Síndrome de Jarcho Levin by Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

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Historia Natural del Síndrome de Morquio Fractura y reemplazo de cadera en pacientes mayores de 60 años con condiciones reumáticas Manejo y Diagnóstico de Colecciones Intraabdominal Post-apendectomía en Niños

VENCLEXTA VENCLEXTA++GAZYVA® GAZYVA®(obinutuzumab): (obinutuzumab):

THE THEONLY ONLYCHEMO-FREE CHEMO-FREEREGIMEN REGIMEN

DESIGNED DESIGNED TO TO STOP STOP AFTER AFTER12 12MONTHS MONTHSIN IN1L 1LCLL CLL11**

*The *The VEN+G VEN+G regimen regimen is designed is designed to to bebe completed completed after after 1212 months months (twelve (twelve 28-day 28-day treatment treatment cycles): cycles): GAZYVA GAZYVA is administered is administered in in Cycles Cycles 1-61-6 and and VENCLEXTA VENCLEXTA is taken is taken orally orally 400 400 mg/day mg/day from from Cycle Cycle 3, 3, Day Day 1, 1, after after thethe first first cycle cycle of of GAZYVA GAZYVA and and thethe 5-week 5-week VENCLEXTA VENCLEXTA dose dose ramp-up. ramp-up. 1L=first-line; 1L=first-line; CLL=chronic CLL=chronic lymphocytic lymphocytic leukemia; leukemia; VEN+G=VENCLEXTA VEN+G=VENCLEXTA + GAZYVA. + GAZYVA.

LEARN LEARNMORE MOREATATVENCLEXTAHCP.COM VENCLEXTAHCP.COM Indication Indicationand andImportant ImportantSafety SafetyInformation Information Indication Indication • VENCLEXTA • VENCLEXTA is indicated is indicated forfor the the treatment treatment of of adult adult patients patients with with chronic chronic lymphocytic lymphocytic leukemia leukemia (CLL) (CLL) oror small small lymphocytic lymphocytic lymphoma lymphoma (SLL). (SLL).

Important ImportantSafety SafetyInformation Information Contraindication Contraindication • Concomitant • Concomitant use use of of VENCLEXTA VENCLEXTA with with strong strong CYP3A CYP3A inhibitors inhibitors at at initiation initiation and and during during ramp-up ramp-up phase phase is contraindicated is contraindicated in in patients patients with with CLL/SLL CLL/SLL due due toto the the potential potential forfor increased increased risk risk of of tumor tumor lysis lysis syndrome syndrome (TLS). (TLS). Tumor Tumor Lysis Lysis Syndrome Syndrome • Tumor • Tumor lysis lysis syndrome, syndrome, including including fatal fatal events events and and renal renal failure failure requiring requiring dialysis, dialysis, has has occurred occurred in in patients patients with with high high tumor tumor burden burden when when treated treated with with VENCLEXTA. VENCLEXTA. • In • In patients patients with with CLL CLL who who followed followed the the current current (5 (5 week) week) dose dose ramp-up ramp-up and and the the TLS TLS prophylaxis prophylaxis and and monitoring monitoring measures, measures, the the rate rate of of TLS TLS was was 2%2% in in the the VENCLEXTA VENCLEXTA CLL CLL monotherapy monotherapy studies. studies. The The rate rate of of TLS TLS remained remained consistent consistent with with VENCLEXTA VENCLEXTA in in combination combination with with obinutuzumab obinutuzumab oror rituximab. rituximab. With With a 2a 2toto 3-week 3-week dose dose ramp-up ramp-up and and higher higher starting starting dose dose in in patients patients with with CLL/SLL, CLL/SLL, the the TLS TLS rate rate was was 13% 13% and and included included deaths deaths and and renal renal failure. failure. • VENCLEXTA • VENCLEXTA poses poses a risk a risk forfor TLS TLS at at initiation initiation and and during during the the ramp-up ramp-up phase. phase. Changes Changes in in blood blood chemistries chemistries consistent consistent with with TLS TLS that that require require prompt prompt management management can can occur occur asas early early asas 6 to 6 to 8 hours 8 hours following following the the first first dose dose of of VENCLEXTA VENCLEXTA and and at at each each dose dose increase. increase. • Patients • Patients should should bebe assessed assessed forfor TLS TLS risk, risk, including including evaluation evaluation of of tumor tumor burden burden and and comorbidities, comorbidities, and and should should receive receive appropriate appropriate prophylaxis prophylaxis forfor TLS, TLS, including including hydration hydration and and anti-hyperuricemics. anti-hyperuricemics. Reduced Reduced renal renal function function further further increases increases the the risk. risk. Monitor Monitor blood blood chemistries chemistries and and manage manage abnormalities abnormalities promptly. promptly. Interrupt Interrupt dosing dosing if if needed. needed. Employ Employ more more intensive intensive measures measures (IV(IV hydration, hydration, frequent frequent monitoring, monitoring, hospitalization) hospitalization) asas overall overall risk risk increases. increases.

• Concomitant • Concomitant use use of of VENCLEXTA VENCLEXTA with with strong strong oror moderate moderate CYP3A CYP3A inhibitors inhibitors oror P-gp P-gp inhibitors inhibitors may may increase increase the the risk risk of of TLS TLS at at initiation initiation and and during during the the ramp-up ramp-up phase, phase, and and requires requires dose dose adjustment adjustment due due toto increases increases in in VENCLEXTA VENCLEXTA exposure. exposure. Neutropenia Neutropenia • In • In patients patients with with CLL, CLL, Grade Grade 3 or 3 or 4 neutropenia 4 neutropenia developed developed in in 63% 63% toto 64% 64% of of patients patients and and Grade Grade 4 neutropenia 4 neutropenia developed developed in in 31% 31% toto 33% 33% of of patients patients treated treated with with VENCLEXTA VENCLEXTA in in combination combination and and monotherapy monotherapy studies. studies. Febrile Febrile neutropenia neutropenia occurred occurred in in 4%4% toto 6%6% of of patients patients treated treated with with VENCLEXTA VENCLEXTA in in combination combination and and monotherapy monotherapy studies. studies. • Monitor • Monitor complete complete blood blood counts counts throughout throughout the the treatment treatment period. period. Interrupt Interrupt dosing dosing oror reduce reduce dose dose forfor severe severe neutropenia. neutropenia. Consider Consider supportive supportive measures measures including including antimicrobials antimicrobials forfor signs signs of of infection infection and and use use of of growth growth factors factors (e.g., (e.g., G-CSF). G-CSF). Infections Infections • Fatal • Fatal and and serious serious infections infections such such asas pneumonia pneumonia and and sepsis sepsis have have occurred occurred in in patients patients treated treated with with VENCLEXTA. VENCLEXTA. Monitor Monitor patients patients closely closely forfor signs signs and and symptoms symptoms of of infection infection and and treat treat promptly. promptly. Withhold Withhold VENCLEXTA VENCLEXTA forfor Grade Grade 3 and 3 and higher higher infection. infection. Immunization Immunization • Do • Do not not administer administer live live attenuated attenuated vaccines vaccines prior prior to,to, during, during, oror after after treatment treatment with with VENCLEXTA VENCLEXTA until until B-cell B-cell recovery recovery occurs. occurs. Advise Advise patients patients that that vaccinations vaccinations may may bebe less less effective. effective. Embryo-Fetal Embryo-Fetal Toxicity Toxicity • VENCLEXTA • VENCLEXTA may may cause cause embryo-fetal embryo-fetal harm harm when when administered administered toto a pregnant a pregnant woman. woman. Advise Advise females females of of reproductive reproductive potential potential toto avoid avoid pregnancy pregnancy during during treatment. treatment.

Distributed Distributed and and marketed marketed byby AbbVie AbbVie Inc., Inc., 1 North 1 North Waukegan Waukegan Road, Road, North North Chicago, Chicago, IL 60064 IL 60064 Marketed Marketed byby Genentech Genentech USA, USA, Inc., Inc., 1 DNA 1 DNA Way, Way, South South SanSan Francisco, Francisco, CACA 94080-4990 94080-4990 ©2019 ©2019 AbbVie AbbVie Inc.Inc. and and Genentech Genentech USA, USA, Inc.Inc.

VEN+G REDUCED PATIENTS’ RISK OF PROGRESSION OR DEATH BY 67% VS GClb 1 (HR=0.33; 95% CI: 0.22–0.51; P<0.0001)

Progression-free survival per independent review committee1,2 Estimated PFS at 12 months†

Progression-free survival (%)

100

VEN+G DEMONSTRATED DURABLE PFS AFTER STOPPING TREATMENT AT 12 MONTHS1

Estimated PFS at 24 months†

(95% CI: 92–98)

89% (95% CI: 84–93)

91%

• After a median follow-up of 28 months (range: 0.1–36 months), there were 29 events in the VEN+G arm (14 progression and 15 death events) compared with 79 in the GClb arm (71 progression and 8 death events).‡ Median PFS was not reached in either arm1

VEN+G

(95% CI: 87–95)

64%

24-month follow-up, the estimated rate 89% • Atof PFS was 89% 2†

GClb

(95% CI: 57–70)

• At the time of the analysis, median OS had not been reached, with fewer than 10% of patients experiencing a death event (37 in total: 20 in the VEN+G arm and 17 in the GClb arm)1,3 12 MONTHS ON TREATMENT

0 0

TIME OFF TREATMENT 12

Time (months) Number of patients at risk VEN+G 216

200

195

192

187

181

178

148

GClb 216

200

195

189

183

164

151

140

108

Study design: CLL14 was a randomized (1:1), multicenter, open-label phase 3 study that evaluated the efficacy and safety of VEN+G versus GClb for previously untreated CLL in 432 patients with coexisting medical conditions (total Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] score >6 or creatinine clearance <70 mL/min). The primary endpoint was progressionfree survival (PFS).§

HR estimate is based on Cox proportional hazards model stratified by Binet stage and geographic region; P value is based on log-rank test stratified by the same factors. Estimated 12- and 24-month PFS rates were not prespecified and were not tested for statistical significance. Number of events based on earliest event of disease progression or death due to any cause. Events due to progression may include deaths occurring post-progression. § On Day 1 all patients received intravenous GAZYVA at 1000 mg (the first dose could be split as 100 mg and 900 mg on Days 1 and 2, respectively). GAZYVA 1000 mg was then administered on Days 8 and 15 of Cycle 1 and on Day 1 of each subsequent cycle, for a total of 6 cycles. Patients in the VEN+G arm began the 5-week VENCLEXTA ramp-up schedule on Day 22 of Cycle 1 and received VENCLEXTA 400 mg once daily from Cycle 3, Day 1 until the last day of Cycle 12. Patients randomized to the GClb arm received 0.5 mg/kg oral chlorambucil on Day 1 and Day 15 of Cycles 1 to 12. Each cycle was 28 days. † ‡

VEN+G DEMONSTRATED DURABLE PFS AFTER STOPPING TREATMENT AT 12 MONTHS1

MONTHS

• The VEN+G regimen is completed in 12 months (twelve 28-day treatment cycles) • VENCLEXTA 400 mg/day is taken orally from Cycle 3, Day 1, after the first cycle of GAZYVA and the 5-week VENCLEXTA dose ramp-upǁ After the first treatment cycle of GAZYVA and before the VENCLEXTA dose ramp-up, patients’ ALC was reduced by 98% (from a median count of 55 x 109 cells/L at baseline to a median count of 1.27 x 109 cells/L at Day 15).4 Median lymphocyte counts are descriptive in nature and not powered for any type of comparison. Per the trial protocol, tumor burden was assessed based on ALC and lymph node size. The effect of the first GAZYVA treatment cycle on lymph node size was not evaluated. Changes in TLS risk status based on ALC reduction were at the discretion of the trial investigators.

GClb=GAZYVA + chlorambucil; HR=hazard ratio; CI=confidence interval; OS=overall survival; ALC=absolute lymphocyte count; TLS=tumor lysis syndrome.

Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when VENCLEXTA is Added to Bortezomib and Dexamethasone • In a randomized trial (BELLINI; NCT02755597) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, the addition of VENCLEXTA to bortezomib plus dexamethasone, a use for which VENCLEXTA is not indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with VENCLEXTA in combination with bortezomib plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials. Adverse Reactions • In patients with CLL receiving combination therapy with obinutuzumab, serious adverse reactions were most often due to febrile neutropenia and pneumonia (5% each). The most common adverse reactions (≥20%) of any grade were neutropenia (60%), diarrhea (28%), and fatigue (21%). • In patients with CLL receiving combination therapy with rituximab, the most frequent serious adverse reaction (≥5%) was pneumonia (9%). The most common adverse reactions (≥20%) of any grade were neutropenia (65%), diarrhea (40%), upper respiratory tract infection (39%), fatigue (22%), cough (22%), and nausea (21%). • In patients with CLL/SLL receiving monotherapy, the most frequent serious adverse reactions (≥5%) were pneumonia (9%), febrile neutropenia (5%), and sepsis (5%). The most common adverse reactions (≥20%) of any grade were neutropenia (50%), diarrhea (43%), nausea (42%), upper respiratory tract infection (36%), anemia (33%), fatigue (32%), thrombocytopenia (29%), musculoskeletal pain (29%), edema (22%), and cough (22%). Drug Interactions • Concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor increases VENCLEXTA exposure, which may increase VENCLEXTA toxicities, including the risk of TLS. Adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor patients for signs of VENCLEXTA toxicities. Resume the VENCLEXTA dosage that was used prior to concomitant use of a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor 2 to 3 days after discontinuation of the inhibitor.

• Patients should avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment as they contain inhibitors of CYP3A. • Avoid concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers. • Avoid concomitant use of VENCLEXTA with a P-gp substrate. If concomitant use is unavoidable, separate dosing of the P-gp substrate at least 6 hours before VENCLEXTA. • Monitor international normalized ratio (INR) closely in patients receiving warfarin. Lactation • Advise nursing women to discontinue breastfeeding during treatment with VENCLEXTA. Females and Males of Reproductive Potential • Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VENCLEXTA and for at least 30 days after the last dose. • Based on findings in animals, male fertility may be compromised by treatment with VENCLEXTA. Hepatic Impairment • Reduce the dose of VENCLEXTA for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C); monitor these patients more closely for signs of toxicity. No dose adjustment is recommended for patients with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment.

References: 1. VENCLEXTA Prescribing Information. 2. Data on file, AbbVie Inc. ABVRRTI68008. 3. Data on file, AbbVie Inc. ABVRRTI68083. 4. Data on file, AbbVie Inc. ABVRRTI68219.

VENCLEXTA® is a registered trademark of AbbVie Inc. GAZYVA® is a registered trademark of Genentech, Inc.

Please see Brief Summary of full Prescribing Information on the following pages. US-VENC-190373/August 2019

Printed in USA

VENCLEXTA® (venetoclax tablets) INDICATIONS AND USAGE Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma VENCLEXTA is indicated for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). Acute Myeloid Leukemia VENCLEXTA is indicated in combination with azacitidine, or decitabine, or low-dose cytarabine for the treatment of newly-diagnosed acute myeloid leukemia (AML) in adults who are age 75 years or older, or who have comorbidities that preclude use of intensive induction chemotherapy. This indication is approved under accelerated approval based on response rates. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials. CONTRAINDICATIONS Concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inhibitors at initiation and during the ramp-up phase is contraindicated in patients with CLL/SLL due to the potential for increased risk of tumor lysis syndrome [see Drug Interactions]. WARNINGS AND PRECAUTIONS Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome (TLS), including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in patients with high tumor burden when treated with VENCLEXTA [see Adverse Reactions]. In patients with CLL who followed the current (5 week) dose ramp-up and the TLS prophylaxis and monitoring measures, the rate of TLS was 2% in the VENCLEXTA CLL monotherapy studies. The rate of TLS remained consistent with VENCLEXTA in combination with obinutuzumab or rituximab. With a 2 to 3 week dose ramp-up and higher starting dose in patients with CLL/SLL, the TLS rate was 13% and included deaths and renal failure [see Adverse Reactions]. VENCLEXTA can cause rapid reduction in tumor and thus poses a risk for TLS at initiation and during the ramp-up phase. Changes in blood chemistries consistent with TLS that require prompt management can occur as early as 6 to 8 hours following the first dose of VENCLEXTA and at each dose increase. The risk of TLS is a continuum based on multiple factors, including tumor burden and comorbidities. Reduced renal function further increases the risk. Patients should be assessed for risk and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Interrupt dosing if needed. Employ more intensive measures (intravenous hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases [see Use in Specific Populations]. Concomitant use of VENCLEXTA with P-gp inhibitors or strong or moderate CYP3A inhibitors increases venetoclax exposure, may increase the risk of TLS at initiation and during ramp-up phase and requires VENCLEXTA dose adjustment [see Drug Interactions]. Neutropenia In patients with CLL, Grade 3 or 4 neutropenia developed in 63% to 64% of patients and Grade 4 neutropenia developed in 31% to 33% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies (see Tables 2, 4, 6). Febrile neutropenia occurred in 4% to 6% of patients treated with VENCLEXTA in combination and monotherapy studies [see Adverse Reactions]. In patients with AML, baseline neutrophil counts worsened in 97% to 100% of patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine or low-dose cytarabine. Neutropenia can recur with subsequent cycles of therapy. Monitor complete blood counts throughout the treatment period. Interrupt dosing or reduce dose for severe neutropenia. Consider supportive measures including antimicrobials for signs of infection and use of growth factors (e.g., G-CSF). Infections Fatal and serious infections such as pneumonia and sepsis have occurred in patients treated with VENCLEXTA [see Adverse Reactions]. Monitor patients closely for signs and symptoms of infection and treat promptly. Withhold VENCLEXTA for Grade 3 and higher infection. Immunization Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment with VENCLEXTA until B-cell recovery occurs. The safety and efficacy of immunization with live attenuated vaccines during or following VENCLEXTA therapy have not been studied. Advise patients that vaccinations may be less effective. Embryo-Fetal Toxicity Based on its mechanism of action and findings in animals, VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. In an embryo-fetal study conducted in mice, administration of venetoclax to pregnant animals at exposures equivalent to that observed in patients at a dose of 400 mg daily resulted in post-implantation loss and decreased fetal weight. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women using VENCLEXTA. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment. If VENCLEXTA is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking VENCLEXTA, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus [see Use in Specific Populations]. Increased Mortality in Patients with Multiple Myeloma when VENCLEXTA is Added to Bortezomib and Dexamethasone In a randomized trial (BELLINI; NCT02755597) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, the addition of VENCLEXTA to bortezomib plus dexamethasone, a use for which VENCLEXTA is not indicated, resulted in increased mortality. Treatment of patients with multiple myeloma with VENCLEXTA in combination with bortezomib plus dexamethasone is not recommended outside of controlled clinical trials. ADVERSE REACTIONS The following clinically significant adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling: • Tumor Lysis Syndrome [see Warnings and Precautions] • Neutropenia [see Warnings and Precautions] • Infections [see Warnings and Precautions] Because clinical trials are conducted under widely variable conditions, adverse event rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates of clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

03-B947 Venclexta PB-7.5 x 10.5(3).indd 1

PROFESSIONAL BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION Clinical Trial Experience with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma CLL14 The safety of VENCLEXTA in combination with obinutuzumab (VEN+G) versus obinutuzumab in combination with chlorambucil (GClb) was evaluated in a randomized, open-label, actively controlled trial in patients with previously untreated CLL. Patients randomized to the VEN+G arm were treated with VENCLEXTA and obinutuzumab in combination for six cycles, then with VENCLEXTA as monotherapy for an additional six cycles. Patients initiated the first dose of the 5 week ramp-up for VENCLEXTA on Day 22 of Cycle 1 and once completed, continued VENCLEXTA 400 mg once daily for a total of 12 cycles. The trial required a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) >6 or CLcr <70 mL/min, hepatic transaminases and total bilirubin ≤2 times upper limit of normal, and excluded patients with any individual organ/system impairment score of 4 by CIRS except eye, ear, nose, and throat organ system. A total of 426 patients were treated (212 with VEN+G, 214 with GClb). The median duration of exposure to VENCLEXTA was 10.5 months (range: 0 to 13.5 months). The median number of cycles was 6 for obinutuzumab and 12 for chlorambucil. In the VEN+G arm, fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and with onset within 28 days of the last study treatment were reported in 2% (4/212) of patients, most often from infection. Serious adverse reactions were reported in 49% of patients in the VEN+G arm, most often due to febrile neutropenia and pneumonia (5% each). In the VEN+G arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 16% of patients, dose reduction in 21%, and dose interruption in 74%. In the VEN+G arm, neutropenia led to dose interruption of VENCLEXTA in 41% of patients, reduction in 13%, and discontinuation in 2%. Table 1 and Table 2 present adverse reactions and laboratory abnormalities identified in the CLL14 trial, respectively. The most common (≥15%) adverse reactions observed with VEN+G were neutropenia, diarrhea, fatigue, nausea, anemia, and upper respiratory tract infection. Table 1. Common (≥10%) Adverse Reactions in Patients Treated with VEN+G

Grade 4 laboratory abnormalities developing in ≥2% of patients treated with VEN+G include neutropenia (32%), leukopenia and lymphopenia (10%), thrombocytopenia (8%), hypocalcemia (8%), hyperuricemia (7%), blood creatinine increased (3%), hypercalcemia (3%), and hypokalemia (2%). MURANO The safety of VENCLEXTA in combination with rituximab (VEN+R) versus bendamustine in combination with rituximab (B+R), was evaluated in an open-label randomized study, in patients with CLL who had received at least one prior therapy. Patients randomized to VEN+R completed the scheduled ramp-up (5 weeks) and received VENCLEXTA 400 mg once daily in combination with rituximab for 6 cycles followed by single agent VENCLEXTA for a total of 24 months after ramp-up. Patients randomized to B+R received 6 cycles (28 days per cycle) for a total of 6 months. At the time of analysis, the median duration of exposure was 22 months in the VEN+R arm compared with 6 months in the B+R arm. In the VEN+R arm, fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and within 30 days of the last VENCLEXTA treatment and/or 90 days of last rituximab were reported in 2% (4/194) of patients. Serious adverse reactions were reported in 46% of patients in the VEN+R arm, with most frequent (≥5%) being pneumonia (9%). In the VEN+R arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 16% of patients, dose reduction in 15%, and dose interruption in 71%. In the B+R arm, adverse reactions led to treatment discontinuation in 10% of patients, dose reduction in 15%, and dose interruption in 40%. In the VEN+R arm, neutropenia led to dose interruption of VENCLEXTA in 46% of patients and discontinuation in 3%, and thrombocytopenia led to discontinuation in 3% of patients. Table 3 and Table 4 present adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, identified in the MURANO trial. The MURANO trial was not designed to demonstrate a statistically significant difference in adverse reaction rates for VEN+R as compared with B+R, for any specific adverse reaction or laboratory abnormality. Table 3. Common (≥10%) Adverse Reactions Reported with ≥5% Higher All-Grade or ≥2% Higher Grade ≥3 Incidence in Patients Treated with VEN+R Compared with B+R

VENCLEXTA + Obinutuzumab + Obinutuzumab Chlorambucil (N = 212) (N = 214) All All ≥3 Grades Grade ≥3 Grades Grade % % % % Blood & lymphatic system disorders 60 56 62 52 Neutropeniaa 17 8 20 7 Anemiaa Gastrointestinal disorders Diarrhea 28 4 15 1 Nausea 19 0 22 1 Constipation 13 0 9 0 Vomiting 10 1 8 1 General disorders and administration site conditions 21 2 23 1 Fatiguea Infections and Infestations Upper respiratory 17 1 17 1 tract infectiona aIncludes multiple adverse reaction terms. Other clinically important adverse reactions (all Grades) reported in <10% of patients treated with VEN+G are presented below: Blood & lymphatic system disorders: febrile neutropenia (6%) Infection and infestations (all include multiple adverse reaction terms): pneumonia (9%), urinary tract infection (6%), sepsis (4%) Metabolism and nutrition disorder: tumor lysis syndrome (1%) During treatment with single agent VENCLEXTA after completion of VEN+G combination treatment, the most common all grade adverse reaction (≥10% patients) reported was neutropenia (26%). The most common grade ≥3 adverse reactions (≥2% patients) were neutropenia (23%), and anemia (2%). Table 2. New or Worsening Clinically Important Laboratory Abnormalities Occurring at ≥10% in Patients Treated with VEN+G

VENCLEXTA + Rituximab Followed by Single Agent Bendamustine + VENCLEXTA Rituximab (N = 194) (N = 188) All All Grade ≥3 ≥3 Adverse Reaction by Grades Grades Grade (%) (%) Body System (%) (%) Blood & lymphatic system disorders 65 62 50 44 Neutropeniaa Gastrointestinal disorders Diarrhea 40 3 17 1 Infections & infestations Upper respiratory 39 2 23 2 tract infectiona Lower respiratory 18 2 10 2 tract infectiona Musculoskeletal and connective tissue disorders 19 1 13 0 Musculoskeletal paina Metabolism and nutrition disorders Tumor lysis 3 3 1 1 syndrome aIncludes multiple adverse reaction terms. Other adverse reactions (all grades) reported in ≥10% of patients in the VEN+R arm in MURANO, and other important adverse reactions are presented below: Blood & lymphatic system disorders: anemia (16%), thrombocytopenia (15%), febrile neutropenia (4%) Gastrointestinal disorders: nausea (21%), constipation (14%), abdominal pain (13%), mucositis (10%), vomiting (8%) Respiratory disorders: cough (22%) General disorders and administration site conditions: fatigue (22%), pyrexia (15%) Skin disorders: rash (13%) Nervous system and psychiatric disorders: headache (11%), insomnia (11%) Infections & infestations: pneumonia (10%), sepsis (1%) During treatment with single agent VENCLEXTA after completion of VEN+R combination treatment, the most common all grade adverse reactions (≥10% patients) reported were upper respiratory tract infection (21%), diarrhea (19%), neutropenia (16%), and lower respiratory tract infections (11%). The most common Grade 3 or 4 adverse reactions (≥2% patients) were neutropenia (12%) and anemia (3%). Laboratory Abnormalities Table 4 describes common treatment-emergent laboratory abnormalities identified in the MURANO trial. Table 4. Common (≥10%) New or Worsening Laboratory Abnormalities Occurring at ≥5% (Any Grade) or ≥2% (Grade 3 or 4) Higher Incidence with VEN+R Compared with B+R

Adverse Reaction by Body System

Laboratory Abnormalitya

VENCLEXTA + Obinutuzumab + Obinutuzumab Chlorambucil (N = 212) (N = 214) All All Grade 3 or 4 3 or 4 Grades Grades Grade (%) (%) (%) (%)

Hematology Leukopenia 90 46 89 41 Lymphopenia 87 57 87 51 Neutropenia 83 63 79 56 Thrombocytopenia 68 28 71 26 Anemia 53 15 46 11 Chemistry Blood creatinine 80 6 74 2 increased Hypocalcemia 67 9 58 4 Hyperkalemia 41 4 35 3 Hyperuricemia 38 38 38 38 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or with worsening from baseline unknown.

Laboratory Abnormality Hematology Leukopenia Lymphopenia Neutropenia

VENCLEXTA + Rituximab N=194 Grade 3 All or 4 Gradesa (%) (%) 89 87 86

46 56 64

Bendamustine + Rituximab N=188 All Grade 3 Gradesa or 4 (%) (%) 81 79 84

35 55 59

/17/Sep2019 10:45 AM

US-VENC-190373

Laboratory Abnormality

VENCLEXTA + Rituximab N=194 Grade 3 All or 4 Gradesa (%) (%)

Bendamustine + Rituximab N=188 All Grade 3 Gradesa or 4 (%) (%)

Chemistry Hypocalcemia 62 5 51 2 Hypophosphatemia 57 14 35 4 AST/SGOT 46 2 31 3 increased Hyperuricemia 36 36 33 33 Alkaline phosphatase 35 1 20 1 increased Hyperbilirubinemia 33 4 26 3 Hyponatremia 30 6 20 3 Hypokalemia 29 6 18 3 Hyperkalemia 24 3 19 2 Hypernatremia 24 1 13 0 Hypoglycemia 16 2 7 0 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or with worsening from baseline unknown. New Grade 4 laboratory abnormalities reported in ≥2% of patients treated with VEN+R included neutropenia (31%), lymphopenia (16%), leukopenia (6%), thrombocytopenia (6%), hyperuricemia (4%), hypocalcemia (2%), hypoglycemia (2%), and hypermagnesemia (2%). Monotherapy Studies (M13-982, M14-032, and M12-175) The safety of single agent VENCLEXTA at the 400 mg recommended daily dose following a dose ramp-up schedule is based on pooled data from three single-arm trials (M13-982, M14-032, and M12-175). In the pooled dataset, consisting of 352 patients with previously treated CLL or SLL, the median age was 66 years (range: 28 to 85 years), 93% were white, and 68% were male. The median number of prior therapies was 3 (range: 0 to 15). The median duration of treatment with VENCLEXTA at the time of data analysis was 14.5 months (range: 0 to 50 months). Fifty-two percent of patients received VENCLEXTA for more than 60 weeks. Fatal adverse reactions that occurred in the absence of disease progression and within 30 days of venetoclax treatment were reported in 2% of patients in the VENCLEXTA monotherapy studies, most commonly (2 patients) from septic shock. Serious adverse reactions were reported in 52% of patients, with the most frequent (≥5%) being pneumonia (9%), febrile neutropenia (5%), and sepsis (5%). Adverse reactions led to treatment discontinuation in 9% of patients, dose reduction in 13%, and dose interruption in 36%. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation were thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia. The most frequent adverse reaction (≥5%) leading to dose reductions or interruptions was neutropenia (8%). Adverse reactions identified in these trials of single-agent VENCLEXTA are presented in Table 5. Table 5. Adverse Reactions Reported in ≥10% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with Previously Treated CLL/SLL (VENCLEXTA Monotherapy)

Body System Blood and lymphatic system disorders

Gastrointestinal disorders

General disorders and administration site conditions

Infections and infestations Musculoskeletal and connective tissue disorders Nervous system disorders

Adverse Reaction Neutropeniaa Anemiaa Thrombocytopeniaa Lymphopeniaa Febrile neutropenia Diarrhea Nausea Abdominal paina Vomiting Constipation Mucositisa Fatiguea Edemaa Pyrexia Upper respiratory tract infectiona Pneumoniaa Lower respiratory tract infectiona Musculoskeletal paina

Any Grade Grade ≥3 (%) (%) N=352 N=352 50 45 33 18 29 20 11 7 6 6 43 3 42 1 18 3 16 1 16 <1 13 <1 32 4 22 2 18 <1 36

Arthralgia

Headache Dizzinessa Cougha

18 14 22

<1 0 0

Respiratory, thoracic, and a 13 1 mediastinal disorders Dyspnea Skin and subcutaneous Rasha 18 <1 tissue disorders Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms.

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Laboratory Abnormalities Table 6 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline. The most common (>5%) Grade 4 laboratory abnormalities observed with VENCLEXTA monotherapy were hematologic laboratory abnormalities, including neutropenia (33%), leukopenia (11%), thrombocytopenia (15%), and lymphopenia (9%). Table 6. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Monotherapy (≥40% Any Grade or ≥10% Grade 3 or 4) All Gradesa (%) N=352

Grade 3 or 4 (%) Laboratory Abnormality N=352 Hematology Leukopenia 89 42 Neutropenia 87 63 Lymphopenia 74 40 Anemia 71 26 Thrombocytopenia 64 31 Chemistry Hypocalcemia 87 12 Hyperglycemia 67 7 Hyperkalemia 59 5 AST increased 53 3 Hypoalbuminemia 49 2 Hypophosphatemia 45 11 Hyponatremia 40 9 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown. Important Adverse Reactions Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome is an important identified risk when initiating VENCLEXTA. CLL14 The incidence of TLS was 1% (3/212) in patients treated with VEN+G [see Warnings and Precautions]. All three events of TLS resolved and did not lead to withdrawal from the study. Obinutuzumab administration was delayed in two cases in response to the TLS events. MURANO In the open-label randomized phase 3 study, the incidence of TLS was 3% (6/194) in patients treated with VEN+R. After 77/389 patients were enrolled in the study, the protocol was amended to incorporate the current TLS prophylaxis and monitoring measures. All events of TLS occurred during the VENCLEXTA ramp-up period and were resolved within two days. All six patients completed the ramp-up and reached the recommended daily dose of 400 mg of VENCLEXTA. No clinical TLS was observed in patients who followed the current 5-week ramp-up schedule and TLS prophylaxis and monitoring measures. Rates of laboratory abnormalities relevant to TLS for patients treated with VEN+R are presented in Table 4. Monotherapy Studies (M13-982 and M14-032) In 168 patients with CLL treated according to recommendations, the rate of TLS was 2%. All events either met laboratory TLS criteria (laboratory abnormalities that met ≥2 of the following within 24 hours of each other: potassium >6 mmol/L, uric acid >476 µmol/L, calcium <1.75 mmol/L, or phosphorus >1.5 mmol/L); or were reported as TLS events. The events occurred in patients who had a lymph node(s) ≥5 cm and/or ALC ≥25 x 109/L. All events resolved within 5 days. No TLS with clinical consequences such as acute renal failure, cardiac arrhythmias or sudden death and/or seizures was observed in these patients. All patients had CLcr ≥50 mL/min. Laboratory abnormalities relevant to TLS were hyperkalemia (17% all Grades, 1% Grade ≥3), hyperphosphatemia (14% all Grades, 2% Grade ≥3), hypocalcemia (16% all Grades, 2% Grade ≥3), and hyperuricemia (10% all Grades, <1% Grade ≥3). In the initial Phase 1 dose-finding trials, which had shorter (2-3 week) ramp-up phase and higher starting doses, the incidence of TLS was 13% (10/77; 5 laboratory TLS, 5 clinical TLS), including 2 fatal events and 3 events of acute renal failure, 1 requiring dialysis. After this experience, TLS risk assessment, dosing regimen, TLS prophylaxis and monitoring measures were revised. Clinical Trial Experience with Acute Myeloid Leukemia The safety of VENCLEXTA (400 mg daily dose) in combination with azacitidine (n=67) or decitabine (n= 13) and VENCLEXTA (600 mg daily dose) in combination with low-dose cytarabine (n= 61) is based on two non-randomized trials of patients with newly-diagnosed AML. The median duration of exposure for patients taking VENCLEXTA in combination with azacitidine and decitabine was 6.5 months (range: 0.1 to 31.9 months) and 8.4 months (range: 0.5 to 22.3 months), respectively. The median duration of exposure for patients taking VENCLEXTA in combination with low dose cytarabine was 3.9 months (range: 0.2 to 29.2 months). VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine Azacitidine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea, diarrhea, constipation, neutropenia, thrombocytopenia, hemorrhage, peripheral edema, vomiting, fatigue, febrile neutropenia, rash, and anemia. Serious adverse reactions were reported in 75% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), respiratory failure, and multiple organ dysfunction syndrome. The incidence of fatal adverse drug reactions was 1.5% within 30 days of starting treatment. No reaction had an incidence of ≥2%. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 21% of patients. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation (≥2%) were febrile neutropenia and pneumonia (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 61% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were neutropenia, febrile neutropenia, and pneumonia (excluding fungal). Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 12% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥5%) was neutropenia.

Decitabine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were febrile neutropenia, constipation, fatigue, thrombocytopenia, abdominal pain, dizziness, hemorrhage, nausea, pneumonia (excluding fungal), sepsis (excluding fungal), cough, diarrhea, neutropenia, back pain, hypotension, myalgia, oropharyngeal pain, peripheral edema, pyrexia, and rash. Serious adverse reactions were reported in 85% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), pneumonia (excluding fungal), diarrhea, fatigue, cellulitis, and localized infection. One (8%) fatal adverse drug reaction of bacteremia occurred within 30 days of starting treatment. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 38% of patients. The most frequent adverse reaction leading to drug discontinuation (≥5%) was pneumonia (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 62% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were febrile neutropenia, neutropenia, and pneumonia (excluding fungal). Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 15% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥5%) was neutropenia. Adverse reactions reported in patients with newly-diagnosed AML using VENCLEXTA in combination with azacitidine or decitabine are presented in Table 7. Table 7. Adverse Reactions Reported in ≥30% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine

Body System

Adverse Reaction

Thrombocytopeniaa Neutropeniaa Febrile neutropenia Anemiaa Nausea Diarrhea Gastrointestinal Constipation disorders Vomitinga Abdominal paina Peripheral edemaa General Fatiguea disorders Pyrexia and administration Cachexia site Multiple organ conditions dysfunction syndrome Pneumonia (excluding fungal)a Sepsis (excluding Infections and fungal)a infestations Urinary tract infection Cellulitis Localized infection Musculoskeletal Back pain and connective a tissue disorders Myalgia Blood and lymphatic system disorders

VENCLEXTA in Combination with Decitabine Any Any Grade ≥3 Grade ≥3 Grade Grade (%) (%) (%) (%) N = 13 N = 67 N = 13 N = 67

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine

54 38

30 58 54 49 40

30 1 3 3 0

15 46 38 62 23

15 0 8 0 0

36 21 0

7 3 0

62 31 8

15 0 8

Nervous system Dizzinessa 28 1 46 0 disorders Skin and subcutaneous Rasha 33 1 31 0 tissue disorders a 25 0 38 0 Cough Respiratory, Hypoxia 18 6 15 0 thoracic and mediastinal Oropharyngeal 9 0 31 0 disorders pain 46 7 46 0 Hemorrhagea Vascular 21 6 31 0 Hypotensiona disorders Hypertension 12 7 15 8 Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms. Laboratory Abnormalities Table 8 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline.

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Table 8. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Reported in ≥40% (Any Grade) or ≥10% (Grade 3 or 4) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Azacitidine or Decitabine

Laboratory Abnormality

VENCLEXTA in Combination with Azacitidine Any Grade 3 Gradea or 4a (%) (%) N = 67 N = 67

VENCLEXTA in Combination with Decitabine Any Grade 3 Gradea or 4a (%) (%) N = 13 N = 13

Hematology Neutropenia 100 100 100 100 Leukopenia 100 98 100 100 Thrombocytopenia 91 78 83 83 Lymphopenia 88 73 100 92 Anemia 57 57 69 69 Chemistry Hyperglycemia 75 12 69 0 Hypocalcemia 58 7 85 0 Hypoalbuminemia 52 4 38 8 Hypokalemia 49 7 46 0 Hyponatremia 49 4 38 0 Hypophosphatemia 46 15 23 8 Hyperbilirubinemia 45 9 46 15 Hypomagnesemia 21 0 54 8 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown. VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine The most common adverse reactions (≥30%) of any grade were nausea, thrombocytopenia, hemorrhage, febrile neutropenia, neutropenia, diarrhea, fatigue, constipation, and dyspnea. Serious adverse reactions were reported in 95% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥5%) were febrile neutropenia, sepsis (excluding fungal), hemorrhage, pneumonia (excluding fungal), and device-related infection. The incidence of fatal adverse drug reactions was 4.9% within 30 days of starting treatment with no reaction having an incidence of ≥2%. Discontinuations due to adverse reactions occurred in 33% of patients. The most frequent adverse reactions leading to drug discontinuation (≥2%) were hemorrhage and sepsis (excluding fungal). Dosage interruptions due to adverse reactions occurred in 52% of patients. The most frequent adverse reactions leading to dose interruption (≥5%) were thrombocytopenia, neutropenia, and febrile neutropenia. Dosage reductions due to adverse reactions occurred in 8% of patients. The most frequent adverse reaction leading to dose reduction (≥2%) was thrombocytopenia. Adverse reactions reported in patients with newly-diagnosed AML receiving VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine are presented in Table 9. Table 9. Adverse Reactions Reported in ≥30% (Any Grade) or ≥5% (Grade ≥3) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine Any Grade Grade ≥3 (%) (%) N = 61 N = 61 59 59 Thrombocytopeniaa a 46 46 Blood and lymphatic system Neutropenia disorders Febrile neutropenia 46 44 26 26 Anemiaa Nausea 64 2 Gastrointestinal disorders Diarrhea 44 3 Constipation 33 0 General disorders and 44 10 administration site Fatiguea conditions 20 18 Sepsisa 18 16 Pneumoniaa Infections and infestations Device related 13 11 infection Urinary tract 8 7 infection Metabolic and nutritional Decreased 28 7 disorders appetitea Respiratory disorders Dyspneaa 31 3 49 15 Hemorrhagea 21 7 Hypotensiona Vascular disorders Hypertension 15 8 Adverse Reactions graded using NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. aIncludes multiple adverse reaction terms. Body System

Adverse Reaction

Laboratory Abnormalities Table 10 describes common laboratory abnormalities reported throughout treatment that were new or worsening from baseline.

