis; White Cell and Reticuloendothelial: leukopenia, lymphadenopathy. Adverse Reactions in Pediatric Patients: Pediatric Crohn’s Disease: There were some differences in the adverse reactions observed in the pediatric patients receiving infliximab compared to those observed in adults with Crohn’s disease. These differences are discussed in the following paragraphs. The following adverse reactions were reported more commonly in 103 randomized pediatric Crohn’s disease patients administered 5 mg/kg infliximab through 54 weeks than in 385 adult Crohn’s disease patients receiving a similar treatment regimen: anemia (11%), leukopenia (9%), flushing (9%), viral infection (8%), neutropenia (7%), bone fracture (7%), bacterial infection (6%), and respiratory tract allergic reaction (6%). Infections were reported in 56% of randomized pediatric patients in Study Peds Crohn’s and in 50% of adult patients in Study Crohn’s I. In Study Peds Crohn’s, infections were reported more frequently for patients who received every 8-week as opposed to every 12-week infusions (74% and 38%, respectively), while serious infections were reported for 3 patients in the every 8-week and 4 patients in the every 12-week maintenance treatment group. The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was abscess. Pneumonia was reported for 3 patients, (2 in the every 8-week and 1 in the every 12-week maintenance treatment groups). Herpes zoster was reported for 2 patients in the every 8-week maintenance treatment group. In Study Peds Crohn’s, 18% of randomized patients experienced 1 or more infusion reactions, with no notable difference between treatment groups. Of the 112 patients in Study Peds Crohn’s, there were no serious infusion reactions, and 2 patients had non-serious anaphylactoid reactions. In Study Peds Crohn’s, in which all patients received stable doses of 6-MP, AZA, or MTX, excluding inconclusive samples, 3 of 24 patients had antibodies to infliximab. Although 105 patients were tested for antibodies to infliximab, 81 patients were classified as inconclusive because they could not be ruled as negative due to assay interference by the presence of infliximab in the sample. Elevations of ALT up to 3 times the upper limit of normal (ULN) were seen in 18% of pediatric patients in Crohn’s disease clinical trials; 4% had ALT elevations ≥3 x ULN, and 1% had elevations ≥5 x ULN. (Median follow-up was 53 weeks.) Post-marketing Experience: Adverse reactions have been reported during post approval use of infliximab products in adult and pediatric patients. Because these events are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. The following adverse reactions, some with fatal outcome, have been reported during postapproval use of infliximab products: neutropenia [see Warnings and Precautions], interstitial lung disease (including pulmonary fibrosis/interstitial pneumonitis and very rare rapidly progressive disease), idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura, pericardial effusion, systemic and cutaneous vasculitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrome, toxic epidermal necrolysis, peripheral demyelinating disorders (such as Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, and multifocal motor neuropathy), new onset and worsening psoriasis (all subtypes including pustular, primarily palmoplantar), transverse myelitis, and neuropathies (additional neurologic reactions have also been observed) [see Warnings and Precautions], acute liver failure, jaundice, hepatitis, and cholestasis [see Warnings and Precautions], serious infections [see Warnings and Precautions], and malignancies, including melanoma and Merkel cell carcinoma [see Warnings and Precautions] and vaccine breakthrough infection including bovine tuberculosis (disseminated BCG infection) following vaccination in an infant exposed in utero to infliximab [see Warnings and Precautions]. Infusion-related Reactions: In post-marketing experience, cases of anaphylactic reactions, including laryngeal/pharyngeal edema and severe bronchospasm, and seizure have been associated with administration of infliximab products. Cases of myocardial ischemia/infarction and transient visual loss have also been rarely reported in association with infliximab products during or within 2 hours of infusion. Adverse Reactions in Pediatric Patients: The following serious adverse reactions have been reported in the post-marketing experience in children: infections (some fatal) including opportunistic infections and tuberculosis, infusion reactions, and hypersensitivity reactions. Serious adverse reactions in the post-marketing experience with infliximab products in the pediatric population have also included malignancies, including hepatosplenic T-cell lymphomas [see Boxed Warnings and Warnings and Precautions], transient hepatic enzyme abnormalities, lupus-like syndromes, and the development of autoantibodies. DRUG INTERACTIONS: Use with Anakinra or Abatacept: An increased risk of serious infections was seen in clinical studies of other TNFα-blocking agents used in combination with anakinra or abatacept, with no added clinical benefit. Because of the nature of the adverse reactions seen with these combinations with TNF-blocker therapy, similar toxicities may also result from the combination of anakinra or abatacept with other TNFα-blocking agents. Therefore, the combination of INFLECTRA and anakinra or abatacept is not recommended [see Warnings and Precautions].

Use with Tocilizumab: The use of tocilizumab in combination with biological DMARDs such as TNF antagonists, including INFLECTRA, should be avoided because of the possibility of increased immunosuppression and increased risk of infection. Use with Other Biological Therapeutics: The combination of INFLECTRA with other biological therapeutics used to treat the same conditions as INFLECTRA is not recommended [see Warnings and Precautions] Methotrexate (MTX) and Other Concomitant Medications: Specific drug interaction studies, including interactions with MTX, have not been conducted.

The majority of patients in rheumatoid arthritis or Crohn’s disease clinical studies received one or more concomitant medications. In rheumatoid arthritis, concomitant medications besides MTX were nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs), folic acid, corticosteroids and/or narcotics. Concomitant Crohn’s disease medications were antibiotics, antivirals, corticosteroids, 6-MP/ AZA and aminosalicylates. In psoriatic arthritis clinical trials, concomitant medications included MTX in approximately half of the patients as well as NSAIDs, folic acid and corticosteroids. Concomitant MTX use may decrease the incidence of anti-infliximab antibody production and increase infliximab concentrations. Immunosuppressants: Patients with Crohn’s disease who received immunosuppressants tended to experience fewer infusion reactions compared to patients on no immunosuppressants [see Adverse Reactions].

Serum infliximab concentrations appeared to be unaffected by baseline use of medications for the treatment of Crohn’s disease including corticosteroids, antibiotics (metronidazole or ciprofloxacin) and aminosalicylates. Cytochrome P450 Substrates: The formation of CYP450 enzymes may be suppressed by increased levels of cytokines (e.g., TNFα, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) during chronic inflammation. Therefore, it is expected that for a molecule that antagonizes cytokine activity, such as infliximab products, the formation of CYP450 enzymes could be normalized. Upon initiation or discontinuation of INFLECTRA in patients being treated with CYP450 substrates with a narrow therapeutic index, monitoring of the effect (e.g., warfarin) or drug concentration (e.g., cyclosporine or theophylline) is recommended and the individual dose of the drug product may be adjusted as needed. Live Vaccines/Therapeutic Infectious Agents: It is recommended that live vaccines not be given concurrently with INFLECTRA. It is also recommended that live vaccines not be given to infants after in utero exposure to infliximab products for at least 6 months following birth [see Warnings and Precautions]. It is recommended that therapeutic infectious agents not be given concurrently with INFLECTRA [see Warnings and Precautions]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS: Pregnancy: Pregnancy Category B.: It is not known whether infliximab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity.

INFLECTRA should be given to a pregnant woman only if clearly needed.

Because infliximab products do not cross-react with TNFα in species other than humans and chimpanzees, animal reproduction studies have not been conducted with infliximab products. No evidence of maternal toxicity, embryotoxicity or teratogenicity was observed in a developmental toxicity study conducted in mice using an analogous antibody that selectively inhibits the functional activity of mouse TNFα. Doses of 10 to 15 mg/kg in pharmacodynamic animal models with the anti-TNF analogous antibody produced maximal pharmacologic effectiveness. Doses up to 40 mg/kg were shown to produce no adverse effects in animal reproduction studies. As with other IgG antibodies, infliximab crosses the placenta. Infliximab has been detected in the serum of infants up to 6 months following birth. Consequently, these infants may be at increased risk of infection, including disseminated infection which can become fatal. At least a six month waiting period following birth is recommended before the administration of live vaccines (e.g., BCG vaccine or other live vaccines, such as the rotavirus vaccine) to these infants [see Warnings and Precautions].

Nursing Mothers: It is not known whether infliximab products are excreted in human milk or absorbed systemically after ingestion. Because many drugs and immunoglobulins are excreted in human milk, and because of the potential for adverse reactions in nursing infants from infliximab products, women should not breast-feed their infants while taking INFLECTRA. A decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Pediatric Use: The safety and effectiveness of infliximab products have been established in pediatric patients 6 to 17 years of age for induction and maintenance treatment of Crohn’s disease.

However, infliximab products have not been studied in children with Crohn’s disease or ulcerative colitis <6 years of age. Pediatric Crohn’s Disease: INFLECTRA is indicated for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response to conventional therapy [see Boxed Warnings, Warnings and Precautions, Indications and Usage, Dosage and Administration, Clinical Studies, and Adverse Reactions]. Infliximab has been studied only in combination with conventional immunosuppressive therapy in pediatric Crohn’s disease. The longer term (greater than 1 year) safety and effectiveness of infliximab products in pediatric Crohn’s disease patients have not been established in clinical trials.

A pediatric assessment for INFLECTRA demonstrates that INFLECTRA is safe and effective in another pediatric indication. However, INFLECTRA is not approved for such indication due to marketing exclusivity for REMICADE (infliximab). Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA): The safety and efficacy of infliximab in patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) were evaluated in a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study for 14 weeks, followed by a double-blind, all-active treatment extension, for a maximum of 44 weeks. Patients with active JRA between the ages of 4 and 17 years who had been treated with MTX for at least 3 months were enrolled. Concurrent use of folic acid, oral corticosteroids (≤0.2 mg/kg/day of prednisone or equivalent), NSAIDs, and/or disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) was permitted. Doses of 3 mg/kg infliximab or placebo were administered intravenously at Weeks 0, 2 and 6. Patients randomized to placebo crossedover to receive 6 mg/kg of infliximab at Weeks 14, 16, and 20, and then every 8 weeks through Week 44. Patients who completed the study continued to receive open-label treatment with infliximab for up to 2 years in a companion extension study. The study failed to establish the efficacy of infliximab in the treatment of JRA. Key observations in the study included a high placebo response rate and a higher rate of immunogenicity than what has been observed in adults. Additionally, a higher rate of clearance of infliximab was observed than had been observed in adults [see Clinical Pharmacology]. A total of 60 patients with JRA were treated with doses of 3 mg/kg and 57 patients were treated with

doses of 6 mg/kg. The proportion of patients with infusion reactions who received 3 mg/kg infliximab was 35% (21/60) over 52 weeks compared with 18% (10/57) in patients who received 6 mg/kg over 38 weeks. The most common infusion reactions reported were vomiting, fever, headache, and hypotension. In the 3 mg/ kg infliximab group, 4 patients had a serious infusion reaction and 3 patients reported a possible anaphylactic reaction (2 of which were among the serious infusion reactions). In the 6 mg/kg infliximab group, 2 patients had a serious infusion reaction, 1 of whom had a possible anaphylactic reaction. Two of the 6 patients who experienced serious infusion reactions received infliximab by rapid infusion (duration of less than 2 hours). Antibodies to infliximab developed in 38% (20/53) of patients who received 3 mg/kg infliximab compared with 12% (6/49) of patients who received 6 mg/kg. A total of 68% (41/60) of patients who received 3 mg/kg of infliximab in combination with MTX experienced an infection over 52 weeks compared with 65% (37/57) of patients who received 6 mg/kg of infliximab in combination with MTX over 38 weeks. The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was pneumonia.

