Медицинские новости 2 2014

“Медицинские новости” № 2 (233) 2014

Contents

 íîìåðå

• PROBLEM ARTICLES AND REVIEWS • ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ Why are scientific publications not quoted and how to increase the Почему научные публикации не цитируются и как повысить свою 6 citation level / Sharabchiev Yu.T. цитируемость / Шарабчиев Ю.Т.

Science, innovation and economy of post-Soviet countries: integration Наука, инновации и экономика стран постсоветского пространства: 14 instead of competition интеграция вместо конкуренции Personalized medicine: current state and prospects Персонализированная медицина: современное состояние и пер- 17 спективы • ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST / Пристром А.М. Технические средства обеспечения термонейтрального окружения для новорожденных и детей раннего возраста / Шишко Г.А., Артюшевская М.В., Качан С.Э., Чура А.Н., Демченко А.И., Безъязычная В.В., Безъязычная А.В. Индукторы интерферонов в профилактике и комплексном лечении острых респираторных инфекций у детей / Беляева Л.М., Микульчик Н.В. Выбор методов контрацепции у женщин, страдающих туберкулезом / Пересада О.А., Скрягина Е.М., Солонко И.И. Дифференциальный диагноз синдрома Cтивенса – Джонсона – токсического эпидермального некролиза и многоформной экссудативной эритемы у детей / Дюбкова Т.П., Жерносек В.Ф.

• PROBLEMS OF ATTESTATION AND EDUCATION CONTINUING Acute coronary syndrome without persistent ST elevation / Prystrom A.M. 30 Termoneutral strength environment for newborns hardware software and infants / Shishko G.A., Artjushevskaya M.V., Kachan S.E., Chura A.N., Demchenko A.I., Bezyazychnaya V.V., Bezyazychnaya A.V. 25

34 39 43

Inducers of interferon in the prevention and complex treatment of acute respiratory infections in children / Belyaeva L.M., Mikulchik N.V. Choice of contraception in women with tuberculosis / Peresada O.A., Skryagina E.M., Solonko I.I. Differential diagnosis of Stevens – Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme in children / Dyubkova T.P., Zhernosek V.F.

• EXPERIENCE’S EXCHANGE • ОБМЕН ОПЫТОМ Complications of vaginal surgery of genital prolapse using synthetic Осложнения влагалищных операций по поводу генитального про- 48 mesh prosthesis: a multicenter study / Nechiporenko N.A., лапса с использованием синтетических сетчатых протезов: многоNechiporenko A.N., Gutikova L.V., Kazhina M.V., Egorova T.Yu., Butцентровое исследование / Нечипоренко Н.А., Нечипоренко А.Н., Gusaim L.S., Birkos V.A., Ambrushkevich L.P., Zverko V.L., KolesnikoГутикова Л.В., Кажина М.В., Егорова Т.Ю., Бут-Гусаим Л.С., Бирva T.A., Kostyakhin A.E. кос В.А., Амбрушкевич Л.П., Зверко В.Л., Колесникова Т.А., Костяхин А.Е.

• NEWS OF PHARMACEUTICAL MARKET • НОВОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА РБ The beginning of cooperation of SJSC «LES LABORATOIRES Начало сотрудничества УАО «LES LABORATOIRES SERVIER» 52 SERVIER» (French Republic) and unitary enterprise «Academpharm» (Французская Республика) и РУП «АКАДЕМФАРМ» (Республика (Belarus) Беларусь) 55 Health equivalents Эквиваленты здоровья • EXPERIENCE OF PHARMACEUTICALS’ CLINICAL USE ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Efficacy and safety of losartan and its combination with spironolactone Эффективность и безопасность применения лозартана и его ком- 56 in patients with hypertrophic cardiomyopathy / Komissarova S.M., бинации со спиронолактоном у пациентов с гипертрофической карMelnikova О.P., Sevruk Т.V., Ustinova I.B. диомиопатией / Комиссарова С.М., Мельникова О.П., Севрук Т.В., Устинова И.Б.

• ЮБИЛЕИ • НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности течения раннего неонатального периода у детей, рожденных в результате ЭКО / Горустович Ю.В., Войтович Т.Н., Ефименко С.Е. Особенности влияния дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты на плацентарный ангиогенез при осложненной беременности / Дивакова Т.С., Фомина М.П. Роль бронхолегочных антигенов в диагностике аутоиммунного процесса при бронхиальной астме у детей / Чернуский В.Г. Вирусное инфицирование слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с хроническим гастродуоденитом / Зубрицкий М.Г., Ермак С.Ю., Ляликов С.А., Кривецкий Д.С. Один из инструментов оценки качества первичной педиатрической помощи при различных моделях ее организации / Фершал Я. Ю.

60 • JUBILEES 62 67 72 77 81

• SCIENTIFIC RESEARCHES Features of early neonatal period in children born as a result of IVF / Gorustovich Yu.V., Voitovich T.N., Efimenko S.E. Effects of dydrogesterone and acetylsalicylic acid on placental angiogenesis in complicated pregnancies / Divakova T.S., Famina M.P. Role bronchopulmonary antigens in the diagnosis of autoimmune processes during bronchial asthma in children / Chernusky V.G. Viral infection of gastric and duodenal mucosa of patients with chronic gastroduodenitis / Zubritsky M.G., Yarmak S.U., Lialikau S.A., Krivesky D.S. One of the tools for assessing the quality of primary pediatric care in different models of its organization / Fershal Ya.Yu.

Индексы журнала в каталоге РУП «Белпочта»: 74954 – для индивидуальных подписчиков; 749542 – для организаций Периодичность – 1 раз в месяц. Подписка осуществляется с любого ближайшего подписного месяца.

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ мн

Почему научные публикации не цитируются и как повысить свою цитируемость Шарабчиев Ю.Т. Редакция журнала «Медицинские новости», Минск

Sharabchiev Yu.T. Editorial office of the “Medical news” journal, Minsk, Belarus

Why are scientific publications not quoted and how to increase the citation level Резюме. Анализируются причины, по которым ученые и их публикации не цитируются. Даны рекомендации, способствующие повышению цитируемости. Указывается на необходимость повышения культуры и соблюдения этики цитирования, активного использования метода цитатного анализа в научных организациях и ведомствах для мониторинга оценки эффективности НИР, выдвижения, поощрения и аттестации научных кадров. Цитируемость рассматривается как первый этап инновационного процесса (внедрения), продвижения и распространения идей и технологий, формирования научного статуса ученого. Цитируемости публикаций препятствуют: информационный шум, отсутствие доступа к публикациям, языковой барьер, низкий информационный уровень публикующего журнала (источник информации) и самой статьи. На наших глазах формируется новая парадигма научной и информационной деятельности, и это следует учитывать при организации и планировании науки, аттестации научных кадров. Приведены рейтинги цитируемости ученых медиков и научных медицинских журналов Беларуси. Ключевые слова: Российский индекс научного цитирования, eLibrary.ru, Scopus, цитирование, наукометрия, научные исследования, ученые, научные коллективы, научные журналы, эффективность НИР. Медицинские новости. – 2014. – №1. – С. 6–13.

Summary. There are analyzed the reasons why some scientists and their publications are not cited. There are given recommendations that help to increase the citation level. It is important to improve culture and ethics of citation, to use the method of quotation analysis in scientific organizations to monitor the effectiveness of scientific works and for promotion and certification of scientific staff. The citation level is regarded as the first stage of innovative process (introduction) and promotion of ideas and technologies, the formation of scientific status. The citation level of publications can be prevented with: information noise, no access to publications, language barrier, low information level of the journal (the source of information) and the article itself. Nowadays there is formed a new paradigm of scientific and information activity and it should be taken into account in organization and planning of science, certification of scientific staff. There are given the citation ratings of doctors and scientific medical journals of Belarus.

Key words: the Russian index of scientific citation, elibrary.ru, Scopus, citation, scientometrics, scientific research, scientists, research teams, scientific journals, effectiveness of scientific works.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N1. – P. 6–13.

Р

аньше считалось, что публикация научной статьи является значимой конечной точкой научного исследования, без учета того, кто прочтет и кто будет использовать заложенные в статье идеи. Теперь на ученого возлагается ответственность за внедрение опубликованных идей в умы и действия других ученых, что фиксируется через цитируемость. Библиографические ссылки являются своеобразными «индикаторами» информационных связей между научными документами и их авторами, необходимым условием этики научного творчества, критерием вклада отдельных ученых и научных коллективов в науку, степени их общественного признания и научного престижа. Поскольку каждая библиографическая ссылка в явной или неявной форме содержит сведения об авторе и соавторах, название публикации (ключевые слова), ее составные элементы в контексте с элементами цитируемой статьи обеспечивают извлечение целого ряда аналитических данных о состоянии науки, ее социальной и когнитивной структуре. Считают, что цитируемые ста6

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

тьи (ссылки) могут служить маркерами важнейших идей, изобретений и технологий и в связи с этим цитирование можно использовать для «картографирования» науки. Традиция цитирования создает в науке своеобразную разновидность непрерывно действующей коллективной экспертной оценки, автоматически обеспечивающей компетентность экспертов и авторов. Цитируемость – наиболее важный показатель значимости публикаций, научных журналов, ученых и научных коллективов [1–10]. Во многих странах мира, а в последние годы и встранах СНГ, при оценке научной деятельности и аттестации научных кадров большое внимание уделяется не количеству опубликованных ими работ, а цитируемости ученого и наличию у него индекса Хирша. В мире не существует единой автоматизированной системы, позволяющей по цитируемости оценивать любой научный журнал, ученого или научный коллектив. Однако имеется несколько автоматизированных баз данных, позволяющих в рамках отдельной страны (групп стран)

№2• 2014

оценивать по критерию «цитируемость» как отдельные журналы, так и отдельных ученых и научные организации: по англоязычным журналам – Web of Science и Scopus; по японским – Citation Database for Japanese Papers, по китайским – Chinese Science Citation Index, по российским – Российский индекс научного цитирования Национальной электронной библиотеки РФ (eLibrary.ru). Когда цитируемость наконец-то стали признавать одним из основных критериев научной деятельности (вслед за Россией и в нашей стране), многие ученые, авторы сотен публикаций, обнаружили, что их цитируемость крайне мала или вовсе отсутствует (табл. 1). Давайте разберемся, почему это происходит. Еще в обозримом прошлом документальный информационный поток по медицине был более или менее обозреваем, во всяком случае с помощью реферативных журналов (РЖ). Сейчас количество публикаций по медицине настолько велико и многообразно по видам и каналам информации, что, несмотря на наличие большого числа электронных баз данных

м Проблемные статьи и обзоры н и Интернета, большая часть информации просто не достигает конечного пользователя и оказывается невостребованной. Ежегодно в мире издается более 15 тыс. научных медицинских журналов, сотни профильных реферативных журналов и электронных баз данных, более 3 млн. публикаций (статей, тезисов докладов, монографий и т.д.), посвященных проблемам медицины. Из них менее 1% (около 30000) становятся достоянием международной медицинской общественности, формируя передний край медицинской науки, и только 0,1% (около 3000) оказывают то или иное воздействие на последующее развитие медицинской науки, формируя ядро медицинских знаний. В реальную медицинскую практику на международном уровне ежегодно включается еще меньше научных результатов (не более 1% от числа включенных в ядро медицинских знаний, т.е. примерно 30–100 нововведений в год). В практику здравоохранения ежегодно внедряются десятки новых лекарственных препаратов, медицинских технологий и оборудования. Объем медицинских знаний обновляется наполовину в течение 10 лет. Причем газетная информация теряет 10% своей ценности в день, журнальная статья – 10% в месяц, книга – 10% в год. Объем медицинской информации настолько велик, что не может быть усвоен одним человеком (количество известных заболеваний превышает 10 тыс., симптомов и синдромов – 100 тыс., операций и их модификаций, лабораторных, цитологических, биохимических, клинических и других методов насчитывается десятки тысяч). Количество ежегодно проводимых научных исследований и рекомендуемых к внедрению в медицинскую практику результатов НИР превышает возможности врачей и организаторов здравоохранения по осмыслению и практическому использованию научных результатов. В то же время, когда дело доходит до реального внедрения, оказывается, что из этого обилия предложений только 8% «прибавляют знания», а остальные – «информационный шум». Значительный рост числа публикуемых работ происходит за счет дублирования содержания одного и того же документа в различных источниках (разных журналах) и в разных видах (статья, тезисы докладов, материалы научной конференции). Хотя в разумных пределах повторное опубликование может иметь место (первая публикация для заявки приоритета преимущественно в

виде тезисов докладов, затем публикации в региональном журнале, а затем и в солидном зарубежном издании – для ознакомления мировой научной общественности), тем не менее следует учитывать, что только за счет искусственной фрагментации работ и повторного опубликования информационный поток возрастает в 10–20 раз. Как следствие, действительно ценные публикации становятся менее «заметными» и размываются в потоке «информационного шума». Помимо всего прочего, это означает, что между публикациями, идеями, технологиями и учеными отмечается конкуренция, в том числе за место в списке цитируемой литературы. Чтобы быть процитированной, статья должна: 1) содержать конкурентоспособные идеи и технологии, 2) быть опубликована в журнале с большим тиражом, широкой географией распространения по странам, в том числе через Интернет, с высокой читаемостью, 3) содержать англоязычный фактографический реферат, позволяющий цитировать статью без прочтения (из-за незнания русского языка или при использовании РЖ или реферативных баз данных), а также информативные ключевые слова для поисковиков Интернета и баз данных. Важное значение имеют неформальные связи между цитирующим и цитируемым авторами, концептуальное отношение цитирующего автора к определенным идеям и технологиям. Давайте представим, каким образом статьи белорусских ученых-медиков, опубликованные в отечественных журналах, могут быть прочитаны и процитированы за рубежом. В русскоговорящих странах (преимущественно это страны СНГ) отсутствует языковой барьер. Однако наши журналы поступают в эти страны в таких мизерных количествах, что трудно ожидать существенного цитирования. Сайты наших журналов и электронные библиотеки, включая eLibrary.ru, позволяют увеличить доступность наших авторов в русскоговорящем мире (страны СНГ, Восточной Европы, наши бывшие соотечественники в странах дальнего зарубежья) и повышают шанс цитирования ученых Беларуси. В страны дальнего зарубежья белорусские медицинские журналы не поступают, в зарубежных реферативных журналах и базах данных (в том числе в Scopus) не расписываются (отечественные РЖ отсутствуют). Единственная возможность отечественных ученых, публикующихся в медицинских журналах Беларуси, пробиться к зарубежному читателю – это

eLibrary.ru и Интернет-сайты наших журналов (если они есть). Однако поскольку сейчас сайтов в Интернете больше, чем листьев в лесу, реально достижимы только наиболее престижные и посещаемые сайты. Но и в этом случае языковые барьеры препятствуют усвоению информации зарубежными пользователями, не знающими русского языка (англоязычные рефераты в наших журналах, как правило, не несут в себе требуемого для цитирования объема фактографии). Сравнение цитируемости белорусских ученых медиков в eLibrary.ru и Scopus показало, что в Scopus публикации белорусских ученых-медиков цитируются, как правило, существенно ниже, чем в указателе eLibrary.ru (в 2–10 раз). Хотя определенное количество авторов (10–20%) Scopus цитирует намного выше, чем eLibrary.ru. (см. табл. 1). Это исключительно ссылки на работы, опубликованные в России и странах дальнего зарубежья, в том числе на английском языке. По сравнению с eLibrary.ru зарубежные базы цитируемости фиксируют принципиально иной пласт публикаций и ссылок. Достаточно сказать, что в базе данных Microsoft academic search содержится 1628245 ссылок на 108341 публикацию Кембриджского университета и только 638 ссылок на 147 публикаций Белорусского государственного медицинского университета (в Scopus – 2397 ссылок на 790 публикаций). Зарубежные базы данных цитируемости (Scopus) фиксируют цитируемость только тех публикаций белорусских авторов, которые опубликованы за рубежом (в журналах, расписываемых в Scopus и на английском языке), eLibrary.ru преимущественно фиксирует цитируемость белорусских авторов, публикующихся в странах СНГ. То есть Scopus показывает, как ученые дальнего зарубежья, а eLibrary.ru – как ученые стран СНГ реально «видят» и используют публикации белорусских ученых. К сожалению, из 5–7 тыс. ежегодно публикуемых статей белорусских медиков менее 10% достигает зарубежных ученых и попадает в зарубежные базы данных и только менее 1% цитируется. Лидерами цитируемости по Scopus являются В.И. Вотяков, В.С. Улащик, Л.П. Титов, Г.И. Сидоренко, С.А. Лихачев, В.Д. Новиков. Огромное влияние на цитируемость оказывает наличие формальных и неформальных связей ученого, включение его в состав крупных научных школ и «незримых коллективов», связанных сетью взаимного цитирования. Так, зарубежные авторы, имеющие всего 300–400 (!) опу-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

7

Проблемные статьи и обзоры мн

бликованных работ, но более 1 тыс. соавторов (!), имеют цитируемость, превышающую 10 тыс. ссылок. А у наших авторов при таком же количестве опубликованных работ не более 100–150 соавторов, а ссылок в сотни раз меньшее, чем у зарубежных авторов. Это свидетельствует о необходимости развития международного сотрудничества, участия наших ученых в международных проектах и программах. Можно предположить, что существующие указатели научных ссылок фиксируют только незначительную часть реально имеющихся ссылок. Если суммировать цитируемость белорусских ученых-медиков, отраженную в англоязычном указателе цитируемости Scopus и русскоязычном eLibrary.ru, то полученные цифры в какойто мере будут адекватно отражать реальную цитируемость. Многие публикации и авторы будут цитироваться значительно больше, если будет усовершенствована система учета цитируемости, а авторы будут грамотно оформлять и размещать свои публикации в наиболее эффективных журналах и сайтах. Таким образом, практика доведения результатов научных исследований в форме публикаций в научных журналах, сложившаяся в ХIХ–ХХ веках (до эпохи «информационного взрыва»), уже не является оптимальной и эффективной в ХХI веке, когда объем генерируемой научной информации настолько велик, что не достигает конечного пользователя. И это наглядно показывает цитируемость, а точнее – нецитируемость, большей части документального информационного потока. Публикация результатов научных исследований до сих пор считается одним из основных критериев оценки значимости завершенных НИР и аттестации научных кадров (конкурсы, защита диссертаций), хотя реально цитируется менее 10% публикуемого потока, а определенная часть публикуемых статей в условиях информационного взрыва вообще остается невостребованной или даже непрочитанной. Тем не менее, большая часть публикаций, даже если они не способствуют развитию науки, обеспечивает повышение квалификации специалистов и продвижение новых идей и технологий в практику. Тот факт, что большая часть публикаций не востребуется – вина не ученых, а скорее издателей и организаторов науки, которые не могут предложить ученым новые формы оценки научной деятельности и новые каналы целевого доведения информации до конечного пользователя. Следовательно, необходимо совершенствовать систему доведения научной 8

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Таблица 1 ТОП-120 цитируемости белорусских медиков, декабрь 2013 г.ХХ

eLibrary.ru

Scopus*

Ранг

Ф.И.О. ученого

Место работы

Кол-во ссылок

Индекс Хирша

Кол-во ссылок

1

Улащик В.С.

Институт физиологии НАН, БелМАПО, редакция журнала «Здравоохранение»

1143

10

91

2

Адаскевич В.П.

ВГМУ

666

4

1

3

Разводовский Ю.Е.

ГрГМУ

601

8

5

4

Новиков Д.К.

ВГМУ

536

7

83

5

Зинчук В.В.

ГрГМУ

512

9

62

6

Бузук Г.Н.

ВГМУ

379

8

64

7

Леус П.А.

БГМУ

311

4

41

8

Пиманов С.И.

ВГМУ

309

6

26

9

Жаврид Э.А.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

292

8

56

10

Потапнев М.П.

Бел. науч. общество иммунологов и аллергологов

291

8

77

11

Зиматкин С.М.

ГрГМУ

251

6

69

12

Гаин Ю.М.

БелМАПО

243

3

1

13

Еремин В.Ф.

РНПЦ эпидемиологии и микробиологии

238

7

36

14

Дорошенко Е.М.

ГрГМУ

192

6

20

15

Пилипцевич Н.Н.

БГМУ

191

3

6

16

Боешко А.А.

БГМУ

187

6

28

17

Океанов А.Е.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

180

4

17

18

Бова А.А.

БГМУ

169

5

7

19

Лукомский И.В.

ВГМУ

164

1

3

20

Солодков А.П.

ВГМУ

163

4

28

21

Трисветова Е.Л.

БГМУ

159

5

6

22

Алексеев С.А.

БГМУ

157

3

2

23

Генералов И.И.

БГМУ

145

5

13

24

Истомин Ю.П.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

145

6

30

25

Митьковская Н.П.

БГМУ

132

2

8

26

Занько С.Н.

ВГМУ

129

2

–

27

Винницкая А.Г.

ГрГМУ

128

4

–

28

Сороко Н.Ф.

БГМУ

127

4

–

29

Королева С.В.

БелМАПО

122

5

75

30

Мохорт Т.В.

БГМУ

121

3

14

31

Атрощенко Е.С.

РНПЦ кардиологии

120

4

16

32

Дубовик Б.В.

БГМУ

116

5

17

33

Макаренко Е.В

ВГМУ

116

6

13

34

Артюшкевич А.С.

БелМАПО

114

2

4

36

Чернякова Ю.М.

ГомГМУ

110

4

6

37

Гарелик П.В.

ГрГМУ

106

3

17

38

Наумович С.А.

БГМУ

104

3

7

39

Смирнов В.Ю.

ГрГМУ

104

4

13

40

Федулов А.С.

БГМУ

93

4

18

«–» – цитируемость отсутствует или не выявляется. * – http://www.scopus.com/results/authorNamesList хх – с января 2014 г. лидером цитируемости стал В.С. Камышников (БелМАПО) – 1514 ссылок.

№2• 2014

м н

Проблемные статьи и обзоры

информации до конечного пользователя (включая структуру, формы научных журналов), сознавая, что цитируемость – только первый шаг на пути к реальному внедрению новых идей и технологий. Но это очень важный шаг, свидетельствующий о том, что процесс внедрения начался, а цитированная публикация сыграла определенную, возможно, пусковую, роль в реализации инновационного процесса. Многие ученые, завершив научные исследования и подготовив статью, задаются вопросом: где же ее опубликовать? Конечно, хотелось бы в престижном журнале с большим тиражом, чтобы ее прочитали многие и процитировали. Но, как правило, выбирают путь наименьшего сопротивления. А зря. Мы поставили перед собой задачу: выявить, в каких научных медицинских журналах были опубликованы наиболее высокоцитируемые статьи белорусских ученых-медиков. Была исследована цитируемость белорусских ученыхмедиков по eLibrary.ru (июнь 2013 г.). Всего выявлено 37 публикаций, получивших от 10 до 50 ссылок. Из них 26 статей было опубликовано в России, 10 – в журналах дальнего зарубежья (на английском языке) и только одна высокоцитируемая статья была опубликована в отечественном журнале («Медицинские новости»). Из этого следует, что наши отечественные ученые должны публиковаться в высокоцитируемых журналах стран СНГ (прежде всего это Россия, Беларусь, Украина) и отслеживать их цитируемость по eLibrary.ru (табл. 2). Как видно из данных, представленных в табл. 2, показатели цитируемости белорусских медицинских журналов существенно (в десятки раз) ниже цитируемости ведущих медицинских журналов России (хотя в России сотни региональных журналов цитируются на уровне белорусских, а десятки вообще не цитируются). Цитируемость украинских научных журналов в целом аналогична цитируемости белорусских журналов. Например, цитируемость журнала «Медицинские новости» (Беларусь) сопоставима с цитируемостью журнала «Врачебное дело» (Украина). Можно предположить, что высокая цитируемость ведущих медицинских журналов России обусловлена тем, что в них публикуются корифеи медицинской науки. Однако, скорее всего, это связано с тем, что информационная значимость российских журналов (тираж, количество выпусков в год, роспись в зарубежных реферативных журналах и базах данных и т.д.) выше, чем у белорусских журналов. Кро-

Продолжение таблицы 1 41

Снежицкий В.А.

ГрГМУ

91

3

5

42

Илюкевич Г.В.

БелМАПО

87

3

1

43

Лелевич С.В.

ГрГМУ

87

3

–

44

Воробей А.В.

БелМАПО

85

3

12

45

Дмитраченкова Т.И.

ВГМУ

78

3

–

46

Бойцов И.В.

ООО «Профдиаг», Минск

77

3

1

47

Жаворонок С.В.

БГМУ

76

3

22

48

Терехова Т.Н.

БГМУ

76

3

–

49

Конорев М.Р.

ВГМУ

74

3

12

50

Панкратов В.Г.

БГМУ

74

3

14

51

Шарабчиев Ю.Т.

РНПЦ медицинских технологий, редакция журнала «Медицинские новости»

73

3

10

52

Чур Н.Н.

БГМУ

73

2

1

53

Кубарко А.И.

БГМУ

72

2

14

54

Воронович И.Р.

РНПЦ травматологии и ортопедии

71

3

32

55

Силивончик Н.Н

БелМАПО

71

2

–

56

Рычагов Г.П.

БГМУ

69

3

–

57

Игумнов С.А.

БГМУ, РНПЦ психического здоровья

69

2

–

58

Богдан В.Г.

БГМУ

68

2

4

59

Василевский И.В.

БелМАПО

64

2

–

60

Максимович Н.Е.

ГрГМУ

63

2

4

61

Хоров О.Г.

ГрГМУ

63

2

9

62

Нечипоренко Н.А.

ГрГМУ

62

3

63

63

Цыбин А.К.

БГМУ

61

4

–

64

Циркунов В.М.

ГрГМУ

59

2

–

65

Барковский Е.В.

БГМУ

59

3

–

66

Карпов И.А.

БГМУ

58

3

12

67

Мацюк Я.Р.

ГрГМУ

58

2

1

68

Глушанко В.С.

ВГМУ

57

1

1

69

Кизюкевич Л.С.

ГрГМУ

55

2

1

70

Третьяк С.И.

БГМУ

55

2

–

71

Бычко Г.Н.

БГМУ

53

1

2

72

Красный С.А.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

53

3

–

73

Ивашенко С.В.

БГМУ

52

2

–

74

Матуш Л.И.

БГМУ

52

3

21

75

Борисенко Л.Г.

БГМУ

51

2

–

76

Бушма М.И.

ГрГМУ

51

3

74

77

Дорохина Л.В.

ГрГМУ

51

2

2

78

Полонецкий Л.З.

РНПЦ кардиологии

51

3

8

79

Сачек М.Г.

ВГМУ

50

2

18

80

Козловский В.И.

ГрГМУ

49

3

–

81

Ходосовский М.Н.

ГрГМУ

49

4

–

82

Спас В.В.

ГрГМУ

48

2

20

83

Строцкий А.В.

БГМУ

48

2

–

84

Тищенко Е.М.

ГрГМУ

46

1

10

85

Кузьмичева Н.А.

ВГМУ

45

3

5

52

Сушков С.А.

ВГМУ

45

2

4

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

9

Проблемные статьи и обзоры мн Продолжение таблицы 1 86

Тихоновская И.В.

ВГМУ

45

2

–

87

Стожаров А.Н.

БГМУ

42

2

17

88

Рубникович С.П.

БелМАПО

41

2

5

89

Суконко О.Г.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

41

2

9

90

Тимошенко П.А.

БГМУ

41

2

21

91

Алексеенко Ю.В.

ВГМУ

40

2

3

92

Кондратенко Г.Г.

БГМУ

40

2

11

93

Попруженко Т.В.

БГМУ

40

1

3

94

Гутикова Л.В.

ГрГМУ

40

2

5

95

Кулагин А.Е.

БГМУ

39

2

4

96

Наумов А.В.

ГрГМУ

39

3

6

97

Соколовский О.А.

РНПЦ травматологии и ортопедии

39

2

–

98

Подпалов В.П.

ВГМУ

39

2

1

99

Выхристенко Л.Р.

ВГМУ

38

3

2

100

Жильцов И.В.

ВГМУ

38

3

1

101

Походенько-Чудакова И.О.

БГМУ

38

3

–

102

Сурмач М.Ю.

ГрГМУ

38

2

1

103

Кулеш С.Д.

ГрГМУ

37

3

6

104

Пронько Т.П.

ГрГМУ

37

2

–

105

Вольф С.Б.

ГрГМУ

36

4

–

106

Гельберг И.С.

ГрГМУ

35

3

4

107

Ласый Е.В.

БелМАПО

34

3

–

108

Юдина Н.А.

БелМАПО

34

1

–

109

Косинец В.А.

ВГМУ

34

2

15

110

Шепелькевич А.П.

ВГМУ

34

2

–

111

Бегун И.В.

БелМАПО

33

2

2

112

Климович И.И.

ГрГМУ

33

2

6

113

Нечипоренко А.Н.

ГрГМУ

32

2

73

114

Семенов В.М.

ВГМУ

32

3

7

115

Климович В.В.

БГМУ

31

1

12

116

Коневалова Н.Ю.

ВГМУ

31

2

14

117

Савченко В.В.

Национальная академия наук Беларуси

31

2

40

118

Хурса Р.В.

БГМУ

31

1

2

119

Осочук С.С.

ВГМУ

30

2

10

120

Шман Т.В.

РНПЦ детской онкологии и гематологии

30

2

20

ме того, ведущие медицинские журналы России, в отличие от наших отечественных журналов, расписываются в Scopus и Web of Science. Следует учитывать и тот факт, что в России количество потенциальных читателей журналов (врачей и ученых-медиков) в 10 раз больше, чем в Беларуси. В Беларуси среди медицинских журналов пока нет ни одного периодического издания, соответствующего международному уровню (по количеству цитированных работ, индексу цитирова10

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

ния Хирша, росписи в зарубежных базах данных, тиражу, географии распространения, наличию англоязычной версии, международной редколлегии, уровню отбора и рецензирования и т.д.). Хотя некоторые «подвижки» есть: 31 журнал цитируется, 23 журнала включены в базу данных eLibrary.ru, 14 журналов имеют импакт-фактор цитируемости («Медицинские новости» – 0,105; «Кардиология в Беларуси» – 0,085, «Современная стоматология» – 0,079).

№2• 2014

Все 783 белорусских ученых-медиков, цитируемых в eLibrary.ru, получили более 20 000 ссылок. Всего 120 ученых из списка ТОП-120 (декабрь, 2013) цитируются 13555 раз (в среднем – 112,9 раза). Все 31 журнал Беларуси цитируются 6081 раз (в среднем – 196,2 раза/журнал). Тот факт, что зарубежные базы данных, в том числе базы данных цитирования, не расписывают русскоязычные журналы, нельзя однозначно относить на низкий информационный уровень наших изданий и публикуемых там статей. И дело здесь не столько в географических и языковых барьерах (хотя и это влияет на цитируемость), сколько в предвзятости и политизированности западных ученых, ориентации на узкий круг «своих» ученых. Клановость свойственна многим научным сообществам, и в отличие от «незримых колледжей» (открытых сетей цитирования и социтирования), она препятствует международному общению ученых. И пока у нас не появятся журналы международного уровня (типа The British Medical Journal (Brit. Med. J.), The Journal of the American Medical Association (JAMA) и др.), с нашим информационным потоком научных публикаций западные ученые считаться не будут. Простой пример. Если мы хотим процитировать англоязычного автора, мы на компьютере переходим на латиницу. Процитировать японского или китайского автора мы не сможем по техническим причинам, потому что у нас нет требуемой раскладки клавиатуры. Аналогичные проблемы существуют и у зарубежных авторов в отношении кириллицы. Многие ученые и специалисты в области науковедения и наукометрии считают, что для учета цитируемости, оценки продуктивности ученых, информативности научных журналов страны СНГ должны ориентироваться на англоязычные базы данных Scopus и Web of Science. Нам кажется, что предпочтение следует отдавать российской базе данных eLibrary. ru. Во-первых, eLibrary.ru учитывает 31, а расписывает 23 из 36 научных медицинских журналов Беларуси (публикации остальных журналов, вероятно, вообще не цитируются), в то время как Scopus и Web of Science не расписывают ни одного нашего журнала и менее 10% российских медицинских журналов (хотя расписывают десятки журналов Центральной Африки, Азии, Центральной Америки). По базам данных Scopus и Web of Science белорусские медики цитируются в десятки, сотни раз меньше, чем по eLibrary.ru, хотя и ментально, и по уровню своих разрабо-

м Проблемные статьи и обзоры н Таблица 2 Рейтинг цитируемости научных медицинских журналов Беларуси, России и Украины по базе данных eLibrary.ru, декабрь, 2013

Ранг

Кол-во ссылок на журнал

Журнал

Кол-во учтенных статей

Доступный архив в eLibrarу. ru

Импактфактор

БЕЛАРУСЬ 1

Медицинские новости

1766

654

с 2011 г.

0,105

2

Здравоохранение*

749

238

с 2012 г.

–

3

Медицинская панорама

494

0

–

–

4

Медицина

462

0

–

–

5

Медицинский журнал*

404

957

с 2012 г.

0,031

6

Современная стоматология

330

176

с 2011 г.

0,079

7

Вестник фармации

326

525

с 2006 г.

0,031

8

Рецепт

307

1113

с 2009 г.

0,028

9

Новости хирургии

265

797

с 2005 г.

0,049

10

Вопросы организации и информатизации здравоохранения

190

0

–

–

11

Журнал Гродненского гос. мед. ун-та

172

1463

с 2003 г.

0,004

12

Охрана материнства и детства

92

394

с 2005 г.

0,034

13

Новости медико-биологических наук

85

1

–

–

14

Кардиология в Беларуси

85

939

с 2009 г.

0,085

15

Военная медицина

82

39

с 2012 г.

–

16

Стоматологический журнал

74

0

–

–

17

Проблемы здоровья и экологии

60

1

–

–

18

Вестник Витебского гос. мед. ун-та

53

894

с 2003 г.

0,010

19

Репродуктивное здоровье. Восточная Европа*

48

665

с 2009 г.

0,022

20

Becцi HAH Беларусi. Серыя мед. навук

43

0

–

–

21

Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа

28

431

с 2009 г.

0,023

22

Психиатрия, психотерапия и клиническая психология

28

239

с 2010 г.

–

23

Онкологический журнал

25

0

–

–

24

Офтальмология. Восточная Европа*

24

302

с 2009 г.

0,021

25

Оториноларингология. Восточная Европа

22

259

с 2010 г.

–

26

Медико-биологические проблемы жизнедеятельности

16

163

с 2009 г.

0,014

27

Хирургия. Восточная Европа

11

345

с 2012 г.

–

28

Экстренная медицина

7

125

с 2012 г.

–

29

Лабораторная диагностика. Восточная Европа

4

124

с 2012 г.

–

30

Клиническая инфектология и паразитология

3

111

с 2012 г.

–

31

Педиатрия. Восточная Европа

1

43

с 2013 г.

–

РОССИЯ. ТОП 20 1

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины

21266

3294

–

0,451

2

Кардиология

20843

2476

–

0,858

3

Терапевтический архив

19049

2556

–

0,674

4

Биохимия

17680

2538

–

1,045

5

Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова

15860

1493

–

0,456

6 Русский медицинский журнал 14735 1780 – * – суммарная цитируемость по всем изменениям названия журнала.

1,130

ток ученые стран СНГ не уступают своим коллегам из Западной Европы и Северной Америки. Различие в цитируемости – следствие того, что и через 20 лет после распада СССР научные информационные потоки стран СНГ и остального мира пересекаются мало. Причины низкой цитируемости (нецитируемости) публикаций ученых стран СНГ: 1. Несовершенство инструментов оценки цитируемости. Так, eLibrary.ru расписывает только 20 из 35 научных медицинских журналов Беларуси; Scopus белорусские медицинские журналы не расписывает вовсе, а из российских учитывает только 52, т.е. менее 10%.

2. Естественные неточности и ошибки компьютеров. Хотя разночтения транслитераций фамилий белорусских авторов в eLibrary.ru не должно быть, возможны случаи, когда цитируемость белорусского автора может быть отнесена его однофамилицу из России или Украины (возможет и обратный вариант). Кроме того, поскольку в разных странах есть журналы с одинаковыми названиям, то возможна путаница в цитируемости как самих журналов, так и их авторов. Поскольку авторы по-разному указывают место своей работы или работают и публикуются от лица разных организаций, очень сложно вести учет цитируемости научных организаций. В Scopus отмечаются существенные ошибки, связанные с транслитерацией кириллицы в латиницу.

3. Публикации не цитируются, если заложенные в них идеи не воспринимаются мировым сообществом ученых (например, устарели или опережают мировой уровень науки).

4. Статьи опубликованы в малоизвестных, малотиражных журналах, не расписываемых в eLibrary.ru или в тезисах докладов, материалах конференций. Т.е. статьи труднодоступны как для ученых, которые могли бы их прочесть и процитировать, так и для eLibrary.ru, обеспечивающего возможность учета цитирования.

5. Авторы, как правило, не знают, что резюме, ключевые слова, однотипно написанное наименование организаций и исполнителей нужны не столько людям (ученым-читателям), сколько компьютерам и поисковым системам Интернета. От грамотно составленного резюме и выходных данных статьи во многом зависит не только цитируемость, но и ее попадание на верхние строчки поисковиков Интернета и в международные базы данных.

6. Неясно изложенная суть исследования, отсутствие четких выводов. №2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

11

Проблемные статьи и обзоры мн Продолжение таблицы 2 7

Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова

14312

2312

–

0,642

8

Клиническая лабораторная диагностика

12722

3399

–

0,383

9

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

11516

2245

–

0,347

10

Клиническая медицина

11322

2430

–

0,395

11

Вестник Российской академии медицинских наук

10678

1892

–

0,499

12

Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского

10150

3195

–

0,609

13

Гигиена и санитария

9872

1904

–

0,505

14

Акушерство и гинекология

9435

1124

–

0,628

15

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии

9505

2118

–

0,405

16

Иммунология

8043

1221

–

0,451

17

Вестник хирургии им. И.И. Грекова

7988

1370

–

0,255

18

Экспериментальная и клиническая фармакология

6489

2335

–

0,360

19

Архив патологии

6348

1540

–

0,341

20

Стоматология

6109

832

–

0,315

1

Ортопедия, травматология и протезирование

3316

522

–

0,095

2

Офтальмологический журнал

1989

70

–

–

3

Врачебное дело. Лiкарська справа

1796

2

–

–

УКРАИНА. ТОП 10

4

Цитология и генетика

1214

75

–

0,149

5

Журнал ушных, носовых и горловых болезней

1000

3

–

–

6

Микробиологический журнал

941

2

–

–

7

Экспериментальная онкология

616

151

–

–

8

Международный неврологический журнал

559

932

–

0,085

9

Украинский медицинский журнал

443

0

–

–

10

Здоровье ребенка

423

1029

–

0,036

7. Статус ученого существенно влияет на цитируемость. Хотя можно предположить, что именно цитируемость, а также то, что она характеризует, во многом определяет статус ученого. Лидеры крупных научных школ цитируются значительно чаще ученых, работающих в маленьких, малоизвестных научных коллективах.

8. Публикации из области фундаментальных исследований цитируются значительно чаще, чем публикации прикладного характера.

9. Культура, этика и практика цитирования, широта и глубина знаний цитирующего автора. Цитирование – неотъемлемая часть научной этики, своеобразная дань вежливости по отношению к своим коллегам, чьи знания и опыт позволили автору выполнить исследование, интерпретировать полученные данные. Увы, очень часто ученые не следуют этому правилу, ссылаясь преимущественно на работы ведущих зарубежных ученых. Вероятно, авторы считают, что тем самым 12

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

они повышают рейтинг своей публикации. На публикации конкурирующих научных школ также, к сожалению, не принято ссылаться, разве что в критическом аспекте. Ошибочно считается, что если в списке литературы только иностранные авторы, то это исследование соответствует мировой новизне. Существующая практика, этика и культура цитирования в определенной степени снижает цитируемость белорусских ученых и искусственно повышает цитируемость зарубежных авторов и журналов.

10. Цитируемости публикаций препятствуют: информационный шум, отсутствие доступа к публикациям, языковой и географический барьеры, низкий информационный уровень публикующего журнала (малый тираж, отсутствие сайта, резюме, ключевых слов в публикациях), а также содержательный уровень самой статьи. Выводы и рекомендации 1. Выбор инструментов автоматизированной оценки цитируемости ученых,

№2• 2014

научных коллективов и журналов в настоящее время достаточно разнообразен, но их полнота и объективность пока оставляют желать лучшего. Для наукометрического анализа цитируемости белорусских ученых eLibrary.ru (самая молодая, но быстро развивающаяся международная база данных) имеет значительное преимущество перед англоязычными указателями цитируемости (Scopus и др.), поскольку очерчивает именно тот ареал, в котором читаются и цитируются статьи наши авторов (страны СНГ). Scopus отражает реальную видимость и используемость печатных работ белорусских ученых, публикующихся за рубежом и преимущественно на английском языке, у авторов дальнего зарубежья.

