Medicamentos y COVID-19 by Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

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De las células plasmáticas al mieloma múltiple

Corrección quirúrgica de la arteria carótida interna tortuosa

Implicaciones Clínicas de Prueba positiva al Factor Reumatoide

Nuevo Consenso Global para el Tratamiento Farmacológico del Paciente Adulto con Diabetes Tipo 2: Poniendo el Corazón Adelante.

Actualización de los medicamentos en desarrollo para tratamiento de VIH

Psoriasis al microscopio

RECAÍDA EN PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE POSTERIOR A TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS El international Myeloma Working Group (IMWG) indica que para iniciar tratamiento en caso de recaída se engloban en tres escenarios principalmente.

La recaída clínica evidenciada con el desarrollo de síntomas CRAB (Calcium, hipercalcemia, Renal, Insuficiencia renal, Anemia, Bone, nuevas lesiones óseas-) teniendo en cuenta las mismas definiciones que son usadas al momento del diagnóstico del Mieloma Múltiple (MM). En el segundo es la sospecha de un plasmocitoma extramedular que debe evaluarse por medio de una tomografía por emisión de positrones (PET) o una tomografía computarizada con fluorodesaxiglucosa marcada con flúor- 18 de todo el cuerpo (TC con 18F-FDG).

un aumento mayor o igual a 10 gr/L

aquellos pacientes que no 3. En a) en los niveles absolutos de proteína presentan una recaída clínica, cobran vital importancia los resultados de laboratorio en los que se puede evidenciar una duplicación de la cantidad de proteína M en 2 muestras consecutiva separadas por 2 meses entre sí o, 2 mediciones consecutivas en las que se evidencia alguno de estos escenarios:

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

M en suero

aumento mayor o igual a 500 mg b) un por día de la proteína M en orina o

un aumento mayor o igual a 20 mg / dL o del 25% del valor normal de las cadenas libres en suero, de forma que así se definiría una recaída bioquímica.

Dolor de costillas y en huesos de la espalda

Se estima que entre 2000 y 3000 personas padecen este tipo de cáncer en la isla.

65 – 70 años es la edad al

momento del diagnóstico

Fuente: María José Polanía Puentes, MD Redacción Médica MSP

DARZALEX FASPRO™ (daratumumab and hyaluronidase-fihj) injection, for subcutaneous use Brief Summary of Full Prescribing Information INDICATIONS AND USAGE DARZALEX FASPRO is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma: • in combination with bortezomib, melphalan and prednisone in newly diagnosed patients who are ineligible for autologous stem cell transplant. • in combination with lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed patients who are ineligible for autologous stem cell transplant and in patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have received at least one prior therapy. • in combination with bortezomib and dexamethasone in patients who have received at least one prior therapy. • as monotherapy, in patients who have received at least three prior lines of therapy including a proteasome inhibitor (PI) and an immunomodulatory agent or who are double-refractory to a PI and an immunomodulatory agent. CONTRAINDICATIONS DARZALEX FASPRO is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to daratumumab, hyaluronidase or any of the components of the formulation [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. WARNINGS AND PRECAUTIONS Hypersensitivity and Other Administration Reactions Both systemic administration-related reactions, including severe or lifethreatening reactions, and local injection-site reactions can occur with DARZALEX FASPRO. Systemic Reactions In a pooled safety population of 490 patients who received DARZALEX FASPRO as monotherapy or in combination, 11% of patients experienced a systemic administration-related reaction (Grade 2: 3.9%, Grade 3: 1.4%). Systemic administration-related reactions occurred in 10% of patients with the first injection, 0.2% with the second injection, and cumulatively 0.8% with subsequent injections. The median time to onset was 3.7 hours (range: 9 minutes to 3.5 days). Of the 84 systemic administration-related reactions that occurred in 52 patients, 73 (87%) occurred on the day of DARZALEX FASPRO administration. Delayed systemic administration-related reactions have occurred in less than 1% of the patients. Severe reactions included hypoxia, dyspnea, hypertension and tachycardia. Other signs and symptoms of systemic administration-related reactions may include respiratory symptoms, such as bronchospasm, nasal congestion, cough, throat irritation, allergic rhinitis, and wheezing, as well as anaphylactic reaction, pyrexia, chest pain, pruritis, chills, vomiting, nausea, and hypotension. Pre-medicate patients with histamine-1 receptor antagonist, acetaminophen and corticosteroids [see Dosage and Administration (2.3) in Full Prescribing Information]. Monitor patients for systemic administration-related reactions, especially following the first and second injections. For anaphylactic reaction or life-threatening (Grade 4) administration-related reactions, immediately and permanently discontinue DARZALEX FASPRO. Consider administering corticosteroids and other medications after the administration of DARZALEX FASPRO depending on dosing regimen and medical history to minimize the risk of delayed (defined as occurring the day after administration) systemic administration-related reactions [see Dosage and Administration (2.3) in Full Prescribing Information]. Local Reactions In this pooled safety population, injection-site reactions occurred in 8% of patients, including Grade 2 reactions in 0.6%. The most frequent (>1%) injection-site reaction was injection site erythema. These local reactions occurred a median of 7 minutes (range: 0 minutes to 4.7 days) after starting administration of DARZALEX FASPRO. Monitor for local reactions and consider symptomatic management. Neutropenia Daratumumab may increase neutropenia induced by background therapy [see Adverse Reactions]. Monitor complete blood cell counts periodically during treatment according to manufacturer’s prescribing information for background therapies. Monitor patients with neutropenia for signs of infection. Consider withholding DARZALEX FASPRO until recovery of neutrophils. In lower body weight patients receiving DARZALEX FASPRO, higher rates of Grade 3-4 neutropenia were observed. Thrombocytopenia Daratumumab may increase thrombocytopenia induced by background therapy [see Adverse Reactions]. Monitor complete blood cell counts periodically during treatment according to manufacturer’s prescribing information for background therapies. Consider withholding DARZALEX FASPRO until recovery of platelets. Embryo-Fetal Toxicity Based on the mechanism of action, DARZALEX FASPRO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. DARZALEX FASPRO may cause depletion of fetal immune cells and decreased bone density. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females with reproductive

DARZALEX FASPRO™ (daratumumab and hyaluronidase-fihj) injection potential to use effective contraception during treatment with DARZALEX FASPRO and for 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations]. The combination of DARZALEX FASPRO with lenalidomide is contraindicated in pregnant women, because lenalidomide may cause birth defects and death of the unborn child. Refer to the lenalidomide prescribing information on use during pregnancy. Interference with Serological Testing Daratumumab binds to CD38 on red blood cells (RBCs) and results in a positive Indirect Antiglobulin Test (Indirect Coombs test). Daratumumab-mediated positive indirect antiglobulin test may persist for up to 6 months after the last daratumumab administration. Daratumumab bound to RBCs masks detection of antibodies to minor antigens in the patient’s serum [see References]. The determination of a patient’s ABO and Rh blood type are not impacted [see Drug Interactions]. Notify blood transfusion centers of this interference with serological testing and inform blood banks that a patient has received DARZALEX FASPRO. Type and screen patients prior to starting DARZALEX FASPRO [see Dosage and Administration (2.1) in Full Prescribing Information]. Interference with Determination of Complete Response Daratumumab is a human IgG kappa monoclonal antibody that can be detected on both the serum protein electrophoresis (SPE) and immunofixation (IFE) assays used for the clinical monitoring of endogenous M-protein [see Drug Interactions]. This interference can impact the determination of complete response and of disease progression in some DARZALEX FASPRO-treated patients with IgG kappa myeloma protein. ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions are described elsewhere in the labeling: • Hypersensitivity and Other Administration Reactions [see Warning and Precautions]. • Neutropenia [see Warning and Precautions]. • Thrombocytopenia [see Warning and Precautions]. Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Newly Diagnosed Multiple Myeloma In Combination with Bortezomib, Melphalan and Prednisone The safety of DARZALEX FASPRO with bortezomib, melphalan and prednisone (D-VMP) was evaluated in a single-arm cohort of PLEIADES [see Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. Patients received DARZALEX FASPRO 1,800 mg/30,000 units administered subcutaneously once weekly from weeks 1 to 6, once every 3 weeks from weeks 7 to 54 and once every 4 weeks starting with week 55 until disease progression or unacceptable toxicity (N=67) in combination with bortezomib, melphalan and prednisone. Among these patients, 93% were exposed for 6 months or longer and 19% were exposed for greater than one year. Serious adverse reactions occurred in 39% of patients who received DARZALEX FASPRO. Serious adverse reactions in >5% of patients included pneumonia and pyrexia. Fatal adverse reactions occurred in 3.0% of patients. Permanent discontinuation of DARZALEX FASPRO due to an adverse reaction occurred in 4.5% of patients. The adverse reaction resulting in permanent discontinuation of DARZALEX FASPRO in more than 1 patient was neutropenic sepsis. Dosage interruptions (defined as dose delays or skipped doses) due to an adverse reaction occurred in 51% of patients who received DARZALEX FASPRO. Adverse reactions requiring dosage interruptions in >5% of patients included thrombocytopenia, neutropenia, anemia, and pneumonia. The most common adverse reactions (≥20%) were upper respiratory tract infection, constipation, nausea, fatigue, pyrexia, peripheral sensory neuropathy, diarrhea, cough, insomnia, vomiting, and back pain. Table 1 summarizes the adverse reactions in patients who received DARZALEX FASPRO with bortezomib, melphalan and prednisone (D-VMP) in PLEIADES. Table 1: Adverse Reactions (≥10%) in Patients Who Received DARZALEX FASPRO with Bortezomib, Melphalan and Prednisone (D-VMP) in PLEIADES DARZALEX FASPRO with Bortezomib, Melphalan and Prednisone (N=67) All Grades (%) Grades ≥3 (%) Adverse Reaction Infections Upper respiratory tract infectiona 39 0 Bronchitis 16 0 Pneumoniab 15 7#

DARZALEX FASPRO™ (daratumumab and hyaluronidase-fihj) injection

Table 1: Adverse Reactions (≥10%) in Patients Who Received DARZALEX FASPRO with Bortezomib, Melphalan and Prednisone (D-VMP) in PLEIADES (continued) DARZALEX FASPRO with Bortezomib, Melphalan and Prednisone (N=67) All Grades (%) Grades ≥3 (%) Adverse Reaction Gastrointestinal disorders Constipation 37 0 Nausea 36 0 Diarrhea 33 3# Vomiting 21 0 Abdominal painc 13 0 General disorders and administration site conditions Fatigued 36 3 Pyrexia 34 0 13 1# Edema peripherale Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy 34 1# Dizziness 10 0 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 24 0 Coughf Psychiatric disorders Insomnia 22 3# Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain 21 3# Musculoskeletal chest pain 12 0 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 15 1# Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 13 0 Pruritus 12 0 Vascular disorders Hypertension 13 6# Hypotension 10 3# a Upper respiratory tract infection includes nasopharyngitis, respiratory syncytial virus infection, respiratory tract infection, rhinitis, tonsillitis, upper respiratory tract infection, and viral pharyngitis. b Pneumonia includes lower respiratory tract infection, lung infection, pneumocystis jirovecii pneumonia, pneumonia, and pneumonia bacterial. c Abdominal pain includes abdominal pain, and abdominal pain upper. d Fatigue includes asthenia, and fatigue. e Edema peripheral includes edema, edema peripheral, and peripheral swelling. f Cough includes cough, and productive cough. # Only grade 3 adverse reactions occurred.

Relapsed/Refractory Multiple Myeloma In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone The safety of DARZALEX FASPRO with lenalidomide and dexamethasone (DRd) was evaluated in a single-arm cohort of PLEIADES [see Clinical Studies (14.2) in Full Prescribing Information]. Patients received DARZALEX FASPRO 1,800 mg/30,000 units administered subcutaneously once weekly from weeks 1 to 8, once every 2 weeks from weeks 9 to 24 and once every 4 weeks starting with week 25 until disease progression or unacceptable toxicity (N=65) in combination with lenalidomide and dexamethasone. Among these patients, 92% were exposed for 6 months or longer and 20% were exposed for greater than one year. Serious adverse reactions occurred in 48% of patients who received DARZALEX FASPRO. Serious adverse reactions in >5% of patients included pneumonia, influenza and diarrhea. Fatal adverse reactions occurred in 3.1% of patients. Permanent discontinuation of DARZALEX FASPRO due to an adverse reaction occurred in 11% of patients who received DARZALEX FASPRO. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation of DARZALEX FASPRO in more than 1 patient were pneumonia and anemia. Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 63% of patients who received DARZALEX FASPRO. Adverse reactions requiring dosage interruptions in >5% of patients included neutropenia, pneumonia, upper respiratory tract infection, influenza, dyspnea, and blood creatinine increased. The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue, diarrhea, upper respiratory tract infection, muscle spasms, constipation, pyrexia, pneumonia, and dyspnea. Table 3 summarizes the adverse reactions in patients who received DARZALEX FASPRO with lenalidomide and dexamethasone (D-Rd) in PLEIADES.

Clinically relevant adverse reactions in <10% of patients who received DARZALEX FASPRO with bortezomib, melphalan and prednisone (D-VMP) include: • General disorders and administration site conditions: infusion reaction, injection site reaction, chills • Infections: herpes zoster, urinary tract infection, influenza, sepsis • Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, muscle spasms • Nervous system disorders: headache, paresthesia • Metabolism and nutrition disorders: hypocalcemia, hyperglycemia • Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dyspnea, pulmonary edema • Cardiac disorders: atrial fibrillation Table 2 summarizes the laboratory abnormalities in patients who received DARZALEX FASPRO with bortezomib, melphalan and prednisone (D-VMP) in PLEIADES. Table 2: Select Hematology Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline in Patients Who Received DARZALEX FASPRO with Bortezomib, Melphalan and Prednisone (D-VMP) in PLEIADES DARZALEX FASPRO with Bortezomib, Melphalan and Prednisonea Laboratory Abnormality All Grades (%) Grades 3-4 (%) Decreased leukocytes 96 52 Decreased lymphocytes 93 84 Decreased platelets 93 42 Decreased neutrophils 88 49 Decreased hemoglobin 48 19 a Denominator is based on the safety population treated with D-VMP (N=67).

Table 3: Adverse Reactions (≥10%) in Patients Who Received DARZALEX FASPRO with Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) in PLEIADES DARZALEX FASPRO with Lenalidomide and Dexamethasone (N=65) All Grades (%) Grades ≥3 (%) Adverse Reaction General disorders and administration site conditions Fatiguea 52 5# Pyrexia 23 2# Edema peripheral 18 3# Gastrointestinal disorders Diarrhea 45 5# Constipation 26 2# Nausea 12 0 Vomiting 11 0 Infections 43 3# Upper respiratory tract infectionb Pneumoniac 23 17 Bronchitisd 14 2# Urinary tract infection 11 0 Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle spasms 31 2# Back pain 14 0 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 22 3 Dyspneae Coughf 14 0 Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy 17 2# Psychiatric disorders Insomnia 17 5# Metabolism and nutrition disorders Hyperglycemia 12 9# Hypocalcemia 11 0 a Fatigue includes asthenia, and fatigue. b Upper respiratory tract infection includes nasopharyngitis, pharyngitis, respiratory tract infection viral, rhinitis, sinusitis, upper respiratory tract infection, and upper respiratory tract infection bacterial. c Pneumonia includes lower respiratory tract infection, lung infection, and pneumonia. d Bronchitis includes bronchitis, and bronchitis viral. e Dyspnea includes dyspnea, and dyspnea exertional. f Cough includes cough, and productive cough. # Only grade 3 adverse reactions occurred. Clinically relevant adverse reactions in <10% of patients who received DARZALEX FASPRO with lenalidomide and dexamethasone (D-Rd) include:

DARZALEX FASPRO™ (daratumumab and hyaluronidase-fihj) injection

• Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal chest pain • Nervous system disorders: dizziness, headache, paresthesia • Skin and subcutaneous tissue disorders: rash, pruritus • Gastrointestinal disorders: abdominal pain • Infections: influenza, sepsis, herpes zoster • Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite • Cardiac disorders: atrial fibrillation • General disorders and administration site conditions: chills, infusion reaction, injection site reaction • Vascular disorders: hypotension, hypertension

Upper respiratory tract infection includes acute sinusitis, nasopharyngitis, pharyngitis, respiratory syncytial virus infection, respiratory tract infection, rhinitis, rhinovirus infection, sinusitis, and upper respiratory tract infection. b Pneumonia includes lower respiratory tract infection, lung infection, pneumocystis jirovecii pneumonia, and pneumonia. c Fatigue includes asthenia, and fatigue. d Infusion reactions includes terms determined by investigators to be related to infusion. e Cough includes cough, and productive cough. f Dyspnea includes dyspnea, and dyspnea exertional. # Only grade 3 adverse reactions occurred. @ Grade 5 adverse reactions occurred.

Table 4 summarizes the laboratory abnormalities in patients who received DARZALEX FASPRO with lenalidomide and dexamethasone (D-Rd) in PLEIADES.

Clinically relevant adverse reactions in <10% of patients who received DARZALEX FASPRO include: • General disorders and administration site conditions: injection site reaction, peripheral edema • Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal chest pain, muscle spasms • Gastrointestinal disorders: constipation, vomiting, abdominal pain, • Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite, hyperglycemia, hypocalcemia, dehydration • Psychiatric disorders: insomnia • Vascular disorders: hypertension, hypotension • Nervous system disorders: dizziness, peripheral sensory neuropathy, paresthesia • Infections: bronchitis, influenza, urinary tract infection, herpes zoster, sepsis, hepatitis B reactivation • Skin and subcutaneous tissue disorders: pruritus, rash • Cardiac disorders: atrial fibrillation • Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: pulmonary edema

Table 4: Select Hematology Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline in Patients Who Received DARZALEX FASPRO with Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) in PLEIADES DARZALEX FASPRO with Lenalidomide and Dexamethasonea Laboratory Abnormality All Grades (%) Grades 3-4 (%) Decreased leukocytes 94 34 Decreased lymphocytes 82 58 Decreased platelets 86 9 Decreased neutrophils 89 52 Decreased hemoglobin 45 8 a Denominator is based on the safety population treated with D-Rd (N=65). Monotherapy The safety of DARZALEX FASPRO as monotherapy was evaluated in COLUMBA [see Clinical Trials (14.2) in Full Prescribing Information]. Patients received DARZALEX FASPRO 1,800 mg/30,000 units administered subcutaneously or daratumumab 16 mg/kg administered intravenously; each administered once weekly from weeks 1 to 8, once every 2 weeks from weeks 9 to 24 and once every 4 weeks starting with week 25 until disease progression or unacceptable toxicity. Among patients receiving DARZALEX FASPRO, 37% were exposed for 6 months or longer and 1% were exposed for greater than one year. Serious adverse reactions occurred in 26% of patients who received DARZALEX FASPRO. Fatal adverse reactions occurred in 5% of patients. Fatal adverse reactions occurring in more than 1 patient were general physical health deterioration, septic shock, and respiratory failure. Permanent discontinuation due to an adverse reaction occurred in 10% of patients who received DARZALEX FASPRO. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation of DARZALEX FASPRO in more than 2 patients were thrombocytopenia and hypercalcemia. Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 26% of patients who received DARZALEX FASPRO. Adverse reactions requiring dosage interruption in >5% of patients included thrombocytopenia. The most common adverse reaction (≥20%) was upper respiratory tract infection. Table 5 summarizes the adverse reactions in COLUMBA. Table 5: Adverse Reactions (≥10%) in Patients Who Received DARZALEX FASPRO or Intravenous Daratumumab in COLUMBA DARZALEX FASPRO Intravenous Daratumumab (N=260) (N=258) All Grades Grade ≥3 All Grades Grade ≥3 (%) (%) (%) (%) Adverse Reaction Infections Upper respiratory 24 1# 22 1# tract infectiona Pneumoniab 8 5 10 6@ Gastrointestinal disorders Diarrhea 15 1# 11 0.4# Nausea 8 0.4# 11 0.4# General disorders and administration site conditions Fatiguec 15 1# 16 2# Infusion reactionsd 13 2# 34 5# Pyrexia 13 0 13 1# Chills 6 0.4# 12 1# Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain 10 2# 12 3# Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Coughe 9 1# 14 0 Dyspneaf 6 1# 11 1#

Table 6 summarizes the laboratory abnormalities in COLUMBA. Table 6: Select Hematology Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline in Patients Receiving DARZALEX FASPRO or Intravenous Daratumumab in COLUMBA DARZALEX Intravenous FASPROa Daratumumaba Grades All Grades All 3-4 Grades 3-4 Grades (%) (%) (%) Laboratory Abnormality (%) Decreased leukocytes 65 19 57 14 Decreased lymphocytes 59 36 56 36 Decreased neutrophils 55 19 43 11 Decreased platelets 43 16 45 14 Decreased hemoglobin 42 14 39 16 a Denominator is based on the safety population treated with DARZALEX FASPRO (N=260) and Intravenous Daratumumab (N=258). Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is the potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other daratumumab products or other hyaluronidase products may be misleading. Treatment-emergent anti-daratumumab antibodies were tested in 451 patients treated with DARZALEX FASPRO as monotherapy or as part of a combination therapy. One patient (0.2%) who received DARZALEX FASPRO as monotherapy tested positive for anti-daratumumab antibodies and transient neutralizing antibodies. However, the incidence of antibody development might not have been reliably determined because the assays that were used have limitations in detecting anti-daratumumab antibodies in the presence of high concentrations of daratumumab. Treatment-emergent anti-rHuPH20 antibodies developed in 8% (19/255) of patients who received DARZALEX FASPRO as monotherapy and in 8% (16/192) of patients who received DARZALEX FASPRO as part of a combination therapy. The anti-rHuPH20 antibodies did not appear to affect daratumumab exposures. None of the patients who tested positive for anti-rHuPH20 antibodies tested positive for neutralizing antibodies. Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified with use of intravenous daratumumab. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Immune System: Anaphylactic reaction Gastrointestinal: Pancreatitis

DARZALEX FASPRO™ (daratumumab and hyaluronidase-fihj) injection

DRUG INTERACTIONS Effects of Daratumumab on Laboratory Tests Interference with Indirect Antiglobulin Tests (Indirect Coombs Test) Daratumumab binds to CD38 on RBCs and interferes with compatibility testing, including antibody screening and cross matching. Daratumumab interference mitigation methods include treating reagent RBCs with dithiothreitol (DTT) to disrupt daratumumab binding [see References] or genotyping. Since the Kell blood group system is also sensitive to DTT treatment, supply K-negative units after ruling out or identifying alloantibodies using DTT-treated RBCs. If an emergency transfusion is required, administer non-cross-matched ABO/ RhD-compatible RBCs per local blood bank practices. Interference with Serum Protein Electrophoresis and Immunofixation Tests Daratumumab may be detected on serum protein electrophoresis (SPE) and immunofixation (IFE) assays used for monitoring disease monoclonal immunoglobulins (M protein). False positive SPE and IFE assay results may occur for patients with IgG kappa myeloma protein impacting initial assessment of complete responses by International Myeloma Working Group (IMWG) criteria. In DARZALEX FASPRO-treated patients with persistent very good partial response, where daratumumab interference is suspected, consider using a FDA-approved daratumumab-specific IFE assay to distinguish daratumumab from any remaining endogenous M protein in the patient’s serum, to facilitate determination of a complete response. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary DARZALEX FASPRO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The assessment of associated risks with daratumumab products is based on the mechanism of action and data from target antigen CD38 knockout animal models (see Data). There are no available data on the use of DARZALEX FASPRO in pregnant women to evaluate drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Animal reproduction studies have not been conducted. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. The combination of DARZALEX FASPRO and lenalidomide is contraindicated in pregnant women, because lenalidomide may cause birth defects and death of the unborn child. Lenalidomide is only available through a REMS program. Refer to the lenalidomide prescribing information on use during pregnancy. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Immunoglobulin G1 (IgG1) monoclonal antibodies are transferred across the placenta. Based on its mechanism of action, DARZALEX FASPRO may cause depletion of fetal CD38 positive immune cells and decreased bone density. Defer administering live vaccines to neonates and infants exposed to daratumumab in utero until a hematology evaluation is completed. Data Animal Data DARZALEX FASPRO for subcutaneous injection contains daratumumab and hyaluronidase. Mice that were genetically modified to eliminate all CD38 expression (CD38 knockout mice) had reduced bone density at birth that recovered by 5 months of age. Data from studies using CD38 knockout animal models also suggest the involvement of CD38 in the regulation of humoral immune responses (mice), feto-maternal immune tolerance (mice), and early embryonic development (frogs). No systemic exposure of hyaluronidase was detected in monkeys given 22,000 U/kg subcutaneously (12 times higher than the human dose) and there were no effects on embryo-fetal development in pregnant mice given 330,000 U/kg hyaluronidase subcutaneously daily during organogenesis, which is 45 times higher than the human dose. There were no effects on pre- and post-natal development through sexual maturity in offspring of mice treated daily from implantation through lactation with 990,000 U/kg hyaluronidase subcutaneously, which is 134 times higher than the human doses. Lactation Risk Summary There is no data on the presence of daratumumab and hyaluronidase in human milk, the effects on the breastfed child, or the effects on milk production. Maternal immunoglobulin G is known to be present in human milk. Published data suggest that antibodies in breast milk do not enter the neonatal and infant circulations in substantial amounts. Because of the potential for serious adverse reactions in the breastfed child when DARZALEX FASPRO is administered with lenalidomide and dexamethasone, advise women not to breastfeed during treatment with DARZALEX FASPRO. Refer to lenalidomide prescribing information for additional information. Data Animal Data No systemic exposure of hyaluronidase was detected in monkeys given 22,000 U/kg subcutaneously (12 times higher than the human dose) and there were no effects on post-natal development through sexual maturity in

offspring of mice treated daily during lactation with 990,000 U/kg hyaluronidase subcutaneously, which is 134 times higher than the human doses. Females and Males of Reproductive Potential DARZALEX FASPRO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations]. Pregnancy Testing With the combination of DARZALEX FASPRO with lenalidomide, refer to the lenalidomide labeling for pregnancy testing requirements prior to initiating treatment in females of reproductive potential. Contraception Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with DARZALEX FASPRO and for 3 months after the last dose. Additionally, refer to the lenalidomide labeling for additional recommendations for contraception. Pediatric Use Safety and effectiveness of DARZALEX FASPRO in pediatric patients have not been established. Geriatric Use Of the 291 patients who received DARZALEX FASPRO as monotherapy for relapsed and refractory multiple myeloma, 37% were 65 to <75 years of age, and 19% were 75 years of age or older. No overall differences in effectiveness were observed based on age. Adverse reactions occurring at a higher frequency (≥5% difference) in patients ≥65 years of age included upper respiratory tract infection, urinary tract infection, dizziness, cough, dyspnea, diarrhea, nausea, fatigue, and peripheral edema. Serious adverse reactions occurring at a higher frequency (≥2% difference) in patients ≥65 years of age included pneumonia. Clinical studies of DARZALEX FASPRO as part of a combination therapy did not include sufficient numbers of patients aged 65 and older to determine whether they respond differently from younger patients. REFERENCES 1. Chapuy, CI, RT Nicholson, MD Aguad, et al., 2015, Resolving the daratumumab interference with blood compatibility testing, Transfusion, 55:1545-1554 (accessible at http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf). PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Hypersensitivity and Other Administration Reactions Advise patients to seek immediate medical attention for any of the following signs and symptoms of systemic administration-related reactions: itchy, runny or blocked nose; chills, nausea, throat irritation, cough, headache, shortness of breath or difficulty breathing [see Warnings and Precautions]. Neutropenia Advise patients to contact their healthcare provider if they have a fever [see Warnings and Precautions]. Thrombocytopenia Advise patients to contact their healthcare provider if they have bruising or bleeding [see Warnings and Precautions]. Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women of the potential hazard to a fetus. Advise females of reproductive potential to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions, Use in Specific Populations]. Advise females of reproductive potential to avoid becoming pregnant during treatment with DARZALEX FASPRO and for at least 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations]. Advise patients that lenalidomide has the potential to cause fetal harm and has specific requirements regarding contraception, pregnancy testing, blood and sperm donation, and transmission in sperm. Lenalidomide is only available through a REMS program [see Use in Specific Populations]. Interference with Laboratory Tests Advise patients to inform their healthcare provider, including personnel at blood transfusion centers, that they are taking DARZALEX FASPRO, in the event of a planned transfusion [see Warnings and Precautions]. Advise patients that DARZALEX FASPRO can affect the results of some tests used to determine complete response in some patients and additional tests may be needed to evaluate response [see Warnings and Precautions]. Hepatitis B Virus (HBV) Reactivation Advise patients to inform healthcare providers if they have ever had or might have a hepatitis B infection and that DARZALEX FASPRO could cause hepatitis B virus to become active again [see Adverse Reactions]. Product of Switzerland Manufactured by: Janssen Biotech, Inc. Horsham, PA 19044 U.S. License Number 1864 © 2020 Janssen Pharmaceutical Companies

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Heather Maecker, PhD Científica de oncología de AbbVie

CONTENIDO

LOS NUEVOS AVANCES en el tratamiento de los pacientes CON MIELOMA MÚLTIPLE

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS EN EL MANEJO DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA

LA IMPORTANCIA DE PREDECIR METÁSTASIS EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CERNIMIENTO DE CÁNCER COLORRECTAL EN TIEMPOS DE PANDEMIA

CORRECCIÓN QUIRÚRGICA DE LA ARTERIA CARÓTIDA INTERNA TORTUOSA

EDITOR FUNDADOR Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVO Pedro Carlos Lugo Hernández III PRESIDENTA Y FUNDADORA Glorybelle Hernández Figueroa, MBA VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine, MBA CONTABILIDAD Julio Soto ADMINISTRACIÓN Marta Ivelisse Vélez Ramos, MBA, MARKETING Y SERVICIOS 360 Ivelisse Cortés,Yasmin Morell PERIODISTAS Belinda Burgos, Grenda Rivera, Mayra Acevedo, WEB, Diego Gütierrez ARTISTAS GRÁFICOS Andrés Pinzón Segura, Lorena Nieto, Angélica Castillo FOTOS Revista Medicina y Salud Pública ASISTENTE DE PRODUCCIÓN Ayesha Figueroa Rivera DIRECCIÓN GENERAL Y PRESIDENTE FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333, msp@editorialmundo.com o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521 COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO COMITÉ EDITORIAL Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), José Cordero, MD, MPH - Exdecano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis Adrian Rivera Pomales, MD, PEMBA, MPH, CMQ (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España). Síguenos en www.medicinaysaludpublica.com, www.facebook.com/revistamsp, en Twitter @revistamsp, en LinkedIn como Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública. Las normas editoriales de la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública para la publicación de artículos originales y cartas al editor pueden ser accesadas en la página web: www.medicinaysaludpublica.com, y solicitadas a través de msp@editorialmundo.com. Medicina y Salud Pública es propiedad de publicaciones mundo. Medicina es una publicación de la REVISTA PUERTORRIQUEÑA DE MEDICINA Y SALUD PÚBLICA. Medicina y Salud Pública tiene como política corregir y aclarar cualquier información incorrecta que pueda ser publicada en su revista. Medicina y Salud Pública no asume responsabilidad alguna por los anuncios, artículos y otros servicios anunciados en nuestra publicación. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

In High-risk Breast Cancer a

EDITORIAL SACRIFICIO DE VIDA CONTRA UN ENEMIGO INVISIBLE El coronavirus no solo sigue robando la capacidad de respiración entorpeciendo la función de los pulmones, sino que ha logrado traspasar las barreras sanitarias que los médicos han tenido que utilizar como armadura de caballería. No obstante, también les está robando la vida. Al momento de la redacción de este editorial, más de 117 médicos y 800 enfermeras se han contagiado desde la llegada de la pandemia. Son en estos momentos unos 11 que luchan por sus vidas en el hospital, siete de ellos están en intensivos y 1 con ventilador. El contagio no solo ha sido con el virus, sino que han contagiado a sus familias con la ansiedad, preocupación y angustia de no sucumbir ante este. Algunos ya han perdido la batalla, y los que seguimos haciendo el frente contra el COVID19, no solo tenemos que hacerlos agotados físicos y emocionalmente, sino con la más grande tristeza por el luto que nos embarga. Y aún así, día a día muchos ignoran nuestra súplica de que por favor, por la vida de ellos, de sus familias, por la vida de nosotros, de nuestras familias, usen sus mascarillas. Es frustrante que todos los días tengamos que salir a la calle, dejando a los nuestros en el confinamiento. Pasar alrededor de tres horas vistiéndonos de toda la armadura necesaria para luchar por las vidas de los contagiados en nuestros hospitales, y que, celebremos el salvarlos, pero lloremos por aquel profesional de la salud que nos fue por salvarlo a él. Aún más, ver a unos siete médicos hasta el momento luchar por sobrevivir en las camas de intensivo y que nos sintamos doble impotencia porque se trata del mismo soldado que ha dado todo por la vida de otros. Nuestras enfermeras y enfermeros que hemos visto que, luego de estar 14 días con estos pacientes, son ellos los que duran el mismo término luchando contra la enfermedad y de momento, nos toca despedirlos. Necesitamos unirnos en distancia. Unirnos en nuestros hogares, sin ánimos de emplear lo prohibitivo, vivir con prudencia, aceptar que nuestra realidad cambió. Unirnos por nuestros viejos, niños, que precisamente pudieran ser los familiares de nuestros profesionales de la salud. Nuestras prácticas tienen una realidad retante, pues estamos obligados a salvar vidas con la amenaza de un enemigo que no vemos y que contagia de diversas maneras. Y nos toca regresar a casa y al menos, queremos hacerlo sin despedir a los nuestros, en medio de miles que aguardan el virus y ni tan siquiera saben que tienen consigo lo que podemos comparar a un arma biológica. Aquí continuaremos, dando la batalla y muchos de ellos sacrificarán la suya por la de otro.

Dr. Victor Ramos Médico pediatra y Presidente del Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico.

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DE LAS CÉLULAS PLASMÁTICAS AL MIELOMA MÚLTIPLE.

18 4 4 AL 2020

Entre 1844 y 1850, Solly, Dalrymple, Bence-Jones y Macintyre describieron las características de la enfermedad entonces conocida como “Mollities ossium” y posteriormente llamada por von Rustizky mieloma múltiple. En 1889 Otto Kahler describió un paciente con dolor óseo progresivo y proteinuria y en la autopsia encontró células grandes y redondas sugerentes de mieloma múltiple. Ramón y Cajal en 1890 describió las células plasmáticas (las células cianófilas de Cajal), Waldeyer las llamó Plasmazellen y Marschalkó describió sus características maduras.

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Alexis M. Cruz Chacón MD Hematólogo Oncólogo. Especialista en Trasplante de Médula Ósea en Pacientes Adultos Clínica Malignidades Hematológicas Director Médico Programa de Trasplante Médula Ósea Hospital Auxilio Mutuo.

RESUMEN El Mieloma Múltiple es una de las malignidades hematológicas cuyo tratamiento representa un gran reto, ya que ninguna de las terapias aprobadas disponibles en la actualidad se considera curativa. El mejor entendimiento de esta enfermedad en la última década ha dado paso a la creación de nuevas drogas que se consideran igual o más efectivas que los tratamientos tradicionales y representan la promesa de mejores resultados en el futuro.

LOS NUEVOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE SUMMARY Multiple Myeloma is one of the hematological malignancies whose treatment represents a great challenge, since none of the approved therapies available nowadays is considered curative. The better understanding of this disease in the last decade has led to the creation of new drugs that are considered as effective or more effective than traditional treatments and hold the promise of better results in the future.

PALABRAS CLAVE Mieloma múltiple, trasplante, insuficiencia renal. KEY WORDS Calcium, Renal insufficiency, Anemia; Bonelesions, Multiple Myeloma

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UNA INCIDENCIA DE 1,330 CASOS LO QUE REPRESENTA UN 19% DE LOS PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON MALIGNIDADES HEMATOLÓGICAS.

a condición conocida como Mieloma Múltiple (MM) representa el 10% de las malignidades hematológicas y predomina en la población de adultos mayores, con una edad promedio de

69 años. Según las últimas estadísticas publicadas por el Registro de Cáncer del Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico, en el periodo de 2010-2014 hubo una incidencia de 1,330 casos de pacientes diagnosticados con mieloma múltiple durante este periodo, lo que representa un 19% de los pacientes diagnosticados con malignidades hematológicas. El MM está caracterizado por la infiltración de células plasmáticas en la médula ósea, que producen una proteína monoclonal en suero y/u orina (conocida como “pico monoclonal” o “M-spike”), que está compuesta por cadenas pesadas (IgG, IgA, IgM) y/o cadenas ligeras (kappa, lambda) de inmunoglobulina. Para un diagnóstico de MM es necesario tener una proteína monoclonal en suero mayor de 3 g/dL o una infiltración de células plasmáticas en médula ósea mayor de 10%. La evaluación inicial de un paciente en el que se sospecha esta condición requiere que se realicen múltiples pruebas de laboratorio en sangre y orina, que deben incluir electroforesis de proteína con inmunofluorescencia en suero y orina, niveles de cadenas pesadas y ligeras en suero, y una colección de orina de 24 horas para proteína. Las células plasmáticas pueden producir exclusivamente cadenas ligeras de inmunoglobulina (kappa, lambda), que debido a su pequeño tamaño no pueden ser detectadas como una proteína monoclonal en suero a través de la prueba de electroforesis, pero si midiendo sus niveles directamente en suero o mediante una colección de orina (donde son conocidas como proteínas de Bence Jones). Se requiere de una biopsia de médula ósea y estudios de imagen para detectar la presencia de lesiones líticas en hueso o plasmocitomas. Las manifestaciones clínicas más comunes de los pacientes con MM son lesiones osteolíticas sintomáticas (70%), anemia (30%), insuficiencia renal (20-25%), e hipercalcemia (15-20%). Para recordar estos síntomas se utiliza el acrónimo del inglés “CRAB” (Calcium; Renal insufficiency; Anemia; Bonelesions).

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En presencia de cualquiera de estos hallazgos clínicos el MM se considera como sintomático. Algunos pacientes con MM se mantienen sin ningún síntoma o manifestación de enfermedad, lo que se conoce como MM asintomático o quiescente. Existen varios factores pronósticos importantes que son considerados en todo paciente de MM incluyendo edad, estado general (condición física, funcional, y comorbilidades), citogenética, y respuesta a tratamiento inicial. TRATAMIENTO INICIAL

Por muchos años el consenso fue que un paciente con MM solo debía tratarse al tener síntomas (“CRAB”). Sin embargo, los estudios han identificado una población de pacientes con MM asintomático que tienen un mayor riesgo de progresión y también se benefician de comenzar tratamiento de forma inmediata luego del diagnóstico. Las características de este grupo de pacientes son: infiltración de células plasmáticas en médula ósea ≥60%, proporción de cadenas ligeras de inmunoglobulina anormales ≥100 (kappa o lambda), y presencia de alguna lesión ósea focal demostrada por MRI. Por muchos años el tratamiento estándar de primera línea más efectivo para MM ha sido terapia de inducción seguida por consolidación con un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo. Por lo tanto, el plan de tratamiento inicial depende de si el paciente se considera o no un candidato a trasplante. Esta determinación no debe estar basada solo en la edad del paciente, sino también tomando en cuenta otros factores importantes como la condición física, estado funcional y comorbilidades. Los estudios han demostrado que los pacientes mayores de 70 años tienen una mayor tasa de mortalidad asociada al TPH autólogo. En los últimos años, el descubrimiento y aprobación de agentes de inmunoterapia ha dado paso a la disponibilidad de mejores opciones de tratamiento para la población de pacientes que no son considerados candidatos a un TPH autólogo. Un ejemplo de estos agentes es el daratumumab, que es un anticuerpo monoclonal en contra del receptor CD38 en las células plasmáticas y fue aprobado en varias combinaciones con otros agentes para el tratamiento inicial de pacientes en este escenario . En el pasado la terapia de inducción consistía en una combinación de quimioterapia y/o esteroides en dosis elevadas. En la actualidad, el mejor entendimiento de la biología y los distintos procesos que llevan al desarrollo del MM, ha dado paso a nuevas terapias biológicas y moleculares que son igual de efectivas que la quimioterapia tradicional, pero actúan de forma más directa, causando menos toxicidad y efectos secundarios.

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Estos agentes terapéuticos se agrupan por su

Daratumumab

Direct cytotoxicity

BTZ

principal mecanismo de acción e incluyen a los inhibidores del proteosoma, inmunomoduladores y

Lenalidomide

anticuerpos monoclonales. Los mismos se utilizan en distintas combinaciones que han demostrado

Effector cell activation

Dex

ADPC

Apoptosis

su eficacia en diversos ensayos clínicos, tanto

ADCC FcRlll

Mel

Other cytotoxics

Macrophage

en primera línea como en recaída. Gracias a la

CDC

incorporación de estas terapias en los protocolos C1qR

NK cell

Effector cell

Cross-linking

CR1 CR3

C1q

FcRll MM cell

remisión completa (RC) pre- y post-trasplante. Estos hechos han logrado una revolución en el tratamiento de MM. Los inhibidores de proteosoma bloquean la

MM cell MAC

cADPR NAADP

de inducción se han logrado mejores tasas de

acción de los proteosomas, que son complejos celulares que descomponen proteínas. Muchas de estas proteínas son factores pro-apoptó-

NAD

ticos, lo que permite la activación de la muerte Apoptotic MM cells

MM cell lysis

celular programada en células neoplásicas que dependen de la supresión de las vías del

Mecanismo de acción de principales agentes para el tratamiento de mieloma múltiple

proceso de apoptosis. Entre los agentes que pertenecen a esta clase se encuentran bortezomib (subcutáneo), carfilzomib (intravenoso), eixazomib

(oral). Estos agentes son de suma importancia en el tratamiento de pacientes que se consideran de alto riesgo en base a la presencia de “Estos agentes prometen convertirse en parte esencial del tratamiento debido a que añaden unefecto terapéutico adicional tanto en la célula tumoral (CDC, ADCC o ADCP)como sobre el sistema inmunológico, mejorando significativamente la efectividad del tratamiento sin aumentar la toxicidad de este”

anormalidades citogenéticas específicas. Los agentes conocidos como inmunomoduladores (IMiDs) son análogos de la talidomida y tienen un mecanismo de acción múltiple que incluye: la inducción de apoptosis directa frente a células tumorales malignas, la interferencia con las interacciones del tumor con el micro medioambiente celular en la médula ósea, y el aumento de la respuesta inmune antitumoral por parte de los linfocitos T citotóxicos, y las células NK (naturales asesinas). En comparación con la talidomida, estos agentes tienen una mayor actividad inmunomoduladora y un mejor perfil de seguridad. Los dos IMiDs que están disponibles son lenalidomida, y pomalidomida. Recientemente se han integrado los anticuerpos monoclonales (MoAbs) al tratamiento de MM. Estos agentes prometen convertirse en parte esencial del tratamiento debido a que añaden un efecto terapéutico adicional tanto

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en la célula tumoral (CDC, ADCC o ADCP) como

Terapia de células T con CAR

sobre el sistema inmunológico, mejorando significativamente la efectividad del tratamiento sin aumentar la toxicidad de este. El primer MoAB en ser aprobado para el

Se extrae sangre del paciente para obtener células T

Célula T

Se preparan las células T con CAR en el laboratorio

tratamiento del MM fue elotuzumab y está dirigido contra SLAMF-7 (Signalling lymphocyte activation molecule family member 7). Esta molécula es

Se inserta el gen del CAR

expresada por las células NK, que son activadas

Célula T con CAR

mediante la unión del anticuerpo monoclonal, y por las células plasmáticas sobre las que el otuzumab ejerce un efecto antitumoral. Elotuzumab esta

Las células T con CAR se unen a las células cancerosas y las destruyen

Receptor de antígeno quimérico (CAR)

aprobado en combinación con lenalidomidao pomalidomida junto a dexametasona para pacientes que han recibido 1-3 líneas de tratamiento previas.

Célula cancerosa

Antígenos

Se reproducen millones de células T con CAR

El segundo MoAb en ser aprobado fue daratumumab y está dirigido contra la glicoproteína CD38, que está presente en la superficie de las células plasmáticas. Su mecanismo de acción no se limita a efectos antitumorales debido a

Célula T con CAR

citotoxicidad directa (CDC, ADCC, ADCP), sino

Las células T con CAR se infunden en el paciente

que también envuelve efectos directos sobre las células efectoras del sistema inmunológico como

DARATUMUMAB HA SIDO APROBADO COMO PARTE DE MÚLTIPLES COMBINACIONES TANTO EN EL TRATAMIENTO INICIAL COMO EN RECAÍDA. activación de linfocitos T. Daratumumab ha sido aprobado como parte de múltiples combinaciones tanto en el tratamiento inicial como en recaída. Un tercer MoAb dirigido contra CD38, isatuximab-irfc, fue recientemente aprobado por el FDA en combinación con pomalidomide y dexametasona para para pacientes que han recibido al menos 2 líneas de tratamiento previas incluyendo lenalidomide y un inhibidor de proteosoma. Los MoAbsserán posiblemente incorporados cada vez más a los diferentes algoritmos terapéuticos, representando una nueva tendencia en el tratamiento del MM.

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Selinexor es otra droga aprobada para el tratamiento de mieloma

o “penta-refractario”), para quienes no hay otras opciones de

múltiple, la cual cuenta con un mecanismo de acción distinto. El

tratamiento disponibles. Es el primer fármaco aprobado para esta

selinexor es un inhibidor de la exportación nuclear que inhibe la

indicación.

exportación de ciertas proteínas supresoras de tumores y regula-

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

dores del crecimiento de tumores al bloquear la exportación 1

El TPH autólogo se considera parte del tratamiento estándar

(XPO1). Esto conduce a un aumento en la supresión del tumor, lo que conduce a la muerte de las células cancerosas. Selinexor está aprobado en combinación con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido al menos cuatro terapias previas y cuya enfermedad es refractaria a al menos dos inhibidores de proteosoma, al menos dos iMiDsy un MoAbanti-CD38 (conocido como mieloma “cuadra-refractario”

terapia de inducción inicial o de rescate luego de una recaída. Es importante mencionar que el TPH autólogo no se considera un tratamiento curativo para MM. El beneficio de un TPH autólogo consiste en prolongar la sobrevida libre de enfermedad. Una estrategia implementada actualmente para prolongar este periodo es la utilización de las nuevas drogas como terapias de manteni-

Célula T humana

CD3

Célula de Mieloma Múltiple

BCMA

Compromiso bisespecífico de células T (anticuerpo BiTE)

Cómo funciona

para pacientes de MM que han respondido adecuadamente a la

La ingeniería de proteínas similares a los anticuerpos une las células cancerígenas y las células inmunes antitumorales.

Célula CAR-T

Receptor anti-BCMA

Carga tóxica vinculada Conjugado de drogas de anticuerpos (ADC) El anticuerpo apunta a múltiples células de mieloma, liberando la carga de quimioterapia para matar las células cancerosas.

Terapia de receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) Células inmunes del paciente re-diseñadas atacan el BCMA expresando células de mieloma múltiple.

Los principales actores

Características principales

El anticuerpo tiene dos regiones de unión distintas: 1) Se une a la BCMA en las células tumorales; 2) Se une al CD3 para comprometer a las células inmunes T sanas

-El anticuerpo central contiene dos regiones de unión, ambas dirigidas a la BCMA. -El MMAF, un agente químico que mata células, está unido al anticuerpo a través de un enlace que se puede romper.

Las células inmunes sanas de un paciente se retiran, se diseñan para expresar un receptor de proteína (CAR) que se une a la BCMA, y se reinfunden en un paciente

Desventajas de la tecnología

Desafíos en los cánceres con menos BCMA en las células de mieloma múltiple El sumidero de antígenos de la BCMA puede requerir una dosis más alta

Los efectos tóxicos en los tejidos sanos se deben al uso del agente de quimioterapia El sumidero de antígenos de la BCMA puede requerir una dosis más alta

Efectos secundarios severos, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad El alto costo del tratamiento y la escasa capacidad de fabricación

Tratamientos anti-BCMA en desarrollo 20

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miento post-trasplante. Aquellos pacientes que sufran una recaída a un año o más luego de un TPH autólogo y respondan a un tratamiento de rescate pueden ser considerados para un segundo TPH autólogo.

PACIENTE CON MIELOMA MÚLTIPLE Sintomático/ Alto Riesgo

Los resultados obtenidos gracias a la incorporación de las nuevas terapias biológicas y moleculares en el tratamiento de MM en conjunto con el potencial de utilización de estos agentes como terapias de mantenimiento han levantado la controversia de si aún es necesario realizar un TPH autólogo como parte del

CANDIDATO TPH

tratamiento inicial de MM. Estudios clínicos realizados NO CANDIDATO TPH

con el fin de contestar esta pregunta han demostrado que la tasa de sobrevida libre de enfermedad aún sigue siendo mayor en el grupo de pacientes que se realizan un TPH autólogo. Se recomienda que todo paciente

Terapia de inducción 4-6 ciclos (Rd, VRd, VCd, KRd, DVTd)

Terapia de inducción (Rd, VRd, VCd, DRd, DVMP)

diagnosticado con MM sea referido para evaluación por un especialista en trasplante de médula ósea en la etapa temprana de su tratamiento. Se ha estudiado el uso de TPH alogénico en MM. La

TPH AUTÓLOGO

MANTENIMIENTO

mayoría de los estudios, realizados con terapias de acondicionamiento mieloablativo, han demostrado una tasa de recaída similar a la obtenida con TPH autólogo y una mortalidad mucho más alta. Los mejores resultados

MANTENIMIENTO

con TPH alogénico se han obtenido en pacientes jóvenes con enfermedad de alto riesgo cuando se utilizan regímenes de intensidad reducida y cuando se realiza previamente un TPH autólogo para conseguir una

Rd= Lenalidomide, Dexamethasone VRd= Lenalidomide, Bortezomib, De VCd= Bortezomib, Cyclophosphamide, Dexamethasone KRd= Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone DVTd= Daratumumab, Thalidomide, Bortezomib, Dexamethasone DRd= Daratumumab, Lenalidomide, Dexamethasone DVMP= Daratumumab, Bortezomib, Melphalan, Prednisone Mantenimiento: Lenalidomide, Bortezomib, Daratumumab Algoritmo actualizado para el tratamiento inicial de Mieloma Múltiple

mejor disminución de la carga tumoral. Actualmente la utilización de TPH alogénico en MM se considera experimental y no debe ofrecerse fuera de un estudio clínico. TERAPIAS CELULARES Y OTRAS INMUNOTERAPIAS EN DESARROLLO

El campo de la inmunoterapia y terapia celular es uno que se está desarrollando cada día más y ha tenido un gran impacto en el tratamiento de cáncer en la última década. Actualmente se realizan múltiples estudios

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clínicos para definir el rol de la inmunoterapia en el tratamiento de

immunoconjugado que combina un anticuerpo en contra de BCMA

mieloma múltiple y los resultados son muy prometedores.

con un agente de quimioterapia. De esta forma es un tratamiento

El tratamiento conocido como CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cells) es un tipo de terapia celular en donde linfocitos o células T son extraídos del paciente y modificados en el laboratorio para que ataquen células cancerosas más efectivamente. Para esto a través de la biotecnología se les añade a los linfocitos T el gen para expresar un receptor especial que se une a una proteína específica de las células cancerosas del paciente. A este receptor especial se le conoce como receptor de antígeno quimérico o CAR (del inglés “chimeric antigen receptor”). Grandes cantidades de células T con CAR se producen en el laboratorio y luego se administran al paciente mediante infusión. Actualmente la terapia CAR-T está mostrando resultados prometedores en pacientes con MM que no han respondido previamente a ninguna línea de tratamiento. En MM este tratamiento está dirigido al receptor BCMA (B-cell maturation antigen), que se encuentra presente en las células plasmáticas malignas. Este tratamiento incluso ha sido capaz de producir respuestas completas de la enfermedad en pacientes con enfermedad avanzada que han recibido múltiples líneas de tratamiento y no tienen otras opciones terapéuticas, por lo que podría llegar a convertirse en un futuro no muy lejano en una estrategia curativa. BCMA es uno de los receptores de proteína expresado de manera más abundante y selectiva en mieloma múltiple. El aumento en la cantidad de BCMA en las células de mieloma múltiple conduce a un aumento en la señalización a favor del crecimiento, lo que hace que proliferen en exceso. El BCMA es único entre otros antígenos asociados a mieloma múltiple porque la cantidad de proteínas BCMA presentes en la superficie de la célula plasmáticamaligna es mucho mayor que en las células plasmáticas sanas. Esto lo ha convertido en un objetivo prometedor para nuevos tratamientos. Es por eso que hoy en día existe un gran interés en desarrollar, en adición a la terapia CAR-T, fármacos e inmunoterapias que ataquen BCMA. Un ejemplo de este hecho es la reciente aprobación de forma acelerada por el FDA de la droga belantamabmafodotin para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída cuya enfermedad ha sido refractaria a un tratamiento previo que incluya inhibidores de proteosoma, iMiDsy MoAbanti-CD38. El belantamabmafodotin es un

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que va más dirigido a las células de mieloma múltiple. CONCLUSIÓN

No existe duda de que los descubrimientos y avances en el entendimiento de la biología del MM siguen dando lugar a nuevas terapias que son igual de efectivas y menos tóxicas que los tratamientos tradicionales. Sin embargo, la realidad es que MM aún se considera una condición incurable. Deben esperarse los resultados y seguimiento a largo plazo de estudios en los que se comparan los tratamientos clásicos frente a las nuevas terapias para poder comparar la efectividad de ambos. La integración de las nuevas terapias con los tratamientos tradicionales, incluyendo el TPH, y el desarrollo de las nuevas terapias celulares podrían representar la esperanza de mejores resultados en el futuro y una posible cura al MM. REFERENCIAS 1. Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, Palombella VJ, Elliott PJ, Adams J, et al. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001; 61 (7): 3071-6. 2. Davies FE, Raje N, Hideshima T, Lentzsch S, Young G, Tai YT, et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood 2001; 98 (1): 210-6. 3. Weiner LM, Murray JC, Shuptrine CW. Anti-bodybasedimmunotherapy of cancer. Cell. 2012;148(6):1081-4. 4. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, Verbist B, Bald J, Plesner T et al. Daratumumab deple- tes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016;128(3):384-94. 5. Hamed RA, et al. Current status of autologousstemcelltransplantationformultiplemieloma. BloodCancerJournal (2019)9:44. 6. SusanibarAdaniya SP, et a. Chimericantigen receptor T cellimmunotherapyformultiplemyeloma: A review of current data and potentialclinicalapplications.Am J Hematol. 2019 May;94(S1):S28-S33. 7. Laubach, J. P., & Richardson, P. G. (2015). CD38-Targeted Immunochemotherapy in Refractory Multiple Myeloma: A New Horizon. Clinical Cancer Research, 21(12), 2660–2662. doi:10.1158/1078-0432.ccr-14-3190

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS EN EL MANEJO DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA

Saisha M. Muñiz Alers, MD Hematología-Oncología/ TerapiaCelularPediátrico Director Médico Centro de Infusión Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

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“

PALABRAS CLAVE leucemia, inmunoterapia, anti-cuerpo monoclonal, Car-T KEY WORDS leukemia, immunotherapy, anti-monoclonal body, Car-T

En Puerto Rico hay alrededor de 600 casos diagnosticados con LLA por año (Dyer et al., 2019). Una gran parte de estos diagnósticos ocurren en la población pediátrica entre las edades de 3-5 años.