Other notable infections included primary varicella infection in 1 patient and herpes zoster in 1 patient. Geriatric Use: In rheumatoid arthritis and plaque psoriasis clinical trials, no overall differences were observed in effectiveness or safety in 181 patients with rheumatoid arthritis and 75 patients with plaque psoriasis, aged 65 or older who received infliximab, compared to younger patients -- although the incidence of serious adverse reactions in patients aged 65 or older was higher in both infliximab and control groups compared to younger patients. In Crohn’s disease, ulcerative colitis, ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis studies, there were insufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from patients aged 18 to 65. There is a greater incidence of infections in the elderly population in general. The incidence of serious infections patients 65 years and older treated with infliximab was greater than in those under 65 years of age; therefore caution should be used in treating the elderly [see Adverse Reactions]. OVERDOSAGE: Single doses up to 20 mg/kg have been administered without any direct toxic effect. In case of overdosage, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions or effects and appropriate symptomatic treatment instituted immediately. REFERENCES: 1. American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:S221-S247. 2. See latest Centers for Disease Control guidelines and recommendations for tuberculosis testing in immunocompromised patients.

Manufactured by: CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, 22014, Republic of Korea U.S License No. 1996 ©CELLTRION, Inc. 2016 Based on USPI 71001228 - Issued 08/2016

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MSP ARTÍCULO MÉDICO

Medicamentos biológicos hacen más viable estabilización de pacientes con AR Por: Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico msp@editorialmundo.com

C

on una carrera como reumatólogo que inició en el 1982, el doctor Radamés Sierra Sorita es ejemplo y testigo de qué representa poder contar con las herramientas para ofrecer un tratamiento efectivo a sus pacientes, que si bien no logra revertir los efectos de la artritis reumatoide (AR), sí detener el progreso del deterioro de articulaciones, en la mayoría de los casos.

“En estos años me ha tocado ver cambios y logros enormes. Hay una serie de medicamentos increíbles que no existían entonces. Ahora tenemos drogas que son diseñadas para bloquear ciertos componentes específicos del sistema inmunológico que están causando el daño. Y por que son más dirigidas a ese componente, tienen menos efectos secundarios”, explicó Sierra Sorita, en referencia a los medicamentos biológicos.

Sierra Sorita formó parte del panel que participó en el conversatorio Artritis reumatoide: Enemigo oculto en todas las edades y su impacto social, en el que además participaron la presidenta de la Sociedad Puertorriqueña de

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Reumatolog ía, doctora A na Quintero, el director médico de la farmacéutica AbbVie, Dr. Carlos Rivera, así como Arleene Sánchez y Annie Vélez, pacientes del doctor Sierra Surita.

La doctora Quintero, especialista en niños y adolescentes, indicó que la AR es una condición crónica del sistema inmunológico, y mencionó que aunque los medicamentos disponibles desde hace 15 años “no curan, solo dormimos la condición”.

En Puerto Rico no hay estadísticas sobre las personas afectadas por la AR. Es los Estados Unidos, cerca de 50 millones de habitantes, mayormente mujeres, la padecen.

Y 300 mil niños son pacientes de artritis juvenil.

Quintero mencionó que el paciente más joven que ha atendido es de nueve meses. Durante su exposición presentó fotografías de pacientes jóvenes, en algunos casos cuya condición había avanzado mucho, con articulaciones inflamadas “Es una condición progresiva e incapacitante. Deteriora la vida de la persona, ya que además implica pérdida de empleo y pobreza, crisis

económica”, expresó Quintero, quien comparó la rigidez causada por la AR con la persona que utiliza un guante de jugar pelota.

En tanto, los medicamentos están diseñados para mejorar el dolor y la inflamación.

“Tratamos de ponerlos en remisión y así mejorar su calidad de vida. Lo ideal es que lleguen al reumatólogo en la etapa temprana, pero generalmente llegan cuando llevan entre uno y tres años con el padecimiento, cuando ya hay cambios de erosión en las articulaciones, donde unen los huesos. A más tiempo, más va ‘comiendo’, desgastando”, indicó la subespecialista.

Además de la destrucción de las articulaciones, que muchas veces incapacita al paciente, tiene consecuencias sociales, toda vez que la persona puede deprimirse y tener problemas de funcionalidad.

“Hay comorbilidad y su diario vivir empeora. Tienen problemas para levantarse por las mañanas. No se pueden mover y les toma entre media hora y medio día estirarse debido al dolor, inf lamación y rigidez”, observó la doctora.

MSP ARTÍCULO MÉDICO

De izquierda a derecha: Dr. Radamés Sierra Sorita, el Dr. Carlos Rivera y la Dra. Ana Quintero.

De izquierda a derecha: Arleene Sánchez y Annie Vélez, pacientes del doctor Sierra Surita, Dr. Radamés Sierra Sorita, el Dr. Carlos Rivera y la Dra. Ana Quintero.

Para que haya un diagnóstico de AR, debe haber tres articulaciones afectadas con nódulos reumatológicos, y muchas veces la condición se presenta de forma simétrica. Además, hay que descartar enfermedades que también pueden causar algún tipo de inflamación, como hongos, bacterias y víruses; algunas por infección, o hemofilia, relacionada a condiciones hematológicas.

Entre las imágenes mostradas en su presentación, incluyó de nódulos linfáticos en codos, que es el más común. Además, puede haber fiebre nocturna, salpullido e inflamación, lo que requiere de una evaluación y pruebas para determinar si se trata de una condición reumática u oncológica, como la leucemia.

Otro dato interesante es el hecho de que existe la artritis psoriásica, que es heredada, y en cuyos casos puede

aparecer primero la soriasis y luego la artritis, o viceversa.

La doctora Quintero recomendó alimentación libre de elementos que causen inflamación, como las carnes rojas, y refrescos. “Las articulaciones que no se usan se dañan, tienen contracciones”, dijo, al destacar la importancia de la actividad física, a menos que haya inflamación y dolor que requieran descanso.

Los medicamentos de quimioterapia también son indicados para el tratamiento, en algunos casos, y ciertos pacientes pudieran requerir cirugía.

Para el doctor Rivera, el proceso de educación a la comunidad es primordial, ya que permite que la condición sea diagnosticada y tratada a tiempo, antes de que los daños sean incapacitantes.

El infectólogo mencionó que se al sufrir de AR, el sistema de defensa del organismo “pierde el ‘chip’ de que

tiene que reaccionar contra parásitos, bacterias y hongos, y comienza a atacar al propio sistema”.

L a ar tr it is puede atacar las articulaciones del rostro, cuello, brazos, manos, piernas y pies. En uno o dos años los síntomas pueden empeorar.

Ent re los factores de r iesgo mencionó: condiciones infecciosas, factores ambientales, el cigarrillo, el microbioma intestinal, mientras que para realizar el diagnóstico, dijo que es importante evaluar el historial médico, realizar un examen físico, pruebas de laboratorio, e imágenes, como la tomografía computarizada y la resonancia magnética. “El referido a tiempo es muy importante. Esto afecta el entorno familiar, tiene implicaciones en las finanzas, como pérdida o reducción de productividad, y a veces el plan médico no cubre el tratamiento”, trajo a colación Rivera.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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WHEN MTX ISN’T RIGHT FOR HER...

INDICATION

• XELJANZ (tofacitinib citrate) 5 mg tablets/XELJANZ XR (tofacitinib citrate) extended release 11 mg tablets is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate. It may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

• Limitations of Use: Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or with potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION

WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY SERIOUS INFECTIONS Patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants, such as methotrexate or corticosteroids.

If a serious infection develops, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR until the infection is controlled.

Reported infections include: • Active tuberculosis, which may present with pulmonary or extrapulmonary disease.

Patients should be tested for latent tuberculosis before XELJANZ/XELJANZ XR use and during therapy. Treatment for latent infection should be initiated prior to XELJANZ/XELJANZ XR use.

• Invasive fungal infections, including cryptococcosis and pneumocystosis. Patients with invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease.

• Bacterial, viral, and other infections due to opportunistic pathogens.

The risks and benefits of treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.

MALIGNANCIES Lymphoma and other malignancies have been observed in patients treated with XELJANZ. Epstein Barr Virus–associated post-transplant lymphoproliferative disorder has been observed at an increased rate in renal transplant patients treated with XELJANZ and concomitant immunosuppressive medications.

SERIOUS INFECTIONS The most common serious infections reported with XELJANZ included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, urinary tract infection, and diverticulitis. Avoid use of XELJANZ/ XELJANZ XR in patients with an active, serious infection, including localized infections.

Consider the risks and benefits of treatment before initiating XELJANZ/XELJANZ XR in patients: • with chronic or recurrent infection; • who have been exposed to tuberculosis (TB); • with a history of a serious or an opportunistic infection; • who have lived or traveled in areas of endemic TB or mycoses; or • with underlying conditions that may predispose them to infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR. XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis.

Please see additional Important Safety Information, and brief summary of full Prescribing Information, including BOXED WARNING, on the following pages.

For current full Prescribing Information, please visit www.xeljanzpi.com.

PUT THE POWERFUL EFFICACY OF XELJANZ IN HER HANDS 1-8

XELJANZ DELIVERED RAPID RESPONSE AS EARLY AS 2 WEEKS, AND POWERFUL EFFICACY AT 3 MONTHS, EVEN WITHOUT MTX1,3,8 XELJANZ as a single agenta showed significant improvement in RA signs and symptoms vs placebo in DMARD-IR patients (ORAL Solo) 1,8 • Superior ACR20 response rate at month 3 (coprimary endpoint) for XELJANZ (n=243) vs placebo (n=122): 59%b vs 26%1,3; aStable doses of anti-malarial agents allowed; bP<0.0001, NRI • Significant ACR20 response rate at week 2 (secondary endpoint) for XELJANZ (tofacitinib citrate) 5 mg BID (n=240) vs placebo (n=119): 30%c vs 12%8; cP<0.0001, NRI In ORAL Solo: 209 out of 243 patients received prior MTX in the XELJANZ 5 mg group8; 102 out of 122 patients received prior MTX in the placebo group.8 XELJANZ XR 11 mg administered once daily is pharmacokinetically equivalent to XELJANZ 5 mg administered twice daily.1 Recommended dose in patients with moderate and severe renal impairment and moderate hepatic impairment is XELJANZ 5 mg once daily.1 ACR=American College of Rheumatology; BID=twice daily; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; IR=inadequate responder; MTX=methotrexate; NRI=nonresponder imputation.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d)

Tuberculosis Evaluate and test patients for latent or active infection before administration of XELJANZ/XELJANZ XR. Consider anti-TB therapy prior to administration of XELJANZ/ XELJANZ XR in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent TB but who have risk factors for TB infection. Treat patients with latent TB with standard therapy before administering XELJANZ/XELJANZ XR. Viral Reactivation Viral reactivation, including cases of herpes virus reactivation (eg, herpes zoster), was observed in clinical studies with XELJANZ. Screening for viral hepatitis should be

Studies were conducted with XELJANZ 5 mg BID dosing.1 Please see study designs on last page.

performed in accordance with clinical guidelines before starting therapy with XELJANZ/ XELJANZ XR. The risk of herpes zoster is increased in patients treated with XELJANZ/ XELJANZ XR and appears to be higher in patients treated with XELJANZ in Japan.