Table 10. New or Worsening Laboratory Abnormalities with VENCLEXTA Reported in ≥40% (Any Grade) or ≥10% (Grade 3 or 4) of Patients with AML Treated with VENCLEXTA in Combination with Low-Dose Cytarabine Laboratory Abnormality

All Gradesa Grade 3 or 4a (%) (%) N = 61 N = 61

Hematology Thrombocytopenia 100 96 Neutropenia 96 96 Leukopenia 96 96 Lymphopenia 93 66 Anemia 61 59 Chemistry Hyperglycemia 85 8 Hypocalcemia 79 16 Hyponatremia 62 11 Hyperbilirubinemia 57 3 Hypoalbuminemia 59 5 Hypokalemia 56 20 Hypophosphatemia 51 21 Hypomagnesemia 46 0 Blood creatinine increased 46 3 Blood bicarbonate decreased 41 0 aIncludes laboratory abnormalities that were new or worsening, or worsening from baseline unknown. Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome is an important risk when initiating treatment in patients with AML. The incidence of TLS was 3% (2/61) with VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine with implementation of dose ramp-up schedule in addition to standard prophylaxis and monitoring measures. All events were laboratory TLS, and all patients were able to reach the target dose. DRUG INTERACTIONS Effects of Other Drugs on VENCLEXTA Strong or Moderate CYP3A Inhibitors or P-gp Inhibitors Concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor increases venetoclax Cmax and AUCinf, which may increase VENCLEXTA toxicities, including the risk of TLS [see Warnings and Precautions]. Concomitant use with a strong CYP3A inhibitor at initiation and during the ramp-up phase in patients with CLL/SLL is contraindicated [see Contraindications]. In patients with CLL/SLL taking a steady daily dosage (after ramp-up phase), consider alternative medications or adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor for signs of VENCLEXTA toxicities. In patients with AML, adjust VENCLEXTA dosage and closely monitor for signs of VENCLEXTA toxicities. Resume the VENCLEXTA dosage that was used prior to concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor or a P-gp inhibitor 2 to 3 days after discontinuation of the inhibitor. Avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment with VENCLEXTA, as they contain inhibitors of CYP3A. Strong or Moderate CYP3A Inducers Concomitant use with a strong CYP3A inducer decreases venetoclax Cmax and AUCinf, which may decrease VENCLEXTA efficacy. Avoid concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inducers or moderate CYP3A inducers. Effect of VENCLEXTA on Other Drugs Warfarin Concomitant use of VENCLEXTA increases warfarin Cmax and AUCinf, which may increase the risk of bleeding. Closely monitor international normalized ratio (INR) in patients using warfarin concomitantly with VENCLEXTA. P-gp Substrates Concomitant use of VENCLEXTA increases Cmax and AUCinf of P-gp substrates, which may increase toxicities of these substrates. Avoid concomitant use of VENCLEXTA with a P-gp substrate. If a concomitant use is unavoidable, separate dosing of the P-gp substrate at least 6 hours before VENCLEXTA. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary There are no available data on VENCLEXTA use in pregnant women to inform a drug-associated risk of major birth defects and miscarriage. Based on toxicity observed in mice, VENCLEXTA may cause fetal harm when administered to pregnant women. In mice, venetoclax was fetotoxic at exposures 1.2 times the human clinical exposure based on AUC at a human dose of 400 mg daily. If VENCLEXTA is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking VENCLEXTA, the patient should be apprised of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal data In embryo-fetal development studies, venetoclax was administered to pregnant mice and rabbits during the period of organogenesis. In mice, venetoclax was associated with increased post-implantation loss and decreased fetal body weight at 150 mg/kg/day (maternal exposures approximately 1.2 times the human AUC exposure at a dose of 400 mg daily). No teratogenicity was observed in either the mouse or the rabbit.

Lactation Risk Summary There are no data on the presence of VENCLEXTA in human milk, the effects of VENCLEXTA on the breastfed child, or the effects of VENCLEXTA on milk production. Venetoclax was present in the milk when administered to lactating rats (see Data). Because many drugs are excreted in human milk and because the potential for serious adverse reactions in a breastfed child from VENCLEXTA is unknown, advise nursing women to discontinue breastfeeding during treatment with VENCLEXTA. Data Animal Data Venetoclax was administered (single dose; 150 mg/kg oral) to lactating rats 8 to 10 days parturition. Venetoclax in milk was 1.6 times lower than in plasma. Parent drug (venetoclax) represented the majority of the total drug-related material in milk, with trace levels of three metabolites. Females and Males of Reproductive Potential VENCLEXTA may cause fetal harm [see Warnings and Precautions and Use in Specific Populations]. Pregnancy Testing Conduct pregnancy testing in females of reproductive potential before initiation of VENCLEXTA [see Use in Specific Populations]. Contraception Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VENCLEXTA and for at least 30 days after the last dose [see Use in Specific Populations]. Infertility Based on findings in animals, male fertility may be compromised by treatment with VENCLEXTA. Pediatric Use Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients. In a juvenile toxicology study, mice were administered venetoclax at 10, 30, or 100 mg/kg/day by oral gavage from 7 to 60 days of age. Clinical signs of toxicity included decreased activity, dehydration, skin pallor, and hunched posture at ≥30 mg/kg/day. In addition, mortality and body weight effects occurred at 100 mg/kg/day. Other venetoclax-related effects were reversible decreases in lymphocytes at ≥10 mg/kg/day; a dose of 10 mg/kg/day is approximately 0.06 times the clinical dose of 400 mg on a mg/m2 basis for a 20 kg child. Geriatric Use Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Of the 352 patients with previously treated CLL/SLL evaluated for safety from 3 open-label trials of VENCLEXTA monotherapy, 57% (201/352) were ≥65 years of age and 18% (62/352) were ≥75 years of age. No clinically meaningful differences in safety and effectiveness were observed between older and younger patients in the combination and monotherapy studies. Acute Myeloid Leukemia Of the 67 patients treated with VENCLEXTA in combination with azacitidine in the clinical trial, 96% were ≥65 years of age and 50% were ≥ 75 years of age. Of the 13 patients treated with VENCLEXTA in combination with decitabine in the clinical trial, 100% were ≥65 years of age and 26% were ≥ 75 years of age. Of the 61 patients treated with VENCLEXTA in combination with low-dose cytarabine, 97% were ≥65 years of age and 66% were ≥75 years of age. The efficacy and safety data presented in the Adverse Reactions and Clinical Studies sections were obtained from these patients [see Adverse Reactions]. There are insufficient patient numbers to show differences in safety and effectiveness between geriatric and younger patients. Renal Impairment Due to the increased risk of TLS, patients with reduced renal function (CLcr <80 mL/min, calculated by Cockcroft-Gault formula) require more intensive prophylaxis and monitoring to reduce the risk of TLS when initiating treatment with VENCLEXTA [see Warnings and Precautions]. No dose adjustment is recommended for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr ≥ 30 mL/min). A recommended dose has not been determined for patients with severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min) or patients on dialysis. Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended for patients with mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment. Reduce the dose of VENCLEXTA for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C); monitor these patients more closely for signs of toxicity. OVERDOSAGE There is no specific antidote for VENCLEXTA. For patients who experience overdose, closely monitor and provide appropriate supportive treatment; during ramp-up phase interrupt VENCLEXTA and monitor carefully for signs and symptoms of TLS along with other toxicities. Based on venetoclax large volume of distribution and extensive protein binding, dialysis is unlikely to result in significant removal of venetoclax. Manufactured and Marketed by: AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064 and Marketed by: Genentech USA, Inc. A Member of the Roche Group South San Francisco, CA 94080-4990 © 2019 AbbVie Inc. © 2019 Genentech, Inc. Ref: 03-B947 Revised: July, 2019 LAB-2815 MASTER

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CONTENIDO

Síndrome de Jarcho Levin 80 años de su descripción clínica

HISTORIA NATURAL DEL SÍNDROME DE MORQUIO

MANEJO Y DIAGNÓSTICO DE COLECCIONES INTRAABDOMINAL POST-APENDECTOMÍA EN NIÑOS

EFECTIVIDAD DE LA VACUNA CONTRA EL VPH EN LOS VIRUS ASOCIADOS AL CÁNCER CERVICAL

FRACTURA Y REEMPLAZO DE CADERA EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS CON CONDICIONES REUMÁTICAS

EDITOR FUNDADOR Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVO Pedro Carlos Lugo Hernández III PRESIDENTA Y FUNDADORA Glorybelle Hernández Figueroa VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine CONTABILIDAD Julio Soto ADMINISTRACIÓN Marta Ivelisse Vélez Ramos, MBA PERIODISTAS Angélica Claudio, Mayra Acevedo, Katherine Padilla, César Fuquen, Diana Castañeda, PROGRAMADORES WEB, Mario Campo ARTISTAS GRÁFICOS Andrés Pinzón Segura, Karen Alarcón FOTOS Revista Medicina y Salud Pública ASISTENTE DE PRODUCCIÓN Marta I. Vélez Ramos DIRECCIÓN GENERAL Y PRESIDENTE FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333, msp@editorialmundo.com o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521 COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO COMITÉ EDITORIAL Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), José Cordero, MD, MPH - Exdecano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis Adrian Rivera Pomales, MD, PEMBA, MPH, CMQ (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España). Síguenos en www.medicinaysaludpublica.com, www.facebook.com/revistamsp, en Twitter @revistamsp, en LinkedIn como Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública. Las normas editoriales de la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública para la publicación de artículos originales y cartas al editor pueden ser accesadas en la página web: www.medicinaysaludpublica.com, y solicitadas a través de msp@editorialmundo.com. Medicina y Salud Pública es propiedad de publicaciones mundo. Medicina es una publicación de la REVISTA PUERTORRIQUEÑA DE MEDICINA Y SALUD PÚBLICA. Medicina y Salud Pública tiene como política corregir y aclarar cualquier información incorrecta que pueda ser publicada en su revista. Medicina y Salud Pública no asume responsabilidad alguna por los anuncios, artículos y otros servicios anunciados en nuestra publicación. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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EDITOR INVITADO EL PATÓLOGO DE LA LEUCEMIA Y OTRAS ENFERMEDADES DE LA SANGRE Identificar las causas de una enfermedad para proveer un diagnóstico certero representa un reto y una responsabilidad grande para cualquier médico; particularmente, si se trata de padecimientos que atacan las células de la sangre. Cuando existe una sospecha de enfermedades como leucemia o linfoma, el hematopatólogo entra en acción y trabaja en conjunto con un hematólogo o un hematólogo oncólogo, para realizar pruebas que determinen el diagnóstico y el tratamiento a seguir. La hematopatología es la rama de la medicina que se especializa en ayudar a determinar lo que afecta al paciente que presenten condiciones de la sangre, la médula ósea y el sistema linfático. “Lo que hacemos es el diagnóstico de enfermedades relacionadas con la sangre; por ejemplo, las leucemias y linfomas que son las que la población general más conoce. Ayudamos al médico oncólogo en el diagnóstico de estos pacientes e identificamos y coordinamos todas las pruebas que son necesarias para dar un tratamiento específico”, explicó la la doctora Melissa Sepúlveda, quien recientemente se graduó de la subespecialidad de hematopatología del Hartford Hospital, en la ciudad de Hartford en Connecticut. “Según la Sociedad Contra la Leucemia y el Linfoma, Se espera que un total combinado de 178,520 personas en los EU Sean diagnosticadas con leucemia, linfoma o mieloma en 2020. Se espera que los nuevos casos de leucemia, linfoma y mieloma representen el 9.9 por ciento de los 1,806,590 nuevos casos de cáncer diagnosticados en los EUA para 2020.” De acuerdo a la doctora Sepúlveda, el diagnóstico de estos padecimientos de la sangre requiere un acercamiento multimodal que integra varios aspectos, entre estos: conteo de células en la sangre, examen físico, hallazgos radiológicos, morfología del tejido(células en sangre, medula ósea, nódulos linfáticos),pruebas de citogénetica tales como estudio de los cromosomas y FISH (hibridación en el tejido con auto- fluorescencia). “La genética molecular (también) se utiliza mucho, al punto de llegar a ser esencial. Esta se ha incorporado de forma tal, que es necesaria para diagnóstico, clasificación,tratamiento y pronóstico de la enfermedad.Despuésse logra un reporte patológico lo más integrado posible, que incorpore toda la información recopilada y lo más importante, la interpretación”, detalló la especialista, quien se reintegró a la división de Hematopatología de HRPLabs, junto a los doctores Dana Delgado y José Rodríguez Medina, también hematopatólogos. A juicio de la hematopatóloga, desempeñar esta profesión presenta diversos desafíos en lo que respecta a “lograr diferenciar la gran candidad de condiciones benignas que imitan

afecciones malignas”, y más cuando se trabajan con pequeñas muestras de tejido y/o no se tienen estudios como la citometría de flujo que se considera un estándar de cuidado. “En hematopatología muchos de los casos no son ‘blanco o negro’. Interpretar en contexto toda la información, muchas veces no es tarea fácil y por lo regular toma tiempo. Por esto, educar a las personas que no conocen bien cómo trabajamos, es satisfactorio, pero también puede ser agobiante”, dijo la doctora Sepúlveda quien a su vez señaló como un reto las limitaciones impuestas por los planes médicos para realizar algunas pruebas como las de genética molecular. Finalmente, la doctora señaló que la importancia del hematopatólogo recae en su labor de escoger, realizar e interpretar las pruebas indicadas para llegar a un diagnóstico que ayude al médico apresentarle al paciente la mejor opción de tratamiento. “Es importante porque nosotros somos quienes estamos entrenados para evaluar la muestra en detalle, se le realizan múltiples pruebas, y utilizamos todos los hallazgos para hacer una interpretación y dar un diagnóstico al paciente”, puntualizó la hematopatóloga que cuenta además con una especialidad en Patología Anatómica y Clínica del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico.

Melissa Sepúlveda, MD, FCAP Hematopatóloga

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“Tiffany Geigel es una paciente de 32 años que, para la sorpresa de muchos, es bailarina y modelo profesional. Geigel ha practicado danza desde los 5 años y cree que gracias a esta disciplina ella ha podido ser flexible y mantener la movilidad”

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80 AÑOS DE SU DESCRIPCIÓN CLÍNICA

Síndrome de Jarcho Levin Por: ALBERTO SANTIAGO CORNIER, MD, PHD Jefe de la división de genética de San Jorge Children’s Hospital Director del Centro de Investigaciones Clínicas del San Jorge Children’s Hospital Catedrátrico Asociado de la Universidad Central del Caribe, Departamento de Pediatría Catedrático asociado de la Ponce Health & Sciences University, Departamento de Salud Pública Práctica Privada Torre Médica Hospital San Jorge y SER de Puerto Rico

“La Disostosis Autosómica Espondilocostal Recesiva (ARSD) o Síndrome de JarchoLevin es causado principalmente por mutaciones en los genes implicados en la señalización de Notch, destacándose el DLL3, ubicado en el cromosoma 19q13.2”

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“La danza me salvó la vida, me ha ayudado a continuar siendo móvil, activa y saludable”

RESUMEN El síndrome de Jarcho Levin ha estado asociado a la población puertorriqueña desde que inicialmente fue descrito en 1938 por Saul Jarcho y Paul Levin del Johns Hopkins Hospital. Jarcho Levin es un epónimo que ha sido utilizado para describir varios fenotipos clínicos que causan anomalías vertebrales, costales y acortamiento de la espina dorsal, causando enanismo de tronco corto. La disostosis espondilotorácica también conocida como Síndrome de Jarcho Levin es una condición genética autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen MESP2 (Cornier et al.). Las anomalías vertebrales y costales que caracterizan al STD pueden conducir a una restricción torácia importante en aproximadamente 60% de los nacidos, requiriendo así intervención médica. Debido al compromiso respiratorio, la mortalidad reportada es del 50% [Cornier et al 2004]. El síndrome de Jarcho Levin es una de las enfermedades genéticas asociada mundialmente a los puertorriqueños. Tenemos que reconocer a estos pacientes lo más temprano en el embarazo, ser capaces de proveer el manejo clínico apropiado de manera consistente, basándonos en la literatura médica y no en la improvisación.

ABSTRACT Jarcho Levin syndrome has been associated to the Puerto Rican population since its initial description by Saul Jarcho y Paul Levin from the Johns Hopkins Hospital in 1938. Jarcho Levin is an eponym used to described various clinical phenotypes presenting vertebral and ribs anomalies and shortening of the spine. Spondylothoracic Dysostosis is an autosomal recessive disorder cause by mutations in the MESP2 gene (Cornier et al.) The vertebral and ribs anomalies can cause severe thoracic restriction in approximately 60% of cases requiring medical intervention. Due to the respiratory compromise mortality can be as high as 50% (Cornier et al, 2004). Jarcho Levin syndrome is one of the genetic disorders that are worldwide associated to Puerto Ricans. We must be capable of recognizing the syndrome early in pregnancy, and provide the appropriate clinical management based on medical literature recommendations and not in improvisation.

PALABRAS CLAVES Síndrome de Jarcho Levin; Disostosis espondilotorácica; Población puertorriqueña

KEY WORDS Jarcho Levin syndrome; Spondylothoracic Dysostosis; Puerto Rican population

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L SÍNDROME DE JARCHO LEVIN HA ESTADO ASOCIADO A LA POBLACIÓN PUERTORRIQUEÑA DESDE QUE INICIALMENTE FUE DESCRITO EN 1938 POR SAUL JARCHO Y PAUL LEVIN DEL JOHNS HOPKINS HOSPITAL. ESTOS REPORTARON LOS PRIMEROS DOS CASOS DE INSUFICIENCIA TORÁCICA DEBIDO A ANOMALÍAS VERTEBRALES Y COSTALES. SE CUMPLEN 80 AÑOS DESDE LA PRIMERA EXPOSICIÓN DE ESTE SÍNDROME

YTODAVÍA EXISTE MUCHA CONFUSIÓN EN CUANTO AL DIAGNÓSTICO Y AL MANEJO MÉDICO.

Jarcho Levin es un epónimo que ha sido utilizado para describir varios fenotipos clínicos que causan anomalías vertebrales, costales y acortamiento de la espina dorsal causando enanismo de tronco corto “short-trunk dwarfism” (Berdon et al.). A pesar de que un grupo de genetistas y ortopedas, mayormente miembros del Consorcio Internacional de Anomalías vertebrales y escoliosis (ICVAS por sus siglas en inglés), hemos tratado de establecer criterios claros para el diagnóstico clínico y radiológico (Offiah et al, Cornier et al.) aún no hay consenso sobre el mismo. Ciertamente el fenotipo del síndrome se ha expandido y subdividido en dos prevalentes presentaciones clínicas: la disostosis espondilotorácica (STD) y la disostosis espondilocostal (SCD). Puerto Rico tiene la incidencia y prevalencia más alta del mundo en disostosis espondilotorácica. Según los datos del registro de anomalías congénitas del Departamento de Salud de Puerto Rico la incidencia es de 1,4% de cada 10.000 nacidos vivos, siendo la prevalencia de la displasia espondilotorácica (STD) tres veces mayor que la de la displasia espondilocostal (SCD). Estos números podrían ser aún mayores debido a que si el paciente no presenta problemas respiratorios al nacer no se le hará placa de pecho y las anomalías pasarán desapercibidas hasta mucho más tarde en la vida del paciente. Este fenotipo fue el que inicialmente Jarcho y Levin presentaron en su papel original en 1938, las demás variantes clínicas se han ido añadiendo y, a pesar de que la medicina molecular se ha encargado de identificar diferentes genes para los diferentes fenotipos, algunos autores insisten en llamar Jarcho Levin a otras variantes clínicas. La disostosis espondilotorácica también conocida como Síndrome de Jarcho Levin es una condición genética autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen MESP2 (Cornier et al.). El MESP2 es miembro de la familia de factores de transcripción conocidos como bHLH,que una función clave en la definición de la zona rostrocaudal de la futura vértebra y, por tanto, el patrón de formación de los somitas interactúan con otros genes dentro de los “Notch singnaling pathways”. Clínicamente los pacientes presentan múltiples anomalías vertebrales a través de la espina dorsal

incluyendo hemivertebras, vértebras fusionadas, ausencia de vértebras y cuerpos vertebrales con diámetro anteroposterior aumentado causando la fusión de las costillas en la parte posterior del tórax que abre en forma de abanico anteriormente causando la forma típica del pecho de estos pacientes, muy amplio anteriormente y estrecho posteriormente, al igual que los problemas respiratorios asociados a un tórax acortado y músculos intercostales no funcionales, debido a la fusión de las vértebras. Los problemas clínicos pueden variar desde serios problemas respiratorios al nacimiento con compromiso de vida, por lo que se hacen necesarias modalidades agresivas de asistencia respiratoria, hasta problemas respiratorios de leves a moderados que pueden ser manejados sin necesidad de intubación endotraqueal. HISTORIA NATURAL DE LA DISOSTOSIS ESPONDILOTORÁCICA Las anomalías vertebrales y costales que caracterizan a STD puede llevar a restricción torácica importante en aproximadamente 60% de los nacidos requiriendo intervención médica. Debido al compromiso respiratorio la mortalidad reportada es de 50% [Cornier et al 2004]. Sin embargo datos más recientes no publicados sugieren una mortalidad en aproximadamente 45%, muy probablemente a los adelantos médicos de la medicina neonatal, mejor conocimiento del manejo médico y del curso clínico de la enfermedad per se, las diferencias de la circunferencia torácica y el desarrollo de los pulmones entre los pacientes que sobreviven y los que no aún no se conocen (Cornier et al 2008). El crecimiento de la espina está cercanamente relacionado con el desarrollo de los pulmones con un crecimiento más acelerado en los primeros 5 años de vida y luego en la pubertad [Dimeglio 1993, Dimeglio 2005]. El largo promedio de la espina de los pacientes con STD es 1.27% (entre 135 a 145 cm) del largo esperado de acuerdo a la edad y sexo representando un 3.1% del largo normal esperado (Ramírez, et al.).

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LA ESCOLIOSIS NO ES COMÚN EN LOS PACIENTES CON STD.

Sin embargo, sí es muy frecuente en los pacientes con STD. La razón es que los pacientes con STD tienen anomalías costales bilaterales y simétricos. Los pacientes con SCD tiene anomalías congénitas asimétricas predisponiéndolos para escoliosis y cifosis de la espina dorsal. Solo el 20% de las personas con STD desarrollan rotaciones de la espina en el axis con escoliosis de mínima a leve. (Cornier et el, 2004) Aproximadamente el 90% de los individuos con STD desarrollan hernias inguinales, anomalías en la que hasta un 75% son de carácter bilateral. Estas hernias son el resultado del aumento de la presión intraabdominal debido al excesivo uso del diafragma para la respiración. Además, el 15% de afectados presentan hernias umbilicales también. Otras anomalías congénitas han sido descritas asociadas a STD y SCD incluyendo anomalías cardíacas como defectos del septo atrial en 5% de los pacientes. Defectos como paladar hendido, talipe equino varus, agenesis del glenoide y doble sistema colector urinario y defectos del tubo neural se han reportado con prevalencia de aproximadamente 1% o menos.El tratamiento de las manifestaciones clínicas varía por edad y severidad (Cornier A.S. Gene Reviews) • Es de extrema importancia identificar prenatalmente a los bebés con STD para alertar y preparar un equipo de profesionales de la salud que incluyan obstetras, neonatologos, pediatras y genetistas e intensivistas pediátricos. El equipo también debe incluir a enfermeras especializadas, nutricionistas y consejeros genéticos con experiencia en la condición. All photographs © by Asael Dror; www.TheBeautyOfTiffany.com

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“APROXIMADAMENTE EL 90% DE LOS INDIVIDUOS CON STD DESARROLLAN HERNIAS INGUINALES, ANOMALÍAS EN LA QUE HASTA UN 75% SON DE CARÁCTER BILATERAL”

• El bebé debe ser puesto en aislamiento respiratorio con un manejo de enfermería de 1 a 2 como mucho con las debidas medidas preventivas de contaminación. Más del 90% de los pacientes que fallecen en el periodo neonatal se debe a infecciones pulmonares adquiridas en la unidad de cuidado neonatal (NICU) • Factor surfactante debe ser administrado inmediatamente después del nacimiento utilizando los protocolos establecidos para neonatos con distrés respiratorio. Aproximadamente el 65% de los infantes presentan algún tipo de problemas respiratorios variando desde leve que puede ser manejado con suplementación de oxígeno indirecto hasta acidosis respiratoria franca requiriendo ventilación mecánica. • Niveles elevados de CO2 (hipercapnia) puede presentarse. Los bebés con STD tienden a tolerar la hipercapnia relativamente bien. Niveles de CO2 tan altos como 60 a 75 mm Hg mejoran con el uso de CPAP (presión de aire positiva constante) evitando la intubación. Seguimiento neurológico de los pacientes con STD e hipercapnia en el periodo neonatal por más de 15 años no ha demostrado problemas neurológicos ni de desarrollo. • Si la ventilación mecánica es inevitable, las presiones del ventilador deben ser establecidas lo más bajas posible para mejorar la hipoxemia y corregir la acidosis respiratoria. Los problemas de ventilación de estos pacientes NO son debido a pobre intercambio de gases a nivel alveolar sino por la insuficiencia mecánica de expansión del tórax. El ventilador mecánico

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El ventilador mecánico debe ser descontinuado a la mayor brevedad posible. • Monitoreo constante cardio respiratorio debe ser llevado a cabo mientras exista compromiso respiratorio. • Evitar alimentación en bolo en pacientes neonatales con problemas respiratorios. Esto causa distensión de la burbuja gástrica interfiriendo con el diafragma que es la fuente principal muscular de la respiración de estos pacientes. Alimentación naso-gástrica lenta a razón de 0.75 a 1 onza por hora por 16 a 20 horas continuas debe ser administrada con Descanso de 4 a 6 horas. Para los bebés que pesan entre 2.72 a 3.18 kg al nacer este régimen provee de 125 a 147 kcal/día, lo cual debe ser suficiente ingesta calórica en el periodo neonatal. Fórmulas maternizadas concentradas deben ser consideradas para suplementar la lactancia materna.

tura médica y no en la improvisación. Todavía hoy 80 años más tarde de que el síndrome fuera descrito y a pesar de la caracterización clínica y molecular, no somos capaces de ofrecer un tratamiento “state-of-the-art” a estos pacientes. He estado relacionado a esta condición casi toda mi vida profesional como genetista y todavía en Puerto Rico y el mundo, estamos lejos de proveerles a los pacientes con Jarcho-Levin las herramientas necesarias. A saber, médicos con conocimiento de causa, diagnóstico prenatal temprano, tratamientos e instrumentación quirúrgica diseñada para estos pacientes, consejería genética apropiada y más aún el apoyo médico y humanitario necesario. Para más información pueden comunicarse con nosotros al Centro de Investigaciones Clínicas del San Jorge Childrens and Women’s Hospital o a Genetic Diagnostic Group al siguiente correo electrónico: gdg_sj@yahoo.com , sancor@ hotmail.com o scornier@psm.edu .

INFANCIA Y NIÑEZ TARDÍA • Las infecciones del tracto respiratorio deben ser tratadas agresivamente incluyendo el uso de antibióticos según sea necesario. • Los bebés y niños con STD deben ser inmunizados contra el RSV (Virus sincitial respiratorio) todo el año, no solo en la época de temporada de RSV. La inmunización debe ser por los primeros 5 a 7 años de vida 9. La función y tamaño pulmonar de los pacientes con STD a los 5 a 7 años de edad equivalen a las de uno de 3 anos sin STD). • La terapia respiratoria con broncodilatadores y esteroideos debe ser utilizada en el manejo de infecciones respiratorias del tracto superior con o sin sibilancias. • La ventilación mecánica debe ser evitada a menos que sea absolutamente necesaria. Los infantes y niños con STD aparentan tolerar bien los niveles elevados de CO2 sin ninguna complicación. Evaluación cardiorespiratoria constante es necesaria. • Terapias físicas, ocupacional y del habla puede apoyar el progreso en el desarrollo normal de estos pacientes.

REFERENCIAS 1. Berdon WE, Lampl BS, Cornier AS, Ramirez N, Turnpenny PD, Vitale MG, Seimon LP, Cowles RA.Clinical and radiological distinction between spondylothoracic dysostosis (Lavy-Moseley syndrome) and spondylocostal dysostosis (Jarcho-Levin syndrome). Pediatr Radiol. 2011 Mar;41(3):384-8. doi: 10.1007/s00247-010-1928-8. Epub 2010 Dec 22.PMID:21174082. 2. Cornier, A S, Ramírez N, Arroyo S, Acevedo J, García L, Carlo S, Korf B. Phenotype characterization and natural history of spondylothoracic dysplasia syndrome: a series of 27 new cases. Am JMed Genet A. 2004 Jul 15;128A(2):120-6. PMID:15214000. 3. Cornier AS, Staehling-Hampton K, Delventhal KM, Saga Y, Caubet JF, Sasaki N, Ellard S, Young E, Ramirez N, Carlo SE, Torres J, Emans JB, Turnpenny PD, Pourquié O. Mutations in the MESP2 gene cause spondylothoracic dysostosis/Jarcho-Levin syndrome. Am J Hum Genet. 2008 Jun;82(6):1334-41. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.04.014. Epub 2008 May 15. PMID:18485326. 4. Cornier AS: Spondylothoracic Dysostosis (August 2010) in: GeneReviews at Genetests: Medical genetics Information Resource [database online]. Copyright, University of Wasgington, Seattle, 1997-2010. Available at http:// www.genetests.org. 5. Dimeglio A (1993) Growth of the spine before 5 years. J Pediatr Orthop B 1:102-7 Dimeglio A (2005) Growth in pediatric orthopaedics. In: Morrissy T, Weinstein SL (eds) Lovell and Winter’s Pediatric Orthopaedics, 6th ed. pp. 35-65. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania. 6. Offiah A, Alman B, Cornier AS, Giampietro PF, Tassy O, Wade A, Turnpenny PD; ICVAS (International Consortium for Vertebral Anomalies and Scoliosis Pilot assessment of a radiologic classification system for segmentation defects of the vertebrae.). Am J Med Genet A. 2010 Jun;152A(6):1357-71. doi: 10.1002/ajmg.a.33361. PMID:20503308

ADOLESCENCIA Y ADULTEZ • Las infecciones respiratorias deben ser manejadas con manejo médico agresivo. • Seguimiento por ortopedia debe ser llevado a cabo para evaluar la posibilidad de desarrollo de anomalías secundarias. Algunas de estas anomalías deberán ser manejadas quirúrgicamente. • Data preliminar sugiere el desarrollo de osteoporosis en los tempranos 40 años. No está claro si es debido a anomalías endocrinológicas o como resultado a la falta de actividad física fuerte a través de sus vidas. Atención médica debe ser llevada a cabo. El síndrome de Jarcho Levin es una de las enfermedades genéticas a la cual los puertorriqueños estamos asociados mundialmente. Tenemos que reconocer a estos pacientes lo más temprano en el embarazo, ser capaces de proveer el manejo clínico apropiado de manera consistente y basado en la litera-

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HISTORIA NATURAL DEL SÍNDROME DE MORQUIO

Foto propiedad de: Natural history of Morquio A patient with tracheal obstruction from birth to death.

Heriberto Roman, MD Clinical Cordinator Supervisor Clinical Research Center San Jorge Children’s Hospital

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RESUMEN El Síndrome de Morquio se ubica dentro de los trastornos de almacenamiento de mucopolisacáridos. Afecta a cerca de 1 de cada 200,000 personas. Originalmente, existían dos subtipos distintivos que se cree eran causados por dos deficiencias enzimáticas diferentes. Se comienza a sospechar de problemas cuando los niños tienen entre 1-3 años de edad. Los primeros signos que se observan por lo general son anomalías al caminar, posición anormal de las piernas, deformidad de la caja torácica y/o crecimiento más lento. Las características físicas que pueden guiar a un fenotipo reconocible incluyen: baja estatura desproporcionada con tronco marcadamente corto, cuello corto, pectus carinatum, brazos y piernas delgados, contracturas en la flexión de la cadera, engrosamiento facial (a medida que avanza el trastorno y más leve que en muchas otras mucopolisacaridosis). ABSTRACT Morquio Syndrome is located within storage disorders of mucopolysaccharides. It affects about 1 in 200,000 people. Originally, there were two distinctive subtypes that were believed to be caused by two different enzyme deficiencies. You begin to suspect problems when children are between 1-3 years of age. The first signs that are observed are usually anomalies when walking, abnormal position of the legs, deformity of the thoracic cage and / or slower growth. The physical characteristics that can guide a recognizable phenotype include: disproportionate short stature with markedly short trunk, short neck, pectus carinatum, thin arms and legs, contractures in hip flexion, facial thickening (as the disorder progresses and more mild than in many other mucopolysaccharidoses).

PALABRAS CLAVE Síndrome de Morquio, Trastorno genético, Mutación genética, Enfermedades raras.

KEY WORDS Morquio syndrome, genetic disorder, genetic mutation, rare diseases.

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El Síndrome de Morquio se ubica dentro de los trastornos de almacenamiento de mucopolisacáridos. Afecta a cerca de 1 de cada 200,000 personas. Originalmente, existían dos subtipos distintivos que se cree eran causados por dos deficiencias enzimáticas diferentes. Como en la mayoría de las mucopolisacaridosis, no se observa sintomatología en el neonato. Se comienza a sospechar de problemas cuando los niños tienen entre 1-3 años de edad y la confirmación del diagnóstico podría confirmar mediante panel de mucopolisacarisosis por sangre. Los primeros signos que se observan por lo general son anomalías al caminar, posición anormal de las piernas, deformidad de la caja torácica y/o crecimiento más lento. Las características físicas que pueden guiar a un fenotipo reconocible incluyen: baja estatura desproporcionada con tronco marcadamente corto, cuello corto, pectus carinatum, brazos y piernas delgados, contracturas en la flexión de la cadera, engrosamiento facial (a medida que avanza el trastorno y más leve que en muchas otras mucopolisacaridosis).

"Históricamente, la mayoría de los pacientes mueren prematuramente (en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta)" El Síndrome de Morquio es un proceso autosómico recesivo. Esto significa que una pareja que ha tenido un hijo con esta afección tendrá un riesgo de 25% de tener otro hijo con este problema. Esto tiene cierta relevancia, ya que la fertilidad en las personas afectadas es normal. Las mujeres afectadas normalmente llevan sus embarazos a término, a pesar de que es probable que desarrollen compromiso respiratorio posteriormente durante el embarazo y se ven en la necesidad inevitable de someterse a una cesárea. Esta condición surge como consecuencia de una deficiencia de Nacetilgalactosamina-6-sulfatasa, una enzima, un hecho que ocurre como resultado de las mutaciones de pérdida de función en ambas copias del gen GALNS. Se han detectado diferentes mutaciones en GALNS y existe cierta correlación genotípica-fenotípica – lo que significa que, en cierta forma, las mutaciones presentes predicen la severidad de las manifestaciones clínicas. Históricamente, la mayoría de los pacientes mueren prematuramente (en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta). Los riesgos están claramente relacionados a la severidad de la disfunción de la médula espinal por la compresión cervical, enfermedad pulmonar restrictiva y enfermedad cardiaca así como al manejo efectivo de las

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mismas. Incluso con un tratamiento óptimo, muchas personas afectadas morían a comienzos o durante la vida adulta, aunque no es extraño ver casos de pacientes que alcanzan la quinta o sexta década de vida. Generalmente, el tamaño del bebé al momento del nacimiento es normal y su crecimiento continúa sin alteraciones durante el primer y segundo año de vida, momento en el que comienza un crecimiento más lento. Respecto al crecimiento lineal, éste se detiene tempranamente, más frecuentemente entre los 7 y 12 años de edad. Esto es muy importante para determinar el momento ideal para iniciar el tratamiento de reemplazo enzimático y realizar ciertas intervenciones quirúrgicas, dada la recurrencia a la malformación secundaria al crecimiento. Por lo general, la estatura máxima está entre 80 y 140 cm en pacientes con el diagnóstico de Morquio. Sin embargo, tener una estatura baja significa que el paciente tendrá ciertas necesidades que afectara su dia a dia por el resto de vida. Hoy día existe tratamiento conocido como elosulfase alfa que ayuda a reemplazar la enzima afectada en pacientes con mucopolisacaridosis. Éste contiene una enzima que naturalmente es producida en el cuerpo en personas saludables. La capacidad intelectual a diferencia de los otros tipos de mucopolisacaridosis es normal, a menos que estén presentes otras complicaciones. De hecho, se podría esperar encontrar variaciones en los patrones de desarrollo y, particularmente, retrasos en el desarrollo de las habilidades motoras gruesas debido a una estatura baja y anomalías de las articulaciones. Además, los afectados presentan frecuentemente opacidad de la córnea, un signo que usualmente no es una condición severa y que causa pocos problemas.La experiencia sugiere que la intervención quirúrgica es una opción en los casos más severos, aunque puede existir recurrencia. Muy rara vez podrían desarrollarse otras complicaciones oculares como glaucoma o cataratas. En caso de presentarse, se tratan como se haría en personas normales. La pérdida de la audición por lo general comienza a mediados de la infancia, una afección que también se presenta como una pérdida frecuentemente progresiva pero moderada. En los afectados con este síndrome, es común la disfunción del oído medio. Se debe realizar una evaluación audiológica por lo menos una vez al año, al comienzo del diagnóstico y continuamente a lo largo de la vida del paciente. Por otro lado, el esmalte dental es uniformemente anormal– delgado, rugoso e hipoplásico. Esta condición afecta tanto a los dientes de leche como a los permanentes. Existe una marcada y mayor frecuencia de fracturas dentales, desgaste dental y caries. Se ha utilizado con éxito la ortodoncia en los pacientes con Síndrome de Morquio, importante tomar en consideración las anomalías del esmalte dental. Pueden surgir problemas respiratorios de características

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restrictivas u obstructivas. La enfermedad pulmonar restrictiva puede ser secundaria al menor tamaño de la caja torácica, a la forma de la caja torácica con o sin problemas secundarios a cifoscoliosis. Los síntomas obstructivos son también multifactoriales – vías respiratorias intrínsecamente pequeñas, posiblemente la acumulación de material de almacenamiento en las vías respiratorias e hipertrofia adenoidea y tonsilar. Podrían existir dificultades respiratorias debido a complicaciones neurológicas aunque estas han disminuido por las correcciones cervicales profilácticas. Las visitas al neumólogo y al especialista en somnología ayudan a definir los tratamientos adecuados a seguir según la necesidad del paciente. Es decir que se debe tener evaluación de función pulmonar y polisomnologia anualmente. Por ello, resulta imprescindible cumplir con sus vacunas incluyendo la influenza anualmente.

Si no se brinda una atención adecuada, podrían surgir cuadros de espondilosis cervical alta y/o muerte súbita por insuficiencia respiratoria. Los problemas de la columna cervical están presentes y por lo general son progresivos, entre ellos, la aparición frecuente de compresión de la columna cervical. A nivel cardiológico se ve daño valvular afectando el lado izquierdo (válvulas aórtica y mitral). Esta manifestación es benigna en la mayoría de los niños pero podría convertirse en una condición severa durante la vida adulta. Es importante la evaluación cardiológica y ecocardiografía al momento de realizar el diagnóstico y anualmente. A nivel espinal, tenemos uno de los puntos más críticos en la atención de las personas con síndrome de Morquio. Si no se brinda una atención adecuada, podrían surgir cuadros de espondilosis cervical alta y/o muerte súbita por insuficiencia respiratoria. Los problemas de la columna cervical están presentes y por lo general son progresivos, entre ellos, la aparición frecuente de compresión de la columna cervical. Esta anomalía podría originar cualquiera de las siguientes condiciones: mielopatía lenta y progresiva, parálisis y muerte súbita (probablemente secundaria a una isquemia de los centros de control de la respiración del bulbo raquídeo). Los signos tempranos de mielopatía incluyen menor resistencia, hiperreflexia y clonus, particularmente de las piernas, problemas con incontinencia intestinal o urinaria. Las imágenes radiológicas de la columna cervical son muy recomendables, pues son la primera sospecha de la presencia del síndrome en el paciente. Luego del diagnóstico las radiografías, resonancias magnéticas, tomografías computarizadas se recomiendan una vez al año.

REFERENCIAS 1. Clinical and molecular characteristics of colombian patients with mucopolysaccharidosis IVA, and description of a new galns gene mutation. Moreno Giraldo, LJ; Escudero Rodríguez, ÁM; Sánchez Gómez, A; Satizabal Soto, JM /URL - https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/30094185?dopt=Citation 2. Mol Genet Metab Rep, 2018 vol. 15 pp. 116-120. Elosulfase alfa for mucopolysaccharidosis type IVA: Real-world experience in 7 patients from the Spanish Morquio-A early access program. Pintos-Morell, G; Blasco-Alonso, J; Couce, ML; Gutiérrez-Solana, LG; Guillén-Navarro, E; O'Callaghan, M; Del Toro, M / URL https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30023300?dopt=Citation 3. Mol. Genet. Metab., 2018 vol. 125(1-2) pp. 18-37. 4. Molecular genetics and metabolism, special edition: Diagnosis, diagnosis and prognosis of Mucopolysaccharidosis IVA. Peracha, H; Sawamoto, K; Averill, L; Kecskemethy, H; Theroux, M; Thacker, M; Nagao, K; Pizarro, C; Mackenzie, W; Kobayashi, H; Yamaguchi, S; Suzuki, Y; Orii, K; Orii, T; Fukao, T; Tomatsu, S /URL - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29779902?dopt=Citation J Pediatr (Rio J), 2018. Left ventricular assessment in patients with mucopolysaccharidosis using conventional echocardiography and myocardial deformation by two-dimensional speckle-tracking method. Andrade, MFA; Guimarães, ICB; Acosta, AX; Leão, EKEA; Moreira, MIG; Mendes, CMC URL-https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29957247?dopt=Citation 5. Mol Genet Metab Rep, 2018 vol. 14 pp. 59-67 Natural history of Morquio A patient with tracheal obstruction from birth to death. Doherty, C; Averill, LW; Theroux, M; Mackenzie, WG; Pizarro, C; Mason, RW; Tomatsu, S URL-https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/29326877?dopt=Citation Ransford, A. O., Crockard, H. A., Stevens, J. M., & S. M. (1996). Occipito-atlanto-axial fusion in Morquio-Brailsford syndrome. The Journal of Bone and Joint Surgery., British, 2-7. Retrieved from https://www. semanticscholar.org/paper/Occipito-atlanto-axial-fusion-in-Morquio-Brailsford-Ransford-Crockard/ d777dc7e47ecb0aa7af7f0475f84669ab321f365.