”

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL RESUMEN La Leucemia linfocítica aguda (LLA) es un diagnóstico que afecta a pacientes de todas las edades y donde la inmunoterapia ha logrado mejorar la supervivencia. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales y las células T con receptor de antígeno quimérico han permitido crear tratamientos más personalizados y específicos. Estos a su vez, buscan reducir la toxicidad a largo plazo y mejorar la supervivencia comparado con los tratamientos tradicionales.

ABSTRACT The diagnosis of Acute lymphocytic leukemia (ALL) affects patients of all ages and immunotherapy has helped to improve their survival. The monoclonal antibodies and chimeric antigen receptor T-cells, have allowed the development of more specific and personalized treatments while trying to reduce the long term toxicity that may be caused by standard treatment.

INTRODUCCIÓN La leucemia se debe a una transformación maligna de células hematopoyéticas, estas células se encuentran principalmente en la médula ósea y en el torrente sanguíneo. Como consecuencia, los pacientes presentan signos y síntomas asociados a anemia y trombocitopenia, entre otros. Las leucemias se dividen en cuatro tipos: Leucemia linfocítica aguda (LLA), Leucemia linfocítica crónica (LLC), Leucemia mielógena aguda (LMA) y Leucemia mielógena crónica (LMC). En Estados Unidos hay alrededor de 60.000 casos de leucemia por año, de los cuales alrededor de 6.000 son Leucemias linfocíticas agudas (“Acute Lymphocytic Leukemia — Cancer Stat Facts,” n.d.). En Puerto Rico hay alrededor de 600 casos diagnosticados con LLA por año (Dyer et al., 2019). Una gran parte de estos diagnósticos ocurren en la población pediátrica entre las edades de 3-5 años. En el pasado, un diagnóstico de LLA en un paciente pediátrico estaba asociado a una vida corta. Mediante investigaciones clínicas utilizando combinaciones de diferentes agentes quimioterapéuticos se ha ido mejorando la efectividad terapéutica de las intervenciones resultando en una probabilidad de cura del 90% en pacientes pediátricos y del 40-50% en adultos con la enfermedad

(Pulte, Gondos & Brenner, 2009). En los jóvenes adultos entre las edades de 21-39 años la supervivencia libre de eventos alcanza el 70% al utilizar regímenes de tratamiento pediátricos en esta población. En adultos mayores de 39 años de edad los regímenes pediátricos están asociados a una toxicidad mayor y no se han obtenido buenos resultados en comparación con las edades más jóvenes. (Huguet et al., 2009; Nachman et al., 2004). Por lo tanto, la necesidad de desarrollar nuevas terapias menos tóxicas, más eficaces y específicas contra la enfermedad de cada paciente es imperante. Las intervenciones de tipo inmunoterapia y terapia celular han ido progresando en madurez y efectividad contra la LLA. Frecuentemente, se utilizan en conjunto con agentes quimioterapéuticos tradicionales y actúan de forma sinérgica con éstos, añadiendo un elemento de especificidad contra las células malignas, lo cual se logra utilizando como punto de ataque los antígenos de superficie que se encuentran en las células leucémicas. (Van Driessche et al., 2005). Entre estas terapias desarrolladas se encuentran una variedad de anticuerpos monoclonales y las células T con receptor de antígeno quimérico (Car-T, por sus siglas en inglés).

ANTI-CUERPOS MONOCLONALES El incluir anticuerpos monoclonales en los regímenes para la terapia de la LLA en adultos ha ayudado a mejorar las tasas de supervivencia y curación de estos pacientes. Los anticuerpos monoclonales tienen como blanco los antígenos que se encuentran en la superficie de las células leucémicas y con poca expresión en las células no leucémicas. Entre los antígenos más destacados para la leucemia linfocítica aguda se encuentran CD19, CD20 y CD22. • Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que tiene un componente murino (región variable) y uno humano (región Fc) en contra de CD20. En general, es utilizado en pacientes que poseen más de un 20% de células leucémicas que expresan CD20. En adultos, estudios que combinaron el régimen de Hyper-CVAD con

Rituximab durante inducción y consolidación obtuvieron una remisión a 5 años del 80% versus 47% en los pacientes que sólo recibieron el régimen de Hyper-CVAD tradicional (LLA con BCR-ABL negativo) (Hoelzer et al., 2010; Jabbour, O’Brien, Ravandi, & Kantarjian, 2015). En otros estudios no se observaron diferencias en la supervivencia, pero sí se logró observar que los pacientes que recibieron la combinación de Hyper-CVAD con Rituximab eran menos propensos a recaídas (Farhadfar & Litzow, 2016; Maury et al., 2015). En general, Rituximab es tolerado muy bien en la mayoría de los pacientes. Entre los efectos adversos más frecuentemente vistos encontramos las reacciones alérgicas peri-infusión y en otros más raros encontramos la reactivación del Virus de la Hepatitis B. • El CD19 es un antígeno expresado en los linfocitos B

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durante todas las etapas de diferenciación de las mismas. Al ser un antígeno común en estos linfocitos, lo hace un antígeno de interés al momento de desarrollar terapias para la LLA. Blinatumomab es un anticuerpo monoclonal dual diseñado para reconocer CD19 en las células leucémicas y activar las células T citotóxicas mediante CD3. Esta terapia ha sido utilizada en pacientes que han sufrido una recaída o muestran tener una leucemia resistente a la terapia convencional, los resultados al momento son favorables. (Farhadfar & Litzow, 2016; Topp et al., 2015). El perfil de reacciones adversas se ha definido como el síndrome de liberación de citoquinas y es tratado con terapia dirigida a la Interleuquina 6 o corticoesteroides. La manifestaciones más frecuentes incluyen: fiebre, anemia, neutropenia y cambios neurológicos, entre otros. Actualmente, se están llevando a cabo investigaciones clínicas en las cuales Blinatumomab es combinado con el régimen de quimioterapia tradicional. (“Search of: blinatumomab | Recruiting Studies | Leukemia - List Results - ClinicalTrials.gov,” n.d.). • Inotuzumab en un anticuerpo humanizado que identifica el antígeno CD22, expresado en las células leucémicas, Este anticuerpo viene atado a una droga tóxica derivada de calicheamicina. Primero, el anticuerpo reconoce la célula leucémica con expresión del CD22, se une a ella y la misma célula internaliza la toxina que se encuentra unida al Inotuzumab, la cual estando dentro induce la ruptura del ADN causando la muerte celular. Los primeros estudios de investigación que mostraron eficacia se realizaron en pacientes con antecedentes de recaída o resistencia al tratamiento tradicional. Se concluyó que el uso de Inotuzumab como terapia de rescate para inducir remisión era beneficioso. Muchos de estos pacientes procedieron a recibir un trasplante de médula ósea (Kantarjian et al., 2017). En un sub-análisis se notó que aquellos pacientes que recibieron Inotuzumab previo al trasplante tenían un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de obstrucción sinusoidal. Los otros efectos adversos más frecuentes fueron citopenias (Farhadfar & Litzow, 2016). • Inotuzumab ha sido explorado como parte del régimen de primera línea para pacientes mayores de 60 años, en combinación con modificaciones del régimen de Hyper-CVAD, con buenos resultados, sobrevivencia a un año de 81% versus 60% en aquellos pacientes tratados con Hyper-CVAD solamente (Farhadfar & Litzow, 2016; Jabbour et al., 2015). En la actualidad, hay estudios evaluando la integración de Inotuzumab como parte del régimen de primera línea de tratamiento para pacientes pediátricos y jóvenes adultos (“Search of: inotuzumab | Recruiting Studies | leukemia - List Results - ClinicalTrials. gov,” n.d.).

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“Las Car T han mostrado ser efectiva en inducir remisión en pacientes que han demostrado relapso o resistencia al tratamiento, particularmente en pacientes pediátricos y jóvenes adultos: 76% de sobrevivencia promedio a los 12 meses después de tratamiento” CÉLULAS T CON RECEPTOR DE ANTÍGENO QUIMÉRICO Los avances en la inmunoterapia y el afán por individualizar las opciones de tratamiento han llevado al descubrimiento de las Células T con Receptor de Antígeno Quimérico (Car-T, por sus siglas en inglés). Esta terapia utiliza las células T del paciente que han sido condicionadas para identificar el antígeno CD19 en las células leucémicas. Las Car-T han mostrado ser efectivas en inducir remisión en pacientes que han sufrido recaídas o resistencia a tratamiento, particularmente en pacientes pediátricos y jóvenes adultos: 76% de sobrevivencia promedio a los 12 meses después del tratamiento (Maude et al., 2018). El perfil de reacciones adversas está relacionado al Síndrome de liberación de citoquinas e incluye: fiebres, cambios neurológicos, citopenias, entre otros. El síndrome de liberación de citoquinas puede ser severo, por lo tanto, existen guías que ayudan a dirigir el tratamiento, sea con medicamentos dirigidos a la IL-6 o en combinación con esteroides (Lee et al., 2019). Actualmente, se están llevando a cabo estudios de investigación clínica utilizando las Car-T como parte de tratamiento de primera línea en pacientes pediátricos considerados alto riesgo para una recaída (“Search of: Car-T | Recruiting Studies | Leukemia - List Results ClinicalTrials.gov,” n.d.). TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA El trasplante de médula ósea es una de las modalidades utilizadas para: 1. pacientes que han logrado remisión de la enfermedad por segunda vez, 2. pacientes que han desarrollado resistencia al tratamiento de primera línea y 3. pacientes en los que la leucemia tiene características asociadas a un alto riesgo de recaída. La modalidad de trasplante de Médula Ósea incluye conseguir un donante compatible y la presencia de morbilidad y relativamente alta mortalidad. A pesar de estas complicaciones, el trasplante de médula ósea puede ser el tratamiento que ofrezca la única opción de cura para algunos. CONCLUSIÓN La inmunoterapia busca opciones de tratamiento que sean específicos para la LLA mediante el uso del sistema inmune. Esto ha llevado al descubrimiento de los anticuerpos monoclonales que identifican antígenos específicos en las células leucémicas y el desarrollo de las células Car-T, creadas mediante la educación de las células T del paciente a identi-

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ficar al antígeno CD19 en las células leucémicas. Todos estas opciones buscan lograr esquemas terapéuticos más específicos e individualizados con el fin de reducir la toxicidad de los tratamientos actuales. REFERENCIAS 1. Acute Lymphocytic Leukemia — Cancer Stat Facts. (n.d.). Retrieved May 27, 2020, from https://seer.cancer.gov/ statfacts/html/alyl.html 2. Dyer, K. E., Tortolero-Luna, G., Torres-Cintrón, C. R., Alvarado-Ortiz, M., Ortiz-Ortiz, K. J., Zavala-Zegarra, D. E., … Jiménez, J. C. (2019). Cancer in Puerto Rico: 2010-2014 IncidenceDyer, K. E., Tortolero-Luna, G., Torres-Cintrón, C. R., Alvarado-Ortiz, M., Ortiz-Ortiz, K. J., Zavala-Zegarra, D. E., … Jiménez, J. C. (2019). Cancer in Puerto Rico: 2010-2014 Incidence, Mortality and Survival. P. Plos One, 14(7), 20–29. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0216127 3. Farhadfar, N., & Litzow, M. R. (2016, October 1). New monoclonal antibodies for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Leukemia Research, Vol. 49, pp. 13–21. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2016.07.009 4. Hoelzer, D., Huettmann, A., Kaul, F., Irmer, S., Jaekel, N., Mohren, M., … Goekbuget, N. (2010). Immunochemotherapy with Rituximab Improves Molecular CR Rate and Outcome In CD20+ B-Lineage Standard and High Risk Patients; Results of 263 CD20+ Patients Studied Prospectively In GMALL Study 07/2003. Blood, 116(21), 170–170. https://doi.org/10.1182/blood.v116.21.170.170 5. Huguet, F., Leguay, T., Raffoux, E., Thomas, X., Beldjord, K., Delabesse, E., … Dombret, H. (2009). Pediatric-inspired therapy in adults with philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: The GRAALL-2003 study. Journal of Clinical Oncology, 27(6), 911–918. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.18.6916 6. Jabbour, E., O’Brien, S., Ravandi, F., & Kantarjian, H. (2015, June 25). Monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia. Blood, Vol. 125, pp. 4010–4016. https://doi.org/10.1182/blood-2014-08-596403 7. Kantarjian, H. M., DeAngelo, D. J., Stelljes, M., Liedtke, M., Stock, W., Goekbuget, N., … Advani, A. S. (2017). Inotuzumab Ozogamicin (InO) Vs Standard of Care (SC) in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Long-Term Results of the Phase 3 INO-VATE Study. Blood, 130(Supplement 1), 2574–2574. https://doi.org/10.1182/BLOOD.V130. SUPPL_1.2574.2574 8. Lee, D. W., Santomasso, B. D., Locke, F. L., Ghobadi, A., Turtle, C. J., Brudno, J. N., … Neelapu, S. S. (2019, April 1). ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation, Vol. 25, pp. 625–638. https://doi.

org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758 9. Maude, S. L., Laetsch, T. W., Buechner, J., Rives, S., Boyer, M., Bittencourt, H., … Grupp, S. A. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine, 378(5), 439–448. https://doi.org/10.1056/ nejmoa1709866 10. Maury, S., Chevret, S., Thomas, X., Heim, D., Leguay, T., Huguet, F., … Dombret, H. (2015). Addition of Rituximab Improves the Outcome of Adult Patients with CD20-Positive, Ph-Negative, B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (BCP-ALL): Results of the Randomized Graall-R 2005 Study. Blood, 126(23), 1–1. https://doi. org/10.1182/blood.v126.23.1.1 11. Nachman, J., Siebel, N., Sather, H., Steinherz, P., DeLaat, C., Fryer, D., … Gaynon, P. S. (2004). Outcome for Adolescent and Young Adults 16–21 years of age (AYA) with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Treated on the Children’ s Cancer Group (CCG) 1961 Study. Blood, 104(11), 683–683. https://doi.org/10.1182/blood. v104.11.683.683 12. Pulte, D., Gondos, A., & Brenner, H. (2009). Improvement in survival in younger patients with acute lymphoblastic leukemia from the 1980s to the early 21st century. Blood, 113(7), 1408–1411. https://doi.org/10.1182/blood-200806-164863 13. Search of: blinatumomab | Recruiting Studies | Leukemia - List Results - ClinicalTrials.gov. (n.d.). Retrieved May 27, 2020, from https://www.clinicaltrials.gov/ct2/ results?term=blinatumomab&cond=Leukemia&Search=Apply&recrs=a&age_v=&gndr=&type=&rslt= 14. Search of: Car-T | Recruiting Studies | Leukemia List Results - ClinicalTrials.gov. (n.d.). Retrieved May 27, 2020, from https://www.clinicaltrials.gov/ct2/ results?term=Car-T&cond=Leukemia&Search=Apply&recrs=a&age_v=&gndr=&type=&rslt= 15. Search of: inotuzumab | Recruiting Studies | leukemia - List Results - ClinicalTrials.gov. (n.d.). Retrieved May 27, 2020, from https://www.clinicaltrials.gov/ct2/ results?term=inotuzumab&cond=leukemia&Search=Apply&recrs=a&age_v=&gndr=&type=&rslt= 16. Topp, M. S., Gökbuget, N., Stein, A. S., Zugmaier, G., O’Brien, S., Bargou, R. C., … Kantarjian, H. M. (2015). Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: A multicentre, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology, 16(1), 57–66. https://doi. org/10.1016/S1470-2045(14)71170-2 17. Van Driessche, A., Gao, L., Stauss, H. J., Ponsaerts, P., Van Bockstaele, D. R., Berneman, Z. N., & Van Tendeloo, V. F. I. (2005, August 25). Antigen-specific cellular immunotherapy of leukemia. Leukemia, Vol. 19, pp. 1863–1871. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2403930

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VENCLEXTA + GAZYVA® (obinutuzumab):

THE ONLY CHEMO-FREE REGIMEN

DESIGNED TO STOP AFTER 12 MONTHS IN 1L CLL1*

*The VEN+G regimen is designed to be completed after 12 months (twelve 28-day treatment cycles): GAZYVA is administered in Cycles 1-6 and VENCLEXTA is taken orally 400 mg/day from Cycle 3, Day 1, after the first cycle of GAZYVA and the 5-week VENCLEXTA dose ramp-up. 1L=first-line; CLL=chronic lymphocytic leukemia; VEN+G=VENCLEXTA + GAZYVA.

LEARN MORE AT VENCLEXTAHCP.COM Indication and Important Safety Information Indication • VENCLEXTA is indicated for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL).

Important Safety Information Contraindication • Concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inhibitors at initiation and during ramp-up phase is contraindicated in patients with CLL/SLL due to the potential for increased risk of tumor lysis syndrome (TLS). Tumor Lysis Syndrome • Tumor lysis syndrome, including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in patients with high tumor burden when treated with VENCLEXTA. • In patients with CLL who followed the current (5 week) dose ramp-up and the TLS prophylaxis and monitoring measures, the rate of TLS was 2% in the VENCLEXTA CLL monotherapy studies. The rate of TLS remained consistent with VENCLEXTA in combination with obinutuzumab or rituximab. With a 2- to 3-week dose ramp-up and higher starting dose in patients with CLL/SLL, the TLS rate was 13% and included deaths and renal failure. • VENCLEXTA poses a risk for TLS at initiation and during the ramp-up phase. Changes in blood chemistries consistent with TLS that require prompt management can occur as early as 6 to 8 hours following the first dose of VENCLEXTA and at each dose increase. • Patients should be assessed for TLS risk, including evaluation of tumor burden and comorbidities, and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics. Reduced renal function further increases the risk. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Interrupt dosing if needed. Employ more intensive measures (IV hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases.

• Concomitant use of VENCLEXTA with strong or moderate CYP3A inhibitors or P-gp inhibitors may increase the risk of TLS at initiation and during the ramp-up phase, and requires dose adjustment due to increases in VENCLEXTA exposure. Neutropenia • In patients with CLL, Grade 3 or 4 neutropenia developed in 63% to 64% of patients and Grade 4 neutropenia developed in 31% to 33% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies. Febrile neutropenia occurred in 4% to 6% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies. • Monitor complete blood counts throughout the treatment period. Interrupt dosing or reduce dose for severe neutropenia. Consider supportive measures including antimicrobials for signs of infection and use of growth factors (e.g., G-CSF). Infections • Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients treated with VENCLEXTA. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly. Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and higher infection. Immunization • Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment with VENCLEXTA until B-cell recovery occurs. Advise patients that vaccinations may be less effective. Embryo-Fetal Toxicity • VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment.

Distributed and marketed by AbbVie Inc., 1 North Waukegan Road, North Chicago, IL 60064 Marketed by Genentech USA, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990 ©2019 AbbVie Inc. and Genentech USA, Inc.

VEN+G REDUCED PATIENTS’ RISK OF PROGRESSION OR DEATH BY 67% VS GClb 1 (HR=0.33; 95% CI: 0.22–0.51; P<0.0001)

Progression-free survival per independent review committee1,2 Estimated PFS at 12 months†

Progression-free survival (%)

Estimated PFS at 24 months†

95% (95% CI: 92–98)

100

VEN+G DEMONSTRATED DURABLE PFS AFTER STOPPING TREATMENT AT 12 MONTHS1

89% (95% CI: 84–93)

91%

• After a median follow-up of 28 months (range: 0.1–36 months), there were 29 events in the VEN+G arm (14 progression and 15 death events) compared with 79 in the GClb arm (71 progression and 8 death events).‡ Median PFS was not reached in either arm1

VEN+G

(95% CI: 87–95)

64%

24-month follow-up, the estimated rate 89% • Atof PFS was 89% 2†

GClb

(95% CI: 57–70)

• At the time of the analysis, median OS had not been reached, with fewer than 10% of patients experiencing a death event (37 in total: 20 in the VEN+G arm and 17 in the GClb arm)1,3 12 MONTHS ON TREATMENT

0 0

TIME OFF TREATMENT 12

Time (months) Number of patients at risk VEN+G 216

200

195

192

187

181

178

148

GClb 216

200

195

189

183

164

151

140

108

Study design: CLL14 was a randomized (1:1), multicenter, open-label phase 3 study that evaluated the efficacy and safety of VEN+G versus GClb for previously untreated CLL in 432 patients with coexisting medical conditions (total Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] score >6 or creatinine clearance <70 mL/min). The primary endpoint was progressionfree survival (PFS).§

HR estimate is based on Cox proportional hazards model stratified by Binet stage and geographic region; P value is based on log-rank test stratified by the same factors. Estimated 12- and 24-month PFS rates were not prespecified and were not tested for statistical significance. ‡ Number of events based on earliest event of disease progression or death due to any cause. Events due to progression may include deaths occurring post-progression. § On Day 1 all patients received intravenous GAZYVA at 1000 mg (the first dose could be split as 100 mg and 900 mg on Days 1 and 2, respectively). GAZYVA 1000 mg was then administered on Days 8 and 15 of Cycle 1 and on Day 1 of each subsequent cycle, for a total of 6 cycles. Patients in the VEN+G arm began the 5-week VENCLEXTA ramp-up schedule on Day 22 of Cycle 1 and received VENCLEXTA 400 mg once daily from Cycle 3, Day 1 until the last day of Cycle 12. Patients randomized to the GClb arm received 0.5 mg/kg oral chlorambucil on Day 1 and Day 15 of Cycles 1 to 12. Each cycle was 28 days. †

VEN+G DEMONSTRATED DURABLE PFS AFTER STOPPING TREATMENT AT 12 MONTHS1

MONTHS

• The VEN+G regimen is completed in 12 months (twelve 28-day treatment cycles) • VENCLEXTA 400 mg/day is taken orally from Cycle 3, Day 1, after the first cycle of GAZYVA and the 5-week VENCLEXTA dose ramp-upǁ After the first treatment cycle of GAZYVA and before the VENCLEXTA dose ramp-up, patients’ ALC was reduced by 98% (from a median count of 55 x 109 cells/L at baseline to a median count of 1.27 x 109 cells/L at Day 15).4 Median lymphocyte counts are descriptive in nature and not powered for any type of comparison. Per the trial protocol, tumor burden was assessed based on ALC and lymph node size. The effect of the first GAZYVA treatment cycle on lymph node size was not evaluated. Changes in TLS risk status based on ALC reduction were at the discretion of the trial investigators.

GClb=GAZYVA + chlorambucil; HR=hazard ratio; CI=confidence interval; OS=overall survival; ALC=absolute lymphocyte count; TLS=tumor lysis syndrome.

Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when VENCLEXTA is Added to Bortezomib and Dexamethasone • In a randomized trial (BELLINI; NCT02755597) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, the addition of VENCLEXTA to bortezomib plus dexamethasone, a use for which VENCLEXTA is not indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with VENCLEXTA in combination with bortezomib plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials. Adverse Reactions • In patients with CLL receiving combination therapy with obinutuzumab, serious adverse reactions were most often due to febrile neutropenia and pneumonia (5% each). The most common adverse reactions (≥20%) of any grade were neutropenia (60%), diarrhea (28%), and fatigue (21%). • In patients with CLL receiving combination therapy with rituximab, the most frequent serious adverse reaction (≥5%) was pneumonia (9%). The most common adverse reactions (≥20%) of any grade were neutropenia (65%), diarrhea (40%), upper respiratory tract infection (39%), fatigue (22%), cough (22%), and nausea (21%). • In patients with CLL/SLL receiving monotherapy, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were pneumonia (9%), febrile neutropenia (5%), and sepsis (5%). The most common adverse reactions (≥20%) of any grade were neutropenia (50%), diarrhea (43%), nausea (42%), upper respiratory tract infection (36%), anemia (33%), fatigue (32%), thrombocytopenia (29%), musculoskeletal pain (29%), edema (22%), and cough (22%). Drug Interactions • Concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor increases VENCLEXTA exposure, which may increase VENCLEXTA toxicities, including the risk of TLS. Adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor patients for signs of VENCLEXTA toxicities. Resume the VENCLEXTA dosage that was used prior to concomitant use of a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor 2 to 3 days after discontinuation of the inhibitor.

• Patients should avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment as they contain inhibitors of CYP3A. • Avoid concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers. • Avoid concomitant use of VENCLEXTA with a P-gp substrate. If concomitant use is unavoidable, separate dosing of the P-gp substrate at least 6 hours before VENCLEXTA. • Monitor international normalized ratio (INR) closely in patients receiving warfarin. Lactation • Advise nursing women to discontinue breastfeeding during treatment with VENCLEXTA. Females and Males of Reproductive Potential • Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VENCLEXTA and for at least 30 days after the last dose. • Based on findings in animals, male fertility may be compromised by treatment with VENCLEXTA. Hepatic Impairment • Reduce the dose of VENCLEXTA for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C); monitor these patients more closely for signs of toxicity. No dose adjustment is recommended for patients with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment.

References: 1. VENCLEXTA Prescribing Information. 2. Data on file, AbbVie Inc. ABVRRTI68008. 3. Data on file, AbbVie Inc. ABVRRTI68083. 4. Data on file, AbbVie Inc. ABVRRTI68219.

VENCLEXTA® is a registered trademark of AbbVie Inc. GAZYVA® is a registered trademark of Genentech, Inc.

Please see Brief Summary of full Prescribing Information on the following pages. US-VENC-190373/August 2019

Printed in USA

DO NOT RE-SIZE US-VENC-190373

VENCLEXTA® (venetoclax tablets) INDICATIONS AND USAGE Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma VENCLEXTA is indicated for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). Acute Myeloid Leukemia VENCLEXTA is indicated in combination with azacitidine, or decitabine, or low-dose cytarabine for the treatment of newly-diagnosed acute myeloid leukemia (AML) in adults who are age 75 years or older, or who have comorbidities that preclude use of intensive induction chemotherapy. This indication is approved under accelerated approval based on response rates. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials. CONTRAINDICATIONS Concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inhibitors at initiation and during the ramp-up phase is contraindicated in patients with CLL/SLL due to the potential for increased risk of tumor lysis syndrome [see Drug Interactions]. WARNINGS AND PRECAUTIONS Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome (TLS), including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in patients with high tumor burden when treated with VENCLEXTA [see Adverse Reactions]. In patients with CLL who followed the current (5 week) dose ramp-up and the TLS prophylaxis and monitoring measures, the rate of TLS was 2% in the VENCLEXTA CLL monotherapy studies. The rate of TLS remained consistent with VENCLEXTA in combination with obinutuzumab or rituximab. With a 2 to 3 week dose ramp-up and higher starting dose in patients with CLL/SLL, the TLS rate was 13% and included deaths and renal failure [see Adverse Reactions]. VENCLEXTA can cause rapid reduction in tumor and thus poses a risk for TLS at initiation and during the ramp-up phase. Changes in blood chemistries consistent with TLS that require prompt management can occur as early as 6 to 8 hours following the first dose of VENCLEXTA and at each dose increase. The risk of TLS is a continuum based on multiple factors, including tumor burden and comorbidities. Reduced renal function further increases the risk. Patients should be assessed for risk and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Interrupt dosing if needed. Employ more intensive measures (intravenous hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases [see Use in Specific Populations]. Concomitant use of VENCLEXTA with P-gp inhibitors or strong or moderate CYP3A inhibitors increases venetoclax exposure, may increase the risk of TLS at initiation and during ramp-up phase and requires VENCLEXTA dose adjustment [see Drug Interactions]. Neutropenia In patients with CLL, Grade 3 or 4 neutropenia developed in 63% to 64% of patients and Grade 4 neutropenia developed in 31% to 33% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies (see Tables 2, 4, 6). Febrile neutropenia occurred in 4% to 6% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies [see Adverse Reactions]. In patients with AML, baseline neutrophil counts worsened in 97% to 100% of patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine or low-dose cytarabine. Neutropenia can recur with subsequent cycles of therapy. Monitor complete blood counts throughout the treatment period. Interrupt dosing or reduce dose for severe neutropenia. Consider supportive measures including antimicrobials for signs of infection and use of growth factors (e.g., G-CSF). Infections Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients treated with VENCLEXTA [see Adverse Reactions]. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly. Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and higher infection. Immunization Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment with VENCLEXTA until B-cell recovery occurs. The safety and efficacy of immunization with live attenuated vaccines during or following VENCLEXTA therapy have not been studied. Advise patients that vaccinations may be less effective. Embryo-Fetal Toxicity Based on its mechanism of action and findings in animals, VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. In an embryo-fetal study conducted in mice, administration of venetoclax to pregnant animals at exposures equivalent to that observed in patients at a dose of 400 mg daily resulted in post-implantation loss and decreased fetal weight. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women using VENCLEXTA. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment. If VENCLEXTA is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking VENCLEXTA, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus [see Use in Specific Populations]. Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when VENCLEXTA is Added to Bortezomib and Dexamethasone In a randomized trial (BELLINI; NCT02755597) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, the addition of VENCLEXTA to bortezomib plus dexamethasone, a use for which VENCLEXTA is not indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with VENCLEXTA in combination with bortezomib plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials. ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling: • Tumor Lysis Syndrome [see Warnings and Precautions] • Neutropenia [see Warnings and Precautions] • Infections [see Warnings and Precautions] Because clinical trials are conducted under widely variable conditions, adverse event rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates of clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

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PROFESSIONAL BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION Clinical Trial Experience with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma CLL14 The safety of VENCLEXTA in combination with obinutuzumab (VEN+G) versus obinutuzumab in combination with chlorambucil (GClb) was evaluated in a randomized, open-label, actively controlled trial in patients with previously untreated CLL. Patients randomized to the VEN+G arm were treated with VENCLEXTA and obinutuzumab in combination for six cycles, then with VENCLEXTA as monotherapy for an additional six cycles. Patients initiated the first dose of the 5 week ramp-up for VENCLEXTA on Day 22 of Cycle 1 and once completed, continued VENCLEXTA 400 mg once daily for a total of 12 cycles. The trial required a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) >6 or CLcr <70 mL/min, hepatic transaminases and total bilirubin ≤2 times upper limit of normal, and excluded patients with any individual organ/system impairment score of 4 by CIRS except eye, ear, nose, and throat organ system. A total of 426 patients were treated (212 with VEN+G, 214 with GClb). The median duration of exposure to VENCLEXTA was 10.5 months (range: 0 to 13.5 months). The median number of cycles was 6 for obinutuzumab and 12 for chlorambucil. In the VEN+G arm, fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and with onset within 28 days of the last study treatment were reported in 2% (4/212) of patients, most often from infection. Serious adverse reactions were reported in 49% of patients in the VEN+G arm, most often due to febrile neutropenia and pneumonia (5% each). In the VEN+G arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 16% of patients, dose reduction in 21%, and dose interruption in 74%. In the VEN+G arm, neutropenia led to dose interruption of VENCLEXTA in 41% of patients, reduction in 13%, and discontinuation in 2%. Table 1 and Table 2 present adverse reactions and laboratory abnormalities identified in the CLL14 trial, respectively. The most common (≥15%) adverse reactions observed with VEN+G were neutropenia, diarrhea, fatigue, nausea, anemia, and upper respiratory tract infection. Table 1. Common (≥10%) Adverse Reactions in Patients Treated with VEN+G

Grade 4 laboratory abnormalities developing in ≥2% of patients treated with VEN+G include neutropenia (32%), leukopenia and lymphopenia (10%), thrombocytopenia (8%), hypocalcemia (8%), hyperuricemia (7%), blood creatinine increased (3%), hypercalcemia (3%), and hypokalemia (2%). MURANO The safety of VENCLEXTA in combination with rituximab (VEN+R) versus bendamustine in combination with rituximab (B+R), was evaluated in an open-label randomized study, in patients with CLL who had received at least one prior therapy. Patients randomized to VEN+R completed the scheduled ramp-up (5 weeks) and received VENCLEXTA 400 mg once daily in combination with rituximab for 6 cycles followed by single agent VENCLEXTA for a total of 24 months after ramp-up. Patients randomized to B+R received 6 cycles (28 days per cycle) for a total of 6 months. At the time of analysis, the median duration of exposure was 22 months in the VEN+R arm compared with 6 months in the B+R arm. In the VEN+R arm, fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and within 30 days of the last VENCLEXTA treatment and/or 90 days of last rituximab were reported in 2% (4/194) of patients. Serious adverse reactions were reported in 46% of patients in the VEN+R arm, with most frequent (≥5%) being pneumonia (9%). In the VEN+R arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 16% of patients, dose reduction in 15%, and dose interruption in 71%. In the B+R arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 10% of patients, dose reduction in 15%, and dose interruption in 40%. In the VEN+R arm, neutropenia led to dose interruption of VENCLEXTA in 46% of patients and discontinuation in 3%, and thrombocytopenia led to discontinuation in 3% of patients. Table 3 and Table 4 present adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, identified in the MURANO trial. The MURANO trial was not designed to demonstrate a statistically significant difference in adverse reaction rates for VEN+R as compared with B+R, for any specific adverse reaction or laboratory abnormality. Table 3. Common (≥10%) Adverse Reactions Reported with ≥5% Higher All-Grade or ≥2% Higher Grade ≥3 Incidence in Patients Treated with VEN+R Compared with B+R

VENCLEXTA + Obinutuzumab + Obinutuzumab Chlorambucil (N = 212) (N = 214) Adverse Reaction by Body System All All Grade ≥3 ≥3 Grades Grades Grade % % % % Blood & lymphatic system disorders 60 56 62 52 Neutropeniaa 17 8 20 7 Anemiaa Gastrointestinal disorders Diarrhea 28 4 15 1 Nausea 19 0 22 1 Constipation 13 0 9 0 Vomiting 10 1 8 1 General disorders and administration site conditions 21 2 23 1 Fatiguea Infections and Infestations Upper respiratory 17 1 17 1 tract infectiona aIncludes multiple adverse reaction terms. Other clinically important adverse reactions (all Grades) reported in <10% of patients treated with VEN+G are presented below: Blood & lymphatic system disorders: febrile neutropenia (6%) Infection and infestations (all include multiple adverse reaction terms): pneumonia (9%), urinary tract infection (6%), sepsis (4%) Metabolism and nutrition disorder: tumor lysis syndrome (1%) During treatment with single agent VENCLEXTA after completion of VEN+G combination treatment, the most common all grade adverse reaction (≥10% patients) reported was neutropenia (26%). The most common grade ≥3 adverse reactions (≥2% patients) were neutropenia (23%), and anemia (2%). Table 2. New or Worsening Clinically Important Laboratory Abnormalities Occurring at ≥10% in Patients Treated with VEN+G

VENCLEXTA + Rituximab Followed by Single Agent Bendamustine + VENCLEXTA Rituximab (N = 194) (N = 188) All All Grade ≥3 Grade ≥3 Adverse Reaction by Grades Grades (%) (%) Body System (%) (%) Blood & lymphatic system disorders 65 62 50 44 Neutropeniaa Gastrointestinal disorders Diarrhea 40 3 17 1 Infections & infestations Upper respiratory 39 2 23 2 tract infectiona Lower respiratory 18 2 10 2 tract infectiona Musculoskeletal and connective tissue disorders 19 1 13 0 Musculoskeletal paina Metabolism and nutrition disorders Tumor lysis 3 3 1 1 syndrome aIncludes multiple adverse reaction terms. Other adverse reactions (all grades) reported in ≥10% of patients in the VEN+R arm in MURANO, and other important adverse reactions are presented below: Blood & lymphatic system disorders: anemia (16%), thrombocytopenia (15%), febrile neutropenia (4%) Gastrointestinal disorders: nausea (21%), constipation (14%), abdominal pain (13%), mucositis (10%), vomiting (8%) Respiratory disorders: cough (22%) General disorders and administration site conditions: fatigue (22%), pyrexia (15%) Skin disorders: rash (13%) Nervous system and psychiatric disorders: headache (11%), insomnia (11%) Infections & infestations: pneumonia (10%), sepsis (1%) During treatment with single agent VENCLEXTA after completion of VEN+R combination treatment, the most common all grade adverse reactions (≥10% patients) reported were upper respiratory tract infection (21%), diarrhea (19%), neutropenia (16%), and lower respiratory tract infections (11%). The most common Grade 3 or 4 adverse reactions (≥2% patients) were neutropenia (12%) and anemia (3%). Laboratory Abnormalities Table 4 describes common treatment-emergent laboratory abnormalities identified in the MURANO trial. Table 4. Common (≥10%) New or Worsening Laboratory Abnormalities Occurring at ≥5% (Any Grade) or ≥2% (Grade 3 or 4) Higher Incidence with VEN+R Compared with B+R

Laboratory Abnormalitya

VENCLEXTA + Obinutuzumab + Obinutuzumab Chlorambucil (N = 212) (N = 214) All All 3 or 4 Grades Grade 3 or 4 Grades Grade (%) (%) (%) (%)

Hematology Leukopenia 90 46 89 41 Lymphopenia 87 57 87 51 Neutropenia 83 63 79 56 Thrombocytopenia 68 28 71 26 Anemia 53 15 46 11 Chemistry Blood creatinine 80 6 74 2 increased Hypocalcemia 67 9 58 4 Hyperkalemia 41 4 35 3 Hyperuricemia 38 38 38 38 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or with worsening from baseline unknown.

Laboratory Abnormality Hematology Leukopenia Lymphopenia Neutropenia

VENCLEXTA + Rituximab N=194 Grade 3 All or 4 Gradesa (%) (%) 89 87 86

46 56 64

Bendamustine + Rituximab N=188 All Grade 3 Gradesa or 4 (%) (%) 81 79 84

35 55 59

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Laboratory Abnormality

VENCLEXTA + Rituximab N=194 Grade 3 All or 4 Gradesa (%) (%)

Bendamustine + Rituximab N=188 All Grade 3 Gradesa or 4 (%) (%)

Chemistry Hypocalcemia 62 5 51 2 Hypophosphatemia 57 14 35 4 AST/SGOT 46 2 31 3 increased Hyperuricemia 36 36 33 33 Alkaline phosphatase 35 1 20 1 increased Hyperbilirubinemia 33 4 26 3 Hyponatremia 30 6 20 3 Hypokalemia 29 6 18 3 Hyperkalemia 24 3 19 2 Hypernatremia 24 1 13 0 Hypoglycemia 16 2 7 0 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or with worsening from baseline unknown. New Grade 4 laboratory abnormalities reported in ≥2% of patients treated with VEN+R included neutropenia (31%), lymphopenia (16%), leukopenia (6%), thrombocytopenia (6%), hyperuricemia (4%), hypocalcemia (2%), hypoglycemia (2%), and hypermagnesemia (2%). Monotherapy Studies (M13-982, M14-032, and M12-175) The safety of single agent VENCLEXTA at the 400 mg recommended daily dose following a dose ramp-up schedule is based on pooled data from three single-arm trials (M13-982, M14-032, and M12-175). In the pooled dataset, consisting of 352 patients with previously treated CLL or SLL, the median age was 66 years (range: 28 to 85 years), 93% were white, and 68% were male. The median number of prior therapies was 3 (range: 0 to 15). The median duration of treatment with VENCLEXTA at the time of data analysis was 14.5 months (range: 0 to 50 months). Fifty-two percent of patients received VENCLEXTA for more than 60 weeks. Fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and within 30 days of venetoclax treatment were reported in 2% of patients in the VENCLEXTA monotherapy studies, most commonly (2 patients) from septic shock. Serious adverse reactions were reported in 52% of patients, with the most frequent (≥5%) being pneumonia (9%), febrile neutropenia (5%), and sepsis (5%). Adverse reactions led to treatment discontinuation in 9% of patients, dose reduction in 13%, and dose interruption in 36%. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation were thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia. The most frequent adverse reaction (≥5%) leading to dose reductions or interruptions was neutropenia (8%). Adverse reactions identified in these trials of single-agent VENCLEXTA are presented in Table 5. Table 5. Adverse Reactions Reported in ≥10% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with Previously Treated CLL/SLL (VENCLEXTA Monotherapy)

Body System Blood and lymphatic system disorders

Gastrointestinal disorders

General disorders and administration site conditions

Infections and infestations Musculoskeletal and connective tissue disorders Nervous system disorders

Adverse Reaction Neutropeniaa Anemiaa Thrombocytopeniaa Lymphopeniaa Febrile neutropenia Diarrhea Nausea Abdominal paina Vomiting Constipation Mucositisa Fatiguea Edemaa Pyrexia Upper respiratory tract infectiona Pneumoniaa Lower respiratory tract infectiona Musculoskeletal paina

Any Grade Grade ≥3 (%) (%) N=352 N=352 50 45 33 18 29 20 11 7 6 6 43 3 42 1 18 3 16 1 16 <1 13 <1 32 4 22 2 18 <1 36

Arthralgia

Headache Dizzinessa Cougha

18 14 22

<1 0 0

Respiratory, thoracic, and a 13 1 mediastinal disorders Dyspnea Skin and subcutaneous Rasha 18 <1 tissue disorders Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms.

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Laboratory Abnormalities Table 6 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline. The most common (>5%) Grade 4 laboratory abnormalities observed with VENCLEXTA monotherapy were hematologic laboratory abnormalities, including neutropenia (33%), leukopenia (11%), thrombocytopenia (15%), and lymphopenia (9%). Table 6. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Monotherapy (≥40% Any Grade or ≥10% Grade 3 or 4) All Gradesa Grade 3 or 4 (%) (%) Laboratory Abnormality N=352 N=352 Hematology Leukopenia 89 42 Neutropenia 87 63 Lymphopenia 74 40 Anemia 71 26 Thrombocytopenia 64 31 Chemistry Hypocalcemia 87 12 Hyperglycemia 67 7 Hyperkalemia 59 5 AST increased 53 3 Hypoalbuminemia 49 2 Hypophosphatemia 45 11 Hyponatremia 40 9 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown. Important Adverse Reactions Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome is an important identified risk when initiating VENCLEXTA. CLL14 The incidence of TLS was 1% (3/212) in patients treated with VEN+G [see Warnings and Precautions]. All three events of TLS resolved and did not lead to withdrawal from the study. Obinutuzumab administration was delayed in two cases in response to the TLS events. MURANO In the open-label randomized phase 3 study, the incidence of TLS was 3% (6/194) in patients treated with VEN+R. After 77/389 patients were enrolled in the study, the protocol was amended to incorporate the current TLS prophylaxis and monitoring measures. All events of TLS occurred during the VENCLEXTA ramp-up period and were resolved within two days. All six patients completed the ramp-up and reached the recommended daily dose of 400 mg of VENCLEXTA. No clinical TLS was observed in patients who followed the current 5-week ramp-up schedule and TLS prophylaxis and monitoring measures. Rates of laboratory abnormalities relevant to TLS for patients treated with VEN+R are presented in Table 4. Monotherapy Studies (M13-982 and M14-032) In 168 patients with CLL treated according to recommendations, the rate of TLS was 2%. All events either met laboratory TLS criteria (laboratory abnormalities that met ≥2 of the following within 24 hours of each other: potassium >6 mmol/L, uric acid >476 µmol/L, calcium <1.75 mmol/L, or phosphorus >1.5 mmol/L); or were reported as TLS events. The events occurred in patients who had a lymph node(s) ≥5 cm and/or ALC ≥25 x 109/L. All events resolved within 5 days. No TLS with clinical consequences such as acute renal failure, cardiac arrhythmias or sudden death and/or seizures was observed in these patients. All patients had CLcr ≥50 mL/min. Laboratory abnormalities relevant to TLS were hyperkalemia (17% all Grades, 1% Grade ≥3), hyperphosphatemia (14% all Grades, 2% Grade ≥3), hypocalcemia (16% all Grades, 2% Grade ≥3), and hyperuricemia (10% all Grades, <1% Grade ≥3). In the initial Phase 1 dose-finding trials, which had shorter (2-3 week) ramp-up phase and higher starting doses, the incidence of TLS was 13% (10/77; 5 laboratory TLS, 5 clinical TLS), including 2 fatal events and 3 events of acute renal failure, 1 requiring dialysis. After this experience, TLS risk assessment, dosing regimen, TLS prophylaxis and monitoring measures were revised. Clinical Trial Experience with Acute Myeloid Leukemia The safety of VENCLEXTA (400 mg daily dose) in combination with azacitidine (n=67) or decitabine (n= 13) and VENCLEXTA (600 mg daily dose) in combination with low-dose cytarabine (n= 61) is based on two non-randomized trials of patients with newly-diagnosed AML. The median duration of exposure for patients taking VENCLEXTA in combination with azacitidine and decitabine was 6.5 months (range: 0.1 to 31.9 months) and 8.4 months (range: 0.5 to 22.3 months), respectively. The median duration of exposure for patients taking VENCLEXTA in combination with low dose cytarabine was 3.9 months (range: 0.2 to 29.2 months). VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine Azacitidine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea, diarrhea, constipation, neutropenia, thrombocytopenia, hemorrhage, peripheral edema, vomiting, fatigue, febrile neutropenia, rash, and anemia. Serious adverse reactions were reported in 75% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), respiratory failure, and multiple organ dysfunction syndrome. The incidence of fatal adverse drug reactions was 1.5% within 30 days of starting treatment. No reaction had an incidence of ≥2%. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 21% of patients. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation (≥2%) were febrile neutropenia and pneumonia (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 61% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were neutropenia, febrile neutropenia, and pneumonia (excluding fungal). Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 12% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥5%) was neutropenia.

Decitabine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were febrile neutropenia, constipation, fatigue, thrombocytopenia, abdominal pain, dizziness, hemorrhage, nausea, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), cough, diarrhea, neutropenia, back pain, hypotension, myalgia, oropharyngeal pain, peripheral edema, pyrexia, and rash. Serious adverse reactions were reported in 85% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), pneumonia (excluding fungal), diarrhea, fatigue, cellulitis, and localized infection. One (8%) fatal adverse drug reaction of bacteremia occurred within 30 days of starting treatment. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 38% of patients. The most frequent adverse reaction leading to drug discontinuation (≥5%) was pneumonia (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 62% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were febrile neutropenia, neutropenia, and pneumonia (excluding fungal). Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 15% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥5%) was neutropenia. Adverse reactions reported in patients with newly-diagnosed AML using VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine are presented in Table 7. Table 7. Adverse Reactions Reported in ≥30% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine

Body System

Adverse Reaction

Thrombocytopeniaa Neutropeniaa Febrile neutropenia Anemiaa Nausea Diarrhea Gastrointestinal Constipation disorders Vomitinga Abdominal paina Peripheral edemaa General Fatiguea disorders and Pyrexia administration Cachexia site Multiple organ conditions dysfunction syndrome Pneumonia (excluding fungal)a Sepsis (excluding Infections and fungal)a infestations Urinary tract infection Cellulitis Localized infection Musculoskeletal Back pain and connective a tissue disorders Myalgia Blood and lymphatic system disorders

VENCLEXTA in Combination with Decitabine Any Any Grade ≥3 Grade ≥3 Grade Grade (%) (%) (%) (%) N = 13 N = 67 N = 13 N = 67

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine

54 38

30 58 54 49 40

30 1 3 3 0

15 46 38 62 23

15 0 8 0 0

36 21 0

7 3 0

62 31 8

15 0 8

Nervous system Dizzinessa 28 1 46 0 disorders Skin and subcutaneous Rasha 33 1 31 0 tissue disorders a 25 0 38 0 Cough Respiratory, Hypoxia 18 6 15 0 thoracic and mediastinal Oropharyngeal 9 0 31 0 disorders pain 46 7 46 0 Hemorrhagea Vascular Hypotensiona 21 6 31 0 disorders Hypertension 12 7 15 8 Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms. Laboratory Abnormalities Table 8 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline.

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Table 8. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Reported in ≥40% (Any Grade) or ≥10% (Grade 3 or 4) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine

Laboratory Abnormality

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine Any Grade 3 Gradea or 4a (%) (%) N = 67 N = 67

VENCLEXTA in Combination with Decitabine Any Grade 3 Gradea or 4a (%) (%) N = 13 N = 13

Hematology Neutropenia 100 100 100 100 Leukopenia 100 98 100 100 Thrombocytopenia 91 78 83 83 Lymphopenia 88 73 100 92 Anemia 57 57 69 69 Chemistry Hyperglycemia 75 12 69 0 Hypocalcemia 58 7 85 0 Hypoalbuminemia 52 4 38 8 Hypokalemia 49 7 46 0 Hyponatremia 49 4 38 0 Hypophosphatemia 46 15 23 8 Hyperbilirubinemia 45 9 46 15 Hypomagnesemia 21 0 54 8 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown. VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea, thrombocytopenia, hemorrhage, febrile neutropenia, neutropenia, diarrhea, fatigue, constipation, and dyspnea. Serious adverse reactions were reported in 95% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), hemorrhage, pneumonia (excluding fungal), and device-related infection. The incidence of fatal adverse drug reactions was 4.9% within 30 days of starting treatment with no reaction having an incidence of ≥2%. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 33% of patients. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation (≥2%) were hemorrhage and sepsis (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 52% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were thrombocytopenia, neutropenia, and febrile neutropenia. Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 8% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥2%) was thrombocytopenia. Adverse reactions reported in patients with newly-diagnosed AML receiving VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine are presented in Table 9. Table 9. Adverse Reactions Reported in ≥30% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine Any Grade Grade ≥3 (%) (%) N = 61 N = 61 59 59 Thrombocytopeniaa a 46 46 Blood and lymphatic system Neutropenia disorders Febrile neutropenia 46 44 26 26 Anemiaa Nausea 64 2 Gastrointestinal disorders Diarrhea 44 3 Constipation 33 0 General disorders and 44 10 administration site Fatiguea conditions 20 18 Sepsisa 18 16 Pneumoniaa Infections and infestations Device related 13 11 infection Urinary tract 8 7 infection Metabolic and nutritional Decreased 28 7 disorders appetitea Respiratory disorders Dyspneaa 31 3 49 15 Hemorrhagea 21 7 Hypotensiona Vascular disorders Hypertension 15 8 Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms. Body System

Adverse Reaction

Laboratory Abnormalities Table 10 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline.

Table 10. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Reported in ≥40% (Any Grade) or ≥10% (Grade 3 or 4) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine Laboratory Abnormality

All Gradesa Grade 3 or 4a (%) (%) N = 61 N = 61

Hematology Thrombocytopenia 100 96 Neutropenia 96 96 Leukopenia 96 96 Lymphopenia 93 66 Anemia 61 59 Chemistry Hyperglycemia 85 8 Hypocalcemia 79 16 Hyponatremia 62 11 Hyperbilirubinemia 57 3 Hypoalbuminemia 59 5 Hypokalemia 56 20 Hypophosphatemia 51 21 Hypomagnesemia 46 0 Blood creatinine increased 46 3 Blood bicarbonate decreased 41 0 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown. Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome is an important risk when initiating treatment in patients with AML. The incidence of TLS was 3% (2/61) with VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine with implementation of dose ramp-up schedule in addition to standard prophylaxis and monitoring measures. All events were laboratory TLS, and all patients were able to reach the target dose. DRUG INTERACTIONS Effects of Other Drugs on VENCLEXTA Strong or Moderate CYP3A Inhibitors or P-gp Inhibitors Concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor increases venetoclax Cmax and AUCinf, which may increase VENCLEXTA toxicities, including the risk of TLS [see Warnings and Precautions]. Concomitant use with a strong CYP3A inhibitor at initiation and during the ramp-up phase in patients with CLL/SLL is contraindicated [see Contraindications]. In patients with CLL/SLL taking a steady daily dosage (after ramp-up phase), consider alternative medications or adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor for signs of VENCLEXTA toxicities. In patients with AML, adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor for signs of VENCLEXTA toxicities. Resume the VENCLEXTA dosage that was used prior to concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor 2 to 3 days after discontinuation of the inhibitor. Avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment with VENCLEXTA, as they contain inhibitors of CYP3A. Strong or Moderate CYP3A Inducers Concomitant use with a strong CYP3A inducer decreases venetoclax Cmax and AUCinf, which may decrease VENCLEXTA efficacy. Avoid concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inducers or moderate CYP3A inducers. Effect of VENCLEXTA on Other Drugs Warfarin Concomitant use of VENCLEXTA increases warfarin Cmax and AUCinf, which may increase the risk of bleeding. Closely monitor international normalized ratio (INR) in patients using warfarin concomitantly with VENCLEXTA. P-gp Substrates Concomitant use of VENCLEXTA increases Cmax and AUCinf of P-gp substrates, which may increase toxicities of these substrates. Avoid concomitant use of VENCLEXTA with a P-gp substrate. If a concomitant use is unavoidable, separate dosing of the P-gp substrate at least 6 hours before VENCLEXTA. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary There are no available data on VENCLEXTA use in pregnant women to inform a drug-associated risk of major birth defects and miscarriage. Based on toxicity observed in mice, VENCLEXTA may cause fetal harm when administered to pregnant women. In mice, venetoclax was fetotoxic at exposures 1.2 times the human clinical exposure based on AUC at a human dose of 400 mg daily. If VENCLEXTA is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking VENCLEXTA, the patient should be apprised of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal data In embryo-fetal development studies, venetoclax was administered to pregnant mice and rabbits during the period of organogenesis. In mice, venetoclax was associated with increased post-implantation loss and decreased fetal body weight at 150 mg/kg/day (maternal exposures approximately 1.2 times the human AUC exposure at a dose of 400 mg daily). No teratogenicity was observed in either the mouse or the rabbit.