2. Scopus практически не дублирует цитируемость, учитываемую в eLibrary. ru, а естественно дополняет ее. Поскольку Scopus и eLibrary.ru в определенной мере взаимодополняют друг друга, цитируемость обоих указателей с некоторыми оговорками можно суммировать для грубых подсчетов. Scopus характеризует всемирное признание цитируемых публикаций, eLibrary.ru – признание в рамках русскоговорящих стран (СНГ).

3. При аттестации научных кадров (научных учреждений) должен действовать принцип: «Не важно, сколько ты опубликовал работ. Важно – сколько раз, где и кто тебя процитировал». Рейтинги цитируемости (см. табл. 1, сайт mednovosti.by) должны быть известны в каждом научноисследовательском учреждении, ученом совете, ВАКе.

4. Научные организации и фонды, ведомства, ВАК могут активно использовать анализ цитирования в качестве критерия оценки научного вклада при распределении финансовых средств, при планировании НИР, выдвижении, поощрении и аттестации научных кадров, определении результативности НИР, ученых, научных коллективов, для выявления приоритетных направлений в науке.

5. Для повышения своей цитируемости авторы должны зарегистрироваться в eLibrary.ru (это сразу повысит адекватность учета публикаций ученого в системе eLibrary.ru), публиковать свои статьи только в престижных журналах, расписываемых в указателях научных ссылок.

6. Правильная стратегия публикационной деятельности – это подготовка одной, но солидной статьи, которая сна-

м Проблемные статьи и обзоры н чала будет опубликована в отечественном журнале, расписываемом в eLibrary. ru (табл. 2), затем в престижном российском журнале, затем на английском языке в зарубежном журнале, расписываемом в Scopus. Следует помнить, что не количество опубликованных работ, а их качество и место публикации (канал коммуникации) определяют уровень их распространения и цитирования. Авторам не следует дробить свои работы на ряд мелких статей, публикуемых в разных малозначимых журналах, – это неправильная стратегия. Статья должна быть актуальной, содержательной, грамотно написанной, содержать четкие выводы, информативный фактографический реферат (резюме), информативные ключевые слова, реферат на хорошем английском языке.

7. На Ученых советах НИИ и вузов следует периодически обсуждать вопросы, связанные с публикационной активностью (цитируемостью) сотрудников и организации в целом.

8. Продвижение своих статей в Интернете становится творческой технологией, которую должен освоить и активно использовать каждый ученый. Индивидуальная цитируемость ученого является составной частью его на-

учного статуса. Цитируемость должна существенным образом определять карьерный рост ученого и указываться в его аттестационных характеристиках и научных отчетах.

9. Цитируемость – только первый шаг на пути к реальному внедрению новых идей и технологий, свидетельствующий о том, что процесс внедрения начался, а процитированная публикация сыграла определенную (возможно, пусковую) роль в реализации инновационного процесса.

10. На наших глазах формируется новая парадигма научной и информационной деятельности, и это следует учитывать при организации и планировании науки, аттестации научных кадров. ЛИТЕРАТУРА 1. Березкина Н.Ю., Хренова Г.С. Анализ публикационной активности ученых Беларуси с использованием базы данных «Web of Sciens» // Информ. ресурсы России. – 2008. – №4. – С.5.

2. Березкина Н. Как сделать, чтобы нас цитировали? // Наука и инновации. – 2013. – №1. – С.8–10.

3. Гарфилд Ю. Можно ли выявить и оценивать научные достижения и научную продуктивность? // Вестн. АН СССР. – 1982. – № . – С.42–50.

4. Кара-Мурза С.Г. Цитирование в науке и подходы к оценке научного вклада // Вестн. АН СССР. – №5. – С.68–75.

5. Маршакова И.В. Система цитирования научной литературы как средство слежения за развитием науки. – М.: Наука, 1988. – 288 с.

6. Маршакова-Шайкевич И.В. Библиометрическая оценка российских естественно-научных журналов // Вестн. РАН. – 2003. – №9. – С.788–796.

7. Стародубов В.И., Кузнецов С.Л., Куракова Н.Г., Цветкова Л.А. Представленность публикаций ученых РАМН в WEB of Science:оценка текущих показателей и перспектив их увеличения // Вестн. РАМН. – 2012. – №9. – С.59–64.

8. Титов Л.П. Современные тенденции развития медицинской науки и факторы, способствующие профессиональному росту ученых // Здравоохранение. – 2012. – №7. – С.55–61.

9. Хайтун С.Д. Наукометрия: состояние и перспективы. – М.: Наука,1983. – 344 с.

10. Шарабчиев Ю.Т. Анализ цитируемости публикаций как один из критериев оценки эффективности научной деятельности (на примере ученых-медиков Беларуси) // Здравоохр. Белоруссии. – 1987. – №4. – С.25–28.

11. Шарабчиев Ю.Т. Коммуникации в науке: социометрический аспект. – Мн.: Право и экономика, 1995. – 256 с.

12. Шарабчиев Ю.Т. Иммунология: картография научной дисциплины во 2-й половине ХХ века // Мед. новости. – 2009. – №5. – С.17–27.

13. Шарабчиев Ю.Т., Гук О.С. Научные медицинские журналы Беларуси: какие они? // Мед. новости. – 2012. – №3. – С.11–18.

14. Шарабчиев Ю.Т. Использование наукометрических методов для мониторинга продуктивности научной деятельности // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2013. – №4. – С.118–133. (электронный журнал, Интернет-ресурс http://www.obzory.mednovosti.by).

Поступила 23.09.2013 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.

ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ м НЕПРЕРЫВНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ ВРАЧА н

В ЛУЧШИХ ЗАРУБЕЖНЫХ УНИВЕРСИТЕТАХ. ПОРТАЛ COURSERA https://www.coursera.org/#category/medicine Это образовательная платформа Coursera.org, предоставляющая бесплатный доступ более чем к 200 курсам по различным предметам от 33 ведущих университетов мира. Проект был запущен в 2012 г. профессором компьютерных наук Дафной Келлер вместе с ее коллегой по Стэнфордскому университету Эндрю Ын. На портале студентам представлены курсы по широкому кругу дисциплин из разных областей знания, охватывающих гуманитарные науки, медицину, биологию, социальные науки, математику, бизнес, компьютерные науки и многие другие. Длительность курсов – от трех до пятнадцати недель. Важная особенность проекта – его глобальный охват. Наряду с преподавателями из крупнейших университетов США: Калифорнийского технологического института, Университета Дьюка, Университета Джона Хопкинса, Университета Вирджинии, Университета Райс, Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Университета Иллинойса, Университета штата Вашингтон – в проект привлечены партнеры ряда зарубежных университетов: Торонто в Канаде, Федеральной по-

литехнической школы Лозанны в Швейцарии, Эдинбургского университета. Вложения в проект уже достигли $22 млн: инвесторами выступили крупные американские вузы и венчурные компании Kleiner Perkins Caufield & Byers и New Enterprise Associates. В настоящее время на Coursera учатся 2,3 млн человек из 196 стран, и число студентов растет с каждым днем. На сайте они могут прослушать лекции, выполнить домашнее задание, пройти тесты, сдать экзамен по курсу, а затем получить сертификат. С помощью своего проекта Дафна Келлер надеется превратить получение образования в непрерывный процесс, который будет длиться всю жизнь. Доступное образование, по мнению автора проекта, дает толчок к инновациям. «Может быть, следующий Эйнштейн или Стив Джобc живут где-то в отдаленной африканской деревне. И если бы им могли предложить образование, у них появилась бы возможность придумать что-то грандиозное и сделать мир лучше», – считает она. Менеджер здравоохранения. − 2013. − № 3. − С. 69.

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

13

Проблемные статьи и обзоры мн

Наука, инновации и экономика стран постсоветского пространства: интеграция вместо конкуренции Science, innovation and economy of post-Soviet countries: integration instead of competition

К

сожалению, статистика свидетельствует, что по мере осуществления реформ и передачи госсобственности «эффективным собственникам» многие страны бывшего СССР ослабили научно-технический, инновационный и промышленный потенциалы. В период с 1990 по 2007 г. зафиксировано: • снижение числа инновационно активных предприятий в 3–5 раз: если в СССР их доля достигала 40%, то в Беларуси, лидирующей в СНГ по данному показателю, она в 2007 г. не превышала 17,8%. Для сравнения: в США, ЕС и Японии этот коэффициент колеблется в интервале 50–60%; • падение наукоемкости ВВП в 2–7 раз: в России – с 3 до 1,3%, в Беларуси – с 2,3 до 0,7%, на Украине – с 2,3 до 0,9%, в Казахстане – с 0,7 до 0,2%. Технологически развитые страны, наоборот, целенаправленно приближаются к рубежу в 3%, а некоторые (Япония, США, Финляндия и др.) уже превысили его; • сокращение числа исследователей в 2–3 раза: за 1991–2007 гг. в России – с 1079 до 457 тыс. человек, Беларуси – с 59 до 21 тыс., Казахстане – с 27 до 12 тыс., на Украине – с 295 до 96тыс.; • вытеснение постсоветских стран с рынка высокотехнологичной продукции: в промышленном экспорте России и Беларуси ее доля продолжает быстро снижаться. Если в 2000 г. она, по данным Всемирного банка, в России составляла 17%, Беларуси – 4%, то в 2007 г. уже не превышала 7 и 3% соответственно. Для сравнения: Китай за тот же период увеличил этот показатель с 19 до 30%, а в среднем по миру он составил 18%. Как результат, общий вклад государств бывшего СССР на мировом рынке высокотехнологичной продукции упал более чем в 25 раз, а сырьевая составляющая в экспорте, наоборот, возросла в 2–4 раза. Показательны результаты рыночного «оздоровления» экономики самой мощной страны региона – России, где осталось менее 3% госпредприятий и которая, несомненно, является наиболее преуспевшей на пути частнокапиталистических реформ. В наши дни даже самые 14

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

последовательные идеологи рыночных преобразований вынуждены констатировать факт разгрома научно-технической и промышленной сферы в странах бывшего СССР. Так, Евгений Ясин прямо указывает, что «ситуация в российской науке быстро ухудшается. Затраты на нее в расчете на одного занятого в этой сфере составляют примерно 19 тыс. долларов в год (по ППС) против 100 тыс. долларов в Китае, 131 тыс. долларов в Германии, 147 тыс. долларов в Корее. В рейтинге стран по числу статей в ведущих научных журналах мира Россия находится на 11-м месте, а по цитируемости еще ниже – на 19-м. Доля затрат на технологические инновации в стоимости промышленной продукции составляет в России 1,16%, тогда как в Германии – 5%, в Италии – 2,3%. Инновационная продукция занимает в ВВП России менее 1%, а в Италии, Испании, Португалии – 10–20%, Финляндии – 30%. В России поступления от экспорта технологий достигли 389 млн долларов, а выплаты по их импорту – 954 млн долларов, тогда как, например, в Швейцарии они достигают 7,5 и 8 млрд долларов, в Великобритании – 29 и 14 млрд долларов, в США – 57 и 24,5 млрд долларов соответственно». Наблюдается резкое снижение капиталовложений и инновационной активности в промышленности стран СНГ, ведущее к их ускоренной деиндустриализации. Как отмечают российские эксперты, «при свертывании инвестиций наши технические и технологические базы отстали от развитых государств на 17–20 лет. Последние обновления в стране были до начала 1990-х гг. Доля оборудования со сроком эксплуатации до 5 лет сократилась с 29 до 7%. Свыше 2/3 технологического обеспечения используется более 15 лет, его средний возраст – 20 лет». Очевидно, что в остальных странах ЕврАзЭС и СНГ ситуация не лучше. Разумеется, столь масштабное снижение научно-технического, инновационного и промышленного потенциалов стран бывшего СССР не могло не отразиться на их положении в международной табели о рангах. Если Россия в 1990 г. про-

№2• 2014

изводила 4,3% мирового ВВП, то к 2005 г. эта доля уменьшилась в 1,65 раза. В итоге кардинально ухудшилось качество жизни на всем постсоветском пространстве. Это выразилось, в частности, в скачкообразном снижении такого интегрального показателя, как индекс развития человеческого потенциала. Если СССР по данному индексу, занимая 26-е место в мире, уступал США всего 7 позиций, то сегодня Россия находится лишь на 73-м месте, Беларусь – на 68-м, тогда как Соединенные Штаты – на 15-м. Сравнение процессов, протекающих в технологически развитых державах и странах СНГ, показывает, что неудачи последних всецело связаны с их ориентацией на либерально-рыночную доктрину развития. Переход к частнокапиталистической экономике осуществлялся, к сожалению, без учета того, что капитализм и рынок в текущих условиях существенно видоизменились. Все еще превалируют достаточно поверхностные и малоактуальные представления о том, что наиболее эффективной системой хозяйствования является либерально-рыночный капитализм, побуждающий производителей снижать издержки, повышать качество продукции, наиболее полно и с наименьшими затратами удовлетворять запросы потребителей, выступающих в роли строгого арбитра. Периферийным странам активно навязываются типовые реформы, неизменно подразумевающие дерегулирование и децентрализацию экономики, разукрупнение предприятий и их приватизацию, всемерное стимулирование малого и среднего бизнеса и т.п. На Западе давно осознали, что в условиях глобализации конкуренция также стала глобальной, межгосударственной, подразумевающей, что в борьбе за ограниченные и быстро иссякающие ресурсы участвуют уже не столько отдельные фирмы, сколько целые государства и даже их блоки. Выдержать жесткое глобальное соперничество в условиях, когда внутри страны компании и предприниматели стремятся всячески ослабить и даже уничтожить друг друга, невозможно.

м н

Проблемные статьи и обзоры

Иными словами, на смену рыночноконкурентной доктрине развития уверенно приходит интеграционная парадигма экономической науки и практики. «Глобальная конкурентоспособность достигается стратегией активного роста, углублением кооперации и взаимодействия многих компаний. Сегодня в индустриально развитых странах у крупных фирм для того чтобы продолжить успешную деятельность на международном уровне, нет иной альтернативы взаимовыгодной совместной деятельности. Отсюда следует, что общепринятая состязательная экономика на очередном этапе развития начинает являть определенную тенденцию к превращению в экономику сотрудничества, ведущую к эффективности труда более высокого порядка». Анализ показывает, что реализация потенциала интеграционного эффекта в развитых странах осуществляется по трем основным направлениям. Во-первых, на протяжении последних десятилетий США, Великобритания, Япония, Франция и другие демонстрируют быстрый рост и усиление монопольной власти своих транснациональных корпораций (ТНК), реализующих вертикальную и горизонтальную интеграцию производственных процессов. Несмотря на представления о малом и среднем бизнесе как «локомотивах» инноваций, лидеры мировой экономики тем не менее сделали ставку именно на крупные и сверхкрупные компании (табл. 1). По оценкам специалистов, из 100 мощнейших мировых субъектов хозяйствования не менее 29 являются крупными фирмами, наряду с такими системами, как национальная экономика США, Японии, Германии, Китая и т.д.. Несложно подсчитать, что средний вклад в мировой валовой продукт любой из 100 ведущих компаний США в 2,5 раза больше, чем ВВП всей Беларуси. В целом же под контролем ТНК находится до половины всего промышленного производства, до 65% международной торговли, около 80% открытий, патентов, лицензий и технологий. Однако монополизация рынков на этом не остановилась. По прогнозам западных специалистов, в условиях грядущей глобальной экономики установится господство всего лишь 300–600 ТНК, причем около 300 корпораций будут создавать 75% валового продукта планеты. Причины столь явного отказа от рыночно-конкурентной парадигмы обусловлены стремлением ускорить переход к инновационной экономике. Это связано с тем, что в условиях состязательной среды фирмы вынуждены многократно дублировать дорогостоящие НИОКР, тогда как в случае ин-

Таблица 1 Концентрации капитала и прибыли под контролем корпораций США (1970 –2005 гг.)

Размер компании (величина ее капитала) менее 10 млн долл.

Год

от 10 до 25 млн долл.

от 25 до 50 млн долл.

от 50 до 100 млн долл.

от 100 до 250 млн долл.

от 250 млн долл. до млрд долл.

1 млрд долл. и выше

Капитал,% 1970

11,95

3,54

3,48

4,49

8,26

19,45

48,82

1980

9,15

3,15

2,52

3,03

5,44

13,00

63,72

1990

5,42

2,83

2,13

2,76

4,71

10,93

71,21

2000

3,54

1,76

1,49

1,87

3,09

8,03

80,23

2005

2,90

1,47

1,20

1,54

2,44

7,24

83,21

1970

9,84

2,84

2,93

3,85

8,10

20,52

51,91

1980

8,41

2,42

2,06

2,68

4,90

12,42

67,11

1990

7,74

4,69

2,51

2,42

3,20

6,46

72,99

2000

6,02

2,48

1,24

1,00

1,27

5,49

82,50

2005

4,29

1,59

0,98

0,97

1,99

4,12

86,06

Прибыль, %

Таблица 2 Динамика государственных расходов в развитых странах мира в период 1870 –1996 гг.

Страна

Общие государственные расходы, % ВВП 1870

1913

1920

1937

1960

1980

1990

1996

–

–

14,7

20,6

35,7

48,1

38,6

51,7

Великобритания

9,4

12,7

26,2

30,0

32,2

43,0

39,9

41,9

Германия

10,0

14,2

25,0

34,1

32,4

47,9

45,1

49,0

Испания

–

11,0

8,3

13,2

18,8

32,2

42,0

43,3

Италия

11,9

11,1

22,5

24,5

30,1

42,1

53,4

52,9

–

16,7

25,0

28,6

38,8

46,0

44,7

31,4

32,8

33,3

Австрия

Канада США

73

7,5

12,1

19,7

27,0

Франция

12,6

17,0

27,6

29,0

34,6

46,1

49,8

54,5

Швеция

5,7

10,4

10,9

16,5

31,0

60,1

59,1

64,7

Швейцария

16,5

14,0

17,0

24,1

17,2

32,8

33,5

39,4

Япония

8,8

8,3

14,8

25,4

17,5

32,0

31,3

36,2

В среднем по развитым странам

10,5

11,9

18,2

22,4

27,9

43,1

44,8

45,8

теграции эти затраты можно осуществить единожды, результаты работ размножить. До середины XX в., когда стоимость исследований и разработок была незначительна, указанный эффект не играл решающей роли, и потому преимущества конкурентных рынков перевешивали. Сегодня затраты на НИОКР растут в геометрической прогрессии, что заставляет интегрироваться в рамках сверхкрупных ТНК. Расчеты показывают, что продуктивность труда вследствие эффекта масшта-

ба производства на 100 крупнейших корпорациях США в среднем на 82% выше, чем на остальных предприятиях страны. Во-вторых, во всех технологически развитых странах быстро усиливается интегрирующая роль государства. Так, анализ бюджетной политики ведущих держав мира за последние 125 лет убеждает, что удельный вес государственных расходов в ВВП неуклонно растет на протяжении многих десятилетий, увеличившись в среднем в 4,4 раза (табл. 2).

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

15

Проблемные статьи и обзоры мн

К сожалению, во многих странах ЕврАзЭС и СНГ (за исключением Беларуси) этот показатель планомерно снижался на протяжении последних полутора-двух десятилетий, и сегодня он существенно ниже, чем в большинстве государств с либерально-рыночной экономикой. И наконец, в-третьих, происходит активная интеграция стран в мощные объединения типа ЕС, G7, ОЭСР, НАТО и др. По оценкам известного белорусского экономиста Сергея Пелиха, за счет объединения в рамках ЕС обеспечен совокупный эффект в размере 100 млрд евро в год, что существенно повысило глобальную конкурентоспособность как Евросоюза в целом, так и каждого из его членов. Учитывая общемировые тенденции формирования инновационной экономики, страны СНГ, ЕврАзЭС, Союзного государства должны проводить скоординированную политику, предусматривающую: • решительный отказ от либерально-рыночной доктрины в пользу опробованной в Беларуси социально ориентированной модели рыночной экономики, которая позволяет рассматривать нашу страну в качестве интегрированной,

хорошо управляемой ТНК. Это подразумевает существенное усиление регулирующей роли государства как системной, объединяющей экономику и общество, силы, заинтересованной в долгосрочном социально-экономическом развитии республики. В перечне мер следует предусмотреть нормализацию параметров функционирования монетарной системы – дедолларизацию экономики, повышение ее монетизации до 60–100%, снижение стоимости кредитных ресурсов для инновационных предприятий и т.д. Без этих мер страны бывшего СССР будут выступать в качестве безвозмездных доноров сырьевых, финансовых, интеллектуальных ресурсов; • объявление курса на неоиндустриализацию в качестве главного стратегического приоритета развития в XXI в. Она, в отличие от расплывчатого и предельно общего понятия «модернизация», нацеливает на развитие отраслей, определяющих место страны в международной иерархии; • ориентацию на рост и государственный патронаж крупных и сверхкрупных государственных и государственнокорпоративных структур, объединяющих весь производственный цикл, начиная с

исследований и разработок и заканчивая организованным сбытом продукции. В идеале для реализации интеграционного эффекта такие предприятия должны быть белорусско-российскими, белорусско-казахстанскими, белорусско-украинскими и т.д. Стране не следует специально заниматься решением проблем малого и среднего бизнеса, который в основном должен выполнять работы по заказам крупных отечественных компаний в рамках сетевых организационных структур. Нужно понимать, что государственная поддержка малых и средних предприятий вне таких сетей стимулирует формирование на национальной территории за счет отечественных налогоплательщиков товаропроводящих цепочек западных ТНК; • повышение глобальной конкурентоспособности Беларуси, России, Казахстана и т.д. за счет усиления созданных с их участием региональных интеграционных группировок – СНГ, ЕврАзЭс и, прежде всего, Союзного государства. Валерий Байнев // Наука и инновации. – 2010. – № 5(87). – С. 54–57.

ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ м РЕЗУЛЬТАТЫ АТТЕСТАЦИИ РАБОТНИКОВ н

ВЫСШЕЙ НАУЧНОЙ КВАЛИФИКАЦИИ МЕДИЦИНСКОГО ПРОФИЛЯ В 2012 г. В 2012 г. в учреждениях Министерства здравоохранения Республики Беларусь подготовлено и успешно защищено 124 диссертации, что составило 22,9% от всех диссертаций, утвержденных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) Республики Беларусь. В структуре отраслей науки диссертации по медицинским наукам составляют наибольший удельный вес – 20,2% и по сравнению с 2011 г. их количество увеличилось в 1,2 раза (в 2011 г. – 91, в 2012 г. – 109). Средний возраст соискателей, которым была присуждена ученая степень доктора медицинских наук, составил в 2012 г. 45 лет, соискателей ученой степени кандидата медицинских наук – 36,2 года. По медицинским специальностям защищенные диссертации распределились следующим образом: 1-е место принадлежит работам по хирургии (1 докторская, 10 кандидатских); 2-е место – по кардиологии (8 кандидатских); 3-е место – по стоматологии (2 докторские, 4 кандидатские), нервные болезни (1 докторская, 5 кандидатских) и педиатрии (6 кандидатских); 4-е место разделили внутренние болезни (5 кандидатских), анестезиология и реаниматология (1 докторская, 4 кандидатские);

16

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№2• 2014

на 5-м месте оказались акушерство и гинекология, кожные и венерические болезни, онкология, травматология, ревматология – по каждой из них защищено по 4 кандидатские диссертации. Из 54 медицинских специальностей, входящих в перечень научных специальностей и включающих диссертации по клинической медицине, профилактической медицине, медикобиологическим и фармацевтическим наукам, не было защит по 22 специальностям. Ни одной диссертации не защищено по таким социально значимым специальностям, как наркология, токсикология, пульмонология, фтизиатрия, эпидемиология, геронтология и гериатрия. По фармацевтическим наукам, которые включали 3 специальности: технология получения лекарств, фармацевтическая химия и фармакогнозия, организация фармацевтического дела – до внесения изменений в Номенклатуру специальностей научных работников Республики Беларусь в редакции постановления ВАК Республики Беларусь № 3 от 07.05.2012 также не было защит. Отклоненных диссертаций по медицинским специальностям в 2012 г. не было. Две работы сняты с рассмотрения в ВАК на основании заявления соискателей по результатам проведения их экспертизы. Манак Н.А., Дубаневич О.В. // Здравоохранение. – 2013. – № 4. – С. 58–59.

м Проблемные статьи и обзоры н

Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы Personalized medicine: current state and prospects

И

дея персонализации, т.е. понимание необходимости индивидуального подхода к каждому пациенту, существовала с самого начала развития медицины. Еще Гиппократ говорил, что нужно «давать разные лекарства разным пациентам; то, что хорошо для одного, может не быть полезным для другого». Эта мысль в различных формах проходит через все развитие медицины, подчеркивая необходимость «лечить не болезнь, а больного», давать пациенту «правильное, то есть нужное именно ему лекарство в правильных дозах». Для этого врачи вплоть до последнего десятилетия ориентировались, помимо основного диагноза, на единственно доступные индивидуальные характеристики пациентов, такие как возраст, масса тела, сопутствующие заболевания, биохимические показатели, семейный анамнез, позволяющий оценить риск наследственной заболеваемости. В течение курса лечения прослеживали его эффективность для каждого пациента, т.е. осуществляли мониторинг на основании доступных клинических, а впоследствии и лабораторных критериев с возможной коррекцией путем эмпирических попыток изменения схем лечения. Описанный подход – клинический мониторинг – широко распространен на практике и в настоящее время. Определение персонализированной медицины Персонализированную медицину определяют как «быстро развивающуюся область здравоохранения, основанную на интегрированном, координированном и индивидуальном для каждого пациента подходе к анализу возникновения и течения заболевания» или как «интегральную медицину, которая включает разработку персонализированных средств лечения на основе геномики, тестирование на предрасположенность к болезням, профилактику, объединение диагностики с лечением и мониторинг лечения». В последних обзорах теми же авторами отмечается роль не только генетических, но и других индивидуальных факторов. Как отмечает Whitcomb, персонализированная медицина «интегрирует индивидуальную генетическую и другую информацию для предупреждения и лечения комплексных

нарушений на основе наблюдений «от науки к клинике» («from bench to bedside»). Согласно определению Совета по развитию науки и техники при президенте США (2008), персонализированная медицина подразумевает «адаптацию терапевтического лечения к индивидуальным особенностям каждого пациента, чтобы выделить субпопуляции, отличающиеся по своей предрасположенности к определенному заболеванию или их ответу на конкретное лечение». Профилактическое или терапевтическое лечение можно затем использовать для тех, кому оно принесет пользу, экономя расходы и избавляя от побочных эффектов тех, кому это лечение не принесет пользы». [http:// www.whitehouse.gov/files/documents/ostp/ PCAST/pcast_report_v2.pdf]. Цель персонализированной медицины состоит в том, чтобы «найти подходящий лекарственный препарат для конкретного больного, и в некоторых случаях даже разработать схему лечения пациента в соответствии с его индивидуальными данными». Необходимость этого обусловлена тем, что традиционные, создаваемые для лечения конкретного заболевания лекарственные препараты, оказываются неэффективными для 30–60% пациентов наряду с высокой частотой возникновения побочных эффектов. В основе персонализированной медицины лежит несколько подходов, развитых и используемых в различной степени. В принципе, это обычные терапевтические подходы, но примененные с учетом индивидуальных особенностей конкретного больного. Основные подходы персонализированной медицины включают в себя следующие направления: • Предсказание на основе геномных данных вероятности возникновения того или иного заболевания с последующей разработкой профилактической индивидуальной схемы.

• Переход от традиционной клинической к персонализированной диагностике заболевания с учетом индивидуальных показателей пациента, в т.ч. биомаркеров различной молекулярной природы, с последующим сохранением биоматериала в течение всей его жизни.

• Выбор тактики лечения с учетом индивидуальных показателей пациентов, в т.ч. мониторинг лечения посредством биомаркеров, т.н. тераностика.

• Фармакологические аспекты, включающие индивидуальный подбор лекарственных средств путем сочетания геномных предсказаний и терапевтического лекарственного мониторинга. Геномика в персонализированной медицине Решающим шагом в создании отрасли персонализированной медицины стала расшифровка генома человека. Появилась возможность получать научную информацию об индивидуальных особенностях конкретного пациента, что позволяет определять характер возникновения и течения заболевания, а также реакцию на определенные виды лечения. Анализ полного генома отдельных людей на 2001 г. казался дорогостоящим (примерно 300 тыс. долларов США), и поэтому прикладные медицинские перспективы такой информации казались делом отдаленного будущего. Однако развитие технологий происходило скачкообразно, и сейчас стоимость расшифровки генома приближается к 1 тыс. долларов США. Широкие возможности геномного секвенирования позволили американскому Национальному институту здоровья (NIH) объявить в 2011 г. о новом геномном проекте, который обеспечит ускорение внедрения достижений геномики в практическую медицину. Ранее исследования отдельных генов и локусов также создали существенные предпосылки для персонализации. Выявлены мутации, сопряженные с теми или иными заболеваниями. Для оценки значимости обнаруживаемых индивидуальных единичных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) в анализируемых генах проводят исследования сравнения частоты их встречаемости между здоровыми лицами и группами больных. Предсказательную информативность обнаруживаемых SNP оценивают по коэффициенту риска (odds ratio, OR), указывающему, во сколько раз чаще данный маркер встречается у больных, чем в популяции в целом. Установлено более 2400 SNP, статистически достоверно ассоциированных с заболе-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

17

Проблемные статьи и обзоры мн

ваниями с высокими OR. Так, например, найдено от 20 до 100 различных вариантов комбинаций SNP для каждого из таких заболеваний, как болезнь Крона, сахарный диабет 2-го типа, сердечнососудистые заболевания. Исследование пациентов с гепатитом С продемонстрировало особенности генотипа, оказывающие влияние на эффективность противовирусной терапии, а генная регуляция захвата печенью гиполипидемических препаратов группы статинов оказалась статистически достоверно сопряженной с риском возникновения побочного действия этих лекарств – миопатии, причем с высоким коэффициентом риска. Вместе с тем большая комплексность генома человека, невозможность функционально охарактеризовать ряд редких мутаций создают тенденцию к некоторому скепсису в научном сообществе касательно применимости на практике полногеномных данных. Следует полагать, что большинство перспективных исследований в области персонализированной медицины будут основаны на данных постгеномных технологий – протеомики, транскриптомики, метаболомики. Отдельным направлением индивидуальных геномных исследований является эпигеномика, позволяющая исследовать метилирование ДНК по цитозину под действием ДНКметилтрансферазы. Показано гипометилирование ДНК в онкогенах некоторых опухолей наряду с гиперметилированием генов-супрессоров. Изменения метилирования ДНК наблюдали также при сахарном диабете 2-го типа, при сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваниях. Наибольшее число работ по определению персонализированных геномных характеристик связано с онкологией. Отмечается, что геномный «молекулярный профиль» биоптата опухоли является уникальной характеристикой опухоли конкретного больного, поскольку он отражает помимо мутаций в генах, участвующих в трансформации клеток, например р53, ras, также и дополнительные случайные мутации в самых разных генах. Futreal и соавт. (2004), проведя по данным литературы инвентаризацию мутаций генов, вовлеченных в онкогенез (раковый геном), сообщают о наличии 291 таких генов, что составляет более 1% всех генов в геноме человека. Специфичные для онкологических заболеваний мутации подробно охарактеризованы в геномном атласе рака (Cancer Genome Atlas), создававшемся в течение 10 лет и потребовавшем более 1 млрд долларов затрат. Наиболее ча18

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

сто встречаются мутации раковых генов, кодирующих протеинкиназы или вовлеченных в связывание ДНК и регуляцию транскрипции. Мутации могут быть связаны с включениями или делециями кодирующих последовательностей, их перегруппировками, снижением или увеличением числа участков-копий, что в конечном итоге приводит к нарушению транскрипции. Одним из первых применений геномики в онкологии была работа по анализу единичных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) для уточнения классификации отдельных видов лейкозов у больных, способствующая выбору индивидуальной терапии для больных с внешне близкими клиническими признаками болезни. В настоящее время рядом компаний коммерциализованы тесты для выявления предрасположенности к ряду заболеваний, в особенности онкологических. К примеру, уже получил одобрение FDA разработанный Нидерландским институтом рака тест MammaPrint для определения риска рака молочной железы, а другой подобный тест Oncotype Dx проходит III фазу клинических испытаний. Указанные тесты показали более высокую диагностическую значимость по сравнению с традиционными гистологическими тестами. В то же время предполагают, что гораздо больше раковых генов еще не идентифицировано, и возможности геномной диагностики для персонифицированной медицины в дальнейшем будут расширяться. Высокозначимым для персонализированного подхода к лечению оказалось применение геномных подходов для решения вопросов, связанных с пересадкой почек. Обнаружены специфические маркеры нарушения экспрессии генов в B-клетках, позволяющие оценить риск отторжения органа и, следовательно, характер требующейся иммуносупрессивной терапии. Идентифицированы также особенности экспрессии генов в тромбоцитах периферической крови, которые статистически сопряжены с повышенным риском коронарной болезни сердца. По данным мультицентровых клинических испытаний, диагностический тест на основании этих данных повышает точность диагноза на 16–20%, что дает возможность своевременного проведения соответствующей терапии. Другой фармакогенетический тест, связанный с воздействием на свертывающую систему крови, позволяет выявлять риск побочного эффекта антикоагулянта варфарина: показано, что индивидуальная реакция на этот препарат обусловлена полиморфизмом генов, кодирую-

№2• 2014

щих цитохром Р450 CYP2C9, а также витамин-К-эпоксидредуктазу (VKORC1). Тест признан FDA США и дает возможность персонализированной коррекции дозы лекарства. От традиционной клинической диагностики к персонализированной диагностике на основе постгеномных технологий В современной медицине клиническая диагностика, в частности, инструментальная, как, например, различные виды томографии, является существенно более персонализированной и направленной на контакт клинициста с каждым конкретным пациентом, чем лабораторные методы исследования. Обычно лабораторные тесты рассматривают одну или несколько групп, очень разнородных клинически, и вводят жесткие критерии «отсечения» для того или иного биомаркера. Примером может послужить тест на простат-специфический антиген (PSA) при раке предстательной железы. Этот белок часто достигает принятого для рака простаты критического уровня при воспалительных и доброкачественных состояниях простаты, и из-за этого в ряде стран не так давно перестал быть рекомендованным для широкого скрининга. Для перехода лабораторной диагностики заболеваний в русло персонализированной медицины перспективным инструментом могут стать постгеномные технологии, инвентаризирующие в организме человека результаты генной экспрессии на разной стадии: матричные и другие РНК (транскриптомика), белки (протеомика) и, наконец, метаболиты (метаболомика). Для диагностики и мониторинга лечения ряда заболеваний предложены подходы транскриптомики, т.е. инвентаризации РНК с помощью технологий микрочипов и высокопроизводительного секвенирования нуклеиновых кислот. Это позволяет, например, дифференцировать отдельные виды рака и их подтипы, требующие разных схем терапии. Имеются сообщения о применении подходов транскриптомики к ряду других заболеваний: сердечно-сосудистых, ревматических, неврологических и др. Информативной, в частности, считают оценку микроРНК (миРНК), содержащей обычно 22 нуклеотида и способной ингибировать генную экспрессию через влияние на тРНК. Так, некоторые различия миРНК клеток печени оказались сопряженными с влиянием на эффективность репликации вируса гепатита С. Интенсивно развивающимся подходом персонализированной медицины является использование протеомики. Для

м Проблемные статьи и обзоры н поиска критериев разграничения между состоянием здоровья и болезнью протеомика должна определить полный набор белков, ассоциированных с конкретным физиологическим или патологическим состоянием. Именно протеомику рассматривают как приоритетную область для выявления биомаркеров. Применение протеомики для выяснения действия лекарственных средств, включая индивидуальные особенности пациентов, определяют термином «фармакопротеомика». Растущий интерес к протеомике объясняют тем, что информация о последовательностях ДНК дает только статичный моментальный снимок различных путей, которые может использовать клетка, в то время как жизнь клетки представляет собой динамический процесс, в более полной степени отражаемый ее белковым набором. Методы, используемые в протеомике, в т.ч. клинической, интенсивно развиваются. Все подобные исследования находятся в соответствии с начатой в сентябре 2010 г. работой по проекту «Протеом человека» (Human Proteome Project, НРР), согласно которому планируется создание протеомной карты, включающей все белки, кодируемые геномом человека. Первоочередные задачи проекта: составление протеомных карт основных, или «мастерных», белков плазмы крови, печени, головного мозга. Для целей персонализированной медицины в этом плане возлагаются большие надежды на получение данных, связанных с протеомом крови, с учетом индивидуальных изменений в норме и при развитии патологии. Наряду с выявлением белковых маркеров в плазме крови предполагается возможность осуществления персонализированной клинической диагностики на основании общего белкового профиля. Для этого предполагают проведение масс-спектрометрической характеристики образцов крови без идентификации индивидуальных белков («протеомный штрих-код»), что дало многообещающие предварительные результаты при ряде злокачественных опухолей. Среди протеомных методов, перспективных для персонализированной медицины, следует отметить белковые биочипы, на которых иммобилизованы связывающие белки – антигены, антитела, ферменты, масс-спектрометрическую визуализацию тканей человека, или имиджинг, и некоторые др. На сегодняшний день практическое использование протеомики для персонализированной медицины считают в

большей степени делом будущего, возможно, ближайших нескольких лет. В то же время нельзя не отметить, что если в первом обзоре на эту тему от 2004 г. речь шла преимущественно лишь о перспективах протеомики, то в последующие годы стали появляться сообщения о конкретных особенностях протеома при патологических состояниях. Так, например, продемонстрированы вариации протеома ткани опухоли больных с астроцитомой – белков клеточных филаментов и белков теплового шока. Обнаружены некоторые изменения экспрессии белков при лечении диабета; получен белковый микрочип для количественного анализа активности фактора XIII свертывания крови в плазме человека; найден предполагаемый биомаркер для выявления синовиальной саркомы. Отмечается перспективность протеомных подходов в педиатрии. Вместо использования белковых биомаркеров, которые изменяют свою концентрацию в крови при патологии, но присутствуют в существенном количестве и в норме, современная протеомика предоставляет принцип «цифровой» диагностики, основанной на поиске биомаркеров по принципу присутствия (1) или отсутствия (0) в образцах больных или контрольных субъектов. Такой анализ, подобный применяемому в геномике при поиске клинически значимых мутаций, в т.ч. точечных, окажется более специфичным по сравнению с предшествующими методами. Белковые маркеры нового типа заведомо находятся в крови пациента в более низких концентрациях, чем традиционные, поэтому новый подход сопряжен с технологиями сверхчувствительного детектирования белков в биологических жидкостях в концентрациях до 10–18 моль/л. Кандидаты в цифровые биомаркеры представляют собой ключевые белки протеома, содержащие связанные с заболеваниями модификации: например, единичный аминокислотный полиморфизм (SAP), результаты альтернативного сплайсинга, природные посттрансляционные модификации (РТМ) и транслируемые участки слияния вследствие хромосомных аберраций. Предпосылки для указанного подхода созданы в ряде исследований, демонстрирующих возможности протеомной идентификации и оценки связи некоторых модифицированных белков с заболеваниями. Так, посредством направленной масс-спектрометрии проводили количественный анализ пептидов с SAP, ассоциированными с развитием сахарного диабета и ожирения. Кроме того,

разработана стратегия поиска методами протеомики новых и известных вариантов сплайсинга белков, ассоциированных с возникновением рака поджелудочной и молочной железы. Такие подходы могут адаптироваться для анализа плазмы крови, других опухолей и клеточных линий. Определение низкомолекулярных продуктов различного происхождения определяют как отдельную область персонализированной медицины в диагностике – метаболомику. Метаболом человека содержит более 5000 низкомолекулярных метаболитов. Некоторые из них могут быть индикаторами патологических состояний. Их детектируют преимущественно с помощью массспектрометрии и иногда путем ядерномагнитного резонанса. Метаболические маркеры значительно лучше, чем белки, подлежат оценке путем количественной масс-спектрометрии. Установлен ряд изменений метаболома при ишемии, диабете, нейродегенеративных болезнях, злокачественных опухолях, в частности при раке предстательной железы. В связи с переходом от больших групп пациентов к более раздробленным по различным критериям, а в идеале – к персонализированному подходу, большое значение приобретают биобанки (криобанки биологического материала). Особый интерес представляют научные программы, где в биобанк депонируются образцы доступных биологических жидкостей от одного индивида в разные периоды его жизни. В таком случае имеется уникальная возможность использовать для диагностики в качестве контроля собственный биологический материал, полученный ранее. Таким образом, будут сняты проблемы наблюдаемых у людей межиндивидуальных колебаний уровня биомаркеров и других белков плазмы крови или мочи. В настоящее время создание биобанков в сочетании с регистрами пациентов рассматривается как основной путь к проведению трансляционных исследований по внедрению фундаментальных знаний в практическую медицину. Технически более простые банки плазмы крови, препаратов ДНК, а также требующие более сложного оснащения и стандартных операционных процедур банки тканей позволяют проводить исследования для поиска новых диагностических и прогностических маркеров заболеваний, разделения нозологических форм на молекулярные субтипы, молекулярно-эпидемиологические исследования, в т.ч. по ретроспективному принципу, учитывающему исход болезни. Особое