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PALARAS CLAVES apendicitis, absceso, intraabdominal, colección, post-apendectomía, niños KEY WORDS appendicitis, abscess, intraabdominal, collection, post-appendectomy, children

Manejo y Diagnóstico de Colecciones Intraabdominal Post-apendectomía en Niños Humberto Lugo-Vicente MD FACS FAAP Profesor de Cirugía Pediátrica UPR, UCC y Escuela de Medicina de Ponce Jefe de Cirugía Pediátrica - San Jorge Children and Women Hospital Editor en jefe: “Pediatric SurgeryUpdate

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RESUMEN La apendicitis es la emergencia quirúrgica mas común en un niño.Hasta un 20% de los niños que se operan con apéndices complicados desarrollan una colección o absceso intraabdominal. El diagnostico de un absceso intraabdominal después de una apendectomía se corrobora con un ultrasonido y/o CT-Scan. El manejo consiste en antibióticos intravenosos y drenar el absceso de forma percutánea utilizando radiología intervencional o cirugía laparoscópica/abierta. El curso de antibióticos intravenosos luego de haber drenado el absceso se debe ajustar a la clínica del paciente y su recuperación inmediata. ABSTRACT Appendicitis is the most common surgical emergency in the pediatric age. Almost 20% of children that undergo an appendectomy due to complicate appendicitis develop an intraabdominal infected fluid collection. The diagnosis of an intraabdominal abscess after appendectomy is establish using ultrasound and/or CT-Scan. The management of an intraabdominal abscess in a child consist of intravenous antibiotics and drainage of the abscess using percutaneous interventional radiology or open/ laparoscopic surgery. The timing of antibiotic regime after drainage of the abscess is guided by the clinical systemic response and immediate recovery of the patient.

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La apendicitis es la emergencia quirúrgica mas común en un niño. Es causada en la mayoría de los casos por obstrucción del lumen del apéndice por material fecal. La oclusión produce oclusión arterial e infarto del apéndice. Comienza con dolor referido en el dermatomo T10 que se manifiesta como un dolor periumbilical no especifico. Puede estar acompañado de anorexia, nausea y vómitos. A medida que la obstrucción del lumen del apéndice progresa, la circulación del área aumenta y llegan las células blancas a soltar su citoquinas y substancias inflamatorias en el área. El dolor migra al cuadrante inferior derecho en 4 a 6 horas y se hace mas especifico y agudo. La migración del dolor es una de las constantes diagnosticas mas certeras de que el paciente podría tener apendicitis. Los blancos suben, específicamente los neutrófilos en la mayoría de los casos. El pulso cardiaco también. Usando un Ultrasonido (US) se puede diagnosticar la inflamación del apéndice si se observa que el órgano esta recrecido, es no compresible, y hay liquido alrededor de su área. El CT-Scan Abdomino-pélvico, que se debería hacer con contraste por boca e intravenoso, hace el diagnostico de apendicitis en mas 98% de las veces al demostrar el órgano hinchado de mas de 6.6 mm de su diámetro normal, grasa inflamada, liquido, o hasta la presencia de un absceso intraabadominal. Se comienza antibióticos, hidrata el paciente por un periodo de 18-24 horas y se le practica una apendectomía laparoscópica o abierta, dependiendo de la inhabilidad de insuflar un paciente que tiene obstrucción abdominal por ileo reflejo. Una vez se remueve el apéndice se decide continuar o nolos antibióticos dependiendo si el apéndice estaba agudamente inflamado, gangrenoso o perforado. Los apéndices agudos y simples se pueden manejar con una sola dosis de antibióticos preoperatorio. No necesitan de antibióticos posoperatorios. Una vez el paciente este comiendo, deje de tener fiebre y síntomas de dolor abdominal se puede enviar para la casa. Tampoco necesita antibióticos orales. Los pacientes con apéndices gangrenosos o perforados deben recibir antibióticos intravenosos por al menos tres a cinco días posoperatorios en lo que el crecimiento local de bacterias disminuye. Una vez están sin fiebre, usando el tracto gastrointestinal, sin dolor abdominal, sin taquicardia y el contaje de células blancas (WBC) este menos de 11000, se pueden ir. Es a discreción del cirujano usar una terapia adicional de antibióticos orales por los próximos siete días de forma ambulatoria. Dependiendo me muchos factores como el tiempo de progresión de la enfermedad, la presencia de gangrena o perforación del apéndice, la situación inmunológica del huésped y otras condiciones comorbidas, el paciente puede desarrollar una infección en la herida o colección intraabdominal que se convierta en un absceso y necesite tratamiento adicional. Hasta un 20% de los pacientes que se operan con apéndices gangrenosa o perforada desarrollan una colección o absceso intraabdominal. La técnica que se utiliza para remover el apéndice sea laparoscópica o abierta, no tiene un impacto en el desarrollo de una colección intraabdominal.

El niño que desarrolla una colección intraabdominal posoperatoria desarrolla fiebre sostenida o en picos, dolor abdominal cerca de la región del absceso, dolor al orinar y frecuencia causado por que el absceso esta cerca de la vejiga, diarrea y tenesmos si el absceso este pegado al recto. Sus blancos, CRP y pulsos se elevan. Linfopenia causada por supresión del sistema inmunológico luego de la infección siguiere la presencia de un absceso y se puede utilizar para determinar el largo de la terapia de antibióticos. Todo comienza después de el tercer día posoperatorio cuando las bacterias remanentes en el lugar comienzan a dividirse y causar los síntomas de una colección intraabdominal posoperatoria. Los blancos se elevan, se libera citoquinas, se forma fibrina alrededor de la colección cuyas paredes son el intestino, vejiga, u otro órgano solido, dependiendo de la localización de los abscesos intraabdominales. Se crea neovascularización en esa capa de fibrina o pared del absceso. La primera imagen que se debe utilizar para determinar, en el paciente que no mejora con antibióticos, la posibilidad de que tenga un absceso intraabadominal es un Ultrasonido abdomino-pélvico debido a su ventaja de no causar daño por radiación. Si el absceso mide menos de 3 a 5 centímetros, o tiene un volumen total de menos de 100 centímetros cúbicos se puede manejar prolongando el curso de antibióticos intravenosos. Si después de 48 horas que se toma esta decisión el paciente no mejora y sigue con signos de infección (fiebre, leucocitosis, linfopenia, taquicardia, dolor) se debe hacer un CT-Scan abdomino-pélvico con contraste oral e intravenoso buscando la localización del absceso, tamaño y la posibilidad de una ventana para drenaje percutáneo por radiología intervencional. El manejo de un absceso intraabdominal posapendectomía puede necesitar antibióticos intravenosos, drenaje percutáneo, drenaje abierto o laparoscópico. Abscesos mayores de 5 cm en diámetro se recomienda que se drenen de forma menos invasiva usando radiología intervencional y dejando un catéter de drenaje por su efectividad y baja morbilidad. Para que eso ocurra el radiólogo determina que existe una ventana de acceso al absceso donde no se le cause trauma a otras estructuras con la aguja, alambre y catéter que se utiliza en el drenaje. Abscesos entre los intestinos y la proximidad del absceso a estructuras vasculares o solidas, podrían ser causa para no hacer el procedimiento de forma percutánea. De forma que si no se puede drenar el absceso usando radiología intervencional hay que tomar la decisión de prolongar los antibióticos o drenar el absceso con una cirugía abierta o laparoscópica dependiendo de su deterioro clínico y sepsis. El uso prolongado de antibióticos luego de cirugía para apendicitis perforada o gangrenosa no reduce la incidencia de producirse un absceso intraabdominal postoperatorio. La decisión de usar un abordaje laparoscópico o abierto para drenar un absceso intraabdominal depende de deterioro clínico del paciente en esta era de antibióticos potentes. Hay que tener en cuenta que cualquier de estos abordajes pueden causar problemas mas serios como dolor en la incisión,

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infección de herida, hernias incisionales, fistulas enterocutáneas, enterotomías traumáticas necesitando reparo, sangrado profuso, sepsis prolongada y resultados cosméticos pobres. El riesgo debe ser menor que el riesgo asociado a prolongar la terapia con antibióticos esterilizando la colección que esta causando el problema. El drenaje se debe quedar mientras este teniendo residuos de liquido sanguino-serosos o pus significativos. Si una vez se deja un drenaje percutáneo, el drenaje se tapa, se podría irrigar con terapia fibrinolítica usando el activador de plasma tPA. Pero en términos generales un absceso bien drenado se le remueve el drenaje en tres a cinco días después de puesto. Una vez el absceso se drena de forma percutánea, laparoscópica o abierta, hay que tomar la decisión de cuanto tiempo adicional se debe dar de antibióticos intravenosos. La decisión de usar antibióticos prolongados no puede estar justificada con la presencia del drenaje, pero en términos generales lo antibióticos se mantienen mientras el drenaje este puesto. La decisión de continuar antibióticos intravenosa debe estar sostenida por la clínica de recuperación del paciente. Dar de tres a cinco días de antibióticos una vez puesto el drenaje es mas que suficiente siempre y cuando el paciente deje de tener síntomas abdominales, normalice su contaje de células blancas a menos de 11000, tenga un contaje de linfocitos normales, un CRP normal oen vías de ir bajando, este sin taquicardia, sin taquipnea y sin fiebre. No existe ninguna razón para hacer imágenes de seguimiento si la clínica del paciente demuestra que se ha recuperado completamente. Si tiene duda por que algún signo o síntomas de sepsis persiste, el estudio que se debe llevar a cabo, de nuevo es un ultrasonido del abdomen y pelvis ya que no produce radiación. Los hallazgos de las imágenes, ya sea US y CT, deben correlacionarse con la clínica y laboratorios del paciente, y no deben usarse como razón para prolongar el uso de antibióticos intravenosos. En términos clínicos la ausencia de fiebre, dolor, leucocitosis, linfopenia, taquicardia, taquipnea, restauración del sistema gastrointestinal son los mejores índices para finalizar la terapia de antibióticos intravenosos. Algunos profesionales usan un régimen corto de 5-7 días adicionales de antibióticos orales ambulatorios una vez dan de alta al paciente. Pero muchos han dejado de llevar esta costumbre que ha demostrado no ser eficaz desde el punto de vista clínico. Un paciente de apéndice perforado o gangrenoso necesita un seguimiento de 2 a 5 años cada seis meses para otras complicaciones de su recuperación como formación de adherencias u obstrucción intestinal parcial o completa. REFERENCIAS 1. Santini I, Pacheco R, Lugo-Vicente HL: Perforated Appendicitis in Children: Evaluation of a delayed diagnosis (Spanish). PR Health Science J 14(4):263-267, 1995 2. Dilley A, Wesson D, Munden M, Hicks J, Brandt

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M, Minifee P, Nuchtern J: The impact of ultrasound examinations on the management of children with suspected appendicitis: a 3-year analysis. J PediatrSurg 36(2):303-8, 2001 3. Gwynn LK: The diagnosis of acute appendicitis: clinical assessment versus computed tomography evaluation. J EmergMed 21(2):119-23, 2001 4. Meguerditchian AN, Prasil P, Cloutier R, Leclerc S, Peloquin J, Roy G: Laparoscopic appendectomy in children: A favorable alternative in simple and complicated appendicitis. J PediatrSurg 37(5):695-8, 2002 5. Chen C, Botelho C, Cooper A, Hibberd P, Parsons SK: Current practice patterns in the treatment of perforated appendicitis in children. J Am Coll Surg 196(2):212-21, 2003 6. Emil S, Laberge JM, Mikhail P, Baican L, Flageole H, Nguyen L, Shaw K: Appendicitis in children: A ten-year update of therapeutic recommendations. J PediatrSurg 38(2):236-42, 2003 7. Newman K, Ponsky T, Kittle K, Dyk L, Throop C, Gieseker K, Sills M, Gilbert J: Appendicitis 2000: Variability in practice, outcomes, and resource utilization at thirty pediatric hospitals. J PediatrSurg 38(3):372-9, 2003 8. Clark JJ, Johnson SM: Laparoscopic drainage of intraabdominal abscess after appendectomy: an alternative to laparotomy in cases not amenable to percutaneous drainage. J Pediatr Surg. 46(7): 1385-1389, 2011 9. Nataraja RM, Teague WJ, Galea J, et al: Comparison of intraabdominal abscess formation after laparoscopic and open appendicectomies in children. J Pediatr Surg. 47: 317-321, 2012 10. -Gorter RR, Meiring S, van der Lee JH, Heij HA: Intervention not always necessary in post-appendectomy abscess in children; clinical experience in a tertiary surgical centre and an overview of the literature. Eur J Pediatr 175: 1185-1191, 2016 11. Lodwick DL, Cooper JN, Kenney B, et al: Lymphocyte depression as a predictor of postoperative intraabdominal abscess after appendectomy in children.JPediatr Surg. 52(1):93-97, 2017 12. Delgdo-Miguel C, Munoz-Serrano AJ, Nunez V, et al: Neutropthil-to-Lymphocyte Ratio as a Predictor of Postsurgical Intraabdominal Abscess in Children Operated for Acute Appendicitis. Front Pediatr. 7:424, 2019 13. van Rossem CC, Schreinemacher MH, van Geloven AA, Bemelman WA; Snapshot Appendicitis Collaborative Study Group: Antibiotic Duration After Laparoscopic Appendectomy for Acute Complicated Appendicitis. JAMA Surg. 151(4):323-9, 2016 14. van Wijck K, de Jong JR, van Heurn LW, van der Zee DC: Prolonged antibiotic treatment does not prevent intra-abdominal abscesses in perforated appendicitis. World J Surg. 34(12):3049-53, 2010

Organización sin fines de lucro establecida exclusivamente con propósitos educativos, científicos y benéficos. Estamos comprometidos con las causas y tratamientos contra el cáncer y enfermedades de la sangre. Nos enfocamos en superar las barreras de alcance y acceso a servicios de nuestra comunidad médica y pacientes de cáncer de Puerto Rico.

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Efectividad de la vacuna contra el VPH en los virus asociados al cáncer cervical Josefina Romaguera MD, MPH Catedrática de Obstetricia Y Ginecología Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas y Centro Comprensivo de Cáncer

RESUMEN El cáncer cervical es causado por el Virus del Papiloma Humano (VPH). La vacuna nonavalente (Gardasil 9) está aprobada para la prevención de las condiciones premalignas y malignas del cérvix, vulva, vagina y ano. La vacuna Gardasil 9 es efectiva y segura según lo evidenciado en la literatura. Recientemente fue aprobada para la prevención de cáncer orofaríngeo y algunos cánceres de la cabeza y el cuello asociados a los serotipos incluidos en la vacuna Gardasil 9. La vacuna Gardasil 9 es efectiva y segura según lo reportado en la literatura, está indicada en féminas y varones de 9 a 45 años y la edad idónea para su potencial preventivo es de 11 a 12 años.

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PALABRAS CLAVES Virus del papiloma humano, cáncer, cérvix, prevención, vacuna KEY WORDS Human papiloma Virus, cáncer, cervix, prevention, vaccine

SUMMARY Cervical cancer is caused by the Human Papillomavirus (HPV). Nonavalent Gardasil vaccine (Gardasil 9) is approved for prevention of premalignant and malignant conditions of the cervix, vulva, vagina, and anus. It has recently been approved for prevention of oropharyngeal and some head and neck cancers associated to HPV whose serotypes are included in Gardasil 9 vaccine. Gardasil 9 vaccine is effective and safe as reported in the literature. It is indicated for females and males ages 9 to 45 and the ideal age for its preventive protection is 11 to 12 years old.

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EL CÁNCER DEL CUELLO UTERINO ES EL MÁS COMÚN ASOCIADO AL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO El virus del papiloma humano (VPH) es un conjunto de virus que se transmiten por medio del contacto sexual. Una infección persistente con VPH puede causar cáncer. El cáncer más común asociado al VPH es el cáncer de cuello uterino (cérvix). Este virus también causa la mayor parte de los cáncer de vulva, vagina, ano, oro faringe y pene. Puerto Rico tiene la mayor incidencia de cáncer cervical entre todos los estados y los territorios (Puerto Rico 11,7 por 100.000 versus Estados Unidos 7,4 por 100.000). El hombre puertorriqueño tiene mayor incidencia y mortalidad por cáncer oral y cáncer de pene que el hombre en EE. UU. Durante los años 2000-2016, la tasa de incidencia de cánceres asociados al VPH en Puerto Rico aumentó 2% cada año en mujeres 1% cada año en hombres. LA HERRAMIENTA MÁS IMPORTANTE DISPONIBLE PARA PREVENCIÓN PRIMARIA DEL CÁNCER CERVICAL ES LA VACUNA CONTRA EL VPH Como profesora de obstetricia y ginecología del Recinto de Ciencias Médicas, con más de 30 años de experiencia e investigadora científica, recomiendo la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano (VPH) que previene el cáncer. Tuve la oportunidad de participar en los estudios científicos para la aprobación de la vacuna y mis dos hijas están vacunadas contra el VPH. El consenso general de los científicos es que la vacuna es segura, los síntomas más comúnmente asociados a la vacuna son los mismos que se asocian a las otras vacunas. Estos síntomas son dolor y enrojecimiento en el área de inyección, fiebre, mareos y desmayos. Los otros efectos secundarios reportados en las redes sociales no han sido evidenciados científicamente como causados por la vacuna nonavalente, ya que la incidencia es más baja que la reportada en la población en general y no se ha podido evidenciar que la vacuna los cause. LA VACUNA NONAVALENTE CONTRA EL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO PREVIENE EL CÁNCER Y LAS CONDICIONES PREMALIGNAS EN MUJERES Y HOMBRES La vacuna previene el cáncer en la mujer y en el hombre. La vacuna nonavalente previene la infección de 9 serotipos del VPH incluyendo el serotipo 2 de bajo riesgo, el 6 y 11 y 7 y los serotipos de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58, que son los más comúnmente asociados al cáncer cervical. En octubre del 2018 Gardasil 9 amplió sus indicaciones y extendió su aprobación para incluir hombres y mujeres de 27 a 45 años. En junio del 2020 Gardasil 9 amplió sus indicaciones para prevención de cánceres orofaríngeo y otros cánceres de cabeza y cuello asociados a los serotipos 16,18,31,33,45,52 y 58. En resumen, la indicación de esta vacuna incluye la prevención de cáncer del cérvix, vulva, vagina, ano, orofaringe y otros

cánceres de cabeza y cuello causados por el VPH asociados a los serotipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58; además de la prevención de verrugas genitales asociadas a los serotipos 6 y 11. Condiciones premalignas causadas por los serotipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 que incluyen displasia del cérvix, ano, vulva, vagina de bajo y alto grado, incluyendo adenocarcinoma in situ del cérvix PREVENCIÓN DE CÁNCER POR LA VACUNA NONAVALENTE La siguiente tabla representa la prevención de cáncer por área anatómica en mujeres y hombres: La edad sugerida para recibir la vacuna es de 11 a 12 años, los niños entre los 11 a 14 años solo se necesitan 2 dosis de la % DE PREVENCIÓN EN HOMBRES

CÁNCER

% DE PREVENCIÓN EN MUJERES

Cuello Uterino

81%

Ano

91%

Vagina

73%

Vulva

58%

Recto

61%

83%

Oro faringe (Boca & Garganta)

61%

67%

83%

vacuna con 6 meses de diferencia entre ambas dosis. De los 15 a los 45 años en adelante se requieren 3 dosis para que la vacuna sea efectiva y duradera. En países con alto % de vacunación como Australia que tiene

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL mas de 80% de vacunación en hombres y mujeres a edades tempranas, ya se evidencia una disminución de condiciones pre malignas asociadas al VPH y se espera que sea el primer país en lograr erradicar el cáncer cervical.

y el Centro Comprensivo de Cáncer (Teléfono: 787-9361477 Ext. 5213 y 5209) tenemos servicios para pacientes con condiciones asociadas al Virus de Papiloma Humano incluyendo estudios clínicos.

PREVENCIÓN SECUNDARIA PARA EL CÁNCER CERVICAL Como herramienta de prevención secundaria tenemos dos pruebas de detección temprana para prevenir o detectar el cáncer cervical. • La prueba de Papanicolaou (o citología) identifica cambios en las células del cuello uterino de displasia (células premalignas) • La prueba del VPH de alto riesgo identifica los serotipos del VPH que pueden causar cáncer. Las pruebas de citología cervical deben comenzar a los 21 años de edad. Mientras que la prueba de VPH está indicada en las mujeres entre las edades de 30 a 65. Para las mujeres de 30 a 65 años agregar la prueba de VPH a la prueba de Papanicolaou puede mejorar la detección de condiciones premalignas. Las mujeres de 65 años o más con resultados normales de la prueba de Papanicolaou durante 10 años, sin factores de riesgo para cáncer cervical y las mujeres que le han extirpado el cérvix como parte de una histerectomía por causa benigna, no necesitan hacerse el Papanicolaou, aun así, deben tener su examen ginecológico de rutina para evaluación de condiciones premalignas y malignas de los órganos genitales. La mayor parte de las pacientes con cáncer del cuello uterino no tienen síntomas. En etapas avanzadas, el cáncer puede causar sangramiento anormal, incluyendo sangrado luego de tener relaciones sexuales y sangrando intermenstrual.

REFERENCIAS 1. Ortiz-Alvarado M, Torres- Cintrón CR, , Zavala D, Tortolero-Luna G, Ortiz AP. (2020). Cánceres asociados al VPH: Puerto Rico, 2012-2016. Registro Central de Cáncer de Puerto Rico, Centro Comprensivo de Cáncer, Universidad de Puerto Rico. 2. Ortiz AP, Engels EA, Nogueras-González GM, Colón-López V, Soto-Salgado M, Vargas A, Machin M, Shiels MS: Disparities in human papillomavirus-related cancer incidence and survival among human immunodeficiency virus-infected Hispanics living in the United States. Cancer. 2018 Dec 1;124(23):4520-4528. doi: 10.1002/ cncr.31702. Epub 2018 Oct 22.PMID: 30345506 3. Roura-Monllor J, Nieves-Muñoz J, Ortiz AP, Romaguera J: HPV knowledge, vaccine knowledge, and vaccine acceptance in women with cervical cytology anomalies attending colposcopy clinics in Puerto Rico. Int J Gynaecol Obstet 4. 2018 Oct;143(1):52-58. doi: 10.1002/ijgo.12594. Epub 2018 Aug 3 5. Vichnin M, Bonanni P, Klein NP, Garland SM, Block SL, Kjaer SK, Sings HL, Perez G, Haupt RM, Saah AJ, Lievano F, Velicer C, Drury R, Kuter BJ: 6. An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety: 2006 to 2015. Pediatr Infect Dis J. 2015 Sep;34(9):983-91. doi: 10.1097/ INF.0000000000000793.PMID: 26107345 7. Huh WK, Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, de Andrade RP, Ault KA, Bartholomew D, Cestero RM, Fedrizzi EN, Hirschberg AL, Mayrand MH, Ruiz-Sternberg AM, Stapleton JT, Wiley DJ, Ferenczy A, Kurman R, Ronnett BM, Stoler MH, Cuzick J, Garland SM, Kjaer SK, Bautista OM, Haupt R, Moeller E, Ritter M, Roberts CC, Shields C, Luxembourg A. Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16-26 years: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2017 Nov 11;390(10108):2143-2159. doi: 10.1016/ S0140-6736(17)31821-4. Epub 2017 Sep 5.PMID: 28886907 C 8. Michaela T Hall 1, Kate T Simms 2, Jie-Bin Lew 2, Megan A Smith 3, Julia Ml Brotherton 4, Marion Saville 5, Ian H Frazer 6, Karen Canfell :: The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study. Lancet Public Health 2019 Jan;4(1):e19-e27. 9. PMID: 30291040. DOI: 10.1016/ S2468-2667(18)30183-X

EL MÉDICO ES UNA HERRAMIENTA CLAVE PARA PROMOVER EL USO DE LA VACUNA CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO La mejor herramienta para promover el uso de la vacuna contra el VPH es la intervención del médico al recomendar la vacuna. En estudios hecho en Puerto Rico pudimos documentar que la causa principal por la cual una persona no recibía la vacuna contra el VPH era la falta de recomendación por parte del médico. La vacuna nonavalente contra el VPH no protege contra todos los tipos del virus de papiloma humano de alto riesgo. Las mujeres que reciben la vacuna contra el VPH aún necesitan practicarse exámenes regulares de citología cervical (Papanicolaou) siguiendo la recomendación de su médico. Existe un recurso para las personas de pocos ingreso, que no tienen ningún seguro médico, reciban la prueba de Papanicolaou y mamografía de forma gratuita, este es el Programa Nacional de Detección Temprana del Cáncer de Mama y de Cuello Uterino de Puerto Rico (Teléfono 787-522-3265). En el Recinto de Ciencias Médicas (Telefono: 787-759-0306)

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¿Qué se está desarrollando en Puerto Rico para contrarrestar los efectos del linfoma? Aprueban nuevo tratamiento para dos tipos raros de linfoma no Hodgkin » Estos son: micosis fungoide (MF) / síndrome de Sézary (SS). » Tratamiento intravenoso para adultos, Poteligeo (mogamulizumab-kpkc). » Son tipos de linfoma no Hodgkin en el cual los linfocitos se vuelven cancerosos y afectan la piel. » Supervivencia sin progresión bajo Poteligeo es de 7.6 meses. » Entre los efectos secundarios más comunes del tratamiento con Poteligeo incluyen erupción cutánea, reacciones relacionadas con la infusión, fatiga, diarrea, dolor musculoesquelético e infección del tracto respiratorio superior. » Monoterapias: Ibrutinib y Nivolumab.

La investigación del linfoma no Hodgkin en Puerto Rico El Dr. Fernando Cabanillas es el médico boricua que más se ha destacado en la investigación del linfoma. Entre sus logros sobresalen: » Pionero en aplicar la técnica del “PCR”, que detecta los residuos de linfomas foliculares y analiza los resultados. » Creación del esquema FND: Fludarabina, Novantrone y Dexametasona como parte del tratamiento para el linfoma no Hodgkin. » Diseño de un sistema que predice los resultados de tratamientos contra linfomas. Predice su efectividad en pacientes. » Nuevas terapias para tipos inusuales de linfoma no Hodgkin: Poteligeo en inyección. » Demostrar por primera vez que los cambios citogenéticos en el cromosoma 17 son clínicamente esenciales en el pronóstico de pacientes con linfoma de células grandes. » Fundador y director del Centro de Cáncer del Hospital Auxilio Mutuo.

Médicos puertorriqueños registraron extraña variante genética en linfoma de células de manto » Fue diagnosticado en Puerto Rico y es el segundo en el mundo, según la literatura científica. » Lo reportaron el doctor William Marrero, médico interno del Hospital Auxilio Mutuo, el doctor Fernando Cabanillas, investigador de cáncer tipo linfoma en Puerto Rico y Estados Unidos y el doctor Alexis Cruz Chacón, director del Centro de Trasplante de Médula Ósea. » El doctor Cabanillas ha sido precursor de los avances hacia la cura.

Linfoma no Hodgkin en PR / Cáncer folicular » » » »

Constituye alrededor del 30% de todos los Linfomas no Hodgkin. Se caracteriza por su lento crecimiento. Los linfomas se pueden desarrollar en personas con sistemas inmunitarios debilitados. Esta patología tiene mayor prevalencia en hombres.

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Prometedora la sobrevivencia » Los investigadores buscan una nueva alternativa más agresiva para que sobreviva el 85% de los enfermos, acompañado de un sistema que predice los resultados de un tratamiento contra los linfomas y la técnica "PCR".

1 2

30% confirma la existencia del tumor más agresivo catalogado como un “subtipo” del mismo tumor primario. Físicamente este subtipo se ve igual, pero se comporta más agresivo, según investigaciones en un grupo de pacientes que tienen el mismo tumor con distintas características.

75% de los pacientes se han librado de la enfermedad.

Se reportan entre un 7 a un 10% de los casos como Linfoma No Hodgkin (LNH).

¿Crónica de una muerte anunciada? 1999:

Se le detecta cáncer linfático. Recibe quimioterapia y aparentemente se cura.

6 de marzo de 2014: Última aparición en pٗúblico durante su cumpleaños.

31 de marzo de 2014 Se interna en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Salvador Zubirán.

16 de abril Nueve días después de dejar el hospital donde fue tratado por una infección pulmonar y de las vías urinarias, fallece en su casa de Ciudad de México.

Gabriel García Márquez

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El efecto de una dieta baja en carbohidratos-cetogénica en el síndrome metabólico en adultos hispanos obesos Román, Jesús1, Angulo, Michael2, Caro, Isamar 2, Daza, Paola2, Vera, Jorge3, Ríos-Avilés, Brenda 4 M.D. Diplomado de la Junta Americana de Medicina Pulmonar, Medicina del Sueño y Obesidad 2 Residente de tercer año de Medicina de Familia, Hospital Bella Vista, Mayagüez, P.R. 3 M.D. Diplomado de la Junta Americana de Medicina de Familia 4 Ph.D. Psicóloga Clínica 1

PALABRAS CLAVE dieta baja en carbohidratos, dieta cetogénica, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, insulinorresistencia, hispanos, Puerto Rico. KEYWORDS low carbohydrate diet, ketogenic diet, metabolic syndrome, cardiovascular disease, insulin resistance, Hispanics, Puerto Rico

RESUMEN En el 2012, el 34% de la población de los Estados Unidos padecía de síndrome metabólico (SMet), con la mayor prevalencia en el grupo minoritario de hispanos. El SMet, predispone a las personas a la enfermedad cardiovascular (ECV), la causa principal de muerte a nivel mundial. Otros predictores de ECV son: la resistencia a la insulina medida por un modelo homeostático (HOMA-IR), la relación cintura-altura y triglicéridos-HDL. Durante el año 2008, Volek et al. demostró que las dietas restringidas en carbohidratos (DRC) confieren mayor reducción de factores de riesgo cardiovascular (CV) que una dieta baja en grasas. El objetivo es evaluar el efecto de una DRC-cetogénica sobre el SMets y otros factores de riesgo CV en adultos hispanos obesos con SMets. Asimismo, fue diseñado un estudio intervencional, no controlado, con un grupo de 22 adultos hispanos obesos elegidos al azar, donde durante tres meses los sujetos se orientaron a reducir la ingesta de carbohidratos a 40 gramos o menos por día. Se realizaron análisis estadísticos con laboratorios tomados antes y después de la intervención. Hubo mejoras estadísticamente significativas en: circunferencia abdominal, triglicéridos, colesterol total, HbA1c, peso corporal, relación cintura/altura, relación triglicéridos/HDL, creatinina, filtración glomerular (GFR) y HOMA-IR. Hasta donde sabemos, este ensayo clínico es el primero entre los adultos hispanos obesos que demuestra mejoras en los parámetros de SMet y otros predictores de ECV, utilizando una DRC-cetogénica. Los resultados son alentadores para el uso de DRC- cetogénicas para mejorar y posiblemente prevenir el SMet sin intervención farmacológica. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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ABSTRACT As of 2012, 34% of the U.S. population has Metabolic Syndrome (MetS) and Hispanics have the highest prevalence among minority groups in the U.S. The MetS predisposes individuals to cardiovascular disease (CVD), the leading cause of death globally. Still, research shows other predictors of CVD such as insulin resistance (as measured by a homeostatic model (HOMA-IR)), waist to height ratio and triglyceride to HDL ratio may be more predictive. In 2008, Volek et al. demonstrated that carbohydrate-restricted diets (CRDs) confer more improvement to cardiovascular (CV) risk factors than a low fat diet did. The objective of this study is to assess the effect of a low carbohydrate-ketogenic diet (LC-KD) on MetS and other CV risk factors in obese Hispanics adults with MetS. An interventional, non-controlled

INTRODUCCIÓN En el 2012, el 34% de la población en los Estados Unidos padecía de síndrome metabólico (SMet) con la prevalencia más alta en el grupo minoritario de hispanos.1 El grupo demográfico con la mayor prevalencia fue en mujeres de nacionalidad puertorriqueña (41%).2 El SMet es un estado inflamatorio sistémico asociado con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV)21, la principal causa de mortalidad a nivel mundial.3 La definición del “National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel ( ATP)” III de SMet4 (2001) requiere tener al menos tres de los siguientes cinco criterios: una circunferencia abdominal mayor de 40 pulgadas en hombres y 35 pulgadas en mujeres, triglicéridos superiores o iguales a 150 mg/dL, HDL 40 mg/dL o menos en hombres y 50 mg/dL o menos en mujeres, presión arterial sistólica (PAS) mayor de 130 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) mayor de 85 mmHg o en tratamiento con medicamentos antihipertensivos y finalmente glucemia en sangre en ayunas (FBS) de 100 mg/dL o superior o usar hipoglicemiantes orales. Otros predictores superiores de ECV son: resistencia a la insulina (IR), medida por un modelo homeostático (HOMA-IR), relación cintura/altura y relación triglicéridos/HDL.5,6,7,8,9,10,11 En el año 2008, Volek et al. demostró que las dietas restringidas en carbohidratos (DRC) confieren mayor reducción a los factores de riesgo cardiovascular (CV) que una dieta baja en grasas.12 La dieta baja en carbohidratos-cetogénica (DBC-C) limita la ingesta de carbohidratos entre 20 y 50 gramos por día.16 De esta manera disminuyen los niveles de insulina en sangre permitiendo así el uso de las grasas como fuente de energía.16 Los productos de este metabolismo se conocen como cuerpos cetónicos.16

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study with a group of 22 obese Hispanic adults chosen randomly was designed where for three months subjects were oriented to reduce carbohydrate ingestion to 40 grams or less per day. Pre and post intervention labs were drawn and statistical analysis was done. There were statistically significant improvements in abdominal circumference, triglycerides, total cholesterol, HbA1c, body weight, waist to height ratio, triglyceride to HDL ratio, creatinine, GFR and insulin resistance. To our knowledge, this clinical trial is the first among obese Hispanic adults which demonstrates improvements in both the parameters of MetS and other predictors of CV risk using a LC-KD. The findings are encouraging for the use of LC-KD diets to improve and possibly prevent MetS without pharmacological intervention.

Una revisión de la literatura revela una amplia evidencia del beneficio de DBC-C en los factores de riesgo de SMet y ECV en personas de raza caucásica o sin mención de distribución racial.12,14,15,19 A nuestro conocimiento no hay datos suficientes con respecto a los efectos de DBC-C en hispanos. Dado a que estos son el grupo minoritario con mayor prevalencia de SMet, se examinó el efecto de DBC-C en la población hispana. MÉTODOS Se seleccionaron al azar 32 adultos hispanos obesos con SMet que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión. Se creó un protocolo de intervención no controlado para un grupo de 32 individuos, de los cuales 22 completaron el estudio. Los participantes asistieron a ocho sesiones educativas en un periodo de tres meses sobre la DBC-C y los efectos en el SMet. Se entregó material impreso, incluyendo el libro “Los pilares de la Buena salud”13, sin costo alguno. Se alentó a las personas a implementar la DBC-C con el objetivo de ingerir 40 gramos o menos de carbohidratos netos al día. Se realizaron pruebas de laboratorio y medidas antropométricas antes y después de la intervención. Estas incluyeron: CBC, CMP, TSH, perfil lipídico, insulina en ayunas y hemoglobina A1c. Los cuerpos cetónicos se midieron usando tiras reactivas de orina (Bayer Ketostix). Se calculó la relación entre triglicéridos/HDL, colesterol total/HDL, cintura/altura, el índice de masa corporal (IMC) y HOMA-IR. Como parte del estudio se tomaron medidas psicológicas a través del instrumento “Patient Health Questionnaire” (PHQ), el cual fue administrado en la primera y en la última sesión. Se probó la hipótesis utilizando la prueba no paramétrica de Wilcoxon.