MALIGNANCY and LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS Consider the risks and benefits of XELJANZ/XELJANZ XR treatment prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated nonmelanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing XELJANZ/XELJANZ XR in patients who develop a malignancy.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d)

In the 7 controlled rheumatoid arthritis clinical studies, 11 solid cancers and 1 lymphoma were diagnosed in 3328 patients receiving XELJANZ with or without DMARD, compared to 0 solid cancers and 0 lymphomas in 809 patients in the placebo with or without DMARD group during the first 12 months of exposure. Lymphomas and solid cancers have also been observed in the long-term extension studies in rheumatoid arthritis patients treated with XELJANZ. In Phase 2B controlled dose-ranging trials in de-novo renal transplant patients, all of whom received induction therapy with basiliximab, high-dose corticosteroids, and mycophenolic acid products, Epstein Barr Virus–associated post-transplant lymphoproliferative disorder was observed in 5 out of 218 patients treated with XELJANZ (2.3%) compared to 0 out of 111 patients treated with cyclosporine.

Non-Melanoma Skin Cancer Non-melanoma skin cancers (NMSCs) have been reported in patients treated with XELJANZ. Periodic skin examination is recommended for patients who are at increased risk for skin cancer.

GASTROINTESTINAL PERFORATIONS Gastrointestinal perforations have been reported in XELJANZ rheumatoid arthritis clinical trials, although the role of JAK inhibition is not known. This happens most often in people who also take nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids, or methotrexate. XELJANZ/XELJANZ XR should be used with caution in patients who may be at increased risk for gastrointestinal perforation (eg, patients with a history of diverticulitis).

LABORATORY ABNORMALITIES Lymphocyte Abnormalities Treatment with XELJANZ was associated with initial lymphocytosis at 1 month of exposure followed by a gradual decrease in mean lymphocyte counts of approximately 10% during 12 months of therapy. Counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections. Avoid initiation of XELJANZ/ XELJANZ XR treatment in patients with a count less than 500 cells/mm3. In patients who develop a confirmed absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended. Monitor lymphocyte counts at baseline and every 3 months thereafter.

Neutropenia Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of neutropenia (less than 2000 cells/mm3) compared to placebo. Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with an ANC less than 1000 cells/mm3. For patients who develop a persistent ANC of 500-1000 cells/mm3, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR dosing until ANC is greater than or equal to 1000 cells/mm3. In patients who develop an ANC less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.

Monitor neutrophil counts at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.

Anemia Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a hemoglobin level less than 9 g/dL. Treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted in patients who develop hemoglobin levels less than 8 g/dL or whose hemoglobin level drops greater than 2 g/dL on treatment. Monitor hemoglobin at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.

Liver Enzyme Elevations Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of liver enzyme elevation compared to placebo. Most of these abnormalities occurred in studies with background DMARD (primarily methotrexate) therapy.

Routine monitoring of liver tests and prompt investigation of the causes of liver enzyme elevations is recommended to identify potential cases of drug-induced liver injury. If druginduced liver injury is suspected, the administration of XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted until this diagnosis has been excluded.

Lipid Elevations Treatment with XELJANZ was associated with increases in lipid parameters, including total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Maximum effects were generally observed within 6 weeks.

Assess lipid parameters approximately 4-8 weeks following initiation of XELJANZ/ XELJANZ XR therapy, and manage patients according to clinical guidelines for the management of hyperlipidemia.

VACCINATIONS Avoid use of live vaccines concurrently with XELJANZ/XELJANZ XR. Update immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR therapy.

GENERAL Specific to XELJANZ XR Caution should be used when administering XELJANZ XR to patients with pre-existing severe gastrointestinal narrowing. There have been rare reports of obstructive symptoms in patients with known strictures in association with the ingestion of other drugs utilizing a non-deformable extended release formulation.

HEPATIC and RENAL IMPAIRMENT Use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended.

The recommended dose in patients with moderate hepatic impairment or with moderate or severe renal impairment is XELJANZ 5 mg once daily.

ADVERSE REACTIONS The most common serious adverse reactions were serious infections. The most commonly reported adverse reactions during the first 3 months in controlled clinical trials with XELJANZ 5 mg twice daily and placebo, respectively, (occurring in greater than or equal to 2% of patients treated with XELJANZ with or without DMARDs) were upper respiratory tract infections (4.5%, 3.3%), headache (4.3%, 2.1%), diarrhea (4.0%, 2.3%), and nasopharyngitis (3.8%, 2.8%).

USE IN PREGNANCY There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. XELJANZ/XELJANZ XR should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Study designs ORAL Solo: A 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial in which 610 patients with moderately to severely active RA who had an inadequate response or toxicity to a DMARD of any type received XELJANZ 5 mg BID or 10 mg BID or placebo. Stable low-dose oral glucocorticoids allowed. All DMARDs were washed out before baseline visit, but stable doses of antimalarial agents were permitted (XELJANZ 5 mg 19%; placebo 12%). The three coprimary endpoints were ACR20 response rate, HAQ-DI change, and rate of DAS28-4(ESR) <2.6 at month 3. Nonresponder imputation was applied to missing sign/symptom data.1,8 XELJANZ XR 11 mg Once-Daily Development Program Study A crossover study including 24 healthy volunteers designed to demonstrate the pharmacokinetic equivalence (AUC and Cmax) between XELJANZ XR 11 mg once daily and XELJANZ 5 mg twice daily.

The approved dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.1 The approved dose of XELJANZ XR is 11 mg once daily.1 References: 1. XELJANZ/XELJANZ XR [prescribing information]. New York, NY: Pfizer Inc; 2016. 2. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al; for the ORAL Start Investigators. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-2386. 3. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al; for the ORAL Solo Investigators. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):495-507. 4. Kremer J, Li Z-G, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-261. 5. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):508-519. 6. van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al; and the ORAL Scan Investigators. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65(3):559-570. 7. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al; for the ORAL Step Investigators. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial.

Lancet. 2013;381(9865):451-460. 8. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.

Please see additional Important Safety Information on the previous pages, and brief summary of full Prescribing Information, including BOXED WARNING, on the following pages.

For current full Prescribing Information, please visit www.xeljanzpi.com PP-XEL-USA-1866-02 All rights reserved. © 2016 Pfizer Inc. Printed in USA/December 2016

XELJANZ®/XELJANZ® XR (tofacitinib) BRIEF SUMMARY OF PRESCRIBING INFORMATION. SEE PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION. WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY SERIOUS INFECTIONS Patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids.

If a serious infection develops, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR until the infection is controlled.

Reported infections include: • Active tuberculosis, which may present with pulmonary or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent tuberculosis before XELJANZ/XELJANZ XR use and during therapy. Treatment for latent infection should be initiated prior to XELJANZ/XELJANZ XR use.

• Invasive fungal infections, including cryptococcosis and pneumocystosis. Patients with invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease.

• Bacterial, viral, and other infections due to opportunistic pathogens.

The risks and benefits of treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.

MALIGNANCIES Lymphoma and other malignancies have been observed in patients treated with XELJANZ. Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder has been observed at an increased rate in renal transplant patients treated with XELJANZ and concomitant immunosuppressive medications.

INDICATIONS AND USAGE Rheumatoid Arthritis • XELJANZ/XELJANZ XR (tofacitinib) is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate. It may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).

• Limitations of Use: Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or with potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended.

CONTRAINDICATIONS None WARNINGS AND PRECAUTIONS Serious Infections Serious and sometimes fatal infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or other opportunistic pathogens have been reported in rheumatoid arthritis patients receiving XELJANZ. The most common serious infections reported with XELJANZ included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, urinary tract infection, and diverticulitis. Among opportunistic infections, tuberculosis and other mycobacterial infections, cryptococcosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus, and BK virus were reported with XELJANZ. Some patients have presented with disseminated rather than localized disease, and were often taking concomitant immunomodulating agents such as methotrexate or corticosteroids.

Other serious infections that were not reported in clinical studies may also occur (e.g., histoplasmosis, coccidioidomycosis, and listeriosis).

Avoid use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with an active, serious infection, including localized infections. The risks and benefits of treatment should be considered prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR in patients: • with chronic or recurrent infection • who have been exposed to tuberculosis • with a history of a serious or an opportunistic infection • who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses; or • with underlying conditions that may predispose them to infection.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR. XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should undergo prompt and complete diagnostic testing appropriate for an immunocompromised patient; appropriate antimicrobial therapy should be initiated, and the patient should be closely monitored.

Tuberculosis Patients should be evaluated and tested for latent or

active infection prior to administration of XELJANZ/XELJANZ XR. Anti-tuberculosis therapy should also be considered prior to administration of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but who have risk factors for tuberculosis infection. Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision about whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient.

Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of tuberculosis, including patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.

Patients with latent tuberculosis should be treated with standard antimycobacterial therapy before administering XELJANZ/XELJANZ XR. Viral Reactivation Viral reactivation, including cases of herpes virus reactivation (e.g., herpes zoster), were observed in clinical studies with XELJANZ. The impact of XELJANZ/XELJANZ XR on chronic viral hepatitis reactivation is unknown. Patients who screened positive for hepatitis B or C were excluded from clinical trials. Screening for viral hepatitis should be performed in accordance with clinical guidelines before starting therapy with XELJANZ/XELJANZ XR. The risk of herpes zoster is increased in patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR and appears to be higher in patients treated with XELJANZ in Japan.

Malignancy and Lymphoproliferative Disorders Consider the risks and benefits of XELJANZ/XELJANZ XR treatment prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated non-melanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing XELJANZ/XELJANZ XR in patients who develop a malignancy. Malignancies were observed in clinical studies of XELJANZ. In the seven controlled rheumatoid arthritis clinical studies, 11 solid cancers and one lymphoma were diagnosed in 3328 patients receiving XELJANZ with or without DMARD, compared to 0 solid cancers and 0 lymphomas in 809 patients in the placebo with or without DMARD group during the first 12 months of exposure.