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

19

Проблемные статьи и обзоры мн

значение имеют криобанки стволовых клеток, которые используют для персонализированной клеточной терапии. Терапевтический мониторинг лекарств Методы, используемые в метаболомике, технически близки применяемому в фармакологии терапевтическому лекарственному мониторингу. Понятие о терапевтическом лекарственном мониторинге возникло на основании наблюдений о разном ответе пациентов на одно и то же лечение с целью выбора правильной индивидуальной дозировки лекарства и снижения риска его побочных эффектов. Фактически именно с терапевтического лекарственного мониторинга и началась практика персонализированной медицины, возникшей как самостоятельное направление в медицине. В настоящее время рекомендовано проведение терапевтического лекарственного мониторинга для ряда препаратов, включая цитостатики, аминогликозидные антибиотики, противосудорожные средства и др. Основными показаниями для разработки метода терапевтического лекарственного мониторинга является наличие данных о связи концентрации лекарственного средства в плазме крови и фармакологического эффекта, а также узкое терапевтическое «окно» препарата, т.е. небольшой интервал между минимальной эффективной и минимальной токсической дозой и концентрацией лекарства в плазме. Конкретные примеры тестов терапевтического лекарственного мониторинга, проводимых для оптимизации лекарственной терапии, исчисляются сотнями. Целесообразным считают проведение терапевтического лекарственного мониторинга при лечении эпилепсии хорошо известными препаратами (карбамазепин, фенитоин, вальпроат) и препаратами нового поколения. Мониторинг используется также в психиатрии: к примеру, в некоторых случаях для лечения шизофрении оланзапином, а также при использовании препаратов лития для контроля их токсичности. При назначении аминогликозидов в некоторых случаях, в частности у новорожденных, показан контроль их концентрации в плазме крови. В последнее время методы терапевтического лекарственного мониторинга интенсивно внедряют в терапию туберкулеза, а также применяют для контроля концентрации и эффективности иммуносупрессоров – ингибиторов белка mTOR, например сиролимуса. Выбор метода, при помощи которого контролируют содержание в крови препа20

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

ратов при терапевтическом лекарственном мониторинге, зависит от физикохимических свойств препарата. На заре развития терапевтического мониторинга для анализа концентрации лекарственных средств в организме пациента использовали иммунологические тесты. Однако сейчас преобладающей технологией анализа в этой области стала жидкостная хроматография с последующей масс-спектрометрией, иногда газовая хроматография с масс-спектрометрией, хроматографические методы с другими детекторами или прямая массспектрометрия. В целом, основанные на масс-спектрометрии тесты терапевтического лекарственного мониторинга обладают существенными преимуществами за счет их высокой производительности, дешевизны и превосходящих иммунологические методы аналитических характеристик. Объединение индивидуальной диагностики с индивидуальной терапией – тераностика Наиболее успешно с практической точки зрения персонализированная медицина развивается в области т.н. тераностики. Этот термин образован от сочетания слов «терапия» и «диагностика» и означает медицинский подход, когда перед назначением лекарственной терапии пациента оценивают на предмет того, будет ли такая терапия эффективной и безопасной. Описанные выше генетические тесты, связанные с предсказанием метаболизма лекарственных средств, по сути, относятся к тераностике. Такие фармакогенетические исследования способствуют персонализированному подходу при назначении некоторых препаратов. Подобные тесты также широко введены в клиническую практику. В частности, оценку полиморфизмов генов цитохрома Р450 2С9 и VKORC1 следует проводить при определении режима дозирования антиагрегантного препарата варфарина. Прогнозирование развития побочных эффектов в виде миопатий при приеме гиполипидемических средств – статинов – осуществляют посредством оценки полиморфизма гена SLCO1B1. Известно еще более десятка примеров использования на практике фармакогенетических тестов. Примерами средств, назначение которых требует персонализированного, «тераностического» подхода, также являются иммуносупрессоры. Так, при назначении азатиоприна в США рекомендуется проводить генетический

№2• 2014

тест на дефицит фермента тиопурин-Sметилтрансферазы. Другие генетические тесты позволяют предсказать реакцию пациента на лечение, например, путем тестирования гена интерферона λ3 при гепатите С перед назначением интерфероновой терапии. Перед применением некоторых схем направленной противоопухолевой терапии осуществляют поиск мутаций в раковых тканях (например, гена KRAS). Постгеномные технологии и другие методы молекулярной биологии, не относящиеся к анализу генома, также применяют в тераностике для предсказания реакции пациента на дорогостоящую направленную терапию. В первую очередь это касается тяжелых заболеваний, например злокачественных опухолей или инвалидизирующих воспалительных болезней, таких как ревматоидный артрит. Одним из первых «приложений» тераностики в клинической практике является анализ ткани рака молочной железы на наличие мишени лекарственного средства – антитела Герцептина. Персонализированный подход в регенеративной медицине Особое значение персонализированный подход к терапии приобрел при внедрении в клиническую практику регенеративных клеточных технологий. Проблемы трансплантационных иммунных реакций на алло- и ксеногенные клеточные препараты побуждают исследователей искать новые источники аутологичных стволовых и прогениторных клеток. Такими источниками являются, прежде всего, костный мозг и жировая ткань. Эти относительно легко восполнимые ресурсы стволовых клеток позволяют практически безболезненно для пациента получить плюрипотентные гемопоэтические (СD34+) и мезенхимальные (СD44+СD29+СD90+) клетки для последующей терапии. Основная функция стволовых клеток костного мозга – поддержание постоянного числа эритроцитов и клеток иммунной системы организма. Однако, как было показано в последние годы, эти клетки активно участвуют и в регенерации других тканей. Стволовые клетки костного мозга могут дифференцироваться в кардиомиоциты, гладкомышечные и скелетные миобласты, эндотелиоциты, остеобласты, гепатоциты и даже, при наличии соответствующих дифференцировочных сигналов, в глиальные клетки и нейроны. Аналогичные результаты были получены при исследовании возможностей дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга и

м Проблемные статьи и обзоры н жировой ткани. Более того, эти клетки рассматриваются как аутологичный персонализированный клеточный препарат для доставки лекарств и генетических материалов в патологический очаг. Самостоятельное место в регенеративной медицине занимает восстановление утраченных функций нервной системы. Для лечения таких тяжелых неврологических заболеваний, как цереброваскулярная болезнь, осложнения спинальной травмы и повреждения периферических нервов, найден уникальный источник аутологичных нейральных прогениторных клеток. Таким источником является слизистая оболочка верхнего носового хода, содержащая стволовые и прогениторные клетки, с помощью которых происходит постоянная регенерация нейроэпителиальных клеток обонятельного анализатора. Наряду с мультипотентными стволовыми клетками взрослого организма аутологичные нейральные прогениторные клетки рассматривают как весьма перспективный материал для создания и развития персонализированных регенеративных технологий. Клеточные технологии на основе аутологичных мультипотентных и прогениторных клеток интенсивно проходят различные фазы клинических испытаний в терапии таких социально значимых заболеваний, как ишемический инсульт и его неврологические последствия, инфаркт миокарда и тяжелые кардиомиопатии, ишемические заболевания верхних и нижних конечностей (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, системная склеродермия, диабетическая ангиопатия), нейродегенеративные заболевания, в т.ч. сопровождающиеся ранними когнитивными нарушениями. Клинические перспективы этого направления персонализированной клеточной регенеративной медицины очевидны. Важным моментом персонализации аутологичных клеточных препаратов является анализ изменений костного мозга и других источников стволовых клеток, обусловленных возрастом. Известно, что в процессе старения человека число стволовых клеток заметно снижается, и изменяется их регенераторный потенциал. В связи с этим крайне интересным представляется направление по созданию персонализированных клеточных банков. Каждый человек может стать донором собственного костного мозга. Стволовые клетки можно выделить, размножить и хранить в криобанке до возникновения необходимости в их трансплантации.

Персонализированный подход к клеточным технологиям не ограничивается лишь применением аутологичных стволовых клеток, но также включает в себя индивидуальный подбор качественного и количественного состава клеточного препарата, исходя из данных геномных, протеомных, биохимических и иммунологических исследований. Наибольший интерес для персонализации клеточной терапии представляет недавно созданная технология получения индуцированных плюрипотентных клеток (induced pluripotent stem cells, IPSC) путем трансдукции прогениторных и даже дифференцированных клеток взрослого организма. Этот подход в настоящее время не применяется в клинической практике, поскольку IPCS получают с применением ретровирусных векторов, не исключающих инсерционный мутагенез, однако уже сейчас ведутся исследования по созданию безопасных IPCS, которые в ближайшем будущем могут быть внедрены в практическую деятельность. В направлении персонализированной медицины проводят экспериментальные исследования по терапии наследственных заболеваний при помощи IPSC. В целом стратегия заключается в следующем: с помощью набора транскрипционных факторов фибробласты (или другие клетки), несущие некий генетический дефект, трансдуцируются в плюрипотентные стволовые клетки. В этих клетках методами генной инженерии заменяют дефектный ген на здоровый и запускают их дифференцировку для восстановления функционального пула специализированных клеток. Применение этого же подхода позволяет создавать персонализированные клеточные модели тех или иных заболеваний. Так, создание IPSC из клеток, содержащих аутосомно-доминантный мутантный аллель LDLR, и дальнейшая дифференцировка их в гепатоциты, позволяют создать индивидуальную клеточную модель семейной гиперхолестеринемии. При этом модельные клетки печени содержат как дефектный ген с соответствующей мутацией, так и весь индивидуальный геном пациента с данным заболеванием. Этим способом уже были созданы клеточные модели таких наследственно обусловленных заболеваний, как синдром Дауна, синдром Криглера–Найяра (злокачественная гипербилирубинемия), спинальная мышечная атрофия и др. Данные клеточные модели являются незаменимым инструментом для поиска и апробации персонализированных способов терапии каждого конкретного больного.

Возможности персонализации клеточных препаратов, открывающиеся с развитием технологии IPCS и благодаря современным достижениям геномики и эпигеномных исследований, поистине уникальны. Профилируя клеточный препарат с помощью различных генетических и эпигенетических подходов (замена мутантных аллелей и регуляция экспрессии генов, запуск механизмов альтернативного сплайсинга тех или иных ферментов, модуляция профиля миРНК, включение и выключение цитокиновых каскадов и др.), можно на базе одних и тех же аутологичных стволовых/индуцированных клеток создать персонализированное средство терапии для различных заболеваний и даже для различных стадий одной и той же болезни (к примеру, для обострения и ремиссии рассеянного склероза). Заключение Персонализированная медицина требует проведения дополнительных высокотехнологичных тестов, что, казалось бы, приводит к удорожанию медицинских услуг. Однако в конечном счете ее использование ведет к существенной экономии расходов на медицинскую помощь: при правильно поставленном диагнозе и тактике лечения соответствующие затраты резко сокращаются. Более того, применение персонализированных методов существенно сократит смертность не только непосредственно от заболеваний, но и от неверно назначенных лекарственных средств. Большинство авторов подчеркивают перспективность этого направления, отмечая конкретные аспекты его применения по отношению к онкологическим, сердечно-сосудистым, неврологическим и другим распространенным заболеваниям. Персонализированная медицина стоит на пороге значительного расширения возможностей. Геномные и постгеномные технологии должны войти в повседневную практику в самое ближайшее время за счет действия специально ориентированных на это программ, таких как указанный выше новый геномный проект NIH. Основным препятствием в развитии персонализированной медицины наряду с пока еще высокой стоимостью необходимых исследований считают недостаточную подготовленность специалистов, большой разрыв между предоставляемыми ею новыми ценными диагностическими и терапевтическими возможностями и способностью практических врачей оценить их и применить на практике. Перечисленные факторы указывают на необ-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

21

Проблемные статьи и обзоры мн

ходимость развития этой перспективной области в виде научных исследований по социально значимым и орфанным заболеваниям. В современных условиях интенсивного развития биомедицинских технологий специалистам важно понимать, в чем состоят принципиальные особенности персонализированной медицины по сравнению с подходами недавнего прошлого. В действительности, медицина с самого начала стремилась к персонализации, но до расшифровки генома человека это было в большей степени мечтой, чем реальностью. Дальнейшая персонализация современной медицины, как представляется, будет развиваться по следующим основным направлениям.

• Разделение традиционных нозологических форм на молекулярные подгруппы для дифференциального подхода к лечению. Например, показано, что различные гистотипы рака яичника по-разному реагируют на лучевую терапию. Крупное исследование генома, транскриптома и протеома рака молочной железы привело к разделению этого заболевания на 4 молекулярных субтипа,

каждый из которых требует отдельного терапевтического подхода.

• Основанный на геномике предсказательный подход, позволяющий предупредить развитие заболевания вместо диагностики уже развернутой патологии. Геномный подход может быть совмещен с мониторингом начала заболевания посредством анализа протеома и метаболома. Подход был проиллюстрирован мониторингом этих показателей у одного из исследователей в течение нескольких месяцев, что позволило вкупе с информацией о его геноме обнаружить у него преддиабет и скорректировать его развитие изменением образа жизни.

• Контроль эффективности лечения заболеваний и снижения степени выраженности побочных эффектов этого лечения посредством терапевтического лекарственного мониторинга.

• Организация криобанков биоматериала, связанного с социально-значимыми заболеваниями. Биобанки необходимы при разработке и валидации персонализированных подходов к диагностике заболевания. Депонирование образцов от пациента в течение всей его

жизни обеспечивает персонализацию мониторинга его индивидуальных показателей; в качестве контроля используется биоматериал от этого же пациента, взятый ранее.

• «Цифровая» диагностика социально-значимых заболеваний, основанная на поиске белковых биомаркеров по принципу их присутствия (1) или отсутствия (0) в образцах больных или контрольных субъектов. Задача решается за счет обнаружения в доступном биоматериале от пациентов появления или исчезновения модифицированных ключевых белков протеома и за счет усиления чувствительности аналитических методов в протеомике.

• Персонализация клеточных технологий, в т.ч. применение собственных плюрипотентных и перепрограммированных клеток для регенеративной медицины. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Арчаков А.И., Мошковский С.А. // Вестник РАМН. – 2012. – № 12. – С. 4–10.

ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ м С 1 ЯНВАРЯ 2014 ГОДА В РОССИИ н ПРАКТИЧЕСКИ ЗАПРЕЩЕНА ШИРОКАЯ РЕКЛАМА МЕДИКАМЕНТОВ И МЕДИЦИНСКИХ УСЛУГ С нового года начала действовать новая, весьма существенная, если не сказать революционная, поправка к Закону о рекламе. Теперь размещать рекламу лекарственных препаратов и медицинских услуг можно только для медработников. Для этого можно использовать медицинские конференции, выставки, семинары и аналогичные мероприятия. Рассказать о новых медикаментах и медицинских услугах разрешено также в специализированных медицинских печатных изданиях, предназначенных для врачей. Специальное разъяснение по этому вопросу распространила Федеральная антимонопольная служба (http://www.fas.gov.ru/) 21 января 2013 г. В Разъяснении, в частности, говорится: «В связи с вступлением в силу 1 января 2014 года Федерального закона от 25.11.2013 № 317-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации и признании утратившими силу отдельных положений законодательных актов Российской Федерации по вопросам охраны здоровья граждан в Российской Федерации», ФАС России разъясняет, что с этой даты в соответствии с частью 8 статьи 24 ФЗ «О рекламе» реклама медицинских услуг не допускается иначе как в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий и в предназначенных для медицинских и фармацевтических работников специализированных печатных изданиях». м РЕГУЛЯТОРНАЯ НАУКА: н СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В НАУКЕ И ОБРАЗОВАНИИ В ОБЛАСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Самое большое и авторитетное агентство мира по лекарственным средствам − Управление контроля качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) 24 февраля 2010 г. объявило о новой программе по улучшению ре-

гулирования своих поднадзорных объектов − Инициативе по развитию (продвижению) регуляторной науки. В программном документе Инициативы под названием «Стратегический план по развитию регуляторной науки в FDA (август 2011)» агентство привело определение термина «регуляторная наука», основные области применения Инициативы, условия и механизмы реализации. Данная Инициатива − одна из многих, направленных на совершенствование деятельности управления путем развития и внедрения современных научных знаний в регулирование лекарственных средств, медицинских изделий, пищевых продуктов и других продуктов, входящих в область ответственности FDA. Многие результаты других инновационных инициатив FDA уже легли в основу транснациональных руководств Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств и применяются не только в США, но и в странах Европейского Союза (ЕС) и Японии. Сюда можно отнести, например, анализ и управление рисками, технологии анализа процесса, использование генетических и биологических маркеров для предупреждения развития тяжелых лекарственных реакций (варфарин, клопидогрел) и мониторинга патологических изменений в органах (новые биомаркеры для выявления поражения органов) и др. В контексте своих документов, по указанной выше Инициативе, FDA использует следующее определение: «регуляторная наука (regulatory science) − это наука по разработке новых инструментов, стандартов и подходов к оценке безопасности, эффективности, качества и действия всех регулируемых FDA продуктов». В Российской Федерации пока такое направление науки и соответствующие исследования не проводятся, хотя потребность в них достаточно высока, так же как и необходимость в создании системы подготовки и повышения квалификации специалистов по регулированию лекарственных средств. Береговых B.B., Пятигорская H.B., Аладышева Ж.И. // Вестник РАМН. − 2012. − № 12. − С. 41 45.

м н

ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ

Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST Пристром А.М. Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Prystrom A.M. Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Acute coronary syndrome without persistent ST elevation Резюме. В соответствии с материалами Национальных рекомендаций Республики Беларусь 2010 года и последними рекомендациями экспертов Европейского общества кардиологов 2011 года рассмотрены вопросы определения, диагностики острого коронарного синдрома без стойкого подъема ST на ЭКГ. Даны рекомендации по стратификации риска пациентов, тактике ведения, медикаментозному и инвазивному лечению заболевания с позиций доказательной медицины. Ключевые слова: острый коронарный синдром без стойкого подъема ST, ведение, обезболивание, антиагреганты, антикоагулянты, медикаментозное лечение, инвазивное лечение. Медицинские новости. – 2014. – № 2. – С. 25–29.

Summary. In article writing regarding materials of National Recommendations Republic of Belarus 2010 and Guidelines of European Society of Cardiology 2011, discussed issue of definition, diagnosis acute coronary syndrome without persistent ST elevation. Data recommendations to risk stratification patients, management, drug and intervention therapy by evidence medicine position.

Keywords: acute coronary syndrome without persistent ST elevation, management, analgesia, antiagregants, anticoagulants, medical therapy, invasive therapy.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N 2. – P. 25–29.

О

стрый коронарный синдром (ОКС) представляет собой группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС). ОКС – это рабочий термин, который используется при первичном медицинском контакте с пациентом на догоспитальном этапе, чтобы начать оказывать помощь до постановки окончательного диагноза. Предполагается высокая вероятность развития острого тромботического поражения коронарных артерий, что подтвердить или исключить на догоспитальном этапе невозможно. Потеря времени, необходимого для постановки окончательного диагноза, неминуемо ведет к увеличению зоны некроза, развитию осложнений и повышению риска смерти. В соответствии с разработанными стандартами терапия в таких случаях начинается до постановки окончательного диагноза (либо ИМ, либо НС). Отсутствие подъема ST на электрокардиограмме (ЭКГ), как правило, свидетельствует о наличии нетрансмурального повреждения миокарда. Такое возможно в случае эрозии или разрыва нестабильной атеросклеротической бляшки с тонкой фиброзной покрышкой (ключевое значение в патогенезе имеет воспаление). Оголенные коллагеновые волокна служат сигналом к активации тромбоцитов, которые выделяют вазоконстрикторные вещества и запускают каскад коагуляции. В просвете коронарной артерии формируется неокклюзирующий тромб,

приводящий к неполной обструкции сосуда и сохранению редуцированного кровотока дистальнее вышеуказанной зоны, вследствие чего развивается повреждение наиболее удаленных субэндокардиальных участков. Другим возможным механизмом формирования повреждения является отрыв формирующихся на поверхности бляшки рыхлых тромботических агрегатов с последующей обструкцией мелких сосудов дистального русла. Тактика ведения пациентов на начальном этапе предполагает госпитализацию, клиническое обследование и оценку болевого синдрома, вероятности наличия ишемической болезни сердца (возраст, факторы риска, перенесенный ИМ, коронарное шунтирование (КШ), чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)), снятие ЭКГ [8]. Пациенты с подозрением на ОКС без стойкого подъема сегмента ST (ОКС-

БПST) должны быть госпитализированы в специализированные кардиологические отделения. Диагноз и оценка риска (ишемии и кровотечений) базируется на комбинации клинических признаков, анамнеза, физикального обследования, серии ЭКГ и сердечных биомаркеров [8]. Клинически можно предполагать ОКС-БПST на основании следующих проявлений: – приступ ангинозных болей в покое, продолжающийся более 20 минут; впервые возникшая тяжелая стенокардия, соответствующая II–III функциональному классу (ФК) Канадской классификации; – дестабилизация стабильной стенокардии, характеризующаяся повышением до III ФК; – снижение эффективности обычной для пациента антиангинальной терапии; – появление частых ночных ангинозных приступов;

Рисунок 1 Депрессия сегмента ST на ЭКГ при ОКС-БПST

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

25

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Рисунок 2 Отрицательные зубцы Т на ЭКГ у пациента Т. с ОКС-БПST

Рисунок 3 Коронароангиограммы пациента Т. с ОКС-БПST

– ранняя постинфарктная стенокардия. Важно, чтобы 12-канальная ЭКГ была снята в первые 10 минут медицинского контакта и немедленно прочитана врачом, быстрая интерпретация ЭКГ позволяет определить дальнейшую лечебную тактику. Необходимо отметить, что у пациентов с установленным ОКС-БПST должна быть серия ЭКГ: повторно ЭКГ снимают при рецидивирующих симптомах, при госпитализации, а также через 6–9 и 24 часа. Если 12 основных отведений ЭКГ не убедительны, рекомендуется снимать дополнительные (V3R–V4R, V7–V9) [8]. На ЭКГ могут определяться следующие изменения: депрессия сегмента ST ≥0,5 мм в двух и более смежных отведениях (депрессия сегмента ST ≥1 мм

26

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

и особенно ≥2 мм более значима в диагностике и прогнозе) (рис. 1); глубокие симметричные отрицательные зубцы Т в передних отведениях (рис. 2), как правило, характеризующие стеноз передней межжелудочковой ветви или ствола левой коронарной артерии (ЛКА) (рис. 3); подъем сегмента ST >1 мм в отведении аVR предполагает высокую вероятность поражения ствола ЛКА или трехсосудистого поражения. Самым важным является то, что отсутствие изменений на ЭКГ не исключает ОКС-БПST. При госпитализации следует брать кровь на тропонин, результаты исследования должны быть получены в течение 60 минут. Если первый анализ на тропонин оказался отрицательным, кровь берут повторно через 6–9 часов, в случае

№2• 2014

м н

доступного высокочувствительного тропонина повторное исследование можно выполнить через 3 часа (рис. 4) [8]. Среди диагностических методов необходимо помнить о выполнении эхокардиографии, которая рекомендована всем пациентам для оценки глобальной и регионарной функции левого желудочка (ЛЖ) и дифференциального диагноза, неинвазивного стресс-теста, рекомендуемого пациентам низкого риска (без возвратной ишемии, с нормальной ЭКГ и отрицательным тропонином) перед коронароангиографией для индукции ишемии [8]. Для оценки риска развития неблагоприятных событий и кровотечений рекомендуется использовать шкалы GRACE и CRUSADE. Шкалу GRACE применяют в первые 6–12 часов наблюдения для оценки степени риска, что определяет тактику ведения пациентов (табл. 1) [1]. Суммирование баллов по шкале GRACE соотносит пациента к различным категориям риска, представленным в табл. 2, что определяет выбор между консервативным или инвазивным лечением, а также прогноз. Шкалу CRUSADE необходимо использовать для оценки риска развития кровотечений (табл. 3 и рис. 5). Превышение 40 баллов свидетельствует о высоком риске и предполагает определенные шаги по его снижению: сокращение сроков двойной антиагрегантной терапии, уменьшение сроков использования антикоагулянтов и выбор среди них препаратов с наименьшим риском кровотечений. Первичное лечение, выполняемое на догоспитальном этапе, или сразу же при госпитализации в стационар, предполагает решение пять основных задач. Обезболивание. В зависимости от выраженности болевого синдрома рекомендуется подкожное или дробное внутривенное введение морфина: 10 мг (1 мл 1% раствора) разводят в 10 мл физиологического раствора и вводят медленно, сначала 5 мг, далее при необходимости – дополнительно по 2–4 мг с интервалами не менее 5 минут до полного устранения болевого синдрома либо до появления побочных эффектов. Значимыми побочными эффектами рассматриваются тошнота, рвота, выраженные артериальная гипотония, брадикардия, угнетение дыхания [2]. Пациентам, рутинно принимающим нестероидные противовоспалительные средства, кроме аспирина, как неселективные, так и ЦОГ-2 селективные, необходимо прекратить их прием в момент обнаружения ОКС.

м н

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Таблица 2 Определение риска по шкале GRACE

Рисунок 4 Алгоритм быстрого исключения повреждения миокарда с помощью высокочувствительного метода определения тропонина

Баллы

Категории риска

1–108 109–140 141–372

Низкий Умеренны Высокий

Таблица 3 Номограмма для подсчета числа баллов по шкале CRUSADE [4]

-

Показатель (предиктор)

Интервал значений

Баллы

Исходный гематокрит, %

<31 31–33,9 34–36,9 37–39,9 ≥40

9 7 3 2 0

Клиренс креатинина по Cockcroft – Gault

≤15 >15–30 >30–60 >60–90 >90–120 >120

39 35 28 17 7 0

Частота сердечных сокращений, уд/мин

≤70 71–80 81–90 91–100 101–110 111–120 ≥121

0 1 3 6 8 10 11

Пол

Мужской женский

0 8

Признаки застойной сердечной недостаточности

Нет да

0 7

Нет да

0 6

Нет да

0 6

≤90 91–100 101–120 121–180 181–200 ≥201

10 8 5 1 3 5

Таблица 1 Шкала GRACE [электронный ресурс – http://www.outcomes-umassmed. org/grace/acs_risk.cfm]

Возраст, годы

Баллы

ЧСС, уд/мин

Баллы

<40

0

<70

0

40–49

18

70–89

7

50–59

36

90–109

13

60–69

55

110–149

23

70–79

73

150–199

36

≥80

91

>200

46

<80

63

0–34

2

80–99

58

35–69

5

Предшествующие заболевания периферических артерий или инсульт

100–119

47

70–104

8

Сахарный диабет

120–139

37

105–139

11

140–159

26

140–175

14

160–199

11

176–351

23

>200

0

>352

31

I

0

Повышение TnT или МВ-КФК

15

II

21

Девиация сегмента ST

30

III

43

Максимальное число баллов

IV

64

САД, мм рт. ст.

Креатинин, мкмоль/л

Класс тяжести Killip

Остановка сердца

Антиангинальная терапия. Рекомендуется дать глицерил тринитрат (нитроглицерин) 0,5 мг или аэрозоль

Систолическое артериальное давление, мм рт. ст.

43

нитроглицерина сублингвально, при необходимости – повторить 2–3 раза с интервалом в 3–5 минут. При возможности

обеспечить внутривенное капельное введение нитроглицерина или изосорбида динитрата (0,1% – 10 мл на физиологическом растворе) с начальной скоростью 10 мкг/мин с последующим повышением на 5 мкг/мин каждые 5–10 минут. Необходимо следить за тем, чтобы во время введения нитратов ЧСС не превыша-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

27

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Аспирин должен быть назначен всем пациентам как можно раньше, независимо от выбранной стратегии лечения, в начальной дозе 150–300 мг и в поддерживающей дозе 75–100 мг/сутки длительно. Исключается использование кишечнорастворимой формы препарата [8]. Ингибиторы P2Y12 назначают дополнительно к аспирину как можно раньше (следует принимать в течение 12 месяцев), если нет повышенного риска развития кровотечений по шкале CRUSADE. Нагрузочная доза клопидогреля составляет 300 мг в первые сутки, в дальнейшем ежедневная поддерживающая доза – 75 мг в сутки. В тех случаях, когда планируется инвазивная стратегия, непосредственно перед проведением ЧКВ дополнительно назначается еще 300 мг клопидогреля. Пациентам с невысоким риском развития кровотечений в течение первых 7 дней после успешно выполненного ЧКВ может быть назначена высокая поддерживающая доза клопидогреля 150 мг в сутки [8]. В ряде случаев (в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения или пептическая язва, такие факторы риска, как Н. рylori, возраст ≥65 лет, терапия антикоагулянтами или стероидами) пациентам рекомендуются ингибиторы протонной помпы (не рекомендуется омепразол) [8]. При невозможности выполнения стентирования коронарных артерий, например, при мультифокальном поражении, экстренное хирургическое лечение (включая КШ) откладывается на 5 дней после приема клопидогреля [8]. Применение антикоагулянтов. Крайне важно отметить, что антикоагулянты следует назначать всем пациентам в дополнение к антиагрегантам. Среди известных антикоагулянтов выбор должен осуществляться с учетом возможной пользы от устранения ишемии и риска возникновения кровотечений, то есть соблюдать соотношение эффективность – безопасность [8]. Антикоагулянтом, имеющим предпочтительное соотношение эффективность – безопасность, является фондапаринукс (2,5 мг подкожно 1 раз в

Риск больших кровотечений

Рисунок 5 Риск развития больших кровотечений в зависимости от индекса CRUSADE (www.crusadebleedingscore.org/) Вероятность госпитального большого кровотечения

Индекс кровотечения CRUSADE

ла 100 ударов в минуту, а САД не опускалось ниже 100 мм рт. ст. Нитраты противопоказаны при индивидуальной гиперчувствительности, если САД ниже 90 мм рт. ст., ЧСС – менее 50 ударов в минуту, остром ИМ правого желудочка, относительно противопоказаны при выраженной синусовой тахикардии [2]. Внутривенные нитраты рекомендуются пациентам с возвратной стенокардией и/или симптомами сердечной недостаточности (СН). При дисфункции ЛЖ без противопоказаний показана пероральная терапия β-адреноблокаторами. Причем, если пациенты принимали β-адреноблокаторы до развития ОКС и класс тяжести Killip не превышает I–II, необходимо продолжить их прием. При артериальной гипертензии (АГ) и/или тахикардии пациентам со стабильной гемодинамикой (Killip не превышает III класс) β-адреноблокаторы могут быть назначены внутривенно [8]. В случаях неполного устранения симптомов стенокардии у пациентов, уже получающих нитраты и β-адреноблокаторы, а также при наличии вазоспастической стенокардии, рекомендуются дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК), при противопоказаниях к β-адреноблокаторам – недигидропиридиновые БКК. Не рекомендовано назначение нифедипина и других дигидропиридинов, кроме комбинации с β-адреноблокаторами [8]. Применение оральных антиагрегантов. Сегодня «золотым стандартом» является назначение двойной антиагрегантной терапии комбинацией аспирина и ингибитора P2Y12 рецепторов (в настоящее время в Республике Беларусь имеется только клопидогрель).

28

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№2• 2014

м н

сутки). При отсутствии фондапаринукса рекомендуется использовать эноксапарин (1 мг/кг дважды в сутки) [8, 7]. Если фондапаринукс или эноксапарин не доступны, показаны нефракционированный гепарин (НФГ) 60–70 ЕД/кг (максимум 5000 ЕД) внутривенно струйно с последующей инфузией 12–15 ЕД/кг (максимум 1000 ЕД/час) и подбором дозы по целевому активированному частичному тромбиновому времени (50–70 с) или другие низкомолекулярные гепарины (НМГ) в соответствующих дозах (дальтепарин – 120 МЕ/кг каждые 12 часов или надропарин – 86 МЕ/кг каждые 12 часов) [8]. Длительность проводимой антикоагулянтной терапии зависит от выбранной стратегии лечения. При консервативной стратегии терапия антикоагулянтами должна продолжаться от 2 до 8 суток. После успешной инвазивной процедуры, если нет других показаний, антикоагулянты (фондапаринукс или НМГ в стандартных дозах) назначают подкожно не более 24 часов. Лишь в случаях высокого риска развития тромбообразования в зоне вмешательства (неполное раскрытие стента, остаточный тромбоз в зоне проведения ЧКВ, наличие неприкрытых диссекций коронарных артерий) использует НФГ внутривенно под контролем активированного частичного тромбинового времени не более 48 часов [1]. Выбор стратегии лечения. Сегодня у пациентов с ОКС-БПST рассматривается два варианта лечения. Консервативное лечение показано пациентам без повторных приступов стенокардии и признаков СН, без ишемических изменений на ЭКГ (в течение 6–9 часов) и нормальном уровне тропонина (в течение 6–9 часов), а также при отсутствии индуцирования ишемии при выполнении нагрузочного стресс-теста, то есть когда будет определен низкий риск по шкале GRACE. Инвазивное лечение может быть выполнено в течение первых 72 часов от начала развития ОКС-БПST. Однако, в случаях наличия хотя бы одного из факторов высокого риска или пациентам с числом баллов по шкале GRACE более 140 (высокий риск) рекомендуется раннее инвазивное лечение (в течение первых 24 часов). При наличии очень высокого ишемического риска (рефрактерная стенокардия; возвратная стенокардия, несмотря на проводимое интенсивное антиангинальное лечение, сопровождающаяся депрессией сегмента ST и формированием глубокого зубца Т; клинические симптомы СН или гемодина-

м н

Вопросы аттестации и повышения квалификации

мической нестабильности (шок); жизнеугрожающие желудочковые аритмии) рекомендовано неотложное инвазивное лечение (в первые 2 часа) [8]. Критериями высокого риска с показанием для проведения раннего инвазивного лечения являются первичные (значимое повышение или снижение тропонина, или динамические изменения сегмента ST, зубца Т) или вторичные (сахарный диабет, почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/ мин), фракция выброса (ФВ) ЛЖ более 40%, ранняя постинфарктная стенокардия, ранее выполненное ЧКВ, перенесенная операция КШ, умеренный/высокий риск по шкале GRACE) [8]. Длительная терапия пациентов с ОКСБПST предполагает обязательное использование тех лекарственных препаратов, которые доказано улучшают прогноз. Во-первых, это двойная антиагрегантная терапия аспирином 75 мг в сутки с клопидогрелем 75 мг в сутки продолжительностью до 12 месяцев, после чего применяют один аспирин. Более длительная терапия двумя антиагрегантами не рекомендована, так как не показала дополнительных преимуществ. При наличии высокого риска развития кровотечений, определенного по шкале CRUSADE, минимальный срок двойной антиагрегантной терапии составляет 1 месяц. Во-вторых, всем пациентам с низкой ФВ ЛЖ (≤40%) после эпизода ОКС-БПST рекомендуют β-адреноблокаторы [8]. В-третьих, всем пациентам с ФВ ЛЖ ≤40%, а также пациентам с хронической СН, сахарным диабетом, АГ, хронической почечной недостаточностью (ХПН) при отсутствии противопоказаний показаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В случае непереносимости рекомендованы антагонисты рецепторов ангиотензина II. Существует доказа-

тельная база для применения лосартана (сентор, «Гедеон Рихтер», Венгрия) в суточной дозе 50–150 мг (исследование HEAAL [7]), валсартана в суточной дозе 80–320 мг (исследование VAL-HeFT [5]) и кандесартана в суточной дозе 4–32 мг (исследование CHARM [6]). Пациентам, перенесшим ИМ, с ФВ ЛЖ ≤35% и сахарным диабетом или хронической СН, без ХПН и гиперкалиемии дополнительно назначают антагонисты альдостерона (исследование RALES [11]). В настоящее время в Республике Беларусь есть только спиронолактон (верошпирон, «Гедеон Рихтер», Венгрия), который назначают в суточной дозе 25–50 мг [8]. В-четвертых, пациенты должны длительно получать статины. Доказательная база по использованию статинов основана на применении 80 мг аторвастатина (исследование PROVE IT-TIMI 22 [9]). Однако, в нормативных документах [2] указано, что при поступлении в стационар всем пациентам показаны высокие дозы статинов (аторвастатин 40 мг в сутки), независимо от исходного уровня холестерина, но с учетом противопоказаний. Высокой гиполипидемической активностью обладает и розувастатин, 40 мг которого, по данным мета-анализа, сопоставимы по эффективности с 80 мг аторвастатина [10]. В проведенном исследовании доказана терапевтическая эквивалентность мертенила («Гедеон Рихтер», Венгрия) оригинальному розувастатину [3]. Липидный профиль оценивают у всех пациентов при госпитализации. Повторное определение холестерина липопротеидов низкой плотности должно проводиться через 4–6 недель с достижением на фоне приема статинов целевого уровня ≤1,8 ммоль/л [7]. Таким образом, сегодня существует отлаженная и доказавшая свою эффективность в многочисленных многоцент-

ровых рандомизированных клинических исследованиях система оказания медицинской помощи пациентам с ОКС-БПST, следование которой позволяет снизить смертность и улучшить их качество жизни. ЛИТЕРАТУРА 1. Диагностика и лечение острых коронарных синдромов с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ. Национальные рекомендации / А.Г. Мрочек [и соавт.]. – Минск, 2010. – 64 с.

2. Об утверждении алгоритма оказания медицинской помощи пациентам с артериальной гипертензией, острым коронарным синдромом и острым нарушением мозгового кровообращения на амбулаторном этапе: Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 9.02.2012 г. № 155 // Эталон – Беларусь [Электронный ресурс] / Нац. центр правовой информ. Республики Беларусь. – Минск, 2012.

3. Пристром, А.М. Сравнительная эффективность и безопасность мертенила® (розувастатина) у пациентов с гиперлипидемией / А.М. Пристром [и соавт.]. // Мед. новости. – 2013. – № 3. – С. 51–56.

4. Baseline Risk of Major Bleeding in Non ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: The CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) Bleeding Score / S. Subherwal [et al.] // Circulation. – 2009. – Vol. 119. – P. 1873–1882.

5. Cohn, J.N. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure / J.N. Cohn // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1667–1675.

6. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme / M.A. Pfeffer [et al.] // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 759–766.

7. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial / M.A. Konstam [et al.] // Lancet. – 2009. – Vol. 374. – P. 1840–1848.

8. ESC Guidelines for the management of ACS in patients without persistent ST-segment elevation / C.W. Hamm [et al.] // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32. – P. 2999–3054.

9. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes / C.P. Cannon [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 1495–1504.

10. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischemic heart disease, and stroke; systematic review and meta-analysis / M.R. Law [et al.] // BMJ. – 2003. – Vol. 326. – P. 1423–1429.

11. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure / B. Pitt [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 709–717.

Поступила 09.01.2013 г.

ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ м КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ н МУЛЬТИФОКАЛЬНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST Целью исследования было выявление частоты мультифокального атеросклероза (МФА), изучение его клинической и прогностической значимости на госпитальном этапе у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST). Исследованы данные о 225 пациентах с ОКСбпST давностью не более 48 ч, которым наряду с обычными исследованиями проведены коронарография и цветовое дуплексное сканирование экстракраниальных артерий, артерий нижних конечностей. За поражения принимали любые стенозы без учета толщины интимы медии. МФА выявлен в 43,6% случаев. Больные с МФА были старше, у них в анамнезе чаще имелся постинфарктный кардиосклероз, были меньше клиренс креатинина и фракция выброса левого желудочка.

Стенозы артерий в 3 сосудистых бассейнах ассоциировались с многососудистым поражением коронарных артерий (КА). Выявлено, что госпитальные «конечные точки» (инфаркт миокарда ИМ, инсульт, смерть) чаще наблюдались у пациентов с МФА. Максимальной оценкой по шкале GRACE характеризовались больные с поражением 2 и 3 сосудистых бассейнов, минимальным без поражения КА и периферических артерий. Наличие МФА у пациентов с ОКСбпST ассоциировано с высокой распространенностью факторов неблагоприятного течения заболевания. Пациенты с МФА характеризуются высокой средней оценкой по шкале GRACE, а поражение 3 сосудистых бассейнов ассоциировано с высокой летальностью. Бернс С.А., Зыкова Д.С., Шмидт Е.А., Юхно Е.С., Чувичкина О.В., Зыков М.В., Барбараш О.Л. // Кардиология. – 2012. – Т. 52, № 7. – C.4 8.