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RESULTADOS Tabla 1: Los parámetros del síndrome metabólico marcan los resultados antes y después de la intervención Línea de base

Post Intervención

Diferencia de pareja

Variable de resultados

Mediana

(+)

(-)

Mediana

Valor p

FBS (mg/dL)

100.00

100.5

0.5

0.917

HDL (mg/dL)

49.5

-4.5

0.032

Circunferencia de la cintura (pulgadas)

47.2

42.7

-4.5

0.000

Triglicéridos (mg/dL) S

124.0

87.5

-36.5

0.004

BP (mmHg)

131.0

126.5

-6.5

0.071

DBP (mmHg)

81.5

0.956

Tabla 2: Resultados secundarios antes y después de la intervención Línea de base

Post Intervención

Diferencia de pareja

Variable superada

Mediana

(+)

(-)

Mediana

Valor p

HOMA-IR

4.5

2.5

-2.00

0.004

HbA1c (%)

6.2

6.0

-0.20

0.000

Insulina (mg/dL)

17.2

11.0

-6.20

0.003

Colesterol total (mg/dL)

208.0

199.5

-8.5

0.006

LDL (mg/dL)

122.0

125.4

3.40

0.259

Relación Trig/HDL

2.3

1.9

-0.4

0.017

Colesterol total/HDL

3.8

3.9

0.1

0.548

BUN (mg/dL)

14.0

18.5

4.50

0.000

Creatinina (mg/dL)

0.7

0.6

-0.10

0.000

GFR (ml/min)

85.6

90.0

4.40

0.003

Peso corporal (lb)

242.5

219.0

-23.50

0.000

Relación cintura/altura

0.7

0.6

-0.1

0.000

IMC (Kg/m2)

38.9

34.9

-4.0

0.000

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Veintidos individuos completaron el estudio. Entre ellos, el 86% eran mujeres con una mediana edad de 48.6 años. El 72% reportó intentos fallidos de dietas en el pasado. Al inicio del estudio usando los ketostix, el 100% de los participantes estaban negativos para las cetonas en orina. Luego de la intervención el 45% se reportaron positivos, el 41% se reportaron negativos y el 14% no entregaron los resultados de cetonas en orina. En comparación con los niveles basales hubo mejoría estadísticamente significativa en los parámetros de SMet (tabla 1) y los resultados secundarios (tabla 2). Estas incluyen: HOMA-IR, HbA1c, insulina, colesterol total, triglicéridos, relación de triglicéridos/HDL, relación cintura/altura, peso corporal, circunferencia abdominal, creatinina, GFR e IMC. En el PHQ no se registraron efectos psicológicos adversos como resultado de la intervención médica o ajustes al cambio de alimentación. DISCUSIÓN La DBC-C tiene sus comienzos en la década de 1920 cuando el Dr. Wilder de la Clínica Mayo propuso los beneficios de la cetosis para el tratamiento de epilepsia refractaria.15 Hasta la fecha, la DBC-C se ha utilizado como tratamiento terapéutico para: pérdida de peso, diabetes, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades neurodegenerativas e incluso como tratamiento adyuvante para el cáncer.15 Hay data emergente sobre estudios de caso y la aplicación de la DBC-C como tratamiento en enfermedad mental incluyendo psicosis.20 Los participantes del estudio mostraron una mejora estadísticamente significativa de los parámetros de SMet (triglicéridos y circunferencia abdominal). Se observó control glucémico a largo plazo con disminución de HbA1c, niveles de insulina e insulinorresistencia sin cambios significativos en FBS. Hubo una reducción en las relaciones de triglicéridos/HDL y cintura/ altura. Del mismo modo hubo reducción estadísticamente significativa del colesterol total, HDL y un incremento del LDL sin significancia estadística. Existe un debate sobre el efecto de la DBC-C en los perfiles lipídicos.19 En general, la mayoría de los estudios apoyan la idea de que la DBC-C causa un aumento en HDL y una reducción de las partículas pequeñas de LDL que son aterogénicas, cuya concentración es independiente del LDL total.12,17,19 Al final del estudio, usando el ketostix, solo el 45% de los participantes se encontraban en cetosis. El estado de cetosis se caracteriza por la producción de tres cuerpos cetónicos que se pueden medir en suero, orina y aliento. Es posible que los participantes estuvieran en cetosis sin ser detectados por el ketostix. Esta prueba mide el acetoacetato en orina que es prominente durante las primeras semanas. A medida que pasa el tiempo el beta hidroxibutirato se convierte en la cetona principal y no se detecta en orina.18 Este último se mide a través de la sangre y se considera la prueba estándar para medir cetosis.22 Otra posibilidad puede ser indiscreciones en la dieta, que evitaron el estado de cetosis detectada por esta prueba; sin

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embargo, la restricción de carbohidratos fue suficiente para mejorar componentes del SMet y disminuir factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los participantes tuvieron una pérdida de peso con una mediana de 23.5 lbs., una disminución media en la circunferencia abdominal de 4.5 pulgadas y reducción media del IMC de 4kg/m2. También mejoró significativamente la relación cintura/ altura; que es un mejor predictor de ECV que el IMC.10,11 Hubo preservación de la función renal. Los participantes tuvieron una pérdida de peso con una mediana de 23.5 lbs., una disminución media en la circunferencia abdominal de 4.5 pulgadas y reducción media del IMC de 4kg/m2. También mejoró significativamente la relación cintura/altura; que es un mejor predictor de ECV que el IMC. 10,11 Hubo preservación de la función renal. Aunque la dieta cetogénica se ha utilizado en otras investigaciones para estudiar el impacto en los parámetros de SMet 12,14,15,19 ,hasta donde sabemos, este es el primer ensayo clínico en adultos hispanos obesos. Los hallazgos demostraron que la DBC-C confiere mejoras en parámetros de SMet y otros predictores de riesgo cardiovascular en adultos hispanos obesos. Los resultados son alentadores para el uso de la DBC-C para mejorar y posiblemente prevenir el SMet sin intervención farmacológica. Se necesitan más estudios que incluyan un grupo control para la comparación directa con dietas alternativas, y verificar de manera fidedigna la adherencia a la dieta. Además, se necesitan estudios futuros que permitan medir el efecto de la DBC-C en condiciones de salud mental en individuos con SMet. REFERENCIAS 1. Moore J., Chaudhary, N., Akinyemiju, T. 2017. Metabolic Syndrome Prevalence by Race/Ethnicity and Sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–2012. Prev Chronic Dis 2017;14:160287. 2. Heiss, G., Snyder, M., Teng, Y., Schneiderman, N., Llabre, M., Cowie, C., et al. 2014. Prevalence of Metabolic Syndrome Among Hispanics/Latinos of Diverse Background: The Hispanic Community Health Study/Study of Latinos, Diabetes Care Aug 2014, 37(8), 2391-2399 3. Who.int. 2018. The Top 10 Causes Of Death. [online] Available at: https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death. 4. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Final report. Circulation. 2002;106:

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Approved to treat adult patients across The The first first IL-17A IL-17A antagonist toto achieve achieve primary primary endpoint endpoint the spectrum ofantagonist axSpA (nr-axSpA, AS)thethe ® (adalimumab) ® (adalimumab) in in a head-to-head a head-to-head trial trial against against Humira Humira in in PsA PsA 1-5 1-5

SPIRIT-H2H Trial Design12

SPIRIT-P1 and -P2 Trial Design8,10,13,14

FOR FOR BIOLOGIC-NAIVE BIOLOGIC-NAIVE PATIENTS WITH PSORIATIC PSORIATIC ARTHRITIS ARTHRITIS SPIRIT-H2H (N=566) wasPATIENTS a phase 4, WITH randomized, open-label, blinded-assessor

SPIRIT-P1 (N=417) and SPIRIT-P2 (N=363) were phase 3, randomized, doublestudy evaluating the efficacy and safety of Taltz vs Humira in biologic-naive blind, placebo-controlled trials to evaluate the efficacy and safety of Taltz compared patients with active psoriatic arthritis and plaque psoriasis BSA ≥3%. The primary with placebo in patients with active psoriatic arthritis. Patients in SPIRIT-P1 were efficacy endpoint was the proportion of patients simultaneously achieving ACR50 biologic-naive. Patients in SPIRIT-P2 were tumor necrosis 6 factor 6 inhibitor (TNFi)and PASI 100 at week 24. All patients were ≥18 years of age and had ≥3 swollen experienced, having had an inadequate response and/or intolerance to 1 or 2 prior and ≥3 tender joints with an inadequate response to ≥1 cDMARD. Patients were TNFis. In both trials, the primary efficacy endpoint was the proportion of patients randomized (1:1) to Taltz or Humira and allowed to continue a stable dose of achieving ACR20 response at week 24. All patients were ≥18 years of age and had concomitant cDMARD during the study. For Taltz patients with psoriatic arthritis ≥3 swollen and ≥3 tender joints. Patients were randomized to placebo or Taltz only (n=234), the initial dose (160 mg as 2 injections) was followed by 80 mg 80 mg every 2 or 4 weeks following a 160 mg starting dose. In SPIRIT-P1, an active every 4SPIRIT-H2H weeks. Humira(BIOLOGIC-NAIVE): patients (n=231) received 40 mg everyachievement other week and reference of 100 Humira 40 mg every 2 weeks was included. Patients in all study SPIRIT-H2H (BIOLOGIC-NAIVE): Simultaneous Simultaneous achievement of ACR50 of ACR50 and and PASIarm PASI 100 no initial dose. Patients who met the trial design criteria for moderate to severe arms were allowed to continue taking stable background medications during the psoriasis (BSA ≥10%, PASI ≥12, and sPGA ≥3) in addition to psoriatic arthritis trial. Inadequate responders (as defined by blinded criteria of <20% improvement followed the psoriasis dosing regimen: Taltz patients (n=49) received an initial in tender and in swollen joint counts) at week 16 received rescue therapy and 60 mg (two 80 mg injections), followed by 80 mg every 2 weeks through dose60of 160 were analyzed as nonresponders after week 16 until the primary endpoint. After week 12, then 80 mg every 4 weeks thereafter. Humira patients (n=52) received and Humira arms SUPERIOR SUPERIOR receiving rescue therapy, inadequate responders in the placebo CONSISTENT CONSISTENT an initial dose of 80 mg, then 40 mg every other week starting 1 week after the were re-randomized to Taltz 80 mg every 2 or 4 weeks. NRI methods were used for ACR50 ACR50 & PASI & PASI 100 at 100 week at week 24 24 through through weekweek 52 52 initial dose. categorical efficacy analyses during the double-blind treatment period. PATIENTS ACHIEVING RESPONSE, NRI (%)

PATIENTS ACHIEVING RESPONSE, NRI (%)

Superiority Superiority to to Humira Humira in in thethe percentage percentage of of patients patients simultaneously simultaneously achieving achieving ACR50 ACR50 and and PASI PASI 100 100 at at week week 24,24, with with consistency consistency through through week week 5252

cDMARD=conventional disease-modifying antirheumatic drug. 40 40

%* %* 3636 % % INDICATIONS AND IMPORTANT SAFETY INFORMATION 2828

INDICATIONS 20 20

%† %† 3939 % % 2626

Taltz is indicated for adults with active psoriatic arthritis (PsA), for adults with active ankylosing spondylitis (AS), and for adults with active non-radiographic axial spondyloarthritis (nr-axSpA) with objective signs of inflammation. Taltz is also indicated for patients aged 6 years or older with moderate-to-severe plaque psoriasis (PsO) who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

CONTRAINDICATIONS 0 0

ADVERSE REACTIONS

Most common adverse reactions 40 (≥1%)40associated with Taltz treatment injection Taltz is contraindicated a previous 0 0 4 4 in patients 8 8with 12 12 serious 16 16hypersensitivity 24 24 32 32 52are52 site reactions, upper respiratory tract infections, nausea, and tinea infections. Overall, reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients. WEEKWEEK the safety profiles observed in adult patients with psoriatic arthritis, ankylosing WARNINGS AND Humira PRECAUTIONS Taltz Taltz (n=283) (n=283) Humira (n=283) (n=283) spondylitis, non-radiographic axial spondyloarthritis, and pediatric patients with Infections plaque psoriasis were consistent with the safety profile in adult patients with plaque Taltz may increase the risk of infection. In clinical trials of adult patients with psoriasis, with the exception of influenza and conjunctivitis in psoriatic arthritis and *P<.05 *P<.05 vs Humira. vs Humira. plaque psoriasis, the Taltz group had a higher rate of infections than the conjunctivitis, influenza, and urticaria in pediatric psoriasis. † † P≤.001 P≤.001 vs Humira. vs Humira. Nominal P value: value: Weekincrease Week 52 measure 52inmeasure of ACR50 + PASI + PASI 100 was not controlled controlled for type-I for type-I error;error; therefore, therefore, no statistical no statistical comparisons comparisons can be canmade. be made. placebo group (27% vsNominal 23%). APsimilar riskofofACR50 infection was seen100 was not Please see Brief Summary of Prescribing Information on next pages. placebo-controlled ofpatients adult with≥10%, psoriatic ankylosing 7 7 All inpatients All patients had BSA had ≥3%; BSAtrials ≥3%; patients withpatients BSA with ≥10%, BSA PASI PASI ≥12,arthritis, ≥12, and sPGA and sPGA ≥3 followed ≥3 followed the dosing the dosing for moderate for moderate to severe to severe PsO. PsO. See Instructions for Use included with the device. spondylitis, non-radiographic axial spondyloarthritis, and pediatric patients Primary Primary endpoint=simultaneous endpoint=simultaneous achievement achievement of ACR50 of ACR50 and PASI and PASI 100 at 100 week at week 24. 24. IX HCP ISI 07MAY2020 with plaque psoriasis. Serious infections have occurred. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or References: 1. Data on file. Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0121. 2. Data on file. Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0122. 3. Data on file. Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0123. 4. Data on file. Lilly USA, LLC. acute infection occur. If a serious infection develops, discontinue Taltz until the DOF-IX-US-0124. 5. Data on file. Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0125. 6. Data on file. Lilly USA, LLC. infection resolves. DOF-IX-US-0190. 7. Mease PJ, Smolen JS, Behrens F, et al. A head-to-head comparison of the efficacy

Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis

and safety of ixekizumab and adalimumab in biological-naive patients with active psoriatic arthritis: 24-week results of a randomised, open-label, blinded-assessor trial. Ann Rheum Dis. 2020;79:123-131. 8. Taltz [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2020. 9. Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, et al; on behalf of SPIRIT-P1 Study Group. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis. 2017;76:79-87. 10. Nash P, Kirkham B, Okada M, et al; on behalf of SPIRIT-P2 Study Group. Ixekizumab for the treatment of patients with active Hypersensitivity psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: results from the In Serious SPIRIT-P1 In SPIRIT-P1 (biologic-naive) (biologic-naive) (Taltz(Taltz 80 mg 80every mg every 4angioedema weeks 4 weeks n=107; n=107; placebo placebo n=106) n=106) and and In SPIRIT-P1 In SPIRIT-P1 (biologic-naive) (biologic-naive) (Taltz (Taltz 80 mg 80every mg period every 4 weeks weeks n=73; n=73; placebo placebo n=67), hypersensitivity reactions, including and urticaria 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled of4the SPIRIT-P2 phase 3 n=67), trial. Lancet. SPIRIT-P2 SPIRIT-P2 (TNFi-experienced) (TNFi-experienced) (TaltzTaltz (Taltz 80 group mg 80every mg 4 weeks 4 trials. weeks n=122; n=122; placebo placebo n=118), n=118), among among PsA patients PsA patients with plaque with plaque psoriasis psoriasis ≥3% ≥3% BSA, BSA, NRI, 75% of of patients (each ≤0.1%), occurred in the in every clinical Anaphylaxis, including 2017;389:2317-2327. Supplementary appendix. 11. Data on file. LillyNRI, USA, 75% LLC.patients TAL20171127A. 12. DataTaltz on file. Lillyachieved USA,PASI LLC. DOF-IX-US-0119. Mease van Heijde Ritchlin CT, et al; 58% and 58%leading 53% and of 53% Taltz of patients, Taltz patients, respectively, respectively, achieved ACR20 ACR20 vs 30% vs and 30%20% and with for 20% for receiving receiving Taltz achieved PASI 75 at75 week at week 1213.vs12 8%vsofPJ, 8% patients of der patients who D,received who received cases to hospitalization, has beenachieved reported in post-marketing use on behalf of SPIRIT-P1 Study Group. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, placebo. placebo. Additionally, 40% and 40%35% and of 35% patients of patients receiving receiving Taltz achieved TaltzTaltz achieved ACR50 ACR50 vs vs placebo. placebo. 32% 32% of patients of patients receiving receiving Taltz Taltz achieved achieved PASI PASI 100 at 100 week at week 12 vs 12 2% vs 2% Taltz. IfAdditionally, a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue immediately for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week 9 9 andand initiate therapy. 15% 15% 5% andforappropriate 5%placebo. for placebo. of patients of patients who received who received placebo. placebo. In SPIRIT-P2 In SPIRIT-P2 (TNFi-experienced) (TNFi-experienced) (Taltz(Taltz randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase 3 trial Ann4Rheum Dis. 2017;76(suppl):1-30. 14. among Nash P, Kirkham B, Okada M, et plaque al; on behalf 80 mg 80SPIRIT-P1. every mg every 4 weeks weeks n=68; n=68; placebo placebo n=67), n=67), among PsA patients PsA patients with plaque with Primary Primary endpoint=ACR20 endpoint=ACR20 response response at week at week 24. 24. Inflammatory Bowel Disease ofpsoriasis SPIRIT-P2 Study Group. Ixekizumab for the treatment ofachieved patients with active psoriatic arthritis and psoriasis ≥3% ≥3% BSA, BSA, 57% of 57% patients of patients receiving receiving Taltz Taltz achieved PASI PASI 75 at 75 week at week 12 vs 12anvs Inadequate Inadequate responders responders (<20% (<20% improvement in increased tender in tender and risk inand swollen swollen joint counts) joint counts) at at Patients treated with Taltz mayimprovement be at an ofininflammatory bowel inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: results from the 24-week randomised, 10% for 10% placebo. for placebo. Additionally, Additionally, 19% of 19% patients of patients receiving receiving Taltz achieved Taltz achieved PASI PASI 100 at 100 week week 16 were 16 were analyzed as nonresponders asCrohn’s nonresponders after week after 16 until 16 the until primary the primary endpoint. endpoint. double-blind, placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial. Lancet. 2017;389:2317-2327. at disease. Inanalyzed clinical trials, disease and week ulcerative colitis, including

Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of SPIRIT-P1 SPIRIT-P1 and -P2: -P2: latent TB prior toand administering Taltz. Closely monitor patients receiving Taltz for signs and symptoms of active TB during and after treatment. 8 8

ACR ACR response response rates rates at week at week 24,24, NRINRI

NRIexacerbations, ofNRI intent-to-treat of intent-to-treat population population through week week 24. 24.in the Taltz group than the occurred at athrough greater frequency

placebo group. During Taltz treatment, monitor patients for onset or exacerbations of inflammatory bowel disease and if IBD occurs, discontinue Taltz and initiate appropriate medical management.

Immunizations Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all age-appropriate 8 8 immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz.

Taltz Taltz hashas nono boxed boxed warning warning

SPIRIT-P1 SPIRIT-P1 andand -P2: -P2: PASI PASI response response rates rates at week at week 12,12, NRINRI

10 10 weekweek 12 vs12 6%vsfor6%placebo. for placebo. Among Among patients patients with sPGA with sPGA ≥3 at≥3 baseline, at baseline, in SPIRIT-P1 in SPIRIT-P1 (biologic-naive) (biologic-naive) (Taltz (Taltz 80 mg 80every mg every 4 weeks 4 weeks n=52;n=52; placebo placebo n=41), n=41), 75% of 75% patients of patients For more information, please contact 9 a Lilly 9 receiving receiving Taltz achieved Taltz achieved sPGAsPGA 0,1 at0,1 week at week 12 vs12 7%vsfor7%placebo. for placebo. Additionally, Additionally, in in representative or(Taltz visit TaltzPSAH2H.com. SPIRIT-P2 SPIRIT-P2 (TNFi-experienced) (TNFi-experienced) (Taltz 80 mg 80every mg every 4 weeks 4 weeks n=60;n=60; placebo placebo n=55), n=55), 10,11 10,11 63% of 63% patients of patients receiving receiving Taltz achieved Taltz achieved sPGAsPGA 0,1 vs0,1 4%vsfor4%placebo. for placebo.

NRI Taltz® ofNRI intent-to-treat population through through week 12.by Eli 12.Lilly and Company, isofaintent-to-treat registeredpopulation trademark owned or week licensed itsACR20/50=American subsidiaries, and College affiliates. ACR20/50=American College of Rheumatology of Rheumatology 20%/50% 20%/50% response; response; PASI=Psoriasis PASI=Psoriasis Area Area Severity Severity Index; NRI=nonresponder imputation; BSA=body BSA=body surface area; sPGA=static area; sPGA=static Humira® is Index; aNRI=nonresponder registered trademarkimputation; of AbbVie Biotechnology Ltd. surface Physician’s Physician’s GlobalGlobal Assessment; Assessment; TNFi=tumor necrosis necrosis factorfactor inhibitor; inhibitor; PsA=psoriatic PsA=psoriatic arthritis. arthritis. PP-IX-US-3933 05/2020 ©LILLY USA,TNFi=tumor LLC 2020. ALL RIGHTS RESERVED.

Approved Approvedtototreat treatadult adultpatients patientsacross across Approved Approved tototreat treat adult adult patients patientsacross across the thespectrum spectrum of ofaxSpA axSpA (nr-axSpA, (nr-axSpA, AS) AS) the thespectrum spectrumofofaxSpA axSpA(nr-axSpA, (nr-axSpA,AS) AS) 12 12 SPIRIT-H2H SPIRIT-H2H Trial Trial Design Design 12 12 open-label, SPIRIT-H2H SPIRIT-H2H (N=566) (N=566) wasTrial was a phase a phase 4, randomized, 4, randomized, open-label, blinded-assessor blinded-assessor SPIRIT-H2H SPIRIT-H2H Trial Design Design

studystudy evaluating evaluating the efficacy the efficacy and and safety safety of Taltz of Taltz vs Humira vs Humira in biologic-naive in biologic-naive SPIRIT-H2H SPIRIT-H2H (N=566) waspsoriatic was a phase a phase 4, randomized, 4, randomized, open-label, open-label, blinded-assessor patients patients with(N=566) with active active psoriatic arthritis arthritis and and plaque plaque psoriasis psoriasis BSAblinded-assessor BSA ≥3%. ≥3%. The primary The primary study study evaluating evaluating the the efficacy efficacy and and safety safety of Taltz of Taltz vs Humira vs Humira in biologic-naive in biologic-naive efficacy efficacy endpoint endpoint was was the proportion the proportion of patients of patients simultaneously simultaneously achieving achieving ACR50 ACR50 patients active active psoriatic and and plaque plaque psoriasis psoriasis BSA BSA ≥3%. ≥3%. The primary andpatients and PASIwith PASI 100with 100 at week atpsoriatic week 24. All 24.arthritis patients Allarthritis patients were were ≥18 ≥18 years years of age of and age and had had ≥3The swollen ≥3primary swollen efficacy endpoint was was thewith the proportion proportion of patients of patients simultaneously achieving achieving ACR50 ACR50 andefficacy and ≥3 tender ≥3 endpoint tender joints joints with an inadequate an inadequate response response tosimultaneously ≥1tocDMARD. ≥1 cDMARD. Patients Patients were were and and PASI PASI 100 100 at week at week 24. 24. All patients All patients were were ≥18 ≥18 years years of age of age and and had had ≥3 swollen ≥3 swollen randomized randomized (1:1)(1:1) to Taltz to Taltz or Humira or Humira and and allowed allowed to continue to continue a stable a stable dosedose of of and and ≥3 tender ≥3 tender joints joints with with anduring inadequate an response response to ≥1 to cDMARD. ≥1 cDMARD. Patients Patients were were concomitant concomitant cDMARD cDMARD during theinadequate study. the study. For Taltz For Taltz patients patients with with psoriatic psoriatic arthritis arthritis randomized randomized (1:1) (1:1) to Taltz to Taltz or Humira or Humira and and allowed allowed to continue to continue a stable a stable dose dose of of only only (n=234), (n=234), the initial the initial dosedose (160(160 mg as mg2 as injections) 2 injections) was was followed followed by 80bymg 80 mg concomitant concomitant cDMARD cDMARD during during the(n=231) the study. study. For For Taltz Taltz patients patients withevery with psoriatic psoriatic arthritis arthritis every every 4 weeks. 4 weeks. Humira Humira patients patients (n=231) received received 40 mg 40 every mg other other week week and and only only (n=234), (n=234), the the initial initial dose dose (160 (160 mg mg as 2 as injections) 2 injections) was was followed followed by 80 by mg 80 mg no initial no initial dose.dose. Patients Patients who who met met the trial the trial design design criteria criteria for moderate for moderate to severe to severe every every 4 weeks. 4 weeks. Humira Humira patients patients (n=231) received received 40 40 mg every other other week week and and psoriasis psoriasis (BSA (BSA ≥10%, ≥10%, PASI PASI ≥12, ≥12, and(n=231) and sPGA sPGA ≥3) in ≥3) addition inmg addition toevery psoriatic to psoriatic arthritis arthritis no initial no initial dose. dose. Patients Patients who who met met the the trial trial design design criteria criteria for moderate for moderate to severe to severe followed followed the psoriasis the psoriasis dosing dosing regimen: regimen: TaltzTaltz patients patients (n=49) (n=49) received received an initial an initial psoriasis (BSA (BSA ≥10%, ≥10%, PASI PASI ≥12, and and sPGA sPGA ≥3) ≥3) inby addition in80by addition psoriatic toevery psoriatic arthritis dosepsoriasis dose of 160 of 160 mg (two mg (two 80 mg 80 injections), mg≥12, injections), followed followed mg 80toevery mg 2 weeks 2arthritis weeks through through followed psoriasis dosing Taltz Taltz patients patients (n=49) (n=49) received received an received initial an initial weekfollowed week 12,the then 12,the then 80psoriasis mg 80 every mg dosing every 4 regimen: weeks 4regimen: weeks thereafter. thereafter. Humira Humira patients patients (n=52) (n=52) received dose dose 160 of 160 mg (two 80 80 mg injections), followed by 80 by mg 80 mg every 2 weeks weeks through an initial anofinitial dose dose ofmg 80of(two mg, 80 mg mg, then then 40injections), mg 40 every mgfollowed every other other week week starting starting 1every week 1 2week after after thethrough the week week 12, 12, then then 80 mg 80 mg every every 4 weeks 4 weeks thereafter. thereafter. Humira Humira patients patients (n=52) (n=52) received received initial initial dose. dose. an initial an initial dosedose of 80 of mg, 80 mg, thenthen 40 mg 40 mg every every other other weekweek starting starting 1 week 1 week afterafter the the cDMARD=conventional cDMARD=conventional disease-modifying disease-modifying antirheumatic antirheumatic drug.drug. initial initial dose. dose.

8,10,13,14 8,10,13,14 SPIRIT-P1 SPIRIT-P1 andand -P2-P2 Trial Trial Design Design 8,10,13,14 8,10,13,14 SPIRIT-P1 SPIRIT-P1 (N=417) (N=417) andand SPIRIT-P2 and-P2 SPIRIT-P2 (N=363) (N=363) wereDesign were phase phase 3, randomized, 3, randomized, doubledoubleSPIRIT-P1 SPIRIT-P1 and -P2 Trial Trial Design

blind,blind, placebo-controlled placebo-controlled trialstrials to evaluate to evaluate the efficacy the efficacy and safety and safety of Taltz of Taltz compared compared SPIRIT-P1 (N=417) and SPIRIT-P2 (N=363) (N=363) were were phase phase 3, Patients randomized, 3, randomized, doubledoublewithSPIRIT-P1 with placebo placebo in(N=417) patients inand patients withSPIRIT-P2 with activeactive psoriatic psoriatic arthritis. arthritis. Patients in SPIRIT-P1 in SPIRIT-P1 werewere blind, blind, placebo-controlled placebo-controlled to evaluate towere evaluate the efficacy the efficacy andfactor and safety safety of Taltz of Taltz compared compared biologic-naive. biologic-naive. Patients Patients intrials SPIRIT-P2 intrials SPIRIT-P2 were tumor tumor necrosis necrosis factor inhibitor inhibitor (TNFi)(TNFi)with with placebo placebo in patients inhaving patients with active active psoriatic psoriatic arthritis. arthritis. Patients Patients in SPIRIT-P1 in SPIRIT-P1 were experienced, experienced, having hadwith an hadinadequate an inadequate response response and/or and/or intolerance intolerance to 1 to orwere 12 or prior 2 prior biologic-naive. biologic-naive. Patients Patients in SPIRIT-P2 in SPIRIT-P2 were were tumor tumor necrosis necrosis factor factor inhibitor inhibitor (TNFi)(TNFi)TNFis. TNFis. In both In both trials,trials, the primary the primary efficacy efficacy endpoint endpoint was was the proportion the proportion of patients of patients experienced, experienced, having having had had anatinadequate an inadequate response response and/or and/or intolerance intolerance 1oftoorand 12orprior 2 prior achieving achieving ACR20 ACR20 response response week at week 24. All 24.patients All patients were were ≥18 ≥18 yearsyears oftoage age had and had TNFis. TNFis. both Inand both trials, the thejoints. primary efficacy efficacy endpoint endpoint wasrandomized was the proportion thetoproportion of patients patients ≥3 swollen ≥3Inswollen and ≥3trials, tender ≥3 primary tender joints. Patients Patients were were randomized placebo to placebo orofTaltz or Taltz achieving achieving response at week at week 24. 24. Alla 160 patients All patients weredose. were ≥18 ≥18 years of age of age and and had had 80 mg 80 every mgACR20 every 2ACR20 or response 24 or weeks 4 weeks following following a 160 mg starting mg starting dose. Inyears SPIRIT-P1, In SPIRIT-P1, an active an active ≥3 swollen ≥3 swollen andarm ≥3 ≥3 tender Patients Patients were randomized randomized to placebo toPatients placebo orinstudy Taltz or reference reference arm ofand Humira oftender Humira 40joints. mg 40joints. every mg every 2 weeks 2were weeks was was included. included. Patients in all all Taltz study 80 mg 80 every mgwere every 2 or 24or weeks 4continue weeks following following a stable 160 a 160 mg starting mgbackground starting dose. dose. Inmedications SPIRIT-P1, In SPIRIT-P1, anthe active an the active arms arms were allowed allowed to to continue taking taking stable background medications during during reference armarm of responders Humira of Humira 40 (as mg 40 defined every mg 2 by weeks 2blinded weeks was included. included. Patients inimprovement allinstudy all study trial.reference trial. Inadequate Inadequate responders (as every defined by was blinded criteria criteria of <20% of Patients <20% improvement arms arms were allowed allowed continue tojoint continue taking taking stable background medications medications during during the in tender inwere tender and in and swollen intoswollen joint counts) counts) atstable week at week 16background received 16 received rescue rescue therapy therapy and andthe trial. trial. Inadequate Inadequate responders responders (as defined (as defined by blinded by blinded criteria criteria of <20% of <20% improvement improvement werewere analyzed analyzed as nonresponders as nonresponders afterafter weekweek 16 until 16 until the primary the primary endpoint. endpoint. AfterAfter in tender inreceiving tender and and in swollen in swollen joint joint counts) counts) at week at week 16 received received rescue therapy therapy andarms andarms receiving rescue rescue therapy, therapy, inadequate inadequate responders responders in16the inplacebo therescue placebo and Humira and Humira were were analyzed analyzed as nonresponders as nonresponders after after week week 16 until 16 until the primary the primary endpoint. endpoint. After werewere re-randomized re-randomized to Taltz to Taltz 80 mg 80every mg every 2 or 24 or weeks. 4 weeks. NRI methods NRI methods werewere usedAfter used for for receiving receiving rescue rescue therapy, therapy, inadequate inadequate responders responders in the in placebo the placebo andperiod. and Humira Humira armsarms categorical categorical efficacy efficacy analyses analyses during during the double-blind the double-blind treatment treatment period. werewere re-randomized re-randomized to Taltz to Taltz 80 mg 80 every mg every 2 or24orweeks. 4 weeks. NRI NRI methods methods werewere usedused for for categorical categorical efficacy efficacy analyses analyses during during the double-blind the double-blind treatment treatment period. period.

cDMARD=conventional cDMARD=conventional disease-modifying disease-modifying antirheumatic antirheumatic drug.drug.

INDICATIONS INDICATIONS AND AND IMPORTANT IMPORTANT SAFETY SAFETY INFORMATION INFORMATION INDICATIONS INDICATIONS AND INDICATIONS INDICATIONS AND IMPORTANT IMPORTANT SAFETY SAFETY INFORMATION INFORMATION Taltz Taltz is indicated is indicated for adults for adults with with activeactive psoriatic psoriatic arthritis arthritis (PsA),(PsA), for adults for adults with with activeactive ankylosing ankylosing spondylitis spondylitis (AS),(AS), and for andadults for adults with with activeactive non-radiographic non-radiographic axialaxial INDICATIONS INDICATIONS spondyloarthritis spondyloarthritis (nr-axSpA) (nr-axSpA) with with objective objective signssigns of inflammation. of inflammation. TaltzTaltz is also is also indicated indicated for patients for patients agedaged 6 years 6 years or older or older with with moderate-to-severe moderate-to-severe plaque plaque psoriasis psoriasis Taltz Taltz iswho indicated iswho indicated adults for adults active active psoriatic psoriatic (PsA), (PsA), for adults for adults withwith active active ankylosing ankylosing spondylitis spondylitis (AS),(AS), and and for adults for adults withwith active active non-radiographic non-radiographic axialaxial (PsO) (PsO) are candidates arefor candidates forwith systemic forwith systemic therapy therapy orarthritis phototherapy. orarthritis phototherapy. spondyloarthritis spondyloarthritis (nr-axSpA) (nr-axSpA) withwith objective objective signssigns of inflammation. of inflammation. TaltzTaltz is also is also indicated indicated for patients for patients agedaged 6 years 6 years or older or older withwith moderate-to-severe moderate-to-severe plaque plaque psoriasis psoriasis (PsO) (PsO) whowho are candidates are candidates for systemic for systemic therapy therapy or phototherapy. or phototherapy. CONTRAINDICATIONS CONTRAINDICATIONS ADVERSE ADVERSE REACTIONS REACTIONS Most Most common common adverse adverse reactions reactions (≥1%)(≥1%) associated associated with with TaltzTaltz treatment treatment are injection are injection Taltz Taltz is contraindicated is contraindicated in patients in patients with with a previous a previous serious serious hypersensitivity hypersensitivity CONTRAINDICATIONS CONTRAINDICATIONS ADVERSE ADVERSE REACTIONS REACTIONS site reactions, site reactions, upperupper respiratory respiratory tracttract infections, infections, nausea, nausea, and tinea and tinea infections. infections. Overall, Overall, reaction, reaction, suchsuch as anaphylaxis, as anaphylaxis, to ixekizumab to ixekizumab or toorany to of anytheofexcipients. the excipients. Most Most common common adverse adverse reactions reactions (≥1%) associated associated withpsoriatic with Taltz Taltz treatment treatment are injection are injection TaltzTaltz is contraindicated is contraindicated in patients in patients withwith a previous a previous serious serious hypersensitivity hypersensitivity the safety the safety profiles profiles observed observed in adult in(≥1%) adult patients patients with with psoriatic arthritis, arthritis, ankylosing ankylosing WARNINGS WARNINGS AND PRECAUTIONS PRECAUTIONS site reactions, site reactions, upper upper respiratory respiratory tract tract infections, infections, nausea, nausea, tinea tinea infections. infections. Overall, Overall, reaction, reaction, suchsuch as anaphylaxis, asAND anaphylaxis, to ixekizumab to ixekizumab or toorany to any of the of excipients. the excipients. spondylitis, spondylitis, non-radiographic non-radiographic axial axial spondyloarthritis, spondyloarthritis, and and pediatric andand pediatric patients patients with with the safety the safety profiles profiles observed observed in adult in adult patients patients with with psoriatic psoriatic arthritis, arthritis, ankylosing ankylosing Infections Infections plaque plaque psoriasis psoriasis werewere consistent consistent with with the safety the safety profile profile in adult in adult patients patients with with plaque plaque WARNINGS WARNINGS AND AND PRECAUTIONS PRECAUTIONS spondylitis, spondylitis, non-radiographic non-radiographic axial spondyloarthritis, spondyloarthritis, and and pediatric patients patients with withand TaltzTaltz may may increase increase the risk the of riskinfection. of infection. In clinical In clinical trialstrials of adult of adult patients patients with with psoriasis, psoriasis, with with the exception the exception ofaxial influenza of influenza and conjunctivitis and conjunctivitis in pediatric psoriatic in psoriatic arthritis arthritis and Infections Infections plaque plaque psoriasis psoriasis were were consistent consistent with thepediatric safety the safety profile profile in adult in adult patients patients withwith plaque plaque plaque plaque psoriasis, psoriasis, the Taltz the Taltz group group had had a higher a higher rate rate of infections of infections thanthan the the conjunctivitis, conjunctivitis, influenza, influenza, and urticaria andwith urticaria in in pediatric psoriasis. psoriasis. Taltz Taltz maymay increase increase the of23%). infection. infection. In clinical In clinical of infection adult of patients patients withseen with psoriasis, psoriasis, withwith the exception the exception of influenza of influenza and and conjunctivitis conjunctivitis in psoriatic in psoriatic arthritis arthritis and and placebo group placebo group (27%the (27% vsrisk 23%). vsrisk Aofsimilar A similar increase increase intrials risk intrials of risk of adult infection was was seen Please Please see see Brief Brief Summary Summary ofurticaria Prescribing ofin Prescribing Information Information on next on next pages. pages. plaque plaque psoriasis, psoriasis, the Taltz the group group had a higher a higher rate rate of infections of infections thanankylosing than theankylosing the conjunctivitis, conjunctivitis, influenza, influenza, and and urticaria pediatric in pediatric psoriasis. psoriasis. in placebo-controlled in placebo-controlled trialsTaltz trials of adult ofhad adult patients patients with with psoriatic psoriatic arthritis, arthritis, See Instructions See Instructions for Use for Use included included withwith the device. the device. placebo group placebo group (27% (27% vs 23%). vs 23%). A similar A similar increase increase in risk in risk of infection of infection was was seen seen spondylitis, spondylitis, non-radiographic non-radiographic axialaxial spondyloarthritis, spondyloarthritis, and and pediatric pediatric patients patients Please Please seesee Brief Brief Summary Summary of Prescribing of Prescribing Information Information on next on next pages. pages. in placebo-controlled inwith placebo-controlled trials trials of adult of adult patients patients with with psoriatic psoriatic arthritis, arthritis, ankylosing ankylosing IX HCP IX HCP ISI 07MAY2020 ISI 07MAY2020 with plaque plaque psoriasis. psoriasis. Serious Serious infections infections have have occurred. occurred. Instruct Instruct patients patients to to See Instructions See Instructions for for UseUse included included withwith the the device. device. spondylitis, non-radiographic non-radiographic spondyloarthritis, spondyloarthritis, and and pediatric pediatric patients patients seekspondylitis, seek medical medical advice advice if signs if signs oraxial symptoms oraxial symptoms of clinically of clinically important important chronic chronic or or References: 1. Data 1. on Data file.onLilly file.USA, Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0121. LLC. DOF-IX-US-0121. 2. Data 2. on Data file.onLilly file.USA, Lilly USA, LLC. LLC. IX HCP IXReferences: HCP ISI 07MAY2020 ISI 07MAY2020 with with plaque plaque psoriasis. psoriasis. Serious Serious infections infections have have occurred. occurred. Instruct Instruct patients patients tountil to the DOF-IX-US-0122. DOF-IX-US-0122. 3. Data 3. on Data file.onLilly file.USA, Lilly USA, LLC. DOF-IX-US-0123. LLC. DOF-IX-US-0123. 4. Data 4. on Data file.onLilly file.USA, Lilly USA, LLC. LLC. acuteacute infection infection occur. occur. If a serious If a serious infection infection develops, develops, discontinue discontinue TaltzTaltz until the seek seek medical medical advice advice if signs if signs or symptoms or symptoms of clinically of clinically important important chronic chronic or or DOF-IX-US-0124. DOF-IX-US-0124. 5. on Data onLilly file.USA, Lilly LLC. DOF-IX-US-0125. LLC. DOF-IX-US-0125. 6. on Data onLilly file.USA, Lilly LLC. References: References: 1. Data 1.Data Data on5.file. onfile. Lilly file. USA, Lilly USA, LLC.USA, LLC. DOF-IX-US-0121. DOF-IX-US-0121. 2. Data 2.Data Data on6.file. onfile. Lilly file. USA, Lilly USA, LLC.USA, LLC. LLC. infection resolves. infection resolves. DOF-IX-US-0190. DOF-IX-US-0190. 7. Data Mease 7.Data Mease PJ, Smolen PJ, JS, USA, Behrens JS, LLC. Behrens F,DOF-IX-US-0123. et al. F, et A head-to-head al. A4. head-to-head comparison of the ofefficacy the efficacy DOF-IX-US-0122. DOF-IX-US-0122. 3. 3. on file. on Lilly file.Smolen USA, Lilly LLC. DOF-IX-US-0123. Data 4. Data on file. oncomparison Lilly file. USA, Lilly USA, LLC. LLC. acute acute infection infection occur. occur. If a serious If a serious infection infection develops, develops, discontinue discontinue TaltzTaltz untiluntil the the and safety and safety of ixekizumab of5.ixekizumab adalimumab and adalimumab biological-naive in biological-naive patients patients with withfile. active psoriatic arthritis: DOF-IX-US-0124. DOF-IX-US-0124. Data 5. and Data on file. onLilly file. USA, Lilly in USA, LLC. LLC. DOF-IX-US-0125. DOF-IX-US-0125. 6. Data 6. active Data on on Lilly file.psoriatic USA, Lillyarthritis: USA, LLC. LLC. Pre-Treatment Pre-Treatment Evaluation Evaluation for Tuberculosis for Tuberculosis infection resolves. infection resolves. 24-week 24-week resultsresults of7.a randomised, of7.aMease randomised, open-label, open-label, blinded-assessor blinded-assessor trial. Ann trial.Rheum Anncomparison Rheum Dis. 2020;79:123-131. Dis.of2020;79:123-131. DOF-IX-US-0190. DOF-IX-US-0190. Mease PJ, Smolen PJ, Smolen JS, Behrens JS, Behrens F, et al. F, etA al. head-to-head A head-to-head comparison theofefficacy the efficacy Evaluate Evaluate patients patients for tuberculosis for tuberculosis (TB) (TB) infection infection priorprior to initiating to initiating treatment treatment with with 8. 8. [package Taltz insert]. Indianapolis, Indianapolis, IN: Eli Lilly Eli LillyCompany; and Company; 2020. 2020. 9. Mease 9. active Mease PJ, van PJ,der vanHeijde der Heijde andTaltz safety and safety of [package ixekizumab ofinsert]. ixekizumab and adalimumab and adalimumab inIN: biological-naive in and biological-naive patients patients with active with psoriatic psoriatic arthritis: arthritis: Pre-Treatment Pre-Treatment Evaluation Evaluation for for Tuberculosis Tuberculosis Taltz.Taltz. Do not Do administer not administer to patients to patients with with active active TB infection. TB infection. Initiate Initiate treatment treatment of of D, Ritchlin D, Ritchlin CT,results etof CT, al;a et on behalf on behalf of SPIRIT-P1 of SPIRIT-P1 Study Study Group. Group. Ixekizumab, Ixekizumab, an Rheum interleukin-17A anRheum interleukin-17A specific 24-week 24-week results randomised, ofal; a randomised, open-label, open-label, blinded-assessor blinded-assessor trial. trial. Ann Ann Dis. 2020;79:123-131. Dis.specific 2020;79:123-131. Evaluate Evaluate fortotuberculosis for tuberculosis (TB) (TB) infection infection prior prior topatients initiating topatients initiating treatment treatment monoclonal antibody, antibody, forIndianapolis, thefortreatment the treatment biologic-naive ofElibiologic-naive patients with 2020. active with active psoriatic psoriatic arthritis: arthritis: results results 8. Taltz 8. Taltz [package [package insert]. insert]. Indianapolis, IN:ofEli IN:Lilly and Lilly Company; andpatients Company; 2020. 9. Mease 9. Mease PJ, van PJ,der van Heijde der Heijde latent latent TBpatients prior TBpatients prior to administering administering Taltz. Taltz. Closely Closely monitor monitor receiving receiving Taltzwith Taltz forwith for monoclonal Taltz. Do not Do not administer administer toofpatients to TB patients with with active TBafter infection. TB infection. Initiate Initiate treatment treatment of of from the from 24-week the 24-week randomised, placebo-controlled placebo-controlled and active andinterleukin-17A active (adalimumab)-controlled (adalimumab)-controlled D, Ritchlin D, Ritchlin CT, et CT, al;randomised, etonal;behalf on behalf ofdouble-blind, SPIRIT-P1 ofdouble-blind, SPIRIT-P1 Study Study Group. Group. Ixekizumab, Ixekizumab, an an interleukin-17A specific specific signsTaltz. signs and and symptoms symptoms of active active during TB during andactive and after treatment. treatment. period period of theantibody, ofphase theantibody, phase III for trialIII SPIRIT-P1. trial Ann Rheum Ann Rheum Dis. 2017;76:79-87. Dis. 2017;76:79-87. 10.active Nash 10. Nash P, Kirkham P, Kirkham B,results B,results monoclonal monoclonal the for treatment theSPIRIT-P1. treatment of biologic-naive of biologic-naive patients patients with active with psoriatic psoriatic arthritis: arthritis: latent latent TB prior TB prior to administering to administering Taltz.Taltz. Closely Closely monitor monitor patients patients receiving receiving TaltzTaltz for for Okada Okada M,24-week et M, al;24-week et onrandomised, al; behalf onrandomised, behalf of SPIRIT-P2 of SPIRIT-P2 StudyStudy Group. Group. Ixekizumab Ixekizumab for the fortreatment the treatment of patients of patients with active with active from from the the double-blind, double-blind, placebo-controlled placebo-controlled and active and active (adalimumab)-controlled (adalimumab)-controlled Hypersensitivity Hypersensitivity signssigns andand symptoms symptoms of active of active TB during TB during andand afterafter treatment. treatment. psoriatic psoriatic arthritis and and inadequate an response tumour to tumour necrosis necrosis factorfactor inhibitors: inhibitors: from from period period of arthritis theofphase the phase IIIan trial III SPIRIT-P1. trialinadequate SPIRIT-P1. Annresponse Rheum AnntoRheum Dis. 2017;76:79-87. Dis. 2017;76:79-87. 10. Nash 10. Nash P,results Kirkham P,results Kirkham B,the B, the Serious Serious hypersensitivity hypersensitivity reactions, reactions, including including angioedema angioedema and and urticaria urticaria 24-week 24-week placebo-controlled placebo-controlled period period of for theof SPIRIT-P2 the SPIRIT-P2 phase 3oftrial. 3 Lancet. trial. Lancet. Okada Okada M,randomised, etM, al;randomised, etonal;behalf ondouble-blind, behalf ofdouble-blind, SPIRIT-P2 of SPIRIT-P2 Study Study Group. Group. Ixekizumab Ixekizumab the for treatment the treatment of phase patients patients with active with active Hypersensitivity Hypersensitivity (each ≤0.1%), (each ≤0.1%), occurred occurred in thein Taltz the Taltz group group in clinical in clinical trials.trials. Anaphylaxis, Anaphylaxis, including including 2017;389:2317-2327. 2017;389:2317-2327. Supplementary appendix. appendix. 11. 11. on Data file.onfactor Lilly file.factor USA, Lilly USA, LLC. TAL20171127A. LLC. TAL20171127A. psoriatic psoriatic arthritis arthritis and an and inadequate anSupplementary inadequate response response to tumour to Data tumour necrosis necrosis inhibitors: inhibitors: results results from from the the Serious Serious hypersensitivity hypersensitivity reactions, reactions, including angioedema angioedema and urticaria urticaria 12. Data 12.randomised, on Data file. onLilly file.USA, Lilly double-blind, USA, LLC. DOF-IX-US-0119. LLC.placebo-controlled DOF-IX-US-0119. 13. Mease 13. period Mease PJ, van PJ, der vanHeijde der Heijde D, Ritchlin Ritchlin etCT, al; et al; 24-week 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled period of the of SPIRIT-P2 the SPIRIT-P2 phase phase 3D,trial. 3CT, trial. Lancet. Lancet. cases cases leading leading to hospitalization, to hospitalization, hasincluding been has been reported reported in post-marketing inand post-marketing use with use with on behalf on behalf of SPIRIT-P1 of SPIRIT-P1 StudySupplementary Study Group.Group. Ixekizumab, Ixekizumab, an interleukin-17A an interleukin-17A specific monoclonal monoclonal antibody, antibody, (each ≤0.1%), occurred occurred in the in Taltz thereaction Taltz group group in clinical inoccurs, clinical trials. trials. Anaphylaxis, Anaphylaxis, including including 2017;389:2317-2327. 2017;389:2317-2327. Supplementary appendix. appendix. 11. Data 11. Data on file. onLilly file. USA, Lillyspecific USA, LLC. LLC. TAL20171127A. TAL20171127A. Taltz.(each ≤0.1%), Taltz. If a serious If a serious hypersensitivity hypersensitivity reaction occurs, discontinue discontinue TaltzTaltz immediately immediately for fortreatment the treatment of of biologic-naive patients patients with active with psoriatic psoriatic results from the from 24-week the 12.the Data 12. Data on file. onLilly file.biologic-naive USA, Lilly USA, LLC. LLC. DOF-IX-US-0119. DOF-IX-US-0119. 13.active Mease 13. Mease PJ,arthritis: van PJ,arthritis: der van Heijde der results Heijde D, Ritchlin D, Ritchlin CT,24-week etCT, al;et al; cases leading leading toappropriate hospitalization, to hospitalization, has has beenbeen reported reported in post-marketing in post-marketing use use withwith and cases and initiate initiate appropriate therapy. therapy. randomised, randomised, double-blind, double-blind, placebo-controlled placebo-controlled andan active and (adalimumab)-controlled (adalimumab)-controlled periodperiod of theantibody, ofphase the phase 3 3 on behalf on behalf of SPIRIT-P1 of SPIRIT-P1 Study Study Group. Group. Ixekizumab, Ixekizumab, interleukin-17A anactive interleukin-17A specific specific monoclonal monoclonal antibody, Taltz.Taltz. If a serious If a serious hypersensitivity hypersensitivity reaction reaction occurs, occurs, discontinue discontinue TaltzTaltz immediately immediately trial SPIRIT-P1. trial SPIRIT-P1. Ann Ann Rheum Dis. 2017;76(suppl):1-30. Dis. 2017;76(suppl):1-30. 14. Nash 14.arthritis: Nash P, Kirkham P, Kirkham B,results Okada B, Okada M, 24-week etthe M, al;24-week et onal; behalf on behalf for the for treatment the treatment of Rheum biologic-naive of biologic-naive patients patients with active with active psoriatic psoriatic arthritis: results from from the Inflammatory Inflammatory Bowel Bowel Disease Disease and and initiate initiate appropriate appropriate therapy. therapy. of SPIRIT-P2 of SPIRIT-P2 Studydouble-blind, Study Group.Group. Ixekizumab Ixekizumab for thefortreatment theactive treatment of patients of patients with active with active psoriatic psoriatic arthritis and anand randomised, randomised, double-blind, placebo-controlled placebo-controlled and and active (adalimumab)-controlled (adalimumab)-controlled period period of thearthritis ofphase the phase 3 an 3 Patients Patients treated treated with with TaltzTaltz may may be atbeanatincreased an increased risk of riskinflammatory of inflammatory bowel bowel inadequate inadequate response response to tumour toDis. tumour necrosis necrosis factorfactor inhibitors: inhibitors: from 24-week theOkada 24-week randomised, trial SPIRIT-P1. trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Ann Rheum 2017;76(suppl):1-30. Dis. 2017;76(suppl):1-30. 14.results Nash 14. results Nash P,from Kirkham P,the Kirkham B, B, randomised, Okada M, et M, al;etonal;behalf on behalf Inflammatory Inflammatory Bowel Bowel Disease Disease double-blind, placebo-controlled placebo-controlled periodperiod of the the SPIRIT-P2 thetreatment SPIRIT-P2 phase 3patients trial. 3 Lancet. trial. 2017;389:2317-2327. 2017;389:2317-2327. of SPIRIT-P2 ofdouble-blind, SPIRIT-P2 Study Study Group. Group. Ixekizumab Ixekizumab for forof treatment the of patients ofphase with active withLancet. active psoriatic psoriatic arthritis arthritis and an and an disease. disease. In clinical In clinical trials, trials, Crohn’s Crohn’s disease disease and and ulcerative ulcerative colitis, colitis, including including Patients Patients treated treated withoccurred with Taltzat Taltz may be atbefrequency anatincreased an increased risk risk of inflammatory of inflammatory bowel bowel inadequate inadequate response response to tumour to tumour necrosis necrosis factorfactor inhibitors: inhibitors: results results from from the 24-week the 24-week randomised, randomised, exacerbations, exacerbations, occurred a greater atmay a greater frequency in the in Taltz the Taltz group group thanthan the the double-blind, double-blind, placebo-controlled placebo-controlled period period of theofSPIRIT-P2 the SPIRIT-P2 phasephase 3 trial. 3 trial. Lancet. 2017;389:2317-2327. disease. disease. In clinical In clinical trials, trials, Crohn’s Crohn’s disease disease and and ulcerative ulcerative colitis, colitis, placebo group. placebo group. During During Taltz Taltz treatment, treatment, monitor monitor patients patients for onset forincluding onset orincluding exacerbations or exacerbations ForFor more more information, information, please please contact contact aLancet. Lilly a 2017;389:2317-2327. Lilly exacerbations, exacerbations, occurred occurred at a at greater a greater frequency frequency in the in Taltz the Taltz group group than than the the of inflammatory of inflammatory bowel bowel disease disease and and if IBDif IBD occurs, occurs, discontinue discontinue TaltzTaltz and and initiate initiate representative or visit or visit TaltzPSAH2H.com. TaltzPSAH2H.com. placebo group. placebo group. During During Taltz Taltz treatment, treatment, monitor monitor patients patients for onset for onset or exacerbations or exacerbations representative ForFor more more information, information, please please contact contact a Lilly a Lilly appropriate appropriate medical medical management. management. of inflammatory of inflammatory bowel bowel disease disease and and if IBD if IBD occurs, occurs, discontinue discontinue TaltzTaltz and and initiate initiate representative representative or or visit visit TaltzPSAH2H.com. TaltzPSAH2H.com. Immunizations Immunizations appropriate appropriate medical medical management. management. Taltz®Taltz® is a registered is a registered trademark trademark ownedowned or licensed or licensed by Eli by Lilly Eliand LillyCompany, and Company, PriorPrior to initiating to initiating therapy therapy with with Taltz,Taltz, consider consider completion completion of allofage-appropriate all age-appropriate its subsidiaries, its subsidiaries, and affiliates. and affiliates. Immunizations Immunizations immunizations immunizations according according to current to current immunization immunization guidelines. guidelines. AvoidAvoid use of uselive of live Taltz®Taltz® is aisregistered isa aregistered registered trademark trademark owned or of licensed or licensed byBiotechnology ElibyLilly Eli and Lilly and Humira® Humira® is a registered trademark trademark ofowned AbbVie AbbVie Biotechnology Ltd.Company, Ltd.Company, Prior Prior to initiating to patients initiating therapy therapy with with Taltz, Taltz, consider consider completion completion of allofage-appropriate all age-appropriate its subsidiaries, its subsidiaries, and affiliates. and affiliates. vaccines vaccines in in patients treated treated with with Taltz. Taltz. PP-IX-US-3933 PP-IX-US-3933 05/2020 05/2020 ©LILLY ©LILLY USA, USA, LLC 2020. LLC 2020. ALL RIGHTS ALL RIGHTS RESERVED. RESERVED. immunizations immunizations according according to current to current immunization immunization guidelines. guidelines. Avoid Avoid use use of live of live Humira® Humira® is a registered is a registered trademark trademark of AbbVie of AbbVie Biotechnology Biotechnology Ltd. Ltd. vaccines vaccines in patients in patients treated treated withwith Taltz.Taltz. PP-IX-US-3933 PP-IX-US-3933 05/2020 05/2020 ©LILLY ©LILLY USA,USA, LLC 2020. LLC 2020. ALL RIGHTS ALL RIGHTS RESERVED. RESERVED.