Lymphomas and solid cancers have also been observed in the long-term extension studies in rheumatoid arthritis patients treated with XELJANZ. In Phase 2B, controlled dose-ranging trials in de-novo renal transplant patients, all of whom received induction therapy with basiliximab, high-dose corticosteroids, and mycophenolic acid products, Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder was observed in 5 out of 218 patients treated with XELJANZ (2.3%) compared to 0 out of 111 patients treated with cyclosporine.

Non-Melanoma Skin Cancer Non-melanoma skin cancers (NMSCs) have been reported in patients treated with XELJANZ. Periodic skin examination is recommended for patients who are at increased risk for skin cancer.

Gastrointestinal Perforations Events of gastrointestinal perforation have been reported in clinical studies with XELJANZ in rheumatoid arthritis patients, although the role of JAK inhibition in these events is not known.

XELJANZ/XELJANZ XR should be used with caution in patients who may be at increased risk for gastrointestinal perforation (e.g., patients with a history of diverticulitis). Patients presenting with new onset abdominal symptoms should be evaluated promptly for early identification of gastrointestinal perforation.

Laboratory Abnormalities Lymphocyte Abnormalities Treatment with XELJANZ was associated with initial lymphocytosis at one month of exposure followed by a gradual decrease in mean absolute lymphocyte counts below the baseline of approximately 10% during 12 months of therapy. Lymphocyte counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections.

Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low lymphocyte count (i.e., less than 500 cells/mm3). In patients who develop a confirmed absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.

Monitor lymphocyte counts at baseline and every 3 months thereafter.

Neutropenia Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of neutropenia (less than 2000 cells/mm3) compared to placebo.

Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low neutrophil count (i.e., ANC less than 1000 cells/mm3). For patients who develop a persistent ANC of 500-1000 cells/mm3, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR dosing until ANC is greater than or equal to 1000 cells/mm3. In patients who develop an ANC less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.

Monitor neutrophil counts at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.

Anemia Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low hemoglobin level (i.e., less than 9 g/dL).

Treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted in patients who develop hemoglobin levels less than 8 g/dL or whose hemoglobin level drops greater than 2 g/dL on treatment.

Monitor hemoglobin at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter.

Liver Enzyme Elevations Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of liver enzyme elevation compared to placebo. Most of these abnormalities occurred in studies with background DMARD (primarily methotrexate) therapy.

Routine monitoring of liver tests and prompt investigation of the causes of liver enzyme elevations is recommended to identify

potential cases of drug-induced liver injury. If drug-induced liver injury is suspected, the administration of XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted until this diagnosis has been excluded.

Lipid Elevations Treatment with XELJANZ was associated with increases in lipid parameters including total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Maximum effects were generally observed within 6 weeks. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.

Assessment of lipid parameters should be performed approximately 4-8 weeks following initiation of XELJANZ/XELJANZ XR therapy.

Manage patients according to clinical guidelines [e.g., National Cholesterol Education Program (NCEP)] for the management of hyperlipidemia.

Vaccinations No data are available on the response to vaccination or on the secondary transmission of infection by live vaccines to patients receiving XELJANZ/XELJANZ XR. Avoid use of live vaccines concurrently with XELJANZ/XELJANZ XR. Update immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR therapy.

General Specific to XELJANZ XR As with any other non-deformable material, caution should be used when administering XELJANZ XR to patients with pre-existing severe gastrointestinal narrowing (pathologic or iatrogenic). There have been rare reports of obstructive symptoms in patients with known strictures in association with the ingestion of other drugs utilizing a non-deformable extended release formulation.

ADVERSE REACTIONS Clinical Trial Experience Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not predict the rates observed in a broader patient population in clinical practice.

The clinical studies described in the following sections were conducted using XELJANZ. Although other doses of XELJANZ have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.

The recommended dose for XELJANZ XR is 11 mg once daily.

The following data includes two Phase 2 and five Phase 3 double-blind, controlled, multicenter trials. In these trials, patients were randomized to doses of XELJANZ 5 mg twice daily (292 patients) and 10 mg twice daily (306 patients) monotherapy, XELJANZ 5 mg twice daily (1044 patients) and 10 mg twice daily (1043 patients) in combination with DMARDs (including methotrexate) and placebo (809 patients). All seven protocols included provisions for patients taking placebo to receive treatment with XELJANZ at Month 3 or Month 6 either by patient response (based on uncontrolled disease activity) or by design, so that adverse events cannot always be unambiguously attributed to a given treatment. Therefore some analyses that follow include patients who changed treatment by design or by patient response from placebo to XELJANZ in both the placebo and XELJANZ group of a given interval. Comparisons between placebo and XELJANZ were based on the first 3 months of exposure, and comparisons between XELJANZ 5 mg twice daily and XELJANZ 10 mg twice daily were based on the first 12 months of exposure.

The long-term safety population includes all patients who participated in a double-blind, controlled trial (including earlier development phase studies) and then participated in one of two long-term safety studies. The design of the long-term safety studies allowed for modification of XELJANZ doses according to clinical judgment. This limits the interpretation of the long-term safety data with respect to dose.

The most common serious adverse reactions were serious infections.

The proportion of patients who discontinued treatment due to any adverse reaction during the 0 to 3 months exposure in the double-blind, placebo-controlled trials was 4% for patients taking XELJANZ and 3% for placebo-treated patients.

Overall Infections In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, the overall frequency of infections was 20% and 22% in the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily groups, respectively, and 18% in the placebo group.

The most commonly reported infections with XELJANZ were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, and urinary tract infections (4%, 3%, and 2% of patients, respectively).

Serious Infections In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, serious infections were reported in 1 patient (0.5 events per 100 patient-years) who received placebo and 11 patients (1.7 events per 100 patient-years) who received XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 1.1 (-0.4, 2.5) events per 100 patient-years for the combined 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ group minus placebo.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, serious infections were reported in 34 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 33 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was -0.1 (-1.3, 1.2) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. The most common serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, and urinary tract infection.

Tuberculosis In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, tuberculosis was not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of XELJANZ, or 10 mg twice daily of XELJANZ.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, tuberculosis was reported in 0 patients who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 6 patients (0.5 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.5 (0.1, 0.9) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. Cases of disseminated tuberculosis were also reported. The median XELJANZ exposure prior to diagnosis of tuberculosis was 10 months (range from 152 to 960 days).

Opportunistic Infections (excluding tuberculosis) In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, opportunistic infections were not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of XELJANZ, or 10 mg twice daily of XELJANZ. In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, opportunistic infections were reported in 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0 (-0.5, 0.5) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. The median XELJANZ exposure prior to diagnosis of an opportunistic infection was 8 months (range from 41 to 698 days).

Malignancy In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 0 patients who received placebo and 2 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.3 (-0.1, 0.7) events per 100 patient-years for the combined 5 mg and 10 mg twice daily XELJANZ group minus placebo.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 5 patients (0.4 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 7 patients (0.6 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.2 (-0.4, 0.7) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. One of these malignancies was a case of lymphoma that occurred during the 0 to 12 month period in a patient treated with XELJANZ 10 mg twice daily.

The most common types of malignancy, including malignancies observed during the long-term extension, were lung and breast cancer, followed by gastric, colorectal, renal cell, prostate cancer, lymphoma, and malignant melanoma.

Laboratory Abnormalities Lymphopenia In the controlled clinical trials, confirmed decreases in absolute lymphocyte counts below 500 cells/mm3 occurred in 0.04% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ groups combined during the first 3 months of exposure.

Confirmed lymphocyte counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections.

Neutropenia In the controlled clinical trials, confirmed decreases in ANC below 1000 cells/mm3 occurred in 0.07% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ groups combined during the first 3 months of exposure.

There were no confirmed decreases in ANC below 500 cells/mm3 observed in any treatment group.

There was no clear relationship between neutropenia and the occurrence of serious infections.

In the long-term safety population, the pattern and incidence of confirmed decreases in ANC remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.

Liver Enzyme Elevations Confirmed increases in liver enzymes greater than 3 times the upper limit of normal (3x ULN) were observed in patients treated with XELJANZ. In patients experiencing liver enzyme elevation, modification of treatment regimen, such as reduction in the dose of concomitant DMARD, interruption of XELJANZ, or reduction in XELJANZ dose, resulted in decrease or normalization of liver enzymes.

In the controlled monotherapy trials (0-3 months), no differences in the incidence of ALT or AST elevations were observed between the placebo, and XELJANZ 5 mg, and 10 mg twice daily groups.

In the controlled background DMARD trials (0-3 months), ALT elevations greater than 3x ULN were observed in 1.0%, 1.3% and 1.2% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively. In these trials, AST elevations greater than 3x ULN were observed in 0.6%, 0.5% and 0.4% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively.

One case of drug-induced liver injury was reported in a patient treated with XELJANZ 10 mg twice daily for approximately 2.5 months. The patient developed symptomatic elevations of AST and ALT greater than 3x ULN and bilirubin elevations greater than 2x ULN, which required hospitalizations and a liver biopsy.

Lipid Elevations In the controlled clinical trials, dose-related elevations in lipid parameters (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides) were observed at one month of exposure and remained stable thereafter. Changes in lipid parameters during the first 3 months of exposure in the controlled clinical trials are summarized below: • Mean LDL cholesterol increased by 15% in the XELJANZ 5 mg twice daily arm and 19% in the XELJANZ 10 mg twice daily arm.

• Mean HDL cholesterol increased by 10% in the XELJANZ 5 mg twice daily arm and 12% in the XELJANZ 10 mg twice daily arm.

• Mean LDL/HDL ratios were essentially unchanged in XELJANZ-treated patients.

In a controlled clinical trial, elevations in LDL cholesterol and ApoB decreased to pretreatment levels in response to statin therapy.

In the long-term safety population, elevations in lipid parameters remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.

Serum Creatinine Elevations In the controlled clinical trials, dose-related elevations in serum creatinine were observed with XELJANZ treatment. The mean increase in serum creatinine was <0.1 mg/dL in the 12-month pooled safety analysis; however with increasing duration of exposure in the long-term extensions, up to 2% of patients were discontinued from XELJANZ treatment due to the protocol-specified discontinuation criterion of an increase in creatinine by more than 50% of baseline. The clinical significance of the observed serum creatinine elevations is unknown.

Other Adverse Reactions Adverse reactions occurring in 2% or more of patients on 5 mg twice daily or 10 mg twice daily XELJANZ and at least 1% greater than that observed in patients on placebo with or without DMARD are summarized in the table below.

Adverse Reactions Occurring in at Least 2% or More of Patients on 5 or 10 mg Twice Daily XELJANZ With or Without DMARD (0-3 months) and at Least 1% Greater Than That Observed in Patients on Placebo XELJANZ 5 mg Twice Daily Preferred Term Diarrhea

XELJANZ 10 mg Twice Daily*

N = 1336 (%) N = 1349 (%)

Placebo N = 809 (%)

4.0

2.9

Nasopharyngitis

3.8

2.8

2.3 2.8

Upper respiratory tract infection

4.5

3.8

3.3

Headache

4.3

3.4

2.1

Hypertension

1.6

2.3

1.1

N reflects randomized and treated patients from the seven clinical trials *The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.