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

29

Вопросы аттестации и повышения квалификации

м н

Технические средства обеспечения термонейтрального окружения для новорожденных и детей раннего возраста Шишко Г.А.1, Артюшевская М.В.1, Качан С.Э.3, Чура А.Н.3, Демченко А.И.2, Безъязычная В.В.2, Безъязычная А.В.2 1

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск Белорусский национальный технический университет, Минск 3 Клинический родильный дом Минской области, Беларусь 2

Shishko G.A.1, Artjushevskaya M.V.1, Kachan S.E.3, Chura A.N.3, Demchenko A.I.2, Bezyazychnaya V.V.2, Bezyazychnaya A.V.2 1

Belarusian Medical Academy for Post-Graduate Education, Minsk 2 Belarusian National Technical University, Minsk 3 Clinical maternity hospital of Minsk region, Belarus

Termoneutral strength environment for newborns hardware software and infants Резюме. Представлены основные подходы к техническому обеспечению терморегуляции у новорожденных и детей раннего возраста. Описаны сравнительные технические характеристики пеленальных столов для медицинских процедур с новорожденными. Ключевые слова: термонейтральное окружение, теплоотдача, столы пеленальные, инфракрасное излучение. Медицинские новости. – 2014. – № 2. – С. 30–34.

Summarу. The article presents the main approaches to the technical support of thermoregulation in newborns and infants. The comparative characteristics of changing tables for medical procedures with newborns are described.

Keywords: thermoneutral environment, heat, swaddling tables, the infrared radiation.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N 2. – P. 30–34.

Т

щательный термомониторинг и профилактика холодного стресса (создание термонейтрального окружения) являются одними из основополагающих принципов современной неонатологии, соблюдение которых позволит добиться значительных успехов в выхаживании новорожденных. Известно, что терморегуляция у новорожденных характеризуется лимитированным процессом термопродукции и повышенными термопотерями, поэтому основную проблему для этой группы пациентов представляет гипотермия [1]. Существует прямая линейная зависимость между гипотермией и уровнем заболеваемости и младенческой смертности [2]. Для понимания процессов терморегуляции у новорожденных важное значение имеет понятие термонейтрального окружения, то есть условий окружающей среды, при которых организм тратит минимум энергии для поддержания нормальной температуры. Примерные границы термонейтральной зоны для здоровых новорожденных и грудных детей составляют 32–36 °С, для недоношенных и простывших детей – 35–38 °С. Основными механизмами теплоотдачи являются:

30

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

– потеря тепла путем инфракрасного излучения, при окружении новорожденных холодными предметами, даже если нет непосредственного теплового контакта; – потеря тепла путем кондукции при непосредственном контакте кожи ребенка с холодной поверхностью, особенно, металлической; – потеря тепла путем конвекции в случае окружения холодным воздухом, особенно при его движении (сквозняк); – потеря тепла путем испарения влаги с поверхности кожи ребенка (эвапорация). Уменьшение уровня испарения влаги с поверхности кожи ребенка достигается поддержанием заданной повышенной влажности в помещении или применением специальных увлажнителей в районе ложа, конвекционные потоки устраняются конструкцией бортов вокруг ложа (кюветы). Применение теплоизолирующих матрасов из пористого или гелеобразного материала, имеющего низкую теплопроводность и большую теплоемкость, использование термоматрасов (подогреваемых горячей водой или с помощью электрических терморезистивных нагревателей, температура которых регулиру-

№2• 2014

ется величиной протекающего через них электрического тока) позволяют снизить потери путем кондукции. Потери тепла за счет инфракрасного излучения, на долю которых приходится более половины потерь, компенсируются применением источников лучистого тепла достаточно большой интенсивности. Инфракрасное излучение имеет две важные, требующие контроля, характеристики: интегральную интенсивность излучения (удельную интегральную мощность) и ее распределение по длине волны (спектральную мощность излучения). Греющее воздействие инфракрасного излучения на организм ребенка определяется величиной превышения падающего на поверхность тела потока над потоком излучения с поверхности тела. Для оценки теплопотерь путем инфракрасного излучения принимают для расчетов температуру поверхности тела (кожи) 36 °С и степень черноты кожи человека 0,95. Если принять температуру окружающих стен и потолка (источники фонового инфракрасного излучения) равной 18–20 °С при степени черноты 0,91 (штукатурка), то теплопотери путем инфракрасного излучения голого ребенка (как результирующая истинного излу-

м н

Вопросы аттестации и повышения квалификации

чения тела и излучения фоновых источников) на пеленальном столе без обогрева составят 50–70 мВт/см2. В соответствии и нормативными документами, удельная интегральная мощность на поверхности объекта не должна превышать принятых допустимых значений (60 мВт/см2), следовательно, такого вида нагреватели обеспечивают режим нагрева на грани допустимого [3]. Кроме суммарной интегральной мощности инфракрасного излучения имеет большое значение его спектральная мощность. Учитывая физиологические особенности человека, современная медицина делит инфракрасную область оптического излучения на три диапазона: – длина волны 0,75–1,5 мкм – «жесткое» инфракрасное излучение, проникающее в глубь кожи человека (диапазон IR-A); – длина волны 1,5–5 мкм – излучение, поглощаемое эпидермисом и соединительнотканным слоем кожи (диапазон IR-B); – длина волны 5–8 мкм и более – излучение, поглощаемое на поверхности кожи (диапазон IR-C). Наибольшее проникновение инфракрасного излучения через кожу наблюдается в диапазоне от 0,75 до 2,5 мкм (его называют «окном терапевтической прозрачности») [4]. Установлено, что низкоинтенсивное лазерное излучение видимой и ближней инфракрасных спектральных областей, приходящихся на «окно терапевтической прозрачности», обладают высокой биологической активностью регуляторного характера и являются одним из наиболее эффективных фототерапевтических средств широкого спектра действия [5]. При сравнительно длительном воздействии инфракрасного излучения данного спектрального диапазона из-за прозрачности эпидермиса и соединительных тканей, даже не принимая во внимание его высокую биологическую активность на клетки живого организма, существует вероятность перегрева внутренних органов ребенка, то есть может произойти внутренний ожог. Исходя из приведенного выше, считаем, что из-за недостаточной изученности физиологического действия «жесткого» инфракрасного излучения высокой интенсивности на организм ребенка оборудование с такого вида нагревателями целесообразно применять лишь при проведении кратковременных процедур.

Рисунок 1 Распределение спектральной интенсивности излучения

С точки зрения безопасности использования инфракрасного излучения в медицинских целях максимальный уровень интенсивности облучения в любой точке матраса неонатального стола в соответствии с нормативными документами не должен превышать 60 мВт/см2 во всем инфракрасном спектре, а у верхней границы (от 760 до 1400 нм), приходящей на диапазон «окна терапевтической прозрачности», не должны превышать 10 мВт/см2. Оптимальным спектральным диапазоном инфракрасного излучения, применяемым для обогрева новорожденных, является диапазон с длинами волн 1,5– 5 мкм. Из различных видов источников лучистого тепла, в частности ламп накаливания большой мощности, нихромовых спиралей, помещенных в металлические или кварцевые трубки, силитовых стержней, керамических термопластин, по данным анализа научно-технической литературы и проведенных нами исследований, наиболее перспективными являются керамические термонагреватели, нагретые до определенных температур. Для оценки эффективности обогрева ребенка использовалось расчетное распределение спектральной интенсивности излучения поверхности керамического излучателя ИКН-102 при температуре излучающей поверхности Tиз.=570 °С и степени черноты εиз.=0,98 (рис.1). Максимум спектральной интенсивности излучения Imax=5397,3 Вт/(м2·мкм) приходится на длину волны λmax=3,43 мкм, эффективный диапазон спектральной

интенсивности (80% мощности излучения) приходится на диапазон длин волн 1,75–8,45 мкм (точки λ1 и λ2). На диапазон «окна терапевтической прозрачности» приходится лишь 17,3% мощности излучения. Таким образом, практически исключается возможность перегрева внутренних органов ребенка «жестким» инфракрасным излучением с длиной волны 0,75–1,4 мкм. Применение разнесенных по площади источников инфракрасного излучения и системы отражателей позволяет сформировать необходимую эллиптическую диаграмму распределения удельной интегральной мощности излучения по поверхности стола. В результате измерений определены следующие усредненные значения удельной мощности инфракрасного излучения и характеристики распределения ее по поверхности пеленального стола: в режиме разогрева Е1ср.=15,3±1,0 мВт/ см2 и в номинальном рабочем режиме Е2ср.=8,6±1,1 мВт/см2. Таким образом, на практике доказано, что создавая термонейтральное окружение за счет равномерного инфракрасного обогрева мощностью 8–16 мВт/м2 с максимумом спектральной мощности излучения в области 2,5–5 мкм возможно в значительной мере компенсировать теплопотери тела путем излучения и в процессе конвекции и эвапорации. Поддержание теплового баланса и создание термонейтрального окружения должно осуществляться на всех стадиях оказания помощи ребенку в родильном

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

31

Вопросы аттестации и повышения квалификации

м н

Таблица 1 Сравнительные характеристики пеленальных столов для новорожденных, производимых в Республике Беларусь

Основные технические характеристики

Стол «Малыш»

Стол СП-01

Стол «Малышка»

Стол «Солнышко»

НТЦ БНТУ «Политехник», Минск

РУП «Завод Эвистор», Витебск

ОАО «Интеграл», Минск

ОДО «Евролиния», Минск

Год разработки и начала производства

2001

2003

2007

2013

Габаритные размеры (без полок), мм

1800*720*680

1800*950*1400

1900*780*800

1850*780*560

920*800*800 (конструкция основания стола неразборная)

800*560*800 (конструкция основания стола сборная)

Производитель

Габаритные размеры в упакованном (транспортном) положении, мм

930*730*700 940*960*700 (конструкция основа(конструкция основания стола неразборная) ния стола неразборная)

Масса стола, кг

50

80

55

45

Высота от пола до поверхности ложа, мм

900

920

930

920

Высота от поверхности ложа до инфракрасных излучателей, мм

650

800

700

750

240*240*200

600*400*120

540*380*180

500*280*90

Тип нагревательного элемента

Лампа накаливания с отражателем без защитной сетки

Спираль в кварцевой трубе, без защитной сетки

Четыре кварцевые лампы с отражателем, стекло

Два керамических нагревателя, защитная металлическая сетка

Максимум спектральной интенсивности излучения, мкм

0,5–0,8

0,75–1,0

0,75–1,0

2,5–5

Диапазон обеспечения температуры ложа при температуре окружающей среды от 18 до 25 °С

25–34

32–38

28–38

32–38

250

700

600

300 (рабочий режим) 600 (при подогреве)

220/50

220/50

220/50

220/50

40

20

30

15–20

Отсутствует

Отсутствует

Жидкокристаллический без подсветки

Двухразрядный светодиодный

Диапазон отображаемых температур, °С

Не отображается

Не отображается

15–40

15–40

Аварийная световая и звуковая сигнализация

Не предусмотрена конструкцией

Не предусмотрена конструкцией

Отсутствие электросети – красный светодиод и зуммер

1. Отсутствие электросети – красный светодиод и зуммер.

2. Достижение 32°С – зеленый светодиод. 3. Температура выше 38 °С – красный светодиод и зуммер

Блок защиты от кондуктивных радиопомех

Отсутствует

Отсутствует

Отсутствует

Есть

Ртутная люминесцентная лампа

Галогенная лампа с отражателем

Ртутная люминесцентная лампа

Галогенная лампа с отражателем

Размер инфракрасного модуля, мм

Мощность инфракрасных нагревателей, Вт Электропитание, В/Гц Время установления рабочего режима, мин Тип индикатора температуры

Тип осветителя ложа

зале, в реанимационных отделениях при проведении мероприятий интенсивной терапии, различных физиотерапевтических процедур, при транспортировке [6]. В современных родовспомогательных, неонатальных и перинатальных стационарах с 32

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

целью уменьшения нагрузки инфракрасного излучения широко используется комплексный подход при создании для новорожденных детей термонейтрального окружения, то есть обеспечения температурного режима, превышающего

№2• 2014

на 15–20 °С коммунальный тепловой режим в помещениях (18–20 °С). Превышение температуры окружающей среды на 5–10 °С в помещениях обеспечивается применением общих нагревательных и кондиционирующих устройств, еще

м н

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Комплектность ИТ

Комплектность СК

5–10 °С – применением локальных систем жизнеобеспечения. Наиболее распространены и применяются следующие локальные системы жизнеобеспечения. Открытые реанимационные системы, обеспечивающие возможность проведения реабилитационных, оксигено-, фотои физиотерапевтических, диагностических процедур в комфортных условиях, создаваемых при совместной работе систем нижнего и верхнего инфракрасного обогрева ложа. Инкубаторы закрытого типа, максимально обеспечивающие комфортные условия для длительного пребывания детей, в том числе недоношенных, включая оптимальную температуру, химический состав, влажность, скорость движения воздуха. Термокроватки, которые позволяют обеспечить длительное пребывание ребенка при оптимальной температуре. С применением дополнительного оборудования возможно проведение оксигенои фототерапевтических, а также других медицинских процедур. Столы пеленальные, обеспечивающие возможность проведения медицинских процедур с новорожденными и грудными детьми, включая медицинский осмотр, санитарную медикаментозную обработку, пеленание и одевание ребенка. Обогрев ложа с превышением температуры на 12–18 °С относительно комнатной обеспечивается верхними источниками лучистого тепла достаточно большой интенсивности. Первые три группы оборудования относятся к оборудованию высокого уровня, производимого ведущими зарубежными фирмами, имеют высокую стоимость (десятки тысяч евро) и поступали до недавнего времени в ограниченном коли-

Комплектность СО

честве лишь в ведущие перинатальные центры, работающие с особо сложными пациентами. Столы пеленальные для новорожденных относятся к оборудованию среднего уровня, которое производится и поставляется учреждениям здравоохранения Республики Беларусь преимущественно белорусским производителям. Стоимость такого оборудования доступная – не более 1000 евро. Учитывая тот факт, что пеленальные столы можно достаточно широко использовать (в родильных отделениях и отделениях новорожденных, палатах совместного пребывания матери и ребенка, стационарах детских клинических больниц, в том числе районного и поселкового звена, детских поликлиниках, фельдшерско-акушерских пунктах), представляется целесообразным провести сравнительный анализ различных видов продукции, выпускаемой в республике (табл. 1). В разработанных и освоенных в производстве ОДО «Евролиния» в 2013 г. с консультативной помощью сотрудников кафедры неонатологии и медицинской генетики БелМАПО столах-трансформерах для новорожденных «Солнышко» (рис. 2), в значительной мере свободных от перечисленных недостатков, используются современные регулируемые по температуре керамические нагреватели отечественного производства (аналогичные используют в зарубежных открытых реанимационных системах), имеющие максимум спектральной интенсивности излучения в области 2,5–5,5 мкм, и обеспечивающей достаточно оптимальное поглощение тепла эпидермисом и соединительнотканным слоем кожи [7]. Базовая конфигурация стола-трансформера для новорожденных «Сол-

нышко», комплектность ИТ, является функциональным аналогом открытых реанимационных систем лучших мировых производителей. Стол имеет возможность верхнего и нижнего регулируемого в диапазоне температур 32–38 °С обогрева пациента, гелевый матрас, рентгенопрозрачное ложе с держателем R-кассеты, возможность установки в пределах от -10 до 15 градусов уровня ложа (угол Тренделенбурга), открываемые с трех сторон борта, приборные полки и кронштейны, позволяющие разместить на них необходимую медицинскую аппаратуру (кардиомониторы, шприц-дозаторы, аппараты ИВЛ, оксигено- и фототерапии, отсасыватели жидкости и т. д.). Шкафчик под ложем позволяет разместить под ним медицинские инструменты, расходные материалы и гигиенические средства. При необходимости столтрансформер «Солнышко» легко трансформируется в более простую конфигурацию СК (стол-кроватка), позволяющую обеспечить длительное пребывание (сон) ребенка, а также проведение оксигено- и фототерапевтических процедур. Столы «Солнышко» в комплектности СО имеют двухуровневый режим обогрева – «форсированный» на стадии выхода на заданную температуру обогрева ложа (без присутствия на них ребенка) и более «мягкий» рабочий режим поддержания оптимальной температуры ложа при нахождении на нем ребенка. По своим функциональным возможностям столы «Солнышко» значительно превосходят более ранние по времени разработки-аналоги. Использованные при создании оборудования модульные принципы построения из унифицированных блоков, современные технологии объемного формирования деталей, новая элементно-узловая электронная база позволили сделать указанное оборудование не только более эргономичным, но и существенно снизить стоимостно-экономические показатели. Столы-трансформеры для новорожденных «Солнышко» в различной комплектности успешно прошли гигиенические, технические и клинические испытания, получили высокую оценку специалистов неонатологов и рекомендованы Минздравом Республики Беларусь для серийного производства и применения в клинической практике на территории страны [8]. Для организации в составе отделения реанимации и интенсивной терапии ново-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

33

Вопросы аттестации и повышения квалификации

рожденных рабочих мест по проведению реанимационных и терапевтических мероприятий, а также организации учебнопрактических занятий со слушателями БелМАПО и стажировок врачей, для получения практических навыков по работе с новым современным неонатальным оборудованием планируется передать комплект столов-трансформеров «Солнышко» в Родильный дом Минской области, где они проходили клинические испытания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Шабалов Н.П. Неонатология: уч. пособие в 2 т. – М., 2004. – 640 с.

2. Effect of body weight on temperature control and energy expenditure in preterm infants / T.-H. Lei et al.// Pediatr. Neonatol. – 2010. – Vol. 51, N 3. – P. 178–181.

3. ГОСТ 50267.27-96 (раздел 5 «Защита от опасности нежелательного или чрезмерного излучения»).

4. Henderson R. Wavelength considerations. – Instituts für Umform- und Hochleistungs, 2007.

5. ООО «ЛЮЗАР». Препринт «Лазерные и светодиодные фототерапевтические многофункциональные малогабаритные аппараты». – Минск, 2010.

6. Безъязычная А.В., Демченко А.И., Шишко Г.А. и др.

м н

Медицинское оптоэлектронное оборудование для лечения и выхаживания новорожденных детей // Сб. трудов XX Международной конференции «СВЧтехника и телекоммуникационные технологии». – Севастополь, 2010. – С. 1173–1174.

7. Демченко А.И., Безъязычная В.В., Безъязычная А.В. и др. Многофункциональная система обеспечения термонетрального окружения для новорожденных детей // Сб. трудов XXII Международной конференции «СВЧ-техника и телекоммуникационные технологии». – Севастополь, 2012. – С. 989–990.

8. Регистрационное удостоверение Министерства здравоохранения Республики Беларусь №ИМ7.100584.

Поступила 21.10.2013 г.

Индукторы интерферонов в профилактике и комплексном лечении острых респираторных инфекций у детей1 Беляева Л.М., Микульчик Н.В. Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Belyaeva L.M., Mikulchik N.V. Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Inducers of interferon in the prevention and complex treatment of acute respiratory infections in children структуре общей заболеваемости детей значительный вклад принадлежит респираторным болезням. Сохраняется четкая тенденция к увеличению частоты этой патологии. Нередко болезни проявляют себя затяжными и рецидивирующими формами, резистентными к общепринятым методам терапии, включающим противовирусные и антибактериальные препараты. Особого внимания заслуживают пациенты, часто и длительно болеющие (ЧДБ) острыми респираторными инфекциями (ОРИ), которые составляют около 30% всех детей второй группы здоровья [2, 11, 17, 20, 27]. Возбудители респираторных заболеваний (вирусы, бактерии) у ребенка с «незрелой» иммунной системой нередко приводят к угнетению защитных иммунных механизмов и к различным осложнениям, что способствует формированию хронических форм болезней. Причины, способствующие этому, многообразны. Наиболее значимой среди них является высокая распространенность в природе респираторных вирусов, патогенной микробной флоры и простейших. Повторяющиеся вирусные и вирусно-бактериальные инфекции инициируют развитие вторичных иммунодефицитных состояний. Чаще всего

В

они формируются у детей со сниженными функциональными возможностями системы иммунитета [2, 8, 31]. Вторичные иммунодефицитные состояния К факторам, способствующим развитию индуцированных вторичных иммунодефицитных состояний, относят также наличие у ребенка с рождения каких-либо «малых аномалий» иммунитета [2, 8, 30]. Частое использование антибиотиков наряду с их токсическим влиянием нередко приводит к нарушению состава микрофлоры слизистых оболочек, формируя дисбиоз кишечника [17–19, 27]. Вторичным иммунодефицитным состоянием принято считать симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к снижению показателей функции фагоцитоза, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, ряда цитокинов и биологически активных веществ, что формирует иммунодефицитное состояние различной степени тяжести, продолжительности, с разной степенью и характером вовлечения иммунной системы [1, 17, 22]. Значительное влияние оказывает и физиологическая незрелость иммунной

1

Печатается на правах рекламы

34

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№2• 2014

системы ребенка, которая может проявляться в различных вариантах временного иммунодефицита, таких как: – количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов; – дефицит образования цитокинов; – временный дефицит иммуноглобулинов классов А, М и G; – дефицит гранулоцитарного и моноцитарно-макрофагального хемотаксиса и др. [1, 2, 17, 22]. Указанные выше проявления недостаточности иммунной защиты наиболее явно регистрируются после перенесенной острой инфекции и частично влекут за собой формирование порочного круга, который обуславливает рецидивы респираторных инфекций [4, 6]. Эпителиальные клетки респираторного тракта слабо реагируют на вирусную инфекцию, продуцируя альфа/бета-интерферон (ИФН), интерлейкины 1 и 6 и фактор некроза опухоли альфа на низком уровне в ответ на ее воздействие. Это может служить объяснением легочного тропизма вируса гриппа и других респираторных вирусов. При ослабленной защитной функции легочного эпителия компенсаторным механизмом защиты и продукции цитокинов служат макрофаги-моноциты дыхательных путей

м Вопросы аттестации и повышения квалификации н с наибольшей их потенцией у альвеолярных макрофагов. Важную роль на себя берет и лимфоглоточное кольцо, когда при повреждении эпителиальных клеток слизистой носоглотки значительно увеличивается количество вирусно-бактериальных антигенов в лимфоидной ткани, вызывая ее пролиферацию для адекватного иммунного ответа, что приводит к увеличению объема аденоидной ткани и морфологических структур миндалин [2, 17, 22]. В последние годы изучение роли цитокинов, особенно ИФН, в патогенезе ОРИ стало основополагающим для осмысления причин тяжелого и осложненного течения этих заболеваний, а также для установления причин формирования особой группы ЧДБ. Развитие инфекционного процесса при ОРИ реализуется в случае имеющегося дефицита синтеза ИФН и других цитокинов, являющихся гуморальными продуктами иммунокомпетентных клеток. Иммунная система детей характеризуется высокой пролиферативной активностью лимфоцитов с преобладанием фракции недифференцированных, «наивных» лимфоцитов, сниженной цитотоксической и ИФНпродуцирующей активностью иммунокомпетентных клеток. В результате ряда исследований установлено, что у 75–90% пациентов с наличием фоновой патологии, в том числе и у ЧДБ, имеющих неблагоприятный аллергоанамнез и/или хронические очаги инфекций, имеет место снижение активности всех показателей ИФН-статуса [7, 14, 30]. Особая роль при формировании вторичных иммунодефицитов у детей и подростков принадлежит различным загрязнителям внешней среды (ксенобиотики, в том числе тяжелые металлы, радионуклиды), частым психоэмоциональным стрессам, нерациональному питанию, недостаточности витаминов и микроэлементов в пищевом рационе, социальной и экономической нестабильности семьи [2, 8, 17, 28, 32]. Современные подходы к профилактике и лечению ОРВИ Учитывая вышеизложенное, очевидно, что наряду с оптимизацией питания, внедрением методов закаливания, адекватным лечением и профилактикой острых эпизодов ОРИ, необходимо внедрять новые средства медикаментозной терапии. Они должны оказывать мягкое модулирующее действие на все звенья иммунной системы и обеспечивать двойную защиту от инфекций, т.е. следует использовать препараты, содержащие антитела к бактериям, вирусам, а также

включать в себя гуморальные факторы, способные влиять на активность иммунокомпетентных клеток [6, 21, 29]. За последние годы достигнуты значительные успехи в области вирусологии. Тем не менее, лечение многих вирусных, вирусно-бактериальных инфекций и их осложнений по-прежнему остается актуальной проблемой практического здравоохранения [1, 4, 6, 7, 9]. Несмотря на несомненные успехи вирусологии, эпидемиологии, химиотерапии, вакцинологии, грипп и ОРВИ остаются самыми массовыми заболеваниями человека в мире, где их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%. Обширная группа ОРВИ включает в себя ряд самостоятельных, сходных по клиническим проявлениям болезней. Все они вызываются вирусами (их более 200), имеют воздушно-капельный путь передачи возбудителя, характеризуются поражением органов дыхания [4, 10]. К числу значимых ОРВИ относятся грипп, аденовирусные заболевания, парагрипп, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РС-инфекция), риновирусная и коронавирусная инфекции. Хроническое носительство любой вирусной инфекции способствует присоединению вторичной бактериальной флоры (стрептококк, стафилококк, патогенная кишечная флора и др.) [2, 15]. Актуальное направление современной биотехнологической науки – разработка эффективных средств и способов применения иммунобиологических препаратов. Иммунобиологические препараты (иммуноглобулины, эубиотики, цитокины, иммуномодуляторы и др.) находят всё большее применение в медицинской практике как в нашей стране, так и за рубежом при лечении острых и хронических заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза [1, 6, 18]. Как известно, сами интерфероны являются медиаторами иммунитета (цитокинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система интерферонов есть во всех клетках организма. При проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусоспецифических белков.

Выработка интерферона – первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РС-инфекции. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов интерферона в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем – разработку для этих целей индукторов ИФН. Несмотря на подобный механизм действия и спектр активности индукторы ИФН имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными ИФН. В частности, образование эндогенного интерферона при введении индукторов ИФН является более физиологичным процессом, чем повторное введение экзогенных интерферонов, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных (аутологичных) ИФН по принципу отрицательной обратной связи [1, 7, 13, 15, 19]. Кагоцел® в профилактике и лечении ОРИ Препарат Кагоцел® является индуктором собственных эндогенных интерферонов. Препарат разработан на базе ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (г. Москва, Россия). Он вызывает в организме человека образование смеси так называемых поздних ИФН-α и ИФН-β, обладающих высокой противовирусной активностью, стимулирует длительную продукцию интерферонов. При однократном применении препарата ИФН циркулируют в организме пациента на терапевтическом уровне до 5 дней, что позволяет эффективно использовать Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. Кагоцел® представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола, получаемого из растительного сырья (хлопчатник) путем химического синтеза [7, 16].

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

35

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Препарат вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма, – Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела® титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4–5 сут) циркуляцией ИФН в кровотоке [14]. Первые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности Кагоцела® при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены в 2000–2003 гг. Клинические исследования по оценке эффективности профилактического действия Кагоцела® проводились в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ [14–16]. В 2006 г. в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского противовирусная активность Кагоцела® была изучена в культуре клеток, зараженных высокопатогенным вирусом гриппа птиц А/Н5N1. В 2009 г. в НИИ гриппа СЗО РАМН доказана его высокая эффективность при пандемическом гриппе А/H1N1/Калифорния/04/09 [3, 5]. В 2007–2010 гг. в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на кафедре инфекционных болезней у детей и на базах НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и института иммунологии ФМБА России были проведены клинические исследования по изучению клинической и профилактической эффективности Кагоцела® при гриппе и ОРВИ у детей старше 6 лет [23, 25]. В 2010 г. проведено исследование Кагоцела® для лечения гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет на кафедре детских инфекционных болезней РГМУ и на базе НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского. С лечебной целью Кагоцел® в исследованиях назначался детям в возрасте от 2 до 6 лет при гриппе и других ОРВИ по схеме: по 1 таблетке два раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение последующих двух дней, а детям старше 6 лет: по 1 таблетке 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 2 раза в день в течение последующих двух дней.

36

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Проведенные клинические исследования продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность Кагоцела®, что проявлялось в укорочении лихорадочного периода, более быстром исчезновении симптомов интоксикации и катарального синдрома по сравнению с плацебо. По клиническим данным и лабораторным параметрам установлено отсутствие побочных явлений, токсических реакций, иммуносупрессивного влияния Кагоцела® на показатели гуморального и клеточного иммунитета [14, 15, 24]. Кагоцел® с профилактической целью дети в возрасте от 3 лет и старше получали 7-дневными циклами в течение четырех недель: первые два дня по 1 таблетке 1 раз в день, затем пять дней перерыв и повторение цикла в течение последующих трех недель. Результаты указанных исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности и безопасности применения препарата. Профилактический прием Кагоцела® в течение 1 месяца не только предохраняет ребенка от заболевания гриппом и ОРВИ в момент приема препарата, но и по его окончании оказывает благоприятное профилактическое влияние на тяжесть и течение ОРВИ в течение последующих 4 месяцев наблюдения за детьми. Прием препарата сокращает продолжительность антибиотикотерапии при бактериальных осложнениях ОРВИ у детей [26]. Таким образом, новый российский препарат Кагоцел® является эффективным средством для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, вызванного различными типами и штаммами вируса гриппа и других ОРВИ, у детей с трехлетнего возраста. С профилактической целью препарат может применяться планово в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ, а также экстренно, непосредственно после контакта с заболевшими пациентами. Все это позволяет рекомендовать включение данного препарата в программы иммунореабилитации и профилактики ОРВИ у детей, начиная с 3-летнего возраста. ЛИТЕРАТУРА 1. Афанасьев С.С. // Мед. картотека. – 2001. – № 11. – С. 35.

2. Беляева Л.М. Профилактические и лечебно-профилактические мероприятия для детей и подростков I и II групп здоровья. Современная тактика ведения часто и длительно болеющих детей. – Минск, 2006. – 60 с.

№2• 2014

м н

3. Киселев О.И. Изучение вирусингибирующей активности кагоцела в отношении вируса гриппа А (H1N1)sw / Отчет o НИР НИИ гриппа СЗО РАМН. – СПб., 2009.

4. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. – М., 2008. – 208 с.

5. Дерябин П.Г. Инактивирующее действие препарата Кагоцел на инфекционные свойства высокопатогенного штамма вируса гриппа А птиц (Н5N1) / Отчет ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. – М., 2006.

6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: справочник. – 2-е изд. – М., 2006. – 312 с.

7. Ершов Ф.И., Киселёв О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). – М., 2005. – 368 с.

8. Запруднов А.М. Клинико-патогенитические аспекты заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей. – М., 1999. – 48 с.

9. Кареткина Г.Н. // Лечащий врач. – 2009. – № 10. – С. 36–41.

10. Киселев О.И., Маринич И.Г., Соминина А.А. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. – СПб., 2003. – 88 с.

11. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). – М., 2001. – 62 с.

12. Лыткина И.Н. // Лечащий врач. – 2006. – № 9. – С. 88–89.

13. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. // Лечащий врач. – 2010. – № 10. – С. 66–69.

14. Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. // Медлайн-экспресс. – 2009. – № 1. – С. 42–45.

15. Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7, № 10. – С. 831–835.

16. Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б. и др. // Клин. фармакология и терапия. – 2002. – Т. 11, № 5. – С. 21–23.

17. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. – М., 2002. – С. 73.

18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М., 2002. – 112 с.

19. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: руководство для практикующих врачей / под ред. А.Г. Чучалина. – М., 2005. – 110 с.

20. Развитие и воспитание детей раннего возраста: учеб. пособие для студентов высш. пед. учеб. заведений / под ред. В.А. Доскина, С.А. Козловой. – М., 2002. – 312 с.

21. Смирнов В.С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. – СПб., 2004. – 46 с.

22. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. – М., 1996. – 384 с.

23. Харламова Р.С., Учайкин В.Ф., Бевза С.Л. и др. // Детские инфекции. – 2008. – № 4. – С.

28–35.

24. Харламова Ф.С., Кладова О.В., Сергеева Э.М. и др. // Детские инфекции. – 2010. – № 4. – С. 34–41.

25. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г. // Детские инфекции. – 2011. – № 1. – С. 36–41.

26. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В. и др. // Педиатрическая фармакология. – 2012. – Т. 9, № 1. – С. 81–89.

27. Bellanti J.A. // Drugs. – 1997. – Vol. 54, Suppl. 1. – P. 1–4.

28. Berdeaux G., Hervie C., Smajda C., Marquis P. // Qual-Life-Res. – 1998. – Vol. 7, N 6. – P. 501–512.

29. DeaBerux G., Lafuma A., Perruchet A.M., Fagnani F. // Pharmacoeconomics. – 1998. – Vol. 14. – P. 313–322.

30. Hendley J.O. // Semin. Pediatr Infect Dis. – 1998. – Vol. 9. – P. 50–55.

31. Koga T., Oshita Y., Kamimura N. et al. // Respir.

Med. – 2006. – Vol. 100. – P. 273–278.

32. Nafstad P., Hagen J.A., Oie L. et al. // Pediatrics. – 1999. – Vol. 103, N 4, Pt 1. – P. 753–758.

Впервые статья была опубликована в журнале “Медицинские новости”. – 2012. – №12. – С. 29–31.

м Вопросы аттестации и повышения квалификации н

Выбор методов контрацепции у женщин, страдающих туберкулезом Пересада О.А.1, Скрягина Е.М.2, Солонко И.И.1 1

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Минск

2

Peresada O.A.1, Skryagina E.M.2, Solonko I.I.1 2

1 Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk, Republic Scientific and Practice Center of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus

Choice of contraception in women with tuberculosis Резюме. Туберкулез является сложной клинической междисциплинарной проблемой. Общеизвестно, что в возрастной структуре женщин, страдающих туберкулезом, преобладают лица репродуктивного возраста. Проблема сохранения репродуктивного здоровья данного контингента включает индивидуальный подбор метода контрацепции, приемлемого для данной пациентки в зависимости от проводимой противотуберкулезной терапии. Вопросы выбора методов контрацепции у пациенток с различными клиническими формами туберкулеза, применяющих противотуберкулезные препараты, остаются малоизученными, а планирование беременности требует совместного консультирования и ведения женщин фтизиатром и акушером-гинекологом. Ключевые слова: туберкулез, контрацепция, противотуберкулезные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, лекарственное взаимодействие. Медицинские новости. – 2014. – № 2. – С. 39–42.

Summary. Tuberculosis is a complicated clinical interdisciplinary problem. It is well-known that women of reproductive age predominate in the age structure of women with tuberculosis. The problem of reproductive health preservation in these women includes individual selection of contraception method, acceptable in a particular patient depending on antitubercular therapy. Nowadays the issues of contraception in patients with different clinical forms of tuberculosis are poorly known. Pregnancy planning requires joint counseling of phthisiatrician and gynecologist.

Keywords: tuberculosis, contraception, antitubercular drugs, combined oral contraceptives, drug interaction.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N 2. – P. 39–42.

уберкулез в настоящее время остается важной проблемой во всем мире. В Беларуси эпидемиологическая ситуация по туберкулезу характеризуется как стабильная и контролируемая. Заболеваемость туберкулезом и смертность от него в последнее десятилетие постоянно сокращается: заболеваемость на 100 000 населения в 2004 г. составила 51,1 случая, в 2011 г. – 41,2, а в 2012 г. – 39,6; смертность в 2004 г. – 11,1, в 2011 г. – 7,8, а в 2012 г. – 6,5. В республике самый низкий уровень детской заболеваемости туберкулезом среди стран бывшего Советского Союза (3,6 на 100 000 детского населения). Тем не менее, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, туберкулез в Беларуси приобретает опасные качества: доля мультирезистентной формы приближается к 20% от общего числа больных. Эксперты прогнозируют, что в ближайшие годы лекарственно устойчивые формы болезни будут распространяться все шире. В период лечения туберкулеза беременность крайне нежелательна, что связано с высокой тератогенностью некоторых противотуберкулезных препаратов (ПТП). Поэтому всем женщинам, получающим химиотерапию, особенно при лечении туберкулеза с множественной лекар-

Т

ственной устойчивостью, настоятельно рекомендован контроль рождаемости. Одним из оснований для этого является потенциальная опасность неблагоприятных последствий для матери и плода изза частых и тяжелых побочных реакций на ПТП. Основные ПТП I ряда (рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол) во время беременности рекомендуется применять с осторожностью. По классификации FDA, они относятся к категории C в связи с установленными на животных тератогенными свойствами рифампицина и риском развития на фоне приема изониазида миеломенингоцеле, гипоспадии, геморрагий, задержки психомоторного развития ребенка в дальнейшем. ПТП II ряда противопоказаны при беременности [3, 13, 16]. Сохранение репродуктивного здоровья женщин и обеспечение безопасного материнства – приоритетная задача современной медицины во всем мире. По результатам многоиндикаторного кластерного обследования населения Республики Беларусь (MICS4), проведенного в 2012 г. Национальным статистическим комитетом при поддержке ЮНИСЕФ, более половины (63%) замужних или состоящих в незарегистрированных отношениях женщин в возрасте 15–49 лет используют тот или иной метод контра-

цепции. Неудовлетворенная потребность в контрацепции составила 7%. Повышенный интерес вызывают проблемы репродуктивного здоровья женщин, страдающих туберкулезом, вынужденных длительно принимать ПТП, которые, с одной стороны, позволяют добиваться излечения и полноценно жить, работать, создавать семью, а с другой – могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты со стороны женской репродуктивной сферы [13, 21, 23]. Проблема сохранения репродуктивного здоровья женщин, страдающих туберкулезом, включает индивидуальный подбор метода контрацепции, приемлемого для данной пациентки в зависимости от получаемой противотуберкулезной терапии. В этом аспекте женщины, страдающие туберкулезом, представляют собой сложную группу для консультирования по вопросам предохранения от нежелательной беременности. По данным нескольких недавно проведенных исследований, пациентки с туберкулезом крайне редко использовали современные методы контрацепции: преобладали барьерные методы либо прерванный половой акт, регулировали рождаемость с помощью искусственного прерывания беременности [5, 11, 12].

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

39

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Гинекологи опасаются назначать комбинированные оральные контрацептивы (КОК) пациенткам с туберкулезом, поскольку в процессе взаимодействия с ПТП может изменяться фармакокинетика препаратов. В соответствии с критериями приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ, не рекомендуется назначать низкодозированные КОК в случае приема ПТП – индукторов ферментов печени [10]. Следует отметить, что проблема взаимодействия КОК и ПТП является в Беларуси малоизученной, поэтому основные рекомендации по контрацепции основаны на результатах исследования зарубежных специалистов. Женщины, страдающие туберкулезом и принимающие ПТП, должны быть информированы о возможности использования современных методов контрацепции для предупреждения нежелательной беременности. Согласно данным отечественных и зарубежных исследователей более половины женщин с туберкулезом беременность не планируют: более трети не имеют представления о том, что наступление беременности в ряде случаев может ухудшать течение заболевания [12, 18]. Современные гормональные методы контрацепции являются наиболее надежным способом обратимого предупреждения беременности. Например, процент незапланированных беременностей, наступивших в течение первого года применения, при обычной практике применения КОК составляет всего 8% [10]. В Германии эти препараты используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, в Нидерландах – более 40%, в Бельгии и Франции – 50%. В России данный метод контрацепции применяют 13,4% женщин [15]. Доля пациенток репродуктивного возраста, применяющих гормональные контрацептивы и состоящих под наблюдением врача в Беларуси, в 2010 г. составила 11% [6]. Механизм действия гормональной контрацепции заключается в подавлении секреции гонадотропинрелизинг гормона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что приводит к блокированию овуляции. Одновременно замедляется перистальтика маточных труб, снижается восприимчивость эндометрия к бластоцисте, повышается вязкость цервикальной слизи. Первый оральный гормональный контрацептив эновид был выпущен в 1959 г. В 2014 г. история применения гормональной контрацепции в мире будет начитывать 55 лет. За это время гормональные контрацептивы постоянно совершен40

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

ствовались. Развитие шло в нескольких направлениях: уменьшение дозы гормонов при сохранении высокой контрацептивной надежности; синтез новых высокоактивных молекул; разработка депонированных форм; изменение способа введения гормонов [29]. В настоящий момент существует много различных форм гормональной контрацепции, в связи с чем стал возможным индивидуальный и дифференцированный подход к выбору методов контрацепции для женщин с различной сопутствующей патологией. Современные гормональные методы контрацепции подразделяются: по составу (комбинированные, содержащие эстроген в комбинации с гестагеном, и гестагенные), по количеству эстрогенов (низко- и микродозированные), в зависимости от схемы комбинации гормонов (моно- и многофазные), по способу введения (пероральные, инъекционные, внутриматочные, трансвагинальные, трансдермальные, импланты), по режиму применения (ежедневные, еженедельные, ежемесячные, пролонгированные) [4, 12, 26]. В настоящее время установлена взаимосвязь между изменениями уровней гормонов в организме и клиническим течением туберкулеза, эффективностью проводимого лечения, переносимостью ПТП [2, 7, 31]. Считается, что функциональная недостаточность яичников является условием, способствующим развитию туберкулеза. Среди причин обострения заболевания во время беременности и в послеродовый период указывается высокое содержание в крови кортизола [9, 17, 18, 23]. Метаболизм ПТП и компонентов оральных контрацептивов в общей печеночной системе цитохрома Р450 энзимов может приводить к различным фармакокинетическим взаимодействиям и тем самым снижать как общую терапевтическую эффективность противотуберкулезной терапии, так и контрацептивную надежность препаратов [21]. Поэтому при выборе метода контрацепции для женщин с туберкулезом следует учитывать не только возраст, репродуктивные планы женщины, гинекологический анамнез, состояние репродуктивной системы, но прежде всего, проводимую противотуберкулезную терапию. Рифампицин и рифабутин – индукторы микросомальных ферментов печени – изменяют метаболизм как эстрогенного, так и гестагенного компонентов гормональных контрацептивов, в связи с чем снижается их концентрация в крови, что может приводить к возникновению нежелательной беременности [33].