Lactation Risk Summary There are no data on the presence of VENCLEXTA in human milk, the effects of VENCLEXTA on the breastfed child, or the effects of VENCLEXTA on milk production. Venetoclax was present in the milk when administered to lactating rats (see Data). Because many drugs are excreted in human milk and because the potential for serious adverse reactions in a breastfed child from VENCLEXTA is unknown, advise nursing women to discontinue breastfeeding during treatment with VENCLEXTA. Data Animal Data Venetoclax was administered (single dose; 150 mg/kg oral) to lactating rats 8 to 10 days parturition. Venetoclax in milk was 1.6 times lower than in plasma. Parent drug (venetoclax) represented the majority of the total drug-related material in milk, with trace levels of three metabolites. Females and Males of Reproductive Potential VENCLEXTA may cause fetal harm [see Warnings and Precautions and Use in Specific Populations]. Pregnancy Testing Conduct pregnancy testing in females of reproductive potential before initiation of VENCLEXTA [see Use in Specific Populations]. Contraception Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VENCLEXTA and for at least 30 days after the last dose [see Use in Specific Populations]. Infertility Based on findings in animals, male fertility may be compromised by treatment with VENCLEXTA. Pediatric Use Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients. In a juvenile toxicology study, mice were administered venetoclax at 10, 30, or 100 mg/kg/day by oral gavage from 7 to 60 days of age. Clinical signs of toxicity included decreased activity, dehydration, skin pallor, and hunched posture at ≥30 mg/kg/day. In addition, mortality and body weight effects occurred at 100 mg/kg/day. Other venetoclax-related effects were reversible decreases in lymphocytes at ≥10 mg/kg/day; a dose of 10 mg/kg/day is approximately 0.06 times the clinical dose of 400 mg on a mg/m2 basis for a 20 kg child. Geriatric Use Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Of the 352 patients with previously treated CLL/SLL evaluated for safety from 3 open-label trials of VENCLEXTA monotherapy, 57% (201/352) were ≥65 years of age and 18% (62/352) were ≥75 years of age. No clinically meaningful differences in safety and effectiveness were observed between older and younger patients in the combination and monotherapy studies. Acute Myeloid Leukemia Of the 67 patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine in the clinical trial, 96% were ≥65 years of age and 50% were ≥ 75 years of age. Of the 13 patients treated with VENCLEXTA in combination with decitabine in the clinical trial, 100% were ≥65 years of age and 26% were ≥ 75 years of age. Of the 61 patients treated with VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine, 97% were ≥65 years of age and 66% were ≥75 years of age. The efficacy and safety data presented in the Adverse Reactions and Clinical Studies sections were obtained from these patients [see Adverse Reactions]. There are insufficient patient numbers to show differences in safety and effectiveness between geriatric and younger patients. Renal Impairment Due to the increased risk of TLS, patients with reduced renal function (CLcr <80 mL/min, calculated by Cockcroft-Gault formula) require more intensive prophylaxis and monitoring to reduce the risk of TLS when initiating treatment with VENCLEXTA [see Warnings and Precautions]. No dose adjustment is recommended for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr ≥ 30 mL/min). A recommended dose has not been determined for patients with severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min) or patients on dialysis. Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended for patients with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment. Reduce the dose of VENCLEXTA for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C); monitor these patients more closely for signs of toxicity. OVERDOSAGE There is no specific antidote for VENCLEXTA. For patients who experience overdose, closely monitor and provide appropriate supportive treatment; during ramp-up phase interrupt VENCLEXTA and monitor carefully for signs and symptoms of TLS along with other toxicities. Based on venetoclax large volume of distribution and extensive protein binding, dialysis is unlikely to result in significant removal of venetoclax. Manufactured and Marketed by: AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064 and Marketed by: Genentech USA, Inc. A Member of the Roche Group South San Francisco, CA 94080-4990 © 2019 AbbVie Inc. © 2019 Genentech, Inc. Ref: 03-B947 Revised: July, 2019 LAB-2815 MASTER

US-VENC-190373

03-B947 Venclexta PB-7.5 x 10.5(3).indd 3

/17/Sep2019 10:45 AM

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LA IMPORTANCIA DE PREDECIR METÁSTASIS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Magaly Martínez-Ferrer, PhD Catedrática Asociada Departamento de Ciencias Farmacéuticas Escuela de Farmacia Universidad de Puerto Rico Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

PALABRAS CLAVE: cáncer de próstata, recurrencia bioquímica, quimiocinas, biomarcadores, inflamación KEY WORDS: prostate cáncer, biochemical recurrence, chemokines, biomarkers, inflammation.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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RESUMEN El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más comúnmente diagnosticado y es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres estadounidenses. Según las estadísticas, uno de cada cinco hombres será diagnosticado con cáncer de próstata1. Este tipo de cáncer, cuando se limita a la próstata se puede curar mediante cirugía o radioterapia. Sin embargo, en pacientes con metástasis de cáncer de enfermedad de alto riesgo, la terapia adyuvante (por ejemplo, anti-andrógenos, quimioterapia) es una segunda línea de terapia común. Sin embargo, las terapias adyuvantes a menudo sólo proporcionan una suspensión temporera de la progresión de la enfermedad. La detección temprana del cáncer de próstata con probabilidad de metástasis puede llevar al uso proactivo de opciones terapéuticas adyuvantes antes de la recurrencia bioquímica. SUMMARY Prostate cancer is the most frequently diagnosed non-cutaneous cancer and is the second leading cause of cancer death in American men. According to the statistics, one out of five men will be diagnosed with prostate cancer1. Prostate cancer, when confined to the prostate, can be cured by surgery or radiation therapy. However, in patients with high-risk disease cancer metastasis, adjuvant therapy (e.g. anti-androgens, chemotherapy) is a common second line of therapy. However, adjuvant therapies often provide only temporary suspension of disease progression.Early detection of prostate cancer likely to metastasize can lead to proactive use of adjuvant therapeutic options prior to biochemical recurrence.

INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata es el cáncer más comúnmente diagnosticado que afecta a los hombres en los países desarrollados y una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer entre los hombres1. Esta enfermedad es muy heterogénea y progresa con un alto grado de disparidad. Los tratamientos de los tumores primarios son la espera vigilante (vigilancia activa) y terapias curativas: prostatectomía radical radioterapia2,3. Los pacientes pueden presentar recurrencia bioquímica mediante la elevación en los niveles del antígeno prostático específico (PSA) en el suero de más de 0.2 ng/ mL después de prostatectomía radical. Aproximadamente el 30% (20-40%) de los pacientes después de este procedimiento experimentarán recurrencia bioquímica dentro de los 10 años posteriores a la terapia 4,5. Aunque actualmente hay múltiples opciones de tratamiento disponibles, estas terapias solo prolongan marginalmente la supervivencia general y se desarrolla resistencia rápidamente. El manejo más beneficioso del cáncer de próstata es mediante la estratificación precisa de los pacientes con cáncer de próstata con bajo riesgo de progresión de recurrencia bioquímica de aquellos con alto riesgo. Esta capacidad de estratificación del riesgo de recurrencia bioquímica es de particular relevancia para los pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio. Estos pacientes, podrían no ser tratados por tener riesgo bajo, y presentar progresión metastásica. El mejoramiento de la estratificación actual del riesgo de recurrencia bioquímica sigue siendo un foco importante de la comunidad investigadora. Atribuyendo a este esfuerzo masivo y a la participación de mecanismos complejos que afectan la progresión de recurrencia bioquímica, existen datos para la clasificación de

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riesgo de recurrencia bioquímica para tumores localizados. La estratificación del riesgo se basa en dos aspectos generales del cáncer de próstata: características clínicas (tales como evaluación combinatoria del valor de PSA previo al tratamiento, el estadio clínico del tumor, valor de Gleason de la biopsia) y propiedades moleculares o biomarcadores. Los biomarcadores incluyen alteraciones en la expresión génica tanto a nivel genético como proteico. QUIMIOCINAS, INFLAMACIÓN Y RECURRENCIA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA La inflamación aguda, seguida de la crónica, es un factor determinante que predispone a los individuos a diversos cánceres6. Estudios epidemiológicos sugieren que las enfermedades inflamatorias predisponen a los individuos a un mayor riesgo de cáncer al generar un microambiente que contribuye a la multiplicación, migración y metástasis de las células cancerosas. El cáncer de próstata de etapa temprana, se convierte en uno avanzado y metastásico a través de una combinación de factores asociados al microambiente del tumor, los mediadores (no celulares) y las células inmunes (celulares) en el tumor. La presencia de células y mediadores inflamatorios, como quimiocinas y citocinas en el tumor, es un factor con pronóstico pobre porque proveen las condiciones favorables para la metástasis. Las quimiocinas inflamatorias en el microambiente del tumor pueden regular el destino de la progresión del tumor7. Las quimiocinas son un grupo de proteínas reguladoras de quimio-atrayentes (aproximadamente de 8 a 12 kDa) que trafican leucocitos y los posicionan, desempeñando así un papel fundamental en la orquestación de las respuestas

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inmunitarias y la inflamación8. El panorama de las quimiocinas es diverso e implica interacciones con y entre diferentes quimiocinas y sus receptores que funcionan en una cascada combinatoria de eventos con varias otras moléculas de adhesión. En conjunto, el efecto de las quimiocinas podría ser perjudicial o ventajoso, homeostático o inflamatorio, dependiendo de las etapas del cáncer. Su función principal es provocar el movimiento coordinado de las células inmunes al lugar de la inflamación. La expresión de CX3CL1 e IL-15 en el tejido de cáncer de próstata se asoció con supervivencia libre de recurrencia bioquímica a cinco años después de la prostatectomía9. Sin embargo, la expresión de CCL4 se asoció con recurrencia bioquímica. El modelo de regresión logística multivariable que combina el PSA preoperatorio, la puntuación de Gleason, el margen quirúrgico y el estado de la vesícula seminal con las tres quimiocinas duplicó la especificidad de la predicción con una sensibilidad del 90% en comparación con el uso de las variables clínico-patológicas solas (P <0.0001). Cada una de las tres quimiocinas pudieron servir como predictores independientes de recurrencia bioquímica. Sin embargo, la combinación de biomarcadores de quimiocinas junto a las variables clínico-patológicas discriminó a los sujetos de prostatectomía en cuanto a la probabilidad de recurrencia bioquímica significativamente mejor que las variables clínico-patológicas solas. En nuestro laboratorio encontramos que CCL4 aumenta la motilidad, la invasión y la expresión de integrinas en células de cáncer de próstata. En modelos de cáncer de próstata in vivo, hemos encontrado que CCL4 aumenta el crecimiento tumoral y proliferación. Además, promueve el potencial metastásico y angiogénico mediante la modulación de integrinas. Nuestros estudios con CCL4 proveen evidencia de que CCL4 es relevante para la progresión y metástasis del cáncer de próstata, sugiriendo un papel importante en la recurrencia. Por otro lado, también evaluamos el papel de IL-15 en la migración, invasión, proliferación, crecimiento de tumor, angiogénesis y cambios en la expresión genética utilizando modelos in vitro e in vivo de cáncer de próstata. Demostramos que EL-15 disminuyó la invasión y la migración de las células de cáncer de próstata sin afectar el crecimiento in vitro. IL-15 provoca un aumento de la infiltración de neutrófilos y una reducción en el potencial angiogénico en el tejido tumoral. Esta citosina causa inflamación y cambios en el estroma que pueden promover una disminución en la proliferación de células tumorales. CONCLUSIÓN Las opciones terapéuticas actuales para los pacientes con cáncer de próstata incluyen cirugía o radiación. Si bien esto puede ser curativo para muchos pacientes, hasta el 35% de los pacientes con prostatectomía desarrollan una recurrencia bioquímica del cáncer de próstata. La detección temprana

del cáncer de próstata que probablemente desarrolle una recurrencia bioquímica puede llevar al uso proactivo de opciones terapéuticas antes de una recurrencia bioquímica. Por lo tanto, existe una necesidad clínica significativa de encontrar biomarcadores para identificar a los pacientes con alto riesgo de recurrencia, monitorear la progresión de su enfermedad y la respuesta al tratamiento y optimizar sus regímenes de tratamiento personalizados.

REFERENCIAS 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34. doi:10.3322/caac.21551 2. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2017;71(4):618-629. doi:10.1016/j. eururo.2016.08.003 3. Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H, et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2014;370(10):932-942. doi:10.1056/NEJMoa1311593 4. Zaorsky NG, Raj G V., Trabulsi EJ, Lin J, Den RB. The dilemma of a rising prostate-specific antigen level after local therapy: What are our options? Semin Oncol. 2013;40(3):322-336. doi:10.1053/j. seminoncol.2013.04.011 5. Artibani W, Porcaro AB, De Marco V, Cerruto MA, Siracusano S. Management of Biochemical Recurrence after Primary Curative Treatment for Prostate Cancer: A Review. Urol Int. 2018;100(3):251-262. doi:10.1159/000481438 6. Mantovani A, Bottazzi B, Colotta F, Sozzani S, today LR-I, 1992 undefined. The origin and function of tumor-associated macrophages. cell.com. https:// www.cell.com/imto/pdf/0167-5699(92)90008-U.pdf. Accessed October 1, 2020. 7. Kakinuma T. Chemokines, chemokine receptors, and cancer metastasis. J Leukoc Biol. 2006;79(4):639-651. doi:10.1189/jlb.1105633 8. Hughes CE, Nibbs RJB. A guide to chemokines and their receptors. FEBS J. 2018;285(16):2944-2971. doi:10.1111/ febs.14466 9. Blum DL, Koyama T, M’Koma AE, et al. Chemokine markers predict biochemical recurrence of prostate cancer following prostatectomy. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7790-7797.

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CÁNCER DE PRÓSTATA PACIENTES DE RIESGO

+50

En cualquiera de estos casos, consulta al urólogo para un diagnóstico preciso 1. SOSPECHA a. La presencia de niveles altos de PSA en sangre suele indicar la existencia de una alteración prostática. Análisis Vejiga

PSA en sangre

Cada año a partir de los 50 (desde los 40 si tienes antecedentes familiares)

Sangre en la orina

2. RESONANCIA MAGNÉTICA A los pacientes con sospecha de cáncer de próstata se les realiza una resonancia magnética. Es una de las mejores técnicas diagnósticas. Magnetom Spectra Equipo de última generación, de 3 teslas, con mayor resolución. Evalúa la extensión (estadio) del tumor

Próstata

b. Un tacto rectal positivo es frecuente en tumores en fases avanzadas.

Ventajas Detecta tumores relevanes (clínicamente significativos) Paciente

Recto Tumor

Tacto

3. RESULTADOS El radiólogo emite un informe que incluye un índice PIRADS. Esta clasificación internacional indica la probabilidad de que el paciente sufra un cáncer de próstata clínicamente significativo.

Radiólogo especialista en patología prostática para interpretar bien las imágenes.

4. BIOPSIA POR FUSIÓN DE IMÁGENES Se necesita obtener una muestra de la próstata si el PIRADS es elevado. La biopsia por fusión de imágenes es la técnica recomendada por asociaciones científicas internacionales por ser la más avanzada, precisa y segura. El ecógrafo superpone dos imágenes:

Biopsia recomendada PIRADS 4 y 5 (opcional con 3) PIRADS

Probabilidad*

<10%

16%

3 4 5 36

Ecógrafo transrectal Visualiza la próstata y el instrumental en directo

32% 64% 90% Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Resonancia magnética Obtenida previamente. Muestra la ubicación precisa del tumor

Fusión de imágenes Unión de ecografía y resonancia para trabajar con precisión

Últimos avances para detectarlo y combatirlo Dolor, irritación o dificultad al orinar

Ventajas respecto a la biopsia tradicional BIOPSIA DIRECTA

Técnicas tradicionales menos recomendadas:

Molestias en la zona perineal

Micciones frecuentes

Tradicionalmente se realizaba la biopsia a todos los pacientes con sospechas, sin hacer resonancia magnética, provocándoles molestias y complicaciones innecesarias

TRATAMIENTOS Si la biopsia confirma que es un tumor clínicamente significativo, debe tratarse ALTERNATIVAS A LA CIRUGÍA Ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) Alternativa para tumores localizados de bajo riesgo. No invasiva, preserva la función urinaria y sexual.

Mayor precisión diagnósticada Menos pinchazos y complicaciones Se evita repetir biopsias innecesarias

BIOPSIA TRADICIONAL Guiada por ecografía, no visualiza el posible tumor. Se toman muestras en varios puntos para que alguna pinche al tumor. Diagnóstico poco preciso. Mayor sangrado e infecciones.

CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA Los tubos por los que el cirujano opera se introducen a través de pequeñas incisiones. Debido a sus limitaciones en visión y movilidad está siendo desplazada por la cirugía robótica.

CIRUGÍA ABIERTA

Incisión del ombligo al pubis. Fue la primera técnica en usarse. Prácticamente desaparecida por provocar graves complicaciones posoperatorias.

PROSTATECTOMÍA Extracción quirúrgica completa de la próstata. Es el tratamiento con mejor resultado oncológico. CIRUGÍA ROBÓTICA El cirujano controla el robot desde una consola. Los brazos del robot portan una cámara 3D y el instrumental para la extracción de la próstata.

Robot Da Vinci X Cámara 3D

Tumor Próstata

Consola Cirujano

Ultrasonidos

Tumor

Uretra

Paciente

Emite ultrasonidos adaptados al contorno de la próstata Ventajas respecto a la cirugía laparoscópica Radioterapia Para tumores localizados que no conviene operar por el estado del paciente.

Visión en 3D Elimina el temblor fisiológico de las manos Más precisión Menor dolor, sangrado e infecciones

La continencia urinaria se recupera antes Preserva mejor la función sexual Menos cicatrices Recuperación más rápida Menor estancia hospitalaria

Fuente: Alomar Centres Medics Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

T:1

S:14

As soon as you diagnose mCSPC or nmCRPC...

INDICATION ERLEADA® (apalutamide) is an androgen receptor inhibitor indicated for the treatment of patients with: • Metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) • Non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNINGS AND PRECAUTIONS Ischemic Cardiovascular Events — In a randomized study (SPARTAN) of patients with nmCRPC, ischemic cardiovascular events occurred in 4% of patients treated with ERLEADA® and 3% of patients treated with placebo. In a randomized study (TITAN) in patients with mCSPC, ischemic cardiovascular events occurred in 4% of patients treated with ERLEADA® and 2% of patients treated with placebo. Across the SPARTAN and TITAN studies, 6 patients (0.5%) treated with ERLEADA® and 2 patients (0.2%) treated with placebo died from an ischemic cardiovascular event. Patients with current evidence of unstable angina, myocardial infarction, or congestive heart failure within 6 months of randomization were excluded from the SPARTAN and TITAN studies. Ischemic cardiovascular events, including events leading to death, occurred in patients receiving ERLEADA®. Monitor for signs and symptoms of ischemic heart disease. Optimize management of cardiovascular risk factors, such as hypertension, diabetes, or dyslipidemia. Consider discontinuation of ERLEADA® for Grade 3 and 4 events.

Janssen Biotech, Inc. © Janssen Biotech, Inc. 2020 08/20 cp-145357v2

Fractures — In a randomized study (SPARTAN) of patients with nmCRPC, fractures occurred in 12% of patients treated with ERLEADA® and in 7% of patients treated with placebo. In a randomized study (TITAN) of patients with mCSPC, fractures occurred in 9% of patients treated with ERLEADA® and in 6% of patients treated with placebo. Evaluate patients for fracture risk. Monitor and manage patients at risk for fractures according to established treatment guidelines and consider use of bone-targeted agents. Falls — In a randomized study (SPARTAN), falls occurred in 16% of patients treated with ERLEADA® compared with 9% of patients treated with placebo. Falls were not associated with loss of consciousness or seizure. Falls occurred in patients receiving ERLEADA® with increased frequency in the elderly. Evaluate patients for fall risk. Seizure — In 2 randomized studies (SPARTAN and TITAN), 5 patients (0.4%) treated with ERLEADA® and 1 patient treated with placebo (0.1%) experienced a seizure. Permanently discontinue ERLEADA® in patients who develop a seizure during treatment. It is unknown whether anti-epileptic medications will prevent seizures with ERLEADA®. Advise patients of the risk of developing a seizure while receiving ERLEADA® and of engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause harm to themselves or others. Embryo-Fetal Toxicity — The safety and eﬃcacy of ERLEADA® have not been established in females. Based on its mechanism of action, ERLEADA® can cause fetal harm and loss of pregnancy when administered to a pregnant female.

Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of ERLEADA® [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)]. ADVERSE REACTIONS Adverse Reactions — The most common adverse reactions (≥10%) that occurred more frequently in the ERLEADA®-treated patients (≥2% over placebo) from the randomized placebo-controlled clinical trials (TITAN and SPARTAN) were fatigue, arthralgia, rash, decreased appetite, fall, weight decreased, hypertension, hot flush, diarrhea, and fracture. Laboratory Abnormalities — All Grades (Grade 3-4) • Hematology — In the TITAN study: white blood cell decreased ERLEADA® 27% (0.4%), placebo 19% (0.6%). In the SPARTAN study: anemia ERLEADA® 70% (0.4%), placebo 64% (0.5%); leukopenia ERLEADA® 47% (0.3%), placebo 29% (0%); lymphopenia ERLEADA® 41% (2%), placebo 21% (2%) • Chemistry — In the TITAN study: hypertriglyceridemia ERLEADA® 17% (3%), placebo 12% (2%). In the SPARTAN study: hypercholesterolemia ERLEADA® 76% (0.1%), placebo 46% (0%); hyperglycemia ERLEADA® 70% (2%), placebo 59% (1%); hypertriglyceridemia ERLEADA® 67% (2%), placebo 49% (0.8%); hyperkalemia ERLEADA® 32% (2%), placebo 22% (0.5%)

16”

4.75”

START EARLY ® WITH ERLEADA TO PUSH BACK ON PROGRESSION

mCSPC

In the TITAN study*†:

��% reduction

nmCRPC

(ERLEADA® + ADT vs placebo + ADT; 40.5 months vs 16.2 months; HR=0.28; 95% CI: 0.23, 0.35; P<0.0001)

moieties. No initial dose adjustment is necessary; however, reduce the ERLEADA® dose based on tolerability [see Dosage and Administration (2.2)]. Eﬀect of ERLEADA® on Other Drugs — ERLEADA® is a strong inducer of CYP3A4 and CYP2C19, and a weak inducer of CYP2C9 in humans. Concomitant use of ERLEADA® with medications that are primarily metabolized by CYP3A4, CYP2C19, or CYP2C9 can result in lower exposure to these medications. Substitution for these medications is recommended when possible or evaluate for loss of activity if medication is continued. Concomitant administration of ERLEADA® with medications that are substrates of UDPglucuronosyl transferase (UGT) can result in decreased exposure. Use caution if substrates of UGT must be coadministered with ERLEADA® and evaluate for loss of activity. P-gp, BCRP, or OATP1B1 Substrates — Apalutamide is a weak inducer of P-glycoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP), and organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) clinically. Concomitant use of ERLEADA® with medications that are substrates of P-gp, BCRP, or OATP1B1 can result in lower exposure of these medications. Use caution if substrates of P-gp, BCRP, or OATP1B1 must be co-administered with ERLEADA® and evaluate for loss of activity if medication is continued.

cp-50507v2

Rash — In 2 randomized studies, rash was most commonly described as macular or maculopapular. Adverse reactions of rash were 26% with ERLEADA® vs 8% with placebo. Grade 3 rashes (defined as covering >30% body surface area [BSA]) were reported with ERLEADA® treatment (6%) vs placebo (0.5%). The onset of rash occurred at a median of 83 days. Rash resolved in 78% of patients within a median of 78 days from onset of rash. Rash was commonly managed with oral antihistamines, topical corticosteroids, and 19% of patients received systemic corticosteroids. Dose reduction or dose interruption occurred in 14% and 28% of patients, respectively. Of the patients who had dose interruption, 59% experienced recurrence of rash upon reintroduction of ERLEADA®. Hypothyroidism — In 2 randomized studies, hypothyroidism was reported for 8% of patients treated with ERLEADA® and 2% of patients treated with placebo based on assessments of thyroid-stimulating hormone (TSH) every 4 months. Elevated TSH occurred in 25% of patients treated with ERLEADA® and 7% of patients treated with placebo. The median onset was at the first scheduled assessment. There were no Grade 3 or 4 adverse reactions. Thyroid replacement therapy, when clinically indicated, should be initiated or dose-adjusted. DRUG INTERACTIONS Effect of Other Drugs on ERLEADA® — Co-administration of a strong CYP2C8 or CYP3A4 inhibitor is predicted to increase the steady-state exposure of the active

in median MFS1

ADT = androgen deprivation therapy; AR = androgen receptor; CI = conﬁdence interval; CT = computed tomography; GnRH = gonadotropin-releasing hormone; HR = hazard ratio; mCSPC = metastatic castration-sensitive prostate cancer; MFS = metastasis-free survival; nmCRPC = non-metastatic castration-resistant prostate cancer; PSA = prostate-speciﬁc antigen; rPFS = radiographic progression-

free survival; SPARTAN = Selective Prostate Androgen Receptor Targeting with ARN-509; TITAN = Targeted Investigational Treatment Analysis of Novel Antiandrogen. *Study Design: TITAN was a phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of patients with mCSPC (N=1052). Patients had newly diagnosed mCSPC or relapsed metastatic disease after an initial diagnosis of localized disease. Patients with visceral (ie, liver or lung) metastases as the only sites of metastases were excluded. Patients were randomized 1:1 to receive ERLEADA® 240 mg orally once daily or placebo orally once daily. All patients in the TITAN trial received a concomitant GnRH analog or had a prior bilateral orchiectomy. The dual primary endpoints were overall survival and rPFS.1,2 † All patients who enrolled in the TITAN study started ADT for mCSPC ≤6 months prior to randomization.2 ‡ Study Design: SPARTAN was a phase 3, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of patients with nmCRPC (N=1207). Patients had a PSA doubling time ≤10 months and serum testosterone levels <50 ng/dL. All patients enrolled were confirmed to be non-metastatic by blinded central imaging review.Patients with a history of seizure, predisposing factors for seizure, or receiving drugs known to decrease the seizure threshold or to induce seizure were excluded. Patients were randomized 2:1 to receive ERLEADA® 240 mg orally once daily or placebo orally once daily. All patients in the SPARTAN trial received a concomitant GnRH analog or had a bilateral orchiectomy. The primary endpoint was metastasis-free survival (MFS), defined as the time from randomization to the time of first evidence of blinded independent central review-confirmed distant metastasis, defined as new bone or soft tissue lesions or enlarged lymph nodes above the iliac bifurcation, or death due to any cause, whichever occurred first. Secondary endpoints were time to metastasis, progression-free survival, time to symptomatic progression, overall survival, and time to initiation of cytotoxic chemotherapy.1,3 § In the SPARTAN study, conventional imaging (technetium-99m bone scans and CT scans) was used to confirm that patients were non-metastatic at screening for inclusion. Patients with pelvic lymph nodes <2 cm in short axis (N1) located below the iliac bifurcation at screening were allowed in the study. All patients in SPARTAN had a PSA doubling time ≤10 months at study entry.1,3

Please see Brief Summary of full Prescribing Information for ERLEADA® on subsequent pages. References: 1. ERLEADA® [Prescribing Information]. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al; for the TITAN Investigators. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24. 3. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al; for the SPARTAN Investigators. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-1418.

Visit erleadahcp.com

S:9.5”

(ERLEADA® + ADT vs placebo + ADT; median overall survival was not estimable in either arm; HR=0.67; 95% CI: 0.51, 0.89; P=0.0053)

��YEAR improvement

T:10.75”

in the risk of death

In the SPARTAN study‡§:

T:16” S:14.75”

Brief Summary of Prescribing Information for ERLEADA® (apalutamide) ERLEADA® (apalutamide) tablets, for oral use See package insert for Full Prescribing Information INDICATIONS AND USAGE ERLEADA is indicated for the treatment of patients with • Metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) • Non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) CONTRAINDICATIONS None. WARNINGS AND PRECAUTIONS Ischemic Cardiovascular Events Ischemic cardiovascular events, including events leading to death, occurred in patients receiving ERLEADA. Monitor for signs and symptoms of ischemic heart disease. Optimize management of cardiovascular risk factors, such as hypertension, diabetes, or dyslipidemia. Consider discontinuation of ERLEADA for Grade 3 and 4 events. In a randomized study (SPARTAN) of patients with nmCRPC, ischemic cardiovascular events occurred in 4% of patients treated with ERLEADA and 3% of patients treated with placebo. In a randomized study (TITAN) in patients with mCSPC, ischemic cardiovascular events occurred in 4% of patients treated with ERLEADA and 2% of patients treated with placebo. Across the SPARTAN and TITAN studies, 6 patients (0.5%) treated with ERLEADA and 2 patients (0.2%) treated with placebo died from an ischemic cardiovascular event. Patients with current evidence of unstable angina, myocardial infarction, or congestive heart failure within six months of randomization were excluded from the SPARTAN and TITAN studies. Fractures Fractures occurred in patients receiving ERLEADA. Evaluate patients for fracture risk. Monitor and manage patients at risk for fractures according to established treatment guidelines and consider use of bone-targeted agents. In a randomized study (SPARTAN) of patients with non-metastatic castrationresistant prostate cancer, fractures occurred in 12% of patients treated with ERLEADA and in 7% of patients treated with placebo. Grade 3-4 fractures occurred in 3% of patients treated with ERLEADA and in 1% of patients treated with placebo. The median time to onset of fracture was 314 days (range: 20 to 953 days) for patients treated with ERLEADA. Routine bone density assessment and treatment of osteoporosis with bone-targeted agents were not performed in the SPARTAN study. In a randomized study (TITAN) of patients with metastatic castrationsensitive prostate cancer, fractures occurred in 9% of patients treated with ERLEADA and in 6% of patients treated with placebo. Grade 3-4 fractures were similar in both arms at 2%. The median time to onset of fracture was 56 days (range: 2 to 111 days) for patients treated with ERLEADA. Routine bone density assessment and treatment of osteoporosis with bone-targeted agents were not performed in the TITAN study. Falls Falls occurred in patients receiving ERLEADA with increased frequency in the elderly [see Use in Specific Populations]. Evaluate patients for fall risk. In a randomized study (SPARTAN), falls occurred in 16% of patients treated with ERLEADA compared to 9% of patients treated with placebo. Falls were not associated with loss of consciousness or seizure. Seizure Seizure occurred in patients receiving ERLEADA. Permanently discontinue ERLEADA in patients who develop a seizure during treatment. It is unknown whether anti-epileptic medications will prevent seizures with ERLEADA. Advise patients of the risk of developing a seizure while receiving ERLEADA and of engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause harm to themselves or others. In two randomized studies (SPARTAN and TITAN), five patients (0.4%) treated with ERLEADA and one patient treated with placebo (0.1%) experienced a seizure. Seizure occurred from 159 to 650 days after initiation of ERLEADA. Patients with a history of seizure, predisposing factors for seizure, or receiving drugs known to decrease the seizure threshold or to induce seizure were excluded. There is no clinical experience in re-administering ERLEADA to patients who experienced a seizure. Embryo-Fetal Toxicity The safety and efficacy of ERLEADA have not been established in females. Based on its mechanism of action, ERLEADA can cause fetal harm and loss of pregnancy when administered to a pregnant female [see Clinical Pharmacology (12.1) in full Prescribing Information]. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of ERLEADA [see Use in Specific Populations]. ADVERSE REACTIONS The following are discussed in more detail in other sections of the labeling: • Ischemic Cardiovascular Events [see Warnings and Precautions]. • Fractures [see Warnings and Precautions]. • Falls [see Warnings and Precautions]. • Seizure [see Warnings and Precautions]. Clinical Trial Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

ERLEADA® (apalutamide) tablets The most common adverse reactions (≥ 10%) that occurred more frequently in the ERLEADA-treated patients (≥ 2% over placebo) from the randomized placebo-controlled clinical trials (TITAN and SPARTAN) were fatigue, arthralgia, rash, decreased appetite, fall, weight decreased, hypertension, hot flush, diarrhea, and fracture. Metastatic Castration-sensitive Prostate Cancer (mCSPC) TITAN, a randomized (1:1), double-blind, placebo-controlled, multi-center clinical study, enrolled patients who had mCSPC. In this study, patients received either ERLEADA at a dose of 240 mg daily or placebo. All patients in the TITAN study received a concomitant gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analog or had prior bilateral orchiectomy. The median duration of exposure was 20 months (range: 0 to 34 months) in patients who received ERLEADA and 18 months (range: 0.1 to 34 months) in patients who received placebo. Ten patients (2%) who were treated with ERLEADA died from adverse reactions. The reasons for death were ischemic cardiovascular events (n=3), acute kidney injury (n=2), cardio-respiratory arrest (n=1), sudden cardiac death (n=1), respiratory failure (n=1), cerebrovascular accident (n=1), and large intestinal ulcer perforation (n=1). ERLEADA was discontinued due to adverse reactions in 8% of patients, most commonly from rash (2%). Adverse reactions leading to dose interruption or reduction of ERLEADA occurred in 23% of patients; the most frequent (>1%) were rash, fatigue, and hypertension. Serious adverse reactions occurred in 20% of ERLEADA-treated patients and 20% in patients receiving placebo. Table 1 shows adverse reactions occurring in ≥10% on the ERLEADA arm in TITAN that occurred with a ≥2% absolute increase in frequency compared to placebo. Table 2 shows laboratory abnormalities that occurred in ≥15% of patients, and more frequently (>5%) in the ERLEADA arm compared to placebo. Table 1: Adverse Reactions in TITAN (mCSPC) ERLEADA Placebo N=524 N=527 All Grades Grade 3-4 All Grades Grade 3-4 % % % %

System/Organ Class Adverse reaction General disorders and administration site conditions Fatigue1,3 Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia3 Skin and subcutaneous tissue disorders Rash2 Pruritus Vascular disorders Hot flush Hypertension 1 2

0.4

0.9

28 11

6 <1

9 5

0.6 <1

23 18

0 8

16 16

0 9

Additional adverse reactions of interest occurring in 2%, but less than 10% of patients treated with ERLEADA included diarrhea (9% versus 6% on placebo), muscle spasm (3% versus 2% on placebo), dysgeusia (3% versus 1% on placebo), and hypothyroidism (4% versus 1% on placebo). Table 2: Laboratory Abnormalities Occurring in ≥ 15% of ERLEADA-Treated Patients and at a Higher Incidence than Placebo (Between Arm Difference > 5% All Grades) in TITAN (mCSPC) ERLEADA N=524 Laboratory Abnormality

All Grades %

Grade 3-4 %

All Grades %

Grade 3-4 %

0.4

0.6

Hematology White blood cell decreased Chemistry Hypertriglyceridemia1 1

Placebo N=527

Does not reflect fasting values

Non-metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (nmCRPC) SPARTAN, a randomized (2:1), double-blind, placebo-controlled, multi-center clinical study, enrolled patients who had nmCRPC. In this study, patients received either ERLEADA at a dose of 240 mg daily or a placebo. All patients in the SPARTAN study received a concomitant gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analog or had a bilateral orchiectomy. The median duration of exposure was 16.9 months (range: 0.1 to 42 months) in patients who received ERLEADA and 11.2 months (range: 0.1 to 37 months) in patients who received placebo.

T:16” S:14.75”

ERLEADA® (apalutamide) tablets

Eight patients (1%) who were treated with ERLEADA died from adverse reactions. The reasons for death were infection (n=4), myocardial infarction (n=3), and cerebral hemorrhage (n=1). One patient (0.3%) treated with placebo died from an adverse reaction of cardiopulmonary arrest (n=1). ERLEADA was discontinued due to adverse reactions in 11% of patients, most commonly from rash (3%). Adverse reactions leading to dose interruption or reduction of ERLEADA occurred in 33% of patients; the most common (>1%) were rash, diarrhea, fatigue, nausea, vomiting, hypertension, and hematuria. Serious adverse reactions occurred in 25% of ERLEADA-treated patients and 23% in patients receiving placebo. The most frequent serious adverse reactions (>2%) were fracture (3%) in the ERLEADA arm and urinary retention (4%) in the placebo arm. Table 3 shows adverse reactions occurring in ≥10% on the ERLEADA arm in SPARTAN that occurred with a ≥2% absolute increase in frequency compared to placebo. Table 4 shows laboratory abnormalities that occurred in ≥15% of patients, and more frequently (>5%) in the ERLEADA arm compared to placebo.

Table 4: Laboratory Abnormalities Occurring in ≥ 15% of ERLEADA-Treated Patients and at a Higher Incidence than Placebo (Between Arm Difference > 5% All Grades) in SPARTAN (nmCRPC)

Table 3: Adverse Reactions in SPARTAN (nmCRPC)

1 2

4 5 6

0.3

12 11

0.1 0

9 9

0 0

16 12

2 3

9 7

0.8 0.8

0.3

25 14

14 0

20 9

12 0

20 18

1 0

15 16

0.5 0

Includes fatigue and asthenia Includes rash, rash maculo-papular, rash generalized, urticaria, rash pruritic, rash macular, conjunctivitis, erythema multiforme, rash papular, skin exfoliation, genital rash, rash erythematous, stomatitis, drug eruption, mouth ulceration, rash pustular, blister, papule, pemphigoid, skin erosion, dermatitis, and rash vesicular Includes rib fracture, lumbar vertebral fracture, spinal compression fracture, spinal fracture, foot fracture, hip fracture, humerus fracture, thoracic vertebral fracture, upper limb fracture, fractured sacrum, hand fracture, pubis fracture, acetabulum fracture, ankle fracture, compression fracture, costal cartilage fracture, facial bones fracture, lower limb fracture, osteoporotic fracture, wrist fracture, avulsion fracture, fibula fracture, fractured coccyx, pelvic fracture, radius fracture, sternal fracture, stress fracture, traumatic fracture, cervical vertebral fracture, femoral neck fracture, and tibia fracture Per the Common Terminology Criteria for Adverse Reactions (CTCAE), the highest severity for these events is Grade 3 Includes appetite disorder, decreased appetite, early satiety, and hypophagia Includes peripheral edema, generalized edema, edema, edema genital, penile edema, peripheral swelling, scrotal edema, lymphedema, swelling, and localized edema

Additional clinically significant adverse reactions occurring in 2% or more of patients treated with ERLEADA included hypothyroidism (8.1% versus 2% on placebo), pruritus (6.2% versus 2% on placebo), and heart failure (2.2% versus 1% on placebo).

Laboratory Abnormality Hematology Anemia Leukopenia Lymphopenia Chemistry Hypercholesterolemia1 Hyperglycemia1 Hypertriglyceridemia1 Hyperkalemia

Placebo N=398

All Grades %

Grade 3-4 %

All Grades %

Grade 3-4 %

70 47 41

0.4 0.3 2

64 29 21

0.5 0 2

76 70 67 32

0.1 2 2 2

46 59 49 22

0 1 0.8 0.5

Does not reflect fasting values Rash In the combined data of two randomized, placebo-controlled clinical studies, rash associated with ERLEADA was most commonly described as macular or maculo-papular. Adverse reactions of rash were reported for 26% of patients treated with ERLEADA versus 8% of patients treated with placebo. Grade 3 rashes (defined as covering > 30% body surface area [BSA]) were reported with ERLEADA treatment (6%) versus placebo (0.5%). The onset of rash occurred at a median of 83 days of ERLEADA treatment. Rash resolved in 78% of patients within a median of 78 days from onset of rash. Rash was commonly managed with oral antihistamines, topical corticosteroids, and 19% of patients received systemic corticosteroids. Dose reduction or dose interruption occurred in 14% and 28% of patients, respectively. Of the patients who had dose interruption, 59% experienced recurrence of rash upon reintroduction of ERLEADA. Hypothyroidism In the combined data of two randomized, placebo-controlled clinical studies, hypothyroidism was reported for 8% of patients treated with ERLEADA and 2% of patients treated with placebo based on assessments of thyroidstimulating hormone (TSH) every 4 months. Elevated TSH occurred in 25% of patients treated with ERLEADA and 7% of patients treated with placebo. The median onset was at the first scheduled assessment. There were no Grade 3 or 4 adverse reactions. Thyroid replacement therapy was initiated in 5% of patients treated with ERLEADA. Thyroid replacement therapy, when clinically indicated, should be initiated or dose-adjusted [see Drug Interactions]. Post-Marketing Experience The following additional adverse reactions have been identified during postapproval use of ERLEADA. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate the frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders: interstitial lung disease DRUG INTERACTIONS Effect of Other Drugs on ERLEADA Strong CYP2C8 or CYP3A4 Inhibitors Co-administration of a strong CYP2C8 or CYP3A4 inhibitor is predicted to increase the steady-state exposure of the active moieties (sum of unbound apalutamide plus the potency-adjusted unbound N-desmethyl-apalutamide). No initial dose adjustment is necessary however, reduce the ERLEADA dose based on tolerability [see Dosage and Administration (2.2) in full Prescribing Information]. Mild or moderate inhibitors of CYP2C8 or CYP3A4 are not expected to affect the exposure of apalutamide. Effect of ERLEADA on Other Drugs CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 and UGT Substrates ERLEADA is a strong inducer of CYP3A4 and CYP2C19, and a weak inducer of CYP2C9 in humans. Concomitant use of ERLEADA with medications that are primarily metabolized by CYP3A4, CYP2C19, or CYP2C9 can result in lower exposure to these medications. Substitution for these medications is recommended when possible or evaluate for loss of activity if medication is continued. Concomitant administration of ERLEADA with medications that are substrates of UDP-glucuronosyl transferase (UGT) can result in decreased exposure. Use caution if substrates of UGT must be co-administered with ERLEADA and evaluate for loss of activity [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. 1

S:9.5”

System/Organ Class Adverse reaction General disorders and administration site conditions Fatigue1,4 Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia4 Skin and subcutaneous tissue disorders Rash2 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite5 Peripheral edema6 Injury, poisoning and procedural complications Fall4 Fracture3 Investigations Weight decreased4 Vascular disorders Hypertension Hot flush Gastrointestinal disorders Diarrhea Nausea

ERLEADA Placebo N=803 N=398 All Grades Grade 3-4 All Grades Grade 3-4 % % % %

ERLEADA N=803

T:8” S:6.75”

ERLEADA® (apalutamide) tablets

P-gp, BCRP or OATP1B1 Substrates Apalutamide was shown to be a weak inducer of P-glycoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP), and organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) clinically. At steady-state, apalutamide reduced the plasma exposure to fexofenadine (a P-gp substrate) and rosuvastatin (a BCRP/OATP1B1 substrate). Concomitant use of ERLEADA with medications that are substrates of P-gp, BCRP, or OATP1B1 can result in lower exposure of these medications. Use caution if substrates of P-gp, BCRP or OATP1B1 must be co-administered with ERLEADA and evaluate for loss of activity if medication is continued [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary The safety and efficacy of ERLEADA have not been established in females. Based on its mechanism of action, ERLEADA can cause fetal harm and loss of pregnancy [see Clinical Pharmacology (12.1) in full Prescribing Information]. There are no human data on the use of ERLEADA in pregnant women. ERLEADA is not indicated for use in females, so animal embryo-fetal developmental toxicology studies were not conducted with apalutamide. Lactation Risk Summary The safety and efficacy of ERLEADA have not been established in females. There are no data on the presence of apalutamide or its metabolites in human milk, the effect on the breastfed child, or the effect on milk production. Females and Males of Reproductive Potential Contraception Males Based on the mechanism of action and findings in an animal reproduction study, advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of ERLEADA. [see Use in Specific Populations]. Infertility Males Based on animal studies, ERLEADA may impair fertility in males of reproductive potential [see Nonclinical Toxicology (13.1) in full Prescribing Information]. Pediatric Use Safety and effectiveness of ERLEADA in pediatric patients have not been established. Geriatric Use Of the 1327 patients who received ERLEADA in clinical studies, 19% of patients were less than 65 years, 41% of patients were 65 years to 74 years, and 40% were 75 years and over. No overall differences in effectiveness were observed between older and younger patients. Of patients treated with ERLEADA (n=1073), Grade 3-4 adverse reactions occurred in 39% of patients younger than 65 years, 41% of patients 65-74 years, and 49% of patients 75 years or older. Falls in patients receiving ERLEADA with androgen deprivation therapy was elevated in the elderly, occurring in 8% of patients younger than 65 years, 10% of patients 65-74 years, and 19% of patients 75 years or older. OVERDOSAGE There is no known specific antidote for apalutamide overdose. In the event of an overdose, stop ERLEADA, undertake general supportive measures until clinical toxicity has been diminished or resolved. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Ischemic Cardiovascular Events • Inform patients that ERLEADA has been associated with ischemic cardiovascular events. Advise patients to seek immediate medical attention if any symptoms suggestive of a cardiovascular event occur [see Warnings and Precautions]. Falls and Fractures • Inform patients that ERLEADA is associated with an increased incidence of falls and fractures [see Warnings and Precautions]. Seizures • Inform patients that ERLEADA has been associated with an increased risk of seizure. Discuss conditions that may predispose to seizures and medications that may lower the seizure threshold. Advise patients of the risk of engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious harm to themselves or others. Inform patients to contact their healthcare provider right away if they experience a seizure [see Warnings and Precautions]. Rash • Inform patients that ERLEADA is associated with rashes and to inform their healthcare provider if they develop a rash [see Adverse Reactions].

Dosage and Administration • Inform patients receiving concomitant gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analog therapy that they need to maintain this treatment during the course of treatment with ERLEADA. • Instruct patients to take their dose at the same time each day (once daily). ERLEADA can be taken with or without food. Each tablet should be swallowed whole. • Inform patients that in the event of a missed daily dose of ERLEADA, they should take their normal dose as soon as possible on the same day with a return to the normal schedule on the following day. The patient should not take extra tablets to make up the missed dose [see Dosage and Administration (2.1) in full Prescribing Information]. • Instruct patients who have difficulty swallowing tablets whole to mix the recommended dose of ERLEADA tablets with applesauce. Do not crush tablets [see Dosage and Administration (2.3) in full Prescribing Information]. Embryo-Fetal Toxicity • Inform patients that ERLEADA can be harmful to a developing fetus. Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of ERLEADA. Advise male patients to use a condom if having sex with a pregnant woman [see Warnings and Precautions]. Infertility • Advise male patients that ERLEADA may impair fertility and not to donate sperm during therapy and for 3 months following the last dose of ERLEADA [see Use in Specific Populations]. Manufactured by: Janssen Ortho LLC Gurabo, PR 00778 Manufactured for: Janssen Products, LP Horsham, PA 19044 © 2019 Janssen Pharmaceutical Companies S:9.5”

T:10.75”

cp-50509v3

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

“Existen varios factores que pueden relacionarse a esta malignidad;tales como, factores genéticos, alimenticios (dietas altas en grasa y carnes rojas), obesidad, bebidas alcohólicas en exceso, fumar y la edad. La sobrevida a 5 años de un paciente con cáncer de colon es de un 90% , siempre y cuando se haga un diagnóstico temprano, lo cual a su vez, fortalece nuestra motivación en los programas de prevención”

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

PALABRAS CLAVE Cáncer de colon, colonoscopía, protocolo, signos y síntomas KEY WORDS Colon cancer, colonoscopy, potocol,signs and symptom

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

Cernimiento de Cáncer Colorrectal en Tiempos de Pandemia

Ginés A. Martínez Mangual, MD Gastroenterólogo Director Unidad de Endoscopía Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer UPR

RESUMEN Durante esta época tan distintiva, ha sido un reto para todos continuar con la prevención de cáncer de colon. El desarrollo de medidas más rigurosas de desinfección y protección personal son la base para sostener estos protocolos. Identificar los signos y síntomas de alerta nos motivan a actuar con prontitud a pesar de la pandemia. La colonoscopía es el vehículo para llegar a nuestra meta. SUMMARY During this distinctive time, it has been a challenge for all of us to continue colon cancer prevention. The development of more rigorous measures for disinfection and personal protection are the basis for supporting these protocols. Identifying warning signs and symptoms motivate us to act promptly despite the pandemic. The colonoscopy is the vehicle to reach our goal.

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

INTRODUCCIÓN En los últimos meses, nuestras vidas han sido trastocadas con la aparición del coronavirus. El impacto de esta enfermedad, en los aspectos socio-económicos como en los de nuestra salud, ha tenido repercusiones sin precedentes en el ser humano. Los procesos de prevención de enfermedades malignas, tales como el cáncer de colon, se han visto afectados por los riesgos inherentes a la pandemia. El temor por el público en general, de contaminarse con este virus siniestro, ha provocado el retraso en los programas de prevención, así como en la realización de pruebas diagnósticas para muchas otras enfermedades. Esto, a su vez, ha causado un aumento en muertes a nivel global por la falta de detección y manejo de enfermedades malignas, así como otras enfermedades que usualmente eran atendidas con regularidad, evitando desenlaces fatales. Debemos recordar, que el cáncer de colon, es la segunda causa de muerte por malignidades entre los puertorriqueños, lo cual nos motiva, aún más, a ser diligentes en la prevención del mismo. PROTOCOLO DE PREVENCIÓN El cernimiento de cáncer de colon comienza a los cincuenta años y se extiende hasta los setenta y cinco, realizando anualmente una prueba de sangre oculta en las heces fecales por inmunoensayo,esto sin dejar de perspectiva, que debemos individualizar al paciente y continuar el cernimiento entre las edades de setenta y cinco a ochenta y seis años. Grupos de expertos en esta materia, recomiendan que la prevención comience a los cuarenta y cinco años de edad, especialmente entre la población negra. Tomando esto en cuenta, y el hecho de que los puertorriqueños somos producto de una fusión de múltiples razas, marcadamente influenciada por raíces afroamericanas de raza negra, muchos gastroenterólogos en el país comienzan el cernimiento para cáncer de colon a una edad más temprana que en los Estados Unidos. A pesar de las controversias, que puedan surgir en cuanto a las colonoscopías en las diferentes guías de prevención, sus ventajas superan las demás, y debe ser la herramienta más importante, en asociación con otras, en el cernimiento de esta enfermedad. Los instrumentos han evolucionado dramáticamente en los últimos años con el desarrollo de la video-colonoscopía de alta resolución, la fotografía y el desarrollo de tecnologías, como lo son la imagen de banda estrecha y la cromo-endoscopía electrónica (NBI, FICE respectivamente), así como muchas otras. La colonoscopía, no tan sólo nos permite visualizar el colon detalladamente, sino que nos brinda la oportunidad de tomar biopsias y remover lesiones o pólipos. Estas lesiones precancerosas son el eje en el desarrollo de cáncer intestinal, por lo que, su detección y remoción juega un papel importante en la historia natural de la malignidad. Otro factor, que hace de la colonoscopía la prueba de elección para nuestros protocolos de cernimiento, es el

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hecho que el costo promedio del procedimiento en la Isla, es la mitad del costo promedio por realización en los Estados Unidos que es de aproximadamente $1,700. En la actualidad, debido a lo que estamos viviendo, existe un sinnúmero de inquietudes, referente a los procesos de prevención, que surgen a raíz de las características de la pandemia.

“La colonoscopía, no tan sólo nos permite visualizar el colon detalladamente, sino que nos brinda la oportunidad de tomar biopsias y remover lesiones, pólipos. Estas lesiones precancerosas son el eje en el desarrollo de cáncer intestinal, por lo que su detección y remoción juega un papel importante en la historia natural de la malignidad”

VIVIENDO CON LA PANDEMIA Tanto los pacientes,como el personal médico, tienen múltiples interrogantes respecto al contagio y transmisión del coronavirus; especialmente antes, durante y luego de un procedimiento endoscópico. Algunas de esas interrogantes son: ¿Debemos realizar procedimientos endoscópicos electivos durante esta crisis?; ¿Son seguras las unidades de endoscopía?; ¿Podrían los endoscopios transmitir el coronavirus?; ¿Podría el personal de la unidad contagiar un paciente durante el proceso de realizarse una colonoscopía?; ¿Están los pacientes inmunocomprometidos más a riesgo de contaminarse durante los procedimientos endoscópicos? Estos dilemas y muchos otros son parte del diario vivir de los profesionales de la salud y especialmente de los pacientes. A pesar de la notoriedad del virus, y la poca experiencia que tenemos en cuanto a los alcances del mismo, las diferentes sociedades que guían nuestras prácticas se han manifestado en cuanto a un sinnúmero de aspectos trascendentales, los cuales afectan nuestras intervenciones diariamente. En la evaluación inicial del paciente, de forma presencial, se exige un cuestionario sobre las actividades y contactos del mismo, así como toma de temperatura, mascarilla y limpieza de manos. Se han implementado medidas de protección para el personal, tales como, batas, mascarillas, gafas de protección, entre otros. También existe la modalidad de la video conferencia, como alternativa de evaluación, para casos no complicados que requieren sólo procedimientos de prevención o para identificar signos y síntomas de alerta. Todo paciente debe tener una prueba de coronavirus antes de realizarse algún procedimiento endoscópico. Las unidades de endoscopía, siempre han seguido los más altos niveles de limpieza y esterilización, requeridos por las agencias reguladoras. Los métodos de limpieza de

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nuestra instrumentación, (endoscopios y accesorios), que hemos implementado durante años, están dirigidas a evitar la contaminación y el contagio de pacientes, así como del personal que labora en estas facilidades. Estos métodos han sido fortalecidos, con la rigurosidad que nuestra nueva realidad de vida requiere, de tal manera, que le brinde tranquilidad, no tan sólo al paciente, sino a todo el equipo humano que labora en las diferentes instituciones dedicadas a este menester. Todos los equipos, de protección personal, son utilizados antes, durante y luego de realizar los procedimientos programados. SEÑALES DE ALERTA A pesar que es de suma importancia implementar y poner en marcha los protocolos de prevención, nuestra mayor preocupación, durante la pandemia, gira en torno a aquellas señales de alerta que todo paciente debe conocer, y actuar de inmediato, para atender las mismas. Algunas de estas son: sangrado rectal o sangre oculta positiva en las heces fecales, cambio repentino en sus patrones de evacuación, anemia sin explicación, dolor abdominal persistente sin explicación, pérdida de peso no intencional, historial familiar (padre, madre, hermanos) de cáncer de colon y cambios en la forma y tamaño de las heces fecales. Estos signos y síntomas, deben ser motivo suficiente para que el paciente o médico de cabecera, busque con prontitud una evaluación con un gastroenterólogo. Debemos recordar que el cáncer de colon es el primer cáncer más común entre hombres y mujeres en Puerto Rico, y el número de casos continúa en aumento a diferencia de los latinos en Estados Unidos. Sobre 1,800 personas son diagnosticadas anualmente en el país y alrededor de la mitad, de estas, mueren a causa del mismo. Existen varios factores que pueden relacionarse con esta malignidad; tales como, factores genéticos, alimenticios (dietas altas en grasa y carnes rojas), obesidad, bebidas alcohólicas en exceso, fumar y la edad. La sobrevida a cinco años de un paciente con cáncer de colon es de un 90% , siempre y cuando se haga un diagnóstico temprano, lo cual a su vez, fortalece nuestra motivación en los programas de prevención. En estos tiempos de pandemia, la importancia de implementar, al pie de la letra, los protocolos de limpieza, protección personal y esterilización, juegan un papel de importancia en la percepción de seguridad y confianza que nuestros pacientes necesitan para atender sus problemas de salud, así como los protocolos de prevención. Las unidades de endoscopía, han reforzado sus protocolos de limpieza y esterilización, brindándole al paciente la seguridad necesaria para que no tenga temor al contagio en estas. Las mismas medidas hacen menos probable el contagio del virus por parte del personal a los pacientes. El hecho de utilizar desinfección de alto nivel, con los instrumentos, así como la utilización de accesorios desechables evitan el riesgo de contaminación por instrumentos, siempre y cuando se sigan las exigencias y

protocolos establecidos de desinfección. A pesar de que no se conoce si los pacientes inmunocomprometidos están a mayor riesgo de contraer coronavirus, realizarse un procedimiento endoscópico no aumenta los riesgos de contagiarse. La Unidad de Endoscopía del Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer UPR, cuenta con los equipos más modernos para la detección y manejo del cáncer de colon. Sus protocolos de limpieza y desinfección siguen los más altos estatutos de las agencias reguladoras. Nuestro equipo de médicos gastroenterólogos junto a un personal muy capacitado, ofrecen servicios de cernimiento, biopsias, remoción de pólipos, colocación de endoprótesis, marcadores para la localización tumoral previo a cirugía, control de sangrado gastrointestinal, sonografía endoscópica, así como muchos otros servicios.