Taltz® (ixekizumab) injection Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information. INDICATIONS AND USAGE Plaque Psoriasis—Taltz is indicated for the treatment of patients aged 6 years and older with moderate-to-severe plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy. Psoriatic Arthritis—Taltz is indicated for the treatment of adult patients with active psoriatic arthritis. Ankylosing Spondylitis—Taltz is indicated for the treatment of adult patients with active ankylosing spondylitis. Non-radiographic Axial Spondyloarthritis—Taltz is indicated for the treatment of adult patients with active non-radiographic axial spondyloarthritis (nr-axSpA) with objective signs of inflammation. CONTRAINDICATIONS Taltz is contraindicated in patients with a previous serious hypersensitivity reaction, such as anaphylaxis, to ixekizumab or to any of the excipients (Warnings and Precautions). WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections—Taltz may increase the risk of infection. In clinical trials in adult patients with plaque psoriasis, the Taltz group had a higher rate of infections than the placebo group (27% vs 23%). Upper respiratory tract infections, oral candidiasis, conjunctivitis and tinea infections occurred more frequently in the Taltz group than in the placebo group. A similar increase in risk of infection was seen in placebo-controlled trials in patients with pediatric psoriasis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, and non-radiographic axial spondyloarthritis (Adverse Reactions). Instruct patients treated with Taltz to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important chronic or acute infection occur. If a patient develops a serious infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and discontinue Taltz until the infection resolves. Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis—Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with Taltz. Do not administer to patients with active TB infection. Initiate treatment of latent TB prior to administering Taltz. Consider anti-TB therapy prior to initiating Taltz in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Patients receiving Taltz should be monitored closely for signs and symptoms of active TB during and after treatment. Hypersensitivity—Serious hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria (each ≤0.1%), occurred in the Taltz group in clinical trials. Anaphylaxis, including cases leading to hospitalization, has been reported in post-marketing use with Taltz (Adverse Reactions). If a serious hypersensitivity reaction occurs, discontinue Taltz immediately and initiate appropriate therapy. Inflammatory Bowel Disease—Patients treated with Taltz may be at an increased risk of inflammatory bowel disease. In clinical trials, Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the Taltz group than in the placebo group (Adverse Reactions). During Taltz treatment, monitor for onset or exacerbation of inflammatory bowel disease and if IBD occurs, discontinue Taltz and initiate appropriate medical management. Immunizations—Prior to initiating therapy with Taltz, consider completion of all age-appropriate immunizations according to current immunization guidelines. Avoid use of live vaccines in patients treated with Taltz. No data are available on the response to live vaccines. ADVERSE REACTIONS The following adverse drug reactions are discussed in greater detail in other sections of the label: • Infections (Warnings and Precautions) • Hypersensitivity Reactions (Contraindications and Warnings and Precautions) • Inflammatory Bowel Disease (Warnings and Precautions) Clinical Trials Experience—Because clinical trials are conducted under widely varying and controlled conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Adult Plaque Psoriasis Weeks 0 to 12: Three placebo-controlled trials in subjects with plaque psoriasis were integrated to evaluate the safety of Taltz compared to placebo for up to 12 weeks. A total of 1167 subjects (mean age 45 years; 66% men; 94% White) with plaque psoriasis received Taltz (160 mg at Week 0, 80 mg every 2 weeks [Q2W] for 12 weeks) subcutaneously. In two of the trials, the safety of Taltz (use up to 12 weeks) was also compared with an active comparator, U.S. approved etanercept. In the 12-week, placebo-controlled period, adverse events occurred in 58% of the Taltz Q2W group (2.5 per subject-year of follow-up) compared with 47% of the placebo group (2.1 per subjectyear of follow-up). Serious adverse events occurred in 2% of the Taltz group (0.07 per subject-year of follow-up), and in 2% of the placebo group (0.07 per subject-year of follow-up). Table 1 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the Taltz group than the placebo group during the 12-week placebo-controlled period of the pooled clinical trials. Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥1% of the Taltz Group and More Frequently than in the Placebo Group in the Plaque Psoriasis Clinical Trials through Week 12 Placebo Adverse Reactions Taltz 80 mg Q2W Etanerceptb (N=287) (n%) (N=791) (n%) (N=1167) (n%) Injection site reactions 196 (17) 32 (11) 26 (3) Upper respiratory 163 (14) 23 (8) 101 (13) tract infectionsa Nausea 23 (2) 1 (<1) 5 (1) Tinea infections 17 (2) 0 1 (<1) a Upper respiratory tract infections cluster includes nasopharyngitis and rhinovirus infection. b U.S. approved etanercept.

Adverse reactions that occurred at rates less than 1% in the Taltz group and more frequently than in the placebo group during the 12-week induction period included rhinitis, oral candidiasis, urticaria, influenza, conjunctivitis, inflammatory bowel disease, and angioedema. Weeks 13 to 60: A total of 332 subjects received the recommended maintenance regimen of Taltz 80 mg dosed every 4 weeks. During the maintenance period (Weeks 13 to 60), adverse events occurred in 80% of subjects treated with Taltz (1.0 per subject-year of follow-up) compared to 58% of subjects treated with placebo (1.1 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 4% of subjects treated with Taltz (0.05 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo. Weeks 0 to 60: Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), adverse events were reported in 67% of subjects treated with Taltz (1.4 per subject-year of follow-up) compared to 48% of subjects treated with placebo (2.0 per subject-year of follow-up). Serious adverse events were reported in 3% of subjects treated with Taltz (0.06 per subject-year of follow-up), and in 2% of subjects treated with placebo (0.06 per subject-year of follow-up). Specific Adverse Drug Reactions: Injection Site Reactions: The most frequent injection site reactions were erythema and pain. Most injection site reactions were mild-to-moderate in severity and did not lead to discontinuation of Taltz. Infections: In the 12-week, placebo-controlled period of the clinical trials in plaque psoriasis, infections occurred in 27% of subjects treated with Taltz (1.2 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.4% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up) and in 0.4% of subjects treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up) (Warnings and Precautions). During the maintenance treatment period (Weeks 13 to 60), infections occurred in 57% of subjects treated with Taltz (0.70 per subject-year of follow-up) compared to 32% of subjects treated with placebo (0.61 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.9% of subjects treated with Taltz (0.01 per subject-year of follow-up) and none in the subjects treated with placebo. Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), infections were reported in 38% of subjects treated with Taltz (0.83 per subject-year of follow-up) compared to 23% of subjects treated with placebo (1.0 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.7% of subjects treated with Taltz (0.02 per subject-year of follow-up), and in 0.4% of subject treated with placebo (0.02 per subject-year of follow-up). Inflammatory Bowel Disease: In adult subjects with plaque psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred at a greater frequency in the TALTZ 80 mg Q2W group (Crohn’s disease 0.1%, ulcerative colitis 0.2%) than the placebo group (0%) during the 12-week, placebo-controlled period in clinical trials (Warnings and Precautions). Laboratory Assessment of Cytopenia: Neutropenia—Over the entire treatment period (Weeks 0 to 60), neutropenia occurred in 11% of subjects treated with Taltz (0.24 per subject-year of follow-up) compared to 3% of subjects treated with placebo (0.14 per subject-year of follow-up). In subjects treated with Taltz, the incidence rate of neutropenia during Weeks 13 to 60 was lower than the incidence rate during Weeks 0 to 12. In the 12-week, placebo-controlled period, neutropenia ≥ Grade 3 (<1,000 cells/mm3) occurred in 0.2% of the Taltz group (0.007 per subject-year of follow-up) compared to 0.1% of the placebo group (0.006 per subject-year of follow-up). The majority of cases of neutropenia were either Grade 2 (2% for Taltz 80 mg Q2W versus 0.3% for placebo; ≥1,000 to <1,500 cells/mm3) or Grade 1 (7% for Taltz 80 mg Q2W versus 3% for placebo; ≥1,500 cells/mm3 to <2,000 cells/mm3). Neutropenia in the Taltz group was not associated with an increased rate of infection compared to the placebo group. Thrombocytopenia—Ninety eight percent of cases of thrombocytopenia were Grade 1 (3% for Taltz 80 mg Q2W versus 1% for placebo; ≥75,000 cells/mm3 to <150,000 cells/mm3). Thrombocytopenia in subjects treated with Taltz was not associated with an increased rate of bleeding compared to subjects treated with placebo. Active Comparator Trials: In the two clinical trials that included an active comparator, the rate of serious adverse events during weeks zero to twelve was 0.7% for U.S.-approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W, and the rate of discontinuation from adverse events was 0.7% for U.S. approved etanercept and 2% for Taltz 80 mg Q2W. The incidence of infections was 18% for U.S. approved etanercept and 26% for Taltz 80 mg Q2W. The rate of serious infections was 0.3% for both Taltz 80 mg Q2W and U.S. approved etanercept. Pediatric Plaque Psoriasis Taltz was evaluated in a placebo-controlled trial in pediatric subjects with moderate-to-severe psoriasis 6 to less than 18 years of age. A total of 171 subjects were studied (115 subjects on Taltz and 56 subjects on placebo). Overall, the safety profile observed in pediatric subjects with plaque psoriasis treated with Taltz every 4 weeks is consistent with the safety profile in adult subjects with plaque psoriasis with the exception of the frequencies of conjunctivitis (2.6%), influenza (1.7%), and urticaria (1.7%). In this clinical trial, Crohn’s disease occurred at a greater frequency in the Taltz group (0.9%) than the placebo group (0%) during the 12-week, placebo-controlled period. Crohn’s disease occurred in a total of 4 Taltz treated subjects (2.0%) in the clinical trial (Warnings and Precautions). Psoriatic Arthritis Taltz was studied in two placebo-controlled trials in patients with psoriatic arthritis. A total of 678 patients were studied (454 patients on Taltz and 224 on placebo). A total of 229 patients in these trials received Taltz 160 mg at Week 0, followed by 80 mg every 4 weeks (Q4W). Overall, the safety profile observed in patients with psoriatic arthritis treated with Taltz Q4W is consistent with the safety profile in adult patients with plaque psoriasis with the exception of the frequencies of influenza (1.3%) and conjunctivitis (1.3%). Ankylosing Spondylitis Taltz was studied in two placebo-controlled trials in patients with ankylosing spondylitis. A total of 566 patients were studied (376 patients on Taltz and 190 on placebo). A total of 195 patients in these trials received Taltz 80 or 160 mg at Week 0, followed by 80 mg every 4 weeks (Q4W). Overall, the

Taltz® (ixekizumab) injection

IX HCP BS 07MAY2020

safety profile observed in patients with ankylosing spondylitis treated with Taltz Q4W is consistent with the safety profile in adult patients with plaque psoriasis. In adult patients with ankylosing spondylitis, Crohn’s disease and ulcerative colitis, including exacerbations, occurred in 2 patients (1.0%) and 1 patient (0.5%), respectively, in the Taltz 80 mg Q4W group and 1 patient (0.5%) and 0%, respectively, in the placebo group during the 16-week, placebo-controlled period in clinical trials. Of these patients, serious events occurred in 1 patient in the Taltz 80 mg Q4W group and 1 patient in the placebo group (Warnings and Precautions). Non-radiographic Axial Spondyloarthritis Taltz was studied in a placebo-controlled trial in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis. A total of 303 patients were studied (198 patients on Taltz and 105 on placebo). A total of 96 patients in this trial received Taltz 80 or 160 mg at Week 0, followed by 80 mg every 4 weeks (Q4W). Overall, the safety profile observed in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis treated with Taltz 80 mg Q4W up to Week 16 is consistent with the previous experience of Taltz in other indications. Immunogenicity—As with all therapeutic proteins, there is the potential for immunogenicity with Taltz. The assay to test for neutralizing antibodies has limitations detecting neutralizing antibodies in the presence of ixekizumab; therefore, the incidence of neutralizing antibodies development could be underestimated. Plaque Psoriasis Population By Week 12, approximately 9% of adult subjects treated with Taltz every 2 weeks developed antibodies to ixekizumab. Approximately 22% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period. The clinical effects of antibodies to ixekizumab are dependent on the antibody titer; higher antibody titers were associated with decreasing drug concentration and clinical response. Of the adult subjects who developed antibodies to ixekizumab during the 60-week treatment period, approximately 10%, which equates to 2% of subjects treated with Taltz at the recommended dosing regimen, had antibodies that were classified as neutralizing. Neutralizing antibodies were associated with reduced drug concentrations and loss of efficacy. In pediatric psoriasis subjects treated with ixekizumab at the recommended dosing regimen up to 12 weeks, 21 subjects (18%) developed anti-drug antibodies, 5 subjects (4%) had confirmed neutralizing antibodies associated with low drug concentrations. No conclusive evidence could be obtained on the potential association of neutralizing antibodies and clinical response and/or adverse events due to small number of pediatric subjects in the study. Psoriatic Arthritis Population For subjects treated with Taltz 80 mg every 4 weeks for up to 52 weeks (PsA1), 11% developed anti-drug antibodies, and 8% had confirmed neutralizing antibodies. Ankylosing Spondylitis Population For patients treated with Taltz 80 mg every 4 weeks for up to 16 weeks (AS1, AS2), 5.2% developed anti-drug antibodies, and 1.5% had neutralizing antibodies. Non-radiographic Axial Spondyloarthritis Population Of patients treated with Taltz 80 mg every 4 weeks for up to 52 weeks (nr-axSpA1), 8.9% developed anti-drug antibodies, all of which were low titer. No patient had neutralizing antibodies. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to Taltz across indications or with the incidences of antibodies to other products may be misleading. Postmarketing Experience—The following adverse reactions have been identified during postapproval use of Taltz. Because the reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to Taltz exposure. Immune system disorders: anaphylaxis (Contraindications and Warnings and Precautions) DRUG INTERACTIONS Cytochrome P450 Substrates—The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) during chronic inflammation. Thus, Taltz, an antagonist of IL-17A, could normalize the formation of CYP450 enzymes. Therefore, upon initiation or discontinuation of Taltz in patients who are receiving concomitant drugs which are CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, consider monitoring for effect (e.g., for warfarin) or drug concentration (e.g., for cyclosporine) and consider dosage modification of the CYP450 substrate.

Data Animal Data—An embryofetal development study was conducted in cynomolgus monkeys administered ixekizumab. No malformations or embryofetal toxicity were observed in fetuses from pregnant monkeys administered ixekizumab weekly by subcutaneous injection during organogenesis to near parturition at doses up to 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week). Ixekizumab crossed the placenta in monkeys. In a pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of ixekizumab up to 19 times the MRHD from the beginning of organogenesis to parturition. Neonatal deaths occurred in the offspring of two monkeys administered ixekizumab at 1.9 times the MRHD (on a mg/kg basis of 5 mg/kg/week) and two monkeys administered ixekizumab at 19 times the MRHD (on a mg/kg basis of 50 mg/kg/week). These neonatal deaths were attributed to early delivery, trauma, or congenital defect. The clinical significance of these findings is unknown. No ixekizumab-related effects on functional or immunological development were observed in the infants from birth through 6 months of age. Lactation Risk Summary—There are no data on the presence of ixekizumab in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Ixekizumab was detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Taltz and any potential adverse effects on the breastfed infant from Taltz or from the underlying maternal condition. Pediatric Use—The safety and effectiveness of Taltz have been established in pediatric subjects aged 6 years to less than 18 years with moderate-to-severe plaque psoriasis. The safety and effectiveness of Taltz in other pediatric indications and for pediatric subjects less than 6 years of age have not been established. Geriatric Use—Of the 4204 psoriasis subjects exposed to Taltz, a total of 301 were 65 years or older, and 36 subjects were 75 years or older. Although no differences in safety or efficacy were observed between older and younger subjects, the number of subjects aged 65 and over is not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects. OVERDOSAGE—In the event of overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and institute appropriate symptomatic treatment immediately. PATIENT COUNSELING INFORMATION—Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) before the patient starts using Taltz and each time the prescription is renewed, as there may be new information they need to know. Instructions on Self-Administration: Provide guidance to patients and caregivers on proper subcutaneous injection technique, including aseptic technique, and how to use the autoinjector or prefilled syringe correctly (Instructions for Use). Infection: Inform patients that Taltz may lower the ability of their immune system to fight infections. Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider, and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of infection (Warnings and Precautions). Allergic Reactions: Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious hypersensitivity reactions (Warnings and Precautions). Additional information can be found at www.Taltz.com.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary—There are no available data on Taltz use in pregnant women to inform any drug associated risks. Human IgG is known to cross the placental barrier; therefore, Taltz may be transmitted from the mother to the developing fetus. An embryofetal development study conducted in pregnant monkeys at doses up to 19 times the maximum recommended human dose (MRHD) revealed no evidence of harm to the developing fetus. When dosing was continued until parturition, neonatal deaths were observed at 1.9 times the MRHD [see Data]. The clinical significance of these nonclinical findings is unknown. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

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Psoriasis en Puerto Rico

La psoriasis es un trastorno inmunológico y crónico que altera las articulaciones, generando inflamaciones y lesiones serias en la piel.

1 de cada 3 personas en el mundo tienen la enfermedad

De 80 a 100 mil personas podrían tener esta condición en Puerto Rico

Factores de riesgo: • Infecciones crónicas • Artritis reumatoide • Cambios hormonales traumatismos • Obesidad • Alcoholismo • Estrés.

Tipos de psoriasis:

Diagnóstico: • Estudio de la historia clínica del paciente • Examen físico o análisis microscópico de las lesiones en la piel • Un análisis de sangre podría diferenciar la enfermedad de una artritis reumatoide.

Síntomas:

• Psoriasis leve: afecta un 2% o menos de la piel en zonas como codos, rodillas, manos, pies y cuero cabelludo.

• Piel rojiza

• Psoriasis moderada: Afecta de un 2 a un 10% de la piel y se presenta en zonas como rodillas, codos, manos, pies, cuero cabelludo y otras partes del cuerpo.

• Lesiones genitales en los hombres

• Psoriasis grave: afecta más del 10% de la piel, genera sangrados

Niños: Tienen una elevada prevalencia de la enfermedad. 30% de estos pacientes presentan artritis psoriásica y otro 40% tienen síndrome metabólico

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• Hinchazón • Dolor • Caspa • Uñas más gruesas y de color amarillo a marrón ¡Cuidado! Los síntomas pueden desaparecer temporalmente y luego volver con mayor fuerza

Tratamientos: Esteroides tópicos, fototerapia, medicamentos orales (metotrexato, acitretin, ciclosporina, entre otros) o los biológicos inyectables aprobados por la FDA. Estos últimos son efectivos para pacientes con psoriasis de moderada a severa Cada tratamiento debe ser personalizado de acuerdo a la situación clínica del paciente

Recomendaciones: • Medir la presión, el pulso, el índice de masa corporal cada dos años, azúcar en ayunas y niveles de lípidos cada 5 años o cada dos años si el paciente tiene otros factores de riesgo • Revisar las articulaciones en cada visita al médico • Se recomienda evaluación por un profesional de la salud mental si el paciente muestra síntomas emocionales.

Medicamentos tópicos (cremas y lociones) • Esteroides: imitan la acción de las hormonas naturales del organismo y son comunes para tratar la psoriasis leve y moderada • Retinoides: derivados de la vitamina A y suelen combinarse con esteroides • Antralina: no tiene efectos secundarios y se utiliza para tratar la psoriasis leve o moderada. • Alquilantes: con un olor particular, son los tópicos más utilizados para la psoriasis • Calcipotriol: forma sintética de la vitamina D, que actúa a largo plazo. En algunas zonas como el rostro genera irritación • Ácido salicílico: elimina las escamas de las placas generadas por la psoriasis y prepara la piel para recibir medicamentos cremas o lociones

Otro tipo de medicación:

Retinoides orales: Especiales para tratamientos a largo plazo y se pueden combinar con otros medicamentos para la psoriasis

Metotrexano: Limpia las zonas que afecta la psoriasis. Sin embargo, genera náuseas, pérdida del apetito y llagas en la boca

Ciclosporina: Es una de las opciones más fuertes, controla el sistema inmunológico y actúa de manera rápida. Puede generar hipertensión o lesiones renales

Fuente: Leticia Lopez, directora ejecutiva de la Asociación Puertorriqueña de Ayuda al Paciente de Psoriasis (APAPP)

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PALABRAS CLAVE Artritis reumatoide, medicamentos para la artritis reumatoide, tratamientos para la artritis reumatoide, tratamiento de enfermedades reumáticas. KEYWORDS Rheumatoid arthritis, medicines for rheumatoid arthritis, treatments for rheumatoid arthritis, treatment of rheumatic diseases

RESUMEN La Artritis Reumatoide (AR) ha existido desde tiempos antiguos, mucho antes de que en el siglo primero AD, Galeno describiera en sus escritos el reumatismo, existen referencias a la artritis que se han encontrado en textos existentes desde 4500 A.C. Ya en la historia más cercana a nuestros tiempos, en 1800 Lande-Beavis, en su disertación doctoral describió por primera vez la condición, que él llamó gota asténica para diferenciarla de artritis gotosa, siendo esta una de las primeras descripciones en la literatura médica de una poliartritis inflamatoria2. Sin embargo, no fue hasta 1852 que Sir Alfred Garrod acuñó el nombre Artritis Reumatoide, señalándola como una entidad clínica independiente de artritis gotosa3. ABSTRACT Rheumatoid Arthritis (AR) has existed since ancient times, long before Galen described rheumatism in the first century AD. There are references to arthritis that have been found in existing texts since 4500 BC. In the history closest to our times, in 1800, Lande-Beavis, in his doctoral dissertation, first described the condition, which he called asthenic gout to differentiate it from gouty arthritis, this being one of the first descriptions in the medical literature of an inflammatory polyarthritis2. However, it was not until 1852 that Sir Alfred Garrod coined the name rheumatoid arthritis, pointing to it as an independent clinical entity of gouty arthritis.3 44

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ACTUALIZACIONES DE TRATAMIENTO CON ARTRITIS REUMATOIDE EN PUERTO RICO Dra Noemí Varela Board Certified en Reumatología Fellow de la American College of Physicians, PR Chapter Miembro de la Junta Directiva de la Fundación de Enfermedades Reumáticas (FER)

La Artritis Reumatoide (AR) ha existido desde tiempos antiguos, mucho antes de que en el siglo primero AD, Galeno describiera en sus escritos el reumatismo, existen referencias a la artritis que se han encontrado en textos existentes desde 4500 A.C. Ya en la historia más cercana a nuestros tiempos, en 1800 Lande-Beavis, en su disertación doctoral describió por primera vez la condición, que él llamó gota asténica para diferenciarla de artritis gotosa, siendo esta una de las primeras descripciones en la literatura médica de una poliartritis inflamatoria2. Sin embargo, no fue hasta 1852 que Sir Alfred Garrod acuñó el nombre Artritis Reumatoide, señalándola como una entidad clínica independiente de artritis gotosa3. Es evidente que esta condición ha estado presente por miles de años, sin embargo, el avance en tratamiento ha evolucionado lentamente. Tan recientemente como 1930 se utilizaron por primera vez las sales de oro como tratamiento farmacológico4; en ese mismo año, la doctora Nanna Svartz, en Estocolmo, desarrolló sulfasalazina (SSZ)5-6, medicamento que aún es parte de los agentes modificadores de enfermedad (DMARD por sus siglas en inglés) de uso frecuente. En la próxima década se comenzó a utilizar para el tratamiento de enfermedades reumáticas, medicamentos como D penicilamina, cloroquina e hidroxicloroquina (HCQ)7-8. Con el paso del tiempo otros medicamentos fueron utilizados con variada eficacia, tales como azatioprina y ciclofosfamida. Los doctores Philip Henchy Edward Kendall, en el año 1949, mientras trabajaban juntos en la Clínica Mayo, descubrieron el impacto dramático que tenía la administración de cortisona en los pacientes que sufrían de AR, dando testimonio de como pacientes encamados lograban volver a caminar9. Finalmente, en el año 1980 se comenzó a utilizar metotrexato (MTX) para el manejo de AR, un medicamento que ha sido considerado como la medida de excelencia de manejo y es comúnmente la primera línea de tratamiento que se utiliza en AR10-11.

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Existen estudios clínicos que evidencian que la combinación de MTX, SSZ y HCQ (conocido como terapia triple) con o sin dosis bajas de esteroides pueden ser muy efectivos y lograr niveles bajos de actividad de la enfermedad12. Se han diseñado drogas específicas para AR como leflunomide y aun no se alcanzaban las metas esperadas. Si bien es cierto que los síntomas y muchas de las manifestaciones de la enfermedad pueden controlarse efectivamente a partir de la utilización de metotrexato como monoterapia o, en combinación con otros medicamentos convencionales sintéticos, modificadores de enfermedad, (csDMARD) y/o esteroides, aún existe un grupo de pacientes con una respuesta incompleta a terapia13. En este grupo el uso de medicamentos convencionales no es capaz de detener el progreso de la enfermedad, dejando una población de pacientes afectados para quienes no se podía frenar el deterioro articular, impactar el riesgo de mortalidad prematura, salvaguardar la productividad o preservar calidad de vida14. El final del siglo XX trajo consigo cambios radicales en el manejo de la AR y otras artritis inflamatorias de carácter autoinmune, al hacerse disponible un nuevo medicamento fuera del grupo de los csDMARD: etanercept. Siendo este el primer medicamento biológico, bloqueador de Factor de Necrosis Tumoral (antiTNF) una de las principales citocinas proinflamatorias15. Esto marcó el inicio de la inmunoterapia, una nueva era en el manejo de AR a partir de la cual, las metas de tratamiento cambiaron y se volvieron más ambiciosas. Ya no se trataba de manejar los síntomas o aliviar el dolor, ahora el objetivo era detener el progreso de la enfermedad, rescatar la funcionalidad y productividad del paciente haciendo a su vez posible devolverle la calidad de vida y minimizar el uso de glucocorticoides. Como consecuencia, remisión de la enfermedad o un estado de poca actividad inflamatoria eran metas reales para la mayoría de los pacientes16-17. BLOQUEADORES DE ANTI TNFα El factor de necrosis tumoral alfa es una de las principales

citocinas proinflamatorias, presente en el fluido sinovial y fue en el suero de pacientes con AR. Esta citocina causa activación de macrófagos, sinoviocitos, condrocitos y osteoclastos, promoviendo la formación de pannussinovial y daño al cartílago. Además, tiene efecto coestimulador de linfocitos B, disminuye la función de células T reguladoras, afectando efectivamente el sistema de homeostasis. Es una citocina con un asombroso pleomorfismo, siendo así un elemento propagador y a su vez promotor de una actividad inflamatoria sostenida. Luego de la inclusión de etanercept en el arsenal de tratamiento, se han hecho disponibles para el uso clínico, varios medicamentos del grupo de bloqueadores de TNFα: infliximab, adalimumab, golimumab y certolixumabpegol. Múltiples estudios han demostrado que la utilización de agentes bloqueadores de TNFα, particularmente en conjunto con MTX, está asociada a una reducción en la actividad inflamatoria, reducción en el daño estructural a hueso y cartílago y mejoría, tanto de la función como la calidad de vida de los pacientes20-26. Entre los varios medicamentos de esta categoría existen diferencias en su farmacocinética y su

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La disminución de células B a su vez, disminuye la antigenicidad de las mismas, su capacidad para producir citocinas proinflamatorias y generar anticuerpos, teniendo por efecto la disminución de la actividad inflamatoria

farmacodinámica, en la dosificación, la ruta de admiración, por lo tanto, la selección del agente apropiado va a depender de la opinión clínica de un experto(reumatólogo), el trasfondo de salud y las comorbilidades del paciente, tomando en consideración las preferencias del mismo. Es importante tener presente que existen potenciales efectos adversos asociados al uso de estos inmunomoduladores; los más comunes incluyen: reacciones de infusión, más frecuentes con el uso de infliximab y golimumab intravenoso, reacciones locales en el área de inyección. Existe un riesgo descrito de infecciones, siendo la incidencia más frecuente entre los primeros tres a seis meses de terapia27. Las infecciones son más comunes entre la población de pacientes con historial de infecciones recurrentes y aquellos con comorbilidades que los ponen a mayor riesgo de infección28. Aunque poco común, también existe un aumento en riesgo de infecciones oportunistas, como reactivación de tuberculosis y existen casos reportados en la literatura médica de reactivación de hepatitis28.Con respecto al riesgo de malignidad, la data es limitada, pero se ha descrito el aumento en incidencia de linfomaNon-Hodgkins29-30. Existe data conflictiva con referencia al aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma, por lo cual es saludable mantenernos atentos. Se han reportado casos de autoinmunidad e incluso Lupus Sistémico inducidos por anti TNFα, estos casos han sido limitados, pero no deja de presentar otra razón para permanecer vigilantes31. Por último, la presencia de fallo cardiaco congestivo grado III y IV, se ha considerado una contraindicación para el uso de medicamentos antiTNFα, sin embargo, la data existente no arroja evidencia definitiva del riesgo de exacerbación de fallo cardiaco congestivo, excepto en la población envejeciente32. ABATACEPT El abatacept se ha utilizado con excelente respuesta clínica para manejar AR; se puede aplicar como monoterapia y en terapia combinada con metotrexato33-34. Este medicamento puede utilizarse intravenoso o en aplicación subcutánea con equivalente eficacia35.Al igual que los medicamentos anti TNF-α tienen efecto interfiriendo con la activación de las células T. Estas células tienen una función muy importante en la cascada de eventos que inician y sostienen el proceso descarrilado inflamatorio que ocurre en AR36. Las células T activan los macrófagos y los fibroblastos induciéndolos a producir citocinas pro-inflamatorias, promoviendo el crecimiento del

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panus sinovial, el daño al cartílago, deterioro del hueso y finalmente causando la activación de los linfocitos B37. Mecanismo de acción: El abatacept modula selectivamente una señal coestimuladora que es necesaria para la activación efectiva de los linfocitos T que expresan CD28 en sus membranas. La activación de los linfocitos T requiere dos señales simultáneas por las células presentadoras de antígenos: macrófagos y células dendríticas, con el receptor del linfocito T que posee la capacidad para acoplarse al complejo antígeno-MHC. Esto ocurre a través de la unión de las moléculas CD80 y CD86 que se expresan en la membran de las células presentadoras de antígeno con el receptor de CD28 en los linfocitos T. Abatacept bloquea esta ruta de coestimulación (CD28:CD80/86), formando una unión de alta afinidad con CD80 y CD86, (CTLA-4-Ig:CD80/86) desplazando CD28 del punto de enlace, interfiriendo con la amplificación de la cascada de efectos inmunológicos patológicos asociados a AR38. Esta molécula es una proteína humana recombinante, formada por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito-T citotóxico humano, CTLA-4 y un fragmento modificado de IgG1, que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. El perfil de seguridad de abatacept es favorable. Las reacciones de infusión son menos frecuentes que las descritas con otros medicamentos intravenosos para AR y usualmente menos severas, sin embargo, aún existe un aumento en la incidencia de infecciones39. El estudio de seguridad ASSURE, mostró un aumento en eventos adverso de carácter respiratorio en pacientes que sufren enfisema pulmonar (COPD)40-41. Los estudios de larga duración mostraron un aumento leve en la incidencia ciertas malignidades, particularmente cáncer de piel no melanoma42-43. Los eventos autoinmunes son poco frecuentes, pero también se han reportado, particularmente inducción de psoriasis44. RITUXIMAB(RTX) Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico con una composición 20% murino y 80% humana, está dirigido a la molécula de CD20 localizada en la membrana de muchas de las células B. Su mecanismo de acción está asociado a su capacidad de diezmar la población de las células B periferales y disminuir la concentración de las mismas en el

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sinovio45. Este proceso ocurre como resultado de destrucción celular mediada por anticuerpos, activación de complemento y apoptosis de las células B. La disminución de células B, a su vez, disminuye la antigenicidad de las mismas, su capacidad para producir citocinas proinflamatorias y generar anticuerpos, teniendo por efecto la disminución de la actividad inflamatoria. Además de afectar las células B, RTX tiene un efecto indirecto que causa la supresión de células T proinflamatorias aumentando la concentración de células T reguladoras46. Varios estudios han probado su eficacia en el manejo de las manifestaciones de AR; al igual que los medicamentos bloqueadores de TNFα, puede además de controlar los síntomas, retardar el daño estructural y optimizar el bienestar del paciente47-49. En términos generales, se considera el uso de RTX una vez el paciente ha mostrado una respuesta incompleta a DMARD convencionales y medicamentos bloqueadores de TNFα 50. Una diferencia con los demás DMARD biológicos es que este medicamento es más efectivo cuando se utiliza en terapia de combinación con MTX u otros DMARD convencionales, su uso como monoterapia no es recomendado51. RTX se administra intravenoso, la dosis usual es de, 2000 mg que se divide en 1000 mg, bisemanales cada seis meses. Esta infusión requiere de premediación con esteroides intravenosos y antihistamínicos. Otra peculiaridad de este medicamento es que su efectividad es mayor en aquellos pacientes que no han tenido múltiples fallas terapéuticas a drogas del grupo antiTNFα y poseen anticuerpos positivos en suero contra el factor reumatoideo y/o proteínas citrulinadas51. El evento adverso más común es una reacción de infusión, estas ocurren con más frecuencia durante la primera infusión y muchas pueden manejarse ajustando a velocidad de infusión o con premedicación previa a la administración. Las reacciones anafilácticas son raras. Al igual que los otros DMARD biológicos, hay un aumento en el riesgo de infecciones, lo que es más marcado en pacientes que desarrollan niveles de IgG por debajo de lo normal y que tienen un historial de infecciones recurrentes52. Es importante evaluar anticuerpos contra el virus de hepatitis B ya que se han publicado casos de reactivación de Hepatitis B en pacientes que tienen anticuerpos anti-HBc positivos y antígenos HBs positivos53. Estos pacientes necesitan ser evaluados con pruebas de ADN para considerar tratamiento anti viral y deben ser monitoreados con cierta regularidad si se considera la terapia absolutamente necesaria. Las infecciones oportunistas son raras, pero se han descrito casos de Pneumocisticjirovanii y leucoencefalopatía multifocal progresiva54. Esta última recibió una gran atención cuando se identificó este riesgo más de una década atrás, al momento se han reportado menos de 10 casos en pacientes de AR55. Se estima que el riesgo de desarrollar leucoencefalopatia en pacientes de AR que han recibido tratamiento con rituximab, tiene una incidencia aproximada a 1/25,000 pacientes

expuestos56, lo que cataloga este efecto dentro de eventos adversos muy raros, según los parámetros de la Organización Mundial de la Salud57. En una nota más optimista, no se ha mostrado aumento en el riesgo de malignidades tanto en los estudios a corto plazo como en la data posterior. BLOQUEADORES DE INTERLEUCINA 6 La interleucina6 IL6, es una de la citocina proinflamatoria más abundante en el sino vio y el suero de pacientes con AR. Esta citocina es capaz de afectar múltiples aspectos de la cascada inflamatoria, afectando tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo58. No sólo promueve la formación de sinovitis y el daño estructural al hueso, sino que también es responsable de causar manifestaciones sistémicas como anemia y cansancio59-60. Existen actualmente dos bloqueadores de interleucina 6 aprobados por el FDA para el manejo de AR tocilizumab (TCZ) y sarilumab. El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado (90% humano/10 % murino) que se enlaza con afinidad a los receptores de IL-6, incluyendo los receptores solubles y los que están presentes en las membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Este medicamento se puede administrar intravenoso o de manera subcutánea, se utiliza tanto en combinación con DMAR convencionales o como monoterapia61. El sarilumab es un anticuerpo monoclonal humano contra el receptor alfa de IL6, es de uso subcutáneo. Ambos medicamentos son capaces de inhibir la señalización mediada por IL-6 y detener la cascada inflamatoria asociada a la activación de IL6, siendo otra alternativa de tratamiento efectivo para la AR62-63. Con respecto a los efectos adversos infecciones continúa siendo el más común. Además, se han descrito neutropenias, elevación en las enzimas hepáticas y elevación en lípidos en suero. Un cambio en el perfil de seguridad de estos medicamentos es el aumento en el riesgo de perforaciones gastrointestinales (1.9/1,000 PA), siendo en la mayoría de los casos una complicación asociada a enfermedad diverticular64-66.