№2• 2014

м н

Рифампицин снижает эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщины, пользующиеся КОК и получающие лечение туберкулеза с помощью схем, включающих рифампицин или рифабутин, должны проконсультироваться с врачом по вопросу альтернативного метода контрацепции. Однако если пациентка выбирает гормональную контрацепцию, то необходим дополнительный метод контрацепции во время приема рифампицина или рифабутина и спустя две недели после прекращения лечения. ПТП, не обладающие энзиминдуцирующими свойствами (изониазид, пиразинамид, этамбутол, офлоксацин), не взаимодействуют с КОК, следовательно, гормональная контрацепция может успешно применяться женщинами с туберкулезом, принимающих данные лекарственные средства [20, 24]. При выборе гормональной контрацепции следует учитывать глюкокортикоидный эффект некоторых препаратов. Известно, что глюкокортикоиды способствуют активации латентного туберкулеза. Медроксипрогестерона ацетат обладает глюкокортикоидной активностью и может оказывать системное влияние на иммунитет. Описаны исследования, показывающие, что медроксипрогестерона ацетат может подавлять антигенспецифическую продукцию цитокинов, снижать уровень интерлейкина-1α, -12р40, -10, -13 и G-CSF в ответ на БЦЖ, таким образом может повышать восприимчивость к туберкулезной инфекции, тяжесть туберкулезного процесса и изменять эффективность вакцин на основе БЦЖ [25]. Важным преимуществом использования гормональных методов контрацепции являются неконтрацептивные эффекты: регулирующее влияние на менструальный цикл, антиандрогенное действие, купирование болей при дисменорее, овуляции, эндометриозе; предотвращение дисфункциональных маточных кровотечений; эффективность в отношении предменструального синдрома, доброкачественных заболеваний молочных желез, железодефицитной анемии. Все эти эффекты ведут к выраженному улучшению качества жизни женщин, использующих методы гормональной контрацепции [1]. Заслуживает внимания применение современных контрацептивов при туберкулезе. Трансдермальная контрацептивная система «Евра» – пластырь, содержащий 600 мкг этинилэстрадиола и 6 мг норэлгестромина. В течение 24 часов система выделяет в кровь 150 мкг норэлгестромина и 20 мкг этинилэстрадиола.

м Вопросы аттестации и повышения квалификации н Трансдермальный метод введения действующего вещества исключает эффект первичного прохождения через печень. Это позволяет предположить, что в данной ситуации влияние ПТП выражено в меньшей степени по сравнению с таковым при использовании пероральных форм. Влагалищная рилизингсистема «НоваРинг» содержит 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела, ежедневно выделяет 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела. Интравагинальный метод контрацепции имеет те же преимущества, что и трансдермальный, то есть может уменьшать взаимодействие гормонов с ПТП [8, 19]. Внутриматочная контрацепция является широко распространенным методом регулирования рождаемости [14, 27, 30]. И у женщин, страдающих туберкулезом, по данным Х.М. Омаровой, методами выбора являются внутриматочная контрацепция и барьерные методы [11]. Внутриматочная контрацепция основана на введении в полость матки внутриматочной спирали (ВМС), препятствующей наступлению беременности. Механизм контрацептивного действия ВМС объясняют несколькими факторами, ведущим из которых является ускоренное продвижение оплодотворенной яйцеклетки по маточной трубе, в результате чего последняя оказывается в полости матки, когда ферментативные и биохимические процессы в эндометрии делают невозможным развитие беременности. Этот метод обладает высокой эффективностью для женщин репродуктивного возраста. При использовании медьсодержащих ВМС частота наступления беременности составляет 0,4–0,5 случая на 100 женщин в течение 1 года использования [10]. К недостаткам внутриматочной контрацепции относят боли внизу живота, особенно в течение первого года применения, обильные менструации, риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза, экспульсия ВМК, ограниченная возможность использования у нерожавших женщин [15]. ВМС могут применять без ограничений женщин с туберкулезом легких (1-я категория приемлемости ВОЗ) и противопоказаны пациенткам с установленным туберкулезом гениталий (3–4-я категории приемлемости). Перед назначением ВМС у пациенток с экстрагенитальными формами туберкулеза необходимо исключить туберкулез гениталий. Необходимо помнить о вероятности вовлечения половых

органов в туберкулезный процесс [23, 28]. По данным S.N. Tripathy, у женщин, страдающих туберкулезом легких, специфический эндометрит выявляется у 6,4% [32]. ВМС, в том числе внутриматочная релизинг-система «Мирена», может быть альтернативой для женщин, страдающих туберкулезом и принимающих энзимпродуцирующие ПТП. Система имеет резервуар, содержащий 52 мг левоноргестрела со скоростью выделения до 20 мкг/сутки. Левоноргестрел, выделяющийся из резервуара «мирены», попадает в полость матки, оттуда через сеть капилляров в базальном слое эндометрия мигрирует в системный кровоток, но доза его настолько мала, что вероятность системных реакций минимальна. Концентрация левоноргестрела в эндометрии – 470–1500 нг/г, в миометрии – 1,8–2,4 нг/г, в плазму крови попадает только 150–200 нг/мл. Частота наступления беременности составляет 0,3 случая на 100 женщин в течение 1 года использования [10]. Абсолютно безопасными для женщин с туберкулезом являются негормональные методы контрацепции: химические и барьерные. Механические противозачаточные средства (презерватив и влагалищная диафрагма) препятствуют проникновению сперматозоидов в полость матки. Преимущества этого метода – безопасность, отсутствие системных влияний, простота использования. Презерватив обеспечивает достаточно надежную защиту от беременности, недостатком являются аллергические реакции на латекс. В последнее время все более популярным становятся женский презерватив, который состоит из свободной полиуретановой пленки с упругими кольцами на концах. Меньшее закрытое кольцо располагается во влагалище и покрывает шейку, в то время как открытое большое кольцо находится у входа во влагалище. Показатель «контрацептивной неудачи» в течение первого года применения составляет приблизительно 12,5% [15]. Химические методы барьерной контрацепции (спермициды) состоят из двух компонентов: химического вещества, инактивирующего сперматозоиды, и так называемого основания, или носителя. Оба компонента играют важную роль в обеспечении контрацептивного эффекта. Носитель ответственен за дисперсию химического вещества во влагалище, обволакивая шейку матки и поддерживая его на месте так, чтобы ни один сперматозоид не смог избежать контакта со

спермицидным ингредиентом. Основным механизмом спермицидного действия является разрушение клеточной мембраны сперматозоидов. Спермициды выпускаются в различных формах (кремы, пены, таблетки, свечи) [22]. Основные преимущества – это предохранение от инфекций, передающихся половым путем, отсутствие системного действия на организм, возможность применения в любой период жизни сексуально активной женщины, использование в течение продолжительного времени, сочетание с другими методами контрацепции. Основные недостатки – отсроченное применение гигиенических процедур, раздражение слизистых оболочек влагалища и шейки матки, показатель «контрацептивной неудачи» – 29% [12]. Важно отметить, что барьерные методы и спермицидные средства относятся к методам, предохраняющим от инфекций, передающихся половым путем. Физиологические (естественные) методы контрацепции включают календарный, температурный методы, оценку состояния цервикальной слизи, симптотермальный метод, основанные на физиологических особенностях фертильной и нефертильной фаз менструального цикла, а также метод прерванного полового акта. Показатель «контрацептивной неудачи» при календарном методе – 9% [10]. По нашим данным, у 40% женщин, страдающих туберкулезом легких, нарушен менструальный цикл, что ограничивает использование календарного метода контрацепции. Кроме того, у двух третей пациенток наблюдается субфебрилитет, что ограничивает применение температурного метода. При грамотном консультировании физиологические (естественные) методы контрацепции можно использовать, если женщина имеет регулярный менструальный цикл. Хирургическая стерилизация – операция, которая приводит к невозможности оплодотворения яйцеклетки и транспорта ее из фолликула в матку. Результатом хирургической стерилизации является стойкая потеря фертильности; операция рекомендована женщинам с тяжелым течением туберкулеза, показатель «контрацептивной неудачи» – от 0,1 до 0,5% [10]. Особого внимания требуют также вопросы экстренной контрацепции. Проведенные клинические исследования показали, что при первом приеме дозу левоноргестрела необходимо увеличивать до 1,5 мг (2 таблетки), что обусловлено

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

41

Вопросы аттестации и повышения квалификации

взаимодействием контрацептива с ПТП, в то время как при повторном приеме (через 12 часов) ее увеличивать не нужно (1 таблетка) [19]. Вводить медьсодержащие ВМС можно в течение пяти дней после незащищенного полового акта в качестве неотложной контрацепции [10]. Заключение Женщинам с туберкулезом, принимающим ПТП, в том числе индукторы микросомальных ферментов печени, могут быть рекомендованы следующие методы контрацепции: – барьерные методы, наиболее безопасные, не противопоказанные при любых клинических формах туберкулеза, имеют ограничение только при аллергических реакциях на латекс, их дополнительное преимущество – защита от инфекций, передающихся половым путем; – физиологические (естественные) методы, которые можно успешно применять при грамотном консультировании и соблюдении определенных условий (отсутствие нарушений менструального цикла, субфебрилитета); – внутриматочная гормональная релизинг-система «Мирена», один из наиболее приемлемых и надежных методов контрацепции при туберкулезе легких; пациенткам с туберкулезом половых органов ВМС противопоказаны; – трансдермальная контрацептивная система «Евра» и влагалищное кольцо «НоваРинг», на эффективность которых ПТП влияют в меньшей степени, чем на оральные контрацептивы. Если женщина во время лечения настаивает на приеме КОК, то рекомендуется использовать монофазные контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг в двойной дозировке. Пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген, а также импланты не могут быть рекомендованы женщинам, принимающим энзимпродуцирующие ПТП. Есть опубликованные данные о противозачаточных неудачах этих методов. Применение медроксипрогестерона ацетата не рекомендуется женщинам с туберкулезом, так как он может влиять на течение патологического процесса.

42

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Хирургическая стерилизация может быть рекомендована при наличии показаний. Вопросы контрацепции для женщин, страдающих туберкулезом и принимающих ПТП, требуют дальнейшего углубленного изучения и разработки, поскольку являются важным аспектом в сохранении репродуктивного здоровья данного контингента пациенток. Следует проводить постоянную разъяснительную работу среди женщин с туберкулезом о необходимости и возможности предупреждения нежелательной/незапланированной беременности, грамотно осуществлять выбор метода контрацепции. ЛИТЕРАТУРА 1. Айдамирова Р.М., Грабарник А.Е., Жученко О.Г., Курносова Н.С. Неконтрацептивные эффекты комбинированных оральных контрацептивов у женщин, больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 4. – С. 19–20.

2. Баласанянц Г.С., Греймер М.С., Шпанская Л.С. Показатели эндокринного статуса у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. – 2000. – № 6. – С. 41–42.

3. Голубцов А.А. Эмбриотоксические свойства изониазида, рифампицина и пиразинамида (экспериментальные исследования): автореф. дис. … д-ра мед. наук. – СПб., 1991. – 48 с.

4. Гормональная контрацепция / Под ред. проф. Прилепской В.Н. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 258 с.

5. Грабарник А.Е. Особенности гормональной контрацепции у женщин с экстрагенитальным туберкулезом: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2006. – 24 с.

6. Денисов Б.П., Сакевич В.И. Внутрисемейное регулирование рождаемости в Белоруссии, России и Украине в постсоветский период // Экономический журнал ВШЭ. – 2011. – № 4. – С. 543–564.

7. Егорова И.Л. Значение эндокринного статуса в течении и исходе туберкулеза легких: автореф. дис. … д-ра мед. наук.– М., 1999. – 46 с.

8. Сперофф Л., Дарни Ф.Д. Клиническое руководство по контрацепции / Под ред. В.Н. Прилепской. – М., 2009. – 432 с.

9. Макаров О.В., Каюкова С.И., Стаханов В.А. Беременность и туберкулез // Рос. вестн. акушера-гинеколога. – 2004. – № 1. – С. 23–26.

10. Медицинские критерии приемлемости для использования методов контрацепции ВОЗ. – 2009.

11. Омарова Х.М. Родовспоможение при туберкулезе легких у женщин: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2000. – 22 с.

12. Пересада О.А. Репродуктивное здоровье женщин: рук-во для врачей. – М.: ООО «МИА», 2009. – 680 с.

13. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского. – М.: НИИАХ СГМА, 2002. – 586 с.

14. Прилепская В.Н., Тагиева А.В., Межевитинова Е.А. Внутриматочная контрацепция. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 176 с.

№2• 2014

м н

15. Руководство по контрацепции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 448 с.

16. Стаханов В.А., Макаров О.В., Каюкова С.И. Опыт применения феназида у родильниц с туберкулезом органов дыхания или посттуберкулезными изменениями в легких // Пробл. туберкулеза и болезней легких. – 2004. – № 2. – С. 45–48.

17. Федосеева В.М., Хренов А.А. Роль гормонов репродуктивной сферы в тимус-опосредованной активации клеточного иммунитета при хронической неспецифической бронхолегочной патологии // Укр. пульмонологич. журнал. – 2003. – № 2. – С. 385.

18. Шамхалова И.А. Изучение пусковых механизмов туберкулезной инфекции со стадии латентного микробизма до развития активного туберкулеза у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. … д-ра мед. наук.– СПб., 2000. – 37 с.

19. Clinical Effectiveness Unit of the Faculty of Family Planning and Reproductive Health. – 2005.

20. Dickinson B.D., Altman R.D., Nielsen M.H. et al.

Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics // Obstet. Gynecol. – 2001. – Vol. 98, N 5. – P. 853–860.

21. Ghosh K., Chowdhury J.R. Tuberculosis and female reproductive health // J. of Postgraduate Medicine. – 2011. – Vol. 57, N 4. – P. 307–313.

22. Glazer A.B., Wolf A., Gorby N. Postpartum contraception: needs vs reality // Contraception. – 2011. – Vol. 83, N 3. – P. 238–241.

23. Hassan W.A., Darwish A.M. Impact of pulmonary tuberculosis on menstrual pattern and fertility // Clin.

Respir. J. – 2010. – Vol. 4, N 3. – P. 157–161.

24. Joshi J.V., Joshi U.M., Sankolli G.M. et al. A study of interaction of a low-dose combination oral contraceptive with anti-tubercular drugs // Contraception. – 1980. – Vol. 21, N 6. – P. 617–629.

25. Kleynhans L., Du Plessis N., Allie N. et al. The Contraceptive Depot Medroxyprogesterone Acetate Impairs Mycobacterial Control and Inhibits Cytokine Secretion in Mice Infected with Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. – 2013. – Vol. 81, N 4. – P. 1234–1244.

26. Liao P.V., Dollin J. Half a century of the oral contraceptive pill: historical review and view to the future // Can. Fam. Physician. – 2012. – Vol. 58, N 12. – P. 757–760.

27. Maclsaac L., Espey E. Intrauterine contraception: the pendulum swings back // Obstet. Gynecol. Clin.

North Am. – 2007. – Vol. 34, N 1. – P. 91–111.

28. Martinez F., Lopez-Arrequi E. Infection risk and intrauterine devices // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2009. – Vol. 88, N 3. – P. 246–250.

29. Rowlands S. New technologies in contraception // BJOG. – 2009. – Vol. 116, N 2. – P. 230–239.

30. Tang Y., Xia X., Wang Y., Xie C. Study on the mechanical properties of Cu / LDPE composite IUDs // Contraception. – 2011. – Vol. 83, N 3. – P. 255–262.

31. Tantchou J., Kamtchouing P. Hormonal profile and weight changes in women with pulmonary tuberculosis // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 1995. – Vol. 48, N 1. – P. 109–110.

32. Tripathy S.N. Laparoscopic observations of pelvic organs in pulmonary tuberculosis // Int. J. Gynaecol.

Obstet. – 1990. – Vol. 32, N 2. – P. 129–131.

33. Wibaux C., Andrei I., Paccou J. et al. Pregnancy during TNFalfa antagonist therapy: beware the rifampicin – oral contraceptive interaction. Report of two cases // Joint Bone Spine. – 2010. – Vol. 77, N 3. – P. 268–270.

Поступила 16.09.2013 г.

м н

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Дифференциальный диагноз синдрома Cтивенса – Джонсона – токсического эпидермального некролиза и многоформной экссудативной эритемы у детей Дюбкова Т.П., Жерносек В.Ф. Белорусский государственный университет, Минск Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Dyubkova T.P., Zhernosek V.F. Belarusian State University, Minsk Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Differential diagnosis of Stevens – Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme in children Резюме. Представлены основные и дополнительные дифференциально-диагностические критерии синдрома Стивенса – Джонсона – токсического эпидермального некролиза и многоформной экссудативной эритемы (буллезная форма) у детей. К основным критериям относятся размер площади отслоения эпидермиса и характер элементов сыпи. Для синдрома Стивенса – Джонсона – токсического эпидермального некролиза характерны распространенные багрово-синюшные или эритематозные пятна (за исключением токсического эпидермального некролиза без пятен) или плоские атипичные мишеневидные элементы сыпи. Типичные мишеневидные элементы, имеющие три зоны цвета, и возвышающиеся атипичные мишеневидные элементы встречаются только при многоформной экссудативной эритеме. Все остальные критерии являются дополнительными и представляют диагностическую ценность в совокупности с основными критериями. Ключевые слова: синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема (буллезная форма), дифференциальный диагноз. Медицинские новости. – 2014. – № 2. – С. 43–47.

Summary. This article describes the basic and additional differential diagnostic criteria of Stevens – Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis and bullous erythema multiforme in children. The main criteria are the detachment of the body surface area and the nature of elements of the rash. For Stevens – Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis characterized by widespread erythematous or purpuric macules (except for toxic epidermal necrolysis without spots) or flat atypical targets. Typical targets having three zones of color or the raised atypical targets are found only in erythema multiforme. All other criteria are additional represent the diagnostic value in conjunction with the main criteria.

Keywords: toxic epidermal necrolysis, Stevens – Johnson syndrome, bullous erythema multiforme, differential diagnosis.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N 2. – P. 43–47.

С

индром Стивенса – Джонсона – токсический эпидермальный некролиз – острое угрожающее жизни заболевание, характеризующееся более или менее распространенным отслоением эпидермиса и образованием обширных болезненных эрозий на коже и слизистых оболочках, сопровождающееся выраженными водно-электролитными нарушениями, массивной потерей белка и высоким риском развития сепсиса. Основополагающими критериями диагностики синдрома Стивенса – Джонсона – токсического эпидермального некролиза (ССД – ТЭН) являются размер площади отслоения эпидермиса (в процентах) плюс наличие пятен (за исключением ТЭН без пятен) или плоских атипичных мишеневидных элементов сыпи. Согласно общепринятой за рубежом клинической классификации, выделяют три формы (клинические варианты) болезни.

– Синдром Стивенса – Джонсона («малая форма ТЭН»). Площадь отслоения эпидермиса менее 10% поверхности

тела плюс распространенные багровосинюшные или эритематозные пятна или плоские атипичные мишеневидные элементы сыпи.

– Промежуточная, или переходная форма ССД – ТЭН. Площадь отслоения эпидермиса 10–30% поверхности тела плюс распространенные багрово-синюшные пятна или плоские атипичные мишеневидные элементы.

– Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Выделяют ТЭН с пятнами и без пятен. В первом случае площадь отслоения эпидермиса превышает 30% поверхности тела плюс распространенные багрово-синюшные пятна или плоские атипичные мишеневидные элементы сыпи. При ТЭН без пятен площадь отслоения эпидермиса превышает 10% поверхности тела (эпидермис отслаивается крупными пластами), а также отсутствуют пятна и мишеневидные элементы на коже. В клинической практике наибольшие трудности вызывает дифференциальный

диагноз ССД – ТЭН и буллезной формы многоформной экссудативной эритемы (МЭЭ) из-за наличия таких общих симптомов, как мишеневидные элементы сыпи (по внешнему виду напоминают мишень для стрельбы), отслоение эпидермиса с образованием пузырей и вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек. Установление правильного диагноза имеет принципиальное значение в связи с разными подходами к лечению данных нозологических форм и неодинаковым прогнозом. Основные критерии (размер площади отслоения эпидермиса и характер элементов сыпи) ССД – ТЭН и МЭЭ систематизированы в табл. 1. Все остальные критерии являются дополнительными, имеют вспомогательное значение и могут представлять диагностическую ценность только в совокупности с основными. Размер площади отслоения эпидермиса. Площадь отслоения эпидермиса при буллезной форме МЭЭ и ССД составляет менее 10%, но эти нозологии

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

43

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Таблица 1 Критерии диагностики многоформной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона, переходной формы и токсического эпидермального некролиза [6]

Нозологическая форма, клинический вариант МЭЭ, буллезная форма

ССД

ССД – ТЭН

Размер площади отслоения эпидермиса

<10%

<10%

10–30%

>30%

>10%

Типичные мишеневидные элементы сыпи

Есть

Нет

Нет

Нет

Нет

Атипичные мишеневидные элементы сыпи

Возвышающиеся

Плоские

Плоские

Плоские

Нет

Нет

Есть

Есть

Есть

Нет

Признак

Пятна

различаются характером мишеневидных элементов сыпи и отсутствием или наличием пятен. При переходной форме ССД – ТЭН размер площади эксфолиации колеблется в пределах 10–30%, при ТЭН с пятнами – превышает 30%, нередко достигая 50–60% и более. При ТЭН без пятен площадь отслоения эпидермиса превышает 10% общей поверхности тела (эпидермис отслаивается крупными пластами). Характер элементов сыпи. Для МЭЭ характерно наличие локализованных типичных или возвышающихся атипичных мишеневидных элементов сыпи. Они встречаются только при МЭЭ и отсутствуют при ССД – ТЭН. При ССД – ТЭН наблюдаются плоские атипичные мишеневидные элементы или распространенные пятна (за исключением ТЭН без пятен), которые отсутствуют при МЭЭ. Для ССД – ТЭН харакРисунок

терны багрово-синюшные пятна, иногда с пепельным оттенком (геморрагические пятна, или пурпура) или ярко-красные (эритематозные) пятна, часто сливающиеся между собой. Типичный мишеневидный элемент имеет диаметр менее 3 см, резко очерченные края, правильную округлую (кольцевидную) форму и, как минимум, три концентрические зоны различного цвета. Центральный диск представлен яркокрасным или багровым пятном с синюшным оттенком, на котором располагается пузырь или корка. Последующая за ним промежуточная зона имеет бледно-розовый цвет, отечная и возвышается над поверхностью кожи (иногда ее называют отечным валиком). Из-за наличия отечного валика центральная часть мишеневидного элемента как будто западает. Наконец, наружная зона имеет вид яркокрасного кольца с четкими контурами [6, 14]. Типичные мишеневидные элементы

сыпи встречаются только при МЭЭ и отсутствуют при ССД – ТЭН. Эти высыпания имеют, как правило, локализованный характер и причинную связь с герпетической инфекцией. Возвышающийся атипичный мишеневидный элемент – отечное, осязаемое при пальпации патологическое образование округлой формы, по внешнему виду напоминающее папулу. Имеет только две зоны цвета и/или нечеткие контуры. Центральная зона ярко-красная, периферическая – более светлая. Возвышающиеся атипичные мишеневидные элементы встречаются только при МЭЭ. Плоский атипичный мишеневидный элемент представляет собой неосязаемое при пальпации патологическое образование округлой формы, образующееся вследствие центробежного распространения пятна. Имеет только две зоны цвета и/или нечеткие контуры. Центральная зона ярко-красная, в ней часто располагается пузырь или пузырек, периферическая – более светлая. Плоские атипичные мишеневидные элементы встречаются только при ССД – ТЭН (за исключением ТЭН без пятен). Пятно (макула) – неосязаемое при пальпации патологическое образование неправильной формы и величины. Пятна встречаются только при ССД – ТЭН (за исключением ТЭН без пятен). Пузыри располагаются обычно на поверхности пятен, занимая их полностью или частично. Появление сливающихся багровосинюшных пятен с образованием на них пузырей коррелирует с обширной эксфолиацией эпидермиса и отражает причинную связь ССД – ТЭН с лекарственными средствами.

Синдром Стивенса – Джонсона у пациента М. (10 месяцев): а – эксфолиация эпидермиса на туловище, в подмышечной области, распространенная сыпь на лице, груди, животе, верхних конечностях, в подмышечной области; б – эритематозные пятна на ладонной поверхности правой кисти, преимущественно в области возвышения мизинца и на фалангах безымянного пальца и мизинца, в центре пятен – везикулезные и мелкие буллезные элементы

а 44

ТЭН ТЭН с пятнами без пятен

м н

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

б №2• 2014

м Вопросы аттестации и повышения квалификации н Преимущественная локализация. Мишеневидные элементы сыпи при МЭЭ имеют локализованный характер. Они располагаются обычно симметрично в дистальных отделах конечностей и прогрессируют в проксимальном направлении [12]. Наиболее типичной локализацией являются тыльная поверхность кистей и разгибательная поверхность предплечий и голеней. Высыпания могут быть сгруппированы на разгибательной поверхности локтевых и коленных суставов [4]. Значительно реже типичные и возвышающиеся атипичные мишеневидные элементы сыпи располагаются на лице, шее, туловище, ладонях и подошвах [2]. Повреждения кожи при ССД могут иметь любую локализацию. Как правило, сыпь распространенная, вначале располагается на лице, груди, в проксимальных отделах верхних конечностей. Затем переходит на живот, заднюю поверхность туловища, половые органы, нижние конечности, кисти, стопы. Высыпания могут ограничиваться одной или несколькими областями тела. Сначала на коже появляются отечные, резко ограниченные крупные пятна или плоские папулы розово-красного цвета, возможна диффузная эритема. В течение нескольких часов на поверхности пятен или в центральной зоне атипичных мишеневидных элементов возникают пузырьки и пузыри, заполненные серозным или геморрагическим содержимым. Буллезные и везикулезные элементы могут располагаться на кистях и стопах, в межпальцевых промежутках (рисунок). Манифестация ТЭН проявляется болезненными, жгучими кореподобными или багрово-синюшными пятнами, располагающимися вначале изолированно. Они появляются симметрично на лице или груди, затем распространяются по всему телу в направлении сверху вниз, быстро сливаясь друг с другом и занимая большую площадь. В процесс вовлекается кожа туловища, подмышечных впадин, конечностей, ягодиц, половых органов. Преимущественная локализация высыпаний – туловище (в проекции рукоятки грудины) и лицо, хотя они имеют распространенный характер и могут наблюдаться даже на ладонях и подошвах, но никогда на волосистой части головы [8]. Вовлечение слизистых оболочек. Поражение слизистых оболочек при МЭЭ может отсутствовать либо оно минимальное и ограничивается обычно полостью рта [12, 14]. В большинстве случаев поражается слизистая оболочка губ и внутренней поверхности щек. По наблюдениям некоторых специалистов, при ССД

поражаются слизистые оболочки, как минимум, двух органов [1, 14]. Правда, это мнение разделяют не все исследователи. Так, M.R. Lamoreux et al. отмечают, что при ССД наблюдаются обширные эрозии слизистых оболочек одного или нескольких органов [12]. Эту точку зрения поддерживают C. Léauté–Labrèze et al. [13]. Чаще всего при ССД поражаются слизистая оболочка полости рта и конъюнктива глаз. По данным Е.А. Овчинниковой и соавт., в 50–70% случаев в патологический процесс вовлекается слизистая оболочка мочеполовой системы [3]. Классическая триада включает поражение глаз (конъюнктивит), полости рта (стоматит), половых органов (баланит, вульвовагинит). При переходной форме ССД – ТЭН и ТЭН наблюдается тяжелое эрозивно-язвенное поражение слизистых оболочек. В патологический процесс вовлекаются многие органы и системы, прежде всего желудочно-кишечный тракт, глаза, дыхательная и мочеполовая система. Биопсия кожи. В исключительных случаях помощь в дифференциальной диагностике могут оказать результаты биопсии кожи из пораженных участков. Гистологическая картина МЭЭ не имеет специфических особенностей. Она определяется характером мишеневидного элемента сыпи и зоной, из которой взят биопсийный материал (центральная часть или другая зона). На ранней стадии развития красного пятна или папулы выявляется периваскулярная инфильтрация мононуклеарами. При гистологическом исследовании биопсийного материала из центрального диска типичного мишеневидного элемента обнаруживается некроз кератиноцитов или другие изменения в эпидермисе, при исследовании биоптата, взятого из промежуточной концентрической зоны (отечный валик), – отек дермы. Характерными гистологическими признаками ССД – ТЭН являются субэпидермальное расположение пузырей и некроз всей толщи эпидермиса с отслоением его от дермы. Однако диагностическую ценность биопсии кожи не следует преувеличивать. По данным S. Bastuji-Garin et al., патоморфологические изменения, характерные для ТЭН, могут обнаруживаться также при исследовании биоптата, полученного из центрального диска мишеневидного элемента МЭЭ, при наличии в нем пузыря [6]. Сезонность обострений. В качестве самостоятельного дифференциальнодиагностического критерия сезонность обострений МЭЭ и ССД – ТЭН ценно-

сти не имеет, но в совокупности с другими признаками может подтверждать диагноз. Течение МЭЭ, ассоциированной с инфекцией, характеризуется цикличностью и проявляется отчетливо выраженной сезонностью обострений, совпадающих с пиками вирусных и бактериальных инфекций. Для МЭЭ, имеющей причинную связь с приемом лекарственных средств, сезонность не свойственна. Течение ССД – ТЭН, индуцированного возбудителями вирусных и бактериальных инфекций, также характеризуется сезонностью. Подъем заболеваемости ССД – ТЭН у детей регистрируется обычно зимой и ранней весной. Однако рост числа детей, заболевших вирусными и бактериальными инфекциями, неизбежно влечет за собой увеличение потребления лекарственных средств. Это приводит к возрастанию риска развития ССД – ТЭН, обусловленного приемом медикаментов (жаропонижающие, антибактериальные средства). Для ССД – ТЭН, индуцированного приемом противосудорожных средств, сезонность не характерна. Склонность к рецидивам. Для МЭЭ характерно рецидивирующее течение. По данным M.R. Lamoreux et al., рецидивы МЭЭ у взрослых и детей в подавляющем большинстве случаев ассоциированы с реактивацией инфекции, вызванной, прежде всего, вирусами простого герпеса типов 1 и 2 [12]. В литературе описаны случаи рецидивирующей МЭЭ у 65 взрослых пациентов [15]. У некоторых из них отмечалось до 6 эпизодов МЭЭ в год, а общая продолжительность болезни у одного человека достигла 9,5 года. При ССД – ТЭН рецидивы наблюдаются редко. Исключение составляют случаи лекарственно-индуцированного ТЭН, связанного с повторным поступлением в организм причинно-значимого лекарственного средства [9]. Основная причина. Среди инфекционных возбудителей, ответственных за развитие МЭЭ, лидируют вирусы простого герпеса типов 1 и 2 [14]. Чаще рецидивы заболевания ассоциированы с вирусом простого герпеса типа 1. Второе место занимает микоплазма пневмонии, затем следуют возбудители грибковых инфекций [11, 17]. Ведущую роль вирусов простого герпеса в развитии МЭЭ и ее рецидивов подтверждает быстрая обратная динамика мишеневидных элементов сыпи и буллезных повреждений кожи на фоне лечения противогерпетическими средствами. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании доказана эффективность при МЭЭ ацикловира

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

45

46

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№2• 2014

Локализованные типичные мишеневидные элементы или возвышающиеся атипичные мишеневидные элементы. Характерен полиморфизм элементов сыпи. Пузыри появляются в центральной части мишеневидных элементов

Характер элементов сыпи

Эпидермис отслаивается крупными пластами. Пятна отсутствуют. Мишеневидные элементы сыпи отсутствуют

Распространенные багрово-синюшные пятна или плоские атипичные мишеневидные элементы. Пузыри появляются на фоне багрово-синюшных пятен или в центральной зоне атипичных мишеневидных элементов. Типичные мишеневидные элементы отсутствуют

Распространенные багровосинюшные пятна или плоские атипичные мишеневидные элементы. Пузыри появляются на фоне багрово-синюшных пятен или в центральной зоне атипичных мишеневидных элементов. Типичные мишеневидные элементы отсутствуют

Распространенные багрово-синюшные или красные пятна, или плоские атипичные мишеневидные элементы. Пузыри и пузырьки появляются на фоне пятен или в центральной зоне атипичных мишеневидных элементов. Типичные мишеневидные элементы отсутствуют

Лекарственные средства >60–80%, по некоторым данным – до 100%

Инфекция. Лидирует вирус простого герпеса, по другим данным, – микоплазма пневмонии

Инфекция – 90% случаев. Лидирует вирус простого герпеса. Лекарственные средства <10%

Рецидивы наблюдаются часто, связаны с реактивацией инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типов 1 и 2

Основные причины

Склонность к рецидивам

Рецидивы наблюдаются редко (кроме случаев, обусловленных повторным поступлением в организм лекарственного средства – индуктора ССД – ТЭН)

Эрозивно-язвенное поражение слизистых оболочек. Мукозиты сопровождаются резкой болезненностью, поэтому пациенты не в состоянии принимать пищу, пить воду, разговаривать. В тяжелых случаях развиваются язвенно-некротические изменения слизистых оболочек вплоть до их тотального отслоения

Обширное эрозивное поражение слизистых оболочек. По тяжести и обширности может превалировать над кожными повреждениями и выступать на передний план

Вначале гиперемия слизистой оболочки губ и внутренней поверхности щек, затем появляются пузыри, которые быстро вскрываются и образуется эрозивная поверхность

Характер поражения слизистых оболочек

Примерно в 90% случаев заболевание начинается с поражения слизистых оболочек (глаза, полость рта, нос, гениталии) и быстро прогрессирует до обширной эксфолиации эпидермиса. Характерно вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек многих органов и систем

Могут быть поражены слизистые оболочки одного или нескольких органов. Могут быть вовлечены слизистые оболочки, как минимум, двух органов

Желудочно-кишечный тракт (полость рта, пищевод, желудок, кишечник, анус). Глаза. Дыхательная система (полость носа, гортань, трахея, бронхи). Мочеполовая система (мочеточники, мочевой пузырь, уретра, влагалище)

Сыпь имеет распространенный характер. Вначале пятна изолированные, располагаются симметрично на коже лица, груди, затем распространяются по всему телу в направлении сверху вниз, быстро сливаясь друг с другом и занимая большую площадь. В процесс вовлекается кожа туловища, подмышечных впадин, конечностей, ягодиц, половых органов. Преимущественная локализация сыпи – туловище (в проекции рукоятки грудины) и лицо, хотя элементы сыпи могут наблюдаться даже на ладонях и подошвах, но никогда – на волосистой части головы

Сыпь имеет распространенный характер, может быть ограничена одной или несколькими областями тела. Вначале поражаются лицо, грудь, проксимальные отделы конечностей. Затем сыпь распространяется на живот, заднюю поверхность туловища, нижние конечности, половые органы, кисти, стопы

Дополнительные критерии

>10%

>30%

10–30%

ТЭН без пятен

<10%

ТЭН с пятнами

Полость рта, глаза, мочеполовая система, анальная область

Отсутствует или вовлечена слизистая оболочка только одного органа. Типичная локализация – полость рта

Переходная форма ССД – ТЭН

Основные критерии

ССД («малая форма» ТЭН)

Губы и внутренняя поверхность щек Преимущественная локализация поражения слизистой оболочки

Поражение слизистых оболочек

Типичная локализация сыпи – дисПреимущественная локализация тальные отделы конечностей. Элеменкожного процесса ты сыпи располагаются симметрично на тыльной поверхности кистей и стоп, разгибательной поверхности предплечий и голеней. Мишеневидные элементы могут быть сгруппированы на разгибательной поверхности локтевых и коленных суставов

<10%

МЭЭ

Размер площади отслоения эпидермиса

Признак

Таблица 2 Дифференциально-диагностические признаки синдрома Стивенса – Джонсона – токсического эпидермального некролиза и многоформной экссудативной эритемы (буллезная форма) у детей

Вопросы аттестации и повышения квалификации

м н

м Вопросы аттестации и повышения квалификации н внутрь, при отсутствии фармакологического ответа рекомендуются валацикловир и фамцикловир [10, 16]. H. Assier et al. предложена 4-балльная шкала для подтверждения причинной связи МЭЭ с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса: 1) рецидивирующее течение МЭЭ; 2) наличие в анамнезе рецидивов герпетической инфекции; 3) недавняя клиническая манифестация герпетической инфекции (за 3 недели до развития МЭЭ); 4) обнаружение вируса простого герпеса при лабораторном и серологическом исследовании [5]. Последний критерий включает: а) обнаружение вирусных частиц методом иммунофлюоресценции в мазкахотпечатках со дна свежего вскрывшегося пузыря; б) определение вирусной ДНК с помощью полимеразной цепной реакции; в) сероконверсию, то есть появление в сыворотке крови специфических антител разных классов. Свидетельством ранее перенесенной герпетической инфекции являются поздние антитела класса IgG, при первичном заболевании в острой фазе обнаруживаются ранние антитела класса IgM. Наличие двух и более баллов по предложенной шкале подтверждает этиологическую роль вируса простого герпеса в развитии МЭЭ. Доказана способность аденовируса, вируса гепатита С, цитомегаловируса, ВИЧ индуцировать МЭЭ [12, 14]. Имеются сообщения о связи МЭЭ с вакцинацией против дифтерии, столбняка, полиомиелита, активной иммунизацией против гепатита В, введением комплексной вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи [13]. Среди лекарственных средств, являющихся причиной развития МЭЭ, чаще всего упоминаются барбитураты, нестероидные противовоспалительные средства, пенициллины, сульфаниламиды и фенотиазины. По данным A. Oakley, лекарственно-индуцированная МЭЭ встречается менее чем в 10% случаев [14]. При ретроспективном анализе 77 случаев МЭЭ и СДД C. Léauté–Labrèze et al. выявили, что оба заболевания у детей чаще всего индуцирует инфекция, причем МЭЭ в большинстве случаев вызывает вирус простого герпеса, ССД – микоплазма пневмонии [13]. У взрослых

пациентов индуктором МЭЭ чаще всего выступает вирус простого герпеса, а развитие ССД – ТЭН, по мнению авторов, обусловлено применением лекарственных средств. В зарубежном обзоре 61 случая буллезной формы МЭЭ и ССД – ТЭН у детей за 10-летний период приведены данные о том, что причиной МЭЭ в 82% случаев является инфекция (в основном вирус простого герпеса), в 18% – лекарственные средства [7]. По данным авторов, абсолютное большинство (91%) случаев ССД у детей связано с применением фармацевтических препаратов и только 4,5% – индуцировано инфекцией. По результатам этого ретроспективного исследования, ТЭН и переходная форма ССД – ТЭН у детей в 100% случаев являются лекарственно-индуцированными. Основные и дополнительные дифференциально-диагностические признаки клинических вариантов ССД – ТЭН и буллезной формы МЭЭ систематизированы в табл. 2. Заключение При дифференциальной диагностике ССД – ТЭН и буллезной формы МЭЭ у детей следует учитывать основные и дополнительные критерии. К основным дифференциально-диагностическим критериям относятся размер площади отслоения эпидермиса по отношению к общей поверхности тела (в процентах) и характер элементов сыпи. Для ССД – ТЭН характерны распространенные багрово-синюшные или эритематозные пятна (за исключением ТЭН без пятен) или плоские атипичные мишеневидные элементы сыпи, которые отсутствуют при МЭЭ. Пузыри располагаются обычно на поверхности пятен, занимая их полностью либо частично, или в центральной зоне плоских атипичных мишеневидных элементов. Типичные мишеневидные элементы, имеющие три концентрические зоны цвета, и возвышающиеся атипичные мишеневидные элементы встречаются только при МЭЭ. Ни количество и размер эрозий, ни число вовлеченных в патологический процесс слизистых оболочек не относятся к основным дифференциально-диагностическим критериям этих нозологий. Дополнительные критерии дифференциальной диагностики ССД – ТЭН и МЭЭ (преимущественная локализация кожного процесса, вовлечение слизистых оболочек, преимущественная локализация и характер поражения слизистых оболочек, склонность к рецидивам, причина болезни) имеют вспомогательное

значение и могут представлять диагностическую ценность только в совокупности с основными критериями. ЛИТЕРАТУРА 1. Клинические рекомендации плюс фармакологический справочник / Р.М. Хаитов [и др.] / под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 1184 с.