Recuerden: “Una colonoscopia salva vidas hasta en tiempos de pandemia”

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Raúl García-Rinaldi MD, PhD División de cirugía cardiovascular Mayagüez Medical Center Mayagüez, Puerto Rico

Isabel Becerra-Román MD División de cirugía cardiovascular Mayagüez Medical Center Mayagüez, Puerto Rico

CORRECCIÓN QUIRÚRGICA DE LA ARTERIA CARÓTIDA INTERNA TORTUOSA PALABRAS CLAVES Cirugía de carótida, arteria carótida interna, endarterectomía carotídea, tortuosidad carotídea KEYWORDS Carotid surgery, internal carotid artery, carotid endarterectomy, carotid tortuosity

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RESUMEN Las tortuosidades de la arteria carótida internas son relativamente comunes, frecuentemente asociadas con la estenosis de arteria carótida y pueden causar insuficiencia cerebrovascular. Se han descrito muchas técnicas de reparación, incluyendo el uso de varios materiales de parche para complementar las técnicas de resección. Objetivo: evaluar retrospectivamente la seguridad y los resultados de la reparación quirúrgica y la angioplastia con parche en pacientes con arteria carótida interna tortuosa. Métodos: ahora reportamos nuestros resultados en 90 pacientes tratados con resección parcial de la arteria carótida interna, endarterectomía carotídea si está indicada, y angioplastia con parche de Dacron®. No se observó ninguna muerte perioperatoria. Resultados: el seguimiento medio fue de 11 meses. Dos (2%) de los pacientes tuvieron déficit neurológico transitorio. Conclusión: la técnica empleada es segura y efectiva y podría ser utilizada en pacientes con esta condición.

ABSTRACT Tortuosities of the internal carotid artery are relatively common, frequently associated with carotid artery stenosis and can cause cerebrovascular insufficiency. Many techniques of repair have been described, including the use of various patch materials to complement resectional techniques. Objective: To retrospectively evaluate safety and outcomes of surgical repair and patch angiopasty for patients with tortuous internal carotid artery. Methods: We now report our results in 90 patients treated by partial resection of the internal carotid artery, carotid endarterectomy if indicated, and Dacron®patch angioplasty. No perioperative death was observed. Results: The mean follow-up was 11 months. Two (2%) patients had transient neurological deficit. Conclusion: The technique employed is safe and effective, and could be utilized in patients with these conditions.

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INTRODUCCIÓN El alargamiento de la arteria carótida interna (ACI) puede resultar en el enrollamiento o torsión de la arteria. La torsión se define como una angulación aguda de un segmento de la ACI, frecuentemente asociada a la estenosis funcional de la porción afectada[1,2]. El enrollamiento es la redundancia de la ACI que resulta en una angulación exagerada en forma de C o S o una configuración circular de la arteria carótida interna[1]. Estas tortuosidades pueden ocurrir en el 10 al 25% de la población[3-5]. Las malformaciones embrionarias que resultan en enrollamientos y torsiones rara vez se observan en niños. La ACI se deriva del tercer arco aórtico de la raíz aórtica dorsal. En la mayoría de los casos, una torcedura que ocurre normalmente se endereza a medida que desciende el corazón y los grandes vasos[6-8]. El envejecimiento causa una pérdida en la elasticidad de la pared arterial. Esto, en combinación con tensiones laterales, causa el alargamiento de la ACI entre dos puntos fijos: el cráneo y la entrada torácica [8]. Las torsiones de la ACI pueden causar síntomas neurológicos en algunas posiciones y movimientos de la cabeza en algunos pacientes[7,8]. El enrollamiento es sintomático solo en algunos pacientes[9]. El tratamiento de una torsión carotídea con estenosis carotídea debe ser concomitante. Fearn y McCollum demostraron que la reparación simultánea puede ser realizada sin mortalidad o morbilidad adicional en comparación con la endarterectomía carotídea aislada (CEA por sus siglas en inglés)[10].

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La tortuosidad de la ACI ha sido tratada usando varias técnicas. El tratamiento fue descrito por primera vez en 1951, cuando Riser et al. suturaron el margen de una arteria carótida interna retorcida al músculo esternocleidomastoideo [11]. Las técnicas seccionales tales como (a) resección de una arteria carótida interna redundante con anastomosis de extremo a extremo, (b) división de la ACI con reimplantación en la arteria carótida común proximal y (c) se ha empleado exitosamente la resección de un segmento de la arteria carótida común[8]. El uso de material de parche para complementar las técnicas reseccionales ha variado significativamente desde su aplicación inicial. Materiales como: espuma de acrilato [12], vena safena autóloga o aloinjerto[3,4,7,13-16], porción resecada de la arteria carótida [17], politetrafluoroetileno (PFTE) [4,16] y Dacron®[10,13] han sido utilizados con éxito como material de parche. Rosenthal et al. no describieron ninguna ventaja del uso de ningún tipo de parche en particular en su estudio comparativo [18]. Sin embargo, otros autores han concluido que no hay suficientes datos disponibles para establecer un tipo de parche óptimo[19]. Ahora reportamos nuestra experiencia clínic en la reparación del alargamiento de la arteria carótida, tratada con una resección parcial de la ACi redundante, con el uso concomitante de CEA si está indicado y el uso de un parche de Dacron®, una de las técnicas descritas por primera vez por Collins et al.[9].

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MÉTODOS Noventa pacientes tratados entre 2001 y 2019 se sometieron a una resección parcial de la ACI y una angioplastia con parche de Dacron, 92% de los pacientes tuvieron una endarterectomía carotídea asociada. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Ciencias Médicas de Ponce. Los registros de la oficina y el hospital fueron revisados y se obtuvo información de la demografía de los pacientes, enfermedades comórbidas, estudios vasculares y cirugías, síntomas preoperatorios y duración de la hospitalización. La población de pacientes consistió en 40 hombres y 50 mujeres. La edad media de este grupo fue de 73 (54-88 años). La tabla 1 resume las condiciones preexistentes de los pacientes, un número significativo de pacientes eran diabéticos e hipertensos y un 57% de ellos tenía una enfermedad arterial coronaria. Veintinueve (32%) de los pacientes se había sometido a intervenciones vasculares previas (Tabla 2). Se identificó tortuosidad de la arteria carótida unilateral en 77 pacientes (86%) y trece (14%) tuvieron tortuosidad carótida bilateral. Ochenta y tres (92%) de los pacientes tuvieron enfermedad oclusiva de la carótida asociada. Estos pacientes fueron sometidos a CEA con acortamiento concomitante y reimplantación de la ACI y angioplastia con parche Dacron®. Un paciente se sometió a una cirugía concomitante de injerto de bypass de la arteria coronaria (CABG) (Tabla 3). Dos pacientes se sometieron a la reparación de la torsión y se realizó CEA seguido de una cirugía de bypass coronaria en la misma admisión. Se reparó la torsión y se realizó CEA en cuatro pacientes y en una admisión posterior se realizó un

bypass arterial coronario. Las indicaciones para la corrección quirúrgica fueron síntomas cerebrovasculares focales o globales asociados con una tortuosidad de la ACI o pacientes asintomáticos con estenosis carotídea y >60% de estenosis de la ACI torsionada, demostrados por una arteriografía o examen con ultrasonido de doppler (DUS). La tabla 4 ilustra los síntomas que se presentan en esta serie. Todos los pacientes fueron diagnosticados inicialmente con DUS carotídeo, veinte pacientes tuvieron ambos, DUS y arteriografía. TÉCNICA QUIRÚRGICA Todas las operaciones fueron realizadas usando anestesia general, hicimos énfasis en el mantenimiento de una presión sanguínea estable en todo momento. Después de la anticoagulación con heparina, se aplicaron gentilmente abrazaderas vasculares en los vasos carótidos. La ACI proximal es resecada (0,5 a 1 cm) (Figura 1, A y B), seguido de una endarterectomía de las arterias carótidas comunes y las arterias carótidas externas (Figura 1, C y D). La pared posterior del ACI fue anastomosada a la cara posterior de la arteria carótida común (ACC) con una sutura de monofilamento 7-0 (Figura 1, E y F). Se aplica un parche de Dacron® con una sutura de monofilamento 6-0 y ambas suturas atadas a cada lado (Figura 1G). Se restableció el flujo sanguíneo, la hemostasia fue absoluta. Se realizó un examen doppler intraoperatorio.

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RESULTADOS El seguimiento varió de 0,2 meses a 108 meses (media de 11 meses). No hubo muertes perioperatorias. El periodo promedio de hospitalización fue de cinco días (rango entre 1 y 35 días), aunque la mayoría de los pacientes estuvieron en el hospital por dos días. La tabla 3 resume los procedimientos quirúrgicos realizados en esta serie. Dos pacientes (2%) tuvieron déficits neurológicos transitorios, ambos pacientes recuperaron la función sin discapacidad a largo plazo. Cinco pacientes informaron de una debilidad facial ipsilateral transitoria que se resolvió en su totalidad. Un paciente desarrolló un hematoma que requirió drenaje. Dos pacientes tuvieron disfagia leve transitoria que se resolvió. Catorce meses después de la reparación, un paciente presentó mareo y tuvo una oclusión de la ACI reparada por DUS, también se identificó una nueva lesión oclusiva de la arteria común intratorácica. La paciente fue tratada exitosamente con un bypass de carótida subclavicular común, actualmente es asintomática. Veintisiete (30%) de los pacientes se sometieron a procedimientos vasculares posteriores después de la reparación. Quince pacientes se sometieron a CEA contralateral, 5 CABG, 2 a una fístula arteriovenosa, una resección abierta de un aneurisma aórtico abdominal y un reemplazo de válvula aórtica en otro. Un paciente se sometió a un bypass aortofemoral y a un CEA contralateral, otro paciente a un bypass aortofemoral y más tarde a un CABG. Un paciente se sometió a una resección abierta de un AAA con una reconstrucción aortofemoral y más tarde una fístula arteriovenosa para hemodiálisis.

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DISCUSIÓN Existe una fuerte relación entre el alargamiento de la ACI y los episodios cerebrovasculares locales o globales [3,7,9,11,16]. Es poco probable que el enrollamiento carotídeo sin ateroma asociado cause cambios hemodinámicos[9]. Recomendamos la reparación de las espirales de la ACI solo si son sintomáticas o están asociadas a la estenosis carotídea. La torsión, por otro lado, puede causar insuficiencia cerebrovascular particularmente con la extensión del cuello o el doblar o voltear la cabeza. Una torcedura puede ser lo suficientemente severa como para causar el cese total del flujo sanguíneo de la carótida[4,9]. El enrollamiento o la torsión severa puede ser un hallazgo sonográfico o radiológico presente hasta en el 20% de los pacientes con insuficiencia cerebrovascular y constituye un hallazgo significativo [3]. Los estudios que comparan a los pacientes operados con los controles sin operar han confirmado que la tortuosidad de la ACI puede ser responsable de un alto riesgo de derrame[20]. Estamos de acuerdo con otros autores en que la reparación quirúrgica está indicada en los pacientes sintomáticos con torcedura de la ACI y estenosis carotídea[4,7]. Este acercamiento también se recomienda a los pacientes asintomáticos con oclusión contralateral de la ACI [16].

“El enrrollamiento o la torsión severa puede ser un hallazgo sonográfico o radiológico presente hasta en el 20% de los pacientes con insuficiencia cerebrovascular y constituye un hallazgo significativo”

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La endarterectomía de la carótida puede proporcionar una protección duradera contra los síntomas recurrentes y previene el derrame cerebral mejor que el tratamiento médico [13,20]. Nuestros datos confirman los hallazgos de que la corrección del alargamiento de la carótida y la enfermedad oclusiva carotídea pueden ser tratadas de forma segura con la técnica que empleamos, descrita por primera vez por Collin et al.[13]. Nuestra serie ilustra que estos pacientes usualmente habían tenido intervenciones vasculares, esta asociación con otras placas ateroscleróticas continuas durante el seguimiento indica la severidad del proceso de la enfermedad aterosclerótica. Las metas del tratamiento quirúrgico en pacientes con ACI tortuosa son: (1) lograr una reparación permanente sin comprometer el calibre de los vasos, (2) remover cualquier placa estenótica, si se presenta, y (3) restaurar el flujo carotídeo normal [9].

Figura 1. Resección parcial de carótida interna y reimplantación con angioplastado. (a) Tortuosidad de arteria carótida, interna (b) Resección parcial arteria carótida interna (c) Incirsión pared anterior de arterias común e interna (d) Endarterectomiacarotida (e) La pared posterior de la carótida interna se sutura a la arteria carótida común (f) Completada la anastomosis (g) Aplicación de parche de Dacron

La angioplastia de parche carotídeo ha demostrado disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular perioperatorio en comparación con el cierre primario [19,21,22]. Esto fue enfatizado por Archie, quien demostró que el parche reduce significativamente la reestenosis de la carótida en comparación con el cierre primario [21]. El material del parche es cuestión de preferencia individual. Nuestra elección es un parche de Dacron®, que es fácil de usar, sangra menos que un parche de

PTFE y evita una incisión separada para la recolección de la vena safena. No utilizamos derivaciones intraoperatorias y no medimos la presión de la carótida. El mantenimiento de una presión arterial estable es obligatorio [23]. Aunque la cuestión del uso de las derivaciones sigue siendo objeto de debate [22-27], nuestra elección ha sido no utilizarlas.

“La angioplastia de parche carotídeo ha demostrado disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular perioperatorio en comparación con el cierre primario” CONCLUSIÓN Nuestra revisión retrospectiva muestra que los pacientes que presentan tortuosidad ACI han sido sometidos a intervenciones vasculares previas y frecuentemente requieren más intervenciones. Estamos de acuerdo con muchos autores en que la reparación quirúrgica de la tortuosidad importante de la ACI, particularmente asociada con la estenosis carotídea, debe ser tratada agresivamente. Aunque hay varias técnicas disponibles para tratar esta patología, preferimos la resección parcial y la reimplantación de la ICA con angioplastia de parche Dacron®. Esta técnica se ha empleado con éxito para corregir la flexión de la carótida y restablecer el flujo sanguíneo cerebral normal y prevenir la insuficiencia cerebrovascular.

REFERENCIAS 1. Weibel J, Fields WS. Tortuosity, Coiling, and Kinking of the Internal Carotid Artery. II. Relationship of Morphological Variation to Cerebrovascular Insufficiency. Neurology. 1965;15:462-8. https://doi. org/10.1212/WNL.15.5.462. 2. Metz H, Murray-Leslie RM, Bannister RG, et al. Kinking of the internal carotid artery in relation to cerebrovascular disease. Lancet. 1961;1:424-6. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(61)90004-6. 3. Vollmar J, Nadjafi AS, Stalker CG. Surgical treatment of kinked internal carotid arteries. Br J Surg. 1976;63:847-50. https://doi.org/10.1002/ bjs.1800631103. 4. Illuminati G, Calio FG, Papaspyropoulos V, et al. Revascularization of the internal carotid artery for isolated, stenotic, and symptomatic kinking. Arch Surg. 2003;138:192-7.https://doi.org/10.1001/ archsurg.138.2.192. 5. Yu J, Qu L, Xu B, et al. Current Understanding of Dolichoarteriopathies of the Internal Carotid Artery:

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BECAUSE A THROMBOTIC EVENT DOESN’T ALWAYS COME WITH A WARNING CHOOSE XARELTO® TO HELP PROTECT THEM FROM THE UNEXPECTED The DOAC with the most FDA-approved indications to treat and help protect against thrombotic events APPROVED in acutely ill medical patients*

INDICATIONS XARELTO® (rivaroxaban) is indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF). There are limited data on the relative effectiveness of XARELTO® and warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism when warfarin therapy is well controlled. XARELTO® is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT). XARELTO® is indicated for the treatment of pulmonary embolism (PE). XARELTO® is indicated for the reduction in the risk of recurrence of DVT and/or PE in patients at continued risk for recurrent DVT and/or PE after completion of initial treatment lasting at least 6 months.

*XARELTO® is indicated for the prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) and VTE-related death during hospitalization and post hospital discharge in adult patients admitted for an acute medical illness who are at risk for thromboembolic complications due to moderate or severe restricted mobility and other risk factors for VTE, and not at high risk of bleeding. XARELTO® is indicated for the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee or hip replacement surgery. XARELTO® is indicated, in combination with aspirin, to reduce the risk of major cardiovascular events (cardiovascular [CV] death, myocardial infarction [MI], and stroke) in patients with chronic coronary artery disease (CAD) or peripheral artery disease (PAD).

IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNING: (A) PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO® INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS, (B) SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA A. Premature discontinuation of XARELTO® increases the risk of thrombotic events

procedures. Factors that can increase the risk of developing epidural or spinal hematomas in these patients include:

B. Spinal/epidural hematoma

Monitor patients frequently for signs and symptoms of neurological impairment. If neurological compromise is noted, urgent treatment is necessary.

Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO®, increases the risk of thrombotic events. If anticoagulation with XARELTO® is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant. Epidural or spinal hematomas have occurred in patients treated with XARELTO® who are receiving neuraxial anesthesia or undergoing spinal puncture. These hematomas may result in long-term or permanent paralysis. Consider these risks when scheduling patients for spinal

CONTRAINDICATIONS • Active pathological bleeding • Severe hypersensitivity reaction to XARELTO® (eg, anaphylactic reactions)

WARNINGS AND PRECAUTIONS • Increased Risk of Thrombotic Events after Premature Discontinuation: Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO®, in the absence of adequate alternative anticoagulation increases the risk of thrombotic events. An increased rate of stroke was observed during the transition from XARELTO® to warfarin in clinical trials in atrial fibrillation patients. If XARELTO® is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant. • Risk of Bleeding: XARELTO® increases the risk of bleeding and can cause serious or fatal bleeding. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss and consider the need for blood replacement. Discontinue in patients with active pathological hemorrhage. – An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available. Because of high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable. – Concomitant use of other drugs that impair hemostasis increases risk of bleeding. These include aspirin, P2Y12 platelet inhibitors, dual antiplatelet therapy, other antithrombotic agents,

• Use of indwelling epidural catheters • Concomitant use of other drugs that affect hemostasis, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), platelet inhibitors, other anticoagulants, see Drug Interactions • A history of traumatic or repeated epidural or spinal punctures • A history of spinal deformity or spinal surgery • Optimal timing between the administration of XARELTO® and neuraxial procedures is not known

Consider the benefits and risks before neuraxial intervention in patients anticoagulated or to be anticoagulated for thromboprophylaxis.

fibrinolytic therapy, NSAIDs, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs). – Risk of Hemorrhage in Acutely Ill Medical Patients at High Risk of Bleeding: Acutely ill medical patients with the following conditions are at increased risk of bleeding with the use of XARELTO® for primary VTE prophylaxis: history of bronchiectasis, pulmonary cavitation, or pulmonary hemorrhage; active cancer (ie, undergoing acute, in-hospital cancer treatment); active gastroduodenal ulcer or history of bleeding in the three months prior to treatment; or dual antiplatelet therapy. XARELTO® is not for use for primary VTE prophylaxis in these hospitalized, acutely ill medical patients at high risk of bleeding. • Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture: When neuraxial anesthesia (spinal/epidural anesthesia) or spinal puncture is employed, patients treated with anticoagulant agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma, which can result in long-term or permanent paralysis. To reduce the potential risk of bleeding associated with concurrent use of XARELTO® and epidural or spinal anesthesia/ analgesia or spinal puncture, consider the pharmacokinetic profile of XARELTO®. Placement or removal of an epidural catheter or lumbar puncture is best performed when the anticoagulant effect of XARELTO® is low; however, the exact timing to reach a sufficiently low anticoagulant effect in each patient is not known. An indwelling epidural or intrathecal catheter should not be

DOAC = direct oral anticoagulant.

Please read accompanying Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS for XARELTO®.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d)

• Use with P-gp and Strong CYP3A Inhibitors or Inducers: Avoid concomitant use of OVERDOSAGE XARELTO® with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors or inducers. • Overdose of XARELTO® may lead to hemorrhage. Discontinue XARELTO® and initiate ® • Risk of Pregnancy-Related Hemorrhage: In pregnant women, XARELTO should be appropriate therapy if bleeding complications associated with overdosage occur. An used only if the potential benefit justifies the potential risk to the mother and fetus. XARELTO® agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available. dosing in pregnancy has not been studied. The anticoagulant effect of XARELTO® cannot be monitored with standard laboratory testing. Promptly evaluate signs or symptoms suggesting ADVERSE REACTIONS IN CLINICAL STUDIES blood loss (eg, a drop in hemoglobin and/or hematocrit, hypotension, or fetal distress). • Most common adverse reactions with XARELTO® were bleeding complications. Please read accompanying Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS for XARELTO®.

XARELTO® is licensed from Bayer HealthCare AG, 51368 Leverkusen, Germany. © Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2020 April 2020 cp-108829v4

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

cp-62551v6

• Patients with Prosthetic Heart Valves: Use of XARELTO® is not recommended in patients who have had transcatheter aortic valve replacement (TAVR), based on the results of WARNINGS AND PRECAUTIONS (cont’d) the GALILEO study, which reported higher rates of death and bleeding in patients randomized • Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture (cont'd): removed before at least 2 half-lives to XARELTO® compared to those randomized to an antiplatelet regimen. Safety and efficacy have elapsed (ie, 18 hours in young patients aged 20 to 45 years and 26 hours in elderly of XARELTO® have not been studied in patients with other prosthetic heart valves or other patients aged 60 to 76 years), after the last administration of XARELTO®. The next dose should valve procedures. Use of XARELTO® is not recommended in patients with prosthetic heart not be administered earlier than 6 hours after the removal of the catheter. If traumatic puncture valves. occurs, delay the administration of XARELTO® for 24 hours. Monitor frequently to detect signs • Acute PE in Hemodynamically Unstable Patients/Patients Who Require or symptoms of neurological impairment, such as midline back pain, sensory and motor deficits Thrombolysis or Pulmonary Embolectomy: Initiation of XARELTO® is not (numbness, tingling, or weakness in lower limbs), or bowel and/or bladder dysfunction. Instruct recommended acutely as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary patients to immediately report any of the above signs or symptoms. If signs or symptoms embolism who present with hemodynamic instability or who may receive thrombolysis or of spinal hematoma are suspected, initiate urgent diagnosis and treatment including pulmonary embolectomy. consideration for spinal cord decompression even though such treatment may not prevent or • Increased Risk of Thrombosis in Patients with Antiphospholipid Syndrome: reverse neurological sequelae. Direct-acting oral anticoagulants (DOACs), including XARELTO®, are not recommended for • Use in Patients with Renal Impairment: use in patients with triple-positive antiphospholipid syndrome (APS). For patients with APS – Nonvalvular Atrial Fibrillation: Periodically assess renal function as clinically indicated (especially those who are triple positive [positive for lupus anticoagulant, anticardiolipin, (ie, more frequently in situations in which renal function may decline) and adjust therapy and anti-beta 2-glycoprotein I antibodies]), treatment with DOACs has been associated with accordingly. Consider dose adjustment or discontinuation in patients who develop acute increased rates of recurrent thrombotic events compared with vitamin K antagonist therapy. ® ® renal failure while on XARELTO . Clinical efficacy and safety studies with XARELTO did not enroll patients with CrCl <30 mL/min or end-stage renal disease (ESRD) on dialysis. DRUG INTERACTIONS – Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and • Combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increase exposure to rivaroxaban and may Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE: In patients with CrCl increase risk of bleeding. <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared • Combined P-gp and strong CYP3A inducers decrease exposure to rivaroxaban and may to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl increase risk of thromboembolic events. 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or • XARELTO® should not be used in patients with CrCl 15 to <80 mL/min who are receiving symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl concomitant combined P-gp and moderate CYP3A inhibitors (eg, erythromycin) unless the <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO® in these potential benefit justifies the potential risk. patients. Discontinue XARELTO® in patients who develop acute renal failure while on • Coadministration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel, and chronic NSAID use may treatment. increase risk of bleeding. – Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement • Avoid concurrent use of XARELTO® with other anticoagulants due to increased bleeding risk, Surgery: In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic unless benefit outweighs risk. Promptly evaluate signs or symptoms of blood loss if patients effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited are treated concomitantly with aspirin, other platelet aggregation inhibitors, or NSAIDs. clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical USE IN SPECIFIC POPULATIONS data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the • Pregnancy: The limited available data on XARELTO® in pregnant women are insufficient use of XARELTO® in these patients. Discontinue XARELTO® in patients who develop acute to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Use XARELTO® with renal failure while on treatment. caution in pregnant patients because of the potential for pregnancy-related hemorrhage – Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients and/or emergent delivery. The anticoagulant effect of XARELTO® cannot be reliably at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding: In monitored with standard laboratory testing. Consider the benefits and risks of XARELTO® for patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are the mother and possible risks to the fetus when prescribing to a pregnant woman. increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in – Fetal/Neonatal adverse reactions: Based on the pharmacologic activity of Factor Xa patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any inhibitors and the potential to cross the placenta, bleeding may occur at any site in the signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with fetus and/or neonate. CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO® in – Labor or delivery: The risk of bleeding should be balanced with the risk of thrombotic ® these patients. Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on events when considering use in this setting. treatment. – There are no adequate or well-controlled studies of XARELTO® in pregnant women, – Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD and dosing for pregnant women has not been established. Post-marketing experience is or PAD: For patients with CrCl <15 mL/min, no data are available, and limited data currently insufficient to determine a rivaroxaban-associated risk for major birth defects or are available for patients with a CrCl of 15 to 30 mL/min. In patients with CrCl <30 mL/ miscarriage. min, a dose of 2.5 mg XARELTO® twice daily is expected to give an exposure similar to • Lactation: Rivaroxaban has been detected in human milk. There are insufficient data to that in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min), whose efficacy determine the effects of rivaroxaban on the breastfed child or on milk production. Consider and safety outcomes were similar to those with preserved renal function. Clinical the developmental and health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need efficacy and safety studies with XARELTO® did not enroll patients with end-stage renal for XARELTO® and any potential adverse effects on the breastfed infant from XARELTO® or disease (ESRD) on dialysis. from the underlying maternal condition. • Use in Patients with Hepatic Impairment: No clinical data are available for patients with • Females and Males of Reproductive Potential: Females of reproductive potential severe hepatic impairment. Avoid use in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician. (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy, • Pediatric Use: Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. since drug exposure and bleeding risk may be increased.

Brief Summary of Prescribing Information for XARELTO® (rivaroxaban) XARELTO® (rivaroxaban) tablets, for oral use See package insert for full Prescribing Information WARNING: (A) PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS, (B) SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA A. Premature discontinuation of XARELTO increases the risk of thrombotic events Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO, increases the risk of thrombotic events. If anticoagulation with XARELTO is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant [see Dosage and Administration (2.2, 2.3) in Full Prescribing Information, Warnings and Precautions, and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. B. Spinal/epidural hematoma Epidural or spinal hematomas have occurred in patients treated with XARELTO who are receiving neuraxial anesthesia or undergoing spinal puncture. These hematomas may result in long-term or permanent paralysis. Consider these risks when scheduling patients for spinal procedures. Factors that can increase the risk of developing epidural or spinal hematomas in these patients include: • use of indwelling epidural catheters • concomitant use of other drugs that affect hemostasis, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), platelet inhibitors, other anticoagulants • a history of traumatic or repeated epidural or spinal punctures • a history of spinal deformity or spinal surgery • optimal timing between the administration of XARELTO and neuraxial procedures is not known [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Monitor patients frequently for signs and symptoms of neurological impairment. If neurological compromise is noted, urgent treatment is necessary [see Warnings and Precautions]. Consider the benefits and risks before neuraxial intervention in patients anticoagulated or to be anticoagulated for thromboprophylaxis [see Warnings and Precautions]. INDICATIONS AND USAGE Reduction of Risk of Stroke and Systemic Embolism in Nonvalvular Atrial Fibrillation XARELTO is indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. There are limited data on the relative effectiveness of XARELTO and warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism when warfarin therapy is well-controlled [see Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. Treatment of Deep Vein Thrombosis XARELTO is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT). Treatment of Pulmonary Embolism XARELTO is indicated for the treatment of pulmonary embolism (PE). Reduction in the Risk of Recurrence of Deep Vein Thrombosis and/or Pulmonary Embolism XARELTO is indicated for the reduction in the risk of recurrence of DVT and/or PE in patients at continued risk for recurrent DVT and/or PE after completion of initial treatment lasting at least 6 months. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery XARELTO is indicated for the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee or hip replacement surgery. Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding XARELTO is indicated for the prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) and VTE related death during hospitalization and post hospital discharge in adult patients admitted for an acute medical illness who are at risk for thromboembolic complications due to moderate or severe restricted mobility and other risk factors for VTE and not at high risk of bleeding [see Warnings and Precautions and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic Coronary Artery Disease (CAD) or Peripheral Artery Disease (PAD) XARELTO, in combination with aspirin, is indicated to reduce the risk of major cardiovascular events (cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI) and stroke) in patients with chronic coronary artery disease (CAD) or peripheral artery disease (PAD). CONTRAINDICATIONS XARELTO is contraindicated in patients with: • active pathological bleeding [see Warnings and Precautions] • severe hypersensitivity reaction to XARELTO (e.g., anaphylactic reactions) [see Adverse Reactions]

XARELTO® (rivaroxaban) tablets WARNINGS AND PRECAUTIONS Increased Risk of Thrombotic Events after Premature Discontinuation Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO, in the absence of adequate alternative anticoagulation increases the risk of thrombotic events. An increased rate of stroke was observed during the transition from XARELTO to warfarin in clinical trials in atrial fibrillation patients. If XARELTO is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant [see Dosage and Administration (2.2, 2.3) and Clinical Studies (14.1) in Full Prescribing Information]. Risk of Bleeding XARELTO increases the risk of bleeding and can cause serious or fatal bleeding. In deciding whether to prescribe XARELTO to patients at increased risk of bleeding, the risk of thrombotic events should be weighed against the risk of bleeding. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss and consider the need for blood replacement. Discontinue XARELTO in patients with active pathological hemorrhage. The terminal elimination half-life of rivaroxaban is 5 to 9 hours in healthy subjects aged 20 to 45 years. Concomitant use of other drugs that impair hemostasis increases the risk of bleeding. These include aspirin, P2Y12 platelet inhibitors, dual antiplatelet therapy, other antithrombotic agents, fibrinolytic therapy, non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) [see Drug Interactions], selective serotonin reuptake inhibitors, and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors. Concomitant use of drugs that are known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increases rivaroxaban exposure and may increase bleeding risk [see Drug Interactions]. Risk of Hemorrhage in Acutely Ill Medical Patients at High Risk of Bleeding Acutely ill medical patients with the following conditions are at increased risk of bleeding with the use of XARELTO for primary VTE prophylaxis: history of bronchiectasis, pulmonary cavitation, or pulmonary hemorrhage, active cancer (i.e. undergoing acute, in-hospital cancer treatment), active gastroduodenal ulcer in the three months prior to treatment, history of bleeding in the three months prior to treatment, or dual antiplatelet therapy. XARELTO is not for use for primary VTE prophylaxis in these hospitalized, acutely ill medical patients at high risk of bleeding. Reversal of Anticoagulant Effect An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available. Because of high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Protamine sulfate and vitamin K are not expected to affect the anticoagulant activity of rivaroxaban. Use of procoagulant reversal agents, such as prothrombin complex concentrate (PCC), activated prothrombin complex concentrate or recombinant factor VIIa, may be considered but has not been evaluated in clinical efficacy and safety studies. Monitoring for the anticoagulation effect of rivaroxaban using a clotting test (PT, INR or aPTT) or anti-factor Xa (FXa) activity is not recommended. Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture When neuraxial anesthesia (spinal/epidural anesthesia) or spinal puncture is employed, patients treated with anticoagulant agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma which can result in long-term or permanent paralysis [see Boxed Warning]. To reduce the potential risk of bleeding associated with the concurrent use of XARELTO and epidural or spinal anesthesia/analgesia or spinal puncture, consider the pharmacokinetic profile of XARELTO [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Placement or removal of an epidural catheter or lumbar puncture is best performed when the anticoagulant effect of XARELTO is low; however, the exact timing to reach a sufficiently low anticoagulant effect in each patient is not known. An indwelling epidural or intrathecal catheter should not be removed before at least 2 half-lives have elapsed (i.e., 18 hours in young patients aged 20 to 45 years and 26 hours in elderly patients aged 60 to 76 years), after the last administration of XARELTO [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. The next XARELTO dose should not be administered earlier than 6 hours after the removal of the catheter. If traumatic puncture occurs, delay the administration of XARELTO for 24 hours. Should the physician decide to administer anticoagulation in the context of epidural or spinal anesthesia/analgesia or lumbar puncture, monitor frequently to detect any signs or symptoms of neurological impairment, such as midline back pain, sensory and motor deficits (numbness, tingling, or weakness in lower limbs), bowel and/or bladder dysfunction. Instruct patients to immediately report if they experience any of the above signs or symptoms. If signs or symptoms of spinal hematoma are suspected, initiate urgent diagnosis and treatment including consideration for spinal cord decompression even though such treatment may not prevent or reverse neurological sequelae.

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

Use in Patients with Renal Impairment Nonvalvular Atrial Fibrillation Periodically assess renal function as clinically indicated (i.e., more frequently in situations in which renal function may decline) and adjust therapy accordingly [see Dosage and Administration (2.1) in Full Prescribing Information]. Consider dose adjustment or discontinuation of XARELTO in patients who develop acute renal failure while on XARELTO [see Use in Specific Populations]. Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients. Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Populations]. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients. Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Populations]. Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding In patients with CrCl <30 mL/min, rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects are increased compared to patients with normal renal function. There are limited clinical data in patients with CrCl 15 to <30 mL/min; therefore, observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in these patients. There are no clinical data in patients with CrCl <15 mL/min (including patients on dialysis); therefore, avoid the use of XARELTO in these patients. Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on treatment [see Use in Specific Population]. Use in Patients with Hepatic Impairment No clinical data are available for patients with severe hepatic impairment. Avoid use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy since drug exposure and bleeding risk may be increased [see Use in Specific Populations]. Use with P-gp and Strong CYP3A Inhibitors or Inducers Avoid concomitant use of XARELTO with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors [see Drug Interactions]. Avoid concomitant use of XARELTO with drugs that are known combined P-gp and strong CYP3A inducers [see Drug Interactions]. Risk of Pregnancy-Related Hemorrhage In pregnant women, XARELTO should be used only if the potential benefit justifies the potential risk to the mother and fetus. XARELTO dosing in pregnancy has not been studied. The anticoagulant effect of XARELTO cannot be monitored with standard laboratory testing. Promptly evaluate any signs or symptoms suggesting blood loss (e.g., a drop in hemoglobin and/or hematocrit, hypotension, or fetal distress) [see Warnings and Precautions and Use in Specific Populations]. Patients with Prosthetic Heart Valves On the basis of the GALILEO study, use of XARELTO is not recommended in patients who have had transcatheter aortic valve replacement (TAVR) because patients randomized to XARELTO experienced higher rates of death and bleeding compared to those randomized to an anti-platelet regimen. The safety and efficacy of XARELTO have not been studied in patients with other prosthetic heart valves or other valve procedures. Use of XARELTO is not recommended in patients with prosthetic heart valves. Acute PE in Hemodynamically Unstable Patients or Patients Who Require Thrombolysis or Pulmonary Embolectomy Initiation of XARELTO is not recommended acutely as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary embolism who present with hemodynamic instability or who may receive thrombolysis or pulmonary embolectomy. Increased Risk of Thrombosis in Patients with Triple Positive Antiphospholipid Syndrome Direct-acting oral anticoagulants (DOACs), including XARELTO, are not recommended for use in patients with triple-positive antiphospholipid

syndrome (APS). For patients with APS (especially those who are triple positive [positive for lupus anticoagulant, anticardiolipin, and anti-beta 2-glycoprotein I antibodies]), treatment with DOACs has been associated with increased rates of recurrent thrombotic events compared with vitamin K antagonist therapy. ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling: • Increased Risk of Stroke After Discontinuation in Nonvalvular Atrial Fibrillation [see Boxed Warning and Warnings and Precautions] • Bleeding Risk [see Warnings and Precautions] • Spinal/Epidural Hematoma [see Boxed Warning and Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. During clinical development for the approved indications, 31,691 patients were exposed to XARELTO. These included 7111 patients who received XARELTO 15 mg or 20 mg orally once daily for a mean of 19 months (5558 for 12 months and 2512 for 24 months) to reduce the risk of stroke and systemic embolism in nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF); 6962 patients who received XARELTO 15 mg orally twice daily for three weeks followed by 20 mg orally once daily to treat DVT or PE (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg or 20 mg orally once daily (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) to reduce the risk of recurrence of DVT and/or PE; 4487 patients who received XARELTO 10 mg orally once daily for prophylaxis of DVT following hip or knee replacement surgery (RECORD 1-3); 3997 patients who received 10 mg orally once daily for prophylaxis of VTE and VTE-related death in acutely ill medical patients (MAGELLAN) and 9134 patients who received XARELTO 2.5 mg orally twice daily, in combination with aspirin 100 mg once daily, for the reduction in risk of major cardiovascular events in patients with chronic CAD or PAD (COMPASS). Hemorrhage The most common adverse reactions with XARELTO were bleeding complications [see Warnings and Precautions]. Nonvalvular Atrial Fibrillation In the ROCKET AF trial, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 4.3% for XARELTO vs. 3.1% for warfarin. The incidence of discontinuations for non-bleeding adverse events was similar in both treatment groups. Table 1 shows the number of patients experiencing various types of bleeding events in the ROCKET AF trial. Table 1: Bleeding Events in ROCKET AF*- On Treatment Plus 2 Days Parameter Major Bleeding†

XARELTO Warfarin N=7111 N=7125 n (%/year) n (%/year) 395 (3.6) 386 (3.5)

XARELTO vs. Warfarin HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20)

55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47, 0.93) Intracranial Hemorrhage (ICH)‡ Hemorrhagic Stroke§ 36 (0.3) 58 (0.5) 0.63 (0.42, 0.96) Other ICH 19 (0.2) 26 (0.2) 0.74 (0.41, 1.34) Gastrointestinal (GI)¶ 221 (2.0) 140 (1.2) 1.61 (1.30, 1.99) 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31, 0.79) Fatal Bleeding# ICH 24 (0.2) 42 (0.4) 0.58 (0.35, 0.96) Non-intracranial 3 (0.0) 13 (0.1) 0.23 (0.07, 0.82) Abbreviations: HR = Hazard Ratio, CI = Confidence interval, CRNM = Clinically Relevant Non-Major. * Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. † Defined as clinically overt bleeding associated with a decrease in hemoglobin of ≥2 g/dL, a transfusion of ≥2 units of packed red blood cells or whole blood, bleeding at a critical site, or with a fatal outcome. ‡ Intracranial bleeding events included intraparenchymal, intraventricular, subdural, subarachnoid and/or epidural hematoma. § Hemorrhagic stroke in this table specifically refers to non-traumatic intraparenchymal and/or intraventricular hematoma in patients on treatment plus 2 days. ¶ Gastrointestinal bleeding events included upper GI, lower GI, and rectal bleeding. # Fatal bleeding is adjudicated death with the primary cause of death from bleeding.

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

Figure 1 shows the risk of major bleeding events across major subgroups.

Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and/or PE EINSTEIN CHOICE Study In the EINSTEIN CHOICE clinical study, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 1% for XARELTO 10 mg, 2% for XARELTO 20 mg, and 1% for acetylsalicylic acid (aspirin) 100 mg. The mean duration of treatment was 293 days for XARELTO 10 mg-treated patients and 286 days for aspirin 100 mg-treated patients. Table 3 shows the number of patients experiencing bleeding events in the EINSTEIN CHOICE study.

Figure 1: Risk of Major Bleeding Events by Baseline Characteristics in ROCKET AF – On Treatment Plus 2 Days

Table 3: Bleeding Events* in EINSTEIN CHOICE XARELTO† 10 mg N=1127 n (%) 5 (0.4) 0 2 (0.2) 3 (0.3) 22 (2.0)

Note: The figure above presents effects in various subgroups all of which are baseline characteristics and all of which were pre-specified (diabetic status was not pre-specified in the subgroup but was a criterion for the CHADS2 score). The 95% confidence limits that are shown do not take into account how many comparisons were made, nor do they reflect the effect of a particular factor after adjustment for all other factors. Apparent homogeneity or heterogeneity among groups should not be over-interpreted. Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT) and/or Pulmonary Embolism (PE) EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies In the pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE clinical studies, the most frequent adverse reactions leading to permanent drug discontinuation were bleeding events, with XARELTO vs. enoxaparin/ Vitamin K antagonist (VKA) incidence rates of 1.7% vs. 1.5%, respectively. The mean duration of treatment was 208 days for XARELTO-treated patients and 204 days for enoxaparin/VKA-treated patients. Table 2 shows the number of patients experiencing major bleeding events in the pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies. Table 2: Bleeding Events* in the Pooled Analysis of EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies Enoxaparin/ VKA† XARELTO† N=4130 N=4116 Parameter n (%) n (%) Major bleeding event 40 (1.0) 72 (1.7) Fatal bleeding 3 (<0.1) 8 (0.2) Intracranial 2 (<0.1) 4 (<0.1) Non-fatal critical organ bleeding 10 (0.2) 29 (0.7) Intracranial‡ 3 (<0.1) 10 (0.2) Retroperitoneal‡ 1 (<0.1) 8 (0.2) Intraocular‡ 3 (<0.1) 2 (<0.1) Intra-articular‡ 0 4 (<0.1) Non-fatal non-critical organ bleeding§ 27 (0.7) 37 (0.9) Decrease in Hb ≥ 2 g/dL 28 (0.7) 42 (1.0) Transfusion of ≥2 units of whole blood or 18 (0.4) 25 (0.6) packed red blood cells Clinically relevant non-major bleeding 357 (8.6) 357 (8.7) Any bleeding 1169 (28.3) 1153 (28.0) * Bleeding event occurred after randomization and up to 2 days after the last dose of study drug. Although a patient may have had 2 or more events, the patient is counted only once in a category. † Treatment schedule in EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies: XARELTO 15 mg twice daily for 3 weeks followed by 20 mg once daily; enoxaparin/ VKA [enoxaparin: 1 mg/kg twice daily, VKA: individually titrated doses to achieve a target INR of 2.5 (range: 2.0-3.0)] ‡ Treatment-emergent major bleeding events with at least >2 subjects in any pooled treatment group § Major bleeding which is not fatal or in a critical organ, but resulting in a decrease in Hb ≥ 2 g/dL and/or transfusion of ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells

Acetylsalicylic Acid (aspirin)† 100 mg N=1131 n (%) 3 (0.3) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 20 (1.8)

Parameter Major bleeding event Fatal bleeding Non-fatal critical organ bleeding Non-fatal non-critical organ bleeding§ Clinically relevant non-major (CRNM) bleeding¶ Any bleeding 151 (13.4) 138 (12.2) * Bleeding event occurred after the first dose and up to 2 days after the last dose of study drug. Although a patient may have had 2 or more events, the patient is counted only once in a category. † Treatment schedule: XARELTO 10 mg once daily or aspirin 100 mg once daily. § Major bleeding which is not fatal or in a critical organ, but resulting in a decrease in Hb ≥ 2 g/dL and/or transfusion of ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells. ¶ Bleeding which was clinically overt, did not meet the criteria for major bleeding, but was associated with medical intervention, unscheduled contact with a physician, temporary cessation of treatment, discomfort for the patient, or impairment of activities of daily life. In the EINSTEIN CHOICE study, there was an increased incidence of bleeding, including major and CRNM bleeding in the XARELTO 20 mg group compared to the XARELTO 10 mg or aspirin 100 mg groups. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery In the RECORD clinical trials, the overall incidence rate of adverse reactions leading to permanent treatment discontinuation was 3.7% with XARELTO. The rates of major bleeding events and any bleeding events observed in patients in the RECORD clinical trials are shown in Table 4. Table 4: Bleeding Events* in Patients Undergoing Hip or Knee Replacement Surgeries (RECORD 1-3)

Total treated patients Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells Any bleeding event‡ Hip Surgery Studies Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells Any bleeding event‡

XARELTO 10 mg N=4487 n (%) 14 (0.3) 1 (<0.1) 2 (<0.1) 7 (0.2) 4 (0.1)

Enoxaparin†

261 (5.8) N=3281 n (%) 7 (0.2) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 2 (0.1) 3 (0.1)

251 (5.6) N=3298 n (%) 3 (0.1) 0 1 (<0.1) 1 (<0.1) 1 (<0.1)

201 (6.1)

191 (5.8)

N=4524 n (%) 9 (0.2) 0 3 (0.1) 5 (0.1) 1 (<0.1)

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

Table 4: Bleeding Events* in Patients Undergoing Hip or Knee Replacement Surgeries (RECORD 1-3) (continued)

Table 6: Major Bleeding Events* in COMPASS - On Treatment Plus 2 days

Knee Surgery Study

XARELTO 10 mg N=1206 n (%) 7 (0.6) 0 1 (0.1) 5 (0.4) 1 (0.1)

Enoxaparin† N=1226 n (%) 6 (0.5) 0 2 (0.2) 4 (0.3) 0

Major bleeding event Fatal bleeding Bleeding into a critical organ Bleeding that required re-operation Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells Any bleeding event‡ 60 (5.0) 60 (4.9) * Bleeding events occurring any time following the first dose of double-blind study medication (which may have been prior to administration of active drug) until two days after the last dose of double-blind study medication. Patients may have more than one event. † Includes the placebo-controlled period for RECORD 2, enoxaparin dosing was 40 mg once daily (RECORD 1-3) ‡ Includes major bleeding events Following XARELTO treatment, the majority of major bleeding complications (≥60%) occurred during the first week after surgery. Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding In the MAGELLAN study, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events. Cases of pulmonary hemorrhage and pulmonary hemorrhage with bronchiectasis were observed. Patients with bronchiectasis/pulmonary cavitation, active cancer (i.e., undergoing acute, in-hospital cancer treatment), dual antiplatelet therapy or active gastroduodenal ulcer or any bleeding in the previous three months all had an excess of bleeding with XARELTO compared with enoxaparin/placebo and are excluded from all MAGELLAN data presented in Table 5. The incidence of bleeding leading to drug discontinuation was 2.5% for XARELTO vs. 1.4% for enoxaparin/placebo. Table 5 shows the number of patients experiencing various types of bleeding events in the MAGELLAN study. Table 5: Bleeding Events in MAGELLAN* Study–Safety Analysis Set - On Treatment Plus 2 Days Enoxaparin 40 mg / MAGELLAN Study¶ XARELTO 10 mg placebo N=3218 N=3229 n (%) n (%) Major bleeding‡† 22 (0.7) 15 (0.5) Critical site bleeding 7 (0.2) 4 (0.1) 3 (<0.1) 1 (<0.1) Fatal bleeding§ Clinically relevant non-major 93 (2.9) 34 (1.1) bleeding events (CRNM) * Patients at high risk of bleeding (i.e. bronchiectasis/pulmonary cavitation, active cancer, dual antiplatelet therapy or active gastroduodenal ulcer or any bleeding in the previous three months) were excluded. † Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. ‡ Defined as clinically overt bleeding associated with a drop in hemoglobin of ≥2 g/dL, a transfusion of ≥2 units of packed red blood cells or whole blood, bleeding at a critical site, or with a fatal outcome. § Fatal bleeding is adjudicated death with the primary cause of death from bleeding. ¶ Patients received either XARELTO or placebo once daily for 35 ±4 days starting in hospital and continuing post hospital discharge or received enoxaparin or placebo once daily for 10 ±4 days in the hospital. Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD or PAD In the COMPASS trial, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 2.7% for XARELTO 2.5 mg twice daily in combination with aspirin 100 mg once daily vs. 1.2% for aspirin 100 mg once daily. Table 6 shows the number of patients experiencing various types of major bleeding events in the COMPASS trial.

Parameter

XARELTO plus Aspirin alone† XARELTO plus aspirin† N=9107 aspirin vs. N=9134 Aspirin alone n (%/year) n (%/year) HR (95 % CI) 263 (1.6)

144 (0.9)

1.84 (1.50, 2.26)

12 (<0.1)

8 (<0.1)

1.51 (0.62, 3.69)

6 (<0.1) 6 (<0.1)

3 (<0.1) 5 (<0.1)

2.01 (0.50, 8.03) 1.21 (0.37, 3.96)

58 (0.3) 23 (0.1) 18 (0.1) 6 (<0.1)

43 (0.3) 21 (0.1) 13 (<0.1) 9 (<0.1)

1.36 (0.91, 2.01) 1.09 (0.61, 1.98) 1.38 (0.68, 2.82) 0.67 (0.24, 1.88)

- Bleeding into the surgical site requiring reoperation (non-fatal, not in critical organ)

7 (<0.1)

6 (<0.1)

1.17 (0.39, 3.48)

- Bleeding leading to hospitalization (nonfatal, not in critical organ, not requiring reoperation)

188 (1.1)

91 (0.5)

2.08 (1.62, 2.67)

117 (0.7)

49 (0.3)

2.40 (1.72, 3.35)

Modified ISTH Major Bleeding‡ - Fatal bleeding event Intracranial hemorrhage (ICH) Non-intracranial - Symptomatic bleeding in critical organ (non-fatal) ICH Hemorrhagic Stroke Other ICH

Major GI bleeding

* Major bleeding events within each subcategory were counted once per patient, but patients may have contributed events to multiple subcategories. These events occurred during treatment or within 2 days of stopping treatment. † Treatment schedule: XARELTO 2.5 mg twice daily plus aspirin 100 mg once daily, or aspirin 100 mg once daily ‡ Defined as i) fatal bleeding, or ii) symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intraarticular, intramuscular with compartment syndrome, intraspinal, intracranial, intraocular, respiratory, pericardial, liver, pancreas, retroperitoneal, adrenal gland or kidney; or iii) bleeding into the surgical site requiring reoperation, or iv) bleeding leading to hospitalization. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; ISTH: International Society on Thrombosis and Hemostasis Figure 2 shows the risk of modified ISTH major bleeding events across major subgroups. Figure 2: Risk of Modified ISTH Major Bleeding Events by Baseline Characteristics in COMPASS – On Treatment Plus 2 Days

Other Adverse Reactions Non-hemorrhagic adverse reactions reported in ≥1% of XARELTO-treated patients in the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies are shown in Table 7.

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

Table 7: Other Adverse Reactions* Reported by ≥1% of XARELTO-Treated Patients in EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies Body System Adverse Reaction XARELTO 20 mg Enoxaparin/VKA EINSTEIN DVT Study N=1718 N=1711 n (%) n (%) Gastrointestinal disorders Abdominal pain 46 (2.7) 25 (1.5) General disorders and administration site conditions Fatigue 24 (1.4) 15 (0.9) Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain 50 (2.9) 31 (1.8) Muscle spasm 23 (1.3) 13 (0.8) Nervous system disorders Dizziness 38 (2.2) 22 (1.3) Psychiatric disorders Anxiety 24 (1.4) 11 (0.6) Depression 20 (1.2) 10 (0.6) Insomnia 28 (1.6) 18 (1.1) XARELTO 20 mg Enoxaparin/VKA EINSTEIN PE Study N=2412 N=2405 n (%) n (%) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus 53 (2.2) 27 (1.1) * Adverse reaction with Relative Risk >1.5 for XARELTO versus comparator

DRUG INTERACTIONS General Inhibition and Induction Properties Rivaroxaban is a substrate of CYP3A4/5, CYP2J2, and the P-gp and ATPbinding cassette G2 (ABCG2) transporters. Combined P-gp and strong CYP3A inhibitors increase exposure to rivaroxaban and may increase the risk of bleeding. Combined P-gp and strong CYP3A inducers decrease exposure to rivaroxaban and may increase the risk of thromboembolic events. Drugs that Inhibit Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems Interaction with Combined P-gp and Strong CYP3A Inhibitors Avoid concomitant administration of XARELTO with known combined P-gp and strong CYP3A inhibitors (e.g., ketoconazole and ritonavir) [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Although clarithromycin is a combined P-gp and strong CYP3A inhibitor, pharmacokinetic data suggests that no precautions are necessary with concomitant administration with XARELTO as the change in exposure is unlikely to affect the bleeding risk [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Interaction with Combined P-gp and Moderate CYP3A Inhibitors in Patients with Renal Impairment XARELTO should not be used in patients with CrCl 15 to <80 mL/min who are receiving concomitant combined P-gp and moderate CYP3A inhibitors (e.g., erythromycin) unless the potential benefit justifies the potential risk [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Drugs that Induce Cytochrome P450 3A Enzymes and Drug Transport Systems Avoid concomitant use of XARELTO with drugs that are combined P-gp and strong CYP3A inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s wort) [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Anticoagulants and NSAIDs/Aspirin Coadministration of enoxaparin, warfarin, aspirin, clopidogrel and chronic NSAID use may increase the risk of bleeding [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Avoid concurrent use of XARELTO with other anticoagulants due to increased bleeding risk unless benefit outweighs risk. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss if patients are treated concomitantly with aspirin, other platelet aggregation inhibitors, or NSAIDs [see Warnings and Precautions]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary The limited available data on XARELTO in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Use XARELTO with caution in pregnant patients because of the potential for pregnancy related hemorrhage and/or emergent delivery. The anticoagulant effect of XARELTO cannot be reliably monitored with standard laboratory testing. Consider the benefits and risks of XARELTO for the mother and possible risks to the fetus when prescribing XARELTO to a pregnant woman [see Warnings and Precautions]. Adverse outcomes in pregnancy occur regardless of the health of the mother or the use of medications. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Pregnancy is a risk factor for venous thromboembolism and that risk is increased in women with inherited or acquired thrombophilias. Pregnant women with thromboembolic disease have an increased risk of maternal complications including pre-eclampsia. Maternal thromboembolic disease increases the risk for intrauterine growth restriction, placental abruption and early and late pregnancy loss. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Based on the pharmacologic activity of Factor Xa inhibitors and the potential to cross the placenta, bleeding may occur at any site in the fetus and/or neonate. Labor or Delivery All patients receiving anticoagulants, including pregnant women, are at risk for bleeding and this risk may be increased during labor or delivery [see Warnings and Precautions]. The risk of bleeding should be balanced with the risk of thrombotic events when considering the use of XARELTO in this setting. Data Human Data There are no adequate or well-controlled studies of XARELTO in pregnant women, and dosing for pregnant women has not been established. Post-marketing experience is currently insufficient to determine a rivaroxaban-associated risk for major birth defects or miscarriage. In an in vitro placenta perfusion model, unbound rivaroxaban was rapidly transferred across the human placenta.