Other adverse reactions occurring in controlled and open-label extension studies included: Blood and lymphatic system disorders: Anemia Infections and infestations: Diverticulitis Metabolism and nutrition disorders: Dehydration Psychiatric disorders: Insomnia Nervous system disorders: Paresthesia Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Dyspnea, cough, sinus congestion Gastrointestinal disorders: Abdominal pain, dyspepsia, vomiting, gastritis, nausea Hepatobiliary disorders: Hepatic steatosis Skin and subcutaneous tissue disorders: Rash, erythema, pruritus Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: Musculoskeletal pain, arthralgia, tendonitis, joint swelling Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps): Non-melanoma skin cancers General disorders and administration site conditions: Pyrexia, fatigue, peripheral edema Clinical Experience in Methotrexate-Naïve Patients Study VI was an active-controlled clinical trial in methotrexate-naïve patients. The safety experience in these patients was consistent with Studies I-V. DRUG INTERACTIONS All information provided in this section is applicable to XELJANZ and XELJANZ XR as they contain the same active ingredient (tofacitinib).

Potent CYP3A4 Inhibitors Tofacitinib exposure is increased when XELJANZ is coadministered with potent inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A4 (e.g., ketoconazole).

Moderate CYP3A4 and Potent CYP2C19 Inhibitors Tofacitinib exposure is increased when XELJANZ is coadministered with medications that result in both moderate inhibition of CYP3A4 and potent inhibition of CYP2C19 (e.g., fluconazole).

Potent CYP3A4 Inducers Tofacitinib exposure is decreased when XELJANZ is coadministered with potent CYP3A4 inducers (e.g., rifampin).

Immunosuppressive Drugs There is a risk of added immunosuppression when XELJANZ/XELJANZ XR is coadministered with potent immunosuppressive drugs (e.g., azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). Combined use of multiple-dose XELJANZ/XELJANZ XR with potent immunosuppressives has not been studied in rheumatoid arthritis. Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS All information provided in this section is applicable to XELJANZ and XELJANZ XR as they contain the same active ingredient (tofacitinib).

Pregnancy Teratogenic effects Pregnancy Category C. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. XELJANZ/XELJANZ XR should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Tofacitinib has been shown to be fetocidal and teratogenic in rats and rabbits when given at

exposures 146 times and 13 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD).

In a rat embryofetal developmental study, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 146 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 100 mg/kg/day). Teratogenic effects consisted of external and soft tissue malformations of anasarca and membranous ventricular septal defects, respectively, and skeletal malformations or variations (absent cervical arch; bent femur, fibula, humerus, radius, scapula, tibia, and ulna; sternoschisis; absent rib; misshapen femur; branched rib; fused rib; fused sternebra; and hemicentric thoracic centrum). In addition, there was an increase in post-implantation loss, consisting of early and late resorptions, resulting in a reduced number of viable fetuses. Mean fetal body weight was reduced.

No developmental toxicity was observed in rats at exposure levels approximately 58 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day). In the rabbit embryofetal developmental study, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 13 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day) in the absence of signs of maternal toxicity. Teratogenic effects included thoracogastroschisis, omphalocele, membranous ventricular septal defects, and cranial/skeletal malformations (microstomia, microphthalmia), mid-line and tail defects.

In addition, there was an increase in post-implantation loss associated with late resorptions. No developmental toxicity was observed in rabbits at exposure levels approximately 3 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day).

Nonteratogenic effects In a peri- and postnatal rat study, there were reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure levels approximately 73 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 50 mg/kg/day). There was no effect on behavioral and learning assessments, sexual maturation or the ability of the F1 generation rats to mate and produce viable F2 generation fetuses in rats at exposure levels approximately 17 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day).

Pregnancy Registry: To monitor the outcomes of pregnant women exposed to XELJANZ/XELJANZ XR, a pregnancy registry has been established. Physicians are encouraged to register patients and pregnant women are encouraged to register themselves by calling 1-877-311-8972.

Nursing Mothers Tofacitinib was secreted in milk of lactating rats.

It is not known whether tofacitinib is excreted in human milk.

Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from tofacitinib, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug for the mother.

Pediatric Use The safety and effectiveness of XELJANZ/XELJANZ XR in pediatric patients have not been established.

Geriatric Use Of the 3315 patients who enrolled in Studies I to V, a total of 505 rheumatoid arthritis patients were 65 years of age and older, including 71 patients 75 years and older. The frequency of serious infection among XELJANZ-treated subjects 65 years of age and older was higher than among those under the age of 65.

As there is a higher incidence of infections in the elderly population in general, caution should be used when treating the elderly.

Use in Diabetics As there is higher incidence of infection in diabetic population in general, caution should be used when treating patients with diabetes.

Hepatic Impairment XELJANZ-treated patients with moderate hepatic impairment had greater tofacitinib levels than XELJANZ-treated patients with normal hepatic function. Higher blood levels may increase the risk of some adverse reactions; therefore, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily in patients with moderate hepatic impairment. XELJANZ/XELJANZ XR has not been studied in patients with severe hepatic impairment; therefore, use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended. No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment. The safety and efficacy of XELJANZ/XELJANZ XR have not been studied in patients with positive hepatitis B virus or hepatitis C virus serology.

Renal Impairment XELJANZ-treated patients with moderate and severe renal impairment had greater tofacitinib blood levels than XELJANZ-treated patients with normal renal function; therefore, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily in patients with moderate and severe renal impairment. In clinical trials, XELJANZ/XELJANZ XR was not evaluated in rheumatoid arthritis patients with baseline creatinine clearance values (estimated by the Cockroft-Gault equation) less than 40 mL/min. No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment.

OVERDOSAGE Signs, Symptoms, and Laboratory Findings of Acute Overdosage in Humans There is no experience with overdose of XELJANZ/XELJANZ XR. Treatment or Management of Overdose Pharmacokinetic data up to and including a single dose of 100 mg in healthy volunteers indicate that more than 95% of the administered dose is expected to be eliminated within 24 hours.

There is no specific antidote for overdose with XELJANZ/XELJANZ XR. In case of an overdose, it is recommended that the patient be monitored for signs and symptoms of adverse reactions. Patients who develop adverse reactions should receive appropriate treatment.

This brief summary is based on XELJANZ®/XELJANZ® XR (tofacitinib) Prescribing Information LAB-0535-4.0 Issued: February 2016

© 2016 Pfizer Inc.

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February 2016

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MSP SUPLEMENTO: VIH

La profilaxis pre-exposición (PreEP) para evitar la infección por VIH Por: Ruth Soto Malavé, MD Infectologa, certificada por la junta americana de medicina interna en enfermedades infecciosas, profesor asistente en el recinto de ciencias médicas de la universidad de Puerto Rico, investigador en VIH y hepatitis C y facultad medica en PRCoNCRA.

Resumen La epidemia de VIH continua y nuestro enfoque en la lucha para detener esta epidemia debe incluir un esfuerzo continuo de prevención.

Son varias las medidas de prevención que podemos utilizar incluyendo intervenciones de carácter conductual o biomédico y es muy importante que el clínico conozca los aspectos básicos de su utilización, incluyendo la profilaxis pre-exposición conocida por prEP y que está disponible localmente.

Abstract The epidemic of HIV continues and our approach in the fight to stop this epidemic must include a constant effort of prevention.

There are different the measures of prevention that we can use including interventions of behavioral or biomedical character and it is very important that the clinical one knows the basic aspects of his utilization, including pre-exposure prophylaxis known for prEP and what of this is available locally.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Trasfondo La epidemia del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no ha terminado. A nivel mundial ocurren alrededor de dos millones de infecciones nuevas de VIH cada año. En los Estados Unidos (incluido Puerto Rico) hay alrededor de 50,000 infecciones de VIH nuevas cada año. Datos del Departamento de Salud de Puerto Rico reportan que el número de personas viviendo con VIH aumento de 39,455 en el 2006 a 47,668 en el 2016. El número mayor de personas que se diagnostican con VIH en PR están entre 25 y 44 años de edad, edad de plena actividad sexual, laboral, y humana.

Todavía el número mayor de casos en PR se ve en usuarios de drogas intravenosas pero el número de casos va en aumento en las poblaciones de hombres que tienen sexo con hombres y el contacto heterosexual constituye también otro factor de riesgo importante.

Ante la imposibilidad de curar esta enfermedad el impacto económico, social y a nivel individual es uno a largo plazo y la prevención adquiere un carácter increíblemente importante.

MSP SUPLEMENTO: VIH

Sabemos que hasta ahora no existe una vacuna efectiva y ante esta necesidad se han desarrollado sobre el tiempo estrategias distintas de tipo conductual y biomédicas para reducir la adquisición del VIH. Estas medidas de prevención incluyen múltiples modalidades e indudablemente la combinación de modalidades aumenta la posibilidad de éxito. Modalidades reconocidas lo son; el uso de condones, la profilaxis luego de exposición ocupacional o no ocupacional, la abstinencia, la circuncisión voluntaria masculina, los programas de intercambio de agujas, el tratamiento antirretroviral (ARV) a las personas infectadas con VIH, la profilaxis pre-exposición (prEP), el tratamiento de las infecciones de transmisión sexual, los microbicidas, las estrategias de reducción de riesgo y la detección de las enfermedades de transmisión sexual y el mismo VIH. Todas estas estrategias tienen su rol a diversos niveles y algunas tienen aplicabilidad solo en sectores específicos o situaciones específicas y no todas han sido igualmente efectivas. A si mismo las modalidades son comúnmente utilizadas en combinación.

Modalidades de prevención Vamos a hablar de algunas de ellas y su significancia. Cuando hablamos de una medida tan accesible como el uso de condones sabemos que su efectividad predicha es de 96-100%, pero su efectividad en la vida real es de aproximadamente 80%. El uso de condones requiere de un uso consistente (100% de las veces) y como sabemos este uso depende de la receptividad de la pareja y el compromiso de uso del individuo. En el caso de la profilaxis post exposición esta se da en el escenario en el que se tiene una exposición a un

sujeto VIH positivo o con sospecha de VIH y luego se comienza una intervención de tipo farmacológica.

La mayoría de la data en términos del uso de terapia antiretroviral postexposición comienza con el uso de esta en la mujer embarazada para disminuir la transmisión madre-hijo y es en esta población donde está mejor definido su efectividad. En el caso del uso luego de exposición no ocupacional la mayoría de la data está limitada a estudios en animales, estudios observacionales y extrapolación de otras datas. La profilaxis se basa en la utilización de fármacos antirretrovirales, usualmente tres agentes que en la gran mayoría de los casos se utiliza tenofovir-emtricitabina con raltegravir, inmediatamente luego de un contacto sexual de riesgo o la exposición ocupacional o percutánea.

Este tipo de prof ilaxis debe ser comenzada no más tarde de las 72 horas de haber ocurrido la exposición.