2. Ковальчук, Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Р.Я. Мешкова. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2011. – 640 с.

3. Овчинникова, Е.А. О развитии тяжелых токсико-аллергических реакций лекарственного происхождения / Е.А. Овчинникова, Л.К. Овчинникова, А.В. Ушкалова // Фарматека. – 2002. – № 2–3. – С. 46–54.

4. Хэбиф, Т.П. Кожные болезни: диагностика и лечение / Т.П. Хэбиф / под общ. ред. акад. А.А. Кубановой. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 672 с.

5. Assier, H. Erythema multiforme with mucous membrane involvement and Stevens–Johnson syndrome are clinically different disorders with distinct causes / H. Assier [et al.] // Arch. Dermatol. – 1995. – Vol. 131. – P. 539–543.

6. Bastuji-Garin, S. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens–Johnson syndrome, and erythema multiforme / S. BastujiGarin [et al.] // Arch. Dermatol. – 1993. – Vol. 129. – P. 92–96.

7. Forman, R. Erythema multiforme, Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a review of 10 years experience / R. Forman, G. Koren, N.H. Shear // Drug. Saf. – 2002. – Vol. 25, N 13. – P. 965–972.

8. Gerull, R. Toxic epidermal necrolysis and Stevens– Johnson syndrome: а review / R. Gerull, M. Nelle, T. Schaible // Crit. Care Med. – 2011. – Vol. 39, N 6. – P. 1521–1532.

9. Ho, H.H.F. Diagnosis and management of Stevens– Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis / H.H.F. Ho // The Hong Kong Medical Diary. – 2008. – Vol. 13, N 10. – P. 17–20.

10. Kerob, D. Recurrent erythema multiforme unresponsive to acyclovir prophylaxis ahd responsive to valacyclovir continuous therapy / D. Kerob [et al.] // Arch. Dermatol. – 1998. – Vol. 134, N 7. – P. 867–877.

11. Lam, N.S. Clinical characteristics of childhood erythema multiforme, Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Taiwanese children / N.S. Lam [et al.] // J. Microbiol. Immunol. Infect. – 2004. – Vol. 37. – P. 366–370.

12. Lamoreux, M.R. Erythema multiforme / M.R. Lamoreux, M.R. Sternbach, W.T. Hsu // Am. Fam. Physician. – 2006. – Vol. 74, N 11. – P. 1883–1888.

13. Léauté-Labrèze, C. Diagnosis, classification, and management of erythema multiforme and Stevens– Johnson syndrome /C. Léauté-Labrèze // Arch. Dis. Child. – 2000. – Vol. 83. – P. 347–352.

14. Oakley, A. Erythema multiforme / A. Oakley, updated by D. Dyall-Smith in 2009 // DermNet NZ [Электронный ресурс]. – 2010, last updated Juli, 5. – Режим доступа: http://www.dermnetnz.org/ reactions/erythema-multiforme.html. – Дата доступа: 06.02.2011.

15. Schofield, J.K. Reccurent erythema multiforme: clinical features and treatment in a large series of patients / J.K. Schofield, F.M. Tatnall, I.M. Leigh // Br. J. Dermatol. – 1993. – Vol. 128. – P. 542–545.

16. Tatnall, F.M. A double-blind, placebo-controlled trial of continuous acyclovir therapy in recurrent erythema multiforme / F.M. Tatnall, J.K. Schofield, I.M. Leigh // Br. J. Dermatol. – 1995. – Vol. 132. – P. 267–270.

17. Villiger, R.M. Precipitants in 42 cases of erythema multiforme / R.M. Villiger [et al.] // Eur. J. Pediatr. – 1999. – Vol. 158. – P. 929–932.

Поступила 02.08.2013 г.

ОБМЕН ОПЫТОМ мн

Осложнения влагалищных операций по поводу генитального пролапса с использованием синтетических сетчатых протезов: многоцентровое исследование Нечипоренко Н.А.1, Нечипоренко А.Н.1, Гутикова Л.В.1, Кажина М.В.1, Егорова Т.Ю.1, Бут-Гусаим Л.С.2, Биркос В.А.2, Амбрушкевич Л.П.2, Зверко В.Л.3, Колесникова Т.А.3, Костяхин А.Е.4 1

Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь Городская клиническая больница скорой медицинской помощи, Гродно 3 Гродненский областной клинический перинатальный центр 4 Городская клиническая больница № 4, Гродно 2

Nechiporenko N.A.1, Nechiporenko A.N.1, Gutikova L.V.1, Kazhina M.V.1, Egorova T.Yu.1, But-Gusaim L.S.2, Birkos V.A.2, Ambrushkevich L.P.2, Zverko V.L.3, Kolesnikova T.A.3, Kostyakhin A.E.4 1 3

Grodno State Medical University, Belarus, 2Emergency Hospital, Grodno Grodno Regional Clinical Perinatal Center, 4Clinical Hospital №4, Grodno

Complications of vaginal surgery of genital prolapse using synthetic mesh prosthesis: a multicenter study Резюме. Представлен анализ осложнений после 646 операций по поводу генитального пролапса, выполненных с использованием синтетических протезов по принципу операции Prolift. Показано, что общая частота осложнений после операций по принципу Prolift составляет 21,2%, причем наибольшее количество осложнений развивается в раннем послеоперационном периоде. Эрозии слизистой влагалища и миграция протезов в просвет мочевого пузыря и уретры – осложнения, требующие лечения в специализированных учреждениях с участием опытных специалистов. Ключевые слова: генитальный пролапс, хирургическое лечение, сетчатые протезы. Медицинские новости. – 2013. – №12. – С. 48–51.

Summary. This paper presents an analysis of complications after 646 operations for genital prolapse made using synthetic grafts on the principle of operation Prolift. It is shown, that the overall rate of complications after operations on the principle of Prolift is 21.2%, with the largest number of developing complications in the early postoperative period. Erosion of the vaginal mucosa and the migration of prostheses into the lumen of the bladder and urethra – complications requiring treatment in specialized facilities with experienced professionals.

Keywords: genital prolapse, surgical treatment, mesh prosthesis.

Meditsinskie novosti. – 2013. – N12. – P. 48–51.

В

последние годы в клиническую практику активно внедряется трансвагинальная экстраперитонеальная кольпопексия сетчатыми синтетическими протезами системы «Gynecar Prolift» и ее модификаций при хирургическом лечении генитального пролапса (ГП). Операции, выполняемые по принципу Prolift, позволяют восстановить физиологическое положение органов малого таза, а также если и не нормализовать, то по крайней мере улучшить нарушенную функцию тазовых органов. Операции по принципу Prolift весьма эффективны, но, как и любые хирургические вмешательства, не лишены осложнений [3, 8, 9]. По данным ведущих урогинекологов, в настоящее время частота развития осложнений после операций по поводу ГП с использованием сетчатых синтетических протезов колеблется в пределах 0,2–29,3% [1, 2, 7–9].

48

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Анализ осложнений операций по поводу ГП представляет определенные трудности, поскольку хирургическая коррекция ГП часто выполняется одномоментно в разных анатомических областях и на смежных органах. Это заставляет рассматривать осложнения вмешательств с учетом особенностей выполнения каждой конкретной хирургической процедуры. Так, если пациентке с выпадением матки и стрессовым недержанием мочи выполнена операция в объеме Prolift anterior и posterior, а также операция TVT, то интраоперационные осложнения и некоторые осложнения в раннем и отдаленном послеоперационном периоде надо разбирать отдельно для процедуры Prolift anterior, для процедуры Prolift posterior и для процедуры TVT. Представляем анализ интраоперационных, ранних и поздних осложнений,

№2• 2014

возникших у женщин в ходе и после хирургической коррекции только ГП с использованием синтетических сетчатых протезов по принципу Prolift. Проведен анализ интраоперационных, ранних и поздних осложнений, развившихся у женщин, оперированных по поводу ГП в 5 учреждениях города Гродно с 2008 по 2012 г. Операции выполнялись по методике, разработанной на 2-й кафедре хирургических болезней Гродненского государственного медицинского университета [4]. Коррекция опущения или выпадения передней стенки влагалища проводилась сетчатым протезом по принципу Prolift anterior, коррекцию опущения или выпадения задней стенки влагалища осуществляли протезом по принципу Prolift posterior, коррекцию выпадения матки

м н

Обмен опытом

Таблица Осложнения, развившиеся в процессе выполнения или после операций по принципу Prolift

Prolift anterior Prolift posterior (n = 557), (n = 429), количество осложнений количество осложнений

Осложнения

Интраоперационные осложнения Повреждение мочевого пузыря

18 (3,2 ± 0,7%)

–

Повреждение уретры

2 (0,4 ± 0,3%)

–

Кровотечение из канала «рукава» протеза

10 (1,8 ± 0,6%)

–

Итого

30 (5,4 ± 0,9%)

–

Ранние осложнения Гематома тазовая Гематомы промежности Недержание мочи при напряжении (НМпН) Атония мочевого пузыря с ОЗМ Нагноение ранок на промежности

8 (1,4 ± 0,5%) (1*)

–

–

5 (1,2 ± 0,5%)

7 (1,2 ± 0,5%) (4*)

–

7 (1,2 ± 0,5%)

1 (0,2 ± 0,2%)

2 (0,4 ± 0,3%) (1*)

–

Стреляющие боли в ноге

2 (0,4 ± 0,3%)

2 (0,5 ± 0,3%)

Нагноение в ложе протеза, сепсис

2 (0,4 ± 0,3%)

–

–

3 (0,7 ± 0,4%)

28 (5,0 ± 0,9%)(6*)

11 (2,6 ± 0,8%)

Запоры Итого

Поздние осложнения Миграция протеза в мочевой пузырь

3* (0,5 ± 0,3%)

–

Эрозия влагалища

5* (0,9 ± 0,4%)

2* (0,5 ± 0,3%)

Рецидив опущения матки Рецидив ректоцеле НМпН Тазовые боли Диспареуния Итого

8 (1,4 ± 0,5%) (5*)

–

–

3 (0,7 ± 0,4%)

15 (2,7 ± 0,7%) (5*)

1* (0,2 ± 0,2%)

2 (0,4 ± 0,3%)

3 (0,7 ± 0,4% )

1 (0,2 ± 0,2%)

–

34(6,1 ± 1,0%) (18*)

9(2,0 ± 0,7%)(3*)

*Осложнения, корригированные хирургическим методом.

или культи купола влагалища проводили установкой протезов по принципу Prolift anterior и Prolift posterior. В качестве синтетического материала использовали хирургическую сетку ЭСФИЛ, «бело-синий» вариант легкий фирмы «ЛИНТЕКС» (Санкт-Петербург, Россия). Протезы готовили во время операции с учетом индивидуальных анатомических особенностей пациентки. Всего оперировано 646 женщин: операции по принципу Prolift anterior и posterior выполнены 340 женщинам, Prolift anterior – 217; Prolift posterior – 89. Анализ хода операций, течения послеоперационного периода и результаты трехлетнего наблюдения за оперированными пациентками позволил вынести суждение о частоте и характере интраоперационных, ранних и поздних после-

операционных осложнений для процедур Prolift anterior и Prolift posterior, а также о методах и результатах коррекции развившихся осложнений. Интраоперационными осложнениями считали осложнения, возникшие в ходе операции или которые были диагностированы в течение первых суток после операции. Ранними осложнениями считали осложнения, развившиеся в течение 2–30 сут после операции, и поздние осложнения – осложнения, развившиеся по истечении 1 месяца после операции [9]. В таблице приведен характер и частота осложнений, которые развились при выполнении операций и в различные сроки после вмешательств по принципу операций Proliftanterior и posterior.

В ходе выполнения операции по принципу Prolift anterior (имплантация сетчатого протеза в ложе между передней стенкой влагалища и задней стенкой мочевого пузыря с выведением «рукавов» протеза на промежность через сухожильную дугу тазовой фасции и запирательные отверстия [3, 4]) наиболее частым осложнением было повреждение мочевого пузыря. Причем повреждение пузыря в 17 случаях произошло в силу неосторожной диссекции тканей между влагалищем и мочевым пузырем. Дефект был выявлен в ходе операции и ушит. Операция закончена имплантацией протеза по плану. В одном случае повреждение мочевого пузыря произошло перфоратором при проведении трубки-проводника через проксимальный конец сухожильной дуги тазовой фасции. Осложнение проявилось после окончания операции появлением по катетеру Фолея мочи, окрашенной кровью. Цистоскопия позволила выявить дефект в слизистой задней стенки мочевого пузыря с обнажением части «рукава» протеза. Цистотомия, погружение рукава протеза под стенку мочевого пузыря, ушивание, дефекта. После операций с повреждением мочевого пузыря последний дренировали по уретре катетером Фолея в течение 6–7 сут. Послеоперационный период у всех 18 пациенток протекал гладко. Повреждение уретры также произошло в ходе диссекции тканей между влагалищем и шейкой мочевого пузыря. У одной пациентки оказался дивертикул уретры, не диагностированный до операции. У второй уретра была повреждена в ходе диссекции тканей стенки влагалища. Дефект в уретре был ушит на катетере Фолея, операция закончена по плану, послеоперационный период протекал гладко. Кровотечение из каналов «рукавов» протеза отмечено в 10 случаях. Только у одной больной потребовалось переливание эритроцитарной массы во время операции, поскольку кровопотеря составила 900 мл. Через 4 ч после операции образовалась большая гематома в тазовом забрюшинном пространстве, что потребовало экстренной ревизии тазового забрюшинного пространства. Было обнаружено повреждение крупных венозных стволов паравагинального венозного сплетения. Гемостаз достигнут прошиванием сосудов – выздоровление. В остальных случаях кровотечение останавливалось тампонадой

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

49

Обмен опытом

Рисунок 1 Гематома между задней стенкой мочевого пузыря и передней стенкой влагалища (указано стрелкой)

канала рукава протеза и пальцевой компрессией. Интраоперационных осложнений в ходе операции Prolift posterior не наблюдали. Таким образом, в ходе выполнения 557 операций по принципу Prolift anterior непредвиденные осложнения возникли у 30 женщин (5,4 ± 0,9%). В 28 случаях осложнения удалось ликвидировать в ходе вмешательства трансвагинально и только в двух случаях пришлось прибегнуть к расширению зоны вмешательства (цистотомия – 1, лигирование поврежденных венозных стволов паравагинального сплетения надлобковым доступом – 1). В раннем послеоперационном периоде осложнения развились у 28 женщин (5,0 ± 0,9%), которым выполнялась процедура Prolift anterior, и у 11 пациенток (2,6 ± 0,8%), которым выполнялась процедура Prolift posterior. В ходе выполнения операций по принципу Prolift anterior и Prolift posterior наиболее частыми осложнениями были паравезикальные гематомы – 8 случаев (1,4 ± 0,5%), а также гематомы передней стенки влагалища и промежности – 5 (1,2 ± 0,5%). Клинически гематомы проявлялись кровоподтеками в области вульвы и расстройствами мочеиспускания в виде атонии мочевого пузыря (1,2 ± 0,5%). Тазовые гематомы были диагностированы при вагинальном исследовании, методом УЗИ или МРТ наличие гематомы было документировано (рис. 1). Опорожнение гематомы потребовалось только в одном случае при ее объеме 350 мл и было выполнено методом пункции. В остальных случаях гематомы рассосались. По мере уменьшения раз-

50

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Рисунок 2 Цистоскопия. На фоне буллезного отека слизистой на задней стенке мочевого пузыря виден фрагмент сетчатого протеза, инкрустированный солями

меров гематом восстанавливалось самостоятельное мочеиспускание. У 7 женщин (1,2 ± 0,5%) после операции возникло типичное недержание мочи при напряжении (НМпН). Отсутствие эффекта от консервативного лечения потребовало в 4 случаях корригирующей операции по принципу TVT. Нагноение в ложе протеза с развитием сепсиса отмечено в двух случаях. Потребовалось удаление протезов и интенсивное антибактериальное и дезинтоксикационное лечение. В обоих случаях пациентки поправились. Осложнения в раннем послеоперационном периоде после 429 операций по принципу Prolift posterior (имплантация протеза в ложе между задней стенкой влагалища и передней стенкой прямой кишки [3, 4]) развились у 11 женщин (2,6 ± 0,8%). Как уже отмечалось, наиболее частым осложнением были гематомы промежности. Ни в одном случае не потребовалось использования инвазивных методов лечения. Гематомы рассосались самостоятельно. Атония мочевого пузыря, развившаяся у одной пациентки, разрешилась к 9 суткам после операции на фоне проводимой терапии прозерином. Стреляющие боли в ноге прошли у обeих пациенток к 14–16-м суткам после операции. У пациенток с запорами выполнялось пальцевое ректальное исследование. Во всех случаях отмечено сужение просвета прямой кишки за счет вдавления по передней ее стенке образованного проксимальным концом заднего протеза. Пальцевым давлением на зону вдавления пытались ослабить компрессию передней стенки прямой кишки протезом, что удалось во всех случаях. Таким образом, из 28 осложнений, развившихся в раннем послеоперацион-

№2• 2014

м н

ном периоде после операции по принципу Prolift anterior, хирургическая коррекция потребовалась только в 6 случаях. Причем 4 операции были выполнены по поводу стрессового недержания мочи, впервые возникшего после коррекции цистоцеле. Поздние осложнения (в сроки от 2 до 36 месяцев после операции) диагностированы в 34 случаях (6,1 ± 1,0%) после операций по принципу Prolift anterior и у 9 (2,0 ± 0,7%) – после выполнения процедуры Prolift posterior. Все осложнения в позднем послеоперационном периоде после обеих хирургических процедур были представлены 4 группами: 1 – имплант-ассоциированные осложнения (эрозии слизистой влагалища и миграция протезов в мочевой пузырь), 2 – нарушения акта мочеиспускания (НМпН), 3 – рецидивы ГП, 4 – болевой синдром. Наиболее частыми поздними осложнениями после операции по принципу Prolift anterior были НМпН, а также рецидив опущения передней стенки влагалища и матки, которые отмечены соответственно у 15 (2,7 ± 0,7%) и 8 (1,4 ± 0,5%) пациенток. В 10 случаях потребовалась хирургическая коррекция этих осложнений. Наиболее тягостными для пациенток и тяжелыми для коррекции оказались имплант-ассоциированные осложнения в виде миграции протеза в мочевой пузырь и эрозии слизистой влагалища с обнажением части протеза. Миграция протеза в мочевой пузырь у 3 женщин после операций по принципу Prolift anterior стала проявляться спустя 7, 8 и 13 мес. после операции выраженными дизурическими расстройствами и эпизодами макрогематурии. В анализах мочи отмечалась лейкоцитурия и эритроцитурия. Цистоскопия позволила диагностировать это осложнение (рис. 2). МРТ позволила уточнить состояние стенки мочевого пузыря в области мигрирующего протеза и состояние паравезикальных тканей. Во всех 3 случаях коррекция миграции протезов в мочевой пузырь проведена открытой операцией: выполнялась цистотомия, иссекалась часть протеза, находившаяся в просвете мочевого пузыря, а дефект в стенке пузыря ушивался кетгутом или викрилом. Все пациентки поправились. Возникновение эрозии слизистой влагалища с обнажением части сетчатого протеза является нередким осложнением. Частота возникновения эрозии

м Обмен опытом н Рисунок 3 Эрозия слизистой влагалища с обнажением переднего протеза Prolift

после коррекции пролапса гениталий вагинальным доступом с использованием синтетических имплантов колеблется от 5,0 до 30,0% [5, 6]. В.Ф. Беженарь и соавт. [1] причинами этого осложнения считают выполнение Т-образного разреза во влагалище, сопутствующую гистерэктомию, избыточное иссечение тканей влагалища, недостаточное закрытие сетки тканями влагалища, расположение сетки под слизистой, а не под пузырно-влагалищной и прямокишечно-влагалищной фасциями. Кроме того, использование коагулятора существенно повышает риск возникновения эрозий. Эрозии слизистой влагалища с обнажением части протеза, образовавшиеся у 7 женщин, проявлялись болями во влагалище и кровомазанием. Эрозии образовались у пациенток спустя 3–14 мес. после операции. Диагностика эрозий влагалища трудностей не представляла. Осмотр влагалища в зеркалах позволил выявить язвенный дефект на слизистой передней или задней стенки влагалища, дном язвенного дефекта был фрагмент сетчатого протеза (рис. 3). Язвенные дефекты у всех пациенток локализовались по линии кольпотомического разреза, диаметр обнаженных участков протезов составлял от 1,5 до 3,5 см. Все 7 женщин с эрозиями слизистой влагалища оперированы после курса противовоспалительного и местного гормонального лечения. Операция сводилась к иссечению краев язвенно-

го дефекта, резекции части протеза с обнаженным участком (5) или удалению всего тела протеза (2) с пластикой образовавшегося дефекта в стенке влагалища. Операции по удалению части и особенно всего протеза Prolift отличались повышенной сложностью в силу мощных сращений протеза с задней стенкой мочевого пузыря или передней стенкой прямой кишки. Риск повреждения мочевого пузыря и прямой кишки при этом весьма значителен. Это вынуждает на операционном столе проводить цистоскопию после удаления переднего протеза даже если по катетеру Фолея и выделяется прозрачная моча, а также проводить пальцевое ректальное исследование во время и после удаления заднего протеза. Поэтому операции по поводу эрозий слизистой влагалища должны выполняться только в клиниках, имеющих достаточный опыт выполнения подобных вмешательств. Как видно из приведенного анализа осложнений, развившихся в процессе выполнения и в различные сроки после влагалищных кольпопексий сетчатыми протезами по принципу Prolift, выполненных в 5 лечебных учреждениях, различные осложнения наблюдаются в 21,2% случаев, причем примерно 20% всех осложнений требуют хирургической коррекции. Операции по принципу Prolift anterior в 16,5 ± 1,6% случаев сопровождаются развитием осложнений, а операция Prolift posterior – в 4,7 ± 1,6% случаев. Общая частота осложнений, приводимая в литературе ведущими урогинекологами, наблюдаемых при выполнении кольпопексии системами Gynecar ProliftTM или Prolift™ + М Johnson & Johnson Company (США), составляет 29,3–32%. Таким образом, частота осложнений, сопровождающих технологию кольпопексии сетчатыми протезами по принципу Prolift, разработанную в Гродненском государственном медицинском университете, не превышает частоту осложнений при выполнении операции с использованием оригинальных систем «Gynecar Prolift». Анализ приведенных нами осложнений операций при ГП по принципу Prolift их частоты и методов коррекции

позволяет согласиться с замечанием В.И. Краснопольского и соавт. [2] о том, что «нельзя расценивать экстраперитонеальную кольпопексию с применением системы Prolift как малоинвазивное вмешательство и предлагать эту операцию в качестве рутинного метода». Эта травматичная операция на тазовом дне с использованием синтетических сетчатых протезов требует специальной теоретической и практической подготовки хирурга, что подтверждается частотой развития и тяжестью ряда специфических осложнений, коррекция которых может оказаться весьма сложной. Освоение хирургом операции по принципам Prolift должно проводиться только в учреждении, специализирующемся в хирургии тазового дна, под контролем опытного специалиста. И, наконец, лечение женщин с имплант-ассоциированными осложнениями в виде эрозии слизистой влагалища с обнажением протеза, миграцией протезов в мочевой пузырь, уретру или прямую кишку, нагноением в области протеза должно проводиться с участием специалистов, углубленно занимающихся хирургией тазового дна в специализированных учреждениях. ЛИТЕРАТУРА 1. Беженарь В.Ф., Богатырева Е.В., Цыпурдеева А.А. и др. // Акушерство. Гинекология. Репродукция. – 2012. – Т. 6, № 2. – С. 6–13.

2. Краснопольский В.И., Попов А.А., Абрамян К.Н. и др. // Урология. – 2012. – № 1. – С. 29–32.

3. Нечипоренко А.Н., Нечипоренко Н.А., Егорова Т.Ю., Юцевич Г.В. // Репродуктивное здоровье. – 2010. – № 1. – С. 43–49.

4. Нечипоренко Н.А., Нечипоренко А.Н. // Урология. – 2010. – № 1. – С. 25–29.

5. Altman D. // Obstetrics & Gynecology. – 2007. – Vol. 109, N 2. – Part 1.

6. Achtari Ch., Hiscock R., O’Reilly B. // Int. Urogynecol.

J. – 2005. – Vol. 16. – P. 389–394.

7. Rechberger T., Tomaszewski J. Powikłania po operacjach urogynekologicznych z uźyciem materiałów protezujących // Uroginekologia praktyczna / red. T. Rechberger. – Lublin, 2007. – S. 299–307.

8. Stepp K.J. // AJOG. – 2005. – Vol. 192. – P. 1630– 1636.

9. Thompson A.J.M., Rowlands D.J. // Reviews in Gynaecological Practice. – 2005. – Vol. 5. – P. 124– 129.

Поступила 06.06.2013 г.

НОВОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ мн

Начало сотрудничества УАО «LES LABORATOIRES SERVIER» (Французская Республика) и РУП «АКАДЕМФАРМ» (Республика Беларусь) The beginning of cooperation of SJSC «LES LABORATOIRES SERVIER» (French Republic) and unitary enterprise «ACADEMPHARM» (Belarus) 12 ноября 2013 года в Париже (Франция) состоялось подписание договора о контрактном производстве между французской фармацевтической компанией «LES LABORATOIRES SERVIER» и белорусским Республиканским унитарным предприятием «АКАДЕМФАРМ». Отвечая на потребности белорусского здравоохранения, руководство французской фармацевтической компании «LES LABORATOIRES SERVIER» приняло решение о возможности частичной локализации производства и передаче права на регистрацию и маркетинг своего широко используемого оригинального препарата для лечения сахарного диабета 2 типа – гликлазида модифицированного высвобождения на территории Республики Беларусь. Ведущая независимая французская фармацевтическая компания «LES LABORATOIRES SERVIER», основанная в 1954 году доктором Жаком Сервье, неуклонно следует трем ключевым принципам своей деятельности: удовлетворение потребностей врачей и пациентов в высокоэффективных лекарственных препаратах, содействие прогрессу в медицине, сохранение и развитие своего кадрового потенциала. Компания «LES LABORATOIRES SERVIER» стремится предоставить врачам и пациентам эффективные, безопасные и качественные лекарственные препараты, которые способствуют не только лечению заболеваний, но и улучшению качества жизни и увеличению ее продолжительности. Компания «LES LABORATOIRES SERVIER» открыта к сотрудничеству по совместной разработке лекарственных препаратов с локальными производителями, что являет-

52

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№2• 2014

ся стратегическим направлением развития фармацевтической отрасли во многих государствах. В Республике Беларусь по результатам проведенного аудита производственных фармацевтических предприятий компанией «LES LABORATOIRES SERVIER» было принято решение о сотрудничестве с белорусским Республиканским унитарным предприятием «АКАДЕМФАРМ». Производственные линии предприятия «АКАДЕМФАРМ» оснащены оборудованием ведущих мировых производителей, соответствующим требованиям Надлежащей производственной практики – GMP (Good Manufacturing Practice), а система управления качеством отвечает как белорусским, так и европейским стандартам. Высокий научный уровень разработок и подходов в решении различных задач на предприятии обусловлен в первую очередь тем, что одним из учредителей РУП «АКАДЕМФАРМ» является Национальная академия наук Беларуси. Уже в обозримом будущем совместное сотрудничество компаний «LES LABORATOIRES SERVIER» и «АКАДЕМФАРМ» будет способствовать удовлетворению потребности врачей и пациентов Республики Беларусь в эффективном, безопасном и качественном лечении сахарного диабета 2 типа препаратом гликлазида модифицированного высвобождения. Материал предоставлен Представительством УАО «LES LABORATOIRES SERVIER» в Республике Беларусь

м Новости фармацевтического рынка Республики Беларусь н

Эквиваленты здоровья Health equivalents Принимая лекарство, хочется быть абсолютно уверенным, что оно поможет. Когда врач или провизор рекомендуют аналоги необходимого препарата, у пациента возникает вопрос: поможет ли он? Вопрос существенный и возникает не зря. Почему «родственные» по составу средства могут действовать по-разному? Здесь стоит вспомнить о биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности). Этот термин обозначает идентичность фармакокинетических процессов, протекающих в организме человека в отношении принятых с лечебной целью препаратов-генериков. То есть биоэквивалентные лекарственные средства подобны по лечебному действию и безопасности. Если активное вещество родственных лекарств поступает в кровь с разной скоростью и в разном количестве, о каком-либо подобии говорить уже не приходится. Научно-исследовательский отдел ООО «Фармтехнология» в рамках государственной программы импортозамещения по разработке и подготовке к государственной регистрации новых генерических (родственных) лекарств систематически проводит исследования, результаты которых позволяют получить клинически обоснованные доказательства идентичности (биоэквивалентности) произведенных на предприятии лекарственных средств оригинальным препаратам, широко используемым в медицинской практике. В итоге такой работы на фармацевтическом рынке появляются отечественные лекарства-аналоги, способные по своим лечебным свойствам заменить гораздо более дорогие оригинальные препараты или генерики импортного производства. В частности, в 2012 году были проведены исследования биоэквивалентности генерического лекарственного средства «Иммунозин» (ООО «Фармтехнология», Республика Беларусь) и оригинального зарубежного препарата «Гроприносин» (ООО «Польфа», Польша) для ООО «Гедеон Рихтер» (Венгрия). Действующее вещество обоих препаратов – инозина пранобекс – оказывает противовирусное и иммуномодулирующее действие. Препараты, содержащие данный активный компонент, показаны при инфекциях кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусами простого герпеса, вирусом Varicella zoster (ветряная оспа и опоясывающий лишай), а также при папилломовирусной инфекции аногенитальной области, остроконечных кондиломах и в качестве дополнения к химиотерапии, лазерной, крио- и электрокоагуляционной деструкции, для лечения подострого склерозирующего панэнцефалита и при иммунодефицитных состояниях. Чтобы новый генерический препарат получил государственную регистрацию и был допущен к применению в медицинской практике наряду с существующим оригинальным лекарством, ему необходимо пройти строгий фармакопейный контроль и получить доказательства своей биоэквивалентности.

Исследования для получения таких доказательств обычно проходят в несколько этапов. Как рассказал руководитель научно-исследовательского отдела ООО «Фармтехнология» Геннадий Воронов, первый этап таких исследований – клинический. Он проводится на аккредитованных Министерством здравоохранения Республики Беларусь клинических базах. Клинический этап биоэквивалентных испытаний Иммунозина проводился на базе 5-й клинической больницы города Минска. Участниками испытаний стали 30 здоровых добровольцев, методом простой случайной выборки разделенных на две группы по 15 человек. В течение первой недели исследования пациенты первой группы последовательно принимали однократно Иммунозин, пациенты второй группы также последовательно однократно принимали Гроприносин (препарат сравнения). Через неделю добровольцы «поменяли» лекарственные средства: добровольцы первой группы повторно однократно принимали Гроприносин, второй группы – Иммунозин. После каждого приема через определенные промежутки времени у пациентов осуществляли забор проб крови (всего 10 проб), в которых в рамках аналитического этапа испытаний (кафедра биохимии БГУ) определяли концентрацию активного компонента обоих препаратов. Цифровой материал подвергался статистической обработке с целью установления значений ряда фармакокинетических параметров исследуемых лекарственных средств. Полученные результаты позволили сделать вывод о наличии между ними фармакокинетической эквивалентности, обеспечивающей в конечном итоге эквивалентность их фармакотерапевтических свойств. А это значит, что оба препарата могут применяться по идентичным показаниям. Более того, динамическая оценка клинического статуса и ряда биохимических показателей добровольцев, проводимая через 1, 2 и 4 часа после приема исследуемых препаратов при проведении клинического этапа, показала отсутствие каких-либо побочных эффектов и нежелательных реакций. Таким образом, подтверждена безопасность использования Иммунозина в клинической практике. По результатам проведенных биоэквивалентных испытаний и экспертной оценки воспроизводимости фармакопейных показателей лекарственное средство Иммунозин зарегистрировано в Министерстве здравоохранения Республики Беларусь и получило разрешение на применение в медицинской практике. Подтверждение биоэквивалентности – не только обоснование идентичности действия генерических препаратов, но и серьезная доказательная база, гарантирующая безопасность их применения и реальный лечебный эффект. Выбирая качество, не нужно гнаться за брендом. Главное – выбрать препарат, эквивалентный здоровью. Материал предоставлен ООО «Фармтехнология»

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ мн

Эффективность и безопасность применения лозартана и его комбинации со спиронолактоном у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией Комиссарова С.М., Мельникова О.П., Севрук Т.В., Устинова И.Б. Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Беларусь

Komissarova S.M., Melnikova О.P., Sevruk Т.V., Ustinova I.B. Republican Scientific and Practical Centre «Cardiology», Belarus

Efficacy and safety of losartan and its combination with spironolactone in patients with hypertrophic cardiomyopathy Резюме. Представлено сравнение эффективности и безопасности длительной терапии комбинации блокаторов РААС (БРА и спиронолактон) у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Включение в комплекс терапии лиц с гипертрофической кардиомиопатией вместе с бета-блокаторами сочетания лозартана и спиронолактона в течение 12 месяцев тормозит прогрессирование диастолической дисфункции и вызывает реверсию фиброза миокарда. Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, диастолическая дисфункция, лозартан, спиронолактон. Медицинские новости. – 2014. – № 2. – С. 56–59.

Summary. The results of the compare efficacy and safety of long-term therapy with the combination of RAAS blockers блокаторов (ARB and spironolactone) in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Inclusion of combined losartan and spironolactone in therapy of HCM patients together with beta-adrenergic blocking agents during a 12-month period hampers progression of diastolic dysfunction and causes myocardial fibrosis.

Keywords: hypertrophic cardiomyopathy, diastolic dysfunction, losartan, spironolactone.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N 2. – P. 56–59.

Г

ипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – генетически детерминированное заболевание, характеризующееся гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), сочетающейся с избыточным отложением коллагена и фиброзированием миокарда [1]. У большинства пациентов с ГКМП в течение длительного периода систолическая функция остается сохранной и в основе развития и прогрессирования сердечной недостаточности (СН) лежит диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ [2]. При ДД основной причиной высокого давления наполнения ЛЖ является снижение податливости миокарда из-за увеличения фиброза миокарда. Наибольшие перспективы в отношении воздействия на фиброз миокарда связывают с препаратами, блокирующими активность ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), поскольку именно ангиотензину II и альдостерону отводится ключевая роль в образовании фиброзной ткани [3]. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показана высокая эффективность блокаторов РААС в предотвращении фиброза миокарда [4]. Тем не менее, в крупных многоцентровых исследованиях с пациентами с хронической СН и сохранной систолической функцией ЛЖ не выявлены преимуще-

56

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

ства блокаторов РААС над плацебо по влиянию на смертность [5, 6]. По всей видимости, блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), подавляя лишь один из многочисленных путей образования фиброзной ткани, не способны в одиночку вызывать значимую реверсию фиброза. Для того чтобы добиться положительного влияния на клиническое течение и прогноз заболевания, необходимо более мощное воздействие на фиброз посредством комбинированного приема БРА и антагонистов альдостерона. В связи с наличием у альдостерона комплекса негативных сердечно-сосудистых эффектов (особенно его стимулирующее влияние на фиброзирование миокарда и ремоделирование ЛЖ) обосновано применение антагонистов рецепторов альдостерона для противодействия этим эффектам. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что спиронолактон способен уменьшать негативные эффекты альдостерона, такие как синтез коллагена фибробластами, апоптоз миокардиоцитов, замедлять прогрессирование интерстициального фиброзирования миокарда, снижать напряжение стенок ЛЖ, замедлять прогрессирование ремоделирования миокарда [7, 8]. В клиниче-

№2• 2014

ских исследованиях за последние годы на примере пациентов с хронической СН продемонстрированы такие положительные эффекты спиронолактона, как снижение уровней проколлагена III типа (маркера сосудистого фиброзирования), уменьшение выраженности интерстициального фиброза миокарда, сокращение массы миокарда, объемов ЛЖ, улучшение диастолической функции ЛЖ [9, 10]. По данным исследования N. Tsyboleva et al., у пациентов с ГКМП уровень миокардиального альдостерона был в 4 раза выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев [11]. Эти данные предполагают, что у лиц с ГКМП повышенная активность РААС участвует в неблагоприятном ремоделировании сердца и сосудов, способствует развитию фиброза миокарда с соответствующими осложнениями. В эксперименте на модели ГКМП у трансгенных мышей альдостерон и ангиотензин II реализовали такие нежелательные эффекты, как увеличение степени миоцитарной дезорганизации и гипертрофии, степени интерстициального фиброза [12]. Для более подробного определения механизмов, участвующих в локальном повышении регуляции этих молекулярных медиаторов в сердце, необходимо проведение дополнительных исследований.

Опыт клинического использования

м фармацевтических препаратов н Тем не менее, опыты на модели ГКМП у грызунов показали, что препараты, ингибирующие альдостерон (например, спиронолактон) или блокаторы ангиотензина II, снижают степень миокардиального фиброза, уменьшают степень миоцитарной дезорганизации, а также улучшают диастолическую функцию [13]. Эти наблюдения стали основой для проведения межгруппового исследования с участием пациентов с ГКМП, результаты которых показали, что сывороточные маркеры синтеза коллагена увеличиваются по сравнению с маркерами их деградации и коррелируют с ДД [14]. В настоящее время клиническая эффективность антиремодулирующих препаратов при ГКМП до конца не выяснена. Однако данные, полученные у пациентов с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, при которой имеются структурные аномалии интрамуральных артериол и интерстициального фиброза, сходных с ГКМП, говорят в пользу потенциального воздействия этих препаратов на коронарное микрососудистое ремоделирование, фиброз и ДД. Цель исследования – сравнить эффективность и безопасность длительной терапии комбинации блокаторов РААС (БРА и антагонист альдостерона) у пациентов с ГКМП. Материалы и методы В исследование включены 83 пациента с ГКМП в возрасте от 34 до 70 лет (медиана составляет 51 год), среди них 62 мужчины и 21 женщина. Обструктивная форма заболевания диагностирована у 25 пациентов, у остальных 58 – необструктивная форма. Диагноз ГКМП устанавливали согласно рекомендациям Международного комитета экспертов по ГКМП [1]. У 72 (86,7%) пациентов ГКМП выявлена сопутствующая артериальная гипертензия (АГ). Проводили клиническое обследование с определением функционального класса (ФК) хронической СН по NYHA, измерение офисного АД, а также инструментальные методы диагностики: электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ). Эхокардиографическое исследование выполняли опытные специалисты, находящиеся в неведении относительно получаемой пациентами терапии на аппарате IE-33 (Philips). Определяли толщину миокарда межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), конечный систолический и диастолический размер (КСР и КДР) ЛЖ, размер левого предсердия (ЛП),

Таблица 1 Клинико-гемодинамические и структурные характеристики у пациентов с ГКМП, распределенных в группы лечения блокаторами РААС

Показатель

I группа, n=41

Возраст, лет

II группа, n=42

Значение p

53,1±8,1

55,7±10,7

0,49

САД, мм рт. ст.

145,7±15,5

147,1±17,8

0,70

ДАД, мм рт. ст.

87,3±9,9

90,4±10,5

0,18

Сопутствующая АГ, n (%)

35 (85,4)

37 (88,1)

0,247

6-ТХ, м

408,3±87,2

379,8±10,6

0,19

Средний ФК NYHA

1,9±0,7

2,1±0,7

0,23

ЛП, мм

44,6±5,0

45,3±6,0

0,58

КДД, мм

50,6±6,4

51,8±5,6

0,35

КСД, мм

30,4±6,4

32,2±5,1

0,16

ГД ВТЛЖ, мм рт. ст.