Non-hemorrhagic adverse reactions reported in ≥1% of XARELTO-treated patients in RECORD 1-3 studies are shown in Table 8. Table 8: Other Adverse Drug Reactions* Reported by ≥1% of XARELTOTreated Patients in RECORD 1-3 Studies XARELTO 10 mg N=4487 n (%)

Enoxaparin† Body System N=4524 Adverse Reaction n (%) Injury, poisoning and procedural complications Wound secretion 125 (2.8) 89 (2.0) Musculoskeletal and connective tissue disorders Pain in extremity 74 (1.7) 55 (1.2) Muscle spasm 52 (1.2) 32 (0.7) Nervous system disorders Syncope 55 (1.2) 32 (0.7) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus 96 (2.1) 79 (1.8) Blister 63 (1.4) 40 (0.9) * Adverse reaction occurring any time following the first dose of doubleblind medication, which may have been prior to administration of active drug, until two days after the last dose of double-blind study medication † Includes the placebo-controlled period of RECORD 2, enoxaparin dosing was 40 mg once daily (RECORD 1-3) Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of XARELTO. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Blood and lymphatic system disorders: agranulocytosis, thrombocytopenia Gastrointestinal disorders: retroperitoneal hemorrhage Hepatobiliary disorders: jaundice, cholestasis, hepatitis (including hepatocellular injury) Immune system disorders: hypersensitivity, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, angioedema Nervous system disorders: cerebral hemorrhage, subdural hematoma, epidural hematoma, hemiparesis Skin and subcutaneous tissue disorders: Stevens-Johnson syndrome, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)

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Animal Data Rivaroxaban crosses the placenta in animals. Rivaroxaban increased fetal toxicity (increased resorptions, decreased number of live fetuses, and decreased fetal body weight) when pregnant rabbits were given oral doses of ≥10 mg/kg rivaroxaban during the period of organogenesis. This dose corresponds to about 4 times the human exposure of unbound drug, based on AUC comparisons at the highest recommended human dose of 20 mg/day. Fetal body weights decreased when pregnant rats were given oral doses of 120 mg/kg during the period of organogenesis. This dose corresponds to about 14 times the human exposure of unbound drug. In rats, peripartal maternal bleeding and maternal and fetal death occurred at the rivaroxaban dose of 40 mg/kg (about 6 times maximum human exposure of the unbound drug at the human dose of 20 mg/day). Lactation Risk Summary Rivaroxaban has been detected in human milk. There are insufficient data to determine the effects of rivaroxaban on the breastfed child or on milk production. Rivaroxaban and/or its metabolites were present in the milk of rats. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for XARELTO and any potential adverse effects on the breastfed infant from XARELTO or from the underlying maternal condition (see Data). Data Animal Data Following a single oral administration of 3 mg/kg of radioactive [14C]-rivaroxaban to lactating rats between Day 8 to 10 postpartum, the concentration of total radioactivity was determined in milk samples collected up to 32 hours post-dose. The estimated amount of radioactivity excreted with milk within 32 hours after administration was 2.1% of the maternal dose. Females and Males of Reproductive Potential Females of reproductive potential requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician. Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Geriatric Use Of the total number of patients in the RECORD 1-3 clinical studies evaluating XARELTO, about 54% were 65 years and over, while about 15% were >75 years. In ROCKET AF, approximately 77% were 65 years and over and about 38% were >75 years. In the EINSTEIN DVT, PE and Extension clinical studies approximately 37% were 65 years and over and about 16% were >75 years. In EINSTEIN CHOICE, approximately 39% were 65 years and over and about 12% were >75 years. In the MAGELLAN study, approximately 67% were 65 years and over and about 37% were >75 years. In the COMPASS study, approximately 76% were 65 years and over and about 17% were >75 years. In clinical trials the efficacy of XARELTO in the elderly (65 years or older) was similar to that seen in patients younger than 65 years. Both thrombotic and bleeding event rates were higher in these older patients [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14) in Full Prescribing Information]. Renal Impairment In pharmacokinetic studies, compared to healthy subjects with normal creatinine clearance, rivaroxaban exposure increased by approximately 44 to 64% in subjects with renal impairment. Increases in pharmacodynamic effects were also observed [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients with Chronic Kidney Disease not on Dialysis In the ROCKET AF trial, patients with CrCl 30 to 50 mL/min were administered XARELTO 15 mg once daily resulting in serum concentrations of rivaroxaban and clinical outcomes similar to those in patients with better renal function administered XARELTO 20 mg once daily. Patients with CrCl <30 mL/min were not studied, but administration of XARELTO 15 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Patients with End-Stage Renal Disease on Dialysis Clinical efficacy and safety studies with XARELTO did not enroll patients with end-stage renal disease (ESRD) on dialysis. In patients with ESRD maintained on intermittent hemodialysis, administration of XARELTO 15 mg once daily will result in concentrations of rivaroxaban and pharmacodynamic activity similar to those observed in the ROCKET AF study [see Clinical Pharmacology (12.2, 12.3) in Full Prescribing Information]. It is not known whether these concentrations will lead to similar stroke reduction and bleeding risk in patients with ESRD on dialysis as was seen in ROCKET AF. Treatment of DVT and/or PE and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and/or PE In the EINSTEIN trials, patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the studies, but administration of XARELTO is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min.

Prophylaxis of DVT Following Hip or Knee Replacement Surgery The combined analysis of the RECORD 1-3 clinical efficacy studies did not show an increase in bleeding risk for patients with CrCl 30 to 50 mL/min and reported a possible increase in total venous thromboemboli in this population. In the RECORD 1-3 trials, patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the studies, but administration of XARELTO 10 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min. Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding Patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the MAGELLAN study. In patients with CrCl <30 mL/min a dose of XARELTO 10 mg once daily is expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 15 to <30 mL/min. Avoid use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min. Reduction of Risk of Major Cardiovascular Events in Patients with Chronic CAD or PAD Patients with Chronic Kidney Disease not on Dialysis Patients with a CrCl <15 mL/min at screening were excluded from COMPASS, and limited data are available for patients with a CrCl of 15 to 30 mL/min. In patients with CrCl <30 mL/min, a dose of 2.5 mg XARELTO twice daily is expected to give an exposure similar to that in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information], whose efficacy and safety outcomes were similar to those with preserved renal function. Patients with End-Stage Renal Disease on Dialysis No clinical outcome data is available for the use of XARELTO with aspirin in patients with ESRD on dialysis since these patients were not enrolled in COMPASS. In patients with ESRD maintained on intermittent hemodialysis, administration of XARELTO 2.5 mg twice daily will result in concentrations of rivaroxaban and pharmacodynamic activity similar to those observed in moderate renal impaired patients in the COMPASS study [see Clinical Pharmacology (12.2, 12.3) in Full Prescribing Information]. It is not known whether these concentrations will lead to similar CV risk reduction and bleeding risk in patients with ESRD on dialysis as was seen in COMPASS. Hepatic Impairment In a pharmacokinetic study, compared to healthy subjects with normal liver function, AUC increases of 127% were observed in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). The safety or PK of XARELTO in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) has not been evaluated [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Avoid the use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy. OVERDOSAGE Overdose of XARELTO may lead to hemorrhage. Discontinue XARELTO and initiate appropriate therapy if bleeding complications associated with overdosage occur. Rivaroxaban systemic exposure is not further increased at single doses >50 mg due to limited absorption. The use of activated charcoal to reduce absorption in case of XARELTO overdose may be considered. Due to the high plasma protein binding, rivaroxaban is not dialyzable [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Partial reversal of laboratory anticoagulation parameters may be achieved with use of plasma products. An agent to reverse the anti-factor Xa activity of rivaroxaban is available. Product of Germany Finished Product Manufactured by: Janssen Ortho LLC or Gurabo, PR 00778

Bayer AG 51368 Leverkusen, Germany

Manufactured for: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560

Licensed from: Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen, Germany

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

RESUMEN Nuestra revisión retrospectiva muestra que los pacientes que presentan tortuosidad ACI han sido sometidos a intervenciones vasculares previas y frecuentemente requieren más intervenciones. Estamos de acuerdo con muchos autores en que la reparación quirúrgica de la tortuosidad importante de la ACI, particularmente asociada con la estenosis carotídea, debe ser tratada agresivamente. Aunque hay varias técnicas disponibles para tratar esta patología, preferimos la resección parcial y la reimplantación de la ICA con angioplastia de parche Dacron®. Esta técnica se ha empleado con éxito para corregir la flexión de la carótida y restablecer el flujo sanguíneo cerebral normal y prevenir la insuficiencia cerebrovascular ABSTRACT Diabetes is a group of diseases characterized by high glucose levels resulting from defects in the body’s ability to produce or use insulin. The Center for Disease Control of the United States (CDC) estimates that 9.3% of the population in the 50 states has diabetes, but in Puerto Rico that incidence exceeds 16%. According to the Puerto Rican Diabetes Association, poverty, lack of education and the lack of preventive programs lead to the high number of cases and the situation is aggravated by the lack of resources to prevent and treat the disease.

Nuevo Consenso Global para el Tratamiento Farmacológico del Paciente Adulto con Diabetes Tipo 2: Poniendo el Corazón Adelante.

Jose M Garcia Mateo, MD, FACE Presidente Sociedad Puertorriqueña de Diabetología y Endocrinología (SPED) Diplomate of the American Board of Endocrinology, Diabetes and Metabolism Diplomate of the American Board of ClinicalLipidology

PALABRAS CLAVES Diabetes, glucosa, insulina KEYWORDS Diabetes, glucose, insulin

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

La diabetes es un grupo de enfermedades caracterizadas por un alto nivel de glucosa resultado de defectos en la capacidad del cuerpo para producir o usar insulina. La incidencia de diabetes es mayor en los siguientes grupos étnicos: • Hispanos • Afroamericanos • Nativo americanos • Descendientes de las islas del pacifico Entre los hispanos/latinos, la tasa es de: • 8.5% entre los centroamericanos y sudamericanos • 9.3% entre los cubanos • 13.9% entre los estadounidenses de origen mexicano • 14.8% entr e los puertorriqueños El Centro para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC, por sus siglas en inglés) estima que el 9.3% de la población en los 50 estados tiene diabetes, pero en Puerto Rico esa incidencia sobrepasa el 16%. Según la Asociación Puertorriqueña de Diabetes, la pobreza, la falta de educación y la escasez de programas preventivos propicia el alto número de casos y la situación se agrava con la falta de recursos para prevenir y tratar la enfermedad. Además la incidencia aumenta directamente con el peso corporal y la edad. Una de las causas de la epidemia de diabetes en países desarrollados es el aumento en la obesidad que a su vez se relaciona a la alta incidencia de vida sedentaria y pobres hábitos alimenticios en la población. La diabetes fue la séptima causa de muerte en Estados Unidos en el 2015 basado en certificados de defunción confirmando a la diabetes como causa subyacente de defunción. En Puerto Rico se ha estimado que la diabetes es la tercera causa de muerte después de la enfermedad cardiovascular y el cáncer. La enfermedad cardiovascular es más común en los pacientes diabéticos. Estadísticas de Estados Unidos estiman que la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular es de 2 a 4 veces más común en adultos diabéticos. Todas las entidades profesionales expertas en el manejo de pacientes diabéticos (Asociación Americana de Diabetes, Asociación Americana del Corazón, etc) consideran que la diabetes es parte de un síndrome cardiometabólico. Esto es debido a que aproximadamente 70% de los pacientes diabéticos también sufren de hipertensión y niveles altos de colesterol y otras grasas. Más aún desde el 2001 se considera a la diabetes un equivalente a enfermedad cardiovascular. Varios medicamentos están disponibles hoy por hoy para el manejo de la diabetes y sus complicaciones incluyendo las cardiovasculares. Aunque esto es un hecho, no debemos olvidar que la prevención es la clave para el tratamiento temprano y efectivo de dichas complicaciones. Los métodos preventivos no cuestan nada, estos son: • Dieta (reducir azucares simples y grasas) • Ejercicio (mayormente aeróbico)

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• Reducción de peso (por lo menos un 7 a 10%) • Educación sobre la condición (medios de comunicación) El día 5 de octubre de 2018 en Berlín la Asociación Europea para el Estudio de Diabetes (EASD por sus siglas en inglés) apoyado por la Asociación Americana de Diabetes (ADA por sus siglas en inglés) presentó un nuevo consenso para el manejo de adultos con diabetes tipo 2 enfatizando el tener en cuenta principalmente la presencia concomitante de enfermedad aterosclerótica cardiovascular, enfermedad crónica del riñón o fallo cardiaco para decidir el uso de fármacos anti-hipoglucémicos preferidos por beneficio cardiorenal probado en estudios clínicos randomizados (Figura 1). Estos estudios han demostrado tal beneficio de un 13 a un 14% para fármacos específicos de la clase de inhibidores de cotransportadores de sodio – glucosa tipo 2 y agonistas del receptor de GLP1 (la hormona incretina glucagon like-peptide 1). Los estudios más conocidos que han servido como data para el desarrollo de estas recomendaciones son EMPA-REG, LEADER, CANVAS, DECLARE, SUSTAIN 6 y REWIND para los fármacos empagliflozin, liraglutide, canagliflozin, dapagliflozin, semaglutide y dulaglutide respectivamente. Estos 6 estudios han llevado a sus respectivos fármacos a obtener aprobación por la administración de alimentos y drogas (FDA por sus siglas en inglés) para reducción de eventos cardiovasculares mayores, fallo cardiaco y mortalidad cardiovascular tanto en diabéticos con enfermedad cardiovascular documentada como en aquellos sin esta afección con solo factores de riesgo para ello. Recientemente se ha demostrado en varios estudios beneficios en disminución de fallo cardiaco, muerte cardiovascular y protección renal con los inhibidores de SGLT2 en la población no diabética (DAPA HF, EMPEROR reduced y DAPA CKD). En base al diseño de estos estudios, pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad aterosclerótica documentada tratados con metformina en monoterapia o en combinación con otros fármacos incluyendo insulina irrespectivamente de su nivel de control glucémico basado en A1C, son candidatos a recibir estas terapias con beneficio cardiovascular. Más aún si el paciente con estas características presenta un control glucémico aceptable basado en A1C con otras terapias antidiabéticas aprobadas se debe considerar sustituir uno de los fármacos que no sea metformina por uno de los mencionados con beneficio cardiovascular o renal documentado para este propósito. El paciente adulto diabético tipo 2 con enfermedad aterosclerótica cardiovascular que además presenta con fallo cardiaco congestivo o a riesgo de desarrollarlo debe recomendarse como parte de su terapia un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i o flozins) irrespectivamente de su control glucémico por el beneficio demostrado en los estudios mencionados y otros mayormente disminuyendo la tasa de hospitalización por esta causa. El paciente con enfermedad crónica renal leve a moderada

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First-line Therapy is Metformin and Comprehensive Lifestyle (including weight management and physical activity) To avoid therapeutic inertia reassess and modify treatment regularly (3-8 months)

Indicators of high-risk or established ASCVD, CKD, or HF† Consider independently of baseline A1C or individualized A1C target ASCVD predominates Established ASCVD Indicators of high ASCVD risk (age ≥ 25 years with coronary, carotid or lower extremity artery stenosis > 50% or LVH) Preferably GLP-1 RA with proven CVD benefit1 Or SGLT2 with proven CVD benefit if eGFR adequate2

If A1C above target If further intensification is required or patient is now unable to tolerate GLP-1 RA and/or SGLT2i, choose agents demonstrating CV safety: • For patients on a GLP-1 RA, consider adding SGLT2i with proven CVD benefit1 • DPP-4i if not on GLP-1 RA • Basal insulin4 • TZD5 • SU6

If A1C above individualized target proceed as below

HF or CKD predominates • Particularly HFrEF (LVEF < 45%) • CKD: Specifically eGFR 30-60 mL/min/1.73m2 or UACR > 30 mg/g, particularly UACRA > 300 mg/g

Preferably SGLT2i with evidence or reducing HF and/or CKD progression in CVTOs if eGRF adequate3 Or If SGLT2i not tolerant or contraindicated or if eGFR less than adequate add GLP-1 RA with proven CVD benefit1

If A1C above target Avoid TZD in the setting of HF Choose agents demonstrating CV safety: • For patients on a SGLT2i, consider adding GLP-1 RA with proven CVD benefit1 • DPP-4i (not saxagliptin) in the setting of HF (if not on GLP-1 RA) • Bassal insulin4 • SU6

1. Proven CVD benefit means it has label indication of reducing CVD events 2. Be aware that SGLT2i labelling varies by region and individual agent with regard to indicate level of eGFR for initiation and continued use 3. Empagifazin, canaglifazin and dapagifilozin have shown reduction in HF and to reduce CKD progression in CVOTs. Canaglizafin has primary renal cube data from CREDENCE. Dapagiflozen has primary heart failure outcome data from DAPA-HF 4. Degludec or U100 glargine have demonstrated CVD safely 5. Low dose may be better tolerated thought less well studied for cvd effects

Compelling need to minimize hypoglycemia

DPP-4i

GLP-1 RA

SGLT2i

TZD

If A1C above target

SGLT2i2 Or TZD

GLP-1 RA Or DPP-4i Or TZD

SGLT2i2 Or DPP-4i Or GLP-1RA

Compelling need to minimize weight gain or promote weight loss EITHER /OR

GLP-1 RA with good efficacy for weight loss8

Continue with addition or other agents as outlined above

SU6 SGLT2i

If A1C above target

TZD10 GLP-1 RA with good efficacy for weight loss8

If A1C above target

If A1C above target Consider the addition of SU6 OR basal insulin: • Choose later generation SU with lower risk of hypoglycemia • Consider basal insulin with lower risk of hypoglycemia7

LVH= Left Ventricular Hypertrophy; HFrEF= Heart failure reduced Ejection Fraction UACR= Urine Albumin-to-Creatinine Ration; LVEF= Left Ventricular Ejection Fraction

6. Choose later generation SU to lower risk of hypoglycemia, Gilmepiride has shown similar CV safety to DPP-4i 7. DEGLUDEC / GLARGINE U300 glargine U100 deterrir NPH insulin 8. Semaglutide liraglutide dulaglutide exenatile lixisenatide 9. If not specific morbilities (i.e. no established CVD, low risk of hypoglycemia and lower priority to avoid weight gain or no weight-related comorbilities) 10. Consider country and region-specific cost of drugs, in some countries TZDs relatively more expensive and DPP-4i relatively cheaper

es también un candidato a terapia con SGLT2i o flozins y agonistas de receptor de GLP1 por el beneficio también demostrado en estos estudios disminuyendo la progresión del deterioro renal y así retrasando llegar a terapia de reemplazo (diálisis o trasplante). Los inhibidores de SGLT2 poseen la data más relevante para este beneficio renal. El estudio CREDENCE con canaglifloziny DAPA CKD con dapagliflozin lo demuestran contundentemente incluyendo pacientes no diabéticos. En el paciente diabético sin enfermedad aterosclerótica cardiovascular documentada o sin evidencia de las condiciones antes mencionadas, se pueden considerar otros factores que también guían el escogido de la terapia particular antidiabé-

TZD10

If A1C above target

SGLT2i If A1C above target

Cost is a major issue

If quadruple therapy required, or SGLT2i and/or GLP-1 RA no tolerated or contraindicated, use regimen with lowest risk of weight gain Preferably DPP-4i (if not on GLP-1 RA) based on weight neutrality

SU6

If A1C above target Insulin therapy basal insulin with lowest acquisition cost Or Consider DPP-4i or SGLT2i WITH LOWEST AQUISITION cost10

If DPP-4i not tolerated or contraindicated or patient already on GLP1- RA, cautious addition of: •SU6 •TZD5 •Basal insulin

†Actioned whenever these become new clinical consideration regardless go background glucose-lowering medications.

tica individualizada al paciente a tratar. Estos factores son el peso corporal, riesgo de hipoglucemia o el costo. Estos son importantes a considerar ya que pueden traer otras complicaciones metabólicas o interferir con obtener un control glucémico aceptable. Aquí se encuentran también los fármacos ya mencionados con beneficio cardiovascular, inhibidores de dipeptidylpeptidasa 4 (DPP4 inhibitors), insulina, glitazonas y hasta sulfonylureas o secretagogos. Dependiendo de las características del paciente y su necesidad de control glucémico los medicamentos se añaden progresivamente, tomando en cuenta la eficacia y la seguridad de la terapia. La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva y llega el

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momento que el paciente necesitará terapia con insulina lo cual es el defecto principal en diabetes. Estudios retrospectivos han demostrado que en el momento del diagnóstico de la enfermedad ya el paciente afectado ha perdido de 50 a 80% la capacidad de secreción de insulina por un daño progresivo en la célula beta pancreática. Este nuevo consenso toma en cuenta esta data para ofrecer recomendaciones para tratar al paciente en el momento que necesita terapia de insulinización. Existen estudios clínicos que han demostrado que el paciente que no obtiene control con terapia antidiabética oral optimizada, la terapia con agonistas del receptor GLP1 pueden llevar a un control glucémico no inferior a insulina basal con el beneficio de menos hipoglucemia y pérdida de peso. Tomando en cuenta estos datos el nuevo consenso recomienda intentar primero un agonista de receptor de GLP1 como terapia inyectable inicial preferida en diabéticos que ya podrían ser considerados para comenzar terapia con insulina por los beneficios adicionales demostrados en estos estudios (Figura 2). La insulina de elección para iniciar es la tipo basal la cual se encarga mayormente del control de la glucemia en ayunas. Muchos pacientes se mantienen controlados por tiempo con esta terapia optimizando progresivamente la insulina basal basado en la glucemia en ayunas pero llega el momento que hay una exigencia de control postprandial. La opción preferida en este consenso global es intentar añadir un agonista de receptor GLP1 a la insulina basal con el propósito de control prandial con menos riesgo de aumento de peso e hipoglucemia que añadir insulina de corta o rápida acción. Al momento existen combinaciones fijas premezcladas de insulina basal y agonistas de GLP1 que disminuyen el número de inyecciones y mejoran la adherencia a la terapia. No debemos olvidarnos que hay otras opciones y si el paciente está en estado de hiperglucemia severa con síntomas de deficiencia mayor de insulina (poliuria, polidipsia, pérdida de peso, cetosis, etc), debemos tomar en consideración un reemplazo total con insulina ya sea basal y prandial o presentaciones premezcladas dependiendo de las características del paciente. El costo también es importante en terapias que exigen el uso de insulina y aunque tenemos insulinas análogas con mejor perfil farmacocinético y menos riesgo de hipoglucemia, hay casos que tenemos que recurrir a terapias de insulina humana convencional tomando en cuenta el nivel socioeconómico del paciente a tratar. Por esto es que el médico encargado en el tratamiento del paciente diabético debe tener conocimiento tanto en terapias actuales como en terapias convencionales más costo efectivas mayormente cuando manejamos el paciente con insulina. En conclusión este nuevo consenso apoyado por la escuela americana y europea en diabetes es considerado global y ha llevado a un giro marcado en el manejo de la diabetes. El manejo es más complicado ya que tenemos terapias que contrario al pasado, han demostrado beneficios aparte de los relacionados al control glucémico, específicamente en la

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enfermedad aterosclerótica cardiovascular, enfermedad crónica renal y fallo congestivo cardiaco, las cuales son causa de alta mortalidad y morbilidad en el paciente diabético. Hay varios estudios ya presentados en reuniones científicas y en progreso con resultados similares y posiblemente superiores, incluyendo también a pacientes con diabetes tipo 1. Individualizar es la regla en el manejo de la diabetes desde hace unos años atrás, no es una receta a seguir y el juicio clínico tiene que estar presente ante todo a la hora de manejar el paciente con esta enfermedad crónica para mejorar su calidad de vida. No olvidemos que el tratamiento de la diabetes es un equipo multidisciplinario que incluye al clínico, nutrición, actividad física, farmacoterapia y sobretodo educación. REFERENCIAS 1. American Diabetes AssociationStandars of Care in Diabetes 2020. Diabetes CareVol 42, Supp 1, January 2020. (Online First) 2. Davies, MJ, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensusreportbythe ADA and the EASD. Diabetes Care 2018; 41: 2669-2701 3. Bruce Neal, M.B., et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in T2D. NEJM Aug 17, 2017 ;377;7: 644-657 4. Zinman B., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in T2D. NEJM 2015; 373:21172128 5. Wanner C., et al. Empagliflozin and Progression of KidneyDisease in T2D. NEJM 2016; 375: 323-334 6. Marso S.P., et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in T2D. NEJM 2017; 375: 311-322 7. Mann J.F.E., et al. Liraglutide and Renal Outcomes in T2D. NEJM2017; 377: 839-848 8. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. NEJM 2019;380:347-357. 9. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. NEJM 2019;380:2295-2306. 10. Hertzel, C, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394 (10193):121-130. 11. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. NEJM 2019;381:1995-2008. 12. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190. 13. Hiddo, JL, el al. Dapagliflozin in PatientswithChronicKidneyDisease.DOI: 10.1056/NEJMoa2024816

Use principles in Figure 9.1, including reinforcement of behavioral interventions (weight management and physical activity) and provision of DSMES to meet individualized treatment goals.

If injectable therapy is needed to reduce A1C

Consider GLP-1 RA in most patients prior to insufin INITIATION: Initiate appropriatte starting done for agent selected TITRATION:

If already on GLP-1 RA or if GLP 1 RA not appropriate OR insulin preferred

If above A1C target Add basal insulin Choice of basal insulin should be based on patient -specific considerations, including cost. Fleder to Table 9.3 for insulin cost information.

Add basal analog or bedtime NPH insulin INITIATION: Start 10 IU a day OR: D.1-0.2 IU/Kg a day TITRATION: Set FPG target (see Section 8: Glycemic Targets) Choose evidence-based stration algorithm, e.g., increase 2 units every 3 days to reach FPG target without hypoglycemia. For hypoglycemia determine cause, if no clear reason lower dhose by 10-20% If above A1C target Despite adequately titrated basal analog or bedtime NPH OR once basal dose >0.5 IU/Kg OR FPG at target Add prandial insulin Usually one close with the largest meal or meal with greatest PPG excursion; prandial insulin can be dosed individually or mixed with NPH as appropriate. INITIATION: 4 IU a day or 10% of basal insulin close f A1C <8%(64 mmol/mol) consider lowering the basal close by 4 IU a day or 10% of basal dose

TITRATION: Increase close by 1-2 IU or 10-15% twice weekly For hypoglycemia determine cause, if no clear reason lower corresponding dose by 10-20%

If above A1C target Stepwise addition injections of prandial insulin (i,e., two, then three additional injections) Proceed to full basal-bolus regimen (i,e., basal insulin and prandial insulin with each meal)

Consider self-mixed/split insulin regimen Can adjust NPH and short/rapid-acting insulins separately INITIATION: Total NPH dose= 80% of current NPH dose 2/3 given before breakfast 1/3 given before dinner Add 4 IU of short/rapid-acting insulin to each injection or 10% of reduced NPH dose TITRATON: Titrate each component of the regimen based on individualized needs.

If on bedtime NPH, consider converting to twice-daily NPH regimen Conversion based on individual needs and current glycemic control. The following is one possible approach: INITIATION: Total dose= 80% of current bedtime NPH dose. 2/3 given in the morning 1/3 givent at bedtime TITRATION: Titrate based on individualized needs. If above A1C target

Consider twice daily premixed insulin regimen INITIATION: Usually unit per unit at the same total insulin dose, but may require adjustment to individual needs. TITRATION: Titrate based on individualized needs

1. Consider insulin as the first injectable if evidence of ongoing catabolism, symptoms of hypoglycemia are present, when A1C levels (>10% [86 mmol/mol] or blood glucose levels (<300 mg/dl. [16,7 mmol/L]) are very high , or a diagnosis of type 1 diabetes is a possibility. 2. When selecting GLP-1 RA, consider : patient preference , A1C lowering, weight-lowering effect, or frequency or injection. If CVD, consider GLP-1 RA with proven CVD benefit. 3. For patient on GLP-1 RA and basal insulin combination, consider use of a fixed-ratio combinationproduct (iDeglira or iGlarLixi). 4. Consider swithching from evening NPH to a basal analog if the patient develops hypoglycemia and/or frequently forgets to administer NPH in the evening and would be bether managed with an AM dose of a long-acting basal insulin. 5. If adding prandial insulin to NPH, consider initiation of a self-mixed or premixed insulin regimen to decrease the number of injections required.

SOLIQUA® SOLIQUA®100/33 100/33 SOLIQUA® 100/33 100/33 SOLIQUA® 100/33 COMBINA COMBINA 2 SOLIQUA® 2MEDICAMENTOS MEDICAMENTOS ENEN EN 1 DOSIS DOSIS DIARIA DIARIA COMBINA 2MEDICAMENTOS 1 1DOSIS DIARIA

COMBINA 2PARA MEDICAMENTOS EN 1A1C DOSIS COMBINA 2 MEDICAMENTOS 1 DOSIS DIARIADIARIA PARA AYUDAR AYUDAR AEN BAJAR BAJAR LALA A1C LA A1C PARA AYUDAR AABAJAR PARA AYUDAR BAJAR PARA AYUDAR A BAJARA LA A1C LA A1C • Lantus® Lantus® (insulina (insulina glargina glargina 100 100 Unidades/mL) Unidades/mL) • •Lantus® (insulina glargina 100 Unidades/mL) una una insulina insulina de acción deacción acción prolongada prolongada insulina de prolongada •una Lantus® (insulina glargina 100 Unidades/mL) • Lantus® (insulina glargina 100 Unidades/mL) una insulina deprolongada acción una insulina de acción y yy prolongada EN ENEN

TRABAJA TRABAJA DEDE DE TRABAJA TRABAJA DE TRABAJA DE

MANERAS MANERAS MANERAS MANERAS MANERAS

yinsulínico ynono • Un medicamento Unmedicamento medicamento insulínico noinsulínico • •Un EN EN (lixisenatida (lixisenatida 33 mcg/mL) 33 mcg/mL) (lixisenatida 33 mcg/mL) • Un medicamento no insulínico • Un medicamento no insulínico (lixisenatida 33 mcg/mL) (lixisenatida 33 mcg/mL) SOLIQUA® SOLIQUA® 100/33 100/33 puede puede mejorar mejorar el el azúcar elazúcar azúcar enen la enlala SOLIQUA® 100/33 puede mejorar sangre sangre (control (control de la de glucosa) la glucosa) en adultos en adultos con con sangre (control de la glucosa) en adultos con SOLIQUA® 100/33 mejorar el azúcar SOLIQUA® 100/33 puede puede mejorar el azúcar en la en la diabetes diabetes tipo tipo 2 cuando 2 cuando se usa se usa con con dieta dieta y ejercicio. diabetes tipo 2 cuando se usa con dieta yyejercicio. sangre (control de la glucosa) en adultos con sangre (control de la glucosa) en adultos con ejercicio. diabetes tipo 2 cuando se con ysanguíneo, ejercicio. diabetes tipo 2100/33 cuando setrabaja usa con dieta ydieta ejercicio. SOLIQUA® SOLIQUA® 100/33 trabaja trabaja enusa el en torrente eltorrente torrente sanguíneo, sanguíneo, SOLIQUA® 100/33 en el el el estómago, el estómago, el100/33 hígado, elhígado, hígado, el páncreas el páncreas los ylos los músculos músculos estómago, el ysanguíneo, músculos SOLIQUA® trabaja en el ytorrente sanguíneo, SOLIQUA® 100/33 trabaja enel elpáncreas torrente para para ayudar ayudar a controlar a controlar el azúcar el azúcar en la en sangre la sangre y yy para ayudar a controlar el azúcar en la sangre el estómago, el hígado, el páncreas y los músculos el estómago, el hígado, el páncreas y los músculos reducir reducir la A1C. la A1C. reducir la A1C. para ayudar a controlar el azúcar en la sangre y para ayudar a controlar el azúcar en la sangre y reducirreducir la A1C. la A1C.

LosLos resultados Losresultados resultados individuales individuales pueden pueden variar. variar. NoNo es Noes unesun paciente unpaciente paciente real. real. individuales pueden variar. real. Los resultados individuales puedenNovariar. es un paciente real. Los resultados individuales pueden variar. es unNo paciente real.

SOLIQUA SOLIQUA 100/33 100/33 es es un esun medicamento unmedicamento medicamento enen inyección eninyección inyección recetado recetado estómago SOLIQUA 100/33 recetado estómago (abdomen) (abdomen) queque que es es severo essevero severo y no ydesaparece. nodesaparece. desaparece. El dolor dolor estómago (abdomen) y no ElEldolor que que contiene contiene 2 medicamentos 2 medicamentos para para la diabetes, la diabetes, insulina insulina que contiene 2 medicamentos para la diabetes, insulina puede puede sentirse sentirse en el en área el área de la de espalda. la espalda. El dolor El dolor puede puede ocurrir ocurrir puede sentirse en el área de la espalda. El dolor puede ocurrir SOLIQUA 100/33 es un medicamento en inyección recetado estómago (abdomen) que esy severo y no desaparece. SOLIQUA 100/33 un medicamento en inyección estómago (abdomen) que es severo no desaparece. 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GLP-1. • es •es alérgico es alérgico a la alalainsulina insulina glargina, lixisenatida lixisenatida o aoalguno oa aalguno alguno •teniendo alérgico a insulina glargina, lixisenatida u otros medicamentos conocidos como agonistas del receptor (hipoglucemia) u otros medicamentos conocidos como agonistas del receptor (hipoglucemia) • No • es No para es para el uso el de uso personas de personas con diabetes con diabetes tipo 1 tipo ni en 1 ni en • No es para el uso de personas con diabetes tipo 1 ni en de los de ingredientes los ingredientes en SOLIQUA en SOLIQUA 100/33. 100/33. Los síntomas Los síntomas dedede de los ingredientes en SOLIQUA 100/33. Los síntomas GLP-1. 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Los síntomas •No se No haseha estudiado haestudiado estudiado endiabética. personas en personas que que tienen tienen problema unproblema problema de los •para se en personas que un pueden pueden incluir incluir hinchazón hinchazón de la decara, cara, los labios, loslabios, labios, la100/33 lengua lalengua lengua pueden incluir de lala cara, los lade personas con cetoacidosis diabética. personas con cetoacidosis una reacción alérgica severa con SOLIQUA una reacción alérgica severa con SOLIQUA 100/33 estomacal que que causa causa vaciado lento lento (gastroparesis) (gastroparesis) es estomacal que causa vaciado lento (gastroparesis) ninieses o lao incluir o garganta, garganta, desmayo desmayo olasentirse osentirse sentirse mareado, problemas problemas lalagarganta, desmayo ocara, mareado, problemas • estomacal No se ha estudiado envaciado personas que unniproblema • No se ha estudiado encon personas que tienen untienen problema pueden incluir hinchazón de lamareado, cara, loslalabios, la lengua pueden hinchazón de los labios, lengua para para personas personas con vaciado con vaciado lento lento estomacal. estomacal. para personas vaciado lento estomacal. para para respirar respirar o tragar, o tragar, latidos latidos del corazón del corazón muy muy rápidos, rápidos, para respirar o tragar, latidos del corazón muy rápidos, estomacal que causa lento vaciado lento (gastroparesis) ni es estomacal que causa vaciado (gastroparesis) ni es o la garganta, desmayo o sentirse mareado, problemas o la garganta, desmayo o sentirse mareado, problemas • No se Nose haseha estudiado ha estudiado enen personas enpersonas personas que que reciben reciben también también • •No estudiado que reciben también erupción o tragar, picor picor severo severo odel presión presión arterial arterial baja. baja. erupción o opicor severo o opresión arterial baja. para personas con vaciado lento estomacal. para personas con vaciado lento estomacal. para orespirar olatidos tragar, latidos del corazón muy rápidos, paraerupción respirar corazón muy rápidos, insulina insulina de acción de acción corta corta (prandial). (prandial). insulina de acción corta (prandial). • No se ha estudiado en personas quetambién reciben también • No•se ha estudiado en personas que reciben erupción o picor severo o presión arterial baja. erupción o picor severo o presión arterial baja. No • se Nose conoce seconoce conoce si SOLIQUA siSOLIQUA SOLIQUA 100/33 100/33 eses seguro esseguro seguro y eficaz eficaz • No si(prandial). 100/33 y yeficaz Antes Antes dede usar deusar usar SOLIQUA SOLIQUA 100/33, 100/33, déjele déjele saber saber a su Antes SOLIQUA 100/33, déjele saber a asusu insulina decorta acción corta (prandial). insulina de acción en niños en niños menores menores de 18 de años. 18 años. en niños menores de 18 años. profesional profesional del cuidado del cuidado de la de salud la salud acerca acerca de todas de sussus sus profesional del cuidado de la salud acerca de No se conoce si SOLIQUA es yseguro • No se •conoce si SOLIQUA 100/33 100/33 es seguro eficazy eficaz Antes Antes usar SOLIQUA déjelea saber atodas su de usar de SOLIQUA 100/33,100/33, déjele saber su todas condiciones condiciones médicas, médicas, incluido incluido si: si: condiciones médicas, incluido si: enmenores niños menores de 18 años. enInformación niños de 18 años. profesional del cuidado de la saludde acerca todas sus del cuidado de la salud acerca todasdesus Información importante importante dede seguridad deseguridad seguridad dede SOLIQUA® deSOLIQUA® SOLIQUA® 100/33 100/33profesional Información importante 100/33 • tiene • tiene o ha o tenido ha tenido problemas problemas del páncreas, del páncreas, riñones riñones o oo • tiene o ha tenido problemas del páncreas, riñones condiciones médicas, incluido si: condiciones médicas, incluido si: (inyección (inyección de insulina de insulina glargina glargina y lixisenatida) y lixisenatida) (inyección de insulina glargina y lixisenatida) hígado, hígado, piedras piedras en la en vesícula la vesícula biliar biliar o antecedentes o antecedentes dede hígado, piedras en la vesícula biliar o antecedentes Información importante de seguridad de SOLIQUA® Información importante de seguridad de SOLIQUA® 100/33 100/33• tiene o• ha tiene o haproblemas tenido problemas del páncreas, ode tenido del páncreas, riñones oriñones 100 100 Unidades/mL Unidades/mL y 33 y mcg/mL 33 mcg/mL 100 Unidades/mL y 33 mcg/mL alcoholismo. alcoholismo. alcoholismo. (inyección de insulina glargina y lixisenatida) (inyección de insulina glargina y lixisenatida) hígado, en piedras en la vesícula biliar o antecedentes de hígado, piedras la vesícula biliar o antecedentes de • tiene tiene insuficiencia insuficiencia cardiaca cardiaca u otros otros problemas problemas cardiacos. cardiacos. • •tiene insuficiencia cardiaca u uotros problemas cardiacos. 100 Unidades/mL ymás 33 mcg/mL 100 ¿Cuál Unidades/mL y 33 mcg/mL alcoholismo. ¿Cuál es es laes información información más importante importante que que debo debo conocer conocer alcoholismo. ¿Cuál lalainformación más importante que debo conocer Siinsuficiencia Sitiene tiene insuficiencia insuficiencia cardiaca, esta esta puede puede empeorar empeorar Sitiene insuficiencia esta puede empeorar •tiene insuficiencia cardiaca u otros problemas cardiacos. acerca acerca dede SOLIQUA de SOLIQUA 100/33? 100/33? acerca SOLIQUA 100/33? cardiacacardiaca, ucardiaca, otros problemas cardiacos. ¿Cuál es la información más importante que debo conocer• tienecuando ¿Cuál es la información más importante que debo conocer cuando usa usa TZD TZD (tiazolidinedionas). (tiazolidinedionas). cuando usa TZD (tiazolidinedionas). Si tiene insuficiencia cardiaca, esta puede empeorar Si tiene insuficiencia cardiaca, esta puede empeorar acerca desu SOLIQUA 100/33? acerca de SOLIQUA 100/33? tiene problemas problemas severos severos deldel estómago, delestómago, estómago, como como vaciado vaciado NoNo comparta Nocomparta comparta pluma supluma pluma de SOLIQUA deSOLIQUA SOLIQUA 100/33 100/33 con con otras otras • tiene problemas severos como vaciado su de 100/33 con otras • •tiene cuando usa TZD (tiazolidinedionas). cuando usa TZD (tiazolidinedionas). lento lento del estómago del estómago o problemas o problemas para para digerir digerir la comida. la comida. lento del estómago o problemas para digerir la comida. haya haya cambiado cambiado la aguja. la aguja. Puede Puede haya cambiado la aguja. Puede personas, personas, aunque aunque se se personas, aunque se severos del estómago, como vaciado No comparta sude pluma de SOLIQUA 100/33 con otras • tiene problemas • tiene problemas severos del estómago, como vaciado No comparta su pluma SOLIQUA 100/33 con otras • usa • usa ciertos ciertos medicamentos medicamentos conocidos conocidos como como agonistas agonistas • usa ciertos medicamentos conocidos como agonistas contagiar contagiar a otras a otras personas personas con con una una infección infección grave grave o o contagiar a otras personas una infección grave o lento del estómago o problemas paraladigerir la comida. hayacon cambiado laPuede aguja. Puede personas, aunque se lentodel del estómago o problemas comida. cambiado la aguja. personas, aunque se haya receptor del receptor deldel péptido del péptido 1 similar 1 para similar aldigerir glucagón glucagón (agonistas (agonistas del receptor péptido 1 similar alalglucagón (agonistas adquirir adquirir una una infección infección grave grave de estas. de estas. adquirir una infección grave de estas. • usa ciertos medicamentos conocidos como agonistas • usa ciertos medicamentos conocidos como agonistas contagiar a otras personas con una infección grave o contagiar a otras personas con una infección grave o deldel receptor del receptor GLP-1). GLP-1). receptor GLP-1). del receptor del péptido 1 similar al glucagón (agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (agonistas adquirir una infección grave de estas. adquirir una infección grave decausar estas. ha tenido ha tenido unauna una reacción reacción alérgica alérgica a un agonista unagonista agonista deldel receptor delreceptor receptor • receptor tenido reacción alérgica a aun • •ha SOLIQUA SOLIQUA 100/33 100/33 puede puede causar efectos efectos secundarios secundarios SOLIQUA 100/33 puede causar efectos secundarios del receptor GLP-1). del GLP-1). GLP-1. GLP-1. GLP-1. graves, graves, incluida incluida inflamación inflamación del páncreas, del páncreas, que que puede puede graves, incluida inflamación del páncreas, que puede tenido una reacción a un agonista del receptor • hauna reacción alérgica aalérgica unoagonista del receptor SOLIQUA 100/33 puede efectos causar efectos secundarios • ha• tenido SOLIQUA 100/33 puede causar secundarios está está embarazada embarazada o lactando lactando planea planea quedar quedar • •está embarazada o olactando o oplanea quedar serser severa ser severa y causar ycausar causar la muerte. lamuerte. muerte. severa yinflamación la GLP-1. GLP-1. graves, incluida inflamación del páncreas, que puede graves, incluida del páncreas, que puede embarazada o lactar. olactar. lactar. NooNo se No conoce se conoce SOLIQUA SOLIQUA 100/33 100/33 se conoce sisiSOLIQUA 100/33 •embarazada está embarazada lactando osiquedar planea quedar • estáembarazada embarazada oodaño lactando o planea ser ylacausar la muerte. ser severa y causar muerte. Antes Antes desevera usar deusar usar SOLIQUA SOLIQUA 100/33, 100/33, déjele déjele saber saber a su médico sumédico médico si ha Antes de SOLIQUA 100/33, déjele saber a asu sisihaha puede puede causarle causarle daño al feto al feto o pasa o pasa a la a leche la leche materna. materna. puede causarle daño al feto o pasa a la leche materna. embarazada o lactar. No se si conoce si SOLIQUA o lactar. No se conoce SOLIQUA 100/33 100/33 tenido tenido pancreatitis, pancreatitis, piedras piedras endéjele laen vesícula vesícula biliar biliar (colelitiasis) (colelitiasis) osiohao embarazada tenido pancreatitis, piedras en lala vesícula biliar Antes de usar SOLIQUA 100/33, déjele saber a(colelitiasis) su médico puede causarle dañooal fetoaolapasa a la leche materna. Antes de usar SOLIQUA 100/33, saber a su médico si ha puede causarle daño al feto pasa leche materna. antecedentes antecedentes dedealcoholismo. dealcoholismo. alcoholismo. Estos problemas problemas médicos médicos antecedentes Estos problemas médicos Déjele saber saber a su profesional suprofesional profesional deldel del cuidado cuidado dede la dela salud lasalud salud Déjele saber a asu cuidado tenido pancreatitis, piedras en Estos la vesícula biliar (colelitiasis) o Déjele tenido pancreatitis, piedras en la vesícula biliar (colelitiasis) o pueden pueden hacerlo hacerlo más más propenso propenso a tener a tener pancreatitis. pancreatitis. pueden hacerlo más propenso a tener pancreatitis. acerca acerca de todos de todos los medicamentos los medicamentos que que usa, usa, incluidos incluidos acerca de todos los medicamentos que usa, incluidos antecedentes de alcoholismo. Estos problemas médicos Déjeleasaber a su profesional del cuidado de la salud antecedentes de alcoholismo. problemas médicos saber suyprofesional del cuidado de la vitaminas salud Deje Deje dede usar deusar usar SOLIQUA SOLIQUA 100/33 100/33 yEstos llame llame su profesional su profesional deldel del Déjele Deje SOLIQUA 100/33 y yllame a asu profesional loslos recetados los recetados los ylos que los que no requieren norequieren requieren receta, receta, vitaminas recetados ymedicamentos que no receta, vitaminas pueden hacerlo más propenso a atener pancreatitis. acerca delos todos los medicamentos que usa, incluidos pueden hacerlo más propenso a tener pancreatitis. acerca de todos que usa, incluidos cuidado cuidado de la de salud la salud de una de una vez si vez tiene si tiene dolor dolor en el en área el área del del cuidado de la salud de una vez si tiene dolor en el área del y suplementos y suplementos herbarios. herbarios. SOLIQUA SOLIQUA 100/33 100/33 puede puede afectar afectar y suplementos herbarios. SOLIQUA 100/33 puede afectar DejeSOLIQUA de usar SOLIQUA llame a su profesional del los recetados los recetados y los no requieren receta, vitaminas Deje de usar 100/33 y100/33 llame aysu profesional del y los que no que requieren receta, vitaminas cuidado dede la salud de si una vezdolor si tiene endel el área del y suplementos y suplementos herbarios. 100/33afectar puede afectar cuidado de la salud una vez tiene en dolor el área herbarios. SOLIQUASOLIQUA 100/33 puede

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• Azúcar bajo en la sangre (hipoglucemia). El riesgo de la manera en que algunos medicamentos funcionan. tener azúcar bajo en la sangre es más alto si usa otro Antes de usar 100/33, conrecetado su profesionalestómago SOLIQUA 100/33 es unSOLIQUA medicamento en hable inyección (abdomen) que es severo y causar no desaparece. dolor SOLIQUA 100/33 esElbajo un medicamento en i medicamento que puede azúcar en la del cuidado de la salud acerca bajo en la sangrepuede sentirse que contiene 2 medicamentos paradel la azúcar diabetes, insulina en el área de la espalda. El dolor puede ocurrir que contiene 2 medicamentos para la Los signos y síntomas de azúcar bajo en la sangre y cómo manejarlo.que pueden mejorar el control del glargina y lixisenatida, con o sinsangre. vómitos. glargina y lixisenatida, que pueden mejo pueden incluir dolor de cabeza, mareo, somnolencia, azúcar¿Cómo (glucosa) en usar la sangre en adultos con diabetes tipo 2, azúcar (glucosa) la sangre en adultos c debo SOLIQUA 100/33? sudoración, debilidad, irritabilidad, hambre,envisión borrosa, cuando se usa con dieta y ejercicio. ¿Quién no debe usar SOLIQUA 100/33? cuando se usa con dieta y ejercicio. • No haga cambios en la dosis sin primero hablar con su latidos del corazón rápidos, sensación de intranquilidad • No se ha estudiado en de pancreatitis. No useconfusión SOLIQUAy100/33 si: • No se ha estudiado en personas con anteced profesional delpersonas cuidadocon deantecedentes la salud. ansiedad. • No se en personas también lixisenatida • No se recomienda personas que tamb un episodio de azúcar bajo en la sangre • recomienda Verifique la etiqueta de laque pluma cadausan vez que se inyecte • está• teniendo Problemas renales (insuficiencia renal). En en personas con u otrospara medicamentos conocidos como agonistas del receptor u otros medicamentos conocidos asegurarse que está usando el medicamento correcto. (hipoglucemia) problemas renales, las diarreas, las náuseas y los vómitoscomo ag GLP-1. GLP-1. a la insulina glargina, lixisenatida o a alguno • No use más de 60 unidades de SOLIQUA 100/33 todos • es alérgico causarenpérdida de líquido (deshidratación), • No es para el uso de personas con diabetes tipo 1 ni en • 100/33. No es para elsíntomas uso de personas con diabetes de lospueden ingredientes SOLIQUA Los de lo que los días. puede empeorar los problemas renales. personas con cetoacidosis diabética. No use SOLIQUA 100/33 junto con otros agonistas del cetoacidosis diabética. una reacción alérgica severa conpersonas SOLIQUAcon 100/33 • Potasio bajo en lade sangre • No se receptor ha estudiado GLP-1.en personas que tienen un problema No(hipopotasemia). se estudiado en personas que tien pueden incluir hinchazón la •cara, losha labios, la lengua • Insuficiencia cardiaca. El uso de ciertas tabletas paralento (gastr • Soloque usecausa SOLIQUA 100/33 está transparente estomacal vaciado lentosi(gastroparesis) ni es e incoloro o la garganta, desmayo o sentirse estomacal que causa vaciado mareado, problemas la diabetes, conocidas como TZD (tiazolidinedionas), a casi incoloro. Si velento partículas pequeñas, devuélvalo a la para respirar o tragar, latidos delpara para personas con vaciado estomacal. personas con vaciado lento estomac corazón muy rápidos, conoSOLIQUA 100/33 puede causar insuficiencia farmacia para reemplazo. • No se ha estudiado enun personas que reciben también • No se ha baja. estudiado en personas que reci erupción picor severo o presión arterial cardiaca en algunas personas. puedecorta suceder, • Cambie (rote) el (prandial). lugar de la inyección dentro del área insulina de acción corta insulinaEsto de acción (prandial). aunque nunca haya tenido insuficiencia ni 100/33 es s escoja con cada 100/33 dosis para reducir el riesgo de tener Antes de • No se que conoce si SOLIQUA es seguro y eficaz • déjele No se conoce si usar SOLIQUA 100/33, saber acardiaca suSOLIQUA problemas cardiacos Si yade tiene lipodistrofia o engrosamiento de la piel) y en niños menores(hoyuelos de 18 años. enacerca niños menores 18 años. profesional del cuidado de la anteriormente. salud de todas sus amiloidosis cutánea localizada (bultos en la piel) en los condiciones insuficiencia cardiaca, esta puede empeorar cuando médicas, incluido si: lugares de inyección. No use eldemismo lugar100/33 para cada TZD con SOLIQUA 100/33. saber a su Información importante de seguridad SOLIQUA® Información importante seguridad de • tiene toma o ha tenido problemas del páncreas,Déjele riñones o de inyección ni inyecte en laypiel donde haya hoyuelos, profesional del cuidado de la salud si tiene algún (inyección de insulina glargina lixisenatida) (inyección de insulina glargina y lixisen hígado, piedras en la vesícula biliar o antecedentes de engrosamiento, dolor, hematomas, escamas, cardiaca o mcg/mL síntoma nuevo de insuficiencia 100 Unidades/mL y 33 bultos, mcg/mL 100 Unidades/mL y 33 alcoholismo. endurecimiento, cicatrices o lesión. empeoramiento de estos, entre ellos respiración insuficiencia cardiaca u otros cardiacos. saque SOLIQUA de la pluma conconocer una jeringuilla. • tiene entrecortada, ¿Cuál•esNo la información más100/33 importante que debo hinchazón deproblemas los tobillos o los pies ¿Cuál es la información más oimportante Si tiene insuficiencia cardiaca, esta puede empeorar • No reúse ni comparta las agujas con otras personas. acerca de SOLIQUA 100/33? aumento de peso abrupto. Puede que sea100/33? necesario acerca de SOLIQUA usa TZD (tiazolidinedionas). Puede contagiar a otras personas con una infección grave cuando ajustar o detener el tratamiento con las TZD y o adquirir una infección grave100/33 de estas. problemas100/33 severos del estómago, como vaciado No comparta su pluma de SOLIQUA con otras • tiene SOLIQUA No comparta su pluma de SOLIQUA 100 de tener insuficiencia cardiaca de • Verifique de azúcar en la sangre. estómago o problemas para digerir la comida. haya cambiado la aguja. Puede Pregúntele lento del personas, aunquesus se niveles haya cambiado la a personas, aunque se nuevo inicio o empeoramiento de esta. a asuotras profesional cuidado de la salud contagiar personasdel con una infección grave cuál o debe ser• usa ciertos medicamentos conocidos contagiarcomo a otrasagonistas personas con una infec de azúcar sangre y cuándo lo debe verificar. delLos efectos más de receptor del secundarios péptido 1 similar alcomunes glucagón (agonistas adquirir su unanivel infección graveendelaestas. adquirir una infección grave de estas. 100/33 incluyen azúcar bajo en la sangre delSOLIQUA receptor GLP-1). ¿Cuáles sonpuede los posibles secundarios de (hipoglucemia), diarrea, infección del causar tracto efectos una reacciónnáuseas, alérgica aSOLIQUA un agonista del receptor • ha tenido SOLIQUA 100/33 causarefectos efectos secundarios 100/33 puede SOLIQUA 100/33? SOLIQUA 100/33 puede causar efectos respiratorio superior, congestión o gotereo nasal y páncre GLP-1. graves, incluida inflamación del páncreas, que puede graves, incluida inflamación del secundarios graves, incluido: dolor de cabeza. Las náuseas y las diarreas, por lo • está embarazada o lactando o planea quedar ser severa y causar la muerte. ser severa y causar la muerte. • Reacciones alérgicas graves. Deje de usar SOLIQUA 100/33 embarazada regular, ocurren a menudo cuando comienza a o lactar. Nomás se conoce si SOLIQUA 100/33 busque ayuda100/33, de unadéjele vez sisaber tiene algún síntoma Antes deyusar SOLIQUA a su médico si ha de una puede usarcausarle SOLIQUA 100/33. daño al feto o pasa la usar lecheSOLIQUA materna.100/33, déjele sabe Antesade reacción alérgica entre ellos, hinchazón de laocara, los tenido pancreatitis, piedrasgrave, en la vesícula biliar (colelitiasis) tenido pancreatitis, piedras en la vesícula b labios, la lengua o la garganta, problemas para respirar o Déjele saber a su profesional antecedentes antecedentes de alcoholismo. Estos problemas médicos del cuidado de salud delaalcoholismo. Estos pr tragar, erupción o picor severo, o sentirse mareado yacerca©2020 sanofi-aventis U.S. LLC. pueden hacerlo más propenso a tenerdesmayo pancreatitis. de todos los medicamentos usa,más incluidos puedenque hacerlo propenso a tener pan latidos del corazón muy rápidos. Derechos reservados. Deje de usar SOLIQUA 100/33 y llame a su profesional del los recetados y los queMAT-US-2003130 no requieren receta, vitaminas Deje de04/20 usar SOLIQUA 100/33 y llame a su p cuidado de la salud de una vez si tiene dolor en el área del y suplementos herbarios. SOLIQUA 100/33 afectar cuidado de lapuede salud de una vez si tiene dolo

Este es un resumen breve de la información importante acerca de SOLIQUA 100/33. Esta información no toma el lugar de una conversación con su profesional del cuidado de la salud acerca de su condición médica o tratamiento. Solo su profesional del cuidado de la salud puede determinar si SOLIQUA 100/33 es adecuado para usted. ¿Qué es SOLIQUA 100/33? SOLIQUA 100/33 es un medicamento en inyección recetado que contiene 2 medicamentos para la diabetes, insulina glargina y lixisenatida, que pueden mejorar el control del azúcar (glucosa) en la sangre en adultos con diabetes tipo 2, cuando se usa con dieta y ejercicio. • No se ha estudiado en personas con antecedentes de pancreatitis. • No se recomienda en personas que también usan lixisenatida u otros medicamentos conocidos como agonistas del receptor GLP-1. • No es para el uso de personas con diabetes tipo 1 ni en personas con cetoacidosis diabética. • No se ha estudiado en personas que tienen un problema estomacal que causa vaciado lento (gastroparesis) ni es para personas con vaciado lento estomacal. • No se ha estudiado en personas que reciben también insulina de acción corta (prandial). • No se conoce si SOLIQUA 100/33 es seguro y eficaz en niños menores de 18 años. acerca de SOLIQUA 100/33? • No comparta su pluma de SOLIQUA 100/33 con otras personas, aunque se haya cambiado la aguja. Puede contagiar a otras personas con una infección grave o adquirir una infección grave de estas. SOLIQUA 100/33 puede causar efectos secundarios graves, incluida inflamación del páncreas, que puede ser mortal. Antes de usar SOLIQUA 100/33, déjele saber a su médico si ha tenido pancreatitis, piedras en la vesícula biliar o antecedentes de alcoholismo. Estos problemas médicos pueden hacerlo más propenso a tener pancreatitis. Deje de usar SOLIQUA 100/33 y llame a su profesional del cuidado de la salud de una vez si tiene dolor en el área del estómago (abdomen) que es severo y no desaparece. El dolor puede sentirse en el área de la espalda. El dolor puede ocurrir con o sin vómitos. ¿Quién no debe usar SOLIQUA 100/33? No use SOLIQUA 100/33 si está teniendo un episodio de azúcar bajo en la sangre o si es alérgico a la insulina glargina, lixisenatida o a alguno de los ingredientes en SOLIQUA 100/33. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todas sus condiciones médicas, incluido si: • tiene o ha tenido problemas del páncreas, riñones o hígado, piedras en la vesícula biliar o antecedentes de alcoholismo. • tiene insuficiencia cardiaca u otros problemas cardiacos. Si tiene insuficiencia cardiaca, esta puede empeorar cuando usa TZD (tiazolidinedionas). • tiene problemas severos del estómago, como vaciado lento del estómago o problemas para digerir la comida. • usa ciertos medicamentos conocidos como agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (agonistas del receptor GLP-1). • ha tenido reacción alérgica a un agonista del receptor GLP-1. • está embarazada o lactando o planea quedar embarazada o lactar. No se conoce si SOLIQUA 100/33 puede causarle daño al feto o pasa a la leche materna. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados y los que no requieren receta, vitaminas y suplementos herbarios. SOLIQUA 100/33 puede afectar la manera en que algunos medicamentos funcionan. ¿Cómo debo usar SOLIQUA 100/33? • Lea las Instrucciones de uso detalladas que acompañan su SOLIQUA 100/33 para las instrucciones en cuanto al uso de la pluma de SOLIQUA 100/33 y a cómo inyectar SOLIQUA 100/33. • Use SOLIQUA 100/33 tal y como su profesional del cuidado de la salud lo indica. • No haga cambios en la dosis a menos que su profesional del cuidado de la salud le diga que cambie la dosis. • Su profesional del cuidado de la salud debe enseñarle cómo inyectar SOLIQUA 100/33 antes de usarlo por primera vez. Si tiene preguntas o no entiende las instrucciones, hable con su profesional del cuidado de la salud. • Use SOLIQUA 100/33 solamente 1 vez al día 1 hora antes de la primera comida del día. • Si olvida una dosis de SOLIQUA 100/33, use su próxima dosis programada a la hora regular. No use una dosis adicional ni aumente la dosis para compensar la dosis que olvidó. • Verifique el rótulo de la pluma de SOLIQUA 100/33 cada vez que se inyecte para asegurarse que está usando el medicamento correcto. • No use más de 60 unidades de SOLIQUA 100/33 diarios. SOLIQUA 100/33 contiene dos medicamentos: insulina glargina y lixisenatida. Si se inyecta demasiado SOLIQUA 100/33, esto puede causarle náuseas y vómitos severos. No use sanofi-aventis U.S. LLC, Bridgewater, NJ 08807 UNA COMPAÑÍA SANOFI

SOLIQUA 100/33 junto con otros agonistas del receptor GLP-1. Si se inyecta demasiado SOLIQUA 100/33, llame a su profesional del cuidado de la salud o visite la sala de emergencia del hospital más cercano de inmediato. • Solo use SOLIQUA 100/33 si se ve transparente, incoloro a casi para un reemplazo. • Cambie (rote) el lugar de la inyección dentro del área que escoja con cada dosis para reducir el riesgo de tener lipodistrofia (hoyuelos o engrosamiento de la piel) y amiloidosis cutánea localizada (bultos en la piel) en los lugares de inyección. No use el mismo lugar para cada inyección ni inyecte en la piel donde haya hoyuelos, engrosamiento, bultos, dolor, hematomas, escamas, endurecimiento, cicatrices o lesión. • Inyecte la dosis de SOLIQUA 100/33 debajo de la piel No use SOLIQUA 100/33 en una bomba de insulina ni inyecte • No mezcle SOLIQUA 100/33 en otro tipo de insulina o medicamento líquido antes de inyectarlo. • No saque SOLIQUA 100/33 de la pluma prellenada desechable con una jeringuilla. • sus niveles de azúcar en la sangre. del cuidado de la salud cuál debe ser su nivel de azúcar en la Puede que haya que cambiar la dosis de SOLIQUA 100/33 debido a cambio en la dieta o debido a otros medicamentos que usa. • Reacciones alérgicas graves. Deje de usar SOLIQUA 100/33 y busque ayuda de una vez si tiene algún síntoma de una reacción alérgica grave, entre ellos, hinchazón de la cara, los labios, la lengua o la garganta, problemas para respirar o tragar, erupción o picor severos, desmayo o sentirse mareado y latidos del corazón muy rápidos. • Azúcar bajo en la sangre (hipoglucemia). El riesgo de tener azúcar bajo en la sangre es más alto si usa otro medicamento que pueda causar azúcar bajo en la sangre. Los signos y síntomas de azúcar bajo en la sangre pueden incluir: dolor de cabeza, mareo, somnolencia, sudoración, debilidad, irritabilidad, hambre, visión borrosa, latidos del corazón rápidos, sensación de intranquilidad, confusión y ansiedad. Hable con su profesional del cuidado de la salud sobre cómo tratar el azúcar bajo en la sangre. En personas con problemas renales, las diarreas, las náuseas y los vómitos pueden causar pérdida de líquido (deshidratación), lo que puede empeorar los problemas renales. • Potasio bajo en la sangre (hipopotasemia). • El uso de ciertas tabletas para la diabetes, conocidas como TZD (tiazolidinedionas), con SOLIQUA 100/33

cardiaca, esta puede empeorar cuando toma TZD con SOLIQUA 100/33. entre ellos respiración entrecortada, hinchazón de los tobillos o los de la salud tenga que hacer un cambio o detener su tratamiento si su Los efectos secundarios más comunes de SOLIQUA 100/33 pueden incluir azúcar bajo en la sangre (hipoglucemia), náuseas, diarreas, infección del tracto respiratorio superior, congestión o gotereo nasal, y dolor de cabeza. Las náuseas y las diarreas, por lo regular, ocurren más a menudo cuando comienza a usar SOLIQUA 100/33. ¿Cuáles son los ingredientes en SOLIQUA 100/33? Ingredientes activos: insulina glargina y lixisenatida. Ingredientes inactivos: 3 mg de metiniona, 2.7 mg de metacresol, 20 mg de glicerol, 30 mcg de zinc, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y agua para inyección. Otr encuentra en la rotulación del producto aprobada por la FDA. • hable acerca de SO

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VALIDEZ Y EFICACIA DE LOS NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA PSORIASIS Eneida M. De La Torre Lugo, MD, FAAD Dermatóloga Dermatóloga acreditada por la Academia Americana de Dermatología Facultad Médica del Hospital HIMA San Pablo en Bayamón Catedrática Auxiliar del Departamento de Medicina de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe. Pasada Presidenta de la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico. Vocal de la Fundación Puertorriqueña para el Mejoramiento de la Dermatología.