El uso de los inhibidores de JAK puede causar alteraciones en las medidas de algunos laboratorios incluyendo inducción de anemia, citopenias, elevación en el CPK, niveles alterados de transaminasas y elevación en la creatinina sérica. NOTA: El medicamento Anakinra, que se encuentra en el grupo de los bloqueadores de interleucinas, (antagonista del receptor de IL1), fue aprobado por el FDA para el manejo de AR, hace más de quince años, pero se utiliza con poca frecuencia debido a eficacia subóptima, en comparación con otros medicamentos biológicos 67.

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INHIBIDORES DE JAK/STAT Como he descrito anteriormente, las citocinas son mediadores poderosos de inflamación, algunos de sus efectos están asociados a la activación de vías de señales intracelulares que desatan una cascada de eventos que culminan en la transducción de genes inducibles. Este fenómeno ocurre con el acoplamiento de las citocinas con receptores en la superficie de la célula induciendo la fosforilación de cinasas intracelulares. En este caso son de interés las transducciones de señales facilitadas por las cinasas Janus, a través de la ruta activación intracelular de las proteínas JAK y STAT. En su estado basal las proteínas STAT se encuentran latentes en el citoplasma, la cinasa JAK al acoplarse con las citocinas en superficie transmite una señal de activación fosforilando la proteína STAT, la cual una vez siendo activada, se traslada al núcleo para enlazarse con el ADN activando la maquinaria intracelular de transcripción genética, generando mediadores de inflamación. Existen cuatro miembros de la familia JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2)68-69. Los inhibidores de JAK pertenecen al grupo de drogas DMARD sintéticas dirigidas, tsDMARD (por sus siglas en inglés), los cuales son medicamentos orales que inhiben JAK 1,2 y 3. El FDA ha aprobado el uso de tres medicamentos de esta categoría para tratamiento de la AR: baricitinin, tofacitinib y upadacitinib, cada uno tiene una actividad diferente sobre las distintas cinasas, tofacitinib (inhibeJAK 1 y 3), baricitinib (inhibitor JAK 1 y 2 )y upadacitinib (inhibidor selectivo de JAK1)70. El nuevo mecanismo de acción de los inhibidores de JAK-STAT muestra un efecto clínico comparable con los DMARD bilógicos68-70, de hecho, un estudio reciente mostró una respuesta clínica superior de upadacitinib en comparación con adalimumab en parámetros de efectividad en control de enfermedad, medidas de calidad de vida e impacto en el de dolor71-72. Estos medicamentos pueden utilizarse en combinación con metotrexato o como monoterapia y la vía de administración es oral, lo que ofrece una alternativa atractiva para aquellos pacientes que han fallado a terapia convencional y no desean utilizar medicamentos autoinyectables ointravenosos73-74. El uso de los inhibidores de JAK puede causar alteraciones en las medidas de algunos laboratorios incluyendo inducción de anemia, citopenias, elevación en el CPK, niveles alterados de transaminasas y elevación en la creatinina sérica. Las diferentes variaciones en laboratorios están relacionadas al efecto particular de cada droga sobre las distintas cinasas y el rol metabólico de las mismas. El aumento en el riesgo de infecciones continúa presente en esta categoría de drogas, siendo pulmonía la infección más común75-76. Existe un aumento en la reactivación de herpes zoster que se manifiesta con el uso de todos los inhibidores de Jack, por lo que considera como un efecto de clase77. En los estudios de baricitinib hubo una mayor incidencia de trombosis venosa profunda que estuvo asociada con más frecuencia al uso de la dosis de 4 mg (dosis no aprobada por elFDA)78. Por último, hay un aumento en el riesgo de perforaciones gastrointestinales con el uso de tofacitinib79. Existen muchas opciones de tratamiento para manejar AR

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son numerosas y efectivas; la selección de la terapia adecuada requiere una opinión experta. No solo hay que comprender los aspectos de eficacia, es imprescindible familiarizarse con los aspectos de seguridad, implementar medidas de prevención, monitorear efectivamente para detectar y manejar posibles efectos secundarios y dar participación activa a los pacientes en la toma de decisión. Estos medicamentos deben elegirse tomando en cuenta las preferencias del paciente: ruta intravenosa, inyectable u oral, sus comorbilidades y los riesgos añadidos que confieren, e incluso en pacientes de edad reproductiva, preocupaciones sobre efectos en la fertilidad y posibles efectos teratogénicos. Por esta razón enfatizo, los pacientes de AR deben estar bajo el cuidado de un reumatólogo quien no sólo es un experto en la condición, sino que también está íntimamente familiarizados con los medicamentos modificadores de enfermedad. REFERENCIAS 1. Dieppe P. Did Galen describe rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis. 1988 Jan;47(1):84-5. PubMed PMID: 3278697; P 2. Landré-Beauvais AJ. The first description of rheumatoid arthritis. Unabridged text of the doctoral dissertation presented in 1800. Joint Bone Spine. 2001 Mar;68(2):130-43. English, French. 3. Storey GD. Alfred Baring Garrod (1819-1907). Rheumatology (Oxford). 2001Oct;40(10):1189-90.4: 4. Ellman P, Lawrence JS. Gold Therapy in Rheumatoid Arthritis. Postgrad Med J. 1938 Sep;14(155):275-87. 5. VIRKKUNEN M. Prolonged administration of sulfonamides in rheumatoid arthritis. Ann Med Intern Fenn. 1947;36(1):198-207. 6. Plosker GL, Croom KF. Sulfasalazine: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs. 2005;65(13):1825-49. Review. Erratum in: Drugs. 2005;65(18):2591. 7. JAFFE IA. Comparison of the effect of plasmapheresis and penicillamine on the level of circulating rheumatoid factor. Ann Rheum Dis. 1963 Mar; 22:71-6. PubMedPMID: 13964452; 8. HAYDU GG. Rheumatoid arthritis therapy; a rationale and the use of chloroquine diphosphate. Am J Med Sci. 1953 Jan;225(1):71-5. 9. Glyn JH. The discovery of cortisone: a personal memory. BMJ. 1998 Sep 19;317(7161):822A. PubMed PMID: 9740587 10. Shinde CG, Venkatesh MP, Kumar TM, Shivakumar HG. Methotrexate: a gold standard for treatment of rheumatoid arthritis. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014 Dec;28(4):351-8. 11. Weinblatt ME. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2013;124:16–25. 12. Graudal N, Hubeck-Graudal T, Faurschou M, Baslund

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FRACTURA Y REEMPLAZO DE CADERA EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS CON CONDICIONES REUMÁTICAS

Norberto Báez, MD Cirujano Ortopeda Especialista en rodillas y caderas American Board Certified Fellowship at Lennox Hill Hospital & HSS NY. US American Association of Hips & knee Surgeon

RESUMEN La prevalencia de las enfermedades aumenta con la edad, a menos que estén asociadas con un aumento de la mortalidad como en el caso de la artritis reumatoide (AR) y de las enfermedades reumáticas sistémicas. La incidencia de algunas enfermedades musculoesqueléticas aumenta con la edad y algunas sólo ocurren en pacientes mayores, por ejemplo, la polimialgia reumática, la osteoporosis, la artrosis y las enfermedades microcristalinas. (Gallego &amp; Alonso ,2002) Cuando se tiene alguna de estas condiciones y los medicamentos, cambios en actividades cotidianas y el uso de soportes para caminar, no controlan adecuadamente los síntomas, se podría considerar la cirugía de reemplazo de cadera. La cirugía de reemplazo de cadera es un procedimiento seguro y efectivo que puede aliviar su dolor, aumentar el movimiento y ayudar a recuperar el placer de realizar las actividades cotidianas normales. (American Academic of Orthopaedic Surgeons) ABSTRACT The prevalence of diseases increases with age, unless they are associated with increased mortality as in the case of rheumatoid arthritis (RA) and systemic rheumatic diseases. The incidence of some musculoskeletal diseases increases with age and some only occur in older patients, e.g. polymyalgia rheumatica, osteoporosis, osteoarthritis, and microcrystalline diseases. (Gallego &amp; Alonso ,2002) When having any of these conditions and medications, changes in activities of daily living, and the use of walking supports do not adequately control symptoms, hip replacement surgery may be considered. Hip replacement surgery is a safe and effective procedure that can relieve your pain, increase movement and help you regain the pleasure of performing normal daily activities. (American Academic of Orthopaedic Surgeons)

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PALABRAS CLAVE Artritis reumatoide del anciano, reemplazo de cadera, condiciones reumáticas, ancianos, fracturas, fibromialgia, artritis psoriásica.

KEYWORDS Rheumatoid arthritis of the elderly, hip replacement, rheumatic conditions, elderly, fractures, fibromyalgia, psoriatic arthritis

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ARTRITIS REUMATOIDE En la bibliografía médica internacional se entiende la artritis reumatoide (AR) del anciano como aquella que afecta a las personas mayores de 65 años. Este grupo poblacional es el mayoritario en las series de pacientes con AR e incluye tanto a los pacientes que desarrollan la enfermedad a partir de los 65 años como a los enfermos crónicos que iniciaron su AR años atrás. (García&amp; García,2011) La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad multisistémica autoinmune crónica de causa desconocida, su principal manifestación es la afectación articular, caracterizada por la inflamación de las articulaciones diartrodiales con tendencia a la simetría y que, en ocasiones, se acompaña de manifestaciones sistémicas extraarticulares. (García &amp; García,2011) Si la cadera presenta daño como resultado de la artritis, de una fractura u otras condiciones, las actividades comunes como caminar, sentarse o levantarse de una silla pueden ser dolorosas y difíciles. La cadera puede estar rígida y puede ser difícil ponerse los zapatos y las medias e incluso padecer de incomodidad al momento de descansar. (American Academic of Orthopaedic Surgeons) POLIMIALGIA REUMÁTICA Es una enfermedad típica de ancianos, caracterizada por dolor y rigidez en las cinturas escapular y pelviana, asociada a manifestaciones clínicas o analíticas de reacción inflamatoria sistémica. Puede presentarse aislada o asociada a un cuadro de mayor gravedad, como la arteritis de la temporal. La edad media de presentación se sitúa alrededor de los 70 años y raramente se desarrolla en menores de 50 años. Su incidencia aumenta con la edad y afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. (Gallego &amp; Alonso ,2002) LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Este diagnóstico se debe considerar en pacientes que presentan una artritis simétrica no destructiva que afecta predominantemente a las pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, con hallazgos tales como fenómeno de Raynaud, alopecia, rash malar, pleuritis, pericarditis, fotosensibilidad, úlceras orales, convulsiones, glomerulonefritis o enfermedades hematológicas como anemia hemolítica, leucopenia o trombopenia. Los anticuerpos antinucleares son positivos a títulos bajos en ancianos, mientras los anticuerpos anti-DNA y anti-Sm son diagnósticos de LES27. (Gallego &amp; Alonso ,2002) ESCLEROSIS SISTÉMICA Se caracteriza por cambios fibróticos de la piel y varios órganos/sistemas internos. En un estudio realizado en una cohorte de pacientes puertorriqueños con esclerosis sistémica

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se encontró que 67% de los pacientes tenía manifestaciones gastrointestinales y un 57% tenía enfermedad intersticial pulmonar (100). Sin embargo, otras manifestaciones severas de la enfermedad, como hipertensión pulmonar (11%) y enfermedad renal (5%), ocurrieron en una frecuencia relativamente baja cuando se compara con otros grupos étnicos. (Vila, 2016) FOBROMIALGIA Se caracteriza por el dolor generalizado, fatiga y por contracturas musculares, sin necesidad de inflamaciones en el aparato locomotor. Afecta, principalmente, a los músculos y tendones del cuerpo, sobre todo, en los puntos sensibles del cuerpo. ARTRITIS PSORIÁSICA Trastorno que causa dolor e inflamación en las articulaciones. Ocurre en personas con psoriasis, que es una enfermedad crónica (de larga duración) de la piel que se caracteriza por la presencia de un salpullido reseco en la piel en forma de escamas y que causa comezón. Este salpullido o erupción cutánea es más común en los codos, en las rodillas y en el cuero cabelludo. La psoriasis puede originar cambios en las uñas de los dedos de las manos y de los pies como pequeñas depresiones que semejan puntitos en la superficie de las uñas, llamadas fóveas. CIRUGÍA DE REEMPLAZO Una alternativa para estas condiciones es la cirugía de reemplazo de cadera, que se realizó por primera vez en 1960, y es una de las operaciones más exitosas en toda la medicina. Desde 1960, los perfeccionamientos en técnicas quirúrgicas y tecnología de reemplazo articular han aumentado enormemente la efectividad del reemplazo total de cadera. Según la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica, más de 285.000 reemplazos totales de cadera se realizan cada año en los Estados. (American Academic of Orthopaedic Surgeons) CANDIDATOS PARA CIRUGÍA No hay restricciones absolutas de peso ni edad para el reemplazo total de cadera. Las recomendaciones para la cirugía se basan en el dolor y la discapacidad de un paciente, no su edad. La mayoría de los pacientes que se someten a reemplazo total de cadera tienen entre 50 y 80 años, pero los cirujanos ortopédicos evalúan a los pacientes individualmente. Se han realizado con éxito reemplazos totales de cadera en todas las edades.

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PRÓTESIS DE CADERA EN EL PACIENTE ANCIANO La cirugía ortopédica constituye la mayor parte de los procedimientos de cirugía electiva que se realizan a la población anciana. Se trata de una cirugía encaminada a mejorar la calidad de vida, eliminando el dolor o recuperando la función perdida y se considera una de las cirugías más exitosas y seguras, en la que no existe actualmente límite de edad, “per se”, para la indicación quirúrgica. (Villanueva, s.f) La artroplastia total ya sea de cadera o rodilla, las articulaciones más frecuentemente sustituidas, constituye un alivio eficaz y duradero para aquellos pacientes que sufran de artrosis en un estadio avanzado. Debido a la mayor longevidad de nuestros mayores y a que cada vez se alcanzan edades avanzadas en mejores condiciones, el porcentaje de pacientes mayores de 80 años e incluso de 90 va en aumento cada día, lo que hará que a su vez también se incremente el número de personas que se conviertan en candidatos para una prótesis total de cadera o de rodilla. (Villanueva, s.f) En la actualidad, 15 de cada 10.000 personas entre 80 y 84 años requerirá una artroplastia total de cadera; mientras que el 9,7 de cada 10.000 entre 85 y 89 años y el 4.9 por cada 10.000 personas de más de 90 años precisará una artroplastia total de sustitución. (Villanueva, s.f) CONCLUSIONES Todas las series de la literatura coinciden en que la prótesis de cadera y de rodilla es una solución segura y fiable que mejora la calidad de vida de los pacientes ancianos. (Villanueva, s.f) Aunque estas técnicas en estos pacientes no están exentas de complicaciones, no comprometen el resultado final. La esperanza de vida media en un paciente muy anciano es superior a 6 años tras la cirugía, pero se espera que los avances en la geriatría, el control médico de las enfermedades y la especialización quirúrgica y de las unidades especializadas mejore este pronóstico. Aunque la estancia media puede alargarse con relación al paciente más joven, el rango de movilidad, el alivio del dolor y el aprovechamiento del tratamiento rehabilitador es independiente de la edad del paciente. (Villanueva, s.f) Los traumatólogos y los médicos de atención primaria deben tomar conciencia de que la prótesis de cadera o rodilla en el paciente muy anciano es un procedimiento con una relación costo-beneficio y costo-efectividad satisfactoria. La creación de las Unidades especializadas de Artroplastia y el abordaje multidisciplinar son claves para obtener mejores resultados, reducir los días de hospitalización y cumplir las expectativas de los pacientes. Además, la edad en sí misma no es una enfermedad se debe valorar cada caso de forma individual y personalizar la solución al problema del

paciente. (Villanueva, s.f) Sin embargo, hasta la llegada de una solución biológica reproducible para la osteoartritis de la cadera, la artroplastía total de cadera promete seguir siendo un tratamiento excelente para pacientes que sufren de artritis avanzada de la cadera, ya sea por fractura o por cualquier otra afección. (Bucholz, 2014). REFERENCIAS 1. American Academy of Orthopedics Surgeons. (n.d.) Reemplazo total de cadera (Total Hip Replacement) Retrieved March 2020, from https://orthoinfo.aaos.org/ es/treatment/reemplazo-total-de-cadera-total-hip-replacement/ 2. Arias, M. J. G., &amp; Vadillo, J. A. G. (2011). Tratamiento de la artritis reumatoide del anciano. Seminarios De La Fundación Española De Reumatología, 12(4), 103–107. doi: 10.1016/j. semreu.2011.07.001 3. Artritis psoriásica Sus causas, diagnóstico y tratamientos. (n.d.). Arthritis Foundation. Retrieved from http://espanol.arthritis.org/espanol/disease-center/ imprimia-un-folleto/artritis-psoriasica/ 4. Bucholz, R. W. (2014). Indicaciones, técnicas y resultados de reemplazo total de cadera en estados unidos. Revista Médica Clínica Las Condes, 25(5), 760–764. doi: 10.1016/s0716- 8640(14)70104-x 5. Cuideo, P. O. R. (2018, November 21). Ayuda Fibromialgia: Todo lo que debes saber. Retrieved from https://cuideo.com/blog-cuideo/ ayuda-fibromialgia-todo-lo-que-debes-saber/#Fibromialgia- en-personas-mayores 6. Gallego, I. M., &amp; Alonso, A. M. (2002). Patología articular inflamatoria del anciano en Atención Primaria. Medifam, 12(4). doi: 10.4321/ s1131-57682002000400004 7. Vila, L. M. (2016). Una mirada a 10 años de investigación científica en la Sección de Reumatología del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico. Medicina y Salud Publica. Retrieved from https://medicinaysaludpublica.com/aportacion-cientifica-en-las- condiciones-reumaticas/ 8. Villanueva, M. (n.d.). PRÓTESIS DE CADERA EN EL PACIENTE ANCIANO: MAGNITUD DEL PROBLEMA. Retrieved March 2020, from https://doctorvillanueva. com/protesis-de- cadera/protesis-de-cadera-en-el-paciente-anciano/

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RETOS PSICOLÓGICOS Y CONDUCTUALES DE LA PANDEMIA DEL COVID-19 PARA PROFESIONALES DE LA SALUD

José Pons Madera, PhD Psicólogo Presidente de la Universidad Carlos Albizu Co-fundador de la Escuela de Ciencias Conductuales y Neurales de la Ponce Health Sciences University

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“En ausencia de los recursos usuales para protegernos,dependemos de medidas salubristas con base en estrategias sociales y de conducta para contrarrestar o contener el avance de esta pandemia”

PALABRAS CLAVE

COVID-19, Coronavirus, Estrés, Salud mental, Pandemia

KEYWORDS COVID-19, Coronavirus, Stress, Mental health, Pandemic

RESUMEN La mayoría de las naciones afectadas por el COVID-19 han adoptado estrategias conductuales y sociales para contener la pandemia. Ante esta realidad exploramos el aspecto conductual psicológico de la reacción a la pandemia tanto de ciudadanos como de profesionales de la salud. A través de este artículo se enfatiza el manejo del estrés y de las emociones de temor en situaciones de posible contagio. Se argumenta que estas estrategias psicológicas/conductuales son herramientas esenciales para mantener niveles adecuados de atención/concentración y de agudeza cognitiva/mental al laboral en contextos donde existe el potencial de contagio. SUMMARY Most nations affected by the COVID-19 have adopted behavioral and social strategies to contain the pandemic. Facing this reality, we explore the behavioral and psychological components of most citizens, including health professionals. Through this article coping with stress and with fear-related emotions where contamination is possible is emphasized. It is asserted that these psychological/behavioral strategies are essential tools to sustain adequate levels of attention/ concentration and cognitive/mental acuity in environments with high risk contagion. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

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INTRODUCCIÓN Nos enfrentamos a un fenómeno microbiológico altamente contagioso, con potencial de mortalidad y que en varios meses ha recorrido el mundo; el COVID-19. El virus ha retado los adelantos de las ciencias biomédicas y médicas ya que no existen vacunas para prevenirlo, ni tratamientos empíricamente validados para eliminarlo del organismo. En ausencia de los recursos usuales para protegernos, dependemos de medidas salubristas con base en estrategias sociales y de conducta para contrarrestar o contener el avance de esta pandemia. Ante esta realidad, asumimos la tarea de analizar las “conductas” internas (psicológicas/ mentales) y externas (sociales/interpersonales) afectan o matizan nuestras acciones ante la pandemia. Este acercamiento se fundamenta en el hecho de que la prestación de servicios de salud involucra todos nuestros recursos emocionales, decisionales y conductuales.

HISTORIAL DE VULNERABILIDAD VERSUS SEGURIDAD DEL PROFESIONAL Cada proveedor entra al campo de la salud con su propia experiencia de vulnerabilidad personal basado en su único historial de salud. Ese historial esta matizado por las vivencias que sobre la vida y la muerte y sobre bienestar, ha tenido la persona con sus familiares y allegados. En conjunto, las experiencias de vida forman la base de nuestra ecuación de vulnerabilidad vs. seguridad personal (Beck, 1979; Van der Kork, 1996). La ecuación es crítica para entender el nivel de activación o de control de la respuesta de estrés y de temor que tenemos ante los eventos peligrosos de la vida. A mas vulnerabilidades desarrollamos y a mas traumatizante ha sido nuestro historial social, mayor tiende a ser el nivel de temor y la predisposición al estrés displicente ante situaciones ambiguas, demandantes o peligrosas. Por esto, los retos y las demandas de la vida significan e impactan de modo diferente a cada persona. Aunque el estrés y el temor de baja intensidad juegan un rol importante y beneficioso en nuestra capacidad para enfrentar los peligros del ambiente, cuando la severidad sobrepasa el umbral de tolerancia se produce una reducción de la agudeza cognitiva o mental. Esta reducción produce a su vez una merma en la atención/concentración, en la flexibilidad mental y en las capacidades de análisis cognitivo (Ford & Wortmann, 2013). Estas alteraciones ocurren al concentrar los esfuerzos mentales en defendernos o huir del agente peligroso. Es esto la respuesta de defensa o huida conocida como “Fight or Flight Response”, (Goldstein & Kopin, 2008; Goldstein DS, 2009).

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El estado de estrés intenso también puede crear una especie de restricción perceptual/psicológica para concentrar nuestro foco de atención, principalmente, en el peligro inminente que confrontamos. Esto es adaptativo en diversas situaciones. Pero puede tener un efecto negativo en la toma de decisiones y en nuestro funcionamiento. Intentamos contrarrestar estos estados psicofisiológicos al acumular experiencias durante los años de adiestramiento clínico, lo que se perfecciona a largo de la carrera profesional. Ese adiestramiento en el ámbito laboral aumenta el sentido de autoeficacia (Bandura, 1977); sentir que tenemos las destrezas para manejar peligros y para atender las demandas inusuales. La disponibilidad de los recursos psicológicos nos permite mantener un alto ritmo laboral ejecutado con eficiencia y eficacia adecuada, aún en situaciones de riesgo.

Aunque el estrés y el temor de baja intensidad juegan un rol importante y beneficioso en nuestra capacidad para enfrentar los peligros del ambiente, cuando la severidad sobrepasa el umbral de tolerancia se produce una reducción de la agudeza cognitiva o mental. ASPECTOS PSICOLÓGICOS DEL COVID-19 La literatura sobre aspectos psicológicos del COVID-19 que emana de China y de Corea del Sur publicada entre enero y marzo del 2020, está mayormente centrada en la reacción de ciudadanos a la pandemia (Zhang, & Ma, 2020; Li, Wang, Xue, Zhao, Zhu, 2020). Poca atención se ofrece a las necesidades psicológicas de profesionales de la salud. Sin embargo, las investigaciones realizadas, especialmente en China, ofrecen información valiosa sobre la alta incidencia de ansiedad, depresión, estrés y temor, asociado al aislamiento y al temor a contagio. Para el estudio realizado por Wang y asociados (Wang, et al., 2020) a principios de la pandemia (31 de enero al 2 de febrero), se encuestó a 1,210 personas de 194 ciudades en China, utilizando redes sociales; Weibo. Sobre el 50% de las personas que respondieron evaluaron el impacto psicológico de la pandemia a un nivel de intensidad moderada a severa. Específicamente, el 28.8% reportó síntomas de ansiedad a nivel moderado o severo. También se evaluó la respuesta de estrés y la incidencia de síntomas depresivos lo que estuvo presente en el 16% de la muestra de ciudadanos. El estudio de Zhang & Ma, (2020), se llevó a cabo también entre enero y febrero por redes sociales con una muestra de 263 participantes. Se utilizó el “Impact of Event Scale” (IES) para evaluar varias dimensiones asociadas

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“

En los entornos clínicos interesa evaluar la intensidad de estas reacciones para determinar el diagnóstico y el tipo de intervención necesaria. Varios instrumentos se han desarrollado para medir precisamente temor y ansiedad en el contexto del COVID-19

a salud mental. Más de la mitad de la muestra (52%) manifestó sentirse alterados y temerosos de la pandemia. Entre el 57% y el 77% de la muestra reportó beneficiarse del apoyo que recibían de sus amistades y familiares. No se informan aún estudios empíricos sobre COVID-19 y aspectos de salud mental entre profesionales de la salud. Sólo contamos con anécdotas sobre el impacto emocional y físico en hospitales con alta presencia de pacientes infectados con COVID-19. Ante epidemias similares ocurridas en el pasado, como por ejemplo el SARS, los profesionales de la salud trabajando en salas de emergencia y áreas de aislamiento presentaron altos niveles de ansiedad por temor al contagio y de contagiar a sus familiares (Chung, & Yeung, 2020). En Puerto Rico se inició ya un estudio similar, mediante redes sociales que intenta recoger información sobre nuestra respuesta a la pandemia. MEDICIÓN DE LA REACCIÓN PSICOLÓGICA AL COVID-19 Según ya indicado, nuestro sistema neurofisiológico de alarma activa emociones de temor como reacción a eventos inmediatos. Las amenazas prolongadas evocan estados continuos de estrés que se experimentan psicológicamente como estados de ansiedad; anticipación negativa, tensión constante, alteraciones en el sueño, temores e inquietud, etc. En los entornos clínicos interesa evaluar la intensidad de estas reacciones para determinar el diagnóstico y el tipo de intervención necesaria. Varios instrumentos se han desarrollado para medir precisamente temor y ansiedad en el contexto del COVID-19. Son estos el Coronavirus Anxiety Scale desarrollados por Lee (2020), y el “Fear COVID Scale” desarrollado por Ahorsu y colegas (2020). No existe aún versiones al español de estos instrumentos. REFERENCIAS 1. Ahorsu, D. K., Lin, C.-Y., Imani, V., Saffari, M., Griffiths, M. D., & Pakpour, A. H. (2020). The fear of covid-19 scale: Development and initial validation. International Journal of Mental Health and Addiction. 2. Bandura, A. (1977). Self-efficacy: toward a unifying theory of behavioral change. Psychological Review, 84(2), 191–215.

”

3. Beck, A.T. (1979). Cognitive Therapy and the Emotional Disorders. New York: Meridian 4. Chung, J. P. Y., & Yeung, W. S. (2020). Staff mental health self-assessment during the COVID-19 outbreak. East Asian Archives of Psychiatry. 30 (1), 34. 5. Ford, J. & Wortmann, J. (2013). Hijacked by your Brain. Naperville, Il.: Sourcebooks 6. Goldstein D.S., Kopin IJ. (2008). Adrenomedullary, adrenocortical, and sympathoneural responses to stressors: A meta-analysis. Endocr. Regul. 42:111-119. 7. Goldstein, D.S., (2009). Walter Cannon: Homeostasis, the Fight-or-Flight Response, the Sympathoadrenal System, and the Wisdom of the Body. Recuperado de: http://www.brainimmune.com/ walter-cannon-homeostasis-the-fight-or-flight-responsethe-sympathoadrenal-system-and-the-wisdom-of-thebody/ 8. Lee, S. A. (2020). Coronavirus anxiety scale: A brief mental health screener for COVID-19 related anxiety. Death Studies, 1–9. 9. Li, S., Wang, Y., Xue, J., Zhao, N., & Zhu, T. (2020). The impact of COVID-19 epidemic 10. declaration on psychological consequences: A study on active Weibo 11. users. International Journal of Environmental Research and Public Health, 17(6). 12. van der Kolk, B. A., McFarlane, A. C., & Weisaeth, L. (1996). Traumatic stress: The effects of overwhelming experience on mind, body, and society. New York: Guilford Press 13. Wang, C., Pan, R., Wan, X., Tan, Y., Xu, L., Ho, C. S., & Ho, R. C. (2020). Immediate psychological responses and associated factors during the initial stage of the 2019 Coronavirus disease (COVID-19) epidemic among the general population in China. International Journal of Environmental Research and Public Health, 17(5). 14. Zhang, Y., & Ma, Z. F. (2020). Impact of the COVID-19 pandemic on mental health and quality of life among local residents in Liaoning Province, China: A cross-sectional study. International Journal of Environmental Research and Public Health, 17 (7).

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For the acute treatment of migraine in adults 1

OPEN TH E IR WO RL D TO THE POSS IBIL ITY O F PAIN F RE E D O M 1

INDICATION AND USAGE REYVOW is indicated for the acute treatment of migraine with or without aura in adults.

LIMITATIONS OF USE REYVOW is not indicated for the preventive treatment of migraine.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNINGS AND PRECAUTIONS Driving Impairment REYVOW may cause significant driving impairment. In a driving study, administration of single 50 mg, 100 mg, or 200 mg doses of REYVOW significantly impaired subjectsâ&#x20AC;&#x2122; ability to drive. Additionally, more sleepiness was reported at 8 hours following a single dose of REYVOW compared to placebo. Advise patients not to engage in potentially hazardous activities requiring complete mental alertness, such as driving a motor vehicle or operating machinery, for at least 8 hours after each dose of REYVOW. Patients who cannot follow this advice should not take REYVOW. Prescribers and patients should be aware that patients may not be able to assess their own driving competence and the degree of impairment caused by REYVOW.

Central Nervous System Depression REYVOW may cause central nervous system (CNS) depression, including dizziness and sedation. Because of the potential for REYVOW to cause sedation, other cognitive and/or neuropsychiatric adverse reactions, and driving impairment, REYVOW should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants. Patients should be warned against driving and other activities requiring complete mental alertness for at least 8 hours after REYVOW is taken. Serotonin Syndrome In clinical trials, reactions consistent with serotonin syndrome were reported in patients treated with REYVOW who were not taking any other drugs associated with serotonin syndrome. Serotonin syndrome may also occur with REYVOW during coadministration with serotonergic drugs. Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes, autonomic instability, neuromuscular signs, and/or gastrointestinal signs and symptoms. The onset of symptoms usually occurs within minutes to hours of receiving a new or a greater dose of a serotonergic medication. Discontinue REYVOW if serotonin syndrome is suspected.

UP TO 39% OF PATIENTS ACHIEVED COMPLETE ELIMINATION OF MIGRAINE PAIN 1

Results from 2 studies, % of patients who achieved pain freedom at 2 hours vs placebo1

Study Designs1-7 REYVOW, a ditan, a high-affinity 5-HT1F receptor agonist, is a tablet that was evaluated in 2 randomized, double-blind, placebocontrolled, single-attack trials. 4439 patients age 18 and older were dosed (REYVOW: 3177; placebo: 1262), including those with ≥2 cardiovascular risk factors (41%), concomitant use of migraine preventive drugs (22%), concomitant use of serotonergic medication (22%), and prior triptan exposure within the past 3 months (37%). All patients had a history of migraine for at least 1 year, 3-8 migraine attacks/month, and MIDAS‡ score ≥11 (pooled median was 25). Patients were instructed to take the study drug within 4 hours of headache onset when the pain was moderate to severe. Patients were allowed to take a rescue medication 2 hours after taking study drug; however, opioids, barbiturates, triptans, and ergots were not allowed within 24 hours of study drug administration. The primary endpoint in both studies was pain freedom, defined as a reduction of moderate or severe migraine pain to no pain at 2 hours. Doses evaluated: 100 mg, 200 mg (SAMURAI); 50 mg, 100 mg, 200 mg (SPARTAN)

SPARTAN 100%

80%

60%

40%

39% 28%*

20% % OF PATIENTS

31%

†

‡

†

21% 0% Placebo; n=534 Difference from placebo

50 mg; n=544

100 mg; n=523

200 mg; n=521

10%

18%

*P=.006 vs placebo, †P<.001 vs placebo.

Migraine Disability Assessment.

References: 1. REYVOW [Prescribing Information]. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. 2. Kuca B, Silberstein SB, Wietecha L, Berg PH, Dozier G, Lipton RB. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: a phase 3 randomized study. Neurology. 2018;91:e2222-e2232. 3. Goadsby PJ, Wietecha LA, Dennehy EB, et al. Phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of lasmiditan for acute treatment of migraine. Brain. 2019;142:1894-1904. 4. Shapiro RE, Hochstetler HM, Dennehy EB, et al. Lasmiditan for acute treatment of migraine in patients with cardiovascular risk factors: post-hoc analysis of pooled results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. J Headache Pain. 2019;20:90. 5. Data on File. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. DOF-LM-US-0018. 6. Data on File. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. DOF-LM-US-0005. 7. Data on File. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC. DOF-LM-US-0012.

SAMURAI

28%

†

32%

†

Placebo

100 mg

200 mg

n=498

n=503

Difference from placebo

13%

17%

n=515

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P<.001 vs placebo.

†

Medication Overuse Headache Overuse of acute migraine drugs may lead to exacerbation of headache. Medication overuse headache may present as migrainelike daily headaches or as a marked increase in frequency of migraine attacks. Detoxification of patients including withdrawal of the overused drugs and treatment of withdrawal symptoms (which often includes a transient worsening of headache) may be necessary.

ADVERSE REACTIONS The most common adverse reactions associated with REYVOW (≥2% and greater than placebo in clinical studies) were dizziness, fatigue, paresthesia, sedation, nausea and/or vomiting, and muscle weakness.

DRUG ABUSE AND DEPENDENCE REYVOW contains lasmiditan, a Schedule V controlled substance. Abuse In a human abuse potential study in recreational poly-drug users (n=58), single oral therapeutic doses (100 mg and 200 mg) and a supratherapeutic dose (400 mg) of REYVOW were associated with statistically significantly higher “drug liking” scores than placebo, indicating that REYVOW has abuse potential. At all doses, REYVOW

was associated with statistically significantly lower “drug liking” scores than alprazolam. Euphoric mood occurred to a similar extent with REYVOW 200 mg, REYVOW 400 mg, and alprazolam 2 mg (43-49%). A feeling of relaxation was noted in more subjects on alprazolam (22.6%) than with any dose of REYVOW (7-11%). Phase 2 and 3 studies indicate that, at therapeutic doses, REYVOW produced adverse events of euphoria and hallucinations to a greater extent than placebo. However, these events occur at a low frequency (about 1% of patients). Evaluate patients for risk of drug abuse and observe them for signs of lasmiditan misuse or abuse. Dependence Physical withdrawal was not observed in healthy subjects following abrupt cessation after 7 daily doses of lasmiditan 200 mg or 400 mg. LM HCP ISI 11JAN2020 REYVOW™ is a trademark owned or licensed by Eli Lilly and Company, its subsidiaries, or affiliates. PP-LM-US-0047 02/2020 ©Lilly USA, LLC 2020. All rights reserved. Please see Brief Summary of Prescribing Information on adjacent page.