En el caso de la ocupacional su utilización es mucho más fácil ya que en la mayoría de los casos existe un protocolo institucional que garantiza el acceso inmediato luego del accidente y cubre los costos del mismo. En el caso de la exposición no ocupacional, ya sea sexualmente o por el uso de drogas intravenosas, el costo de dichos medicamentos, en muchos casos, debe ser cubierto por la persona y el acceso pronto a los antiretrovirales es una limitación.

Desde el comienzo de la terapia antiretroviral para las personas infectadas se fue demostrando el impacto que la reducción en la carga viral de El paciente tenía en la transmisibilidad del virus a otras personas. En los 2010 y 2011 dos estudios dieron base a lo que hoy en día se reconoce como tratamiento para la prevención del VIH. En mayo

del 2011 se publica los resultados del estudio HPTN 052, estudio que fue detenido tempranamente por el panel de seguridad. Este estudio aleatorizaba la pareja heterosexual infectada a recibir tratamiento de inmediato o tratamiento retrasado (cuando su contaje de CD4 estuviera por debajo de 250 células).

El estudio encontró que las personas en tratamiento tenían un 96% menos de probabilidad de transmitir el VIH a sus parejas. Este estudio ocasiono un gran revuelo en la comunidad científica y demostró, que en los casos que se trataban y obtenían la supresión viral, era muy raro el que transmitieran el VIH a su pareja. Esto en un concepto poblacional se podría expresar como “la carga viral de la comunidad” y su importancia a nivel de salud pública, en términos de la reducción en la incidencia de VIH, ha sido demostrada en data de ciudades como San Francisco o Columbia Británica. El problema es que la experiencia en la vida real nos dice que la adherencia a la terapia antiretroviral no es tan alta como en estudios clínicos y es necesario la supresión viral para alcanzar esta meta de prevención. Con relación a la supresión de la carga viral de las personas infectadas las estadísticas no son muy alentadoras. La data del Centro para el control de las enfermedades de Atlanta (CDC) para el 2014 estima que de un total de 1.2 millones de personas que viven con VIH, 840,000 personas no han alcanzado la supresión de su carga viral; de estas personas infectadas 60% no han entrado a un cuidado regular de su VIH y cerca de un 20% desconoce que está infectada.

Según data del CDC solo el 30% de los pacientes con VIH en los Estados Unidos han alcanzado la supresión viral y esta cifra ha permanecido estable (26% en el 2009 vs 30% en el 2011).

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MSP SUPLEMENTO: VIH

“Hasta el momento el único fármaco para la profilaxis aprobado por el FDA (en pacientes de más de 18 años) es tenofovir dexiproxil fumarato-emtricitabina (TDF-FTC), conocido como Truvada”

PrEP Para las personas libres de VIH (no-infectadas) el uso de fármacos ARV es una modalidad basada en evidencia para prevenir infecciones nuevas, para aquellos que están a mayor riesgo. Estas personas si están dispuestas y comprometidas a tomar medicamentos tienen en PrEP una medida que puede reducir el riesgo de adquirir VIH en más de un 90%. Es importante señalar que este grado de efectividad requiere un compromiso de adherencia. Hasta el momento el único fármaco para la profilaxis aprobado por el FDA (en pacientes de más de 18 años) es tenofovir dexiproxil fumaratoemtricitabina (TDF-FTC), conocido como Truvada. La recomendación actual para su uso es personas noinfectadas con alto riesgo de contraer VIH. El paciente que se considere candidato debe tener una evaluación médica y es importante el identificar condiciones que lo pongan a riesgo aumentado de resultado adverso con el uso diario de TDF-FTC, como por ejemplo problemas de función renal, infección aguda por VIH, hepatitis B u osteoporosis. Es también importante el constatar que no existan barreras para la continuidad diaria de este medicamento. Debemos obtener un historial de conducta sexual de la persona así como de su pareja.

Para explorar si son de alto riesgo se considera durante los últimos 6 meses el historial siguiente; • Si tienen sexo sin condones o inconsistentemente usa el condón (esto no incluye dentro 108

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

de una relación monógama con una persona VIH negativa) • Si tiene relaciones sexuales con una pareja VIH positiva • Si tiene sexo bajo el uso de drogas • Si ha tenido cualquier infección bacteriana transmitida sexualmente (ITS) • Si tiene un alto número de parejas sexuales • Trabajadores sexuales • Vive en un área de alta prevalencia de VIH • Historial de haber tenido que usar profilaxis post-exposición por más de dos ocasiones en los últimos 12 meses Como parte de esta evaluación se debe indagar sobre la posibilidad de parejas ocasionales aun en relaciones monógamas y sabemos que estos temas pueden ser de difícil abordaje. Así mismo el expresarse sobre patrones de conducta sexual expone la privacidad del sujeto y algunas personas pueden ser evasivas, algunos clínicos no se sientes cómodos y requiere de una gran sensibilidad el desarrollar este tema. En internet hay un instrumento para interpretar el riesgo de adquirir HIV en hombres que tienen sexo con hombres que se puede encontrar en http://sdet.ucsd.edu. Sin embargo es bueno destacar que este instrumento no ha sido estandarizado para todas las poblaciones y su uso de forma general requiere más evaluación. PrEP por lo general no se considera necesario para sujetos con conductas de bajo riesgo (ej., uso consistente de condones) y

requiere un monitoreo de laboratorios para lo cual la persona tiene que estar dispuesta. Así mismo hay que destacar que PrEP no elimina el riesgo de otras enfermedades de transmisión sexual y por lo general la conducta de alto riesgo continúa y es muy importante el hacer cernimiento de ETS durante todo el curso de PrEP cada 4 meses, así como continuar la educación en prevención, incluyendo el uso de condones. Todos los individuos deben tener evaluación de base para ITS y VIH. Para hacer una evaluación de riesgo en usuarios de drogas también se obtiene una evaluación de conducta en los últimos 6 meses que permite identificar factores de riesgo aumentado como son: • Uso de heroína o cocaína inyectada • Compartir agujas o equipo • Inyectar en galerias de inyección • Recientemente haber estado en un programa de sustitución de opiáceos como buprenorfina o metadona • Riesgo sexual aumentado según se detalla arriba Los usuarios de drogas deben además ser instruidos a no compartir equipos o agujas y motivados a entrar a un programa de sustitución de opioides.

Para información detallada puede buscar http://www.cdc.gov/hiv/risk/ prep/.

PrEP en Puerto Rico A nivel jurisdiccional, PR no tiene un programa que ofrezca prEP. El departamento de salud emitió la ordenanza 343 en octubre del 2015 que

MSP SUPLEMENTO: VIH

“Existen esfuerzos en el sector privado que van dirigidos a la educación en prevención y a facilitar el acceso a prEP. Como ejemplo de esto Puerto Rico Network for Clinical Research on AIDS (PRCoNCRA)”

ordena que se desarrollen estrategias para la prevención del VIH que sigan la estrategia nacional de prevención de VIH/SIDA 2020, lo cual incluye acceso total a la prof ilaxis preexposición. En esta ordenanza se encarga a la OCASET el desarrollar toda la infraestructura necesaria y tendremos que darle seguimiento a estas gestiones. Existen esfuerzos en el sector privado que van dirigidos a la educación en prevención y a facilitar el acceso a prEP. Como ejemplo de esto Puerto Rico Network for Clinical Research on AIDS (PRCoNCRA), una organización de base comunitaria con más de 25 años de existencia mantiene programas para la prevención del VIH. Entre estos programas cabe destacar el programa PREPARATE. Este es un programa de pares que busca concientizar y educar a los individuos en cómo prevenir el VIH. El mismo utiliza un gama de estrategias como intervenciones persona a persona, a través de las redes sociales, programas de alcance comunitario en lugares de riesgo y escuelas, referido a pruebas de VIH y ITS, enlace a tratamiento y evaluaciones de riesgo y referidos para prEP, entre otros. Así mismo PRCoNCRA está desarrollando un ensayo clínico que próximamente proveerá Truvada como prEP a los participantes del mismo. Otro ejemplo de esfuerzos del sector privado es programa Ararat de Ponce el cual esta activamente ofreciendo ayuda a personas para log rar acceso al medicamento Truvada. Esta organización está

proveyendo asistencia para obtener el medicamento ya sea por el plan médico, los programas de acceso de la compañía farmacéutica o a través de programas de ayuda para el pago de deducibles, en aquellos casos que cualifiquen.

En cuanto a otro tipo de exposición, el departamento de salud ofrece en sus clínicas de inmunología de Caguas y Arecibo y en el centro latinoamericano de ETS (CLETS) un programa de prevención post exposición de tipo no ocupacional que ofrece ARV luego de una exposición a VIH. Este programa requiere, como indicamos arriba, que esta exposición haya sido dentro de las 72 horas previas. Los teléfonos de contacto de las clínicas son; CLETS 787-771-4699, Inmunología Caguas 787-653-0550 ext.1143 e Inmunología Arecibo 787-765-2929 ext. 6331.

Este tema de la prevención del VIH sin duda alguna tiene una gran importancia y nosotros los clínicos, que vemos pacientes saludables en encuentros de medicina preventiva o consultas generadas por ETS o por otros tipos de problemas tenemos una opor tunidad de oro para contribuir a detener esta epidemia.

Así mismo debe haber mayores esfuerzos en el sector público para educar sobre la prevención de VIH y proveer activamente herramientas de prevención, incluyendo acceso a prEP. A nivel comunitario en Puerto Rico todos debemos llevar la voz de prevención y tratar de empoderar a nuestros pacientes y nuestra sociedad puertorriqueña en la prevención, tal

como lo hacemos con la enfermedad cardiovascular o el cáncer, por ejemplo.

Referencias:

Recommendations for HIV prevention with adults and adolescents with HIV in the United States, 2014, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta Georgia Preexposure prophylaxis for the prevention of HIV infection in the United States-2014 Clinical Practice Guideline, US Public Health Service Evolving uses of oral reverse transcriptase inhibitor in the HIV-1 epidemic: from treatment to prevention, Gupta et al, retrovirology 2013, 1-; 82 HIV Prevention in Clinical Care Settings, 2014 recommendations of the international antiviral society-USA panel, Mama 2014; 312(4):390-409, doi:10.1001/ jama.2014.7999 Pre-exposure prophylaxis against HIV infection, Mayer K.H, Krakower D, UpToDate, Waltham, MA (accessed on June 17, 2016) HI V infection: R isk factor and prevention strategies, Cohen MS, UpToDate, Waltham MA (accessed in June 17, 2016) Preexposure prophylaxis for HIV prevention, Reynolds E.E., Howard L, Mayer K.H, Annals of internal medicine, vol. 163 No. 12, 15 Dec 2015 Center for Disease Control and Prevention- Fact sheet, Pre-exposure prophylaxis for HIV prevention. Accessed at www. Cdc.gov/hiv/pdf/PrEP_fact_ sheet_final.pdf in June 17, 2016 Antiretroviral post exposure prophylaxis after sexual, injection-drug use, or other non-occupational exposure to HIV in the united states, MMWR Jan 21, 2005/54 (RR02); 1-20 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP SUPLEMENTO: VIH

Necesaria la conciencia médica para promover la prueba de VIH en la población joven de la isla Por: Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico (MSP)

Dr. Wilfredo Cuevas, expresidente de la Asociación de Médicos Tratantes de Puerto Rico.