PALABRAS CLAVE: Psoriasis, Comorbilidades, Agentes biológicos KEY WORDS: Psoriasis, Comorbidities, Biological agente

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RESUMEN La psoriasis es una condición de la piel que afecta alrededor de 7.4 millones de adultos en Estados Unidos. Se caracteriza por ser una condición multisistémica que demuestra múltiples variaciones fenotípicas y grados de severidad que se evalúan de acuerdo con las lesiones cutáneas que presenta el paciente y el área de aparición, frecuentemente en las articulaciones.

ABSTRACT Psoriasis is a skin condition that affects around 7.4 million adults in the United States. It is characterized as a multi systemic condition that demonstrates multiple phenotypic variations and degrees of severity that are evaluated according to the skin lesion presented by the patient and the appearance ama, frequently in the joints.

La psoriasis es una condición de la piel común que afecta alrededor de 7.4 millones de adultos en los Estados Unidos.1 Es una enfermedad genética (heredada), crónica (de larga duración) e inflamatoria que afecta a aproximadamente el 2% a 3% de la población global.1 En Puerto Rico no se han realizado estudios sobre a prevalencia de la psoriasis, pero un estudio publicado en el 2014 reportó la epidemiología de la psoriasis en clínicas multidisciplinarias. El estudio sugirió que la prevalencia de la psoriasis en Puerre Rico podría ser mayor que en los Estados Unidos con un 6%2 La psoriasis es una condición multisistémica que afecta predominantemente la piel y las articulaciones, y se caracteriza por demostrar múltiples variaciones fenotípicas y grados de severidad. Se presenta como parchos, pápulas y placas escamosas, eritematosas que comúnmente son pruriginosas y en algunos casos se pueden presentar pústulas. Estas lesiones comunmente afectan la piel en las articulaciones (rodillas, codos), pero la psoriasis puede afectar el cuero cabelludo, las uñas y en algunos casos, afectar todo el cuerpo. Aproximadamente el 80% de los pacientes con psoriasis tienen una enfermedad leve a moderada, mientras que el 20% tienen enfermedad moderada a severa, que puede afectar significativamente su calidad de vida. La psoriasis se presenta en diversas formas clínicas que incluye la psoriasis en placa, psoriasis guttata, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, psoriasis inversa, la psoriasis ungueal (uñas) y la psoriasis palmo-plantar.3 La psoriasis puede parecer contagiosa, pero no lo es. En la mayoria de los casos el diagnóstico de esta condición es clínico y se puede realizar con un historial médico y un examen físico de la piel, las uñas, el cuero cabelludo. En algunas ocasiones el dermatólogo necesita realizar una biopsia de piel para confirmar el diagnóstico. Los pacientes de psoriasis pueden presentar otras condiciones que se conocen como comorbilidades. Estos pacientes tienen una mayor incidencia de linfoma,

enfermedades cardiovasculares (infarto cardiaco, accidentes cerebrovasculares), obesidad, diabetes tipo II y del sindrome metabólico. La depresión y el suicidio, el fumar y el consumo de alcohol también son más comunes en pacientes con psoriasis. El primer paso en el trammiento de la psoriasis es abordar las necesidades psicosociales de los pacientes, esto incluye la necesidad de comprender su enfermedad. La asesoría inicial comienza brindando materiales educativos para el paciente sobre cómo manejar los síntomas y mejorar su calidad de vida. La artritis psoriásica (PsA) es común en pacientes con psoriasis (hasta un 30%) y tiende a comenzar años después de que comienza la psoriasis. Los dermatólogos pueden detectar la artritis psoriásica (PsA) temprano. Preguntar a los pacientes sobre rigidez en las articulaciones, dolor en las articulaciones dolor de espalda es una forma sensible de identificar posibles pacientes con PsA. Cuando se sospecha artritis, el examen físico debe incluir un examen musculoesquelético completo que incluya la evaluación del rango de movimiento y la evaluación por rayos X de las articulaciones afectadas. Una sospecha de artritis merece una consulta a un reumatólogo. Los dermatólogos y reumatólogos pueden colaborar en la elección de los tratamientos ideales pato pacientes con psoriasis y artritis psoriárica. El primer paso antes de comenzar el tratamiento es clasificar la psoriasis del paciente entre psoriasis limitada o extensa, dependiendo de si es factible o no aplicar tratamientos tópicos en todas las áreas afectadas Esto nos ayudará a determinar el algoritmo de tratamiento para cada paciente. (Tabla 1) El tratamiento de la psoriasis incluye modalidades tópicas (esteroides, análogos de vitamina D, tazaroteno, brea, ácido salicílico, inhibidores de calcineurina, etc), terapia con luz ultravioleta, agentes sistémicos (methotrexate, ciclosporina, acitretin) y terapia con agentes biológicos. En los últimos 10 años debido al

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mejor entendimiento de la inmunopatogénesis de la psoriasis, se han introducido varios agentes biológicos que se dirigen a combatir moléculas específicas necesarias para el desarrollo de la placa psoriática. Durante este tiempo, estudios a largo plazo han confirmado la seguridad de los inhibidores del factor de necrosis inmoral alfa (TNF-a) como etanercept (Enbrel®, Amgen), adalimumab (Humira®, Abbvie) y infliximab (Remicade®, Janssen). Más reciente, los descubrimientos que envuelven las interlcueinas (IL) han llevado al desarrollo de agentes como el ustekinumab (Stelara®, Janssen) que es un inhibidor de las interleucinas 12 y 13 (IL-12/1L-231). Todos estos agentes han demostrado ser seguros, bien tolerados y mejoran la calidad de vida de los pacientes con psoriasis y artritis psoriática. Los nuevos avances en el tratamiento de la psoriasis incluyen inhibidores de la interleucina 17 (IL-17) como secukinumab (Consentyx® Novartis), ixekizumab (Taltz®, Lilly) y brodalumab( Siliq®, Ortho). La terapia oral de inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4 (Otezla ®, Celgene) es una opción de tratamiento para pacientes que no desean inyecciones y no requiere monitoreo de laboratorios.

Recientemente fueron aprobados guselkumab (Tremfya®, Janssen) y tildrakizumab (Ilumya,® Sun Pharma) que son inhibidores más específicos de la interleucina 23 (IL-23). El certolizumab pegol (Cimzia®), es un anticuerpo monoclonal humanizado conjugado con polietilenglicol y dirigido al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) que también recibió recientemente una actualización de la etiqueta y ahora incluye la aprobación de la FDA para psoriasis y artritis psoriásica. Continúan en estudios y próximos para aprobación por la FDA para la psoriasis los inhibidores de la kinasa janus (JAK) tofacitinib e inhibidores de la interleucina 23 (IL-23) mirikizumab. Esta nueva generación de medicamentos prometen ser una nueva dirección en el tratamiento de la psoriasis, y aunque su eficacia está probada, más estudios son necesarios para confirmar su seguridad. En conclusión, la psoriasis es una enfermedad de la piel común asociada a múltiples comorbilidades que necesita un diagnóstico temprano y tratamiento agresivo. Los agentes biológicos han revolucionado el tratamiento de la psoriasis debido a que proveen una eficacia evidente y sustancial.

PSORIASIS

PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO

SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO

Localizada

Esteroides tópicos

Combinación de esteroides tópicos con otras modalidades tópicas y fototerapia

Moderada a Severa

Fototerapia, agentes sistémicos y biológicos (en pacientes donde la fototerapia no esté indicada)

Combinación de agentes sistémicos y biológicos

REFERENCIAS 1.Rachakonda TD, Schupp CW, Armstrong AW. Psoriasis prevalence among adults in the United States. J Am Acad Dermatol. 2014;70(3):512-6. 2.Ramirez Fort M, Gottlieb A, Doan H, et al. A cross-sectional study of Fitzpatrick’sskin type and psoriasis in Puerto Rico. J Am Acad Dermatol. 2014;70(5)Supp1:AB79. 3.Voorhees AV, Feldman S, Lebwohl M, Mandelin A, Ritchlin C. The Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pocket Guide: Treatment Algorithms and Management Options. 4th ed. Portland, OR: National Psoriasis Foundation; 2017. Accessed September 3. 2018. 4. Página web de la Academia Americana de Dermatología. www.aad.org. Accessed September 3, 2018.s

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Psoriasis al microscopio

Factores de riesgo

Antecedentes familiares

125 millones de personas en el mundo padecen esta enfermedad.

Infecciones bacterianas y víricas

Estrés

Obesidad

Fumar

En la psoriasis, las células T atacan las células sanas de la piel por error, como si estuvieran curando una herida o combatiendo una infección.

Los vasos sanguíneos dilatados en las zonas afectadas por la psoriasis crean calor y enrojecimiento en las lesiones cutáneas.

La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que hace que las células se acumulen rápidamente en la superficie.

Las células cutáneas excedentes forman escamas y manchas rojas.

Tratamiento

Tópicos

Terapia con luz (fototerapia)

Medicamentos orales o inyectables

Medicina alternativa

Aloe vera

Aceite de pescado

Uva de Oregón

Síntomas

Manchas rojas en la piel cubiertas con escamas gruesas y plateadas

Pequeños puntos escamados común en niños

Piel seca y agrietada que puede sangrar

Picazón, ardor o dolor

Uñas engrosadas, picadas o acanaladas

Articulaciones inflamadas y rígidas

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An IL-23 inhibitor for adults with moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy 1

Nothing less than the opportunity for durable skin clearance. 1 For your patients, thatâ&#x20AC;&#x2122;s everything.

DURABLE

RAPID

Most patients achieved PASI 90 at Week 16 and maintained it at Week 521,2

Co-primary endpoints of PASI 90 and sPGA 0/1 at Week 16,1,2 including response 4 weeks after first dose2,3

CLEAR The majority of patients achieved PASI 100 at Week 521,2

4 DOSES PER YEAR Reliable 3-month dosing after 2 initiation doses at Weeks 0 and 4 (150 mg per dose)1

TURN THE PAGE TO VIEW THE

LONG-TERM DATA

SAFETY CONSIDERATIONS1 SKYRIZI may increase the risk of infection. Instruct patients to report signs or symptoms of clinically important infection during treatment. Should such an infection occur, discontinue SKYRIZI until infection resolves. Evaluate patients for tuberculosis infection prior to initiating treatment with SKYRIZI. Avoid use of live vaccines in SKYRIZI patients. Please see additional Important Safety Information on the inside spread. Please see the Brief Summary of the full Prescribing Information on the last page of this ad.

1 AN IL-2AN 3 INHIBITOR FOR ADULTS WITH MODER ATE TOATE SE VERE AQUE IL-2 3 INHIBITOR FOR ADULTS WITH MODER TO SEPL VERE PLPSORIASIS AQUE PSORIASIS 1

ACHIEVEMENTS AT WEEK 16 IN ULTIMMA-1 & ULTIMMA-2 (NRI) 2 CO-PRIMARY ENDPOINTS (P<0.0001)

PASI 90 at Week 16

SKYRIZI

ULTIMMA-1

sPGA 0/1 at Week 16

ULTIMMA-2

ULTIMMA-1

ULTIMMA-2

PASI 100 at Week 16 ULTIMMA-1

ULTIMMA-2

(229/304)

(220/294)

75%

88%

84%

36% (109/304)

(149/294)

75%

PLACEBO

SECONDARY ENDPOINTENDPOINT (P<0.001) (P<0.001) SECONDARY

(5/102)

(267/304)

(2 /98)

(246/294)

(8/102)

(0/102)

(5/98)

51% (2 /98)

NRI=Non-Responder Imputation.

Study Design: UltIMMa-1 (N=506) and ultIMMa-2 (N=491) were replicate phase 3, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled studies to evaluate the efficacy and safety of SKYRIZI (150 mg) vs placebo over 16 weeks and biologic active control over 52 weeks in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis. SKYRIZI (150 mg) was given as 2 subcutaneous injections at Weeks 0, 4, and every 12 weeks thereafter. 2

CONSISTENT PASI 90/100 RATES AT 2.5 YEARS IN OPEN-LABEL EXTENSION4 INTEGRATED RESULTS FROM ULTIMMA-1 AND 2—ALL DATA ARE AS OBSERVED Participants received treatment at Week 0, Week 4, and every 12 weeks thereafter 100

100

0 4

(n=598)

STUDY WEEK STUDY WEEK

Double-Blind RCT Double-Blind RCT (150 90 (150 SKYRIZI (150SKYRIZI mg) PASI 90mg) PASI SKYRIZI (150SKYRIZI mg) PASI 100mg) PASI 100

INDICATION 1 SKYRIZI is indicated for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults who are candidates for systemic therapy or phototherapy. IMPORTANT SAFETY INFORMATION 1 Infection • SKYRIZI® (risankizumab-rzaa) may increase the risk of infection. Do not initiate treatment with SKYRIZI in patients with a clinically important active infection until it resolves or is adequately treated.

(n=524)

RCT=Randomized Controlled Trial.

• In patients with a chronic infection or a history of recurrent infection, consider the risks and benefits prior to prescribing SKYRIZI. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important infection occur. If a patient develops such an infection or is not responding to standard therapy, closely monitor and discontinue SKYRIZI until the infection resolves. Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis (TB) • Prior to initiating treatment with SKYRIZI, evaluate for TB infection and consider treatment in patients with latent or active TB for whom an adequate

E XPLORE LONG-TERM DATA AT VIEW THEDATA.COM

MAINTENANCE OF RESPONSE AT WEEK 52

AT WEEK 136

In the randomized controlled trials, among patients who achieved PASI 90 or PASI 100 at Week 16, level of response was maintained at Week 52 by 88% (n=398/450) and 80% (n=206/258), respectively.1

In an observed analysis,* among patients who achieved PASI 90 or PASI 100 at Week 52 and had available data at Week 136 in the open-label extension, level of response was maintained at Week 136 by 94% (n=375/398) and 82% (n=232/282), respectively.4 *Analysis conducted 8/6/2019.

PASI 90

88 88 %

(n=408/464)(n=408/464)

PASI 100 PASI 100

64 64 %

(n=295/464)(n=295/464) STUDY WEEK STUDY WEEK

100

112

124

136

Open-Label Open-Label Extension Extension

KEY VARIABLES (AS MEASURED EVERY 12 WEEKS THROUGH WEEK 172) OF OLE sPGA 0/1, sPGA 0, PASI 75, PASI 90, and PASI 100 OLE LIMITATIONS: In an open-label extension, there is potential for enrichment of the long-term data in the remaining patient populations since patients who are unable to tolerate or do not respond to the drug often drop out. STUDY DESIGN: The data presented here are a sub-analysis of LIMMitless (OLE) and include only patients from ultIMMa-1 and 2 who were originally randomized to SKYRIZI, completed the RCT, and enrolled in the OLE. LIMMitless is an open-label extension for which patients who completed either ultIMMa trial, IMMhance, or IMMvent were eligible to participate.

(Analysis 6/28/2019)

course of treatment cannot be confirmed. Monitor patients for signs and symptoms of active TB during and after SKYRIZI treatment. Do not administer SKYRIZI to patients with active TB. Immunizations • Prior to initiating SKYRIZI, consider completion of all age appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with SKYRIZI. Adverse Reactions • Most common (≥1%) adverse reactions associated with SKYRIZI include upper respiratory infections, headache, fatigue, injection site reactions, and tinea infections. ©2020 AbbVie Inc.

Nor th Chicago, IL 6 0 0 6 4

Please see the Brief Summary of the full Prescribing Information on the following page.

References: 1. SKYRIZI [package insert]. North Chicago, IL: AbbVie Inc. 2. Gordon KB, Strober B, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-tosevere plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomised, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet. 2018;392(10148):650-661. 3. Lebwohl M, Bachelez H, Valdecantos WC, Wu T, et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis: an integrated analysis of UltIMMa-1 and UltIMMa-2. Poster presented at: American Academy of Dermatology Annual Meeting; March 1-5, 2019; Washington, DC. 4. Data on file, ABVRRTI69209.

US-SK ZD-20 0179

May 2020

Printed in U.S. A .

DO NOT RE-SIZE US-SKZD-200179

SKYRIZI® (sky-RIZZ-ee) (risankizumab-rzaa) injection, for subcutaneous use INDICATIONS AND USAGE SKYRIZI® is indicated for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis in adults who are candidates for systemic therapy or phototherapy. CONTRAINDICATIONS None. WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections SKYRIZI may increase the risk of infections. In clinical studies, infections occurred in 22.1% of the SKYRIZI group compared to 14.7% of the placebo group through 16 weeks of treatment. Upper respiratory tract infections and tinea infections occurred more frequently in the SKYRIZI group than in the placebo group. Subjects with known chronic or acute infections were not enrolled in clinical studies [see Adverse Reactions]. The rate of serious infections for the SKYRIZI group and the placebo group was ≤ 0.4%. Treatment with SKYRIZI should not be initiated in patients with any clinically important active infection until the infection resolves or is adequately treated. In patients with a chronic infection or a history of recurrent infection, consider the risks and benefits prior to prescribing SKYRIZI. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important infection occur. If a patient develops such an infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and do not administer SKYRIZI until the infection resolves. Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with SKYRIZI. Across the Phase 3 psoriasis clinical studies, of the 72 subjects with latent TB who were concurrently treated with SKYRIZI and appropriate TB prophylaxis during the studies, none developed active TB during the mean follow-up of 61 weeks on SKYRIZI. Two subjects taking isoniazid for treatment of latent TB discontinued treatment due to liver injury. Of the 31 subjects from the IMMHANCE study with latent TB who did not receive prophylaxis during the study, none developed active TB during the mean follow-up of 55 weeks on SKYRIZI. Consider anti-TB therapy prior to initiating SKYRIZI in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Monitor patients for signs and symptoms of active TB during and after SKYRIZI treatment. Do not administer SKYRIZI to patients with active TB. Immunizations Prior to initiating therapy with SKYRIZI, consider completion of all age appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with SKYRIZI. No data are available on the response to live or inactive vaccines. ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of labeling: • Infections [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse drug reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. A total of 2234 subjects were treated with SKYRIZI in clinical development studies in plaque psoriasis. Of these, 1208 subjects with psoriasis were exposed to SKYRIZI for at least one year. Data from placebo- and active-controlled studies were pooled to evaluate the safety of SKYRIZI for up to 16 weeks. In total, 1306 subjects were evaluated in the SKYRIZI 150 mg group. Table 1 summarizes the adverse drug reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the SKYRIZI group than the placebo group during the 16-week controlled period of pooled clinical studies. Table 1. Adverse Drug Reactions Occurring in ≥ 1% of Subjects on SKYRIZI through Week 16 Adverse Drug Reactions Upper respiratory infectionsa

SKYRIZI N = 1306 n (%)

Placebo N = 300 n (%)

170 (13.0)

29 (9.7)

Headacheb

46 (3.5)

6 (2.0)

Fatiguec

33 (2.5)

3 (1.0)

Injection site reactionsd

19 (1.5)

3 (1.0)

Tinea infectionse

15 (1.1)

1 (0.3)

Includes: respiratory tract infection (viral, bacterial or unspecified), sinusitis (including acute), rhinitis, nasopharyngitis, pharyngitis (including viral), tonsillitis b Includes: headache, tension headache, sinus headache, cervicogenic headache c Includes: fatigue, asthenia d Includes: injection site bruising, erythema, extravasation, hematoma, hemorrhage, infection, inflammation, irritation, pain, pruritus, reaction, swelling, warmth e Includes: tinea pedis, tinea cruris, body tinea, tinea versicolor, tinea manuum, tinea infection, onychomycosis Adverse drug reactions that occurred in < 1% but > 0.1% of subjects in the SKYRIZI group and at a higher rate than in the placebo group through Week 16 were folliculitis and urticaria. Specific Adverse Drug Reactions Infections In the first 16 weeks, infections occurred in 22.1% of the SKYRIZI group (90.8 events per 100 subject-years) compared to 14.7% of the placebo group (56.5 events per 100 subject-years) and did not lead to discontinuation of SKYRIZI. The rates of serious infections for the SKYRIZI group and the placebo group were ≤0.4%. Serious infections in the SKYRIZI group included cellulitis, osteomyelitis, sepsis and herpes zoster. In ULTIMMA-1 and ULTIMMA-2, through Week 52, the rate of infections (73.9 events per 100 subject-years) was similar to the rate observed during the first 16 weeks of treatment.

de Medicina 7820063596-R1Revista SkyriziPuertorriqueña PB-7.625 x 10.5(1).indd 1 y Salud Pública

Safety through Week 52 Through Week 52, no new adverse reactions were identified and the rates of the adverse reactions were similar to those observed during the first 16 weeks of treatment. During this period, serious infections that led to study discontinuation included pneumonia. Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products, including other risankizumab products, may be misleading. By Week 52, approximately 24% (263/1079) of subjects treated with SKYRIZI at the recommended dose developed antibodies to risankizumabrzaa. Of the subjects who developed antibodies to risankizumab-rzaa, approximately 57% (14% of all subjects treated with SKYRIZI) had antibodies that were classified as neutralizing. Higher antibody titers in approximately 1% of subjects treated with SKYRIZI were associated with lower risankizumab-rzaa concentrations and reduced clinical response. DRUG INTERACTIONS Live Vaccinations Avoid use of live vaccines in patients treated with SKYRIZI [see Warnings and Precautions]. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary Limited available data with SKYRIZI use in pregnant women are insufficient to evaluate a drug associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcome. Human IgG is known to cross the placental barrier; therefore, SKYRIZI may be transmitted from the mother to the developing fetus. In an enhanced pre- and post-natal developmental toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered subcutaneous doses of 5 and 50 mg/kg risankizumab-rzaa once weekly during the period of organogenesis up to parturition. At the 50 mg/kg dose [20 times the maximum recommended human dose (MRHD); 2.5 mg/kg based on administration of a 150 mg dose to a 60 kg individual], increased fetal/infant loss was noted in pregnant monkeys (see Data). No risankizumab-rzaa-related effects on functional or immunological development were observed in infant monkeys from birth through 6 months of age. The clinical significance of these findings for humans is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Animal Data An enhanced pre- and post-natal developmental toxicity study was conducted in cynomolgus monkeys. Pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of risankizumab-rzaa of 5 or 50 mg/kg from gestation day 20 to parturition and the cynomolgus monkeys (mother and infants) were monitored for 6 months after delivery. No maternal toxicity was noted in this study. There were no treatment-related effects on growth and development, malformations, developmental immunotoxicology or neurobehavioral development. However, a dosedependent increase in fetal/infant loss was noted in the risankizumabrzaa-treated groups (32% and 43% in the 5 mg/kg and 50 mg/kg groups, respectively) compared to the vehicle control group (19%). The increased fetal/infant loss in the 50 mg/kg group was considered to be related to risankizumab-rzaa treatment. The no observed adverse effect level (NOAEL) for maternal toxicity was identified as 50 mg/kg (20 times the MRHD, based on mg/kg comparison) and the NOAEL for developmental toxicity was identified as 5 mg/kg (2 times the MRHD, based on mg/kg comparison). In the infants, mean serum concentrations increased in a dose-dependent manner and were approximately 17-86% of the respective maternal concentrations. Following delivery, most adult female cynomolgus monkeys and all infants from the risankizumab-rzaa-treated groups had measurable serum concentrations of risankizumab-rzaa up to 91 days postpartum. Serum concentrations were below detectable levels at 180 days postpartum. Lactation Risk Summary There are no data on the presence of risankizumab-rzaa in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Maternal IgG is known to be present in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for SKYRIZI and any potential adverse effects on the breastfed infant from SKYRIZI or from the underlying maternal condition. Pediatric Use The safety and efficacy of SKYRIZI in pediatric patients less than 18 years of age have not yet been established. Geriatric Use Of the 2234 subjects with plaque psoriasis exposed to SKYRIZI, 243 subjects were 65 years or older and 24 subjects were 75 years or older. No overall differences in risankizumab-rzaa exposure, safety or effectiveness were observed between older and younger subjects who received SKYRIZI. However, the number of subjects aged 65 years and older was not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects. OVERDOSAGE In the event of overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and administer appropriate symptomatic treatment immediately. NONCLINICAL TOXICOLOGY Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity and mutagenicity studies have not been conducted with SKYRIZI.

PROFESSIONAL BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION No effects on male fertility parameters were observed in sexually mature male cynomolgus monkeys subcutaneously treated with 50 mg/kg risankizumab-rzaa (at 20 times the clinical exposure at the MRHD, based on mg/kg comparison) once weekly for 26 weeks. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) before starting SKYRIZI therapy and to reread the Medication Guide each time the prescription is renewed. Advise patients of the potential benefits and risks of SKYRIZI. Infections Inform patients that SKYRIZI may lower the ability of their immune system to fight infections. Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of an infection [see Warnings and Precautions]. Administration Instruction Instruct patients or caregivers to perform the first self-injected dose under the supervision and guidance of a qualified healthcare professional for training in preparation and administration of SKYRIZI, including choosing anatomical sites for administration, and proper subcutaneous injection technique. Instruct patients or caregivers to administer two 75 mg single-dose syringes to achieve the 150 mg dose of SKYRIZI. Instruct patients or caregivers in the technique of needle and syringe disposal. Manufactured by: AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064, USA US License Number 1889 SKYRIZI® is a registered trademark of AbbVie Biotechnology Ltd. © 2019-2020 AbbVie Inc. Ref: 20063596-R1 Revised March, 2020 LAB-3552 MASTER

US-SKZD-200179

/09/Apr2020 8:46 AM

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Borde desigual y borroso

Asimetría

Color Evolución

RESISTENCIA CUTÁNEA A MEDICAMENTOS EN DERMATOLOGÍA

Rocío Mandry Pagán, MD, FAAD Dermatóloga Facultativa Departamento de Dermatología, Universidad de Puerto Rico. Egresada de la Universidad de Pennsylvania, Philadelphia. Graduada de Medicina en Columbia University College of Physicians and Surgeons. Residencia en Medicina Interna en Columbia U Medical Center Residencia Dermatología Recinto de Ciencias Médicas. Dermatología general y quirúrgica Dermatóloga cosmética.

PALABRAS CLAVE: Dermatología, Reacciones Dermatológicas, Efectos secundarios, Administración de Fármacos KEY WORDS: Dermatology, Skin Reactions, Secondary effects, Drugs administration

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RESUMEN Se ha estimado que 1-2% de los tratamientos médicos pueden verse asociados a reacciones adversas por medicamentos. Algunos medicamentos, tales como las penicilinas y la sulfa, tienen un mayor potencial de causar reacciones dermatológicas y/o sistémicas. También es importante reconocer que ciertos pacientes, como aquellos infectados con VIH, son más propensos a desarrollar erupciones por drogas o a exacerbaciones de sus condiciones de la piel debido a medicamentos.1 Una reacción por medicamento se debe considerar en cualquier paciente que presente una erupción simétrica mientras se le esté administrando una droga o hasta aproximadamente 2 semanas después de haber terminado un medicamento. Algunos medicamentos también pueden agravar condiciones existentes de la piel, como sucede por ejemplo con la psoriasis, que es agravada por B-bloqueadores y por interferón.2 Además, algunas drogas pueden causar reacciones que imitan condiciones dermatológicas, tales como: el acné, el lupus, la dermatomiositis o el liquen plano.

Entrar en los detalles de las múltiples posibles reacciones dermatológicas asociadas a medicamentos sería una labor inmensa que no estaría al alcance de esta publicación. Por lo tanto, nos concentraremos en aquellas reacciones asociadas a medicamentos usados comúnmente en la práctica médica que pueden causar consecuencias adversas en los pacientes o reacciones diversas que vale la pena reconocer. Entre las reacciones de la piel asociadas a medicamentos sistémicos, quiero recalcar las reacciones de fotosensitividad, las reacciones ampollosas y las reacciones que imitan condiciones dermatológicas primarias. Las reacciones fotosensitivas se dividen entre aquellas de fototoxicidad, que presentan como una quemadura Psudoporfiria, Naproxen

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SUMMARY It has been estimated that 1-2% of medical treatments can be associated with adverse drug reactions. Some drugs, such as penicillins and sulfa, have a greater potential to cause dermatological and/or systemic reactions. It is also important to recognize that certain patients, such as those infected with HIV, are more likely to develop drug eruptions or exacerbations of their skin conditions due to medications.1 A drug reaction should be considered in any patient who develops a symmetrical rash while on a drug or up to approximately 2 weeks after completion of a drug. Some drugs can also aggravate existing skin conditions, such as psoriasis, which is aggravated by B-blockers and interferon.2 In addition, some drugs can cause reactions that mimic dermatological conditions, such as acne, lupus, dermatomyositis, or lichen planus.

de sol exagerada, y las de fotoalergia, parecidas a una dermatitis de contacto con cambios eccematosos. Las reacciones fototóxicas son mucho más comunes. También se observan reacciones liquenoides parecidas al liquen plano o reacciones tipo lupus eritematoso causadas por la exposición al sol en asociación al uso de algún medicamento sensitizante.3 Tal vez el medicamento más importante en este grupo, debido a su uso extremadamente común, es la hidroclortiazida. Las tiazidas se asocian clásicamente con fotosensitividad. Recientemente se ha asociado su uso con una mayor predisposición a cáncer de la piel. Un estudio en la población danesa investigó la incidencia de cáncer de la piel en sujetos entre los años de 1989 a 2003, Lupus subagudo, Captopril

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Penfigoide ampolloso, amlopidine analizando a su vez los medicamentos que recibían y sus condiciones de salud. Se demostró que el uso de diuréticos, en particular las tiazidas, aumentaba el riesgo a desarrollar cáncer escamoso y en menor escala melanoma maligno, sobretodo en pacientes que llevaban 6 años o más en estos medicamentos. El riesgo a desarrollo de cáncer de la piel era dependiente de las dosis usadas y del tiempo de uso.4 Se concluye en dicho estudio que cada paciente que comience tratamiento con diuréticos debe observar protección solar rutinaria, más el uso de bloqueador solar de amplio espectro con factor de protección solar (SPF, por sus siglas en inglés) de 30 o mayor. Dichos pacientes deben referirse a cernimientos de piel por un dermatólogo anualmente. Las tiazidas también se pueden asociar con reacciones cutáneas parecidas al lupus, sobretodo en su presentación subaguda con lesiones escamosas, pruríticas, anulares o psoriasiformes en áreas expuestas

al sol. Otros medicamentos que se asocian con menor frecuencia al desarrollo de lupus subagudo y con fotosensitividad son los bloqueadores de canales de calcio (diltiazem), inhibidores de angiotensina (captopril) y antifungales como la griseofulvina y la terbinafina. Aunque no es común, las estatinas, tales como, atorvastatin y simvastatina, también se han reportado como causantes de enfermedades autoinmunes, sobretodo de lupus subagudo. Estos pacientes presentan normalmente con ANA positivo y/o anticuerpo anti-Ro positivo en su serología. Finalmente, las tiazidas también se han asociado con enfermedades ampollosas con fotosensitividad como la pseudoporfiria cutánea tarda. La pseudoporfiria presenta con ampollas en el dorso de las manos que aparecen después de una exposicisión al sol en un paciente que haya tomado el medicamento fototóxico. En contraste a la porfiria cutánea, la pseudoporfiria no se asocia con anormalidades en las porfirinas, ni con fallo hepático. La pseudoporfiria se asocia más comúnmente con el uso de naproxen. Muchos medicamentos recetados con frecuencia tienen el potencial de causar enfermedades ampollosas. Estas reacciones pueden ser extremadamente serias. Se catalogan como eccematosas, pustulosis exantematosa generalizada aguda, erupción fija por medicamento, eritema multiforme/ Stevens-Johnson/ necrólisis tóxica epidermal (TEN), pénfigo y penfigoide, dermatosis lineal por inmunoglobulina A (IgA) y pseudoporfiria cutánea tarda (PCT).5 La mayor parte de estas reacciones resultan por inflamación generada por una respuesta inmunológica. Es importante reconocer los medicamentos más comúnmente asociados a reacciones ampollosas de la piel. Pustulosis exantematosa, (AGEP, por sus siglas en inglés) se asocian a antibióticos B-lactams, macrólidos y quinolonas, furosemida, anti-inflamarorios no esteroidales, bloqueadores de canal de calcio como Diltiazem. La reacción consta de una erupción aguda con zonas extensas de enrojecimiento y pústulas estériles generalizadas que ocurre usualmente 5 días después del comienzo del medicamento asociado, normalmente un antibiótico. Puede asociarse con fiebre y malestar, elevación de glóbulos blancos y dolor en la piel. Una vez el medicamento es removido, el paciente recupera con descamación de la piel en unas 2 semanas. El tratamiento es sintomático. Erupciones fijas medicamentosas se asocian con aspirina, barbitúricos, tetraciclinas, diazepam, fenolftaleina, sulfas y azoles (fluconazole). Estos casos se manifiestan con placas rojizas con centros grisáceos en áreas definidas de la piel. Dichas placas se presentan siempre en los mismos lugares y pueden ampollar en el centro, sobretodo si el paciente ha sido expuesto a la misma droga varias veces. Usualmente se asocian a un medicamento recetado o “OTC” que el paciente toma esporádicamente. Hay que tomar un historial extenso, incluyendo remedios caseros, para identificar el medicamento causante y evitarlo. De no ser así, cada vez la erupción será más severa y habrá más lesiones. El eritema multiforme mayormente se asocia con agentes infecciosos, tales como, herpes simplex o micoplasma, pero Stevens-Johnson/TEN se asocia comúnmente con varios medicamentos. Entre ellos resaltan los antibióticos (sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol,

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MUCHOS DE LOS MEDICAMENTOS QUE USAMOS A DIARIO TIENEN EL POTENCIAL DE CAUSAR EFECTOS CUTÁNEOS O ERUPCIONES EN LA PIEL. macrólidos, quinolonas, griseofulvina, rifampin, tetraciclinas), antiinflamatorios no esteroidales, anticonvulsivantes (fenobarbital, carbamazepina, fenitoin), antihipertensivos, alopurinol. Hoy en día se estima que el Stevens-Johnson y el TEN pueden ser dos polos de un espectro de reacción descamativa inmune severa. En el caso de TEN la morbibilidad y mortalidad son más altas pues se asocia a un grado más alto de pérdida de la epidermis, y por tanto, a más complicaciones como sepsis. Obviamente el paso más importante en el cuidado de estos pacientes es la remoción inmediata del medicamento causante, seguido por cuidado sintomático y de soporte, preferiblemente en una unidad de quemados. El pénfigo es una erupción ampollosa autoinmune que puede asociarse con exfoliación extensa de la piel y mucosas. Aunque usualmente ocurre de forma espontánea, la condición también puede ocurrir relacionada al uso de drogas con un grupo tiol, tales como amoxicilina, cefalosporinas y captopril. El penfigoide ampolloso, donde las ampollas se asocian con ronchas eritematosas y prurito severo, también es de origen autoinmune y puede ser inducida por medicamentos. En este caso la droga causante más común es la furosemida, pero también puede asociarse al uso de penicilinas, bloqueadores beta, y terbinafina. La dermatosis lineal por IgA es otra condición autoinmune ampollosa que puede ser secundaria al uso de drogas, vancomicina principalmente, aunque también se ha asociado con el uso de litio, fenitoina, diclofenac, captopril y penicilinas. Reacciones usualmente no ampollosas, pero con potencial a serlo, tales como el liquen plano o reacciones liquenoides, pueden verse asociadas al uso de drogas, particularmente inhibidores de angiotensina, pero también bloqueadores beta, diuréticos, y antiinflamatorios no esteroidales, entre otros. Aparte de las erupciones ya mencionadas, hay varias condiciones dermatológicas que se presentan o se exacerban cuando el paciente se expone a ciertos medicamentos.6 A continuación, se detallan algunas asociaciones que debemos tener en mente antes de escoger la terapia más adecuada para nuestros pacientes.

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• Reacciones acneiformes: complejos vitamina B, corticosteroides • Ulceraciones de la mucosa: metotrexato • Necrosis cutánea: warfarina • Vasculitis: alopurinol, antiinflamatorios no esteroidales, penicilinas • Eritema nodoso: sulfonamidas, pastilla anticonceptiva, estrógenos • “Serum sickness”: Cefaclor, minociclina, penicilinas, propranolol • Melasma: quinolonas, minociclina, tiazidas • Lupus: hidralazina, agentes fototóxicos/fotoalérgicos (ver discusión arriba) • Dermatomiositis: antiinflamatorios no esteroidales, d-penicilamina, fenilbutazone, estatinas • Escleroderma: bleomicina • Psoriasis: interferón, bloqueadores beta, litio, antiinflamatorios no esteroidales, terbinafina En conclusión, cuando un paciente presenta con una erupción aguda o con el desarrollo nuevo o la exacerbación de una condición de la piel, nunca debemos descartar la posibilidad de una reacción a drogas. Muchos de los medicamentos que usamos a diario tienen el potencial de causar efectos cutáneos o erupciones en la piel. Es nuestro deber reconocer estas asociaciones y evitar complicaciones en nuestros pacientes. En algunos casos, como el TEN, diagnosticar el paciente correctamente y remover el agente nocivo con premura puede ser la diferencia entre la vida y la muerte. REFERENCIAS 1. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutanous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331:1272 2. Hong J, Bernstein D. A review of drugs that induce or exacerbate psoriasis. Psoriasis Forum 2012; 18(1):1-10 3. Zhang A, Elston D. Drug induced photosensitivity. Emedicine.medscape. com/article/1049648-overview,2018 Jensen AØ, Thomsen HF, et al. Use of photosensitizing diuretics and risk of skin cancer: a population based case-control study. Br J Cancer. 2008 Nov 4; 99(9): 1522- 28ó 4. Ahronowitz I, et al. Severe drug-induced dermatoses. Semin Cutan Med Surg. 2014 Mar; 33(1):49-58 5. Smith JD. Drug-induced skin disorders. US Pharm 2012(4): 23

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sibilidad), incluida una reacción fuerte conocida como anafilaxia. Deje de usar DUPIXENT e infórmele a su proveedor de atención médica o busque atención de emergencia de inmediato si tiene alguno de los siguientes síntomas: problemas respiratorios, fiebre, malestar general, nódulos linfáticos hinchados, hinchazón de rostro, boca y lengua, urticaria, picazón, desmayos, mareos, sensación Infórmele a su proveedor de atención de mareo (presión arterial baja), dolor en médica sobre todos los medicamentos las articulaciones o erupción cutánea. que toma, incluidos los medicamentos Problemas oculares. Infórmele a su de venta libre y de venta con receta, las proveedor de atención médica si tiene vitaminas y los suplementos a base nuevos problemas oculares o si nota de hierbas. un empeoramiento de los problemas Sobre todo, infórmele a su proveedor que tenía, incluido el dolor ocular o de atención médica si está tomando cambios en la visión. medicamentos corticosteroides orales, Los efectos secundarios más comunes tópicos o inhalados, o si tiene dermatitis en pacientes con dermatitis atópica son atópica y asma y usa un medicamento reacciones en el lugar de la inyección, para el asma. No cambie ni interrumpa inflamación de los ojos y los párpados, la administración del corticosteroide u que incluyen enrojecimiento, hinchazón otro medicamento para el asma sin hablar y picazón, y herpes en la boca o en los con su proveedor de atención médica. labios. Esto puede provocar el regreso de otros Infórmele a su proveedor de atención síntomas que fueron controlados con médica si tiene algún efecto secundario el corticosteroide u otro medicamento que le moleste o que no desaparezca. para el asma. Estos no son todos los efectos secundarios DUPIXENT puede provocar efectos posibles de DUPIXENT. Llame a su médico secundarios graves, incluidos los para obtener consejo médico sobre los siguientes: efectos secundarios. Le recomendamos Reacciones alérg icas (hipersen- informar los efec tos secundar ios

información sobre su salud y la del bebé. Su proveedor de atención médica puede inscribirla o puede hacerlo por su cuenta. Para obtener más información sobre el registro, llame al 1-877-311-8972 o ingrese en https://mothertobaby.org/ongoingstudy/dupixent/; si está amamantando o tiene planes de hacerlo. Se desconoce si DUPIXENT se transmite a través de la leche materna.

negativos de los medicamentos de venta con receta a la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA). Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088. Utilice DUPIXENT exactamente como se le recetó. Su proveedor de atención médica le dirá cuánto DUPIXENT debe inyectar y con qué frecuencia debe hacerlo. DUPIXENT es una inyección que se administra debajo de la piel (inyección subcutánea). Si su proveedor de atención médica decide que usted o un cuidador puede administrar las inyecciones de DUPIXENT, usted o su cuidador debe recibir capacitación sobre la manera correcta para preparar e inyectar DUPIXENT. No intente inyectar DUPIXENT hasta que su proveedor de atención médica le haya mostrado la manera correcta de hacerlo. En niños de 12 años de edad o más, se recomienda que un adulto coloque o supervise la administración de DUPIXENT. En niños menores de 12 años, un cuidador debe administrar DUPIXENT. Consulte el Resumen breve de la página siguiente. © 2020 Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Todos los derechos reservados DUP.20.07.0102

USTED PUEDE SER ELEGIBLE PARA LA ASISTENCIA CON COPAGOS* *Se aplican limitaciones. Visite DUPIXENT.com para conocer las condiciones completas del programa.

Resumen breve de información importante para pacientes acerca de DUPIXENT® (dupilumab) Inyección para uso subcutáneo ¿Qué es DUPIXENT? • DUPIXENT es un medicamento con receta utilizado para lo siguiente: – Tratar a personas de 6 años o más con dermatitis atópica (eczema) moderada a grave, que no puede controlarse correctamente con terapias recetadas que se aplican sobre la piel (tópicas) o en casos en los que no se puedan utilizar terapias tópicas. DUPIXENT puede utilizarse con o sin corticosteroides tópicos. • DUPIXENT actúa bloqueando dos proteínas que contribuyen a un tipo de inflamación que desempeña un papel importante en la dermatitis atópica. • Se desconoce si DUPIXENT es seguro y eficaz en niños menores de 6 años que tengan dermatitis atópica. ¿Quiénes no deberían usar DUPIXENT? No utilice DUPIXENT si es alérgico al dupilumab o a cualquiera de los ingredientes de DUPIXENT. Vea el final de este resumen de información para conocer la lista completa de ingredientes de DUPIXENT. ¿Qué debo informarle a mi proveedor de atención médica antes de usar DUPIXENT? Antes de usar DUPIXENT, infórmele a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluido lo siguiente: • Si tiene problemas oculares. • Si tiene una infección parasitaria (helmintos). • Si tiene programado recibir algún tipo de vacuna. No debe recibir ninguna “vacuna viva” si recibe tratamiento con DUPIXENT. • Si está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. Se desconoce si DUPIXENT puede dañar al feto. – Registro de exposición durante el embarazo. Hay un registro de exposición en el embarazo para mujeres que toman DUPIXENT durante el embarazo. El objetivo de este registro es reunir información sobre su salud y la de su bebé. Su proveedor de atención médica puede inscribirla en este registro. También puede inscribirse usted misma u obtener más información acerca del registro llamando al 1 877 311-8972 o visitando https://mothertobaby.org/ongoing-study/dupixent/. • Si está amamantando o tiene planes de hacerlo. Se desconoce si DUPIXENT se transmite a través de la leche materna. Dígale a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos de venta libre y de venta con receta, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Infórmele a su proveedor de atención médica en especial en los siguientes casos: • Si está tomando corticosteroides orales, tópicos o inhalados. • Si tiene dermatitis atópica y asma y usa un medicamento para el asma. No cambie ni interrumpa la administración del corticosteroide u otro medicamento para el asma sin hablar con su proveedor de atención médica. Esto puede provocar el regreso de otros síntomas que fueron controlados con los corticosteroides u otro medicamento para el asma. ¿Cómo debo utilizar DUPIXENT? • Consulte las “Instrucciones de uso” detalladas que se proporcionan con DUPIXENT para obtener información sobre cómo preparar e inyectar DUPIXENT y cómo almacenar y tirar (desechar) las jeringas y plumas precargadas usadas de DUPIXENT. • Utilice DUPIXENT exactamente como se lo recetó su proveedor de atención médica. • Su proveedor de atención médica le dirá cuánto DUPIXENT debe inyectar y con qué frecuencia debe hacerlo. • DUPIXENT viene en una jeringa precargada de dosis única con protector de aguja o en una pluma precargada. • DUPIXENT se administra como una inyección debajo de la piel (inyección subcutánea). • Si su proveedor de atención médica decide que usted o un cuidador pueden administrar las inyecciones DUPIXENT, usted o su cuidador deben recibir capacitación sobre la manera correcta para preparar e inyectar DUPIXENT. No intente inyectar DUPIXENT hasta que su proveedor de atención médica le haya mostrado la manera correcta de hacerlo. En niños de 12 años o más, se recomienda que un adulto coloque o supervise la administración de DUPIXENT. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública 84 A niños menores de 12 años, el cuidador debe administrarles DUPIXENT.