REYVOW (lasmiditan) C-V tablets Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information. INDICATIONS AND USAGE REYVOW™ is indicated for the acute treatment of migraine with or without aura in adults. Limitations of Use: REYVOW is not indicated for the preventive treatment of migraine. CONTRAINDICATIONS None WARNINGS AND PRECAUTIONS Driving Impairment REYVOW may cause significant driving impairment. In a driving study, administration of single 50 mg, 100 mg, or 200 mg doses of REYVOW significantly impaired subjects’ ability to drive. Additionally, more sleepiness was reported at 8 hours following a single dose of REYVOW compared to placebo. Advise patients not to engage in potentially hazardous activities requiring complete mental alertness, such as driving a motor vehicle or operating machinery for at least 8 hours after each dose of REYVOW. Patients who cannot follow this advice should not take REYVOW. Prescribers and patients should be aware that patients may not be able to assess their own driving competence and the degree of impairment caused by REYVOW. Central Nervous System Depression REYVOW may cause central nervous system (CNS) depression, including dizziness and sedation [see Adverse Reactions]. Because of the potential for REYVOW to cause sedation, other cognitive and/or neuropsychiatric adverse reactions, and driving impairment, REYVOW should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants. Patients should be warned against driving and other activities requiring complete mental alertness for at least 8 hours after REYVOW is taken [see Warnings and Precautions]. Serotonin Syndrome In clinical trials, reactions consistent with serotonin syndrome were reported in patients treated with REYVOW who were not taking any other drugs associated with serotonin syndrome. Serotonin syndrome may also occur with REYVOW during coadministration with serotonergic drugs [e.g., selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants (TCAs), and monoamine oxidase (MAO) inhibitors]. Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, hyperthermia), neuromuscular signs (e.g., hyperreflexia, incoordination), and/or gastrointestinal signs and symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea). The onset of symptoms usually occurs within minutes to hours of receiving a new or a greater dose of a serotonergic medication. Discontinue REYVOW if serotonin syndrome is suspected. Medication Overuse Headache Overuse of acute migraine drugs (e.g., ergotamines, triptans, opioids, or a combination of these drugs for 10 or more days per month) may lead to exacerbation of headache (i.e., medication overuse headache). Medication overuse headache may present as migraine-like daily headaches or as a marked increase in frequency of migraine attacks. Detoxification of patients including withdrawal of the overused drugs and treatment of withdrawal symptoms (which often includes a transient worsening of headache) may be necessary. ADVERSE REACTIONS Clinical Trials Experience Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety of REYVOW has been evaluated in 4,878 subjects who received at least one dose of REYVOW. In 2 placebo-controlled, Phase 3 trials in adult patients with migraine (Studies 1 and 2), a total of 3,177 patients received REYVOW 50, 100, or 200 mg. Of the REYVOW-treated patients in these 2 studies, approximately 84% were female, 78% were White, 18% were Black, and 18% were of Hispanic or Latino ethnicity. The mean age at study entry was 42.4 years (range 18 to 81). Long-term safety was assessed for 2,030 patients, dosing intermittently for up to 12 months in a long-term safety study. Of these, 728 patients were exposed to 100 mg or 200 mg for at least 3 months, 361 patients were exposed to these doses for at least 6 months, and 180 patients were exposed to these doses for at least 12 months, all of whom treated at least 2 migraine attacks per month on average. In that study, 14% (148 out of 1,039) in the 200 mg dose group, and 11% (112 out of 991) in the 100 mg dose group withdrew from the trial because of an adverse event. The most common adverse event resulting in discontinuation in the long-term safety study (greater than 2%) was dizziness. Table 1 shows adverse reactions that occurred in at least 2% of patients treated with REYVOW and more frequently than in patients who received placebo in Studies 1 and 2. The most common adverse reactions (at least 5%) were dizziness, fatigue, paresthesia, and sedation. Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥2% and at a Frequency Greater than Placebo in Studies 1 and 2 Adverse Reaction REYVOW 50 mg REYVOW 100 mg REYVOW 200 mg N=654 N=1265 N=1258 % % % Dizziness 9 15 17 4 5 6 Fatiguea 3 7 9 Paresthesiab REYVOW (lasmiditan) C-V tablets

Placebo N=1262 % 3 1 2

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Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥2% and at a Frequency Greater than Placebo in Studies 1 and 2 (Cont.) Adverse Reaction REYVOW 50 mg REYVOW 100 mg REYVOW 200 mg Placebo N=654 N=1265 N=1258 N=1262 % % % % 6 6 7 2 Sedationc Nausea and/or Vomiting 3 4 4 2 Muscle Weakness 1 1 2 0 a Fatigue includes the adverse reaction related terms asthenia and malaise. b Paresthesia includes the adverse reaction related terms paresthesia oral, hypoesthesia, and hypoesthesia oral. c Sedation includes the adverse reaction related term somnolence. Less Common Adverse Reactions The following adverse reactions occurred in less than 2% of REYVOW-treated patients but more frequently than in patients receiving placebo: vertigo, incoordination, lethargy, visual impairment, feeling abnormal, palpitations, anxiety, tremor, restlessness, sleep abnormalities including sleep disturbance and abnormal dreams, muscle spasm, limb discomfort, cognitive changes, confusion, euphoric mood, chest discomfort, speech abnormalities, dyspnea, and hallucinations. Hypersensitivity Events of hypersensitivity, including angioedema, rash and photosensitivity reaction, occurred in patients treated with REYVOW. In controlled trials, hypersensitivity was reported in 0.2% of patients treated with REYVOW compared to no patients who received placebo. If a serious or severe hypersensitivity reaction occurs, initiate appropriate therapy and discontinue administration of REYVOW. Vital Sign Changes Heart Rate Decrease REYVOW was associated with mean decreases in heart rate of 5 to 10 beats per minute (bpm) while placebo was associated with mean decreases of 2 to 5 bpm. Consider evaluating heart rate after administration of REYVOW in patients for whom these changes may not be tolerated, including patients taking other medications that lower heart rate [see Drug Interactions]. Blood Pressure Increase REYVOW may increase blood pressure following a single dose. In non-elderly healthy volunteers there was a mean increase from baseline in ambulatory systolic and diastolic blood pressure of approximately 2 to 3 mm Hg one hour after administration of 200 mg REYVOW compared to a mean increase of up to 1 mm Hg for placebo. In healthy volunteers over 65 years of age, there was a mean increase from baseline in ambulatory systolic blood pressure of 7 mm Hg one hour after administration of 200 mg REYVOW compared to a mean increase of 4 mm Hg for placebo. By 2 hours, there were no increases in mean blood pressure with REYVOW compared to placebo. REYVOW has not been well studied in patients with ischemic heart disease. Consider evaluating blood pressure after administration of REYVOW in patients for whom these changes may not be tolerated. DRUG INTERACTIONS CNS Depressants Concomitant administration of REYVOW and alcohol or other CNS depressant drugs has not been evaluated in clinical studies. Because of the potential of REYVOW to cause sedation, as well as other cognitive and/or neuropsychiatric adverse reactions, REYVOW should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants [see Warnings and Precautions]. Serotonergic Drugs Concomitant administration of REYVOW and drugs (e.g., SSRIs, SNRIs, TCAs, MAO inhibitors, trazodone, etc.), over-the counter medications (e.g., dextromethorphan), or herbal supplements (e.g., St. John’s Wort) that increase serotonin may increase the risk of serotonin syndrome [see Warnings and Precautions]. Use REYVOW with caution in patients taking medications that increase serotonin. Heart Rate Lowering Drugs REYVOW has been associated with a lowering of heart rate [see Adverse Reactions]. In a drug interaction study, addition of a single 200 mg dose of REYVOW to propranolol decreased heart rate by an additional 5 beats per minute compared to propranolol alone, for a mean maximum of 19 beats per minute. Use REYVOW with caution in patients taking concomitant medications that lower heart rate if this magnitude of heart rate decrease may pose a concern. P-gp and Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) REYVOW inhibits P-gp and BCRP in vitro. Concomitant use of REYVOW and drugs that are P-gp or BCRP substrates should be avoided. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of REYVOW in pregnant women. In animal studies, adverse effects on development (increased incidences of fetal abnormalities, increased embryofetal and offspring mortality, decreased fetal body weight) occurred at maternal exposures less than (rabbit) or greater than (rat) those observed clinically (see Data). In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. The estimated rates of major birth defects (2.2% to 2.9%) and miscarriage (17%) among deliveries to women with migraine are similar to rates reported in women without migraine. REYVOW (lasmiditan) C-V tablets

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Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Published data have suggested that women with migraine may be at increased risk for preeclampsia and gestational hypertension during pregnancy. Data Animal Data Oral administration of lasmiditan (0, 100, 175, or 250 mg/kg/day) to pregnant rats throughout organogenesis resulted in increases in skeletal variations at the mid and high doses and reduced fetal body weight at the high dose. The high dose was associated with maternal toxicity. At the no-effect dose (100 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development in rats, plasma exposure (AUC) was approximately 10 times that in humans at the MRHD. Oral administration of lasmiditan (0, 50, 75, or 115 mg/kg/day) to pregnant rabbits throughout organogenesis resulted in malformations (skeletal and visceral), increases in skeletal variations and embryofetal mortality, and decreased fetal body weight at the highest dose tested, which was associated with maternal toxicity. Plasma exposure (AUC) at the no-effect dose (75 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development in rabbits was less than that in humans at the MRHD. Oral administration of lasmiditan (0, 100, 150, or 225 mg/kg/day) to rats throughout pregnancy and lactation resulted in increases in stillbirth and neonatal mortality at the highest dose tested, which was associated with maternal toxicity and delayed parturition. Plasma exposure (AUC) at the no-effect dose (150 mg/kg/day) for adverse effects on pre- and postnatal development was approximately 16 times that in humans at the MRHD. Lactation Risk Summary There are no data on the presence of lasmiditan in human milk, the effects of lasmiditan on the breastfed infant, or the effects of lasmiditan on milk production. Excretion of lasmiditan and/or metabolites into milk, at levels approximately 3 times those in maternal plasma, was observed in lactating rats following oral administration of lasmiditan. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for REYVOW and any potential adverse effects on the breastfed infant from REYVOW or from the underlying maternal condition. Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Geriatric Use In controlled clinical trials, dizziness occurred more frequently in patients who were at least 65 years of age (19% for REYVOW, 2% for placebo) compared to patients who were less than 65 years of age (14% for REYVOW, 3% for placebo). A larger increase in systolic blood pressure also occurred in patients 65 years of age and older compared to patients who were less than 65 years of age. Clinical studies of REYVOW did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether there is a difference in efficacy in these patients compared to younger subjects. However, in clinical pharmacology studies, no clinically relevant effect on exposure to REYVOW was observed in elderly subjects. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Hepatic Impairment No dosage adjustment is needed for patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh A or B). REYVOW has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) and its use in these patients is not recommended. DRUG ABUSE AND DEPENDENCE Controlled Substance REYVOW contains lasmiditan, a Schedule V controlled substance. Abuse Abuse is the intentional, non-therapeutic use of a drug, even once, for its desirable psychological or physiological effects. In a human abuse potential (HAP) study in recreational poly-drug users (n=58), single oral therapeutic doses (100 and 200 mg) and a supratherapeutic dose (400 mg) of REYVOW were compared to alprazolam (2 mg) (C-IV) and placebo. With all doses of REYVOW, subjects reported statistically significantly higher “drug liking” scores than placebo, indicating that REYVOW has abuse potential. In comparison to alprazolam, subjects who received REYVOW reported statistically significantly lower “drug liking” scores. In the HAP study, euphoric mood occurred to a similar extent with REYVOW 200 mg, REYVOW 400 mg, and alprazolam 2 mg (43-49%). A feeling of relaxation was noted in more subjects on alprazolam (22.6%) than with any dose of REYVOW (7-11%). Phase 2 and 3 studies indicate that, at therapeutic doses, REYVOW produced adverse events of euphoria and hallucinations to a greater extent than placebo. However these events occur at a low frequency (about 1% of patients). Evaluate patients for risk of drug abuse and observe them for signs of lasmiditan misuse or abuse. Dependence Physical withdrawal was not observed in healthy subjects following abrupt cessation after 7 daily doses of lasmiditan 200 mg or 400 mg.

Precautions]]. A second dose of REYVOW has not been shown to be effective for the same migraine attack. The safety of treating an average of more than 4 migraine attacks in a 30-day period has not been established. REYVOW may be taken with or without food. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Driving Impairment – Advise patients not to engage in potentially hazardous activities requiring complete mental alertness, such as driving a motor vehicle or operating machinery for at least 8 hours after taking each dose of REYVOW. Patients who cannot follow this advice should not take REYVOW. Patients may not be able to assess their own driving competence and the degree of impairment caused by REYVOW [see Warnings and Precautions]. CNS Depression – Inform patients that REYVOW may cause dizziness and sedation. Advise patients to use caution if taking REYVOW in combination with alcohol or other CNS depressants [see Warnings and Precautions and Drug Interactions]. Serotonin Syndrome – Caution patients about the risk of serotonin syndrome with the use of REYVOW, particularly during combined use with serotonergic medications such as SSRIs, SNRIs, TCAs, or MAO inhibitors [see Warnings and Precautions and Drug Interactions]. Medication Overuse Headache – Inform patients that use of drugs to treat migraine attacks for 10 or more days per month may lead to an exacerbation of headache, and encourage patients to record headache frequency and drug use (e.g., by keeping a headache diary) [see Warnings and Precautions]. Hypersensitivity – Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious or severe hypersensitivity reaction [see Adverse Reactions]. Abuse and Dependence – Advise patients that REYVOW is a federally controlled substance because it has the potential to be abused [see Drug Abuse and Dependence]. Advise patients to keep their medication secure. Pregnancy – Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant during treatment or plan to become pregnant [see Use in Specific Populations]. Nursing Mothers – Inform patients to notify their healthcare provider if they are breastfeeding or plan to breastfeed [see Use in Specific Populations]. Additional information can be found at www.REYVOW.com or call 1-833 REYVOW (1-833-739-8691)

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DOSAGE AND ADMINISTRATION The recommended dose of REYVOW is 50 mg, 100 mg, or 200 mg taken orally, as needed. No more than one dose should be taken in 24 hours, and REYVOW should not be taken unless the patient can wait at least 8 hours between dosing and driving or operating machinery [see Warnings and

REYVOW (lasmiditan) C-V tablets

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UN PROTOCOLO INNOVADOR PARA MANEJO CLÍNICO DEL COVID-19

Javier Morales, MD Especialista en enfermedades infecciosas Director del Puerto Rico Clinical Research

PALABRAS CLAVE COVID-19, Corticosteroides, Marcadores inflamatorios KEY WORDS COVID-19, Corticosteroids, Inflammatory markers

Fernando Cabanillas, MD Hematólogo-Oncólogo Director Médico del Centro de Cáncer del Hospital Auxilio Mutuo

RESUMEN El COVID-19 es la manifestación clínica de la infección por el nuevo Coronavirus, también llamado SARS-CoV-2. Esta enfermedad consta de tres fases que se diferencian entre sí por la severidad de los síntomas y el nivel de alteración de los marcadores inflamatorios. No obstante, por tratarse de un trastorno que aún se encuentra en investigación, el manejo clínico de estos pacientes aún no se rige por un protocolo establecido. El Dr. Ángel Atienza, del Hospital Peset, en Valencia, España, ha desarrollado un enfoque dirigido a evitar los daños anatómicos provocados por la respuesta inflamatoria exagerada que desencadena el virus, a través de la administración de un ciclo corto de corticosteroides, el cual ha sido adoptado y se encuentra actualmente en investigación en el Hospital Auxilio Mutuo en San Juan, Puerto Rico. ABSTRACT COVID-19 is the clinical manifestation of the novel Coronavirus infection, also known as SARS-CoV-2. This disease goes through three phases that differ from each other in the severity of the symptoms and the alteration of the inflammatory markers. However, as it is a novel disorder under investigation, the treatment for these patients haven’t been established yet as a protocol. Dr. Ángel Atienza, of the Peset Hospital, in Valencia, Spain, has been developing a treatment approach to avoid the alveolar damage caused by the excessive inflammatory response triggered by the virus, through the administration of a short cycle of corticosteroids, which is currently being adopted under investigation at the Auxilio Mutuo Hospital in San Juan, Puerto Rico.

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MSP ARTÍCULO / ORIGINAL Figura 1

Basics of COVID19 infections Stage I (Early Infection)

Stage III (Pulmonary Phase) IIA IIB

Stage III (Hyperinflammation Phase)

Viral response phase Host inflammatory response phase

Mild constitutional symptoms Fever >99.6°F Dry Cough, diarrhea, headache

Shortness of Breath Hypoxia (Pa02/FiO2≤300mmHg)

ARDS SIRS/Shock Cardiac Failure

Clinical Signs

Lymphopenia, increased prothrombin time, increased D-Dimer and LDH (mild)

Abnormal chest imaging Transaminitis Low-normal procalcitonin

Elevated inflammatory markers (CRP, LDH, IL-6, D-dimer, ferritin) Troponin, NT-proBNP elevation

Potential Therapies

Remdesivir, chloroquine, hydroxychloroquine, convalescent plasma transfusions Reduce immunosuppression

El manejo clínico del COVID-19 con manifestaciones leves ha sido conservador en términos generales. Tradicionalmente, ha consistido en observación en casa siempre y cuando no exista dificultad respiratoria importante o evidencia de una neumonía seria. El tratamiento de primera línea usando Hidroxicloroquina (Plaquenil) combinado con Azitromicina se ha utilizado con resultados que han sido inconsistentes y controvertidos. La terapia con plasma de pacientes convalecientes se ha utilizado con éxito en un pequeño número de casos avanzados. También se ha utilizado la vitamina C mayormente de forma anecdótica, aunque no hay resultados definitivos disponibles de los estudios aleatorizados. Finalmente, el anti viral Remdesivir, en un estudio no aleatorizado, ha rendido resultados prometedores pero los datos de estudios aleatorizados se encuentran pendientes. El COVID-19 es un trastorno trifásico (Figura 1) tipificado por una primera fase infecciosa que inicia con la primera aparición de los síntomas típicos hasta 7-10 días más tarde, cuando es seguida por una segunda etapa considerada como

Time course

Clinical Symptoms

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Corticosteroids, human inmunoglobulin, IL-6 Inhibitors, 11-2 inhibitors JAk inhibitors

la fase “inflamatoria o pulmonar”, dado que aparicen los infiltrados pulmonares. Finalmente, la tercera fase se caracteriza por un estado de hiperinflamación, en el que puede presentarse Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS), shock e insuficiencia cardíaca. Por razones que aún no son claras, alrededor de un 80% de los pacientes solo experimentan la primera fase y no evolucionan a la segunda o tercera etapa, curándose espontáneamente después de la primera. La segunda fase, la inflamatoria, es causada por la activación de macrófagos pulmonares con la liberación posterior de ciertos mediadores inflamatorios como IL-6, CRP, LDH, ferritina y dímero D (Figura 2) que afectan la membrana alvéolo-capilar causando eventualmente insuficiencia respiratoria. Estos son los pacientes que con frecuencia requieren apoyo ventilatorio y podrían fallecer más adelante. La segunda y tercera fase se debe en gran parte a la activación del sistema inmunitario del paciente, mientras que la primera fase está determinada principalmente por la infección viral en sí. El Dr. Ángel Atienza, del Hospital Peset, en Valencia, España, ha

desarrollado un enfoque con la idea de anticiparnos a la segunda fase inflamatoria. Ha propuesto que cuando ya aparecen los cambios pulmonares, el proceso pasa de ser puramente infeccioso, y se convierte en una exagerada respuesta inflamatoria provocada por el sistema inmune, capaz de causar una lesión anatómica en la membrana alvéolo-capilar que provoca la dificultad respiratoria. El protocolo consiste en administrar Metilprednisolona a partir del séptimo día de la aparición de los síntomas durante 5-7 días, con el fin de prevenir la fase inflamatoria. Los corticosteroides se utilizan específicamente para tratar aquellos casos que en el día 7 de enfermedad muestran elevación de marcadores inflamatorios serológicos sin manifestaciones pulmonares avanzadas. Sus resultados iniciales son excelentes y el número de admisiones a la unidad de cuidados intensivos disminuyó, las estancias hospitalarias se acortaron, y la evolución clínica radiológica fue muy favorable. Tanto en España e Italia, como en Houston, Texas, este enfoque está ganando aceptación, pero en la actualidad no se considera todavía el

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Figura 2

26·4

2500 2000

2000

11·7 6·8

5·5 4

17·2

12·0 10·7

9·5

6·6

6·3

6·1 13

7·0

1646 1645 1698

1500 1000

1025

500 0

2000

531

393 4

635 546

447 16

432 19

**La línea roja representa a los pacientes que murieron mientras que la línea azul representa a los sobrevivientes. El eje x representa el número de días después del inicio de la enfermedad y el eje y el nivel del marcador inflamatorio medido.

manejo estándar. El uso de este tipo de medicamentos ha sido criticado porque no hay evidencia de ensayos clínicos aleatorizados para apoyar su uso para COVID-19. Además, los medicamentos antiinflamatorios pueden retrasar la eliminación del virus y aumentar el riesgo de infección secundaria. Sin embargo, no hay evidencia de que, como propone el Dr. Atienza, un breve curso de corticosteroides dado poco antes de la segunda fase de la enfermedad a pacientes con alto riesgo de entrar a ésta, haya tenido algún impacto desfavorable en la enfermedad.

Sin embargo, no hay evidencia de que, como propone el Dr. Atienza, un breve curso de esteroides dado poco antes de la segunda fase de la enfermedad a pacientes con alto riesgo de entrar en la fase inflamatoria, haya tenido algún impacto desfavorable en la enfermedad En el pasado, la preocupación principal con el uso de corticoesteroides se basaba totalmente en motivos teóricos. Los pocos datos disponibles contra el uso de esteroides en pacientes con COVID-19 provienen de ensayos en los que se han utilizado demasiado temprano durante la fase viral, o sea durante los primeros 7 días. Una interleucina-6 elevada (IL-6) se ha asociado fuertemente con la necesidad subsiguiente de ventilación mecánica (P=.00005). Además, un nivel de IL-6 sobre 80 pg/ml durante la enfermedad predijo insuficiencia respiratoria con alta precisión (p.000005, AUC-0.98). Tanto el riesgo de muerte como de insuficiencia respiratoria severa en pacientes con niveles de IL-6 de >10 pg/ml fue mucho

mayor en comparación con aquellos pacientes con niveles más bajos. En este protocolo que acabamos de comenzar en Puerto Rico en el Hospital Auxilio Mutuo con la colaboración del Hospital Municipal de San Juan nos proponemos identificar a los pacientes con COVID-19 que se encuentran en alto riesgo de desarrollar una tormenta de citoquinas y, como consecuencia, insuficiencia respiratoria. El objetivo es adelantarnos a dicha tormenta, tratándolos de antemano con corticoesteroides para evitar la crisis respiratoria secundaria. En síntesis, este estudio que estamos llevando a cabo, se trata de una investigación no aleatoria. Es un ensayo piloto fase II diseñado para investigar si el tratamiento profiláctico con un ciclo corto de corticosteroides de 5 días, en pacientes con COVID-19 en alto riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria, podría prevenir la tormenta de citoquinas. El alto riesgo se define en función de marcadores serológicos de inflamación que incluyen anomalías de IL-6, ferritina, dímero D, LDH, así como linfopenia y saturación de O2 deteriorada entre el séptimo y décimo día de la enfermedad. Se tienen en cuenta en el estudio a todos los pacientes diagnosticados con COVID-19 que se encuentran en los primeros 10 días de la enfermedad, independientemente de si es un caso de alto riesgo o no. De esa forma también se podrá explorar si los pacientes de bajo riesgo tienen un curso clínico favorable como se esperaría.

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ACTUALIZACIÓN DEL USO DE IMÁGENES DURANTE LA PANDEMIA DE COVID-19 Dr. Gory Ballester Ortiz, MD Radiólogo Diagnóstico, Diplomado del “American Board of Radiology” Presidente, Sociedad Radiológica de Puerto Rico/Colegio Americano de Radiología-Capítulo de Puerto Rico Director, Departamento de Radiología, Universidad de Puerto Rico Director, Programa de Residencia de Radiología, Universidad de Puerto Rico Director de Radiología: Centro Médico de Puerto Rico, Hospital Auxilio Mutuo, Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer

PALABRAS CLAVE

COVID-19, CT, pulmonía, pandemia, CAR, CDC

A medida que la enfermedad de COVID-19 se esparce por el mundo, incluyendo Puerto Rico, es importante y pertinente conocer el uso apropiado de imágenes en el manejo de pacientes con sospecha o con el diagnóstico confirmado de COVID-19 y el rol de los Departamentos de Radiología. La demanda de imágenes ha ocurrido, en parte, por la disponibilidad limitada de pruebas a nivel global, preocupaciones por la sensitividad de las pruebas de laboratorio en algunas de las primeras publicaciones de China, y por la cantidad significativa de publicaciones describiendo los hallazgos de CT y radiografías en casos diagnosticados o sospechosos de COVID-19. TOMOGRAFÍA COMPUTADORIZADA (CT) Y RADIOGRAFÍA DE PECHO EN COVID-19 Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (“Centers for Disease Control and Prevention, CDC”, por sus siglas en inglés) y el Colegio Americano de Radiología (“American College of Radiology, ACR”, por sus siglas en inglés) NO recomiendan el uso de radiografía o CT de pecho para cernimiento, diagnóstico o como herramienta de primera línea para diagnosticar enfermedad con COVID-19. Los hallazgos en la radiografía y CT de pecho en COVID-19 NO

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KEYWORDS COVID-19, CT, pneumonia, pandemic, CAR, CDC

son específicos para el virus y también se pueden ver con otras condiciones pulmonares. La prueba de laboratorio para COVID-19 es la única que es específica para el diagnóstico de COVID-19. La confirmación del virus mediante la prueba de laboratorio es REQUERIDA, no importa que los hallazgos en la radiografía o el CT de pecho sean sugestivos de COVID-19. OPCIONES PARA UTILIZACIÓN DE IMÁGENES DURANTE PANDEMIA DE COVID-19 La radiografía de pecho portátil puede ser una opción para evaluación de algunos pacientes que presenten síntomas sugestivos de COVID-19 en carpas o áreas aisladas designadas para evaluar estos pacientes. Esta modalidad de imagen pudiera utilizarse para evaluar extensión y severidad de enfermedad pulmonar en algunos pacientes, luego de haber sido evaluados por un médico, y que el mismo decida su indicación y necesidad. El CT de pecho debe reservarse para pacientes hospitalizados sospechosos o diagnosticados con COVID-19, con indicaciones clínicas específicas y para atender situaciones clínicas particulares.

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Imágenes axiales (A, B, C) y coronal (E) de CT en ventana de pulmón demostrando opacidades/densidades nodulares, multifocales, bilaterales, con apariencia de vidrio deslustrado (“ground-glass”, “GGOs”), áreas focales de consolidado, y apariencia de adoquines desordenados (“crazy-paving”), con predominancia hacia la periferia de los pulmones (flechas cortas). D. Imagen axial de CT en ventana de pulmón demostrando el signo de halo inverso (“reverse halo”) en la base del pulmón izquierdo (punta de flecha).

Enfatizo que un CT o radiografía de pecho normal no significa que la persona no tenga COVID-19, y un CT o radiografía anormal no es específico para el diagnóstico de COVID-19. Más aun, un estudio de imagen normal no puede utilizarse para evitar que un paciente sea puesto en cuarentena y/o aislamiento, o para no darle el tratamiento correspondiente e indicado. Por lo tanto, estas opciones de imágenes se deben utilizar como complemento, no como sustituto, a la prueba de laboratorio para COVID-19. HALLAZGOS DE IMÁGENES PULMONARES EN COVID-19 No hay hallazgos de imagen únicos para COVID-19 en los pulmones. Sin embargo, se han descrito ciertos hallazgos “típicos” o “sugestivos” en imágenes pulmonares de pacientes con COVID-19, los cuales resumo a continuación (ver imagen): • Opacidades/densidades nodulares, multifocales, con apariencia de vidrio deslustrado (“ground-glass”, “GGOs”) y/o consolidados, y/o apariencia de adoquines desordenados (“crazy-paving”), con predominancia hacia la periferia y las zonas inferiores de los pulmones. • Signo del halo inverso (“reverse halo”) o signo de atolón (“atol sign”).

Esos hallazgos pueden identificarse tanto en la radiografía como en CT, pero en CT se pueden evaluar de manera más precisa. Aunque la presencia de estos hallazgos “típicos” deben levantar sospecha clínica para COVID-19, no siempre se encuentran todos los hallazgos, ni se encuentran los hallazgos en todos los pacientes con COVID-19. Los hallazgos en imágenes van a depender de la etapa de la enfermedad en el cual se obtengan las imágenes; al comienzo de los síntomas de la condición es menos probable encontrarlos, siendo más común identificarlos luego del cuarto día de síntomas. Además, estos hallazgos de imágenes se pueden encontrar en pulmonías como, influenza, H1N1 y SARS, y con otras condiciones, como pulmonía organizada, enfermedades de colágeno, enfermedades por inhalación y toxicidad por medicamentos/drogas, entre otras. REPORTE DE HALLAZGOS EN IMÁGENES DE COVID-19 Existe controversia en cuanto a si se debe mencionar el término COVID-19, en adición a la descripción de hallazgos, en reportes de radiografías o CTs de pecho de pacientes evaluados en facilidades de salud durante esta pandemia. La mención del término COVID-19 en un reporte radiológico puede provocar una cascada de medidas de control de infecciones y puede crear mucha ansiedad, tanto en el personal, como en los pacientes. Expertos del “Radiological Society of North America (RSNA)” recomiendan en consenso un lenguaje estructurado estandarizado consistente en los informes radiológicos de pacientes con COVID-19. Esto mejora la calidad, evita variación, disminuye la incertidumbre y promueve claridad al reportar los hallazgos pulmonares en COVID-19. Además, ayuda a un mejor entendimiento por parte del médico que refiere los estudios. De esta manera, podemos aportar más efectivamente en el manejo de los pacientes. Cuando encontramos hallazgos pulmonares “típicos” de COVID-19 “incidentalmente” (paciente sin sospecha de COVID-19 o con otra indicación), se recomienda contactar y discutir personalmente los

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hallazgos de imágenes y la posibilidad de pulmonía viral, incluyendo enfermedad por COVID-19, con el médico que refiere el paciente. También se debe comunicar con el personal en la facilidad donde se realizó el estudio para activar protocolo de exposición potencial. CONTROL DE INFECCIONES EN ÁREAS DE RADIOLOGÍA RELACIONADO CON COVID-19 Hay asuntos importantes a considerar relacionados a control de infecciones y al uso de equipos de imágenes durante la pandemia. El personal realizando y asistiendo durante la realización de estudios necesita equipo de protección personal (“PPE”) adecuado en todo momento. Los equipos, cuartos y superficies donde se realizan imágenes tienen que ser limpiados y descontaminados por personal, luego de utilizarse con estos pacientes. Dependiendo de la ventilación y el flujo de aire en los cuartos de los equipos de imágenes, los mismos pueden no estar disponibles hasta por una (1) hora luego de utilizarlos con un paciente con sospecha o confirmado con COVID-19. Todo esto debe estar atemperado a las recomendaciones vigentes de las organizaciones pertinentes, las cuales se actualizan constantemente. ESTUDIOS AMBULATORIOS/ELECTIVOS DURANTE PANDEMIA DE COVID-19 Se recomienda la reprogramación de estudios diagnósticos y procedimientos guiados por imagen electivos/ambulatorios NO-urgentes. Los radiólogos diagnósticos e intervencionales deben trabajar en conjunto con los médicos de referencia y sus pacientes para realizar los estudios y procedimientos electivos/ambulatorios que no puedan esperar varias semanas o meses para realizarse. Es imperativo que se tomen todos los cuidados para garantizar la seguridad y el bienestar de los pacientes y de los empleados. Para esto se recomienda seguir las recomendaciones del CDC y establecer protocolos estrictos atemperados a sus facilidades de servicios, incluyendo el uso apropiado de equipo de protección personal (“PPE”). Aclaro que la evidencia científica disponible hasta este momento (mediados de abril de 2020) es limitada, que la mayoría de los datos disponibles provienen de China, que el conocimiento sobre esta enfermedad está evolucionando rápidamente, y que las publicaciones y la información disponible públicamente enfrenta constantes cambios y no necesariamente están actualizadas. Además, hay algunos reportes recientes de casos con posible afección de otros órganos del cuerpo, además de los pulmones, por COVID-19. Por lo tanto, debemos seguir estudiando esta enfermedad, analizando los reportes científicos futuros y actualizando el conocimiento para el beneficio de todos. Hago una exhortación al trabajo en equipo. Es importante establecer un consenso entre radiólogos y otros colegas

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clínicos en sus respectivas instituciones para establecer la mejor utilización de imágenes relacionados al COVID-19 y para el reporte de hallazgos de imágenes, incluyendo la posibilidad de incluir el término COVID-19 en el reporte radiológico. Todo lo anterior basado en las guías de las organizaciones pertinentes, sus recursos y circunstancias particulares. Aclaro que la evidencia científica disponible hasta este momento (mediados de abril de 2020) es limitada, que la mayoría de los datos disponibles provienen de China, que el conocimiento sobre esta enfermedad está evolucionando rápidamente, y que las publicaciones y la información disponible públicamente enfrenta constantes cambios y no necesariamente están actualizadas. Además, hay algunos reportes recientes de casos con posible afección de otros órganos del cuerpo, además de los pulmones, por COVID-19. Por lo tanto, debemos seguir estudiando esta enfermedad, analizando los reportes científicos futuros y actualizando el conocimiento para el beneficio de todos. Hago una exhortación al trabajo en equipo. Es importante establecer un consenso entre radiólogos y otros colegas clínicos en sus respectivas instituciones para establecer la mejor utilización de imágenes relacionados al COVID-19 y para el reporte de hallazgos de imágenes, incluyendo la posibilidad de incluir el término COVID-19 en el reporte radiológico. Todo lo anterior basado en las guías de las organizaciones pertinentes, sus recursos y circunstancias particulares. A continuación, algunas recomendaciones específicas: • Se debe establecer un sistema de citas por teléfono con miras a evitar la aglomeración de pacientes en espacios cerrados. Se recomienda que los pacientes vayan solos a sus estudios, o con un solo acompañante en los casos que lo necesiten. También recomendamos que los pacientes esperen en sus vehículos estacionados a ser llamados por teléfono cuando les corresponda su turno correspondiente. • El paciente y su acompañante deben utilizar material de protección personal previo a llegar a la facilidad donde se realizará su estudio o procedimiento radiológico. • Se debe limitar la cantidad de puntos de entrada y salida de pacientes y acompañantes a las facilidades. • Se debe establecer un sistema de cernimiento para identificar si el paciente puede ser de alto riego por exposición o síntomas presentados, antes de realizar el estudio o procedimiento. Esto debe incluir un cuestionario pertinente detallado (síntomas, exposición, viaje, etc.) y la toma de temperatura a los pacientes antes de realizar el estudio o procedi-

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miento, para tomar las acciones pertinentes. • Los estudios y procedimientos se deben realizar utilizando el mínimo de personal necesario para los mismos; esto facilita el mantener las recomendaciones de distanciamiento social y limita el contagio comunitario del virus. • Se deben proveer alternativas para entregar imágenes de estudios y sus respectivos reportes utilizando herramientas de telemedicina, evitando o limitando la interacción en persona luego de los estudios o procedimientos. • De necesitar algún tipo de seguimiento con el paciente luego del estudio o procedimiento, se debe utilizar método telefónico y/o telemedicina, siempre que sea posible. REFERENCIAS 1. American College of Radiology (ACR), “COVID-19 Clinical Resources for Radiologists”, accessed April 20, 2020 https://www.acr.org/Clinical-Resources/COVID-19Radiology-Re sources 2. “ACR Recommendations for the use of Chest Radiography and Computed Tomography (CT) for Suspected COVID-19 Infection, updated March 22, 2020, accessed April 20, 2020. https://www.acr.org/Advocacy-and-Economics/ ACR-Position-Statements/Recommendations-for-Chest-Radiography-and-CT-for-Suspected-COVID19-Infection 3. Simpson S. et. al., March 25,2020. “Radiological Society of North America Expert Consensus Statement on Reporting Chest CT Findings Related to COVID-19. Endorsed by the Society of Thoracic Radiology, the American College of Radiology, and RSNA”. Radiology: Cardiothoracic Imaging, Vol. 2, No. 2. https://pubs.rsna. org/doi/10.1148/ryct.2020200152 4. Sociedad Radiológica de Puerto Rico (SOCRAD) y American College of Radiology Puerto Rico Chapter (ACR-PR), “Recomendaciones Para Estudios y Procedimientos Radiológicos Durante Pandemia de COVID-19”, March 31, 2020, accessed April 20, 2020. http://socrad. com/recomendaciones-para-estudios-y-procedimientos-radiologicos-durante-pandemia-de-covid-19/ 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), “COVID-19, For Healthcare Professionals”, accessed April 20, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/ healthcare-facilities/index.html 6. Society of Interventional Radiology (SIR), “COVID-19 Clinical Notification from the Society of Interventional Radiology”, updated April 6, 2020, accessed April 20, 2020. https://www.sirweb.org/practice-resources/ covid-19-resources/covid-19-clinical-notification/ 7. Society of Breast Imaging Statement on Breast Imaging during the COVID-19 Pandemic, updated March 26, 2020, accessed April 20, 2020. https://www.sbi-online.org/Portals/0/Position%20Statements/2020/

society-of-breast-imaging-statement-on-breast-imaging-during-COVID19-pandemic.pdf 8. ASBrS and ACR Joint Statement on Breast Screening Exams During the COVID-19 Pandemic, March 26, 2020, accessed April 20, 2020. https://www.breastsurgeons. org/news/?id=45 9. Society of Surgical Oncology (SSO), “Resource for Management Options of Breast Cancer During COVID-19”, March 26, 2020, accessed April 20, 2020. https://www.surgonc.org/wp-content/uploads/2020/03/ Breast-Resource-during-COVID-19-3.30.20.pdf 10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), “Interim Infection Prevention and Control Recommendations for Patients with Suspected or Confirmed Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Healthcare Settings”, April 13, 2020, accessed April 20, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/infection-control-recommendations. html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc. gov%2Fcoronavirus%2F2019-ncov%2Finfection-control%2Fcontrol-recommendations.html 11. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS), “Non-Emergent, Elective Medical Services, and Treatment Recommendations”, April 7, 2020, accessed April 20, 2020. https://www.cms.gov/files/document/ cms-non-emergent-elective-medical-recommendations.pdf 12. Rubin G D., et al, April 7, 2020. “The Role of Chest Imaging in Patient Management during the COVID-19 Pandemic: A Multinational Consensus Statement form the Fleischner Society”. Radiology, Special Report https:// pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020201365 13. Mossa-Basha M., et al, March 16, 2020. “Radiology Department Preparedness for COVID-19: Radiology Scientific Expert Panel”, Radiology. https://pubs.rsna.org/ doi/10.1148/radiol.2020200988 14. U.S. Food & Drug Administration, “MQSA Inspection Information Related to COVID-19”, March 27, 2020, accessed April 20, 2020. https:// www.fda.gov/radiation-emitting-products/ mammography-quality-standards-act-and-program/ mqsa-inspection-information-related-covid-19 15. American College of Radiology (ACR), “ACR Guidance on COVID-19 and MR Use”, accessed April 20, 2020. https://www.acr.org/Clinical-Resources/Radiology-Safety/ MR-Safety/COVID-19-and-MR-Use 16. American College of Radiology (ACR), “ACR Statement on Teleradiology During the COVID-19 Pandemic”, April 9, 2020, accessed April 20, 2020. https://www.acr.org/ Advocacy-and-Economics/ACR-Position-Statements/Teleradiology-during-the-COVID-19-Pandemic 17. Journal of the American College of Radiology, “COVID-19 Articles”, accessed April 20, 2020. https://www.jacr.org/covid-19-resources?_ ga=2.163358140.1208299078.1587303405459196038.1492222942

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TRATAMIENTO DE ANTICOAGULANTES PARA PACIENTES CON FIBRILACIÓN ATRIAL DURANTE LA PANDEMIA DE COVID-19

PALABRAS CLAVE Tratamiento para pacientes con fibrilación atrial, de fibrilación atrial, terapia con anticoagulantes, pacientes con A Fib y COVID-19. KEYWORDS Treatment for patients with atrial fibrillation, atrial fibrillation, anticoagulant therapy, patients with A Fib and COVID-19 76

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Jorge L. González Santos, MD Cardiólogo Clínico Profesor adjunto Escuela de Medicina, RCM, UPR Presidente del Comité Científico de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

RESUMEN Un reciente reporte italiano retrospectivo (355 pacientes con COVID-19 que fallecieron) de expedientes médicos identificó historial de fibrilación atrial (A Fib) en 24.5% de estos. Individuos severamente enfermos de 60-65 años o mayores frecuentemente desarrollan A Fib de nuevo origen o recurrente. Esto complica aún más el manejo de los mismos y su pronóstico a corto y largo plazo es peor. En este artículo hacemos énfasis en la necesidad de comenzar y/o continuar la terapia con anticoagulantes. Esto de la manera más segura posible reconociendo lo limitado de nuestros conocimientos sobre el COVID-19.

INCIDENCIA A pesar de que no tenemos reportes específicos, con suficientes casos como para señalar una tendencia, hay muy buenas razones para pensar que el COVID-19 pueda ser inductor de fibrilación atrial (A Fib). Sabemos que, en pacientes hospitalizados con pulmonía severa, Síndrome de Angustia Respiratoria del Adulto (ARDS) y sepsis la incidencia de A Fib es alta. Existen reportes que señalan que estos pacientes críticamente enfermos pueden presentar A Fib de nuevo origen hasta en un 30-33% y recurrencia de esta arritmia entre un 10-15%. Un reporte italiano reciente de 355 pacientes con COVID-19 que murieron, identificó A Fib en 25% de ellos. Esta revisión se hizo de manera retrospectiva de los expedientes médicos. POSIBLES MECANISMOS PRECIPITANTES PARA FIBRILACIÓN ATRIAL Durante el período de enfermedad severa/crítica de los pacientes con pulmonía, ARDS y sepsis se genera un desbalance neuro-humoral, proinflamatorio y protrombótico. Este desbalance promueve un aumentado tono del sistema autónomo simpático e inflamación generalizada. El fallo respiratorio induce hipoxemia/hipoxia y la necesidad de ventilación mecánica. Este sistema de ventilación en algunos casos puede inducir disincronía ventilatoria, es decir, más que una solución, puede ser un marcador de mal pronóstico. El paciente puede presentar vómitos, diarrea, anorexia y

ABSTRACT A recent retrospective Italian report (355 COVID-19 positive patients that died) from medical records, identified atrial fibrillation (A Fib) in 24.5% of them. Severely ill subjects aged 60-65 years and older frequently develop A Fib of new origin or recurrence of it. This increases the complexity of their medical management and their short- and long-term prognosis is worse. In this article we emphasizethe need to start or to continue anticoagulant therapy. This must be done in the safest possible manner, recognized our limited knowledge of the COVID-19.

acidosis metabólica y consecuente hipocalemia e hipomagnesemia. Puede ocurrir sobreinfección bacteriana. La hipoxia puede producir isquemia, incluso lesión al músculo cardiaco, sin necesariamente haber ocurrido un fenómeno aterotrombótico coronariano. Durante el manejo de estos pacientes críticamente enfermos, no es infrecuente que sean sobrecargados de volumen, además de recibir agentes inotrópicos (i.e. dopamina, dobutamina). El combinado de todo lo antes mencionado puede ocasionar o disparar A Fib. de nuevo origen o recurrencia de la misma en los que la presentan de manera paroxística o no persistente. CONSECUENCIAS Es importante señalar que la limitada experiencia con A Fib en pacientes con COVID-19 es similar a la ya existente (pacientes con pulmonía, ARDS, sepsis). También se evidencia que, es más frecuente que pacientes de 60-65 años presenten A Fib durante su convalecencia por COVID-19. En estos pacientes el cambio a ritmo de A Fib, se ha asociado a una aumentada mortalidad a corto y largo plazo. El riesgo de desarrollo de fallo cardíaco (HF) es alto y la apoplejía cerebral (stroke) presenta una incidencia mayor. TRATAMIENTO ANTIARRÍTMICO Solo algunas ideas generales sobre el tratamiento antiarrítmico ya que es un tema abarcador y no el principal en este artículo.