La Asociación de Médicos Tratantes de Puerto Rico (HIVTMD, por sus siglas en inglés) a través de su expresidente, doctor Wilfredo Cuevas, enfatizó nuevamente a los médicos del País la necesidad de crear la conciencia de ordenar anualmente la prueba del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), ante el aumento de casos del virus en la población joven de la isla.

Específicamente el diagnóstico está resurgiendo entre la población de hombres que tienen contacto sexual con parejas de su mismo sexo y entre las enfermedades crónicas que han resurgido en los últimos tiempos -más allá de las enfermedades oportunistasse encuentra la diabetes y hasta el Virus del Papiloma Humano (VPH).

Las expresiones del doctor Cuevas se dieron en una conferencia de prensa realizada como preámbulo al Día de la Prueba VIH el próximo 27 de junio.

“La única manera de saber si uno vive o no vive con el virus es haciéndose la prueba. La población más diagnosticada está siendo la joven a partir de los 16 años a 29

años, siendo hombres que tienen sexo con otro hombre. También hay que recalcar que una persona en tratamiento no transmite el virus.

Por eso es importante detectarlo y que se trate a tiempo” puntualizó el doctor Cuevas.

“Si existe la confianza entre médico y paciente o se identifica una conducta de alto riesgo, el médico primario es la mejor fuente para ordenar la prueba así existan clínicas a donde los pacientes puedan acudir también”, subrayó.

Cabe dest aca r que est ud ios epidemiológicos en Puerto Rico han demostrado un aumento en el cáncer anal en personas diagnosticadas con VIH relacionado al VPH.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP SUPLEMENTO: VIH

“Además de la población joven con conductas de alto riesgo, el doctor Cuevas destacó que otro de los grupos de alto riesgo son las personas envejecientes”

Por ejemplo, investigadores del Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico (CCCUPR) a través de la Clínica de Neoplasia Anal realizó un estudio que buscó la relación del VPH con con el desarrollo de células pre-cancerosas anales en personas VIH positivas y negativas y, entre los datos más sobresalientes, se encontró que el 76.3% de los examinados fueron diagnosticadas con infección anal con algún tipo de VPH de alto riesgo.

Además, la población VIH positivo participante en el estudio presentó mayor prevalencia de VPH (81.1%) en comparación con la población VIH negativo (51.9%), lo cual es consistente

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

con el mayor riesgo de cáncer anal en personas con VIH. De paso, además de la población joven con conductas de alto riesgo, el doctor Cuevas destacó que otro de los grupos de alto riesgo son las personas envejecientes, a quienes a su vez debido a la edad les afecta las enfermedades cardiovasculares como la diabetes.

De otra parte, Katherine Robles, doctora en Farmacia, explicó que alrededor de Puerto Rico y los Estados Unidos existen alrededor de 600 licenciados en farmacias capacitados para realizarle la prueba oral -la más rápida- a pacientes que detecta el VIH, adicional a la que se realiza a través

de la muestra de sangre u orina. “ I nde p end ientemente de l a prueba que se realice el paciente, se necesita realizar una segunda prueba confirmatoria de salir la primera reactiva al virus. Durante este mes de junio se realizarán pruebas gratuitas en diversas clínicas alrededor de la isla. La prueba que se realizará será la oral, que los resultados están en 20 minutos”, manifestó.

La HIVTMD es presidida hoy día por la doctora Vilmary Sierra Rosa.

Para mayor información, puede visitar el portal www.hivtmd.org.

www.medicinaysaludpublica.com Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico

Más de 100 farmacéuticos se educan sobre las condiciones que más afectan a la salud pública de la isla

M

ás de 100 farmacéuticos de la comunidad fueron parte un evento de educación continua que llevó a cabo Advanced Medical Education Consultants (conocida por sus siglas AMEC), compañía líder en eventos de la industria de salud, celebrado recientemente.

Bajo el lem a “A po der a ndo el autocuidado del paciente” y, con el apoyo de la farmacéutica Bayer, más de 100 farmacéuticos se educaron sobre las condiciones más comunes que sufre la

familia puertorriqueña como lo son: la osteoartritis menor, salud de los pies, suplementación nutricional, manejo de osteoporosis, alergias en la familia y estreñimiento y sus consecuencias sistémicas.

“Somos muchos quienes acudimos a la farmacia de la comunidad, donde te conocen por tu primer nombre, a hacer preguntas sobre lo que nos aqueja. Son estos farmacéuticos la primera línea de defensa en el manejo de la salud”, dijo Sandra Sotomayor, presidenta de AMEC.

“En Bayer, entendemos que tenemos u na opor t u n idad de refor za r el apoderamiento a los profesionales de la salud, en específico a los farmacéuticos.

Esta actividad representa el compromiso que tiene nuestra compañía con la salud de la familia puertorriqueña. El programa contó con profesionales de primera y dispuestos a compartir sus conocimiento clínicos para el beneficio de los asistentes”, indicó por su parte Aileen Badía, gerente de ventas de Puerto Rico y el Caribe para Bayer.

[MSP en Colombia]

Confiable y productiva la investigación científica en Colombia

U

na robusta plataforma científica se acuña desde suelo colombiano y de eso, la Revista de Medicina y Salud Pública (MSP) fue testigo.

Y es que desde los laboratorios de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia se desarrolla una plataforma científica que agrupa destacadas investigaciones científicas que podrían liderar principales aportaciones en la literatura médica mundial.

Cabe destacar que la institución constituye el centro académico más importante del país,

Doctor Ariel Iván Ruíz Parra, decano de la Facultad de Medicina y el doctor Fernando Pio de la Hoz Restrepo, vicedecano de Investigación y Extensión.

siendo el campus más grande de Colombia.

Genética molecular, virología, ortopedia, reumatología, cáncer gástrico, fibrosis quística, entre otras, son parte del trabajo que se lleva a cabo en sus laboratorios.“Tenemos estudios en búsqueda de tratamientos a través de viruses que atacan el sistema gastrointestinal, un grupo grande investiga en paludismo, otro en el desarrollo de vacunas sintéticas contra la malaria. También tenemos estudios científicos en biología molecular y genética”, sostuvo el doctor Ariel Iván Ruíz Parra, decano de la Facultad de Medicina.

En cuanto al estudio científico en salud pública, el doctor Fernando Pio de la Hoz Restrepo, vicedecano de Investigación y Extensión, señaló que hoy día los investigadores se centran en el análisis empírico de la reforma de salud del país.

“La parte preventiva es una de las de mayor énfasis en los investigadores de salud pública y la facultad. Hay todavía 120 niños que mueren anualmente en el país y aunque hay avances, tenemos muchas cosas por las que debemos esforzarnos”, declaró.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Revista

Médicos boricuas demuestran por primera vez como paciente sobrevive mortal tumor con nuevo tratamiento Por primera vez especialistas de la isla presentaron al mundo un caso innovador donde un paciente con cero pronóstico de vida sobrevivió un agresivo liposarcoma mixoide. Yondelis (trabectedina) fue el medicamento que actuó contra un tumor de tamaño 24 por 11 centímetros que se alojó en el muslo interior de un paciente puertorriqueño de 43 años.

“Cuando se le añadió el medicamento a la quimioterapia, el tumor se le redujo a la mitad (10 por 7 centímetros) en cuatro semanas y se le pudo realizar una cirugía mucho más conservadora reteniendo su extremidad.

Según la evaluación de patología al tumor, certificó que 100 por ciento las Doctor José Juan Bibiloni Rodríguez, único ortopeda oncológico células del tumor estaban muertas”, celebró el doctor José Juan Bibiloni y cirujano músculo esquelética en Puerto Rico.

Rodríguez, único ortopeda oncológico y cirujano músculo esquelética en Puerto Rico.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/curado-el-primer-paciente-de-agresivo-cancer-de-tejido-blando-en-puerto-rico/

Cirugía endoscópica con base de cráneo continúa rindiendo frutos en pacientes de la zona oeste La Cirugía Endoscópica para la sinusitis y Base de Cráneo continúa salvaguardando la calidad de vida de los pacientes de la zona oeste del País que hace un año se encontraban desprovistos de recibir los servicios por parte de un subespecialista en Otorrinolaringología (ENT) y Rinología.

El hoy también día catedrático del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) ha realizado aproximadamente unas 120 cirugías y ha evaluado unos mil Suministrada. pacientes desde que arribó a la isla el año pasado a ejercer su práctica en el Hospital La Concepción en San Germán. La remoción de tumores de la fosa craneal anterior, de la pituitaria a través de la nariz, cirugías de sin hacerle ningún tipo de inserción en el área del rostro, remoción de pólipos en pacientes con sinusitis en el área frontal y esto fueron algunos ejemplos que brindó.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/cirugia-endoscopica-con-base-de-craneo-continua-rindiendo-frutos-en-pacientes-de-la-zona-oeste/

Aprueban nueva “firma genética” para clasificar el cáncer de seno en Puerto Rico y Estados Unidos A partir del 2018 los oncólogos y cirujanos tendrán que “firmar genéticamente” bajo las nuevas guías y la clasificación adicional de “Genomic Signature”. Esto fue aprobado hace apenas dos meses por la American Joint of Committee on Cancer (AJCC, por sus siglas en inglés) y adaptadas a su vez por la American Society of Clinical Oncology (ASCO).

“Ahora la clasificación será “TNMG” . Esto hará que muchas pacientes que antes eran clasificadas como estadio 3, bajan a estadio 1. Y otras mujeres que clasificamos como estadio 1, suben a estadio 2. Esto será una diferencia

Las nuevas guías fueron aprobadas por la American Joint of Committee on Cancer (AJCC, por sus siglas en inglés) y adaptadas por la American Society of Clinical Oncology (ASCO).

grande en el pronóstico de tratamiento de estas”, indicó el doctor Bolívar Arboleda, presidente de la American College of Surgeon.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/aprueban-nueva-firma-genetica-para-clasificar-el-cancer-de-seno-en-puerto-rico-y-estados-unidos/ 114

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Revista

Demuestran beneficios entre programa de apoyo y pacientes con artritis reumatoide

ASES pagará por Synthroid de marca cuando se especifique en la receta

La compañía biofarmacéutica AbbVie presentó recientemente un estudio que demostró los beneficios de un programa de apoyo al paciente (PSP, por sus siglas en inglés) en pacientes con artritis reumatoidea (AR) de moderada a severa.

Se trató de un estudio observacional poscomercialización de 78 semanas que demostró que la participación en un programa de apoyo al paciente entre países de la Unión Europea, Suiza, Israel, México, Puerto Rico y Australia donde se demostró la mejoría estadísticamente significativa en los resultados funcionales en pacientes con AR de moderada a severa que iniciaron la terapia de HUMIRA que fueron presentados en el Congreso Europeo Anual de Reumatología.