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• Qué hacer si su cronograma de dosis es semana de por medio y omite una dosis de DUPIXENT: administre la inyección de DUPIXENT dentro de los 7 días posteriores a la dosis omitida y, luego, continúe con el cronograma original. Si la dosis omitida no se administra dentro de los 7 días, espere hasta la siguiente dosis programada para administrar la inyección de DUPIXENT. • Qué hacer si su cronograma de dosis es cada 4 semanas y omite una dosis de DUPIXENT: administre la inyección de DUPIXENT dentro de los 7 días posteriores a la dosis omitida y, luego, continúe con el cronograma original. Si la dosis omitida no se administra dentro de los 7 días, comience un nuevo cronograma de dosis cada 4 semanas desde la vez que recordó administrarse su inyección de DUPIXENT. • Si se inyecta más DUPIXENT de lo que se le recetó, llame de inmediato a su proveedor de atención médica. • Es posible que su proveedor de atención médica le recete otros medicamentos para utilizar con DUPIXENT. Utilice los otros medicamentos recetados exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica. ¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de DUPIXENT? DUPIXENT puede provocar efectos secundarios graves, incluidos los siguientes: • Reacciones alérgicas (hipersensibilidad), incluida una reacción grave conocida como anafilaxia. Deje de usar DUPIXENT e infórmele a su proveedor de atención médica o busque atención de emergencia de inmediato si tiene alguno de los siguientes síntomas: Problemas respiratorios, fiebre, malestar general, ganglios linfáticos inflamados, hinchazón del rostro, la boca y la lengua, urticaria, picazón, desmayos, mareos, sensación de mareo (presión arterial baja), dolor en las articulaciones o erupción cutánea. • Problemas oculares. Dígale a su proveedor de atención médica si tiene nuevos problemas oculares o si nota un empeoramiento de los problemas que tenía, incluido el dolor ocular o cambios en la visión. Los efectos secundarios más comunes de DUPIXENT en pacientes con dermatitis atópica incluyen reacciones en el lugar de la inyección, inflamación de los ojos y los párpados (que incluye enrojecimiento, hinchazón y picazón) y herpes en la boca o en los labios. Infórmele a su proveedor de atención médica si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Estos no son todos los efectos secundarios posibles de DUPIXENT. Llame a su médico para obtener consejo médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA. Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088. Información general sobre el uso seguro y eficaz de DUPIXENT. A veces, los medicamentos se recetan para fines diferentes a los indicados en un prospecto de Información para el paciente. No use DUPIXENT para una afección para la que no se recetó. No administre DUPIXENT a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Es posible que les haga daño. Este es un resumen breve de la información más importante acerca de DUPIXENT para este uso. Si le gustaría recibir más información, hable con su proveedor de atención médica. Puede pedirles a su farmacéutico o proveedor de atención médica más información sobre DUPIXENT dirigida a profesionales de atención médica. Para obtener más información sobre DUPIXENT, visite www.DUPIXENT.com o llame al 1-844-DUPIXENT (1-844-387-4936). ¿Cuáles son los ingredientes de DUPIXENT? Ingrediente activo: dupilumab Ingredientes inactivos: Clorhidrato de L-arginina, L-histidina, polisorbato 80, acetato de sodio, sacarosa y agua para inyección Fabricado por: Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY 10591 N.° de licencia en los EE. UU. 1760. Comercializado por: sanofi-aventis U.S. LLC (Bridgewater, NJ 08807) y Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (Tarrytown, NY 10591) DUPIXENT® es una marca comercial registrada de Sanofi Biotechnology / © 2020 Regeneron Pharmaceuticals, Inc./sanofi-aventis U.S. LLC. Todos los derechos reservados. Fecha de publicación: Junio de 2020 DUP.20.05.0329

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FRACTURA Y REEMPLAZO DE CADERA EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS CON CONDICIONES REUMÁTICAS

Norberto Báez, MD Cirujano Ortopeda Especialista en rodillas y caderas American Board Certified Fellowship at Lennox Hill Hospital & HSS NY. US American Association of Hips & knee Surgeon

RESUMEN La prevalencia de las enfermedades aumenta con la edad, a menos que estén asociadas con un aumento de la mortalidad como en el caso de la artritis reumatoide (AR) y de las enfermedades reumáticas sistémicas. La incidencia de algunas enfermedades musculoesqueléticas aumenta con la edad y algunas sólo ocurren en pacientes mayores, por ejemplo, la polimialgia reumática, la osteoporosis, la artrosis y las enfermedades microcristalinas. (Gallego &amp; Alonso ,2002) Cuando se tiene alguna de estas condiciones y los medicamentos, cambios en actividades cotidianas y el uso de soportes para caminar, no controlan adecuadamente los síntomas, se podría considerar la cirugía de reemplazo de cadera. La cirugía de reemplazo de cadera es un procedimiento seguro y efectivo que puede aliviar su dolor, aumentar el movimiento y ayudar a recuperar el placer de realizar las actividades cotidianas normales. (American Academic of Orthopaedic Surgeons) ABSTRACT The prevalence of diseases increases with age, unless they are associated with increased mortality as in the case of rheumatoid arthritis (RA) and systemic rheumatic diseases. The incidence of some musculoskeletal diseases increases with age and some only occur in older patients, e.g. polymyalgia rheumatica, osteoporosis, osteoarthritis, and microcrystalline diseases. (Gallego &amp; Alonso ,2002) When having any of these conditions and medications, changes in activities of daily living, and the use of walking supports do not adequately control symptoms, hip replacement surgery may be considered. Hip replacement surgery is a safe and effective procedure that can relieve your pain, increase movement and help you regain the pleasure of performing normal daily activities. (American Academic of Orthopaedic Surgeons)

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PALABRAS CLAVE Artritis reumatoide del anciano, reemplazo de cadera, condiciones reumáticas, ancianos, fracturas, fibromialgia, artritis psoriásica.

KEYWORDS Rheumatoid arthritis of the elderly, hip replacement, rheumatic conditions, elderly, fractures, fibromyalgia, psoriatic arthritis

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ARTRITIS REUMATOIDE En la bibliografía médica internacional se entiende la artritis reumatoide (AR) del anciano como aquella que afecta a las personas mayores de 65 años. Este grupo poblacional es el mayoritario en las series de pacientes con AR e incluye tanto a los pacientes que desarrollan la enfermedad a partir de los 65 años como a los enfermos crónicos que iniciaron su AR años atrás. (García&amp; García,2011) La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad multisistémica autoinmune crónica de causa desconocida, su principal manifestación es la afectación articular, caracterizada por la inflamación de las articulaciones diartrodiales con tendencia a la simetría y que, en ocasiones, se acompaña de manifestaciones sistémicas extraarticulares. (García &amp; García,2011) Si la cadera presenta daño como resultado de la artritis, de una fractura u otras condiciones, las actividades comunes como caminar, sentarse o levantarse de una silla pueden ser dolorosas y difíciles. La cadera puede estar rígida y puede ser difícil ponerse los zapatos y las medias e incluso padecer de incomodidad al momento de descansar. (American Academic of Orthopaedic Surgeons) POLIMIALGIA REUMÁTICA Es una enfermedad típica de ancianos, caracterizada por dolor y rigidez en las cinturas escapular y pelviana, asociada a manifestaciones clínicas o analíticas de reacción inflamatoria sistémica. Puede presentarse aislada o asociada a un cuadro de mayor gravedad, como la arteritis de la temporal. La edad media de presentación se sitúa alrededor de los 70 años y raramente se desarrolla en menores de 50 años. Su incidencia aumenta con la edad y afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. (Gallego &amp; Alonso ,2002) LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Este diagnóstico se debe considerar en pacientes que presentan una artritis simétrica no destructiva que afecta predominantemente a las pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, con hallazgos tales como fenómeno de Raynaud, alopecia, rash malar, pleuritis, pericarditis, fotosensibilidad, úlceras orales, convulsiones, glomerulonefritis o enfermedades hematológicas como anemia hemolítica, leucopenia o trombopenia. Los anticuerpos antinucleares son positivos a títulos bajos en ancianos, mientras los anticuerpos anti-DNA y anti-Sm son diagnósticos de LES27. (Gallego &amp; Alonso ,2002) ESCLEROSIS SISTÉMICA Se caracteriza por cambios fibróticos de la piel y varios órganos/sistemas internos. En un estudio realizado en una cohorte de pacientes puertorriqueños con esclerosis sistémica

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se encontró que 67% de los pacientes tenía manifestaciones gastrointestinales y un 57% tenía enfermedad intersticial pulmonar (100). Sin embargo, otras manifestaciones severas de la enfermedad, como hipertensión pulmonar (11%) y enfermedad renal (5%), ocurrieron en una frecuencia relativamente baja cuando se compara con otros grupos étnicos. (Vila, 2016) FOBROMIALGIA Se caracteriza por el dolor generalizado, fatiga y por contracturas musculares, sin necesidad de inflamaciones en el aparato locomotor. Afecta, principalmente, a los músculos y tendones del cuerpo, sobre todo, en los puntos sensibles del cuerpo. ARTRITIS PSORIÁSICA Trastorno que causa dolor e inflamación en las articulaciones. Ocurre en personas con psoriasis, que es una enfermedad crónica (de larga duración) de la piel que se caracteriza por la presencia de un salpullido reseco en la piel en forma de escamas y que causa comezón. Este salpullido o erupción cutánea es más común en los codos, en las rodillas y en el cuero cabelludo. La psoriasis puede originar cambios en las uñas de los dedos de las manos y de los pies como pequeñas depresiones que semejan puntitos en la superficie de las uñas, llamadas fóveas. CIRUGÍA DE REEMPLAZO Una alternativa para estas condiciones es la cirugía de reemplazo de cadera, que se realizó por primera vez en 1960, y es una de las operaciones más exitosas en toda la medicina. Desde 1960, los perfeccionamientos en técnicas quirúrgicas y tecnología de reemplazo articular han aumentado enormemente la efectividad del reemplazo total de cadera. Según la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica, más de 285.000 reemplazos totales de cadera se realizan cada año en los Estados. (American Academic of Orthopaedic Surgeons) CANDIDATOS PARA CIRUGÍA No hay restricciones absolutas de peso ni edad para el reemplazo total de cadera. Las recomendaciones para la cirugía se basan en el dolor y la discapacidad de un paciente, no su edad. La mayoría de los pacientes que se someten a reemplazo total de cadera tienen entre 50 y 80 años, pero los cirujanos ortopédicos evalúan a los pacientes individualmente. Se han realizado con éxito reemplazos totales de cadera en todas las edades.

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PRÓTESIS DE CADERA EN EL PACIENTE ANCIANO La cirugía ortopédica constituye la mayor parte de los procedimientos de cirugía electiva que se realizan a la población anciana. Se trata de una cirugía encaminada a mejorar la calidad de vida, eliminando el dolor o recuperando la función perdida y se considera una de las cirugías más exitosas y seguras, en la que no existe actualmente límite de edad, “per se”, para la indicación quirúrgica. (Villanueva, s.f) La artroplastia total ya sea de cadera o rodilla, las articulaciones más frecuentemente sustituidas, constituye un alivio eficaz y duradero para aquellos pacientes que sufran de artrosis en un estadio avanzado. Debido a la mayor longevidad de nuestros mayores y a que cada vez se alcanzan edades avanzadas en mejores condiciones, el porcentaje de pacientes mayores de 80 años e incluso de 90 va en aumento cada día, lo que hará que a su vez también se incremente el número de personas que se conviertan en candidatos para una prótesis total de cadera o de rodilla. (Villanueva, s.f) En la actualidad, 15 de cada 10.000 personas entre 80 y 84 años requerirá una artroplastia total de cadera; mientras que el 9,7 de cada 10.000 entre 85 y 89 años y el 4.9 por cada 10.000 personas de más de 90 años precisará una artroplastia total de sustitución. (Villanueva, s.f) CONCLUSIONES Todas las series de la literatura coinciden en que la prótesis de cadera y de rodilla es una solución segura y fiable que mejora la calidad de vida de los pacientes ancianos. (Villanueva, s.f) Aunque estas técnicas en estos pacientes no están exentas de complicaciones, no comprometen el resultado final. La esperanza de vida media en un paciente muy anciano es superior a 6 años tras la cirugía, pero se espera que los avances en la geriatría, el control médico de las enfermedades y la especialización quirúrgica y de las unidades especializadas mejore este pronóstico. Aunque la estancia media puede alargarse con relación al paciente más joven, el rango de movilidad, el alivio del dolor y el aprovechamiento del tratamiento rehabilitador es independiente de la edad del paciente. (Villanueva, s.f) Los traumatólogos y los médicos de atención primaria deben tomar conciencia de que la prótesis de cadera o rodilla en el paciente muy anciano es un procedimiento con una relación costo-beneficio y costo-efectividad satisfactoria. La creación de las Unidades especializadas de Artroplastia y el abordaje multidisciplinar son claves para obtener mejores resultados, reducir los días de hospitalización y cumplir las expectativas de los pacientes. Además, la edad en sí misma no es una enfermedad se debe valorar cada caso de forma individual y personalizar la solución al problema del

paciente. (Villanueva, s.f) Sin embargo, hasta la llegada de una solución biológica reproducible para la osteoartritis de la cadera, la artroplastía total de cadera promete seguir siendo un tratamiento excelente para pacientes que sufren de artritis avanzada de la cadera, ya sea por fractura o por cualquier otra afección. (Bucholz, 2014).

REFERENCIAS 1. American Academy of Orthopedics Surgeons. (n.d.) Reemplazo total de cadera (Total Hip Replacement) Retrieved March 2020, from https://orthoinfo.aaos.org/ es/treatment/reemplazo-total-de-cadera-total-hip-replacement/ 2. Arias, M. J. G., &amp; Vadillo, J. A. G. (2011). Tratamiento de la artritis reumatoide del anciano. Seminarios De La Fundación Española De Reumatología, 12(4), 103–107. doi: 10.1016/j. semreu.2011.07.001 3. Artritis psoriásica Sus causas, diagnóstico y tratamientos. (n.d.). Arthritis Foundation. Retrieved from http://espanol.arthritis.org/espanol/disease-center/ imprimia-un-folleto/artritis-psoriasica/ 4. Bucholz, R. W. (2014). Indicaciones, técnicas y resultados de reemplazo total de cadera en estados unidos. Revista Médica Clínica Las Condes, 25(5), 760–764. doi: 10.1016/s0716- 8640(14)70104-x 5. Cuideo, P. O. R. (2018, November 21). Ayuda Fibromialgia: Todo lo que debes saber. Retrieved from https://cuideo.com/blog-cuideo/ ayuda-fibromialgia-todo-lo-que-debes-saber/#Fibromialgia- en-personas-mayores 6. Gallego, I. M., &amp; Alonso, A. M. (2002). Patología articular inflamatoria del anciano en Atención Primaria. Medifam, 12(4). doi: 10.4321/ s1131-57682002000400004 7. Vila, L. M. (2016). Una mirada a 10 años de investigación científica en la Sección de Reumatología del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico. Medicina y Salud Publica. Retrieved from https://medicinaysaludpublica.com/aportacion-cientifica-en-las- condiciones-reumaticas/ 8. Villanueva, M. (n.d.). PRÓTESIS DE CADERA EN EL PACIENTE ANCIANO: MAGNITUD DEL PROBLEMA. Retrieved March 2020, from https://doctorvillanueva. com/protesis-de- cadera/protesis-de-cadera-en-el-paciente-anciano/

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

PARA ADULTOS CON ARTRITIS REUMATOIDE (AR) DE MODERADA A SEVERA EN LOS QUE EL USO DE OTROS MEDICAMENTOS CONTRA LA AR NO HA SIDO DE MUCHA AYUDA

Era hora de un cambio. Cuando mi tratamiento anterior para la AR dejó de funcionar, sabía que tenía que tratar algo distinto. SHONDA | paciente de KEVZARA

¿QUÉ ES KEVZARA?

KEVZARA (sarilumab) es un medicamento recetado inyectable conocido como un bloqueador del receptor de interleucina-6 (IL-6). KEVZARA se usa para tratar a pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) activa de moderada a severa después de haber usado al menos un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MAME) que no funcionó bien o no pudo ser tolerado. ®

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE KEVZARA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: •

INFECCIONES GRAVES: KEVZARA es un medicamento que afecta el sistema inmunitario. KEVZARA puede reducir la capacidad del sistema inmunitario para

combatir infecciones. Algunas personas han contraído infecciones graves mientras usan KEVZARA, incluida tuberculosis (TB), e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden propagarse por el cuerpo. Algunas personas han muerto a causa de estas infecciones. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas de TB antes de comenzar KEVZARA. Su profesional del cuidado de la salud debe brindarle seguimiento por la posibilidad de signos y síntomas de TB durante el tratamiento con KEVZARA.

Antes de comenzar KEVZARA, déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si −− piensa piensa que que tiene tiene una unainfección infecciónootiene tienesíntomas síntomas de de una una infección, infección,con conoosin sin fiebre. fiebre.Los Lossíntomas síntomas pueden puedenincluir incluirsudoración sudoraciónooescalofríos, escalofríos, MAT-US-2016269-V1.0-08/2020 MAT-US-2016269-V1.0-08/2020

Mi AR se puso tan mala, que no podía hacer cosas sencillas. La mañana que no pude abrir mi botella de agua, sabía que era hora de un cambio. Mi médico y yo tratamos KEVZARA.

KEVZARA ha*: • Reducido mi dolor después de solo 2 semanas (aunque a algunas personas puede tomarles hasta 3 meses) • Hecho que mis articulaciones me duelan menos y estén menos hinchadas • Retrasado el progreso de mi AR y me está ayudando a proteger mis articulaciones de un daño mayor

Ahora puedo disfrutar mi taza de café en las mañanas, y hasta disfrutar de tiempo con mis amistades al salir del trabajo. Así son mis días. Aun con AR. ¿Está listo para un cambio? Pregúntele a su médico si KEVZARA es adecuado para usted.

*Los resultados individuales pueden variar. CONOZCA ACERCA DE LA TARJETA DE COPAGO DE KevzaraConnect® EN LA PRÓXIMA PÁGINA

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dolores musculares, tos, falta de aliento, flema con sangre, pérdida de peso, piel caliente, rojiza o dolorida o ampollas en el cuerpo, diarrea o dolor estomacal, quemazón al orinar u orinar con más frecuencia de lo normal, si se siente muy cansado o si recibe tratamiento para una infección, contrae muchas infecciones o tiene infecciones recurrentes tiene diabetes, VIH o un sistema inmunitario débil tiene TB o ha estado en contacto cercano con alguien con TB vive o ha vivido, o ha viajado a regiones específicas del país (como los valles de los Ríos Ohio y Misisipí, y el Suroeste) donde hay una probabilidad mayor de contraer infecciones micóticas específicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis) tiene o ha tenido hepatitis

Llame a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si tiene algún síntoma de infección después de comenzar KEVZARA.

• CAMBIOS EN RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO ESPECÍFICAS: Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas antes y después de comenzar KEVZARA para verificar si tiene recuentos bajos de neutrófilos (glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones), recuentos bajos de plaquetas (células de la sangre que ayudan a coagular la sangre o a detener el sangrado) y un aumento en pruebas de función hepática específicas. Los cambios en los resultados de las pruebas son comunes con KEVZARA y pueden ser severos. CONTINÚE LEYENDO LA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD Y EL RESUMEN BREVE DE LA INFORMACIÓN IMPORTANTE EN LA PRÓXIMA PÁGINA

˚ ˚ ˚ ˚ INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD (continuación) • CAMBIOS EN RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO ESPECÍFICAS (continuación): Además, puede tener cambios en otras pruebas de laboratorio, como en los niveles de colesterol en la sangre. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle pruebas de 4 a 8 semanas después de comenzar KEVZARA y luego cada 6 meses durante el tratamiento para verificar si ocurre un aumento en los niveles de colesterol en la sangre. • DESGARRES (PERFORACIÓN) DEL ESTÓMAGO O LOS INTESTINOS: Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún padecimiento como diverticulitis (inflamación en partes del intestino grueso) o úlceras en el estómago o los intestinos. Algunas personas que usan KEVZARA padecieron desgarres en el estómago o el intestino. Esto ocurre con más frecuencia en personas que también usan medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), corticoesteroides o metotrexato. Llame a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si tiene fiebre o dolor estomacal (abdominal) que no desaparece. • CÁNCER: KEVZARA puede aumentar el riesgo de cánceres específicos al cambiar la manera en que trabaja su sistema inmunitario. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún tipo de cáncer. • REACCIONES ALÉRGICAS GRAVES: Pueden ocurrir reacciones alérgicas graves con KEVZARA. Busque atención médica de inmediato si tiene alguno de los siguientes síntomas: falta de aliento o dificultad para respirar; mareos o desmayos; hinchazón de los labios, la lengua o la cara; dolor estomacal (abdominal) moderado o severo o vómitos; o dolor de pecho.

recientemente recibió o tiene programado recibir una vacuna. Las personas que usan KEVZARA no deben recibir vacunas de microbios vivos tiene planificada una cirugía o procedimiento médico está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. No se conoce si KEVZARA le hará daño al feto está lactando o tiene planes de lactar. Hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de la mejor manera de alimentar a su bebé si usa KEVZARA. No se conoce si KEVZARA pasa a la leche materna usa algún medicamento recetado o que no requiere receta, vitaminas o suplementos herbarios. Es muy importante dejarle saber a su profesional del cuidado de la salud si usa – algún otro medicamento para tratar su AR. El uso de KEVZARA junto con estos medicamentos puede aumentar el riesgo de infección – medicamentos que afectan la manera en que trabajan algunas enzimas hepáticas específicas. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro si su medicamento es uno de estos

• Los efectos secundarios más comunes incluyen:

˚ ˚ ˚ ˚

enrojecimiento en el área de la inyección infección del tracto respiratorio superior infección del tracto urinario congestión nasal, dolor de garganta y goteo nasal

Estos no son todos los efectos secundarios posibles de KEVZARA. Déjele saber a su médico acerca de algún efecto secundario que le moleste o que no desaparece. Se le exhorta notificar los efectos secundarios de los medicamentos recetados a la FDA en www.fda.gov/medwatch o llamando al 1-800-FDA-1088. Para conocer más, hable sobre KEVZARA con su profesional del cuidado de la salud o farmacéutico. La Guía del Medicamento y la Información para la Prescripción aprobadas por la FDA pueden encontrarse en KEVZARA.com o llamando al 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

• No use KEVZARA si es alérgico a sarilumab o a cualquiera de los ingredientes de KEVZARA. • Antes de usar KEVZARA, déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si

˚ ˚ ˚

tiene infección tiene problemas hepáticos ha tenido dolor estomacal (abdominal) o un padecimiento conocido como diverticulitis (inflamación en partes del intestino grueso) o úlceras estomacales o intestinales

Apoyo cuándo y cómo usted lo necesite. Sabemos que comenzar y mantenerse en un tratamiento no siempre es fácil. Por eso, creamos KevzaraConnect – un programa de apoyo exclusivo para pacientes que usan KEVZARA y sus cuidadores que ofrece apoyo en el tratamiento, el estilo de vida y económico.

® ® RESUMEN DE LA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE KEVZARA (sarilumab) RESUMEN BREVEBREVE DE LA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE KEVZARA (sarilumab) ¿Cuál es la información más importante queconocer debo conocer de KEVZARA? ¿Cuál es la información más importante que debo acerca acerca de KEVZARA? KEVZARA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: KEVZARA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: 1. Infecciones es un medicamento que elafecta el sistema inmunitario. 1. Infecciones graves:graves: KEVZARAKEVZARA es un medicamento que afecta sistema inmunitario. KEVZARA puede reducir la capacidad del sistema inmunitario para combatir infecciones. KEVZARA puede reducir la capacidad del sistema inmunitario para combatir infecciones. han contraído infecciones graves mientras usan KEVZARA, AlgunasAlgunas personaspersonas han contraído infecciones graves mientras usan KEVZARA, incluida incluida tuberculosis e infecciones causadas por bacterias, virus que pueden tuberculosis (TB), e (TB), infecciones causadas por bacterias, hongos hongos o virus oque pueden propagarse por el cuerpo. han amuerto estas infecciones. propagarse por el cuerpo. AlgunasAlgunas personaspersonas han muerto causa adecausa estasde infecciones. Su profesional del cuidado de la salud debe pruebas hacerle pruebas de TB de comenzar KEVZARA. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle de TB antes deantes comenzar KEVZARA. • Su profesional del cuidado de ladebe saludbrindarle debe brindarle seguimiento por la posibilidad de • Su profesional del cuidado de la salud seguimiento por la posibilidad de y síntomas de TB durante el tratamiento con KEVZARA. signos ysignos síntomas de TB durante el tratamiento con KEVZARA. debe comenzar recibir KEVZARA si tieneinfección alguna infección menos que su profesional No debeNo comenzar a recibiraKEVZARA si tiene alguna a menosaque su profesional del cuidado de la salud le diga que puede hacerlo. del cuidado de la salud le diga que puede hacerlo. de comenzar KEVZARA, déjelea saber a su profesional del cuidado de lasi salud si Antes deAntes comenzar KEVZARA, déjele saber su profesional del cuidado de la salud • que piensa una infección o tiene síntomas de una infección, o sincomo fiebre, como • piensa tienequeunatiene infección o tiene síntomas de una infección, con o sinconfiebre, sudoración o escalofríos, dolores musculares, falta deflema aliento, conpérdida sangre,de pérdida de sudoración o escalofríos, dolores musculares, tos, faltatos, de aliento, conflema sangre, piel caliente, rojiza o dolorida o ampollas en eldiarrea cuerpo,odiarrea o dolor estomacal, quemazón peso, pielpeso, caliente, rojiza o dolorida o ampollas en el cuerpo, dolor estomacal, quemazón u orinar más frecuencia de lo sinormal, si semuy siente muy cansado al orinaralu orinar orinar con máscon frecuencia de lo normal, se siente cansado • tratamiento recibe tratamiento una infección • recibe para unapara infección • contrae infecciones o tiene infecciones recurrentes • contrae muchasmuchas infecciones o tiene infecciones recurrentes tiene diabetes, o un sistema inmunitario Las personas estos padecimientos • tiene•diabetes, VIH o unVIH sistema inmunitario débil. Lasdébil. personas con estoscon padecimientos tienen una probabilidad más alta de contraer infecciones tienen una probabilidad más alta de contraer infecciones o haen estado en contacto con con alguien • tiene•TBtiene o ha TB estado contacto cercanocercano con alguien TB con TB • vive o ha vivido, o ha viajado a regiones específicas país los (como los devalles de • vive o ha vivido, o ha viajado a regiones específicas del paísdel(como valles los Ríos Ohio y Misisipí, y el Suroeste) donde hay una probabilidad mayor de contraer los Ríos Ohio y Misisipí, y el Suroeste) donde hay una probabilidad mayor de contraer infecciones micóticas específicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis). infecciones micóticas específicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis). Estas infecciones más a menudo o tornarse más severas si usa KEVZARA. Estas infecciones pueden pueden suceder suceder más a menudo o tornarse más severas si usa KEVZARA. Pregunte a su profesional del cuidado de la salud si no sabe si ha vivido en área donde Pregunte a su profesional del cuidado de la salud si no sabe si ha vivido en un área un donde estas infecciones son comunes estas infecciones son comunes tiene o hahepatitis tenido hepatitis • tiene•o ha tenido a su profesional del cuidado de ladesalud de inmediato si tienesíntoma algún síntoma de Llame aLlame su profesional del cuidado de la salud inmediato si tiene algún de infección después de comenzar KEVZARA. infección después de comenzar KEVZARA. 2. Cambios en los resultados de pruebas de laboratorio específicas. Su profesional 2. Cambios en los resultados de pruebas de laboratorio específicas. Su profesional del cuidado de ladebe salud debe hacerle deen sangre 4 a 8 semanas de del cuidado de la salud hacerle pruebaspruebas de sangre 4 a 8en semanas despuésdespués de comenzar y luego cada 3durante meses durante el tratamiento para detectar: comenzar KEVZARAKEVZARA y luego cada 3 meses el tratamiento para detectar: • recuentos de neutrófilos bajos. Los neutrófilos son glóbulos que aayudan a • recuentos de neutrófilos bajos. Los neutrófilos son glóbulos blancos blancos que ayudan infecciones. Un recuento bajo de neutrófilos escon común con KEVZARA combatircombatir infecciones. Un recuento bajo de neutrófilos es común KEVZARA y puede y puede ser grave ser grave • recuentos de plaquetas bajos. Las plaquetas son de células de laque sangre que con ayudan con • recuentos de plaquetas bajos. Las plaquetas son células la sangre ayudan la coagulación de la ysangre y a detener el sangrado la coagulación de la sangre a detener el sangrado • aumento en pruebas de función específicas. Un aumento en las pruebas de • aumento en pruebas de función hepáticahepática específicas. Un aumento en las pruebas de función hepática específicas es común con KEVZARA, y puede ser severo función hepática específicas es común con KEVZARA, y puede ser severo Su profesional del cuidado de lapuede saludnopuede no recetarle si sus recuentos de Su profesional del cuidado de la salud recetarle KEVZARAKEVZARA si sus recuentos de neutrófilos o plaquetas son muy bajos o sus pruebas de función hepática son muy altas. neutrófilos o plaquetas son muy bajos o sus pruebas de función hepática son muy altas. Su profesional del cuidado de lapuede saluddetener puede detener su tratamiento con KEVZARA Su profesional del cuidado de la salud su tratamiento con KEVZARA durante durante un otiempo o cambiar del medicamento de ser necesario a los cambios un tiempo cambiar la dosis ladeldosis medicamento de ser necesario debido adebido los cambios en estosen estos resultados de las pruebas de sangre. resultados de las pruebas de sangre. Su profesional del cuidado de ladebe salud debe hacerle deen sangre 4 a 8 semanas Su profesional del cuidado de la salud hacerle pruebaspruebas de sangre 4 a 8en semanas de comenzar y luego cada 6durante meses durante el tratamiento para detectar: despuésdespués de comenzar KEVZARAKEVZARA y luego cada 6 meses el tratamiento para detectar: • un aumento en los niveles de colesterol en la sangre • un aumento en los niveles de colesterol en la sangre 3. Desgarres (perforación) del estómago o los intestinos. Déjelea su saber a su profesional 3. Desgarres (perforación) del estómago o los intestinos. Déjele saber profesional del cuidado de lasisalud si haalgún tenidopadecimiento algún padecimiento como diverticulitis (inflamación del cuidado de la salud ha tenido como diverticulitis (inflamación partes del intestino úlceras en el estómago o los intestinos. en partesendel intestino grueso) ogrueso) úlcerasoen el estómago o los intestinos. Algunas Algunas personaspersonas que que usaron KEVZARA padecieron desgarres en el estómago o el intestino. Estocon ocurre usaron KEVZARA padecieron desgarres en el estómago o el intestino. Esto ocurre máscon más que también usan medicamentos antiinflamatorios no esteroides frecuencia en personas frecuencia en personas que también usan medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), corticoesteroides o metotrexato. (AINE), corticoesteroides o metotrexato.

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Aplica a pacientes elegibles con seguro privado no financiado por un programa del cuidado de la salud gubernamental. Este programa no es válido para recetas cubiertas por o sometidas para reembolso de Medicaid, Medicare, VA, DOD, TRICARE o programas federales o estatales similares, incluido cualquier programa de asistencia de medicamentos recetados estatal. Vea los términos y condiciones completos del programa en KEVZARA.com. Este programa no es válido donde sea prohibido, restricto o tribute. KevzaraConnect se reserva el derecho de rescindir, revocar, terminar o enmendar esta oferta, elegibilidad y términos de uso en cualquier momento sin previo aviso.

MAT-US-2016269-V1.0-08/2020. Pregúntele a su médico acerca de KEVZARA. Para conocer más, visite KEVZARA.com o llame al 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

RESUMEN BREVE DE LA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE KEVZARA® (sarilumab) (continuación) Llame a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si tiene fiebre o dolor estomacal (abdominal) que no desaparece. 4. Cáncer. KEVZARA puede aumentar el riesgo de cánceres específicos al cambiar la manera en que trabaja su sistema inmunitario. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún tipo de cáncer. Vea “¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de KEVZARA?” para más información acerca de los efectos secundarios. ¿Qué es KEVZARA? KEVZARA es un medicamento recetado inyectable conocido como bloqueador del receptor de interleucina-6 (IL-6). KEVZARA se usa para tratar a pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) activa de moderada a severa después de haber usado al menos algún otro medicamento conocido como medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MAME) que no funcionó bien o no pudo ser tolerado. No se conoce si KEVZARA es seguro y eficaz en niños. ¿Quién no debe usar KEVZARA? No use KEVZARA si es alérgico a sarilumab o a cualquiera de los ingredientes de KEVZARA (vea la sección titulada “¿Cuáles son los ingredientes de KEVZARA?” para una lista completa de los ingredientes de KEVZARA). Antes de usar KEVZARA, déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos sus padecimientos, incluido si: • tiene infección. Vea “¿Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de KEVZARA?” • tiene problemas hepáticos • ha tenido dolor estomacal (abdominal) o ha sido diagnosticado con diverticulitis o úlceras estomacales o intestinales • recientemente recibió o tiene programado recibir una vacuna. Las personas que usan KEVZARA no deben recibir vacunas de microbios vivos • tiene planificada una cirugía o procedimiento médico • está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. No se conoce si KEVZARA le hará daño al feto • Registro de embarazo: Sanofi tiene un registro de embarazo para mujeres embarazadas que usan KEVZARA. El propósito de este registro es recopilar información acerca de la salud de la madre embarazada y su bebé. Si está embarazada o queda embarazada mientras usa KEVZARA, hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de cómo inscribirse en este registro de embarazo o llame al 1-877-311-8972 para inscribirse • está lactando o tiene planes de lactar. No se conoce si KEVZARA pasa a la leche materna. Hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de la mejor manera de alimentar a su bebé si usa KEVZARA Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados, los que no requieren receta, vitaminas y suplementos herbarios.

En especial déjele saber a su profesional del cuidado de la salud si usa: • algún otro medicamento para tratar la AR. No debe usar rituximab (Rituxan®), etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), anakinra (Kineret®), adalimumab (Humira®), abatacept (Orencia®), certolizumab (Cimzia®), golimumab (Simponi®), tocilizumab (Actemra®), o tofacitinib (Xeljanz®) mientras recibe KEVZARA. El uso de KEVZARA con estos medicamentos puede aumentar el riesgo de infección. • medicamentos que afectan la manera en que trabajan algunas enzimas hepáticas específicas. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro si su medicamento es uno de estos. Conozca los medicamentos que usa. Tenga una lista de estos para mostrársela a su profesional del cuidado de la salud y farmacéutico cuando recibe un medicamento nuevo. ¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de KEVZARA? KEVZARA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: • Vea “¿Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de KEVZARA?” • Reacciones alérgicas graves. Pueden ocurrir reacciones alérgicas graves con KEVZARA. Busque atención médica de inmediato si tiene cualquier signo de una reacción alérgica grave, como falta de aliento o dificultad respiratoria, hinchazón de los labios, la lengua o la cara, dolor de pecho, mareos o desmayos, o dolor estomacal (abdominal) moderado o severo o vómitos. Los efectos secundarios comunes de KEVZARA incluyen: • enrojecimiento en el área de la inyección • infección del tracto respiratorio superior • infección del tracto urinario • congestión nasal, dolor de garganta y goteo nasal Estos no son todos los posibles efectos secundarios de KEVZARA. Llame a su médico para obtener consejo médico acerca de cualquier efecto secundario. Puede notificar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Información general acerca del uso seguro y eficaz de KEVZARA. Los medicamentos a menudo se recetan para propósitos que no están mencionados en la Guía del Medicamento. No use KEVZARA para una enfermedad para la cual no fue recetado. No dé KEVZARA a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted. Puede hacerle daño. Puede solicitar información acerca de KEVZARA a su profesional del cuidado de la salud o farmacéutico que está escrita para profesionales de la salud. ¿Cuáles son los ingredientes de KEVZARA? Ingrediente activo: sarilumab Ingredientes inactivos: arginina, histidina, polisorbato 20, sucrosa y agua para inyección, USP. La información de riesgo que se provee aquí no es abarcadora. Para conocer más, hable sobre KEVZARA con su profesional del cuidado de la salud o farmacéutico. La rotulación del producto aprobada por la FDA puede encontrarse en www.KEVZARA.com o llamando al 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

Pregúntele a su médico acerca de KEVZARA. Para conocer más, visite KEVZARA.com o llame al 1-844-KEVZARA (1-844-538-9272).

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Implicaciones Clínicas de Prueba positiva al Factor Reumatoide Amarilis J Pérez de Jesús, MD Reumatóloga Ex-Presidenta de la Asociación de Reumatólogos de Puerto Rico

PALABRAS CLAVES: Factor reumatoide, Artritis Reumatoide, Criterios diagnósticos KEYWORDS: Rheumatoid Factor, Rheumatoid Arthritis, Diagnostic criteria

RESUMEN Una prueba positiva de Factor Reumatoide (RAF por sus siglas en inglés), es una de los criterios diagnósticos para artritis reumatoides (AR). Sin embargo, esta prueba puede ser positiva sin que necesariamente se asocia a una enfermedad reumática. Por otro lado, podemos hacer el diagnóstico de AR en un paciente cuyo resultado de factor reumatoide sea negativo. Es importante interpretar esta prueba dentro del cuadro clínico que presente el paciente.

SUMMARY A positive RA factor test result is just one of the multiple criteria for the diagnosis of Rheumatoid Arthritis. Nevertheless this test may be positive and not be associated with any rheumatic disease. We can also establish a diagnosis of RA in the absence of a positive RA factor. It is important to evaluate RA factor lab results in the context of a patient’s clinical picture.

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La artritis reumatoide es una de las enfermedades autoinmunes que afecta al 0.5- 1 % de la población y afecta las articulaciones, tejido periarticular y también afecta otros órganos, lo cual la convierte en una enfermedad autoinmune-sistémica. Dentro de los criterios diagnósticos de artritis reumatoide está incluido un factor reumatoide positivo. Este es uno de los criterios de diagnóstico establecidos en el 2010, sin embargo, podemos diagnosticar la AR aun en ausencia de este biomarcador. En otras circunstancias el factor reumatoide (RA Factor por sus siglas en inglés) puede estar presente 10 años antes de que se presente el cuadro clínico de AR. En estadios tempranos de la AR solo 50 % de los pacientes tienen el factor reumatoide positivo. ¿QUÉ ES EL FACTOR REUMATOIDE? El factor reumatoide es una prueba no específica que es positiva en 60-70 por ciento de los pacientes con AR, 10 por ciento de la población saludable pueden tener la prueba positiva y se presenta positiva también en 20-30 por ciento de los pacientes con Lupus Eritematoso sistémico, y básicamente en 100 por ciento de los pacientes que tienen cryoglobulinemia mixta asociado a hepatitis C. (referencia 1). Los factores reumatoides son un anticuerpo dirigido a la porción FC de inmunoglobulina G (igG). Fue inicialmente descrito en el 1940 por Waaler Y Rose. El origen del factor reumatoide no es completamente entendido, como tampoco su rol exacto en procesos inflamatorios e infecciosos crónicos. Se cree que es una respuesta inmune anormal que selecciona por vía de estimulación antigénica el factor reumatoide del huésped. Los tejidos normales linfoides de los seres humanos poseen linfocitos B con expresión de factor reumatoide en la superficie. El factor reumatoide no se manifiesta rutinariamente en la circulación en ausencia de un estímulo antigénico. No se sabe cómo las enfermedades crónicas y reumáticas producen el factor reumatoide, pero se cree que una coestimulación de células B pueden activar la cascada inflamatoria y perpetuar el proceso inflamatorio. Factores ambientales, genéticos y estilos de vida pueden servir de estímulo para que se active este proceso inflamatorio. La presencia de factor reumatoide no es suficiente para predecir un diagnóstico de AR. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE AR Podemos establecer el diagnóstico de artritis seronegativa en aquellos pacientes que cumplen con los

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“En otras circunstancias el factor reumatoide (RA Factor por sus siglas en inglés) puede estar presente 10 años antes de que se presente el cuadro clínico de AR. En estadios tempranos de la AR solo 50 % de los pacientes tienen el factor reumatoide positivo”

ACPA: anticuerpos contra péptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VN: valor normal; VSG: velocidad de sedimentación globular.

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otros criterios para establecer el diagnóstico de AR, aunque tengan un factor reumatoide negativo. Cuando una prueba de factor reumatoide es ordenada debe ser dentro del contexto de un cuadro clínico altamente sugestivo de artritis reumatoide o artritis inflamatoria. El paciente debe tener dolor articular, sinovitis de manera simétrica, envolvimiento articulaciones de las manos, duración más de seis semanas, rigidez matutina, entre otros. Debemos tener afectación de las articulaciones metacarpofalángicas y metatarsofalángicas, (tabla 1). En adición ordenamos otras pruebas diagnósticas como anticuerpos en contra de proteína citrulinada (Anti CCP), pues el paciente con factor reumatoide positivo y Anti CCP positivo es más específico para AR.Hay que ordenar un Anticuerpo Antinuclear (ANA test) pues hay pacientes con Lupus eritematoso sistémico que cursan con el factor reumatoide positivo, como también existen pacientes con AR que presentan ANA positivo (30 por ciento). Sin embargo, las manifestaciones clínicas de ambas condiciones marcan la diferencia entre un diagnóstico

y el otro. También se ordena CBC y diferencial pues los pacientes con AR pueden presentar anomalías en el contaje de leucocitos,trombocitos y baja hemoglobina. La velocidad de sedimentación y la proteína C reactiva también se ven alteradas en AR, ya que son reactivos de fase aguda son no especificado.

EVALUACIÓN DE UN PACIENTE CON FACTOR REUMATOIDE POSITIVO Cuando un paciente tiene un factor reumatoide positivo debe ser evaluado cautelosamente para determinar si está asociado a AR o a otras condiciones. Este algoritmo es de gran utilidad: Si el paciente presenta con Factor reumatoide positivo en

presencia de sinovitis y Anti CCP positivo, es muy probable que sea AR y requiere evaluación reumatológica. Si el anti CCP es negativo aun así puede tener AR, así que se deben excluir otras posibles causas de artritis inflamatoria y debe completarse la evaluación con radiografías y otros laboratorios.

OTRAS CONDICIONES CON FACTOR REUMATOIDE POSITIVO Otras condiciones reumáticas y no reumáticas pueden presentarse con un factor reumatoide positivo. Es importante determinar cuál es el significado clínico de una prueba positiva de factor reumatoide. No establecer esta relevancia clínica nos puede llevar a establecer diagnósticos equivocados y por lo tanto los tratamientos erróneos o inadecuados. Es muy importante excluir otras condiciones reumáticas y no reumáticas que pueden causar un factor reumatoide positivo. Por ejemplo hepatitis B, hepatitis C, infecciones crónicas, acidez, tuberculosis, entre otras.

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CONCLUSIÓN Cuando una prueba de factor reumatoide es ordenada debe ser dentro del contexto de un cuadro clínico altamente sugestivo de artritis reumatoide o artritis inflamatoria. Lo importante es no perder de perspectiva que una prueba de factor reumatoide positivo no hace el diagnóstico de artritis reumatoide, tampoco una prueba negativa para factor reumatoide descarta el diagnóstico de AR. Si un paciente presenta con factor reumatoide con elevación de tres veces más de lo normal y sinovitis debemos completar la evaluación clínica y radiológica para excluir el diagnóstico de AR. Si no cumple con los criterios de AR debemos considerar evaluar a ese paciente con otras pruebas para excluir otros diagnósticos. No vale la pena repetir la prueba de factor reumatoide;

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lo que sí es conveniente es excluir otras causas no reumáticas como etiología para esa prueba positiva. REFERENCIAS 1. Boeters, D. M. (2019, nov 1497-1504). Does immunological remission defined as dissappearance of autoantibodies, occur with currenttreatment trategies? Ann Rheumatic disease. 2. Das H, A. T. (2004). Diagnostic value of antiagalactosyl IgG antibodies in rheumatoid arthritis. 2004; 23:218. Clin Rheumatol, 23, 218. 3. hHShmerling, R. (2020, march ). Origin and Utility of Measuring Rheumatoid Factor . up to date , 7-13. 4. Lichtenstein MJ, P. T., & 18:989. (1991). Rheumatoid

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arthritis identified in population based cross sectional studies: low prevalence of rheumatoid factor. J Rheumatol 1991; 18:989. J Rheumatology , 18, 989. 5. Schmerling. (2020, mar 26). Lab interpretation: Positive Rheumatoid factor . 1-7. 6. Sutton B, C. A., & 21:177. (202). The structure and origin of Rheumatoid Factors. Immunol Today , 21, 177.

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La interpretación de un resultado positivo de radiofrecuencia debe basarse en la evaluación clínica (específicamente, la probabilidad de prueba previa de AR) Revise las pruebas disponibles: • CBC con diferencial y recuento de plaquetas • Electrolitos séricos, BUN, creatinina, glucosa • Pruebas bioquímicas del hígado, incluyendo la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) • Análisis de orina

¿Hay signos de sinovitis clínica (articulaciones sensibles e hinchadas) que puedan deberse a la AR o a otro trastorno reumatológico autoinmune? SI

Medir: • Anti-CCP para apoyar el diagnóstico de la AR • ESR o CRP para confirmar el trastorno inflamatorio

En pacientes con un RF positivo inicial en ausencia de artritis inflamatoria, es probable que los resultados del RF en serie no sean útiles, ya sea persistentemente positivos o si son negativos al repetirse • Considere los trastornos no reumáticos asociados con el radiofrecuencia positivo ∆ • Obtener serologías de VHB y VHC en individuos seleccionados en base a la evaluación clínica

Anti-CCP positivo

Anti-CCP negativo

AR probable ¤ Consulte la reumatología

AR todavía es posible Excluir otras causas de artritis inflamatoria §

Obtener: • ANA¥ • La radiografía convencional de las articulaciones afectadas Dependiendo de la presentación clínica, las pruebas adicionales pueden incluir: • Serologías virales (HVB, HCV, parvovirus humano b19) en pacientes con duración de los síntomas <6 semanas • Análisis del líquido sinoval para excluir la infección o la artropatía cristalina Remitirse a reumatología, en particular si los síntomas duran más de 6 semanas

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Medicamentos y COVID-19: Tratamiento farmacológico en pacientes hospitalizados por COVID-19

Isaúl Hernández Díaz, PharmD, RPh Farmacéutico Clínico en VA Caribbean Healthcare System (MOPC) Certificado en Academia de la Escuela de Farmacia del RCM Programa de Residencia PGY-1 de la Escuela de Farmacia del RCM

PALABRAS CLAVES COVID-19, remdesivir, plasma convaleciente, corticosteroides

RESUMEN Actualmente no existen medicamentos aprobados por la FDA para tratar el COVID-19, sin embargo, varios medicamentos se están utilizando para tratar pacientes hospitalizados con COVID-19. Remdesivir es un fármaco antiviral el cual cuenta con una EUA por parte de la FDA para su uso en pacientes adultos y pediátricos hospitalizados con COVID-19, independientemente de la severidad de su enfermedad. Por su parte, los NIH recomiendan y la IDSA sugiere el uso de remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID-19 grave; con prioridad en pacientes que requieran solo oxígeno suplementario en lugar de ventilación mecánica u ECMO (parece demostrar el mayor beneficio en estos pacientes). En agosto, en base al total de evidencia científica disponible, la FDA emitió una EUA para plasma convaleciente de COVID-19 en el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19. Por su parte, los NIH determinaron que no hay datos suficientes para recomendar a favor o en contra de su uso y que no debe considerarse un estándar de atención en COVID-19. De igual manera, la IDSA continúa recomendando sólo en el contexto de un ensayo clínico en pacientes hospitalizados. Tanto los NIH y la IDSA recomiendan o sugieren el uso de glucocorticoides en pacientes hospitalizados con COVID-19 grave que requieran oxígeno suplementario (con o sin ventilación mecánica). En septiembre la OMS publicó una guía respecto al uso de corticosteroides en pacientes con COVID-19 donde recomienda el uso de corticosteroides sistémicos para el tratamiento de COVID-19 en condición grave o crítica.

KEYWORDS COVID-19, remdesivir, convalescent plasma, corticosteroids

ABSTRACT Currently there are no FDA approved drugs for the treatment of COVID-19, however several drugs are being used for treatment of hospitalized patients with COVID-19. Remdesivir is an antiviral drug with an EUA from the FDA for the treatment of COVID-19 in hospitalized adult and pediatric patients, irrespective of disease severity. On the other hand, the NIH recommends and IDSA suggests the use of remdesivir in hospitalized patients with severe COVID-19; prioritizing its use in patients who require only supplemental oxygen rather than mechanical ventilation or ECMO (seems to show the greatest benefit in these patients). On August, based on the total scientific evidence available, the FDA issued an EUA for COVID-19 convalescent plasma for the treatment of hospitalized patients with COVID-19. On the other hand, the NIH determined there is insufficient data to recommend either for or against its use, and it should not be considered standard of care in COVID-19. Similarly, IDSA continues to recommend it only in the context of a clinical trial in hospitalized patients. Both the NIH and IDSA recommend or suggest the use of glucocorticoids in hospitalized patients with severe COVID-19 requiring supplemental oxygen (with or without mechanical ventilation). In September, the WHO published a guidance regarding the use of corticosteroids in patients with COVID-19, where they recommend the use of systemic corticosteroids for the treatment of patients with severe and critical COVID-19.

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Los primeros casos de COVID-19 fueron reportados a finales de diciembre 2019 en China. Para marzo 11 de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) caracterizó al COVID-19 como una pandemia.1 Para septiembre 27, la OMS reportó 32,730,945 casos confirmados incluyendo 991,224 muertes a nivel mundial.2 Actualmente, no hay ningún medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) para tratar o prevenir el COVID-19. En base a la data actual, varios medicamentos están siendo estudiados, recomendados y utilizados para tratar pacientes hospitalizados por COVID-19. A continuación, un resumen de algunos de estos medicamentos. REMDESIVIR Remdesivir es un fármaco antiviral administrado intravenosamente. La forma activa de remdesivir provoca la terminación de la síntesis de ARN viral mediante la inhibición de la ARN polimerasa.3-5 La FDA emitió en mayo una autorización de uso de emergencia (EUA por sus siglas en inglés) para el uso de remdesivir en pacientes adultos y pediátricos hospitalizados con COVID-19 grave; luego de que ensayos clínicos demostraran que remdesivir redujo el tiempo de recuperación clínica en pacientes con COVID-19 grave.6-7 El beneficio fue más evidente en pacientes hospitalizados que sólo requerían oxígeno suplementario.5,7 En base a resultados de ensayos clínicos aleatorizados (en especial el estudio ACTT-1), las guías de tratamiento de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH por sus siglas en inglés) recomiendan remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID-19 grave; específicamente en pacientes que requieren oxígeno suplementario, pero que no requieren su administración a través de un dispositivo de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO por sus siglas en inglés).5,7 Dado que existe incertidumbre sobre si iniciar remdesivir confiere beneficios clínicos en pacientes con administración de oxígeno a través de un dispositivo de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva u ECMO; las guías de tratamiento de los NIH no formulan una recomendación a favor o en contra de comenzar remdesivir en este grupo de pacientes. De igual manera, las guías de los NIH entienden que no hay suficiente data como para recomendar a favor o en contra del uso de remdesivir en pacientes con COVID-19 leve a moderado. Debido al suplido limitado de remdesivir, los NIH recomiendan priorizar su uso en pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieran oxígeno suplementario pero que no requieran su administración a través de un dispositivo de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva u ECMO. La última actualización en este tópico en

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las guías de los NIH fue el 24 de julio. Por su parte, las guías de tratamiento de COVID-19 de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA por sus siglas en inglés) sugiere el uso de remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID-19 grave; haciendo la salvedad que, debido al suplido limitado, remdesivir parece demostrar el mayor beneficio en pacientes con COVID-19 grave que requieren oxígeno suplementario en lugar de pacientes en ventilación mecánica u ECMO. La guía sugiere en contra del uso rutinario de recibir para tratar COVID-19 no grave (última actualización el 15 de septiembre).8 Remdesivir no se recomienda en pacientes con alanina aminotransferasa mayor o igual a cinco veces el límite superior normal (y debe ser descontinuado si se eleva por encima de este nivel durante el tratamiento).4-5 Tampoco se recomienda en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) menor de 30 mL/min/1.73m2 a menos que el potencial beneficio sea mayor que el potencial riesgo.4-5 Remdesivir no debe utilizarse con hidroxicloroquina/ cloroquina debido al potencial de interacción droga-droga reduciendo el efecto antiviral de remdesivir.4-5 A finales del mes de agosto, la EUA otorgada por la FDA fue expandida para incluir a todos los pacientes adultos y pediátricos hospitalizados con COVID-19, independientemente de la severidad de su enfermedad.9 En su carta de autorización, la FDA indica que esta decisión se basa en el análisis de los resultados de tres ensayos clínicos.7,10-11 El más reciente, específicamente realizado en pacientes con COVID-19 moderado.11 Este ensayo provee nuevos datos importantes sobre la potencial efectividad de remdesivir en pacientes con COVID-19 moderado y sugiere un beneficio clínico modesto, aunque, como reconocen los autores, la importancia clínica de este hallazgo es incierta.11-12 Varias preguntas de gran importancia sobre la efectividad de remdesivir aún faltan por ser contestadas (la población óptima de pacientes, la duración óptima de la terapia, su efecto en los resultados clínicos discretos, y su efecto relativo cuando se administra en presencia de corticoesteroides).12 Por lo cual, es de vital importancia continuar realizando ensayos clínicos aleatorizados para abordar estas incertidumbres y poder maximizar su uso. PLASMA CONVALECIENTE El plasma convaleciente (PC) se ha utilizado como inmunoterapia pasiva para la prevención y el tratamiento de infecciones durante más de 100 años.8 En la pandemia actual, el PC obtenido de personas que se recuperaron de COVID-19 se ha utilizado en pacientes con infección moderada a grave como parte de un programa de acceso expandido patrocinado por la Clínica Mayo.8,13 El 23 de agosto, la FDA emitió una EUA para PC de COVID-19 en el

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“

En base al total de evidencia científica disponible, la FDA entiende es razonable creer que el plasma convaleciente puede ser eficaz en COVID-19, y que sus conocidos y potenciales beneficios superan sus conocidos y potenciales riesgos

tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19.14 En base al total de evidencia científica disponible, la FDA entiende que es razonable creer que el PC puede ser eficaz en COVID-19, y que sus conocidos y potenciales beneficios superan sus conocidos y potenciales riesgos. No obstante, establecen que el PC no debe considerarse un nuevo estándar de atención para COVID-19 y que siguen siendo necesarios los ensayos clínicos aleatorizados para demostrar definitivamente su seguridad y eficacia.14 Luego de una revisión de la evidencia científica disponible, los NIH hicieron una declaración en sus guías de tratamientos de COVID-19 respecto a la EUA de PC en COVID-19.5 En su declaración publicada el 1 de septiembre indican que actualmente, no existen datos de ensayos clínicos controlados aleatorizados y con un poder estadístico adecuado que demuestren la efectividad y seguridad del PC para el tratamiento de COVID-19. Aunque los datos sugieren que el PC con altos títulos de anticuerpos puede ser beneficioso en pacientes no intubados, persiste la incertidumbre acerca de su eficacia y seguridad. En base de la evidencia disponible, los NIH determinaron que:i) no hay datos suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de PC para el tratamiento de COVID-19,ii) el PC no debe considerarse un estándar de atención para el tratamiento de pacientes con COVID-19. De igual manera, la IDSA continúa recomendando el PC sólo en el contexto de un ensayo clínico en pacientes hospitalizados; ya que se necesitan ensayos clínicos adicionales para determinar si existe un beneficio del tratamiento con PC para pacientes con COVID-19.8Concuerdan en que los datos existentes sugieren que, de existir un beneficio, el PC es más útil cuando se administra temprano en la enfermedad y con un título alto de anticuerpos neutralizantes (última actualización el 4 de septiembre). CORTICOSTEROIDES SISTÉMICOS Después de la publicación de los resultados del estudio RECOVERY, los corticosteroides han recibido atención en todo el mundo como un tratamiento potencialmente efectivo para

”

COVID-19.15-16 Este estudio presentó que, en comparación con los pacientes que recibieron el estándar de atención, la tasa de mortalidad a los 28 días fue menor entre los pacientes que fueron aleatorizados para recibir dexametasona. El beneficio fue encontrado en pacientes que requirieron oxígeno suplementario con o sin ventilación mecánica (siendo más significativo en pacientes con ventilación mecánica). No se observó esta reducción en mortalidad en pacientes que no requirieron oxígeno suplementario.16 Recientemente han sido publicados otros estudios que sustentan un beneficio en mortalidad y días libres del ventilador.17-18 La guía de los NIH recomienda el uso de dexametasona 6 mg/día por 10 días (u otro glucocorticoide en dosis equivalente en caso de dexametasona no estar disponible) para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados que requieran ventilación mecánica u oxígeno suplementario (sin ventilador mecánico).5 Recomiendan en contra de su uso en pacientes que no requieran oxígeno suplementario (última actualización en agosto 27). Según la IDSA, dexametasona (6 mg/día por 10 días o un glucocorticoide en dosis equivalente de este no encontrarse disponible) es recomendado y sugerido para pacientes hospitalizados con COVID-19 en estado crítico y grave, respectivamente.8 En pacientes hospitalizados con COVID-19 no grave y sin hipoxemia que requiera oxígeno suplementario, el panel sugiere en contra del uso de glucocorticoides (última actualización en septiembre 25). En septiembre 02, la OMS publicó una guía respecto al uso de corticosteroides en pacientes con COVID-19.15 Recomiendan el uso de corticosteroides sistémicos (oral o intravenoso) por 7 a 10 días para el tratamiento de COVID-19 en condición grave o crítica(podría utilizarse dexametasona 6 mg/día u otros corticosteroides, como hidrocortisona o prednisona en dosis equivalentes). No sugieren el uso de corticosteroides en pacientes con COVID-19 no grave ya que el tratamiento no reportó beneficios e incluso podría resultar perjudicial en esta población. Además, advierten que el uso indiscriminado de cualquier terapia para COVID-19 podría agotar rápidamente los recursos y privar aquellos pacientes que pueden benefi-

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ciarse. El panel concluyó que los corticosteroides sistémicos no deben suspenderse en pacientes con COVID-19 no grave que ya reciben el tratamiento por otras razones. REFERENCIAS 1. Timeline of WHO’s response to COVID-19. World Health Organization. https://www.who. int/news-room/detail/29-06-2020-covidtimeline. Accessed September 7, 2020. 2. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. World Health Organization. https://covid19.who.int/. Accessed September 27, 2020. 3. Levison ME. Commentary—Remdesivir: Research Update. MDS Manual Professional Version (May 2020). https://www.msdmanuals.com/es/professional/news/editorial/2020/05/13/19/42/ remdesivir-research-update. Accessed September 7, 2020. 4. Fact sheet for healthcare providers: Emergency Use Authorization (EUA) of Veklury (remdesivir). Gilead Sciences, Inc. (August 2020). https://www.gilead. com/-/media/files/pdfs/remdesivir/eua-fact-sheet-forhcps.pdf. Accessed September 7, 2020. 5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https:// www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Accessed September 16, 2020. 6. US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) update: FDA issues Emergency Use Authorization for potential COVID-19 treatment (May 2020). Available at: https://www. fda.gov/news-events/press-announcements/ coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment. Accessed September 07, 2020. 7. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al; ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the treatment of Covid-19—preliminary report. N Engl J Med. Published online May 22, 2020. 8. Infectious Diseases Society of America. Guidelines Part 1: Treatment and Management of Patients with COVID-19. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/. Accessed September 27, 2020. 9. US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) update: FDA Broadens Emergency Use Authorization for Veklury (remdesivir) to Include All Hospitalized Patients for Treatment of COVID-19 (August 2020). Available at: https:// www.fda.gov/news-events/press-announcements/ covid-19-update-fda-broadens-emergency-use-autho-

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Médicos y enfermeras

puertorriqueñas con COVID-19 ENFERMERAS MÁS DE

800

contagiadas

MÉDICOS

7 en cuidados intensivos

8 Fallecidas 2 terapistas respiratorios y 2 paramédicos

1 con ventilador

9 fallecidos

hospitalizados

Fuente: Dr. Víctor Ramos Pediatra Presidente Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico 106

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117 contagiados

Se registra la cifra más alta de médicos contagiados y fallecidos por COVID-19 en Puerto Rico “No sabemos si va a haber flexibilización. Nosotros estamos pidiendo que se vaya al nivel naranja donde estamos, que sería lo contrario. Pero, la gente tiene que tomar en cuenta, tiene que usar mascarilla que cubra nariz y boca, distanciamiento social, lavado de manos todo el tiempo. Hay transmisión comunitaria, te puedes contagiar en cualquier sitio y de cualquier persona” enfatizó el Dr. Ramos.