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Figura 1

Acute treatment of new atrial fibrillation or atrial flutter episode

Rhythm control •Propafenone •Amiodaronea

Clinical assessment Haemodynamic stability

Synchronized DC shock

Check interaction with antiviral drugs

YES ANTICOAGULATION CHA2DS2-VaSC ≥1

Fast ventricular rate ‡ Acute pulmonary involvement YES Reassess rhythm after recovery from COVID-19 infection + Re-evaluate rate vs rhythm control and anticoagulation strategy

Rate control •Beta blockers •Diltiazem/Verapanil •Digoxin •Amiodaronea

If still symptoms or haemodynamic consequences

Check interaction with antiviral drugs

ANTICOAGULATION CHA2DS2-VaSC ≥1

•Target for K+>4.5 mEq/L and supplement with IV magnesium, correct hypoxia and acidosis •Adjust inotropic medication ( Dopamine, Dobutamine and Epinephrine) •Consider transthoracic echocardiography if haemodynamic unstability or therapeutic consequences •If new LV dysfunction consider myocardial injury and escalation of inmunosoppressive therapy ©ESC The benefit of IV Amiodarone treatment should be balanced against the proarrhythmic risk in patterns taking QT - prolonging antiviral therapy.

1. Las interacciones entre los antiarrítmicos y las drogas experimentales usadas para tratar COVID-19 son múltiples y en muchos casos severas (Table 1). 2. Controlar el pulso en lugar del ritmo debe ser nuestra primera opción. 3. Se reserva la cardioversión exclusivamente para los pacientes hemodinámicamente inestables (Fig.1). TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES 4. La terapia con anticoagulantes tiene que ser comenzada o continuada en los pacientes con A Fib de nuevo origen o persistente respectivamente, de no existir una contraindicación absoluta o relativa (sangrado activo o alto riesgo de sangrado). 5. La decisión de anticoagular para intentar prevenir strokes o embolismos sistémicos asociados a A Fib debe ser guiada por el CHA2DS2-VAScScore. 6. En las mujeres se recomienda anticoagular con un score ≥ 2 y está indicado con ≥ 3. En los varones ≥ 78

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1 y ≥ 2, respectivamente. 7. A pesar de no ser un score diseñado para determinar el riesgo de sangrado (como lo son el HAS-BLED y el ORBIT) hay un gran solapamiento entre sus componentes. En otras palabras: Un CHA2DS2VASc Score alto confiere alto riesgo de stroke y de sangrado, siendo el de stroke siempre más alto. 8. Para los pacientes con A Fib no-valvular y COVID-19 se deben preferir los anticoagulantes orales que no antagonizan la Vitamina K (NOAC). Son más seguros y efectivos que la Warfarina; se administran en dosis fijas y no requieren monitoreo de su efecto anticoagulante (menos contacto directo con el paciente infectado). 9. Apixaban, Rivaroxaban y Edoxaban se pueden administrar trituradas con agua a través de un tubo nasogástrico.

Tabla 1 HR Mild ↓

AV Conduction

QRS Interval

QTC Interval

TDP Risk

AAD Drugs Interactions24

Mild ↑ ∆PR = 14.8 ms (²¹⁶)

Mild ↑ ∆QRS = 9.9ms ( ²¹⁶)

Moderate ↑ ∆QTc = 9.9ms ( ²¹⁶ - ²¹⁸)

Very-low risk of TdP

Severe Amiodarone, Flecainide, Mexiletine, Sotalol, Dofetilide Moderate Disopyramide, Propafenone, Quinidine, Digocin Mild Metoprolol, Nebivolol, Propanolol, Timolol, Verapamil

- Very low risk of cardiotoxicity during chronic therapy is reported(²²o,²²¹) - In a study in SLE it was negatively associated with AVB (P= 0.01) as was its longer use (6.1 ± 6.9 vs. 1.0 ± 2.5 years, P =0.018)(²¹⁹, ²²²) - Proarrhythmia occurs mostly with overdosage or in chronic therapy (> years) (²²³) - Proemetic effect is common. - Risk of retinopathy, myo/neuropathy during chronic therapy is reported

See Chloroquine

- Very low risk of cardiotoxicity during chronic therapy is reported(²²o,²²¹) - Proarrhythmia occurs mostly with overdosage or in chronic therapy (> years) (²²³) -Less cardiotoxicity reported than Chloroquine ( ²²³) -In a study of pregant women with Ro/La antibodies, AVBs were more frequent in those not using hydroxychloroquine (²²⁵)

Low risk of TdP Cumulative incidence SCD = 64.6/1 milion ( ²²⁹) ROR for TdP = 4.76 compared to other medication (2.81-7.98)( ²³o) RR for SCD or VT= 3.40 compared to no macrolide use ( ²²⁹,²³¹,²³²)

Severea Amiodarone, Dysopiramide, Dofetilde, Flecainide, Propafenone, Sotalol

-In a study during treatment days 1 to 5, patients receiving azithorycin had significantly increased risk of serious arrhythmia (HR = 1.77;95% Cl. 120-2.262) compared with patients receiving amoxicillin ²³³,²³⁴

Low risk of TdP (27 cases of VF/VT/ TdP/ LQTS in FAERS registry) HR for TdP 1.02 (0.263.24)²¹⁷ )

Severea Amiodare, Dronedarone, Disopyramide, Dofetilide, Fecainide, Sotalol Moderateb Lidocaine, Mexiletine, Propaferone, Quinidine, Digoxin, All Beta-blockers, Ca²+ blockers

Unknown

Mildc Amiodarone, Quinidine

↑ ∆QTc in 14.2% of pts (²¹⁹)

Chloroquine

Mild ↓ ²²o,²²¹,²²⁴)

Mild ↑

Mild ↓ ( ²²⁶)

Mild ↑ (²²⁶)

Mild ↑

Hydroxychloroquine

Mild ↑ (²²⁶)

Azithromycine

Moderate ↑ ∆PR= 33.5 ms (²¹⁶)

Mild ↑ ∆QRS = 7ms (²³⁵)

Moderate ↑ ∆QTc = 25 ms ( ²²o - ²²¹)

Moderate Severe ↑ ∆QTc = 5 - 32 ms ( ²²⁶ - ²²⁸)

Moderate ↑ ∆QTc = 20 ms (²¹⁶ )

Lopinavir/ ritonavir

No ECG changes described (²³⁶)

Tocilizumab

(72 cases of VF/VT/TdP/ LQTS in FAERS registry)

Very-low risk of TdP (222 cases of VF/VT/ TdP/ LQTS in FAERS registry)

Moderateb Beta-blockers, Digoxin.

Comments

Cases of AV block are reported

Moderate Severe ↓ ∆HR = -23 bpm (²³⁷ )

Mild-Moderate ↑

Unknown

Mild ↑

Unknown

Moderateb Beta-blockers, Ca2+ Blockers, Ivabradine, Amiodarone, Flecainide, Propafenone

Remdesivir

Unknown

Interferon Alfacon-1

Unknown

Limited data: cases of hypotension, arrythmia, and cardiomyopathy reported

Ribavirin

Unknown

No cardiac side effect

Unknown

- May cause electrolyte disturbance -High dose intravenous prednisolone might cause sinus bradycardia ²⁴² or in MS patients sins tachycardia, bradycardia and rarely AF and VT ²⁴³

Fingolimod Siponimod

Metilprednisolone

Reported risk of rare, transient and benign bradycardia and AV conduction abnormalities (²38 ). -In a study of 3591 patients, 31 patients (0,8%) developed bradycardia (<45bpm, 62 patients (1.6%) had second-degree Mobitz I and/or 2.1 AV blocks ²³⁹ In study of 5573 patients new-onset first-degree AVB was experienced by 132 (2.4%) in-home and 74 (0.5%) in-clinic patients, and Wenckebach (Mobitz type I) second-degree AVB by four (0.07%) and nine (0.1%) patients with no cases of third-degree AVB. ²⁴o In study of 56 patients with MS fingolimod lead to an increase of vagal activation with persisted even after 14 months of treatment ²³⁷ Very limited preclinical data showed safety ²⁴¹ ).

(

AAD drug-interactions a these drugs should not be co-administered. b Potential interaction (need dose adjustments/close monitoring). c Weak intensity interaction (need dose adjustments/close monitoring unlikely to be required). ADD= antiarrhythmic drugs; AF= Atrial figrillation AV= atrio-ventricular; AVB = AV block; Cl = Confidence interval; FAERS = FDA Adverse Event Reporting System; HR = Heart rate; HR = Hazard ratio; LQTS = Long QT Syndrome; MS = Multiple Sclerosis; NR = Not reported; OR = Odd Ratio; ROR = Reporting Odd Ratio; PR = risk rate; SCD = Sudden cardiac death; SLE = Systemic Lupus Erythematosus; TdP= Torsade de Pointes; VF = Ventricular fibrillation; VT : Ventricular tachycardia.

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Tabla 2

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL NOAC₅

VKA₅

Anticoagulants

↑

Atazanavir

↑

Lopinavir/Ritonavir

↓

↑ ↑ ↑

↑ ↑

HEPARIN

Hydroxy chloroquine

DALTEPARIN

↑

FONDAPARINUX

↑

ENOXAPARN

RIVAROXABAN

↑

PHENPROCOUMON

EDOXABAN

↑

ACENOCOUMAROL

APIXABAN

Chloroquine

WARFARIN

DABIGATRAN ETEXILATE

Comments

COVID -19 therapies

Azithromycine

LMWH, UFH

Any NOAC may be used (with caution)

↑

If CrCl <30 mL/min dabigatran should be avoided If renal function is impaired CrCl <50mL/min) rivaroxaban should be used with caution

↑

Reduced dose edoxaban (30mg OD) may be used with caution

↑

Dabigatran may be used with caution (should be avoided if CrCl <30mL/min)

↓

↑ ↑ ↓

↑↓

↓

Ribavirin Remdesivir Favipiravir Bevacizumab Eculizumab Tocilizumab Fingolimod

↓

Any NOAC may be used (with caution)

↓

Interferon Pirfenimode Methylprednisolone

↓

Nitazoxadine

↑

↓ ↑

↑

CrCl= Creatinine clearance; LMWH= Low molecular weight heparin, NOAC = non-vitamin K antagonist oral anticoagulan; OD = Once daily; UHF = Unfractionated heparin; VKH; Vitamin K antagonist. Grey light colour: No information found. Green colour: No clinically significant interaction is expected, or potential interaction is likely to be weak internity, not requiring additional actionxxxxxx or dose adjustment. Yellow colour: Potential interaction wich may require additional monitoring (e.g. more frequent INR monitoring if on VKA). Orange colour: Potential interaction which may require a dose adjustment. Red colour: The drugs should not be co-administrated. ↑Potential increased exposure to the anticoagulant drug. ↓ Potential decreased exposure to the anticoagulant drug. ↔ Not significant effect on the exposure to the drug. The EMA product label for edoxaban advises the consideration of dose reduction from 60 mg once daily to 30 mg once daily with concomitant use of strong P glycoprotein inhibitors. The US product label for apixaban proposes the use of apixaban at reduced dose (2.5 mg twice daily) if needed.

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL 10. Importante: los pacientes críticos admitidos a unidades de cuidado intensivo (ICU) deben ser cambiados a terapia parenteral, preferiblemente heparina de bajo peso molecular (LMWH). Esto se recomienda debido a que no tiene interacciones clínicamente relevantes con las drogas que se están usando para el tratamiento del COVID-19 (Table 2). ECOCARDIOGRAFÍA, FIBRILACIÓN ATRIAL Y COVID-19 La evaluación por ecocardiografía en estos pacientes representa un reto. Debe ser balanceada con el riesgo que conlleva el contacto cercano entre el profesional que realiza el estudio y el paciente infectado. Esto aplica al ecocardiograma transtorácico (TTE) y en especial al transesofágico (TEE) que tiene el potencial de generar aerosol inductor de contagio. Se debe reservar para el paciente crítico en el cual su función ventricular izquierda (LV function) se sospeche este deteriorando, así como en los que se sospeche envolvimiento pericárdico y/o miocárdico. Como señalado anteriormente, en el paciente con A Fib persistente, la anticoagulación se debe continuar. En los pacientes de nuevo origen se recomienda comenzar la anticoagulación. Esto último tiene que ser discutido con el paciente y sus familiares. No existe una forma de garantizar que esta A fib es de nuevo origen ya que nueve de cada 10 episodios de A Fib que sufre un individuo cursan de manera asintomática. ¿Cómo saber que no la ha presentado antes y que no tiene alto riesgo de stroke si tuviéramos que cardiovertirlo de manera urgente? ¿TEE para todos los pacientes con A Fib de nuevo origen candidatos a cardioversión? ¿Asumir su nuevo origen y simplemente anticoagular? Esta es una pregunta más que no tiene una contestación precisa en esta ciencia empírica que decidimos practicar (Medicina). RECOMENDACIONES La pandemia del COVID-19 requiere de un riguroso análisis de las medidas terapéuticas a tomar con estos pacientes. La relevancia con relación a las enfermedades cardiovasculares en este escenario es de suma importancia. A Fib recurrente o de nueva incidencia tiene que ocupar un lugar protagónico en la mente de los clínicos que manejan esta condición. La consecuencia que causa mayor mortalidad y discapacidad (stroke) requiere de la terapia con anticoagulantes. Al momento y dado lo limitado de nuestros conocimientos sobre esta infección pandémica, hacemos las siguientes recomendaciones: 1. Todo paciente diagnosticado con A Fib debe continuar su terapia de anticoagulación oral (asegurar su reserva de medicamentos). 2. Para la anticoagulación oral deben preferirse los NOAC en lugar de Warfarina debido a su perfil más seguro y efectivo. 3. Si un individuo es diagnosticado COVID-19 positivo y se encuentra asintomático, levemente sintomático e inclusive si es admitido al hospital, debe continuar su terapia de anticoagulación o comenzar la misma si tiene A Fib persis-

tente o de nuevo origen respectivamente (preferiblemente un NOAC). 4. En los pacientes críticamente enfermos, admitidos a ICU, entubados, se debe considerar el cambio a LMWH debido a su mínima interacción con las terapias experimentales que actualmente se están comenzando a utilizar. CONCLUSIÓN Hay un largo camino por el cual tendremos que atravesar. Solo el buen uso del sentido común que es la base de la lógica y la ciencia nos llevará a ser útiles. No olvidemos: primero, no hagamos daño. REFERENCIAS 1. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020. https://doi. org/10.1001/jama.2020.4683 2. Boriani G, Fauchier L, Aguinaga L, Beattie JM, Blomstrom Lundqvist C, Cohen A, Dan GA, Genovesi S, Israel C, Joung B, Kalarus Z, Lampert R, Malavasi VL, Mansourati J, Mont L, Potpara T, Thornton A, Lip GYH, Group ESCSD. European Heart Rhythm Association (EHRA) consensus document on management of arrhythmias and cardiac electronic devices in the critically ill and post-surgery patient, endorsed by Heart Rhythm Society (HRS), Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA), and Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS). Europace 2019;21(1):7-8. https://doi. org/10.1093/europace/euy110 3. Ambrus DB, Benjamin EJ, Bajwa EK, Hibbert KA, Walkey AJ. Risk factors and outcomes associated with new-onset atrial fibrillation during acute respiratory distress syndrome. J Crit Care 2015;30(5):994-7. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2015.06.003 4. Klein Klouwenberg PM, Frencken JF, Kuipers S, Ong DS, Peelen LM, van Vught LA, Schultz MJ, van der Poll T, Bonten MJ, Cremer OL, * MC. Incidence, Predictors, and Outcomes of New-Onset Atrial Fibrillation in Critically Ill Patients with Sepsis. A Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 2017;195(2):205-211. https://doi.org/10.1164/ rccm.201603-0618OC 5. Walkey AJ, Hammill BG, Curtis LH, Benjamin EJ. Long-term outcomes following development of new-onset atrial fibrillation during sepsis. Chest 2014;146(5):1187-1195. https://doi.org/10.1378/ chest.14-0003 6. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic. (n.d.). Retrieved from https://www. escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ ESC-COVID-19-Guidance#p14

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PALABRAS CLAVES Aumento de peso, Índice de masa corporal, Antirretrovirales, Terapia antirretroviral, Inhibidores de integrasa KEY WORDS Weight gain, Body mass index, Antiretrovirals, Antiretroviral therapy, Integrase inhibitors

RESUMEN Diferentes estudios han demostrado la asociación entre el aumento de peso y la terapia antirretroviral. Luego de comenzar antirretrovirales, los pacientes pueden aumentar un promedio de 2kg en un periodo de 2 años. Este cambio en peso puede aumentar el riesgo de problemas cardiovasculares, diabetes y síndrome metabólico. Los inhibidores de integrasa es una de las clases de antirretrovirales en la cual se ha observado un mayor aumento de peso. Pero más estudios son necesarios para poder confirmar el mecanismo por el cual los antirretrovirales pueden causar este cambio en peso. SUMMARY Different studies have demonstrated the association between antiretroviral therapy and weight gain. An average increase of 2kg has been observed in patients 2 years after starting ART. This change in weight may increase the risk of cardiovascular problems, diabetes and metabolic syndrome. Among the antiretroviral classes, it has been observed that INSTI may cause more weight gain when compared to other classes. However, more studies are needed to confirm these findings.

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CAMBIOS DE PESO EN PERSONAS CON VIH Kalumi Ayala Rivera, Pharm.D., AHHIVP, TTS Catedrática Auxiliar Clínica Departamento de Práctica en Farmacia Nova Southeastern University, College of Pharmacy Facultadde Northeast/Caribbean AIDS Education and Training Center Farmacéutica Clínica Especialista en VIH, Centro Ararat

INTRODUCCIÓN El uso de la terapia antirretroviral (TAR) en personas con VIH puede resultar en un aumento de peso. Este aumento de peso puede tener un impacto positivo si el paciente se encuentra por debajo de su peso normal, tiene un índice de masa corporal (IMC) menor de 18.5 kg/m2 o ha sido diagnosticado con síndrome de desgaste por VIH. En estos casos, el aumento de peso está asociado a una mejoría en el estado de salud del paciente y disminuye riesgo de mortalidad.1 Sin embargo, en los últimos años se ha observado en distintos cohortes índices de masa corporal más altos en las personas que son diagnosticadas con VIH y que van a comenzar TAR.2-5 En estos estudios aproximadamente un 50% de la población tenía un IMC normal y sobre un 45% se encontraban clasificados en sobrepeso u obesidad al comenzar TAR.2,4-5 Dentro de esta población los más afectados son los afroamericanos y los hispanos.4,6.También se ha observado un mayor aumento de peso en las mujeres.4 Este aumento de peso que lleva al sobrepeso y obesidad aumenta el riesgo de problemas cardiovasculares, diabetes y síndrome metabólico.7 Entre los factores de riesgo asociados a aumento de peso en personas con VIH luego de iniciar TAR se encuentran, un CD4 inicial bajo y una carga viral elevada.45,8 Pero también debemos considerar otros factores que predisponen a nuestros pacientes a un aumento de peso como lo son la inactividad física y una dieta inadecuada. TERAPIA ANTIRRETROVIRAL Y EL CAMBIO DE PESO Diferentes estudios han demostrado la asociación entre el aumento de peso y la terapia antirretroviral.3-5 Entre los antirretrovirales que han estado mayormente asociados al aumento de peso están los inhibidores de integrasa (INSTI-por sus siglas en inglés) en especial dolutegravir (DTG) y bictegravir (BIC).4-5 Sax y sus colegas realizaron un análisis combinado de ocho ensayos controlados aleatorios evaluando el cambio en peso de personas con VIH que iban a comenzar TAR entre el 2003 y 2015. En el análisis se incluyó 5,680 participantes y se observó un aumento de peso en la mayoría de los participantes a las 96 semanas de iniciar TAR. El cambio de peso promedio fue de 2 kg. Los participantes que tomaron INSTI experimentaron el mayor aumento en peso comparado con las otras clases de antirretrovirales. El cambio en peso observado a las 96 semanas en los participantes fue 3.24kg [95% CI, 3.02-3.46] para los que estaban en INSTI, 1.93 kg [95% CI, 1.58-2.28] para los estaban en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTI-por sus siglas en inglés) y 1.72 kg [95% CI, 1.01-2.42] para los estaban en inhibidores de proteasa (PI-por sus siglas en inglés). Cuando se analizaron antirretrovirales específicos, DTG y BIC

MSP ARTÍCULO / ORIGINAL

mostraron un mayor aumento en peso entre los INSTI comparado con elvitegravir reforzado con cobicistat (EVG/c), para un aumento de 4.07kg [95% CI,3.51-4.62], 4.24 kg [95% CI, 3.71-4.78]y 2.72 kg [95% CI, 2.45-3.01], respectivamente. En los participantes que tomaron NNRTI se observó un mayor aumento en peso en aquellos que iniciaron rilpivirina (RPV) en comparación con los que empezaron en efavirenz (EFV) (RPV: 3.01 kg [95% CI, 2.35-3.68]; EFV:1.7kg [95% CI, 1.31-2.09]). Se analizaron componentes específicos de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (NRTI-por sus siglas en inglés), y se observó un mayor aumento en peso en aquellos participantes que estaban tomando tenofovir alafenamida (TAF), en comparación con abacavir (ABC), tenofovir disoproxilfumarate (TDF) y zidovudina (ZDV) (TAF: 4.25 kg[95% CI, 3.94-4.96]; ABC: 3.08 kg [95% CI, 2.36-3.81]; TDF: 2.07 kg [95% CI, 1.84-2.30]; ZDV: 0.39 kg [95% CI, -0.57-1.34]). Adicionalmente, evaluaron la asociación entre los antirretrovirales y el riesgo en el aumento del peso de más de un 10%. Se observó que este riesgo fue mayor y estadísticamente significativo en aquellos pacientes en INSTI (BIC, DTG y EVG/c) y en RPV (BIC o DTG: OR, 1.82 [95% CI, 1.24–2.66], P = .002; EVG/c: OR, 1.36 [95% CI, 1.04–1.78], P = .026; RPV: OR, 1.51 [95% CI; 1.03–2.20], P = .035). Entre los NRTI, el mayor riesgo en el aumento del peso de más de un 10% se observó en aquellos que estaban en TAF (OR, 1.75 [95% CI, 1.04–2.95]; P = .034). En un estudio publicado recientemente, Bourgi y sus colegas evaluaron la relación entre las clases de antirretrovirales y el cambio en peso en las personas con VIH que iban a comenzar TAR en el “North American AIDS Cohort Collaborationon Research and Design” (NA-ACCORD). Se analizaron un total de 22,972 participantes que comenzaron TAR entre 2007 y 2016. Entre ellos, un 49% comenzó regímenes a base de NNRTI, 31% a base de PI y 20% a base de INSTI. Dentro de las personas que iniciaron INSTI, 28% recibieron raltegravir (RAL), 22% DTG y 50% EVG. Aquellos que recibieron INSTI y PI aumentaron más de peso que los que recibieron NNRTI (5.9 kg, 5.5 kg y 3.7 kg, respectivamente) en un periodo de 5 años. También se observó un aumento de peso a los dos años de haber comenzado TAR (INSTI: 4.9 kg, PI: 4.9 kg, NNRTI: 3.1 kg). Entre los INSTI, aquellas personas que estaban tomando RAL o DTG demostraron un mayor aumento en peso que los que estaban tomando EVG en un periodo de dos años (5.8 kg, 7.2 kg y 4.1 kg, respectivamente). En este estudio se observó que una gran proporción de participantes progresaron de categoría de IMC. A los tres años de haber comenzado TAR 32% de las personas que estaban en INSTI progresaron de un IMC normal a un IMC de sobrepeso vs 29% de personas en PI y 25% en NNRTI. También se observó un cambio de sobrepeso a obesidad en 28% de los participantes que utilizaron INSTI, 26% en los que utilizaron PI y 22% en los que utilizaron NNRTI. Los estudios antes mencionados al ser observacionales no tomaron en consideración otros factores que pueden influir en el aumento de peso en las personas que viven con VIH como lo son: otras condiciones médicas, el uso de otros medicamentos (ej. psicotrópicos) y estilos de vida (ej. dieta). Se necesitan más estudios para establecer y confirmar si el

aumento de peso por el uso de TAR en particular los INSTI, es debido a su efectividad o a su perfil de efectos adversos. Mientras tanto, es de suma importancia continuar monitoreando el peso y el IMC en los pacientes que comiencen TAR y evaluar otras condiciones comórbidas que pongan a riesgo al paciente a desarrollar complicaciones metabólicas. Debemos continuar utilizando el enfoque interdisciplinario y centrado en el paciente, trabajando en conjunto con otros profesionales de la salud. Es esencial la integración de profesionales como nutricionistas y farmacéuticos para crear un plan de acción de estilos de vida saludable que pueda ayudar a disminuir el riesgo de complicaciones y evaluar efectos adversos de TAR y otros medicamentos que puedan incurrir en un mayor aumento de peso en los pacientes. REFERENCIAS 1. Yuh B, Tate J, Butt AA, Crothers K, Freiberg M, Leaf D, et al.Weight change after antiretroviral therapy and mortality. ClinInfect Dis. 2015;60:1852–9. https://doi.org/10.1093/ cid/civ192. 2. Koethe JR, Jenkins CA, Lau B, Shepherd BE, Justice AC, Tate JP,et al. Rising obesity prevalence and weight gain among adultsstarting antiretroviral therapy in the United States and Canada.AIDS Res Hum Retroviruses. 2016;32(1):50–8. https://doi.org/10.1089/aid.2015.0147. 3. Taramasso L, Ricci E, Menzaghi B, Orofino G, Passerini S, Madeddu G, et al. CISAI Study Group. Weight gain: a possible side effect of all antiretrovirals. Open Forum Infect Dis 2017;4:ofx239. 4. Sax PE, Erlandson KM, Lake JE,McComsey GA, Orkin C, Esser S, et al. Weight gain following initiation of antiretroviral therapy: risk factors in randomized comparative clinical trials. Clin Infect Dis. 2019. https://doi. org/10.1093/cid/ciz999. 5. Bourgi K, Jenkins CA, Rebeiro PF, Palella F, Moore RD, Altoff KN, et al. Weight gain among treatment-naive persons with HIV starting integrase inhibitors compared to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors or protease inhibitors in a large observational cohort in the United States and Canada.Journal of the International AIDS Society 2020, 23:e25484. https://doi.org/10.1002/ jia2.25484 6. Taylor BS, Liang Y, Garduno LS, Walter EA, Gerardi MB, Anstead GM, et al. High risk of obesity and weight gain for HIV-infected uninsured minorities. J Acquir Immune DeficSyndr. 2014;65(2):e33–40. 7. Herrin M, Tate JP, Akgun KM, Butt AA, Crothers K, FreibergMS, et al. Weight gain and incident diabetes among HIV-infectedveterans initiating antiretroviral therapy compared with uninfected individuals. J Acquir Immune DeficSyndr. 2016;73(2):228–36.https://doi.org/10.1097/ QAI.0000000000001071. 8. Bailin SS, Gabriel CL, Wanjalla CN, Koethe JR. Obesity and Weight Gain in Persons with HIV. Current HIV/AIDS Reports (2020) 17:138–150. https://doi.org/10.1007/ s11904-020-00483-5

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AGENDA MÉDICA

Jun/Dic 2020

WEBINAR

www.medicinaysaludpublica.com

MSP Somos Ciencia

Puerto Rico

Fecha

Actividad

Hora

Contacto

27 de junio de 2020

ENDOCRINE CONDITIONS IN ADULTS- WEBINAR 4

1:00pm- 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 / www.amfpr.org

4 de julio de 2020

PHARMACOLOGY IN PRIMARY CARE AND MENTAL HEALTH

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 / www.amfpr.org

11 de julio de 2020

CARDIOVASCULAR AND RESPIRATORY CONDITIONS

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 / www.amfpr.org

16 de julio de 2020

New Classification of Ischemic Stroke Conference

18 de julio de 2020

COMMON DISORDER IN PRIMARY CARE

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 / www.amfpr.org

25 de julio de 2020

GLOBAL HEALTH AND INFECTIOUS DISEASES

1:00pm - 4:00pm

Academia de Médicos de Familia de PR SDMS Group 787-731-3325 / www.amfpr.org

26 de Junio de 2020

ASOCIACIÓN DE REUMATÓLOGOS DE PUERTO RICO PRIMER MÓDULO - Provider Enrollment Portal (PEP)by the State Medicaid Agency

3:00PM - 4:30PM

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776 reumatologospr@serrayserra.com

10 de Julio de 2020

ASOCIACIÓN DE REUMATÓLOGOS DE PUERTO RICO El concepto de “Managed Care” y su relevancia en la práctica médica

3:00PM - 4:30PM

Serra & Serra Group 787 406-4571/787 640-5776

7:00pm

Academia Médica del Sur 787-843-0610 academiamedicadelsur@gmail.com

30 de junio de 2020

MASTER THE PROTEIN MILK ALLERGY Diagnostic and management

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

15 al 16 de agosto de 2020

9th Vascular Symposium: Highlights in Vascular Pathologies & Treatments- Sociedad de Cirugía Vascular y Endovascular de PR

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

20 de agosto de 2020

Post ASCO Virtual Review 2020: Cancer During COVID-19 Era- Centro de Cáncer Auxilio Mutuo

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Fecha

Actividad

5 al 7 de septiembre 2020

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

10, 17 y 24 de septiembre 2020

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

15 al 18 de Octubre 2020

Congreso Virtual de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Hora

Contacto

9:00 am-1:00 pm

AMPRO (302)-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

5:00 pm-9:00 pm

AMPRO (302)-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

Por definir*

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología 787-620-2228 socprcardio@gmail.com

CONVENCIONES VIRTUALES Fecha

Actividad

21 al 23 de agosto de 2020

Convención anual de la Academia Puertorriqueña de Neurología

AMEC 787-289-8989 a mec@amec-pr.com

29 al 30 de agosto de 2020

10 th Annual Congress in Pain Mangement- Pain Management Academy

AMEC 787-289-8989 a mec@amec-pr.com

11 al 12 de Septiembre de 2020

1o Congreso Mundial Virtual en Radiocirugía y Radioterapia

5 al 7 de septiembre 2020

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

10, 17 y 24 de septiembre 2020

15 al 18 de Octubre 2020

Hora

Contacto

9:00 am-1:00 pm

AMPRO (302)-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

Convención Virtual de la Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

5:00 pm-9:00 pm

AMPRO (302)-893-2136 amprodirectiva@gmail.com ampropediatras@gmail.com

Congreso Virtual de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Por definir*

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología 787-620-2228 socprcardio@gmail.com

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Servicio de Noticias Científicas de Medicina y Salud Pública de Puerto Rico

EDUCACIÓN PRESENCIAL DURANTE LA PANDEMIA: UN DESAFÍO PARA LA SALUD PÚBLICA MUNDIAL

Entidades salubristas a nivel mundial han elevado las alertas debido al riesgo de contagio de COVID-19 en pacientes pediátricos si regresan a clases presenciales. Muchos gobiernos planean la apertura de las escuelas en agosto pero el repunte por COVID-19 deja en entredicho esta decisión. Doctora Vanessa Santini, especialista en pediatría y expresidenta de la Sociedad Puertorriqueña de Pediatría.

EMOTIVO TESTIMONIO DE VOLUNTARIO DE VACUNA EXPERIMENTAL PARA EL COVID-19

Joan Pons Laplana, enfermero y voluntario de la vacuna experimental contra el COVID-19.

Encontrar la vacuna para mitigar el COVID-19 es el objetivo de los laboratorios del mundo entero. Pero no solo los científicos trabajan contrarreloj por este cometido, los voluntarios en los que se testea la inmunización juegan un rol determinante en este difícil proceso. MSP conoció el conmovedor testimonio de un enfermero voluntario de la vacuna de Oxford.

LATINOS INVESTIGAN INCIDENCIA DEL COVID-19 EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DE LA ONCOLOGÍA

Un grupo de investigadores latinoamericanos en el que participan especialistas puertorriqueñas estudian el impacto del COVID-19 en las prácticas oncológicas y el manejo de pacientes con cáncer en América Latina.

COVID-19 EN PUERTO RICO: AUMENTO ACTUAL DE CONTAGIOS SE VERÁ REFLEJADO EN DOS SEMANAS

Infectólogos puertorriqueños elevaron las alertas debido a que, según ellos, después de la reapertura económica que hace unas semanas se llevó a cabo en la isla aumentaron significativamente los casos de COVID-19 y el impacto se verá reflejado en un corto lapso de tiempo. Esquina superior izquierda, Dr. Lemuel Martínez; esquina superior derecha, Dra. Michelle González; esquina inferior izquierda, Dra. Marielys Otero y esquina inferior derecha, Dra. Sanet Torres.

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MSP.COM

FATIGA POR CUARENTENA: UN PADECIMIENTO CADA VEZ MÁS COMÚN EN LOS PUERTORRIQUEÑOS

El Dr. José Antonio Vargas Vidot, senador de Puerto Rico expuso la incidencia de la fatiga de cuarentena en la población boricua generada por el agotamiento asociado al nuevo estilo de vida restrictivo que se ha adoptado para frenar la propagación del COVID-19. Dr. José Antonio Vargas Vidot, senador de Puerto Rico

DIFICULTAD PARA TRAGAR AYUDARÍA A DETECTAR EL CÁNCER DE ESÓFAGO

El Dr. Ivan Antúnez, gastroenterólogo, explicó la importancia de identificar precozmente la disfagia esofágica y así prevenir la aparición del cáncer de esogafo, ya que según la Sociedad Americana Contra el Cáncer, la disfagia es el síntoma más característico de este tipo de cáncer. Dr. Ivan Antúnez, gastroenterólogo

COVID-19: ¿QUÉ PRONOSTICAN LOS EXPERTOS SOBRE EL FUTURO DE LA PANDEMIA?

La infectóloga Marielys Otero explica cómo la vacuna o que se infecte más del 60 o 70% de la población es la única alternativa para la inmunidad de rebaño ante el COVID-19 y hace un llamado a la sociedad a aprender de quienes ya estuvieron contagiados y superaron la enfermedad. Infectóloga Marielys Otero

EMERGENCIÓLOGOS COMO PRIMERA LÍNEA DE APOYO PARA EL PACIENTE CON COVID-19

Doctor Gerald Marín Emergenciólogo y ex-Presidente del Colegio de Emergenciólogos de Puerto Rico

El emergenciólogo Gerald Marín explica cómo, ante la falta de algunos elementos para la atención primaria del paciente con sospecha de COVID-19, estos profesionales de la salud hacen uso de el talento, las virtudes y destrezas que les da la experiencia del día a día siendo la primera línea de atención de urgencias médicas.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

NUEVAS RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO PARA PACIENTES ONCOLÓGICOS DURANTE LA PANDEMIA

Doctor Robert Hunter Director médico del Hospital del Centro Compresivo de Cáncer

El doctor Robert Hunter, director médico del Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer, explica cuáles son las medidas de salud que han cambiado desde que inició el contagio global del nuevo coronavirus, así mismo enfatiza en las herramientas que se usan para un correcto cuidado en las instituciones salubristas y cómo el cuerpo de servicio médico debe cuidarse también de esta pandemia.

ESTRICTO SEGUIMIENTO MÉDICO EVITARÍA MANIFESTACIONES GRAVES DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA

El doctor Eddie Rodríguez Castro, médico nefrólogo, hace una gran contextualización de lo que es la nefropatía diabética, la función de los riñones, la relación con la diabetes y sus respectivos tipos de tratamiento. Doctor Eddie Rodríguez Castro, médico nefrólogo

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE PARA LA FIBRILACIÓN ATRIAL DURANTE LA PANDEMIA

Doctor Jorge González cardiólogo, profesor adjunto de la Escuela de Medicina de la Mujer y también presidente del Comité Científico de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

El doctor Jorge González, cardiólogo, profesor adjunto de la Escuela de Medicina de la Mujer y también presidente del Comité Científico de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología, enfatiza en la importancia de conocer qué es la fibrilación atrial, concientizar a las personas de que este es un padecimiento muy común, de alta prevalencia en adultos mayores, así mismo resalta la importancia de un adecuado tratamiento.

EL TRATAMIENTO INTEGRAL QUE SALVÓ DE CÁNCER A ROBI DRACO ROSA

Nena Niessen, nutricionista

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Gracias a una dieta basada en plantas, la nutricionista Nena Niessen pudo darle batalla al cáncer, pues su diagnóstico era tan desalentador que los especialistas incluso le daban meses de vida, pero su ingenio y conocimientos nutricionistas le permitieron mejorar su calidad de vida y, posteriormente, la de Robi Draco Rosa.

MSP.COM

CARRERA CONTRARRELOJ PARA LA VACUNA DEL COVID-19: ASÍ VA LA INMUNIZACIÓN

Giovanni Delgado, doctor en inmunología

La carrera contra el tiempo que están librando los laboratorios alrededor del mundo para producir la vacuna contra el nuevo coronavirus tiene más preguntas que respuestas hasta el momento. El doctor Giovanni Delgado, magíster en Bioquímica y doctor en inmunología, explica que existen diferentes tipos de vacunas y que el factor más importante es el patógeno para el que esta se desarrolla, por tal razón, el progreso de la vacuna contra el COVID-19 es tan complejo.

CÓMO ENFRENTA EL COVID-19 UN PACIENTE EN DIÁLISIS

Juan Noriega tiene 73 años, nació en Ponce Puerto Rico y hace un año y cuatro meses es paciente en diálisis. La pandemia, como en todos los casos, ha hecho lo suyo, él ha tenido que cambiar sus rutinas porque sabe que es una persona muy vulnerable en caso de llegar a contagiarse.

EXPERTOS AFIRMAN QUE REFUGIOS SON UN FOCO DE CONTAGIO DE COVID-19

Los boricuas deben salvaguardar sus vidas en los refugios, esta situación supone un riesgo de salud pública debido al COVID-19.

El Centro Nacional de Huracanes (NHC) elevó las alertas por el potencial Ciclón Tropical Nueve que según el centro podría convertirse en tormenta tropical para Puerto Rico en las próximas 36 horas. Por lo general, cuando se presentan estos eventos metereológicos, los boricuas deben salvaguardar sus vidas en los refugios, esta situación supone un riesgo de salud pública debido al COVID-19.

INDISPENSABLE EL ROL DEL ENFERMERO ONCOLÓGICO EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

Ruth Llanos, enfermera especializada en oncología

Los pacientes diagnosticados con cualquier tipo de cáncer requieren especial atención debido al gran impacto físico y emocional que conllevan estos padecimientos. El cáncer no puede ser tratado desde un solo punto de vista, por esta razón, existen enfermeras y enfermeros especializados en oncología para suplir todas las necesidades de los pacientes.

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A CIENCIA CIERTA

PROMINENTE LABOR MÉDICA Y CIENTÍFICA DE LOS DOCTORES PUERTORRIQUEÑOS CABANILLAS Y MORALES

Javier Morales, MD Especialista en enfermedades infecciosas Director del Puerto Rico Clinical Research

La ciencia médica en Puerto Rico tiene el privilegio de contar con diestros profesionales de la salud que dejan en alto el nombre de la isla. En este espacio exaltamos la prominente e indispensable labor de dos galenos boricuas que trabajan arduamente en beneficio de sus pacientes y la ciencia: Dr. Fernando Cabanillas y Dr. Javier Morales. En el caso del doctor Morales, quien se desempeña como el director de Clinical Research de Puerto Rico, fue el galeno que diagnosticó por primera vez en la historia de la isla a un paciente de VIH. Además, es pionero en la investigación de la condición que rápidamente se convirtió en una epidemia mundial. Este infectólogo hizo frente a la enfermedad, mientras otros profesionales le daban la espalda sin profundizar en su naturaleza o, simplemente, sin atender a los pacientes que la padecían. El oncólogo Cabanillas no se queda atrás, este galeno que funge como director del Centro de Cáncer

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Fernando Cabanillas, MD Hematólogo-Oncólogo Director Médico del Centro de Cáncer del Hospital Auxilio Mutuo

del Hospital Auxilio Mutuo se desempeñó como jefe de la Sección de Linfomas y Mielomas del hospital MD Anderson. Y por si fuera poco, fue el primer científico en evidenciar cambios citogenéticos en el cromosoma 17, clínicamente esenciales en el pronóstico de pacientes con linfoma de células grandes. Actualmente, ambos prodigios se unieron para investigar la eficacia de la prednisolona en el tratamiento del COVID-19 y su estudio ha demostrado eficaces y promisorios resultados en la fase crítica de la enfermedad. Ambos galenos han aportado grandes hitos a la medicina puertorriqueña y a lo largo de sus prácticas clínicas han evidenciado que la ciencia traspasa límites y evidencia la entereza y fortaleza que el pueblo boricua posee. En MSP exaltamos la labor de ambos doctores y les auguramos un futuro excelente profesional y humanísticamente.

EXPERTOS EN CIRUGÍA VASCULAR El Centro Agudo de Cirugía Vascular San Lucas ofrece cuidado urgente especializado en daños u obstrucciones en los vasos sanguíneos de todo el cuerpo. Nuestra clínica multidisciplinaria está dirigida por cirujanos sub especialistas, entrenados para atender los problemas más complejos, utilizando la más avanzada tecnología.

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CONDICIONES TRATADAS: Enfermedad Aórtica Estenosis de la Arteria Carótida Tromboembolia Venosa Isquemia Aguda de Extremidades Isquemia Crítica de Extremidad Infecciones de “Graft” Vasculares Reparación de ruptura de Aneurisma Aórtica y Periferal Jorge Martínez Trabal, MD, FACS, FSVS, RVPI Cirujano Vascular y Endovascular Rafael Santini Domínguez, MD Cirujano Vascular y Endovascular

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