La Administración de Servicios de Salud (ASES) emitió una circular en la que informa que el Synthroid de marca será cubierto, siempre que el médico especifique en la receta que así se requiere.

La Carta Normativa 17-0613, con la firma de la directora ejecutiva de ASES, Ángela M. Ávila Marrero, dirigida a proveedores del Plan de Salud del Gobierno (PSG) y fechada el pasado 13 de junio, indica que “todo paciente con uso o sin uso previo de Synthroid, donde el médico que prescribe indique DAW1 o “no sustituir” en la receta, el farmacéutico despachará Synthroid de marca”.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/demuestran-beneficios-entreprograma-de-apoyo-y-pacientes-con-artritis-reumatoide-de-moderada-a-severa/

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/ases-pagara-por-synthroidde-marca-cuando-se-especifique-en-la-receta/

Doctor Héctor Vélez, investigador en cáncer y presidente de la Asociación de Hematología y Oncología Médica de la Puerto Rico.

Celebran nueva aprobación de inmunoterapia contra cáncer del pulmón

Se ha aprobado nuevos usos para la terapia inmunológica contra el cáncer de pulmón, melanoma, la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLC), cáncer de vejiga y otros. Se trata de pembrolizumab (Keytruda) distribuida por la farmacéutica Merck, aprobada aceleradamente por la FDA en el 2014 para pacientes con melanoma, anunció el Doctor Héctor Vélez. Tan reciente como en mayo, la terapia fue aprobada por la FDA como tratamiento de primera línea para pacientes con niveles elevados de expresión de la proteína PD-L1 en lugar de quimioterapia -y en combinación- contra el cáncer de pulmón. “ Se habla incluso de que podría usarse hasta antes de la cirugía al paciente”, celebró en oncólogo.

Más información: www.medicinaysaludpublica.com/comunidad-medicacelebra-nueva-aprobacion-de-inmunoterapia-contra-cancer-del-pulmon/

Nueva opción terapéutica para pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil (AIJ) La compañía farmacéutica Bristol‑Myers Squibb Company anunció una nueva opción de ORENCIA para administración subcutánea (SC) aprobada por la FDA para uso en pacientes de 2 años de edad o más con artritis idiopática juvenil (AIJ) poliarticular de moderada a severa. La nueva opción ofrece a los médicos, pacientes y cuidadores de estos, un tratamiento con ORENCIA que puede administrarse en el hogar. “Los datos que apoyan esta nueva jeringuilla precargada aprobada por la FDA dan una base científica para la dosificación, eficacia y seguridad del abatacept subcutáneo en el tratamiento de la AIJ y añaden al corpus, cadavez mayor, de prueba clínica para pacientes de 2 años o más que viven con esta difícil enfermedadautoinmunitaria”, senaló Daniel Lovell, M.D., M.P.H ., titular de la cátedra de Reumatología Pediátrica patrocinada Más información: www.medicinaysaludpublica.com/nueva-opcion-terapeuticapara-pacientes-pediatricos-con-artritis-idiopatica-juvenil-aij/ Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Revista

Convenciones

MSP Somos Ciencia

Busca toda la información científica en: www.medicinaysaludpublica.com en la sección de eventos y educación contínua.

Convención Anual Asociación de Reumatólogos de Puerto Rico

Convención semi anual de la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología

La Dra. Ana Quintero, presidenta entrante de la Asociación de Reumatologos de Puerto Rico (2017-2018).

El doctor Ángel Comulada Rivera, presidente de la SPED.

La Asociación de Reumatólogos de Puerto Rico llevó a cabo su décimo novena convención anual en Río Grande. Expertos en el área de reumatología, tanto a nivel

La Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED) llevó a cabo con éxito su convención semi anual en Río Grande. Esta actividad contó con la participación de conferenciantes locales y una centena de médicos

nacional como internacional, fueron los principales exponentes. Este año, la Doctora Ana Quintero inició su cargo como Presidenta de la entidad.

puertorriqueños dedicados a esta rama.

Durante el congreso, se llevaron a discusión temas como el uso adecuado de antibióticos, la eficacia y seguridad de la insulina basal, entre otros.

Congreso de la Sociedad Puertorriqueña de Oftalmología

Congreso anual Pain Management Academy of Puerto Rico

La Dra. Andrea Trescot, oradora principal del Congreso anual de Pain Management Academy of Puerto Rico.

Dra. Vanessa López, presidenta actual de la Sociedad Puertorriqueña de Oftalmología y el presidente entrante, Dr. Ian Piovanetti.

Enfocados en la innovación para el manejo del dolor, la Pain Management Academy of Puerto Rico celebró su congreso anual en San Juan.

Este evento contó con la presencia de la destacada doctora Andrea Trescot, como

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oradora principal. Entre los temas destacados durante la convención se encuentran la crioanelgesia para el manejo del dolor en los nervios periféricos, el cannabis como medicina, tratamientos para el dolor neuropático, entre otros.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

La Sociedad Puertorriqueña de Oftalmología celebró su 48vo congreso en Río Grande, donde se dieron cita más de 200 oftalmólogos y técnicos.

Parte de los temas discutidos en conferencia fueron el

manejo de glaucoma, tumores en el párpado y tratamientos para la uveitis. El mismo contó con la doctora Vanessa López como anfitriona, quien pasará su cargo al Presidente entrante, Dr. Ian Piovanetti.

Revista

MSP Somos Ciencia

Convenciones

Busca toda la información científica en: www.medicinaysaludpublica.com en la sección de eventos y educación contínua.

Convención semi anual de la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico

Convención anual de la Academia de Medicina General

La expresidenta, Dra. Eneida De la Torre (izq), y la nueva presidenta, Dra. Elena Montalván.

Dr. Néstor Pérez Claudio (Presidente Academia Med General).

Con la asistencia de médicos especializados en dermatología, afiliados a la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico, esta organización llevó a cabo su convención semi anual en San Juan. En esta

La Academia de Medicina General de Puerto Rico celebró su séptima convención anual en San Juan, en la cual se dieron cita más de 150 médicos generalistas y especialistas.

Varios de los temas destacados durante la convención

ocasión, se cubrieron temas relacionados a condiciones dermatológicas tanto en niños como en adultos. Este año, la Doctora Elena Montalván inició su cargo como Presidenta de la entidad.

Convención Anual de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Convención anual de la Asociación Puertorriqueña de Medicina Física y Rehabilitación

Doctor Gilberto Rivera, presidente entrante de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología.

Con un nutrido grupo de cardiólogos puertorriqueños, la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología celebró su vigésimo cuarto congreso anual en Río Grande. La organización puertorriqueña de cardiólogos acogió el evento para hacerlo parte de los 40 años de la sociedad.

Entre las conferencias destacadas

fueron prevención, manejo y diagnóstico de diabetes, control y prevención de la hipertensión, enfermedades cardiovasculares, entre otros.

Su anfitrión fue el actual Presidente de la entidad, Dr. Néstor Pérez Claudio.

del congreso se encontraron los tratamientos antitrombóticos y la fibrilación atrial, los avances en la cateterización cardíaca, entre otros. Esta entidad cuenta actualmente con el Dr. Luis Rosado como Presidente, quien estará cediendo el cargo de Presidente entrante al Dr. Gilberto Rivera.

De izquierda a derecha: Dra Joyce Castro, el pasado presidente Dr. Eduardo Nadal junto a la presidenta electa, la Dra. Marimie Rodríguez.

La Asociación Puertorriqueña de Medicina Física y Rehabilitación celebró su 29na. convención anual, la cual contó con la presencia de conferenciantes locales e internacionales. Entre los temas destacados durante la celebración, se encuentran

el uso de herramientas para manejar dolores crónicos, los estimuladores eléctricos y su rol en lesiones de la médula espinal, entre otros.

La doctora Marimie Rodríguez, es quien actualmente preside esta organización.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Por: Norman Ramírez- Lluch, MD, FAAP/FAAOS

John M. Flynn MD FAAP- FACS El descanso de un guerrero es la tumba; descansa en Paz Dr. John Flynn Nació el día 2 de agosto del 1945 en Filadelfia, hijo del Dr. John F Flynn (ortopeda) y Dra. Margarita Fuertes (pediatra). La vida lo sometió a grandes pruebas que él afrontó con gran gallardía. Primero, la muerte de su padre a los 10 años de edad, situación que lo obligó a moverse con sus tres hermanos y una hermana a Puerto Rico desde Filadelfia. Se localizaron primeramente en Arecibo y luego en San Juan. Estudió inicialmente en el Colegio San Felipe de Arecibo y luego en el Colegio San José de San Juan, donde se graduó de cuarto año.

Hizo su premédica en la Universidad de Marquette en Wisconsin. Obtuvo su grado de Doctor en Medicina en el Recinto de Ciencias Médicas en Puerto Rico, e hizo su residencia de ortopedia en el Hospital Joint Diseases de Nueva York. Luego se movió al Hospital Ranchos Los Amigos en California, donde obtuvo el Fellow de ortopedia pediátrica, convirtiéndose en 118

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

el primer Fellow de ortopedia pediátrica en Puerto Rico.

Trabajó toda su vida en Puerto Rico al servicio de los más necesitados, los niños con limitaciones físicas. Inicialmente, trabajó en el Centro Pediátrico, Hospital Pavía, Hospital de Veterano y el Hospital Presbiteriano. En todo momento, se caracterizó por ser muy compasivo y creativo con los niños. Pero por otro lado, por ser muy exigente con el personal médico que estaba a cargo del cuidado de los niños. Era intolerante a la dejadez y al poco conocimiento. A nosotros su estudiantes, nos profesó el deseo de la superación, el amor de la profesión y el gozo de ayudar a los demás sin límites.

Nos decía que nuestros pacientes, eran la razón de nuestra existencia. El no estar completamente preparado para una cirugía o clínica, lo consideraba como la mayor falta de respeto al paciente y a la profesión.

La vida le tuvo otra prueba más, cuando se le diagnosticó un Melanoma (enfermedad

de grave pronóstico/sin cura), condición que combatió por 40 años, hasta que cayó abatido el día 7 de Noviembre de 2014.

Nunca usó de pretexto su condición, para no ofrecer lo mejor de él. Trabajó hasta el final, sabiendo que su vida estaba en peligro constante y nunca se amilanó, siempre fue un guerrero al servicio de los niños de Puerto Rico. Sus últimos 12 años de su vida, los pasó trabajando en el Hospital de la Concepción en San Germán. En San Germán con su suave firmeza, desarrolló una familia de amigos y profesionales que nunca lo olvidaremos. Sembró entre nosotros un deseo incalculable a la búsqueda de la perfección y a la compasión hacia los demás. Se sentía muy realizado e inmensamente feliz entre los humildes de Puerto Rico, como nos llamaba. Actualmente, nos hacen falta sus consejos. Sus amigos todavía lo vemos caminando por los pasillos del Hospital de la Concepción, porque su lucha sigue como todo un guerrero. Descansa en Paz Johnny.

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