El Semáforo de riesgo epidemiológico es un sistema de monitoreo para la regulación del uso del espacio público de acuerdo con el riesgo de contagio de COVID-19. Este semáforo será estatal y está compuesto por cuatro colores:

Rojo

Naranja

Amarillo

Verde

El nivel naranja permite además de las actividades económicas esenciales, que las empresas de las actividades económicas no esenciales trabajen con el 30% del personal para su funcionamiento.

Requerimiento de referido crearía mayor presión al sistema Los pacientes que tienen condiciones crónicas no deben abandonar sus tratamientos, lo que hacen es que llegan más severos y le ponen más presión al sistema hospitalario. Usted se debe comunicar con su médico que le va a dar 3 opciones: Este requisito de referidos podría aumentar los contagios, y ha habido varios problemas.

Usted está estable. Usted necesita una visita ya sea presencial o por telemedicina. Usted necesita ir al hospital porque está demasiado comprometido.

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For the acute treatment of migraine in adults 1

OPEN THEIR WORLD TO THE POSSIBILITY OF PAIN FREEDOM 1

INDICATION AND USAGE REYVOW is indicated for the acute treatment of migraine with or without aura in adults.

LIMITATIONS OF USE REYVOW is not indicated for the preventive treatment of migraine.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNINGS AND PRECAUTIONS Driving Impairment REYVOW may cause significant driving impairment. In a driving study, administration of single 50 mg, 100 mg, or 200 mg doses of REYVOW significantly impaired subjectsâ&#x20AC;&#x2122; ability to drive. Additionally, more sleepiness was reported at 8 hours following a single dose of REYVOW compared to placebo. Advise patients not to engage in potentially hazardous activities requiring complete mental alertness, such as driving a motor vehicle or operating machinery, for at least 8 hours after each dose of REYVOW. Patients who cannot follow this advice should not take REYVOW. Prescribers and patients should be aware that patients may not be able to assess their own driving competence and the degree of impairment caused by REYVOW.

Central Nervous System Depression REYVOW may cause central nervous system (CNS) depression, including dizziness and sedation. Because of the potential for REYVOW to cause sedation, other cognitive and/or neuropsychiatric adverse reactions, and driving impairment, REYVOW should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants. Patients should be warned against driving and other activities requiring complete mental alertness for at least 8 hours after REYVOW is taken. Serotonin Syndrome In clinical trials, reactions consistent with serotonin syndrome were reported in patients treated with REYVOW who were not taking any other drugs associated with serotonin syndrome. Serotonin syndrome may also occur with REYVOW during coadministration with serotonergic drugs. Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes, autonomic instability, neuromuscular signs, and/or gastrointestinal signs and symptoms. The onset of symptoms usually occurs within minutes to hours of receiving a new or a greater dose of a serotonergic medication. Discontinue REYVOW if serotonin syndrome is suspected.

UP TO 39% OF PATIENTS ACHIEVED COMPLETE ELIMINATION OF MIGRAINE PAIN 1

Results from 2 studies, % of patients who achieved pain freedom at 2 hours vs placebo1

Study Designs1-7 REYVOW, a ditan, a high-affinity 5-HT1F receptor agonist, is a tablet that was evaluated in 2 randomized, double-blind, placebocontrolled, single-attack trials. 4439 patients age 18 and older were dosed (REYVOW: 3177; placebo: 1262), including those with ≥2 cardiovascular risk factors (41%), concomitant use of migraine preventive drugs (22%), concomitant use of serotonergic medication (22%), and prior triptan exposure within the past 3 months (37%). All patients had a history of migraine for at least 1 year, 3-8 migraine attacks/month, and MIDAS‡ score ≥11 (pooled median was 25). Patients were instructed to take the study drug within 4 hours of headache onset when the pain was moderate to severe. Patients were allowed to take a rescue medication 2 hours after taking study drug; however, opioids, barbiturates, triptans, and ergots were not allowed within 24 hours of study drug administration. The primary endpoint in both studies was pain freedom, defined as a reduction of moderate or severe migraine pain to no pain at 2 hours. Doses evaluated: 100 mg, 200 mg (SAMURAI); 50 mg, 100 mg, 200 mg (SPARTAN)

SPARTAN 100%

80%

60%

40%

39% 28%*

20% % OF PATIENTS

31%

†

‡

†

21% 0% Placebo; n=534 Difference from placebo

50 mg; n=544

100 mg; n=523

10%

200 mg; n=521 18%

*P=.006 vs placebo, P<.001 vs placebo. †

Migraine Disability Assessment.

References: 1. REYVOW [Prescribing Information]. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. 2. Kuca B, Silberstein SB, Wietecha L, Berg PH, Dozier G, Lipton RB. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: a phase 3 randomized study. Neurology. 2018;91:e2222-e2232. 3. Goadsby PJ, Wietecha LA, Dennehy EB, et al. Phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of lasmiditan for acute treatment of migraine. Brain. 2019;142:1894-1904. 4. Shapiro RE, Hochstetler HM, Dennehy EB, et al. Lasmiditan for acute treatment of migraine in patients with cardiovascular risk factors: post-hoc analysis of pooled results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. J Headache Pain. 2019;20:90. 5. Data on File. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. DOF-LM-US-0018. 6. Data on File. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. DOF-LM-US-0005. 7. Data on File. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. DOF-LM-US-0012.

SAMURAI

15%

28%

†

32%

†

Placebo

100 mg

200 mg

n=498

n=503

Difference from placebo

13%

17%

n=515

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P<.001 vs placebo.

†

Medication Overuse Headache Overuse of acute migraine drugs may lead to exacerbation of headache. Medication overuse headache may present as migrainelike daily headaches or as a marked increase in frequency of migraine attacks. Detoxification of patients including withdrawal of the overused drugs and treatment of withdrawal symptoms (which often includes a transient worsening of headache) may be necessary.

ADVERSE REACTIONS The most common adverse reactions associated with REYVOW (≥2% and greater than placebo in clinical studies) were dizziness, fatigue, paresthesia, sedation, nausea and/or vomiting, and muscle weakness.

DRUG ABUSE AND DEPENDENCE REYVOW contains lasmiditan, a Schedule V controlled substance. Abuse In a human abuse potential study in recreational poly-drug users (n=58), single oral therapeutic doses (100 mg and 200 mg) and a supratherapeutic dose (400 mg) of REYVOW were associated with statistically significantly higher “drug liking” scores than placebo, indicating that REYVOW has abuse potential. At all doses, REYVOW

was associated with statistically significantly lower “drug liking” scores than alprazolam. Euphoric mood occurred to a similar extent with REYVOW 200 mg, REYVOW 400 mg, and alprazolam 2 mg (43-49%). A feeling of relaxation was noted in more subjects on alprazolam (22.6%) than with any dose of REYVOW (7-11%). Phase 2 and 3 studies indicate that, at therapeutic doses, REYVOW produced adverse events of euphoria and hallucinations to a greater extent than placebo. However, these events occur at a low frequency (about 1% of patients). Evaluate patients for risk of drug abuse and observe them for signs of lasmiditan misuse or abuse. Dependence Physical withdrawal was not observed in healthy subjects following abrupt cessation after 7 daily doses of lasmiditan 200 mg or 400 mg. LM HCP ISI 11JAN2020 REYVOW™ is a trademark owned or licensed by Eli Lilly and Company, its subsidiaries, or affiliates. PP-LM-US-0047 02/2020 ©Lilly USA, LLC 2020. All rights reserved. Please see Brief Summary of Prescribing Information on adjacent page.

REYVOW (lasmiditan) C-V tablets Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information. INDICATIONS AND USAGE REYVOW™ is indicated for the acute treatment of migraine with or without aura in adults. Limitations of Use: REYVOW is not indicated for the preventive treatment of migraine. CONTRAINDICATIONS None WARNINGS AND PRECAUTIONS Driving Impairment REYVOW may cause significant driving impairment. In a driving study, administration of single 50 mg, 100 mg, or 200 mg doses of REYVOW significantly impaired subjects’ ability to drive. Additionally, more sleepiness was reported at 8 hours following a single dose of REYVOW compared to placebo. Advise patients not to engage in potentially hazardous activities requiring complete mental alertness, such as driving a motor vehicle or operating machinery for at least 8 hours after each dose of REYVOW. Patients who cannot follow this advice should not take REYVOW. Prescribers and patients should be aware that patients may not be able to assess their own driving competence and the degree of impairment caused by REYVOW. Central Nervous System Depression REYVOW may cause central nervous system (CNS) depression, including dizziness and sedation [see Adverse Reactions]. Because of the potential for REYVOW to cause sedation, other cognitive and/or neuropsychiatric adverse reactions, and driving impairment, REYVOW should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants. Patients should be warned against driving and other activities requiring complete mental alertness for at least 8 hours after REYVOW is taken [see Warnings and Precautions]. Serotonin Syndrome In clinical trials, reactions consistent with serotonin syndrome were reported in patients treated with REYVOW who were not taking any other drugs associated with serotonin syndrome. Serotonin syndrome may also occur with REYVOW during coadministration with serotonergic drugs [e.g., selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants (TCAs), and monoamine oxidase (MAO) inhibitors]. Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular signs (e.g., hyperreflexia, incoordination), and/or gastrointestinal signs and symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea). The onset of symptoms usually occurs within minutes to hours of receiving a new or a greater dose of a serotonergic medication. Discontinue REYVOW if serotonin syndrome is suspected. Medication Overuse Headache Overuse of acute migraine drugs (e.g., ergotamines, triptans, opioids, or a combination of these drugs for 10 or more days per month) may lead to exacerbation of headache (i.e., medication overuse headache). Medication overuse headache may present as migraine-like daily headaches or as a marked increase in frequency of migraine attacks. Detoxification of patients including withdrawal of the overused drugs and treatment of withdrawal symptoms (which often includes a transient worsening of headache) may be necessary. ADVERSE REACTIONS Clinical Trials Experience Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety of REYVOW has been evaluated in 4,878 subjects who received at least one dose of REYVOW. In 2 placebo-controlled, Phase 3 trials in adult patients with migraine (Studies 1 and 2), a total of 3,177 patients received REYVOW 50, 100, or 200 mg. Of the REYVOW-treated patients in these 2 studies, approximately 84% were female, 78% were White, 18% were Black, and 18% were of Hispanic or Latino ethnicity. The mean age at study entry was 42.4 years (range 18 to 81). Long-term safety was assessed for 2,030 patients, dosing intermittently for up to 12 months in a long-term safety study. Of these, 728 patients were exposed to 100 mg or 200 mg for at least 3 months, 361 patients were exposed to these doses for at least 6 months, and 180 patients were exposed to these doses for at least 12 months, all of whom treated at least 2 migraine attacks per month on average. In that study, 14% (148 out of 1,039) in the 200 mg dose group, and 11% (112 out of 991) in the 100 mg dose group withdrew from the trial because of an adverse event. The most common adverse event resulting in discontinuation in the long-term safety study (greater than 2%) was dizziness. Table 1 shows adverse reactions that occurred in at least 2% of patients treated with REYVOW and more frequently than in patients who received placebo in Studies 1 and 2. The most common adverse reactions (at least 5%) were dizziness, fatigue, paresthesia, and sedation. Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥2% and at a Frequency Greater than Placebo in Studies 1 and 2 Adverse Reaction REYVOW 50 mg REYVOW 100 mg REYVOW 200 mg N=654 N=1265 N=1258 % % % Dizziness 9 15 17 4 5 6 Fatiguea 3 7 9 Paresthesiab REYVOW (lasmiditan) C-V tablets

Placebo N=1262 % 3 1 2

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Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥2% and at a Frequency Greater than Placebo in Studies 1 and 2 (Cont.) Adverse Reaction REYVOW 50 mg REYVOW 100 mg REYVOW 200 mg Placebo N=654 N=1265 N=1258 N=1262 % % % % 6 6 7 2 Sedationc Nausea and/or Vomiting 3 4 4 2 Muscle Weakness 1 1 2 0 a Fatigue includes the adverse reaction related terms asthenia and malaise. b Paresthesia includes the adverse reaction related terms paresthesia oral, hypoesthesia, and hypoesthesia oral. c Sedation includes the adverse reaction related term somnolence. Less Common Adverse Reactions The following adverse reactions occurred in less than 2% of REYVOW-treated patients but more frequently than in patients receiving placebo: vertigo, incoordination, lethargy, visual impairment, feeling abnormal, palpitations, anxiety, tremor, restlessness, sleep abnormalities including sleep disturbance and abnormal dreams, muscle spasm, limb discomfort, cognitive changes, confusion, euphoric mood, chest discomfort, speech abnormalities, dyspnea, and hallucinations. Hypersensitivity Events of hypersensitivity, including angioedema, rash and photosensitivity reaction, occurred in patients treated with REYVOW. In controlled trials, hypersensitivity was reported in 0.2% of patients treated with REYVOW compared to no patients who received placebo. If a serious or severe hypersensitivity reaction occurs, initiate appropriate therapy and discontinue administration of REYVOW. Vital Sign Changes Heart Rate Decrease REYVOW was associated with mean decreases in heart rate of 5 to 10 beats per minute (bpm) while placebo was associated with mean decreases of 2 to 5 bpm. Consider evaluating heart rate after administration of REYVOW in patients for whom these changes may not be tolerated, including patients taking other medications that lower heart rate [see Drug Interactions]. Blood Pressure Increase REYVOW may increase blood pressure following a single dose. In non-elderly healthy volunteers there was a mean increase from baseline in ambulatory systolic and diastolic blood pressure of approximately 2 to 3 mm Hg one hour after administration of 200 mg REYVOW compared to a mean increase of up to 1 mm Hg for placebo. In healthy volunteers over 65 years of age, there was a mean increase from baseline in ambulatory systolic blood pressure of 7 mm Hg one hour after administration of 200 mg REYVOW compared to a mean increase of 4 mm Hg for placebo. By 2 hours, there were no increases in mean blood pressure with REYVOW compared to placebo. REYVOW has not been well studied in patients with ischemic heart disease. Consider evaluating blood pressure after administration of REYVOW in patients for whom these changes may not be tolerated. DRUG INTERACTIONS CNS Depressants Concomitant administration of REYVOW and alcohol or other CNS depressant drugs has not been evaluated in clinical studies. Because of the potential of REYVOW to cause sedation, as well as other cognitive and/or neuropsychiatric adverse reactions, REYVOW should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants [see Warnings and Precautions]. Serotonergic Drugs Concomitant administration of REYVOW and drugs (e.g., SSRIs, SNRIs, TCAs, MAO inhibitors, trazodone, etc.), over-the counter medications (e.g., dextromethorphan), or herbal supplements (e.g., St. John’s Wort) that increase serotonin may increase the risk of serotonin syndrome [see Warnings and Precautions]. Use REYVOW with caution in patients taking medications that increase serotonin. Heart Rate Lowering Drugs REYVOW has been associated with a lowering of heart rate [see Adverse Reactions]. In a drug interaction study, addition of a single 200 mg dose of REYVOW to propranolol decreased heart rate by an additional 5 beats per minute compared to propranolol alone, for a mean maximum of 19 beats per minute. Use REYVOW with caution in patients taking concomitant medications that lower heart rate if this magnitude of heart rate decrease may pose a concern. P-gp and Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) REYVOW inhibits P-gp and BCRP in vitro. Concomitant use of REYVOW and drugs that are P-gp or BCRP substrates should be avoided. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of REYVOW in pregnant women. In animal studies, adverse effects on development (increased incidences of fetal abnormalities, increased embryofetal and offspring mortality, decreased fetal body weight) occurred at maternal exposures less than (rabbit) or greater than (rat) those observed clinically (see Data). In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. The estimated rates of major birth defects (2.2% to 2.9%) and miscarriage (17%) among deliveries to women with migraine are similar to rates reported in women without migraine. REYVOW (lasmiditan) C-V tablets

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Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Published data have suggested that women with migraine may be at increased risk for preeclampsia and gestational hypertension during pregnancy. Data Animal Data Oral administration of lasmiditan (0, 100, 175, or 250 mg/kg/day) to pregnant rats throughout organogenesis resulted in increases in skeletal variations at the mid and high doses and reduced fetal body weight at the high dose. The high dose was associated with maternal toxicity. At the no-effect dose (100 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development in rats, plasma exposure (AUC) was approximately 10 times that in humans at the MRHD. Oral administration of lasmiditan (0, 50, 75, or 115 mg/kg/day) to pregnant rabbits throughout organogenesis resulted in malformations (skeletal and visceral), increases in skeletal variations and embryofetal mortality, and decreased fetal body weight at the highest dose tested, which was associated with maternal toxicity. Plasma exposure (AUC) at the no-effect dose (75 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development in rabbits was less than that in humans at the MRHD. Oral administration of lasmiditan (0, 100, 150, or 225 mg/kg/day) to rats throughout pregnancy and lactation resulted in increases in stillbirth and neonatal mortality at the highest dose tested, which was associated with maternal toxicity and delayed parturition. Plasma exposure (AUC) at the no-effect dose (150 mg/kg/day) for adverse effects on pre- and postnatal development was approximately 16 times that in humans at the MRHD. Lactation Risk Summary There are no data on the presence of lasmiditan in human milk, the effects of lasmiditan on the breastfed infant, or the effects of lasmiditan on milk production. Excretion of lasmiditan and/or metabolites into milk, at levels approximately 3 times those in maternal plasma, was observed in lactating rats following oral administration of lasmiditan. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for REYVOW and any potential adverse effects on the breastfed infant from REYVOW or from the underlying maternal condition. Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Geriatric Use In controlled clinical trials, dizziness occurred more frequently in patients who were at least 65 years of age (19% for REYVOW, 2% for placebo) compared to patients who were less than 65 years of age (14% for REYVOW, 3% for placebo). A larger increase in systolic blood pressure also occurred in patients 65 years of age and older compared to patients who were less than 65 years of age. Clinical studies of REYVOW did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether there is a difference in efficacy in these patients compared to younger subjects. However, in clinical pharmacology studies, no clinically relevant effect on exposure to REYVOW was observed in elderly subjects. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Hepatic Impairment No dosage adjustment is needed for patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh A or B). REYVOW has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) and its use in these patients is not recommended. DRUG ABUSE AND DEPENDENCE Controlled Substance REYVOW contains lasmiditan, a Schedule V controlled substance. Abuse Abuse is the intentional, non-therapeutic use of a drug, even once, for its desirable psychological or physiological effects. In a human abuse potential (HAP) study in recreational poly-drug users (n=58), single oral therapeutic doses (100 and 200 mg) and a supratherapeutic dose (400 mg) of REYVOW were compared to alprazolam (2 mg) (C-IV) and placebo. With all doses of REYVOW, subjects reported statistically significantly higher “drug liking” scores than placebo, indicating that REYVOW has abuse potential. In comparison to alprazolam, subjects who received REYVOW reported statistically significantly lower “drug liking” scores. In the HAP study, euphoric mood occurred to a similar extent with REYVOW 200 mg, REYVOW 400 mg, and alprazolam 2 mg (43-49%). A feeling of relaxation was noted in more subjects on alprazolam (22.6%) than with any dose of REYVOW (7-11%). Phase 2 and 3 studies indicate that, at therapeutic doses, REYVOW produced adverse events of euphoria and hallucinations to a greater extent than placebo. However these events occur at a low frequency (about 1% of patients). Evaluate patients for risk of drug abuse and observe them for signs of lasmiditan misuse or abuse. Dependence Physical withdrawal was not observed in healthy subjects following abrupt cessation after 7 daily doses of lasmiditan 200 mg or 400 mg.

Precautions]]. A second dose of REYVOW has not been shown to be effective for the same migraine attack. The safety of treating an average of more than 4 migraine attacks in a 30-day period has not been established. REYVOW may be taken with or without food. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Driving Impairment – Advise patients not to engage in potentially hazardous activities requiring complete mental alertness, such as driving a motor vehicle or operating machinery for at least 8 hours after taking each dose of REYVOW. Patients who cannot follow this advice should not take REYVOW. Patients may not be able to assess their own driving competence and the degree of impairment caused by REYVOW [see Warnings and Precautions]. CNS Depression – Inform patients that REYVOW may cause dizziness and sedation. Advise patients to use caution if taking REYVOW in combination with alcohol or other CNS depressants [see Warnings and Precautions and Drug Interactions]. Serotonin Syndrome – Caution patients about the risk of serotonin syndrome with the use of REYVOW, particularly during combined use with serotonergic medications such as SSRIs, SNRIs, TCAs, or MAO inhibitors [see Warnings and Precautions and Drug Interactions]. Medication Overuse Headache – Inform patients that use of drugs to treat migraine attacks for 10 or more days per month may lead to an exacerbation of headache, and encourage patients to record headache frequency and drug use (e.g., by keeping a headache diary) [see Warnings and Precautions]. Hypersensitivity – Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious or severe hypersensitivity reaction [see Adverse Reactions]. Abuse and Dependence – Advise patients that REYVOW is a federally controlled substance because it has the potential to be abused [see Drug Abuse and Dependence]. Advise patients to keep their medication secure. Pregnancy – Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant during treatment or plan to become pregnant [see Use in Specific Populations]. Nursing Mothers – Inform patients to notify their healthcare provider if they are breastfeeding or plan to breastfeed [see Use in Specific Populations]. Additional information can be found at www.REYVOW.com or call 1-833 REYVOW (1-833-739-8691)

LM HCP BS 11JAN2020 PP-LM-US-0353

DOSAGE AND ADMINISTRATION The recommended dose of REYVOW is 50 mg, 100 mg, or 200 mg taken orally, as needed. No more than one dose should be taken in 24 hours, and REYVOW should not be taken unless the patient can wait at least 8 hours between dosing and driving or operating machinery [see Warnings and

REYVOW (lasmiditan) C-V tablets

LM HCP BS 11JAN2020

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

Actualización de los medicamentos en desarrollo para tratamiento de VIH Vilmary Sierra Rosa, MD AAHIVS Sub directora Médica Concilio de Salud Integral de Loíza. Tiene oficina privada en carolina, Facultativa del Northeast & carribbean AETC. Presidenta Asociación de Médicos Tratantes de VIH en PR. Representante de PR en la American Academy of HIV Medicine

PALABRAS CLAVES Medicamentos, Desarrollo, Estudios, Inhibidores de integrasa, Nucleósidos Inhibidores de la transcriptasa reversa, Anticuerpos monoclonales neutralizantes de amplio espectro, Inhibidores de la cápside, Inhibidores de Maduración, Profilaxis preexposición, Resistencia a múltiples medicamentos KEYWORDS Drugs, Development, Studies, Integrase Inhibitors, NRTIs, BNABs-BroadlyNeutralising Monoclonal Antibodies, CapsidInhibitors, MaturationInhibitors, PrEP(Pre exposure profilaxis), MDR (multidrugresistance)

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

RESUMEN El VIH es un virus que ya lleva más de tres décadas con nosotros, durante este trayecto ha experimentado múltiples variaciones. Debido a estos cambios, los medicamentos se han ido reemplazando también, habiendo algunos que se podrían identificar como el camino hacia la cura. Los medicamentos han seguido evolucionando y se siguen explorando nuevas clases de estos, por medio de este artículo, recorreremos los que están más cerca de salir al ruedo a combatir este virus. SUMMARY HIV is a virus that has been with us for more than three decades, during this journey it has undergone multiple changes. Due to these changes, medications have also changed, with some that could be identified as the path to a cure. Drugs have continued to evolve and new classes of them continue to be explored, through this article we will check those that are closest to going out into the arena to treat this virus.

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

HIV pipeline 2020: ciclo de vida del VIH Inhibidores de entrada combinectin (GSK3732794) NRTIs/NRTTIs (nukes) islatravir (EFdA) MK-8504, MK-8583

VIH

gp120 gp41

receptor CD4 correceptor CCP5

NNRTIs (non-nukes) elsulfavirine

INIs (INSTIs) cabotegravir LA

ARN VIH

Anticuerpos monoclonales (mAb) UB-421 (receptor CD4 ) VRC01/LS y VRC07/LS 3BNC117/LS y 10-1074/LS PGDM1400, 10E8.4/iMab PGT121 y elipovimab (GS-9722) N6LS (gp120) leronlimab PRO-140 (CCP5) Núcleo de la céluca

ADN VIH

Integración

Compuestos en desarrollo por clases INHIBIDORES DE INTEGRASA Cabotegravir LA Este medicamento fue sometido para su aprobación al FDA a finales del 2019 en su combinación con Rilpivirina, en CROI 2020 se vieron los resultados del estudio ATLAS-2M reportando que esta inyección podría ser utilizada cada dos meses. Actualmente se encuentra siendo estudiado en combinación con VRC07-523LA, el cual, es un bNAb de larga duración, del que se proyectan muy buenos resultados. También, se está estudiando su utilidad como medicamento para PrEP en implantes subcutáneos con duración de seis meses. NRTIS Islatravir (EFdA) Es un NRTI desarrollado por Merck de alta potencia, con una vida media aproximada de 120 horas, el cual se podría administrar cada semana y se evalúa actualmente que se pueda administrar mensualmente. También, se están llevando a cabo estudios de implantes removibles de liberación lenta que pudiesen ser administrados anualmente. Se estudia su utilidad tanto para tratamiento de VIH como para PrEP. Actualmente se clasifica como un NRTTI (Nucleótido de Transcriptasa Reversa Inhibidor de la Translocación), y se ha visto que tiene múltiples mecanismos de acción. Por tal razón, los estudios se están llevando a cabo en pacientes sin experiencia y en pacientes experimentados con múltiples resistencias. Se contempla utilizarlo como PrEP en dosis de una pastilla oral mensual.

proteínas y enzimas dentro de la célula

3. Reverse transcriptase (RT) makes double stand HIV

4. La integrasa permite que el VIH se una al ADN celular

5. La proteasa corta y vuelve a ensamblar el nuevo VIH

6. Las etapas finales incluyen la maduración y la

célula CD4

gemación, ya que cada célula produce cientos de viriones nuevos.

La proteasa corta el nuevo

5 material viral 6

Maduración y construcción

HIV i.Base. March 2020 (www.i-Base.info)

Etapas en el ciclo de vida del VIH

1. El VIH se adhiere a la célula CD4 2. El VIH entra en una célula CD4 dejando las

Nuevo VIH

Inhibidor Rev ABX-464 Inhibidores Capsid GS-6207 GSK (pre-clinical) Inhibidores de maduración GSK’254 (oral) GSK'937 (LA)

MK-8504/MK-8583 Ambos son compuestos de larga duración de la misma categoría, son prodrogas del medicamento Tenofovir y se están llevando a cabo estudios conjunto con Islatravir. El MK-8504 en estudios ha demostrado su eficacia pues con una sola dosis hay una reducción significativa de la carga viral. BNABS-BROADLY NEUTRALISING MONOCLONAL ANTIBODIES (ANTICUERPOS MONOCLONALES NEUTRALIZANTES DE AMPLIO ESPECTRO) De estos hay un gran número en desarrollo hasta el momento, generalmente necesitan ser utilizados en combinación con otros medicamentos. La mayoría, ha presentado seguridad en su uso en las primeras etapas de los estudios y presentan cobertura de amplio espectro con una vida media duradera. Presentan muy buena fijación en las regiones de ataque al virus en las áreas de unión de los CD4. Debido a esto, se ha visto que tienen el potencial de mantener la supresión de la carga viral aún luego de dejar el tratamiento antirretroviral y el del inmunomodulador. Las formulaciones de larga duración ofrecen el potencial de extender el tiempo de administración de dos a seis meses. Para evitar las resistencias de estos se deben dar en combinaciones de compuestos biespecíficos o triespecificos. Leronlimab (PRO140) Es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 que bloquea la entrada del VIH uniéndose al CCR5, además, es activo en los virus resistentes a Maraviroc. Este medica-

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

mento ha estado en desarrollo por más de una década, pero actualmente, está en la vía rápida de aprobación por el potencial que tiene de tratar los MDR HIV. También, se ha visualizado como medicamento de cambio después de que el paciente ha estado en supresión con medicamentos orales. Se ha reportado una supresión viral por dos años usando la inyección subcutánea semanal. Se encuentra en estudio, para usarse como monoterapia en pacientes que tienen carga viral suprimida. En las investigaciones, se ha visto reducción de carga viral en 7 días. Este medicamento es estudiado como profilaxis para graft vs host disease (GVHD) en personas que tienen trasplantes alogénicos de células madre. UB-421-mAb Es un anticuerpo monoclonal con un alto espectro neutralizante para unirse a las células CD4, la data in vitro demuestra que tiene gran potencia utilizándose en participantes que están suprimidos y administrándose en infusión cada dos semanas , es comparable o más potente que otros compuestos en estudio como lo son el VRC01 y el 3BNC117. Es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, que compite por el espacio de enlace de los CD4 con el VIH. In vitro ha demostrado habilidad para inhibir varias cepas de VIH que son CXCR4 y CCR5. Actualmente hay dos estudios en fase 3 que se están llevando a cabo. VRC01/VRC01LS Este bNmAb actúa en un promedio de 90% de los tipos de VIH, en el área de unión de los CD4. Se administra por infusión o inyección subcutánea y se encuentra en fase 1/2 de desarrollo contando con múltiples indicaciones: prevención, tratamiento y componente de investigación para la cura del VIH. VRC01, se ha estudiado ampliamente para PrEP y el VRC01LS, es una infusión de larga duración, diseñada para mejorar la vida media del anticuerpo. Esto incluye el utilizar una inyección única en infantes después de nacer para limitar de esta manera la transmisión vertical y se estudia el potencial de inyecciones adicionales, para infantes que se alimentan de leche materna, ambos estudios están aún en progreso. VRC07/VR07-523LS VRC07 es un clon de VRC01 que incluye el VRC07-523LS, que es un anticuerpo monoclonal de segunda generación , el cual demuestra mejor potencia , amplitud y expresión del medicamento, el LS es una extensión del mismo con una vida media mayor. Este, se encuentra en estudios para niños y adultos. PGT-121/GS-9722(elipopvimab) Es un IgG1 mAb, ataca el V3 Envepitope. Los estudios reportan que una sola infusión produce una reducción viral sustancial en pacientes con cargas virales muy altas. En pacientes de cargas virales bajas se han podido mantener indetectables luego de la infusión hasta por seis meses, sin ningún otro tratamiento solo la infusión.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

3BNC117, 10-1074/LS 3BNC117 su punto de entrada es en la unión con el CD4, el 10-1074 ataca la base del V3 loop de la proteína que envuelve al VIH, ambos se pueden combinar, pues no presentan resistencia cruzada. Se están trabajando en formulaciones de larga duración (LS) para una supresión viral sostenida por más de un año, luego de haber interrumpido su tratamiento ARV. Se están desarrollando para ser infusión de larga duración administrada cada seis meses. INHIBIDORES DE LA CÁPSIDE GS-6207 La cápside es la estructura dentro del virión de VIH que protege el RNA y las enzimas asociadas a la misma. La proteína p24 es activada tanto en etapas de ensamblaje como de desensamblaje. Este medicamento se une a la p24 y bloquea ambas etapas en el virión, haciendo que los nuevos viriones sean defectuosos y no infecciosos. El medicamento se está trabajando como inyección subcutánea que el mismo paciente se puede aplicar cada seis meses. También se trabaja en una formulación oral para administrarse a pacientes nuevos, dos semanas antes de empezar el inyectable. INHIBIDORES DE MADURACIÓN GSK3640254 Este trabaja en la etapa final del ciclo de vida del VIH, produciendo viriones no infecciosos y defectuosos. En los estudios no se ha visto resistencia cruzada con otros medicamentos. Se ha desarrollado como una dosis oral de una pastilla diaria para pacientes nuevos al tratamiento. Se encuentra en proceso de estudio al igual que el GSK 937, de la misma clase, con la diferencia que se desarrolla como inyectable de larga duración tanto intramuscular como subcutánea. Aún podemos esperar más compuestos que se encuentran en las primeras etapas de evolución, los mismos deben ser presentados para el próximo año. Podemos observar que las farmacéuticas se siguen concentrando en dar más oportunidades de vida a nuestros pacientes y que sean a la misma vez más simples para su beneficio, por tanto, debemos tener en la mira que quizás en un futuro no muy lejano podamos ver la cura del VIH. REFERENCIAS 1. CROI: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, IAS:International AIDS Society 2020. 2. https://www.nbci.nlm.nih.gov 3. https://www.cavd.org/grantees 4. https://www.mrknewsroom.com 5. https://programme.ias2020.org 6. https://www.fda.gov 7. https://www.viivhealthcare.com 8. https://i-base.info 9. https://www.criwebcasts.org

A L B HA CTABLE E T E IND Indetectable significa llegar a un punto donde la cantidad de VIH en tu sangre es tan baja que no puede ser mesurado. Es importante para tu salud y es muy poco probable que se pase el VIH a una pareja. Comienza a hablar Detiene el VIH. cdc.gov/StartTalking /ActAgainstAIDS /StartTalkingHIV @TalkHIV

Comenzar y continuar el tratamiento ayudarรก a que sea indetectable. Habla acerca de las opciones que funcionen para ti.

AGENDA MÉDICA Jun/Dic 2020

www.medicinaysaludpublica.com

EVENTOS Y CONVENCIONES

MSP Somos Ciencia

Puerto Rico

Fecha

Actividad

Lugar

Contacto

TIPO DE EVENTO

4 al 5 de junio de 2020

INCO- Voces Coalición de Vacunación

Sheraton Covention Center Hotel San Juan, PR

SDMS 787-731-3325 info@sdmsgroup.com

Congreso

11-13 de junio de 2020

Convención de la Sociedad de Otorrinolaringología de Puerto Rico

Hyatt Coco Beach Resort

Sociedad de Otorrinolaringólogos de Puerto Ri co Dr. Félix Seda 787-268-2300

Convención

12-14 junio 2020

Sociedad Radiológica de Puerto Rico Convención Anual 2020

PR Sheraton Hotel

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776 info@socrad.com info@serrayserra.com

Convención

25-27 de junio de 2020

Convención Sociedad de Médicos Podiatras

Caribe Hilton Hotel, San Juan

Sociedad de Médicos Podiatras Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681

Convención

25-28 junio de 2020

Asociación Puertorriqueña de Medicina Física y Rehabilitación Convención Anual 2020

Caribe Hilton Hotel, San Juan

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776 asocfisiatraspr@serrayserra.com

Convención

2-5 de julio de 2020

Convención Anual de la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico

Wyndham Rio Mar Río Grande, PR

RN ProEvents- Rafy Nieto info@prdem.net rafinieto@mproevents.com 787-377-2333

Convención

3-5 de julio de 2020

Best of DDW Asociación Puertorriqueña de Gastroenterología

Wyndham Rio Mar

Asociación Puertorriqueña de Gastroenterología RiVS Marketing: info@rivsmarketing.com o 787-548-0047

Convención

17-19 de julio de 2020Pospuesto

Convención Annual de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Wyndham Rio Mar

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología María Elena Meléndez 787-620-2228 socprcardio@gmail.com

Convención

8 de agosto de 2020

The Role of the Primary Care Providers with Thyroid Patients

Hotel Vrdanza, San Juan P.R

High Education Health 787-964-6394 heh@hehpr.com

Curso

15 de agosto de 2020

10th Annual Pediatric Gastroenterology Symposium (AGHPPR)

Caribe Hilton Hotel, San Juan, PR

Asociación de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica de Puerto Rico ivettecolon@ icplannerspr.com 787-504-3655

Simposio

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Fecha

Actividad

Lugar

Contacto

TIPO DE EVENTO

20 al 22 de agosto de 2020

Convención Annual de la Sociedad Puertorriqueña de Nefrología

Hotel La Concha, San Juan PR

Bplanner- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com

Convención

22 de Agosto de 2020

Puerto Rico Cancer Conference Series

Ponce Hilton Hotel Ponce, PR

High Education Health 787-964-6394 heh@hehpr.com/www.hehpr.com

Curso

24-26 de agosto de 2020

Convención de la Academia Puertorriqueña de Neurología

Hyatt Coco Beach Resort Río Grande, PR

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

28-30 de Agosto de 2020

9th Respiratory Congress

Sheraton Puerto Rico Hotel & Casino, 200 Convention Boulevard, San Juan, 00907, Puerto Rico

Coalición de Asma y Condiciones Respiratorias de PR iIvettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

Congreso

26 de Septiembre de 2020

10 th Annual Pain Mangement Annual Congress Providing Relief Through Innovative Treatment Options

Zoom (Webinar) 8:30am

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

Congreso

5,6,7, 10, 17, 24 de Septiembre de 2020

Convención Anual de la Asociación de Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

Zoom (Webinar)

AMPRO ampropediatras@gmail.com

Convención

23 de septiembre de 2020

Atrial Fibrillation, Life Without Blood Thinners is Possible! con el Dr. Francisco Pérez Gil, Electrofisiólogo.

Webinar 7:00pm

BOSTON SCIENTIFIC

25 al 27 de Septiembre de 2020

Virtual

Hyatt Regency Grand Reserve Río Grande

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776 reumatologospr@serrayserra.com

30 de septiembre de 2020

Current Advances in Multiple Sclerosis Virtual Conference Series

Virtual CME Series

AMPRO ampropediatras@gmail.com

25 al 26 de Septiembre de 2020

Congreso Annual de Desórdenes del sueño Sociedad Puertorriqueña de Neumología

Embassy Suites Hotel Isla Verde Carolina, PR

Bplanner- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com

Congreso

10-13 de Octubre de 2020

2020 Unite States Conference on HIV- AETC

Puerto Rico Convention Center, San Juan, PR

Centro ARARAT 787-497-0800

Conferencia

8-12 de Octubre de 2020

Annual Meeting 2020- Sociedad Puertorriqueña de Ortopedia y Traumatología

The Resort at Coco Beach

Sociedad Puertorriqueña de Ortopedia y Traumatología (SPOT) 787-723-6751

Convención

15-17 de Octubre de 2020

Convención PR Urological Association

Hotel San Juan San Juan, PR

Aixa Vélez- Gente Inc 787-649-7681 prurological@gmail.com

Convención

17 al 18 de Octubre de 2020

Academia de Patología y Medicina de Laboratorio de Puerto Rico- Annual Meeting

PR Sheraton Hotel

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776 patologospr@serrayserra.com

Convención

Actividad

Lugar

Contacto

Tipo de evento

Allergy and Inmunology Congress

Intercontinental Hotel Isla Verde

Asociación Puertorriqueña de Médicos Alergistas ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

Congreso

24 de Octubre de 2020

Annual Summit Breast Imaging 2020

Sheraton Puerto Rico Hotel & Casino, 200 Convention Boulevard, San Juan, 00907, Puerto Rico

Serra & Serra Group 787 406-4571/ 787 640-5776 info@socrad.com info@serrayserra.com

Conferencia

30 de Octubre de 2020

The Role of the Physician Assistant in Medical Practice

Club Rotario de Río Piedras San Juan, PR

High Education Health 787-964-6394 heh@hehpr.com/www.hehpr.com

Curso

31 de Octubre de 2020

Be Brave Autoinmmunity and Beyond

Virtual Medical Conference 8:30am - 1:00pm

Fundación Bechara 787-512-2223 www.fundacionbechara.org

Conferencia

6 al 7 de Noviembre de 2020

18th annual Puerto Rico HIV TreaterMedical Association Convention1st Virtual HIVTMD Convention

Virtual

Educational Partners & Coaching 787-646-0780 hivtreaterspr@gmail. com

Convención

13-15 de Noviembre de 2020

Convención Anual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Este (AMPRE)

Embassy Suites Hotel Isla Verde Carolina, PR

Bplanner- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com

Convención

20 al 21 de Noviembre de 2020

Convención Anual de la Sociedad Puertorriqueña de Neumología

Wyndham Rio Mar Hotel Río Grande, PR

Bplanner- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com

Convención

21 de Noviembre de 2020

Mental Health in the Time of COVID 19- Puerto Rico Psychiatric Society District Branch of the American Psychiatric Association

Virtual

Educational Partners & Coaching 787646-0780 perez.vilma@gmail.com

Conferencia

21 al 22 de Noviembre de 2020

Convención anual Sociedad de Médicos Podiatras de PR

Virtual

Sociedad de Médicos Podiatras Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681

Convención

Diciembre de 2020

Convención Anual del Colegio de Médicos Cirujanos de PR

Puerto Rico Convention Center San Juan, PR

Colegio de Médicos Cirujanos de PR 787-751-5979

Convención

12 al 13 de Diciembre de 2020

SPED Semiannual Convetion, Martínez de Andino Memorial Lecture &Manuel Paniagua’s Post Graduate Diabetes Course

Virtual

Educational Partners & Coaching 787-646-0780 perez.vilma@gmail.com

Convención

Convención anual de la Asociación de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica de PR

Caribe Hilton Hotel San Juan, PR

IC Planners ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

Convención

Congreso anual Coalición de Asma de PR

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

IC Planners ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655

Congreso

Fecha 24 de Octubre de 2020

2021 23 de enero 2021

27 al 29 de agosto 2021 118

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

WEBINARS 2020 Fecha

Actividad

11 al 12 de Septiembre de 2020

1o Congreso Mundial Virtual en Radiocirugía y Radioterapia

5 al 7 de septiembre 2020

Hora

Contacto

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

9:00 am-1:00 pm

AMPRO (302)-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

10, 17 y 24 de septiembre 2020

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

5:00 pm-9:00 pm

AMPRO (302)-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

17 de septiembre de 2020

Psoriatic Arthritis Conference

7pm

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

17 de Septiembre de 2020

Treat - To - Target in Psoriatic Arthritis (PSA)

Zoom (Webinar) 7:00pm

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

Septiembre 21 – 25

Sanofi at EASD 2020, 56th Annual Meeting

26 de septiembre de 2020

Pain Management Academy Annual Conference

8:30am

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

9,14 y 28 de octubre del 2020

Intervenciones Educativas sobre salud mental

3:00pm y 6:00pm

24 de octubre de 2020

Puerto Rico Breast Cancer Virtual Conference 2020

Virtual CME Webinar (8:00am - 1:00pm)

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

23,24 de octubre de 2020

AFCPR Convención Virtual 2020

8:00am-11:00am

787-758-6101 afcpr@afcpr.net

15 al 18 de Octubre 2020

XXVII Congreso Virtual de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Por definir*

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología 787-620-2228 - socprcardio@gmail.com

21-22-23 y 29-30 de octubre

I Congreso Virtual de la Sociedad Española de Epidemiología (SEE)

31 de octubre de 2020

Fundación Bechara Annual Conference

8:30am

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

31 de octubre de 2020

Be brave: Autoinmunity Beyond Medical Conference 2020

08:00am-1:00pm

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Publica

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FORO POR LA SALUD

La Junta Editorial

De izquierda a derecha Pedro Carlos Lugo III, principado oficial ejecutivo de MSP Broadcasting, el Candidato a la Gobernación Pedro Pierluisi, representante del Partido Nuevo Progresista, junto al Dr. Alberto Santiago Cornier, editor de la Revista de Medicina y Salud Pública (Genetista).

de la revista puertorriqueña Medicina y Salud Pública en alianza con MSP Broadcasting realizaron el único Foro por la Salud en tiempos de pandemia y año electoral donde lograron reunir a los 6 candidatos a la gobernación de Puerto Rico. El panel de líderes del sector de salud contó con el acompañamiento y asesoría reconocidas entidades y representantes del país como el presidente del Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico, el Dr. Víctor Ramos; el director ejecutivo de Puerto Rico Public Health Trust, el Dr. José Rodríguez Orengo; el presidente de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico, el Dr. Lemuel Martínez; y la Licda. Liliam Rodríguez y Licda. Linette Sánchez, de la Alianza Los Pacientes Primero.

“En conmemoración de nuestro decimoquinto aniversario, logramos cumplir con el objetivo de presentarle a la ciudadanía los postulados de los candidatos a la gobernación en el área de salud, siendo esta una prioridad dentro de la realidad en la que vivimos hoy día. Siempre nos hemos destacado por presentar trabajos originales en una plataforma de multimedios de 360 grados para darle visibilidad a nuestros investigadores y científicos, y así lo continuaremos haciendo,” expresó Pedro Carlos Lugo III, principado oficial ejecutivo de MSP Broadcasting. La junta editorial de la Revista de Medicina y Salud Pública agradece a sus aliados por hacerlo posible y se enorgullece de presentar y contribuir al país con este trabajo especial.

El candidato a la gobernación por el Partido Popular Democrático (PPD), Charlie Delgado, expresó la necesidad de que los especialistas y subespecialistas sean incluidos bajo el plan de salud del gobierno.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Créditos: Fotografía: Fabiola Plaza Productor Ejecutivo: Pedro Carlos Lugo Dirección General: Carlos Alexis Lugo

Alexandra Lúgaro, candidata a la gobernación por el Movimiento Victoria Ciudadana (MVC), sostuvo que uno de los proyectos necesarios para la isla sería sobre seguridad alimentaria.

El candidato a la gobernación por el Partido Independentista Puertorriqueño (PIP), Juan Dalmau, sostuvo que lo mejor para el sistema de salud de Puerto Rico es uno con pagador único.

El Dr. César Vázquez, bajo el partido Proyecto Dignidad, enfatizó en la importancia de ayudar a todas las personas que quedaron sin cubierta médica a causa de la pandemia.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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FORO POR LA SALUD

Lilliam Rodríguez, representante de la Alianza “Los Pacientes Primero” durante su participación como parte del panel del Foro por la Salud organizado por la Revista de Medicina y Salud Pública.

Dr. Víctor Ramos, presidente del Colegio Médico Cirujano de Puerto Rico junto al Dr. Alberto Santiago Cornier, editor de la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP).

El panel de líderes del sector de salud que estuvo integrado por importantes entidades y representantes salubristas en el país: Josette Pagán, relacionista profesional; Leo Aldridge, licenciado y analista; el Colegio de Médicos Cirujanos de Puerto Rico y su presidente, el doctor Víctor Ramos; el Puerto Rico Public Health Trust y su director ejecutivo, el doctor José Rodríguez Orengo; la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico y su presidente, el doctor Lemuel Martínez; y directivos de las entidades que componen la Alianza Los Pacientes Primero. Acompañados de la periodista Mayra Acevedo y La Junta Editorial de la revista puertorriqueña Medicina y Salud Pública.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Eliezer Molina, candidato independiente a la gobernación y portavoz del Movimiento Conciencia durante la ronda de preguntas en el Foro por la salud organizado por la Revista de Medicina y Salud Pública.

Dra. Angela Díaz, del Consejo Renal de Puerto Rico Inc., junto al Dr. Lemuel Martínez, de las Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico (SEIPR).

Licda. Linette Sánchez, representante de la Alianza “Los Pacientes Primero” en su participación en el Foro por la Salud de la Revista de Medicina y Salud Pública.

Alexandra Lúgaro del Movimiento Victoria Ciudadana (MVC) junto a Dra. Lilliam Santos Alianza “Los Pacientes primero” Sociedad Americana contra el cáncer

Los organizadores del foro por la salud discuten las propuestas de los 6 candidatos a la gobernación de Puerto Rico en las elecciones del año 2020.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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A CIENCIA CIERTA

BISTURÍ POR LA VIDA DE UN NIÑO

Doctor Daniel Campos Cirujano de trasplante de hígado y riñón en niños y adultos

La búsqueda de vida para salvar la de un niño se da cada vez que recibe un órgano donado. Prepara su bisturí, afila su enfoque hacia las estructuras y tejidos que deberá preparar para recibir a un nuevo miembro del equipo del sistema inmune y sobretodo, prepara su fe.

de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, y que fue culminada en el estado de Nebraska, en los Estados Unidos por espacio de seis años. Además, se especializó en medicina de trasplante en la Universidad de Standford.

El resumen de la vida del doctor Daniel Campos no acapara ni tan siquiera la mitad de su vida en el quirófano desde el Centro de Trasplante del Hospital Auxilio Mutuo donde arribó en el 2016, donde llegó a tierra boricua desde la ciudad de México y no flaqueó en salvar la vida del primer paciente pediátrico, un joven de 16 años, que de no ser por esta hazaña, hubiera sucumbido su vida a causa de una hepatitis autoinmune que progresó a cirrosis.

Su vasta formación, la decidió emplear en Puerto Rico, al fundar lo que hoy se le denomina el Programa de Trasplante Pediátrico, que hoy día ha salvado la vida de 20 niños que han sido trasplantados tanto con hígados como con riñón.

Natural de Bolivia y entrenado en medicina de trasplante en los Estados Unidos, comenzó su residencia en cirugía general en el Instituto Nacional

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

“Es como volver a la vida a un niño”, fueron las palabras del doctor Campos cuando habló con la Revista de Medicina y Salud Pública (MSP) en el 2016. Precisamente, por guardar en sus manos el arte de volver a la vida a los que empiezan en ella, dedicamos nuestro A Ciencia Cierta al Dr. Daniel Campos.

EXPERTOS EN CIRUGÍA VASCULAR El Centro Agudo de Cirugía Vascular San Lucas ofrece cuidado urgente especializado en daños u obstrucciones en los vasos sanguíneos de todo el cuerpo. Nuestra clínica multidisciplinaria está dirigida por cirujanos sub especialistas, entrenados para atender los problemas más complejos, utilizando la más avanzada tecnología.

TRASLADO RÁPIDO

del paciente llamando al:

787.813.1111

CONDICIONES TRATADAS: Enfermedad Aórtica Estenosis de la Arteria Carótida Tromboembolia Venosa Isquemia Aguda de Extremidades Isquemia Crítica de Extremidad Infecciones de “Graft” Vasculares Reparación de ruptura de Aneurisma Aórtica y Periferal Jorge Martínez Trabal, MD, FACS, FSVS, RVPI Cirujano Vascular y Endovascular Rafael Santini Domínguez, MD Cirujano Vascular y Endovascular

sanlucaspr.org centromedicoepiscopalsanlucas

Research Highlight OCT 20

GROUNDBREAKING RESEARCH STUDY ON USING MICROBIOME TESTING TO GENERATE DATA DRIVEN PERSONALIZED INTERVENTIONS FOR GUT HEALTH Improved Gastrointestinal Health For Irritable Bowel Syndrome With Metagenome-guided Interventions Irritable bowel syndrome (IBS) afflicts nearly 20% of the population – many suffer in silence due to stigma around discussing bowel irregularities. Individuals’ microbiome data was matched to AI-driven interventions. The interventions significantly reduced frequency and severity of common gut symptoms, such as constipation, diarrhea, gas, and bloating, generating a response within 30 days from more than 80% of subjects.

Abstract: Irritable bowel syndrome (IBS) is the most prevalent functional gastrointestinal disorder worldwide, and the most common reason for referral to gastroenterology clinics. However, the pathophysiology is still not fully understood, and consequently current management guidelines are very symptom-specific, leading to mixed results. Here we present a study of 88 individuals with IBS who had baseline sequencing of their gut microbiome (stool samples), received targeted interventions that included dietary, supplement (prebiotic/probiotic), and lifestyle recommendations for a 30-day period, and a follow-up sequencing of their gut microbiome. The study's objectives were to demonstrate unique metagenomic signatures across the IBS phenotypes and to validate whether metagenomic-guided interventions could lead to improvement of symptom scores in individuals with IBS. Enrolled subjects completed a baseline and post-intervention questionnaire that assessed their symptom scores. The average symptom score of an individual with IBS was 160 and at the endpoint of the study the average symptom score of the cohort was 100.9. The mixed IBS subtype showed the most significant reduction in symptom scores across the different subtypes (average decrease by 102 points, P = 0.005). The metagenomics analysis reveals shifts in the microbiome post-intervention that have been cross-validated with the literature as being associated with improvement of IBS symptoms. Given the complex nature of IBS, further studies with larger sample sizes, more targeted analyses, and a broader population cohort are needed to explore these results further. “Go to www.medicinaysaludpublica.com to read the full research study about the metagenome-guided interventions”