16 [9; 31]

20,0 [18; 23]

0,78

ТМЖП, мм

19,3±3,3

20,6±4,0

0,09

ТЗС, мм

12,9±2,2

13,6±2,0

0,12

2

173,6±52,0

193,9±41,3

0,05

СДЛА, мм рт. ст.

28,0±6,0

28,3±6,2

0,87

Е/А, усл. ед.

1,3±0,6

1,2±0,7

0,57

112,0±27,0

110,2±31,8

0,78

ИММ, г/м

ВИР, мс Е/Еm

10,3±2,2

10,3±2,6

0,98

12,0 [5; 45]

25,0 [18,6; 68]

0,87

ДД, замедленная релаксация, n (%)

31 (75,6)

30 (71,5)

0,99

ДД, псевдонормальный тип, n (%)

6 (14,7)

7 (16,6)

0,78

ДД, рестриктивный тип, n (%)

4 (9,7)

5 (11,9)

0,88

Nt-proBNP

П р и м е ч а н и е: здесь и в табл. 2, 3 данные представлены как среднее значение ± его стандартное отклонение, для показателей ГД ВТЛЖ и NT-proBNP – как медиана [25%; 75%] по группе

наличие обструкции выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ), индекс массы миокарда (ИММ). Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока, кровотока в легочных венах и тканевого допплеровского исследования диастолического подъема основания ЛЖ. При этом определяли следующие показатели: соотношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий (Е/А), время изоволюмического расслабления (ВИВР) и соотношение скорости Е к максимальной скорости диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е/Еm). По данным СМ ЭКГ анализировали следующие показатели: средняя ЧСС, средний корригированный интервал (QTc), процент удлинения интервала QT>450 мс, дисперсию корригированного интервала (QTсd), общее количество желудочковой и суправентрикулярной эктопической активности за сутки, наличие сложных нарушений ритма.

Уровень NT-proBNP в плазме определяли с помощью иммуноферментного метода с помощью наборов «Dialab». По данным фирмы-изготовителя набора, верхняя граница нормы для Nt-proBNP составляла 4,80 фмоль/мл (в контрольной группе − 4,05 фмоль/мл). Согласно дизайну исследования, все пациенты случайным образом распределены на прием БРА лозартана (Сентор, ОАО «Гедеон Рихтер», I группа, n=41) изолированно или в сочетании с антагонистом альдостерона спиронолактоном (Верошпирон, ОАО «Гедеон Рихтер», II группа, n=42). На момент включения в исследование все получали базовую терапию бета-адреноблокаторами (бисопролол в индивидуально подобранных дозах). Начальная доза лозартана составила 25 мг, спиронолактона – 25 мг/сутки. Через 2 недели, при отсутствии побочных эффектов (гипотония, гиперкалиемия, дисфункция почек), дозу лозартана увеличивали вдвое – до 50 мг. Доза спиронолактона на протяжении исследования оставалась без изменения – 25 мг/сутки.

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

57

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов мн

За время исследования размеры и объемы ЛЖ (ЛП, КДР, КСР, КДО, КСО) значимо не изменились на фоне проводимой терапии. Отсутствие значимого прироста поI группа казателей, характеризуII группа ющих гипертрофию ЛЖ (ИММЛЖ, ТМЖП, ТЗС), в обеих группах можно оценивать как положительный результат, поскольку заболевание у большинства пациентов носило прогрессирующий характер. Поскольку применение препаратов диуретического ряда для лиц с ГКМП имеет ограничения, внимательно оценивали влияние лечения на выраженность обструкции. Отрицательной динамики у пациентов с обструктивной формой ГКМП при добавлении к комплексу лечения спиронолактона не наблюдали. Средние значения показателя ГД ВТЛЖ в обеих группах уменьшались, однако статистической значимости данные различия не достигали.

За время исследования в группах сравнения показатели диастолической функции ЛЖ достоверно не изменялись (табл. 2). При проведении более детального анализа показателей диастолической функции в зависимости от степени ее выраженности (табл. 3) показано, что у пациентов с выраженной ДД в группе комбинированной терапии отмечалось достоверное снижение соотношения E/Em (p=0,001), что у данной категории пациентов указывает на снижение ДД в ЛЖ. При этом в группе изолированного приема лозартана соотношение E/Em достоверно повысилось (p=0,01). У пациентов с выраженной ДД улучшилось наполнение ЛП в обеих группах терапии, что проявилось в повышении соотношения S/D, в то время как у пациентов с незначительной ДД в обеих группах терапии наблюдалось снижение соотношения S/D (ухудшение наполнения ЛЖ). Кроме того, к концу периода наблюдения во II группе увеличилось число пациентов с улучшением диастолической функции на 12%, тогда как в I группе – лишь на 5% пациентов, однако статистической значимости различия не достигали (рис. 3). За время лечения содержание NTproBNP в группе комбинированной терапии

Рисунок 1 Частота развития нежелательных событий на фоне длительной терапии БРА и их комбинаций со cпиронолактоном у пациентов с ГКМП

Продолжительность приема препаратов составила 12 месяцев. В рамках оценки безопасности исследования отслеживали любые нежелательные явления (угроза жизни пациента, явление, требующее госпитализации, приводящее к значительной нетрудоспособности или инвалидности, смерть). Нежелательным считался любой негативный признак, симптом или состояние, развивающееся после начала приема лекарственных средств и не обязательна причинно-следственная связь с лечением. Результаты и обсуждение Исходная характеристика пациентов, распределенных в группы лечения, представлена в табл. 1. По исходным демографическим, клиническим и эхокардиографическим показателям группы сравнения сопоставимы. За время исследования неблагоприятных исходов не наблюдалось. Нежелательные события, в том числе прогрессирование симптомов заболевания и прогрессирование хронической СН, чаще регистрировали у пациентов I группы, однако статистической значимости различия не достигли (рис. 1). Динамика показателей клиникофункционального состояния и уровня NT-proBNP у пациентов с ГКМП представлена в табл. 2. За время исследования в обеих группах достоверного снижения среднего ФК NYHA не произошло. К концу периода наблюдения снижение ФК хронической СН достигли у 49% пациентов II группы и у 11% – I группы (p<0,05). Ухудшение ФК отмечено лишь у 2 (4,7%) человек II группы и 5 (12,2%) – I группы (p<0,05) (рис. 2). Терапия исследуемыми лекарственными средствами сопровождалась значимым снижением САД и ДАД в обеих группах (p=0,0001).

58

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Таблица 2 Клинико-гемодинамические и структурные показатели в динамике лечения

Показатель

I группа Исходно

II группа

Через 12 месяцев

Исходно

Через 12 месяцев

Средний ФК NYHA

1,90±0,74

1,93±0,76

2,10±2,73

2,17±0,66

САД, мм рт. ст.

145,7±15,5

131,0±12,7***

147,1±17,8

132,6±12,3***

ДАД, мм рт. ст.

87,3±9,34

82,3±5,94***

90,4±10,5

82,3±5,08***

ЛП, мм

44,6±4,99

44,6±5,88

45,3±6,0

46,1±5,68

КДД, мм

50,6±6,44

50,5±5,28

51,8±5,65

51,4±6,24

КСД, мм

30,4±6,36

32,0±5,28

32,2±5,09

30,9±4,34

КДО, мл

115,6±36,8

115,7±38,1

129,5±40,8

123,8±43,9

ГД ВТЛЖ, мм рт. ст.

16 [9; 31]

18 [8; 35]

20,0 [18; 23]

18 [9; 32]

ТМЖП, мм

19,3±3,30

19,6±1,76

20,6±3,96

20,6±3,44

ТЗС, мм

12,9±2,24

12,7±1,76

13,6±2,05

13,8±2,36**

ИММ, г/м2

173,6±51,9

176,1±53,6

193,9±41,3

194,2±44,7

СДЛА, мм рт. ст.

28,04±6,00

27,8±6,48

28,3±6,17

29,2±7,99

Е/А

1,29±0,58

1,32±0,53

1,21±0,65

1,13±0,57

ВИР, мс

112,1±27,01

106,6±16,9

110,2±31,7

113,4±45,1

E/Em

10,25±2,21

11,25±2,67

10,26±2,64

10,1±2,30**

Nt-proBNP

12,0 [5; 45]

8 [4; 24,8]

25,0 [18,6; 68]

12 [4; 12]***

П р и м е ч а н и е: *** – Достоверность различий показателей в сравнении с таковым при исходном исследовании (p<0,0001); ** – Достоверность различий показателей в сравнении с таковым между группами (p<0,05)

№2• 2014

Опыт клинического использования

м фармацевтических препаратов н Рисунок 2

Динамика ФК СН у пациентов с ГКМП в I и II группах

I группа

Рисунок 3

II группа I группа

уменьшилось на 32,7% (p=0,001). Изолированный же прием лозартана достоверно не влиял на содержание NT-proBNP. Положительное влияние комбинированной терапии на фиброз миокарда конвертируется в улучшение диастолической функции ЛЖ. Считается, что реверсия фиброза приводит к улучшению податливости и, соответственно, улучшению диастолической функции [15]. Прием лозартана в сочетании со спиронолактоном предотвращал прогрессирование ДД, что подтверждалось значимым уменьшением отношения E/Em, наиболее тесно связанного с давлением наполнения ЛЖ и уменьшением числа пациентов с рестриктивным и псевдонормальным типами ДД к концу периода наблюдения. У пациентов с незначительной ДД ЛЖ показатели диастолической функции практически не изменялись, за исключением снижения соотношения S/D в обеих группах терапии, что свидетельствует

II группа

о незначительном улучшении характера наполнения ЛЖ. Отсутствие значимого изменения показателей диастолической функции у пациентов с незначительной ДД ЛЖ связано с тем, что на стадии замедленного расслабления в миокарде отсутствует морфологический субстрат для самореализации антифибротических агентов. Поскольку БРА и спиронолактон практически не влияют на расслабление ЛЖ, улучшение диастолической функции, выявленное у пациентов с незначительной ДД ЛЖ, по всей видимости, связано с гемодинамической разгрузкой ЛЖ. В исследовании показано, что комбинированная терапия с включением спиронолактона приводит к достоверному снижению уровня NT-proBNP, содержание которого тесно коррелирует с тяжестью клинического состояния и прогнозом ГКМП [16]. При этом содержание NT-proBNP в группе комбинированной терапии снижено за счет уменьшения

Таблица 3 Влияние блокаторов РААС на показатели диастолической функции у пациентов с различной степенью тяжести ДД ЛЖ

I группа Показатель E/A ВИР DТ S/D E/Em

показателя у пациентов с различной степенью тяжести ДД. В наибольшей степени эти эффекты выражены у лиц с тяжелой ДД. Следовательно, чем тяжелее исходная ДД, тем эффективнее комбинированный прием БРА и антагониста альдостерона по сравнению с изолированным приемом БРА. И напротив, чем легче исходная ДД, тем эффективнее изолированный прием БРА. Поэтому у пациентов с ГКМП с сохранной систолической функцией ЛЖ изолированное назначение БРА возможно на стадии незначительной ДД. При более тяжелой ДД их следует использовать в сочетании с антагонистами альдостерона, поскольку в этом случае удается более эффективно предотвратить прогрессирование ДД и добиться реверсии фиброза у этой категории пациентов. Заключение Включение в комплекс терапии пациентов с ГКМП наряду с БРА спиронолактона в дозе 25 мг/сутки в течение 12 месяцев препятствует прогрессированию гипертрофии ЛЖ, улучшает диастолическую функцию и снижает активность нейрогуморальной системы. У лиц с обструктивной формой ГКМП добавление к курсу лечения спиронолактона не усугубляет обструкцию выносящего тракта ЛЖ.

Динамика типов диастолической дисфункции у пациентов с ГКМП в I и II группах

II группа

Исходно

Через 12 месяцев

Исходно

Через 12 месяцев

Незначительная

1,14±0,39

1,11±0,37

0,93±0,31

1,13±0,46

Выраженная

1,88±0,86

1,71±0,61

1,77±0,82

1,21±0,69

Незначительная

114,3±27,1

110,9±17,5

119,8±32,8

123,5±49,7

Выраженная

102,6±26,3

99,8±11,6

91,8±19,8

104,3±16,5

Незначительная

197,5±50,2

194,2±41,0

181,8±39,8

185,0±36,5

Выраженная

200,5±32,6

180,5±43,1

193,0±40,1

207,6±63,1

Незначительная

1,38±0,25

1,22±0,16

1,33±0,22

1,22±0,20

Выраженная

0,77±0,17

0,86±0,08*

0,74±0,20

0,87±0,09*

Незначительная

10,3±2,30

11,0±1,76

9,39±2,27

10,2±1,95

Выраженная

10,1±1,90

12,1±3,52*

12,0±2,54

9,94±2,75*

П р и м е ч а н и е: * – Достоверность различий показателей в сравнении с таковым при исходном исследовании (p<0,05)

ЛИТЕРАТУРА 1. Maron B.J., McKenna W.J., Danielson G.K. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 42. – P. 1587–1713.

2. Maron B.J., Spiritto P., Green K.J. et al. // J. Am. Coll.

Cardiol. –1987. – Vol. 4. – P. 733–742.

3. Weber K.T. // Circulation. –1991. – Vol. 6. – P. 1849–1865.

4. Bastien N.R., Juneau A.V., Oullette J., Lambert C. // Cardiovasc. Res. –1999. – Vol. 43, N 1. – P. 77–85.

5. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K. et al. // Trial.

Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 777–781.

6. Massie B.M., Carson P.E., McMurry J.J. et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 23. – P. 2456–2467.

7. Brilla C.C. // Herz. – 2000. – Vol. 25. – P. 299–306.

8. Suzuki G., Morita H., Mishima Y. et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2967–2972.

9. Araujo A.Q., Arteaga E., Ianni B.M. et al. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 11. – P. 1563–1567.

10. Sato A., Suzuki Y., Saruta T. // Hypertens.

Res. –1999. – Vol. 1. – P. 916–933.

11. Orenes-Pinero E., Hernandez-Romero D., Jover E. et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2011. – Vol. 12. – P. 521–530.

12. Tsyboleva N., Zhang L., Chen S., Patel R. // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 1284–1291.

13. Lim D.S., Lutucuta S., Bachireddy P. et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 789–791.

14. Ho C.Y., Lopez B., Coelho-Filho O.R. et al. // N. Engl.

J. Med. – 2010. – Vol. 363. – P. 552–563.

15. Diez J., Querejeta R., Lopes R. et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 21. – P. 2512–2517.

16. Thaman R., Esteban M.T., Barnes S. et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98. – P. 515–519.

Поступила 16.01.2013 г.

ЮБИЛЕИ мн

Иосиф Робертович Воронович (к 85-летию со дня рождения)

В

декабре 2013 года исполнилось 85 лет со дня рожденя и свыше 60 лет врачебной, научной и организационнометодической деятельности одному из крупнейших ученых в области травматологии и ортопедии, заслуженному деятелю Республики Беларусь, доктору медицинских наук, профессору Иосифу Робертовичу Вороновичу. И.Р. Воронович родился 3 декабря 1928 года в местечке Гайно Логойского района Минской области в крестьянской семье. В 1953 году окончил Минский государственный медицинский институт и с тех пор по настоящее время работает в РНПЦ травматологии и ортопедии (БелНИИТО до 2007 г.). В мединституте он слушал лекции таких выдающихся ученых-преподавателей, как Д.М. Голуб, П.Я. Герке, И.Т. Титов, Б.Я. Эльберт, Б.И. Трусевич, И.Д. Мишенин, Л.С. Персиянов, П.Н. Маслов, В.А. Леонов, И.Т. Петров, М.Н. Шапиро и многих других. Сокурсники знают И.Р. Вороновича как хорошего товарища, надежного друга, целеустремленного студента, блестящего ученого и клинициста в последующем. Постоянно работая в БелНИИТО, занимал различные административные должности, но никогда не оставлял клиническую работу, увлечен ею и по сей день. С 1953 по 1955 год он научный сотрудник-клиницист, с 1955 по 1962 – руководитель оргметодотдела института и одновременно врач-лечебник на общественных началах, с 1962 по 1971 – руководитель клинического отдела и отделения травматологии, с 1972 по 1993 – директор института и одновременно главный травматолог-ортопед Министерства здравоохранения Республики Беларусь, с 1993 года по настоящее время – главный научный сотрудник РНПЦ травматологии и ортопедии. В 1960 году И.Р. Воронович защитил кандидатскую диссертацию «Вопросы морфологии и лечения ложных суставов», в 1968 – докторскую «Внутрисуставные повреждения коленного сустава». В 1973 году И.Р. Воронович утвержден в ученом звании профессора. Врач высшей категории, он много сделал для развития ортопедо-травматологической службы в республике, разработал ряд новых методов лечения, создал школу ортопедов-артрологов и вертебрологов Беларуси. Стал основателем в Беларуси таких современных направлений в травматологии и ортопедии, как хирургическая артрология, эндопротезирование, органосохранные операции при опухолях костей скелета и позвоночника, хирургическое лечение воронкообразной деформации грудной клетки, сколиотической деформации позвоночника. Сегодня его ученики возглавляют и успешно развивают эти направления. За проделанную работу профессору И.Р. Вороновичу в 1987 году присвоено звание «Заслуженный деятель науки Республики Беларусь». Обладая высоким хирургическим мастерством, он является ведущим хирургом-ортопедом не только в Республике 60

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№2• 2014

Беларусь, но и в странах СНГ. Как талантливый организатор и педагог И.Р. Воронович сумел привлечь к научным исследованиям широкий круг врачей. Под его руководством защищено 30 кандидатских и 7 докторских диссертаций, готовятся к защите еще две диссертации, докторская и кандидатская. Разнообразны и широко известны у нас в республике и в странах СНГ результаты научных направлений исследований профессора И.Р. Вороновича. Коротко опишем только важнейшие среди них. Изучение остеорегенерации и разработка методов лечения ложных суставов и дефектов после огнестрельных ранений и переломов у ИОВ и мирных жителей. Впервые мофрологически и клинически И.Р. Воронович доказал, что склерозированные концы отломков ложных суставов способны к регенерации. Это привело к изменению тактики оперативного лечения, способствующей увеличению количества сращения переломов, уменьшению инвалидизации пациентов. На основании результатов его исследований разрабатываются новые варианты лечения осложненных переломов с применением костной пластики и разных видов остеосинтеза. Проведенные экспериментальные и клинические исследования при внутрисуставных повреждениях позволили И.Р. Вороновичу впервые установить и подтвердить гистологически возможность истинной регенерации суставного хряща при точной адаптации перелома, прочной фиксации и ранней функции. Предложен и внедрен во многих странах эффективный и малотравматичный метод – боковой компрессионный остеосинтез мыщелков бедра и голени, который известен в травматологии и ортопедии как метод И.Р. Вороновича. Практически им создано новое научное направление в вертебрологии – нейроортопедия. По его инициативе и при непосредственном участии в БелНИИТО в 1982 году открыто отделение для больных с травмой позвоночника, осложненной повреждением спинного мозга, парезами и параличами конечностей, затем на этой базе организованы две научные лаборатории и центр спинальной травмы и патологии позвоночника (1984). Результатом научной деятельности стало создание системы быстрой и адекватной помощи этой категории больных во всех регионах Республики Беларусь. При личном участии Иосифа Робертовича и под его руководством разработаны и внедрены многие виды оперативных доступов, методик декомпрессии спинного мозга и стабилизации позвоночника с применением оригинальных фиксаторов, подтвержденные авторскими свидетельствами и патентами. В 1970 году в Беларуси профессором И.Р. Вороновичем совместно с доктором медицинских наук С.С. Наумовичем выполнены первые операции тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Под руководством И.Р. Вороновича

м Юбилеи н совместно с сотрудниками института разрабатывались оригинальные методики операций имплантации эндопротезов суставов при диспластических коксартрозах, дефектах вертлужной впадины, деформациях и опухолях проксимального отдела бедра. Впервые в Беларуси начата и успешно продолжается разработка и внедрение повторных (ревизионных) операций по замене ранее имплантированных эндопротезов. Анализ результатов операций эндопротезирования позволил наметить пути эндопротезирования при дефектах костей и суставов. И.Р. Воронович является одним из пионеров в освоении костной онкологии в республике. Совместно с ведущими специалистами института онкологии и медицинской радиологии Республики Беларусь им. Н.Н. Александрова им разработаны комплексные способы лечения и органосохранные операции при доброкачественных и злокачественных опухолях позвоночника и костей конечностей. Под его руководством по этой тематике выполнено много научных работ, защищены докторская и кандидатская диссертация. Лично Иосифом Робертовичем предложены оригинальные хирургические методики и доступы, разработаны новые органосохранные операции с применением эндопротезов для замещения удаленных сегментов. Многогранный и длительный труд ученого представлен в 387 научных работах, в их числе 8 монографий, 7 учебно-методических пособий. Совметно с А.М. Петренко им написана глава «Повреждения позвоночника» в трехтомном руководстве для врачей «Травматология и ортопедия», изданном в Москве в 1997 году. Монографии: 1. «Остеосинтез металлическими спицами». Л.Я. Григорьев, И.Р. Воронович. Минск, 1969.

2. «Повреждения коленного сустава». И.Р. Воронович. Минск, 1972.

3. «Заживление переломов костей: экспериментальные и клинические исследования». И.Р. Воронович, И.В. Ролевич, А.А. Губко, Н.С. Сердюченко. Минск, 1994.

4. «Опухоли позвоночника». И.Р.Воронович, Л.А.Пашкевич. Минск, 2001.

5. «Опухоли костей и сочленений таза». И.Р.Воронович, Л.А.Пашкевич. Минск, 2003.

6. «Хирургическая коррекция воронкообразной деформации грудной клетки». Г.А.Бродко, И.Р.Воронович. Минск, 2003.

7. «Диагностика и технологии сохранных операций при опухолях и опухолеподобных заболеваниях коленного сустава». И.Р.Воронович, Л.А.Пашкевич, Н.О.Голутвина, А.И.Воронович. Минск, 2007.

8. «Новообразовния костей плечевого пояса, грудины и ребер (диагностика, хирургические технологии). И.Р.Воронович, Л.А.Пашкевич, И.Э.Шпилевский, Н.О.Голутвина, А.И.Воронович. Минск, 2000. И.Р. Воронович – автор 47 свидетельств и патентов, 35 рационализаторских предложений, имеет диплом на научное открытие в соавторстве с сотрудниками института механики металлополимерных систем НАН Беларуси и академиком Е.Д. Белоенко. Все разработанные И.Р. Вороновичем технологии хирургических вмешательств внедрены в практическое здравоохранение республики. Им лично прооперировано около 5 тысяч пациентов, у которых устранены инвалидизирующие последствия травм и

заболеваний опорно-двигательной системы, восстановлена трудоспособность. Ряд хирургических вмешательств получили имя И.Р. Вороновича, а достижения белорусских ортопедов-травматологов широко известны далеко за пределами нашей страны. Профессор И.Р. Воронович активно сотрудничал с ведущими ортопедическими центрами Москвы, С-Петербурга, Киева, Харькова, Новокузнецка, Кургана, Новосибирска. Неоднократно делился опытом с зарубежными коллегами на международных семинарах и съездах, выступая с докладами. Результаты практической и научной работы И.Р. Вороновича получили высокую оценку и признание. Избирался депутатом Верховного Совета БССР (1985–1990), председателем комиссии по здравоохранению, социальному обеспечению, физкультуре и спорту, членом ЦК Красного Креста Беларуси. Длительное время был членом Президиума Всесоюзного общества травматологов-ортопедов, членом Научного Совета АМН СССР по двум проблемным комиссиям: «травматология и ортопедия» и «ортопедия и костная патология у детей и подростков». Многократно избирался заместителем председателя Республиканского общества травматологов-ортопедов, в 1994–1996 годах был его председателем. Является членом специализированного Совета по защите докторских диссертаций по специальности «траматология и ортопедия». Постоянный член Всеукраинского общества травматологов-ортопедов, член редакционного cовета журнала «Ортопедия, травматология и протезирование» (Украина), журнала «Анналы травматологии и ортопедии» (Россия). За заслуги в работе профессор И.Р. Воронович награжден почетным званием «Заслуженный деятель науки БССР», орденами «Знак Почета», «Отечество II и III степени», медалями, Почетной грамотой Верховного Совета БССР, нагрудными знаками «Изобретатель СССР», «Отличник здравоохранения СССР», «Отличник здравоохранения Республики Беларусь», медалью Н.Н. Приорова (Москва, ЦИТО, 2001), серебряной медалью им. П.Л. Капицы «Автору научного открытия». За монографию «Опухоли позвоночника» стал лауреатом премии НАН Беларуси (2000). Иосиф Робертович работает, консультирует больных, передает свой богатый опыт молодым специалистам. Профессор Иосиф Робертович Воронович – исключительно добросовестный врач, честный и правдивый исследователь, ученый. Он обладает большим тактом, терпеливостью и педагогическим мастерством в воспитании кадров, отзывчивый, простой и доступный для каждого и вместе с тем требовательный к новой научной мысли. Он воистину отец молодым ученым и диссертантам. Все знают, что к ученикам и диссертантам он относится как к своим детям. В жизни, быту, на работе он – искренний, открытый, бессребренник. Интеллигентный и деликатный в обыденной жизни и в науке, с уважением и интересом относится к людям и достижениям коллег. Настойчив в достижении поставленных целей. Неутомимый труженик. В коллективе поддерживает атмосферу творчества и доброжелательности. Его авторитет велик, любовь к нему глубока и почтительна. Коллектив РНПЦ травматологии и ортопедии МЗ РБ

Редакционная коллегия, редакционный совет, сотрудники журнала «Медицинские новости», а также многочисленные ученики и коллеги благодарят Иосифа Робертовича за Труд и Великодушие и желают доброго здоровья и дальнейших успехов.

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ мн

Особенности течения раннего неонатального периода у детей, рожденных в результате ЭКО Горустович Ю.В.1, Войтович Т.Н.2, Ефименко С.Е.1 1

17-я городская детская клиническая поликлиника, Минск Белорусский государственный медицинский университет, Минск

2

Gorustovich Yu.V.1, Voitovich T.N.2, Efimenko S.E.1 1

Pediatric Outpatient Clinic N 17, Minsk, Belarus 2

Belarusian State Medical University, Minsk

Features of early neonatal period in children born as a result of IVF Резюме. Бесплодие является одной из самых актуальных проблем современной гинекологии. Одним из весьма эффективных, но дорогостоящих методов является экстракорпоральное оплодотворение. В статье сопоставлено качество здоровья детей, рожденных с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий. Какой-либо специфической патологии не выявлено, однако отмечены более низкие показатели морфофункциональной зрелости и более высокий процент рождения детей с задержкой внутриутробного развития по сравнению с таковым в общей популяции. Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, экстракорпоральное оплодотворение, новорожденные, здоровье детей. Медицинские новости. – 2014. – № 2. – С. 62–64.

Summary. Infertility is the most pressing problems of modern gynecology. One of the modern, highly effective, but expensive methods is in vitro fertilization. The health status of children born by means of different auxiliary reproductive technologies was compared. No specific pathologies were found in these groups of babies. However, babies from assisted reproductive technology groups were found to have smaller.

Keywords: assisted reproductive technology, exstracorporale fertilization, neonates, children`s heals.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N 2. – P. 62–64.

Р

егулирование рождаемости относится к одной из наиболее важных задач государства. По данным Всемирной организации здравоохранения, частота бесплодного брака среди супружеских пар репродуктивного возраста достигает 15% и имеет тенденцию к росту. Научные достижения последних лет оказали мощное влияние на медицинскую практику: появились реальные возможности управлять процессами репродукции человека. В результате, значительное число бесплодных супружеских пар смогли стать родителями. На протяжении многих лет разрабатываются и совершенствуются вспомогательные репродуктивные технологии, оценивается состояние здоровья новорожденных [1]. Программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) является одним из наиболее эффективных методов лечения мужского и женского бесплодия [1, 3]. Новые технологии настолько оправдали возлагаемые на них надежды, что вряд ли целесообразно обсуждать их значимость в преодолении бесплодия. Однако достижение успеха в технической области не решило проблему в целом. Остается неясным, в какой степени целесообразно стимулировать овуляцию и наступление беременности у женщин,

62

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

страдающих длительным бесплодием и имеющих хронические гинекологические и соматические заболевания. Следует сказать, что частота успешной попытки ЭКО даже при применении современных медикаментозных препаратов не превышает 20–30% [4], а из общего числа наступивших беременностей только 63,3% заканчиваются рождением детей [5]. Пренатальная гибель при использовании вспомогательных репродуктивных технологий колеблется от 10 до 40%, даже до 60%. Это явление расценивается как положительное и носит название «очищающего отбора», направленного на сохранение постоянства числа и структуры хромосом и генотипа популяции [7]. Существуют и особенности течения беременности после ЭКО, обусловленные, с одной стороны, факторами бесплодия, с другой – гормональной терапией, применяемой для стимуляции суперовуляции в 100% случаев и поддержки функции желтого тела на ранних сроках беременности в 60% случаев. Данные отечественной и зарубежной литературы о течении беременности после оплодотворения in vitro противоречивы. С одной стороны, имеются наблюдения большого числа патологического течения беременности в результате ЭКО по

№2• 2014

сравнению с количеством естественных беременностей [6], по другим наблюдениям, осложнения беременности связаны только с гестационной патологией (гестозы, угроза прерывания). Наибольшую проблему представляет возможное увеличение пороков развития у детей, рожденных с помощью ЭКО, по сравнению с частотой возникновения врожденных пороков в естественной популяции [2]. Имеющиеся в литературе сведения касаются генетических заболеваний, нарушений физического и нервно-психического развития детей до 5–7-летнего возраста. Выявлены высокая частота задержки внутриутробного развития и транзиторные нарушения функций центральной нервной системы у новорожденных, а также расстройства сна и двигательной активности на первом году жизни. Подобные симптомы могут быть ранними индикаторами серьезной патологии. Вопрос о развитии детей, рожденных после ЭКО, остается малоизученным и в литературе представлен немногочисленными работами, которые носят противоречивый характер и не позволяют оценить проблему в целом, а также прогнозировать развитие ребенка в дальнейшем. Остается неясным, влияет ли на развитие ребенка возраст матери и сопутствующая экстрагенитальная и ге-

м Научные исследования н Таблица 1 Оценка по шкале Апгар

Баллы

Основная группа

Контрольная группа

8/9

6 (7,3%)

6 (13,6%)

8/8

32 (39%)

15 (34%)

7/8

5 (6%)

9 (20%)

6/7

6 (7,3%)

5 (11,3%)

5/6

14 (17%)

6 (13,6%)

5/ИВЛ

6 (7,3%)

2 (4,5%)

4/ИВЛ

9 (10,9%)

1 (2,3%)

3/ИВЛ

3 (3,7%)

0

1/ИВЛ

0

0

Таблица 2 Антропометрические показатели при рождении у детей

Показатель Масса тела, г Рост, см

Основная группа

Контрольная группа

2610±56,8

2680,5±98,4

47±0,38

44,7±0,5

Окружность головы, см

31,8±0,25

32,1±0,41

Окружность груди, см

29,8±0,29

31,4±0,52

нитальная патология, а также сам метод ЭКО. Цель исследования – изучить особенности раннего неонатального периода у детей, рожденных после применения ЭКО, и сопоставить результаты с состоянием здоровья детей раннего неонатального периода, рожденных в результате спонтанно наступившей беременности. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ особенностей течения раннего неонатального периода у детей, рожденных после ЭКО. Обследовано 82 ребенка (основная группа), которые родились в 1-й ГКБ Минска у 57 женщин. Контрольную группу составили 44 младенца, родившихся в результате спонтанно наступившей беременности. При обследовании детей использовали клинический, лабораторный и биохимический методы исследования. Клинический метод включал анализ материнского анамнеза, возраст матери, длительность бесплодного периода, количество предыдущих беременностей. Среди показателей, характеризующих ранний неонатальный период, изучали оценку по шкале Апгар, степень зрело-

сти, антропометрические данные при рождении, структуру заболеваемости. Лабораторный метод исследования включал гематологические показатели периферической крови (гемоглобин, количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарную формулу) при рождении и на третьи сутки жизни. Биохимический анализ крови включал определение билирубина, глюкозы, мочевины, АСТ, АЛТ, общего белка, калия (проводили в первые сутки жизни). Полученные результаты обработаны при помощи программного обеспечения Windows, Excel, STATISTICA 6.0. Результаты и обсуждение Изучение историй развития новорожденного позволило установить, что возраст матерей в основной группе в среднем составил 34,6±0,43 года, в контрольной группе – 24,6±1,7 года. Многоплодная беременность наступила у 18 (21,95%) женщин в основной группе и у 2 (4,5%) – в контрольной группе. Среди экстрагенитальной патологии у матерей основной группы преобладали болезни органов дыхания (у 8 (9,8%) женщин). Заболевания ЛОР-органов, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой и эндокринной систем отмечались с одинаковой частотой – 3,7%. Болезни сердечно-сосудистой системы регистрировали у 4 (4,9%) женщин и в 2 (2,4%) случаях выявили носительство цитомегаловируса и гепатит. Среди экстрагенитальной патологии у матерей контрольной группы преобла-

дала патология органов зрения (составила 9,5%). Гинекологическая патология в основной группе регистрировалась у большинства обследованных, в том числе хронический аднексит отмечался у 18 (21,9%) женщин, кольпит – у 19 (23%), ИППП – у 9 (11%), эрозия шейки матки – у 8 (9,8%). В контрольной группе гинекологической патологии не выявлено. Патологическое течение беременности с угрозой прерывания отмечалось у всех включенных в исследование, однако только у женщин основной группы данная патология диагностировалась на протяжении всей беременности, в то время как в контрольной группе угроза прерывания была выявлена в I либо II триместре. Средний гестационный возраст обследованных младенцев составил 252,7±1,7 дня в основной группе и 250,5±2,8 дня – в контрольной. Оценка по шкале Апгар на первой и пятой минутах жизни у детей основной и контрольных групп представлена в табл. 1. Как видно из данных табл. 1, 38 (46,3%) детей основной группы на первой и пятой минутах жизни имели 8 баллов по шкале Апгар и более, в контрольной группе – у 21 (47,7%) ребенка. Антропометрические показатели, характеризующие среднюю массу тела, роста, окружности головы и груди у новорожденных основной и контрольных групп приведены в табл. 2. Данные, представленные в табл. 2, свидетельствуют об отсутствии значи-

Таблица 3 Гематологические показатели периферической крови у обследованных детей

При рождении Показатель

Третьи сутки

Основная группа

Контрольная группа

Основная группа

Контрольная группа

Эритроциты, ×1012/л

6,2±0,06

5,82±0,05

5,47±0,1

5,23±0,05

Гемоглобин, г/л

208,7±2,2

207,8±1,9

187±4,7

176,4±2,45

Тромбоциты, ×109/л

257,9±6,07

267,5±7,1

267,8±14

262,7±15,4

Лейкоциты, ×109/л

14,7±0,67

17,25±0,54

9,4±0,74

9,65±0,74

Эозинофилы, %

3,2±0,18

2,87±0,15

3±0,42

4,31±0,31

Палочкоядерные нейтрофилы, %

6,7±0,39

7,4±0,38

6,2±0,44

5,5±0,28

Сегментоядерные нейтрофилы, %

43,5±1,6

49,6±0,95

42,6±1,9

44,3±1,24

Лимфоциты, %

40,3±1,7

35,4±0,77

38,2±1,8

38,7±1,54

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

63

Научные исследования мн Таблица 4 Структура заболеваний новорожденных

Диагноз при выписке

Основная группа

Контрольная группа

Основной клинический диагноз Асфиксия новорожденного Внутриматочная гипоксия плода Респираторный дистресс-синдром

43 (52,4%)

23 (52,3%)

9 (11%)

8 (18,2%)

30 (36,6%)

13 (30%)

22 (26,8%)

10 (22,5%)

Осложнения клинического диагноза Дыхательная недостаточность

Сопутствующий диагноз Морфофункциональная незрелость Острый ринит

12 (14,6%)

3 (5,4%)

–

2 (4,5%)

Неонатальная желтуха

8 (9,8%)

5 (11,4%)

Нарушение функций ЦНС

32 (39%)

11 (24,1%)

–

1 (2,3%)

Задержка внутриутробного развития

6 (7,3%)

–

ВПР

Токсическая эритема

1 (1,2%)

–

Врожденный везикулопустулез

–

–

Гипоксически-ишемическое поражение головного мозга

–

–

Синдром Дауна

1 (1,2%)

–

Недоношенность

47 (57,3%)

25 (55,7%)

тельных различий в антропометрических показателях у детей основной и контрольной группы. В основной группе родилось 46 (56%) мальчиков и 36 (44%) девочек, в контрольной группе – 25 (56%) мальчиков и 19 (44%) девочек. Путем операции кесарева сечения родились 70 (85,3%) детей основной группы. В контрольной группе все новорожденные появились на свет через естественные родовые пути. Состояние обследованных детей расценивали как удовлетворительное, средней степени тяжести и тяжелое. Асфиксия средней и тяжелой степени тяжести отмечалась у 44 (53,7%) детей основной группы и у 23 (52,3%) новорожденных контрольной группы. Гематологические показатели периферической крови при рождении и на третьи сутки жизни у детей представлены в табл. 3. При исследовании гематологических показателей периферической крови (см. табл. 3) у детей основной и контрольной группы отмечалось снижение показателей красной крови (гемоглобина, эритроцитов) на третьи сутки жизни. Увеличение количества эозинофилов, лимфоцитов и моноцитов было выявлено у детей контрольной группы, что соответствует физиологическим особенностям адаптации новорожденных в раннем неонатальном периоде.

64

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

В биохимическом анализе крови в контрольной группе чаще отмечалось уменьшение количества общего белка и глюкозы при рождении и составило 48,65±1,94 г/л и 2,88±0,27 ммоль/л соответственно, в основной группе – 52,25±0,9 г/л и 3,89±0,2 ммоль/л. В педиатрическое отделение для недоношенных детей переведено 20 (24%) новорожденных основной группы и 16 (36,3%) младенцев контрольной группы. В отделение анестезиологии и реанимации с палатами интенсивной терапии – 24 (29%) ребенка основной группы и 3 (6,8%) новорожденных контрольной группы. В инфекционное отделение для новорожденных – 1 (1,2%) ребенок основной группы и 2 (4,5%) младенца контрольной группы. Домой выписали 33 (40%) ребенка основной группы и 23 (52,2%) новорожденных контрольной группы. Показатель летальности среди обследованных детей составил в контрольной группе 2 (6,9%) случая. В основной группе случаев летальности не было. Основным клиническим диагнозом у детей являлся респираторный дистресссиндром, который диагностировали у 30 (36,6%) новорожденных основной группы и у 14 (31,2%) младенцев контрольной группы. Асфиксию новорожденного (второе место в структуре заболеваний)

№2• 2014

средней и тяжелой степени тяжести регистрировали у 20 (24,4%) детей основной группы, а также у 5 (12,3%) младенцев контрольной группы. Осложнением клинического диагноза у обследуемых детей являлась дыхательная недостаточность 2–3 степени тяжести, которая отмечалась у 22 (26,8%) новорожденных основной группы, у 8 (18,2%) младенцев контрольной группы. Данные структуры заболеваний обследованных детей основной и контрольных групп приведены в табл. 4. Как видно из представленных в табл. 4 данных, наиболее частым сопутствующим диагнозом в обследованных группах являлась недоношенность, которая диагностирована у 47 (57,3%) детей основной группы и 25 (55,7%) новорожденных контрольной группы. Вторым по частоте сопутствующим диагнозом являлось нарушение функций ЦНС (диагностировано у 32 (39%) детей основной группы и у 11 (24,1%) младенцев контрольной группы). Такие сопутствующие диагнозы, как врожденный порок развития и синдром Дауна отмечали только в основной группе. Заключение Матери детей, рожденных после ЭКО, были старше 30 (34,6±0,43) лет, имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, что обусловило высокий риск рождения ребенка с наследственной и другой патологией. Необходимо отметить, что у детей основной группы чаще диагностируется морфофункциональная незрелость и задержка внутриутробного развития, что можно объяснить большим процентом многоплодных беременностей и высокой частотой патологического течения беременности. Однако пороки развития и генетическую патологию имели только 2 (2,4%) ребенка основной группы. ЛИТЕРАТУРА 1. Акулова И.К. // Проблемы репродукции. – 1997. – № 3. – С. 8–14.

2. Барышев Ю.И., Кузмичев А.Н., Пономарева А.П. // Росс. вестник перинатологии и педиатрии. – 2001. – № 4. – С. 15–20.

3. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: руководство / Под ред. Г.Т. Сухих, Т.Ф. Назаренко. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 784 с.

4. Кузмичев Л.Н., Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение: отбор, подготовка и тактика ведения больных. – М.: Мир, 2001. – 165 с.

5. Bramlati B. // Hum. Reprod. Update. – 1993. – N 8. – P. 1983–2000.

6. Olivennes F. // Hum. Reprod. Update. – 1996. – N 11. – P. 1565–1568.

8. Winston N.J., Braude P.R., Pichering S.J. // Hum. Reprod. Update. – 1991. – N 6. – P. 17–24.

Поступила 22.03.2013 г.

м Научные исследования н

Особенности влияния дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты на плацентарный ангиогенез при осложненной беременности Дивакова Т.С., Фомина М.П. Витебский государственный медицинский университет, Беларусь

Divakova T.S., Famina M.P. Vitebsk State Order of Peoples’ Friendship Medical University, Belarus

Effects of dydrogesterone and acetylsalicylic acid on placental angiogenesis in complicated pregnancies Резюме. Обследовано 96 женщин с осложненной одноплодной маточной беременностью, из них 55 беременных получали дидрогестерон (20 мг в сутки с 7-й по 20-ю неделю гестации) и ацетилсалициловую кислоту (75 мг в сутки с 12-й по 26-ю неделю), 42 обследованные не получали данных препаратов. Эффект терапии оценивали по данным 3D-допплерометрии плаценты в 8–15 недель гестации, ангиогенному статусу материнской крови (васкулярный эндотелиальный и плацентарный фактор роста, растворимые рецепторы-1 и -2 к васкулярному эндотелиальному фактору роста) в 18–22 недели гестации и исходам беременности. Терапия дидрогестероном и ацетилсалициловой кислотой при осложненном течении беременности в I–II триместрах способствовала росту плацентарной васкуляризации (р<0,01), снижению перфузии плаценты (р<0,01), нормализации баланса ангиогенных факторов в крови беременных, снижению риска развития гестоза (р=0,01), синдрома задержки роста плода (р=0,04), перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии (р=0,006) и асфиксии новорожденных (р=0,003). Ключевые слова: осложненная беременность, плацентарный ангиогенез, дидрогестерон, ацетилсалициловая кислота. Медицинские новости. – 2014. – № 2. – С. 67–72.

Summary. The study involved 96 women with complicated singleton pregnancies, of these, 55 pregnant women received dydrogesterone (20 mg per day from the 7th to the 20th weeks’ gestation), and acetylsalicylic acid (75 mg per day from the 12th to the 26th weeks’ gestation), 42 pregnant women have no such treatment. Effect of the therapy was evaluated using 3D-power Doppler of placenta at 8–15 weeks’ gestation, the angiogenic status of maternal blood (vascular endothelial growth factor, placental growth factor, soluble receptors 1 and 2 for vascular endothelial growth factor) at 18–22 weeks’ gestation and pregnancy outcomes. Dydrogesterone and acetylsalicylic acid treatment in complicated pregnancies at the first and the second trimesters increased placental vasculature (p<0.01), decreased placental perfusion (p<0.01), balanced angiogenic factors in maternal blood, reduced the risk of preeclampsia (p=0.01), fetal growth restriction (p=0.04), perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy (p=0.006) and neonatal asphyxia (p=0.003).

Keywords: complicated pregnancy, placental angiogenesis, dydrogesterone, acetylsalicylic acid.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N 2. – P. 67–72.

П

лацентарная недостаточность представляет собой мультифакториальный синдром, сопровождающий практически все гестационные осложнения (невынашивание, гестоз, синдром задержки роста плода и др.), поскольку в их основе лежит общий патогенетический механизм – анатомические нарушения плацентации и аномальный плацентарный ангиогенез [6, 9, 10, 14]. В основе физиологически протекающей плацентации в I–II триместре гестации лежит трансформация спиральных артерий плацентарного ложа, заключающаяся в их дилатации и формировании трофобластических «пробок», которые закрывают просветы этих сосудов, но постепенно рассеиваясь к 12-й неделе беременности, обусловливают начало материнского кровотока в межворсинчатом пространстве плаценты [3, 14, 37]. Нормальное развитие плаценты зависит не только от полноценной инвазии трофобласта, но и от активности плацентарного ангиогенеза [10]. Цитотрофобласт плаценты является источником проангио-

генных факторов роста – васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) и плацентарного фактора роста (PlGF). В I триместре физиологической беременности преобладает экспрессия VEGF, тогда как в III триместре наблюдается преобладание секреции PlGF. Смена баланса между VEGF и PlGF на протяжении беременности объясняет смену ангиогенеза в ворсинах от преимущественно разветвляющего типа к неразветвляющему. Разветвляющий ангиогенез – необходимое условие быстрого роста плаценты в I–II триместре, а неразветвляющий ангиогенез, сопровождающийся увеличением длины капилляров, необходим для образования терминальных ворсин в III триместре [2]. Патологическая плацентация обусловлена отсутствием трофобластических «пробок» в узких просветах большинства спиральных артерий в результате снижения инвазии трофобласта. Это определяет преждевременный материнский кровоток и повышение концентрации кислорода в межворсинчатом пространстве плаценты, которые на ран-

них этапах беременности повреждают уязвимое хориальное дерево, вызывая развитие ретроплацентарных и/или субхориальных гематом, спонтанные выкидыши [4, 28]. Локальные кровоизлияния в маточно-плацентарной зоне развивающейся плаценты обусловливают накопление тромбина, увеличивающего экспрессию в децидуальных клетках трофобласта рецептора-1 VEGF (VEGFR-1), который является рецептором-«ловушкой» для VEGF и PlGF, вызывая их блокаду [27, 30, 31, 48]. Узкий просвет неподвергшихся гестационной трансформации спиральных артерий и антиангиогенный эффект тромбина обусловливают плацентарную ишемию, которая на ранних этапах беременности замедляет ангиогенез и ремоделирование спиральных артерий, а на поздних сроках увеличивает активность VEGF и VEGFR-1, способствуя снижению экспрессии PlGF [1, 15, 29, 35, 43, 46]. Такое нарушение баланса факторов роста в III триместре беременности определяет преобладание разветвляющего ангиогенеза и дефектный неразветвляющий ан-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

67

Научные исследования мн

гиогенез с дефицитом терминальных ворсин в плаценте [19, 20]. Дисбаланс про- и антиангиогенных факторов приводит к дисфункции эндотелия и клинически проявляется гестационными осложнениями (гестоз, синдром задержки роста плода, преждевременные роды и др.) [2, 11, 15, 44, 45]. Проблему для акушеров-гинекологов составляет тот факт, что плацентарные нарушения формируются в I–II триместре гестации, протекая обычно бессимптомно либо с проявлениями угрожающего или начавшегося выкидыша [14, 23]. Клиническая манифестация плацентарной недостаточности в III триместре гестации заставляет применять малоэффективную многокомпонентную терапию, обусловливая полипрагмазию и реперфузионные повреждения плаценты, требуя досрочного родоразрешения [24, 36, 47]. Современный подход к терапии плацентарной недостаточности основывается на применении низких доз ацетилсалициловой кислоты, прогестерона и его аналогов в I–II триместре гестации [16– 18, 38]. По данным ряда исследователей, применение низких доз ацетилсалициловой кислоты, начиная с ранних сроков беременности, может способствовать снижению риска развития гестоза, синдрома задержки роста плода и перинатальной смертности [7, 21, 38, 40]. Ацетилсалициловая кислота уменьшает сократительную активность миометрия и вызывает вазодилатацию в области плацентарного ложа, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, блокируя циклооксигеназу (ЦОГ), снижающую синтез простагландинов (PGЕ1, PGЕ2) и тромбоксана А2 [33, 38, 41, 42]. Ацетилсалициловая кислота в низкой дозе (75–100 мг/сутки) снижает экспрессию VEGF через подавление гиперагрегационной активности тромбоцитов и блокаду синтеза PGE2, обладающего проангиогенным эффектом. Снижение экспрессии VEGF к концу II триместра беременности усиливает активность неразветвляющего ангиогенеза и формирование терминальных ворсин в плаценте в III триместре [22, 34, 41, 42]. Прогестерон улучшает условия миграции трофобласта в I–II триместре гестации путем стимуляции роста и ремоделирования спиральных артерий матки, увеличивая экспрессию VEGF и его рецептора-2 (VEGFR-2) [26]. В децидуальной оболочке прогестерон снижает содержание интерлейкина-8 (медиатор нейтрофильной инфильтрации и некроза при отслойке хориона) и ЦОГ, способствующей экспрессии PGE2, подавляя 68

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

сократительную активность миометрия [30, 32]. По данным ряда авторов, применение перорального дидрогестерона (ретропрогестерон) или вагинального микронизированного прогестерона может значительно снизить частоту самопроизвольных абортов и преждевременных родов, респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, неонатальной заболеваемости и смертности [17, 25, 39]. Однако следует учитывать, что наличие антител к прогестерону почти у 42% женщин с привычным невынашиванием усилит сенсибилизацию от применения прогестерона, обусловливая отсутствие эффекта от лечения. В таких ситуациях преимущество будет иметь дидрогестерон [8]. Польские исследователи сравнили эффективность применения перорального дидрогестерона и вагинального микронизированного прогестерона у беременных с угрожающим выкидышем в I триместре гестации [18]. Данное исследование выявило статистически значимое снижение 2D-допплеровских индексов кровотока (систоло-диастолическое отношение, индекс резистентности, пульсационный индекс) в спиральных артериях плацентарного ложа в группе, принимавшей микронизированный прогестерон вагинально. Напротив, в группе беременных с назначением дидрогестерона внутрь происходило лишь снижение систоло-диастолического отношения кровотока в маточных артериях, интерпретируемое авторами как показатель с низкой диагностической ценностью. В данном исследовании спорной является оценка 2D-допплеровских индексов в спиральных артериях матки, поскольку количество этих сосудов варьирует от 100 до 170, определяя сложность оценки 2D-допплеровских показателей кровотока в каждой из артерий. В результате неясно, в какой из зон плацентарного ложа (центральная, парацентральные, краевые) исследователи определяли кровоток в спиральных артериях, в скольких спиральных артериях проводили оценку кровотока. Отсутствие стандартизации 2D-допплерометрии спиральных артерий заставляет с осторожностью интерпретировать полученные данные. Применение 3D-допплерометрии для оценки кровотока во всем объеме плаценты и ее ложа в I–II триместре гестации, определение ангиогенных факторов роста в сыворотке крови беременных обусловливают необходимость дальнейшего изучения влияния лекарственных средств на плацентарный ангиогенез, что позволит перевести эмпирическую профилактику

№2• 2014

плацентарных нарушений в диагностически обоснованную терапию [5, 12, 13]. Цель исследования – изучение влияния дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты на плацентарный ангиогенез при осложненном течении беременности. Материалы и методы Обследовано 96 женщин с осложненным течением одноплодной маточной беременности в возрасте 28,1±5,3 года (основная группа) и 22 пациентки в возрасте 25,7±4,8 года с физиологической беременностью, родами и послеродовым периодом, родившие живых доношенных здоровых детей (контрольная группа). В основную группу включены беременные с отягощенным акушерскогинекологическим анамнезом (гестоз с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, синдромом задержки роста или внутриутробной гибелью плода во время предыдущей беременности, привычное невынашивание, прогестерон-дефицитные состояния и хронический эндометрит), осложненным течением беременности в I–II триместре (угрожающий и начавшийся выкидыш, предлежание плаценты, аномалии и опухоли матки, операции на яичниках и матке во время беременности), плацентарными нарушениями в I–II триместре по данным ультразвукового исследования (УЗИ) в режимах 2D и 3D. Критериями исключения были: 1) неразвивающаяся маточная беременность; 2) эхографические маркеры хромосомных аномалий у плода (толщина воротникового пространства в 11–14 недель гестации более 95‰, отсутствие визуализации носовых костей); 3) аномальный кариотип и врожденные пороки развития у плода; 4) многоплодная беременность. С учетом применяемой терапии в I–II триместре гестации беременные основной группы были разделены на 2 подгруппы. В подгруппу I (n=55) вошли женщины, которые принимали дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день с 7 недель гестации в течение 6,3±3,2 недели и ацетилсалициловую кислоту по 75 мг в день с 14,5±1,8 недели до 26-й недели беременности. В подгруппе II (n=41) наблюдались беременные, отказавшиеся от приема дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты. Всем беременным выполнено УЗИ в режиме 2D матки, яичников, плода и экстраэмбриональных структур в 8–15 и 18– 22 недели гестации на аппарате Voluson 730 Expert (GE Medical Systems, Австрия) трансвагинальным датчиком (5–9 МГц) с определением размеров плода, места прикрепления пуповины к плацен-

м Научные исследования н Таблица 1 Частота патологических состояний в анамнезе и в I–II триместре беременности в основной группе

Основная группа Показатель Операции на матке и яичниках в анамнезе

Подгруппа I (n=55)

р

Подгруппа II (n=41)

5 (9,1%)

4 (9,8%)

0,91

11 (20,0%)

7 (17,1%)

0,72

Гестоз с антенатальной гибелью плода в анамнезе

1 (1,8%)

0

0,39

Аномалии развития матки

3 (5,5%)

2 (4,9%)

0,89

Операции на матке и яичниках во время беременности

3 (5,5%)

3 (7,3%)

0,72

Угроза прерывания беременности

31 (56,4%)

20 (48,8%)

0,46

Артериальная гипертензия

8 (14,6%)

7 (17,1%)

0,74

Тромбофлебит вен нижних конечностей

5 (9,1%)

8 (19,5%)

0,14

Хронический пиелонефрит

3 (5,5%)

6 (14,6%)

0,13

Субклинический гипотиреоз

7 (12,7%)

9 (21,9%)

0,23

Ожирение I–II степени

13 (23,6%)

16 (39,0%)

0,11

Привычное невынашивание

П р и м е ч а н и е: достоверность различий значения р между подгруппами I и II по критерию χ2

Таблица 2 Плацентарные нарушения в I–II триместре гестации по данным ультразвукового исследования и допплерометрии маточных и овариальных артерий в режиме 2D в исследуемых группах

Показатель Ретроплацентарные и субхориальные гематомы

Основная группа Подгруппа I

Подгруппа II

Контрольная группа

8 (16,4%)*

6 (14,6%)

0

Предлежание плаценты

10 (18,2%)

5 (12,2%)

1 (4,5%)

Аномалии прикрепления пуповины к плаценте (краевое, оболочечное)

15 (27,3%)*

8 (19,5%)

1 (4,5%)

Отсутствие визуализации или гиповаскуляризация желтого тела яичников

7 (12,7%)

7 (17,1%)*

0

Патологические кривые скоростей кровотока в маточных артериях

8 (16,4%)

20 (48,8%)*

5 (22,7%)

П р и м е ч а н и е: * – достоверность различий показателей в подгруппах I и II в сравнении с таковыми в группе контроля по критерию χ2, р<0,05

те, локализации плаценты, параметров кровотока в желтом теле (в 8–10 недель гестации), в маточных артериях и артерии пуповины (с 18 недель гестации). Всем беременным выполнена энергетическая допплерометрия плацентарного кровотока в режиме 3D с оценкой индекса васкуляризации (VI – отражает функциональную плотность кровеносных сосудов в объеме ткани) и индекса кровотока (FI – отражает перфузию ткани кровью) дважды с интервалом в 4 недели в 7–15 недель гестации в программе VOCAL во всем забранном объеме плаценты [5]. С помо-

щью 2D-допплерометрии овариального кровотока при регистрации единичных цветовых локусов с высоким индексом резистентности (ИР>0,5) диагностировали гиповаскуляризацию желтого тела яичников, что косвенно свидетельствовало о дефиците прогестерона. ИР более 95‰ и наличие персистирующей раннедиастолической дикротической выемки в кривой скорости кровотока в обеих маточных артериях или на стороне плацентации при 2D-допплерометрии с 18 недель гестации интерпретировали как патологический маточно-плацентарный

кровоток. По данным 3D-допплерометрии плаценты, значения VI менее 10‰ определяли как гиповаскуляризацию плаценты, FI более 95‰ – как гиперперфузию [13]. Иммуноферментным анализом в сыворотке крови беременных в 18–22 недели гестации определяли концентрации VEGF (Вектор-Бест, Россия), PlGF и растворимого рецептора-1 (sVEGFR-1) к васкулярному эндотелиальному фактору роста (Quantikine, R&D Systems, США), растворимого рецептора-2 (sVEGFR-2) к васкулярному эндотелиальному фактору роста (Sigma, США) в соответствии с рекомендациями производителей. Для статистической обработки применяли компьютерные программы Microsoft Excel 2007 и STATISTICA 6.0. При распределении значений признака, отличного от нормального, использовали непарамет-рический анализ. Для его описания применяли медиану, 25-й и 75-й процентили. Для оценки различий клинических параметров применяли t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна – Уитни для независимых выборок. При анализе таблиц сопряженности двух качественных признаков использовали критерий χ2. Отношение шансов (OR) возникновения события представляли с описанием 95% доверительного интервала (ДИ). Статистически достоверными считали значения при р<0,05. Результаты и обсуждение Подгруппы I и II были схожи по частоте патологических состояний в анамнезе и во время настоящей беременности (табл. 1). Плацентарные нарушения в I–II триместре гестации в обеих подгруппах выявлены на основе результатов УЗИ и допплерометрии в режиме 2D (табл. 2). Патологические кривые скоростей кровотока в маточных артериях с обеих сторон или на стороне плацентации при 2D-допплерометрии теоретически позволяют выделить беременных с патологической плацентацией, которые подвержены высокому риску развития гестоза и синдрома задержки роста плода. Обнаружение патологических кривых скоростей кровотока в маточных артериях после 18 недель гестации в подгруппе II увеличивало риск возникновения гестоза (OR: 6,71 [95% ДИ: 1,23–36,69], р=0,02), синдрома задержки роста плода (OR: 4,09 [95% ДИ: 1,11–15,15], р=0,03). Изучение информативности допплерометрии маточных артерий во II–III триместре выявило невысокую чувствительность метода (26,1–59,2%) для прогнозирования плацентарной дисфунк-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

69

Научные исследования

м н

Таблица 3 Результаты 3D-допплерометрии плаценты в исследуемых группах в 8–15 недель гестации

Основная группа Подгруппа I

Индексы плацентарного кровотока

Контрольная группа

Подгруппа II

До лечения (в 8–12 недель гестации)

Контроль через 4 недели (12–15 недель)

УЗИ в 8–12 недель гестации

Контроль через 4 недели (12–15 недель)

УЗИ в 8–12 недель гестации

Контроль через 4 недели (12–15 недель)

VI, %

9,3 (7,3; 19,6)*

20,9 (14,0; 25,7)

9,7 (7,9; 18,8)*

13,6 (10,9; 18,9)*

25,8 (18,1; 29,8)

26,1 (22,4; 30,5)

FI

37,9 (33,3; 47,1)

31,1 (28,4; 32,8)*

36,8 (34,2; 49,0)

37,6 (33,8; 46,7)

42,2 (37,0; 45,1)

42,9 (41,3; 51,4)

П р и м е ч а н и е: * – достоверность различий показателя в сравнении с таковым в контрольной группе по U-критерию, p<0,01

Таблица 4 Содержание факторов ангиогенеза в сыворотке крови матери в 18–22 недели беременности в исследуемых группах

Основная группа

Уровень факторов ангиогенеза

Контрольная группа

Подгруппа I

Подгруппа II

VEGF, пг/мл

13,3 (6,2; 25,3)

54,9 (28,0; 69,9)**

20,0 (7,1; 39,9)

sVEGFR-1, пг/мл

1585,7 (854,4; 2454,7)

2478,6 (2243,0; 2587,4)*

919,6 (654,4; 1421,3)

sVEGFR-2, пг/мл

12409,6 (8631,7; 17124,2)

19221,2 (7952,1; 26296,6)

11512,3 (8472,8; 18327,6)

PlGF, пг/мл

186,8 (118,2; 333,8)

63,9 (59,3; 78,5)*

242,3 (225,3; 252,3)

П р и м е ч а н и е: *– достоверность различий показателей в сравнении с таковыми в группе контроля по U-критерию, p<0,05, ** – p<0,01 Таблица 5 Акушерские осложнения и перинатальные исходы в основной группе

Показатель

Основная группа

р

Подгруппа I

Подгруппа II

2 (3,6%)

8 (19,5%)

0,01

0

4 (9,6%)

0,04

Синдром задержки роста плода

7 (12,7%)

12 (29,3%)

0,04

Преждевременные роды самопроизвольные

1 (1,8%)

3 (7,3%)

0,19

Преждевременное оперативное родоразрешение

4 (7,3%)

8 (19,5%)

0,08

Предлежание плаценты

2 (3,6%)

2 (4,9%)

0,75

0

4 (9,8%)

0,02

1 (1,8%)

1 (2,4%)

0,84

11 (20,0%)

19 (46,3%)

0,007

Асфиксия новорожденного

3 (5,5%)

11 (26,8%)

0,004

Врожденные пороки сердца

0

1 (2,4%)

0,25

Гидронефроз у плода

0

2 (4,9%)

0,10

Гестоз Гестоз средней и тяжелой степени

Плотное прикрепление плаценты Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия

П р и м е ч а н и е: достоверность различий значения р между подгруппами I и II по критерию χ2

ции и гестационных осложнений. Это связано со следующими причинами: 1) плацентация продолжается до конца II триместра беременности, что не позволяет окончательно интерпретировать параметры кровотока в маточных артериях, полученные в 18–22 недели гестации; 2) плацентарная недостаточность может быть обусловлена не только не-

70

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

полноценной инвазией трофобласта в спиральные артерии матки, но и облитерацией плацентарных сосудов. Поэтому метод визуализации маточно-плацентарного кровотока in vivo на основе 3D-допплерометрии может быть перспективным для прогнозирования гестационных осложнений и их ранней терапии.

№2• 2014

Исследования плацентарного кровотока методом 3D-допплерометрии в подгруппе I до начала приема дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты, и изначально в подгруппе II выявили низкие значения VI плаценты в отличие от таковых в группе контроля (р=0,006) (табл. 3). Скорость роста VI плаценты с 8-й по 15-ю неделю гестации в подгруппе I после начала терапии дидрогестероном и ацетилсалициловой кислотой была в 1,6 раза выше, чем в подгруппе II (р=0,07) (рис. 1а, 1б, 2). На фоне терапии дидрогестероном с 8-й по 15-ю неделю с включением ацетилсалициловой кислоты с 13-й недели гестации VI плаценты в подгруппе I имел тенденцию к снижению в 1,3 раза в сравнении с таковым в группе контроля (р=0,07), тогда как в подгруппе II продолжали наблюдать гиповаскуляризацию с уменьшением VI плаценты в 1,9 раза (р=0,01) в сравнении с таковым в группе контроля (рис. 3). В подгруппе I на фоне терапии дидрогестероном и ацетилсалициловой кислотой обнаружено снижение FI, соответствующее уменьшению перфузии плацентарного ложа матки в 1,4 раза (p=0,002). В подгруппе II значения FI не отличались от таковых в группе контроля (p=0,24). Терапия дидрогестероном и ацетилсалициловой кислотой в I–II триместре гестации увеличивала плацентарную васкуляризацию, но снижала перфузию плаценты, определяя непрерывный кровоток в области плацентарного ложа,

м Научные исследования н Выводы: 1. Терапия дидрогестероном и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты в I–II триместре гестации при плацентарных нарушениях способствует росту плацентарной васкуляризации в 2,3 раза (р<0,01), снижению перфузии плаценты – в 1,4 раза (р<0,01), что поддерживает низкое содержание кислорода в матке на ранних сроках беременности, защищая трофобласт и плод от разрушения активными свободными радикалами кислорода.

2. Дидрогестерон и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в I–II триместре гестации при плацентарных нарушениях нормализуют баланс ангиогенных факторов (VEGF, sVEGFR-1, PlGF) в сыворотке крови беременных, потенцируя смену активности разветвляющего типа ангиогенеза на неразветвляющий к концу II триместра, что определяет физиологическое формирование терминальных ворсин и адекватное созревание плаценты. Терапия дидрогестероном и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты в I–II триместре гестации при плацентарных нарушениях позволяет снизить риск развития гестоза (р=0,01), синдрома задержки роста плода (р=0,04), перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии (р=0,006) и асфиксии новорожденных (р=0,003).

Рисунок 1 3D энергетическое допплеровское картирование плаценты у беременной из подгруппы I: А – до лечения в 9 недель гестации (VI=2,7%, FI=39,0); Б – на фоне приёма дидрогестерона (в течение 4,5 недель) и ацетилсалициловой кислоты (1,5 недели) в 13 недель гестации (VI=14,4%, FI=36,2).

а

б

Рисунок 2 3D энергетическое допплеровское картирование плаценты у беременной из подгруппы II в 11 недель гестации (VI=10,9%, FI=38,4).

Рисунок 3 3D энергетическое допплеровское картирование плаценты у беременной из контрольной группы в 9 недель гестации (VI=29,6%, FI=35,9).

препятствующий ишемии и реперфузии. Снижение плацентарной перфузии на фоне приема дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты определяет низкое содержание кислорода в матке, защищает трофобласт от разрушения свободными радикалами кислорода, блокируя оксидативный стресс в плаценте [28]. Были выявлены достоверные различия показателей содержания факторов ангиогенеза (VEGF, PlGF, sVEGFR-1) в материнской сыворотке крови в 18–22 недели гестации женщин в подгруппе II в сравнении с таковыми в группе контроля (р<0,03), в то время как в подгруппе I на фоне приема дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты уровни факторов ангиогенеза не отличались от таковых в группе контроля (табл. 4). Результаты исследований показали, что дидрогестерон и ацетилсалициловая кислота нормализуют баланс про- и антиангиогенных факторов при осложненном течении беременности, что согласуется с данными литературы [26, 33, 38]. Ангиогенный статус сыворотки крови беременных к началу III триместра гестации в подгруппе II отражал высокую активность разветвляющего ангиогенеза

и глубокое угнетение неразветвляющего ангиогенеза в плаценте, свидетельствуя о плацентарной дисфункции. Анализ акушерских осложнений и перинатальных исходов в обеих подгруппах показал, что прием дидрогестерона (с 7-й по 20-ю недели гестации) и низких доз ацетилсалициловой кислоты (с 13-й по 26-ю неделю) у беременных достоверно снижал риск развития гестоза (OR: 0,16 [95% ДИ: 0,03–0,78], р=0,01), синдрома задержки роста плода (OR: 0,35 [95% ДИ: 0,13–0,99], р=0,04), перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии (OR: 0,29 [95% ДИ: 0,12–0,71], р=0,006), асфиксии новорожденных (OR: 0,16 [95% ДИ: 0,04–0,61], р=0,003) (табл. 5). Терапия дидрогестероном (с 7-й по 20-ю недели гестации) и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (с 13-й по 26-ю неделю) безопасна для матери и плода и не оказывает нежелательных эффектов на исход беременности. В основной группе женщин, принимавших дидрогестерон и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, врожденных аномалий развития у плодов не наблюдалось.

ЛИТЕРАТУРА 1. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа. – СПб: Грааль, 2002. – С. 248–262.

2. Лукьянова Е.В., Волощук И.Н., Липман А.Д. и др. // Акуш. и гин. – 2009. – № 2. – С. 5–8.

3. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. Задержка роста плода. Врачебная тактика: учебн. пособие. – М.: МЕДпресс-информ. – 2012. – 56 с.

4. Мерц Э. Ультразвуковая диагнстика в акушерстве и гинекологии / Э. Мерц; пер. с англ.; под ред. А.И. Гуса. – М.: МЕДпресс-информ, 2011. – Т 1: Акушерство. – С. 524–525.

5. Метод диагностики плацентарных нарушений в первом и втором триместре беременности по данным 3D-допплерометрии: инструкция по применению № 010–0213 / М.П. Фомина, Т.С. Дивакова. – Витебск, 2013. – 8 с.

6. Оразмурадов, А.А., Апресян С.В., Радзинский В.Е. Плацентарная недостаточность: реалии и перспективы. – М.: StatusPraesens, 2009. – 32 с.

7. Савоневич Е.Л. Клиническое значение раннего выявления антифосфолипидных антител при невынашивании беременности: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Гродно, 2004. – 21 с.

8. Сидельникова В.М. // Гинекология. – 2008. – Т. 10, № 6. – C. 23–26.

9. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.: «Триада-Х», 2005. – 304 с.

10. Соколов Д.И. // Журн. акуш. жен. болезней. – 2007. – Т. 56, вып. 3. – С. 129–133.

11. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В. и др. // Вестник Росс. АМН. – 2008. – № 11. – С. 50–59.

12. Фомина М.П. // Журн. акуш. жен. болезней. – 2013. – Т. LXII, вып. 2. – С. 160–165.

13. Фомина М.П., Дивакова Т.С. // Здравоохранение. – 2013. – № 3. – С. 4–9.

14. Экстраэмбриональные и околоплодные структу-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

71

Научные исследования мн ры при нормальной и осложненной беременности: монография / Под ред. В.Е. Радзинского и А.П. Милованова. – М.: МИА, 2004. – 393 с.

15. Banek C.T., Bauer A.J., Gingery A., Gilbert J.S. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2012. – Vol. 303, N 6. – P. 658–664.

16. Bujold E., Morency A.M., Roberge S. et al. // J. Obstet.

Gynaecol. Can. – 2009. – Vol. 31, N 9. – P. 818–826.

17. Carp H. // Gynecol. Endocrinol. – 2012. – Vol. 28, N 12. – P. 983–990.

18. Czajkowski K., Sienko J., Mogilinski M. et al. // Fertility and Sterility. – 2007. – Vol. 87, N 3. – P. 613–618.

19. Dubova E.A., Alieva L.B., Baibarina E.N. et al. // Bull.

Exp. Biol. Med. – 2012. – Vol. 153, N 3. – P. 389–392.

20. Dubova E.A., Pavlov K.A., Lyapin V.M. et al. // Bull.

Exp. Biol. Med. – 2013. – Vol. 154, N 6. – P. 792–795.

21. Gauer R., Atlas M. // The Journal of Family Practice. – 2008. – Vol. 57, N 1. – P. 54–56.

22. Goertz O., Ring A., Buschhaus B. et al. // Burns. – 2011. – Vol. 37, N 4. – P. 656–664.

23. Harada A., Sekido N., Akahoshi T. et al. // J. Leukoc.

Biol. – 1994. – Vol. 56. – P. 559–564.

24. Harris R.D., Couto C., Karpovsky C. et al. // J. Ultrasound Med. – 2006. – Vol. 25. – P. 757–763.

25. Hassan S.S., Romero R., Vidyadhari D. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 38, N 1. – P. 18–31.

26. Hernandez O.T., Gonzalez-Garcia T.K., CamachoArroyo I. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2012. – Vol. 132, N 1–2. – P. 127–134.

27. Jacobs M., Nassar N., Roberts C.L. et al. // Reproductive Biology and Endocrinology. – 2011. – Vol. 9, N 77. – P. 1–8.

28. Jauniaux E., Johns J., Burton G.J. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2005. – Vol. 25. – P. 613–624.

29. Lamarca B. // Minerva Ginecol. – 2012. – Vol. 64, N 4. – P. 309–320.

30. Lockwood C.J., Paidas M., Murk W.K. et al. // Thromb. Res. – 2009. – Vol. 124, N 5. – P. 516–520.

31. Lockwood C.J., Toti P., Arcuri F. et al. // Am. J. Pathol. – 2007. – Vol. 170, N 4. – P. 1398–1405.

32. Marx S.G., Wentz M.J., Mackay L.B. et al. // J. Histochem.

Cytochem. – 2006. – Vol. 54, N 6. – P. 623–639.

33. Meher S., Alfirevic Z. // JUOG. – 2013. – Vol. 41, N 5. – P. 479–485.

34. Nadar S., Blann A.D., Lip G.Y. // Am. J. Hypertens. – 2006. – Vol. 19, N 9. – P. 970–977.

35. Nagi A.H. // Biomedica. – 2011. – Vol. 27. – P. 81–99.

36. Nagy S., Bush M., Stone J. et al. // Orv. Hertil. – 2005. – Vol. 146, N 42. – P. 2157–2161.

37. Pijnenborg R., Brosens I., Romero R. Placental bed disorders: basic science and its translation to obstetrics. – Cambridge University Press, 2010. – 320 p.

38. Roberge S., Nicolaides K.H., Demers S. et al. // JUOG. – 2013. – Vol. 41, N 5. – P. 491–499.

39. Romero R., Yeo L., Miranda J. et al. // J. Perinat.

Med. – 2013. – Vol. 41, N 1. – P. 27–44.

40. Ruano R., Fontes R.S., Zugaib M. // Clinics. – 2005. – Vol. 60, N 5. – P. 407–414.

41. Salcedo R., Zhang X., Young H.A. et al. // Blood. – 2003. – Vol. 102, N 6. – P. 1966–1977.

42. Schror K. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 25, N 4–5. – P. 473–484.

43. Sebire N.J., Sepulveda W. // J. Clin. Pathol. – 2008. – Vol. 61. – P. 1276–1284.

44. Soto E., Romero R., Kusanovic J.P. et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2012. – Vol. 25, N 5. – P. 498–507.

45. Straughen J.K., Kumar P., Misra V.K. // J. Matern.

Fetal Neonatal Med. – 2012. – Vol. 25, N 10. – P. 1879– 1883.

46. Veas C.J., Aguilera V.C., Munoz I.J. et al. // J. Matern.

Fetal Neonatal Med. – 2011. – Vol. 24, N 11. – P. 1371–1377.

47. Yamada T., Atsuki A., Wakasaya M. et al. // J. Obstet.

Gynaecol. Res. – 2012. – Vol. 38, N 1. – P. 180–184.

48. Zhao Y., Koga K., Osuga Y. et al. // Fertil. Steril. – 2012. – Vol. 98, N 4. – P. 917–921.

Поступила 06.10.2013 г.

Роль бронхолегочных антигенов в диагностике аутоиммунного процесса при бронхиальной астме у детей Чернуский В.Г. Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина, Украина

Chernusky V.G. V.N. Karazin Kharkiv National University, Ukraine

Role bronchopulmonary antigens in the diagnosis of autoimmune processes during bronchial asthma in children Резюме. На фактическом материале показана диагностическая активность белковых и липополисахаридных антигенов, полученных из структур трахеи, бронхов и легочной ткани от случайно погибших детей с I(0) группой крови через 2–4 часа после гибели. Установлена диагностическая значимость липополисахаридных антигенов при проведении иммунодиагностики степени тяжести течения бронхиальной астмы у детей. Ключевые слова: бронхиальная астма, бронхолегочная система, белковые антигены, липополисахаридные антигены, аутоиммунный процесс. Медицинские новости. – 2014. – № 2. – С. 72–75.

Summary. At a sufficient factual material shows a diagnostic activity of protein and lipopolysaccharide antigens derived from the structures of the trachea, bronchus and lung tissue from children accidentally killed with I (0) blood group of 2–4 hours from the death of a child. Shows the diagnostic value of the lipopolysaccharide antigen immunoassay during the severity of asthma in children.

Keywords: asthma, bronchopulmonary system, protein antigens, lipopolysaccharide antigens, autoimmune process.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N 2. – P. 72–75.

С

огласно современным представлениям бронхиальная астма (БА) рассматривается как хроническое аллергическое воспаление в бронхолегочной системе, в развитии которого основное значение отводится иммунопатологическим реакциям в клеточнотканевых структурах трахеобронхиального дерева [2–4]. В связи с этим в патогенезе БА у детей определенную роль отводят аутоиммунным реакциям в клеточнотканевых структурах бронхолегочной системы. Перспективным направлением совершенствования иммунодиагностики БА в последнее время признано создание 72

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

тканевых антигенов из структур бронхолегочной системы и их использование в диагностических тестах с целью выявления нарушений в структуре трахеи, бронхов и легочной ткани при развитии данного заболевания [1, 8]. В литературе приведены сведения о бронхолегочных антигенах, используемых в эксперименте и клинике для диагностики БА. При этом в условиях сравнительного сопоставления испытаний установлено, что диагностическая ценность антигенов, полученных из бронхолегочных структур, пропорциональна антигенной чистоте препарата [1, 3, 9].

№2• 2014

Цель исследования – изучение роли бронхолегочных антигенов в диагностике аутоиммунного процесса при бронхиальной астме у детей. Материалы и методы Для выявления аутоиммунного процесса в бронхолегочной системе проведены иммунологические исследования у 97 детей, страдающих БА, в возрасте от 5 до 14 лет в период обострения. Группу сравнения составили 25 здоровых детей 7–14 лет. Неаллергическая форма БА (НАБА) установлена у 35 человек, атопическая (АТБА) – у 32 детей и смешанная (СМБА) – у 30 обследованных. Диагноз

м Научные исследования н Таблица 1 Специфическая активность белковых антигенов, полученных из эпителиальных клеток слизистой оболочки бронхов при БА у детей в период обострения

Титр РПГА Клинический диагноз

Супернатанты

Микросомы

Ядра

кол-во полож. реагирующих, %

(М±m)

кол-во полож. реагирующих,%

0

0

23,7

1:0,96±0,89 Ex=0,018

63

1:3,74±1,98 Ex=0,022

100

1:122,3±63, Ex=0,35

НАБА, n=35

54,6

1:108,2±17,5 Ex=0,38

32,5

1:1,24±0,19 Ex=0,012

45,2

1:1,68±0,41 Ex=0,016

57,4

1:68,7±20,0 Ex=0,27

СМБА, n=30

50,2

1:87,2±20,3* Ex=-0,32

37,9

1:1,08±0,21 Ex=-0,014

43,7

1:1,94±0,52 Ex=-0,016

56,2

1:82,4±19,6 Ex=-0,26

АТБА, n=32

56,8

1:75,4±19,7* Ex=0,29

35,6

1:0,96±0,18 Ex=0,15

46,3

1:1,57±0,43 Ex=0,17

58,1

1:69,5±17,2 Ex=0,20

Контрольная группа, n=25

(М±m)

кол-во полож. реагирующих, %

Митохондрии кол-во полож. реагирующих, %

(М±m)

(М±m)

П р и м е ч а н и е: * – достоверные отличия показателей от таковых в группе здоровых детей (р<0,05); Ex – показатель нормальности распределения выборки (Ex=0)

заболевания устанавливали согласно классификации, принятой съездом педиатров и утвержденной приказом МЗ Украины № 04.01.12-8-1178 от 14.12.2009, и МКБ-10. Белковые водносолевые антигены из эпителиальных клеток слизистой оболочки бронхов получали по методу Е.Ф. Чернушенко и соавт. [11]. Антигенным материалом для проводимых исследований служили секционные образцы бронхов, полученные от случайно погибших детей с І(0) группой крови через 2–4 часа с момента гибели. В качестве тканевых антигенов использовали супернатанты, микросомы, ядра, митохондрии, полученные из эпителиальных клеток слизистой оболочки бронхов. Антигенную активность тканевых антигенов устанавливали по количественному определению белка по методу Е.Ф. Чернушенко и соавт. [11]. Липополисахаридные антигены с гомологичных клеточнотканевых структур трахеи, бронхов и легочной ткани получали по методу В.Д. Яковенко и соавт. [10]. Уровень аутоантител в сыворотке крови к белковым водносолевым антигенам определяли в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) по методу Е.Ф. Чернушенко, Л.С. Когосовой [11]. Количественное определение аутоантител к белковым и липополисахаридным антигенам проводили с помощью нефелометорической реакции Уанье в модификации В.В. Квирикадзе и соавт. [6]. Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью общепринятых методов статистики с использованием t-критерия Стьюдента [7].

Результаты и обсуждение Несмотря на многоплановое диагностическое применение тканевых антигенов при оценке клинических форм и степеней тяжести течения БА, мы исходили из того, что они способны отражать аутоиммунные реакции, сопутствующие или определяющие патогенез заболевания. Для выявления аутоиммунного процесса в бронхолегочной системе у 97 детей, страдающих БА, в возрасте от 5 до 14 лет в период обострения применяли один из методов иммунологического исследования – РПГА. По результатам проведенных исследований с использованием сыворотки крови детей с БА, установлено, что полученные диагностикумы характеризуются слабо выраженными преципитогенными свойствами, вследствие чего принципиально не могут быть использованы в реакции РПГА для диагностических целей (табл. 1). Об этом свидетельствует низкий процент положительно реагирующих среди детей с БА (23,7–58,1%). Установлено, что для двух из четырех испытуемых диагностикумов (антигенов ядерной субстанции и митохондрий) клеток слизистой оболочки бронхов частота положительных результатов с сывороткой крови здоровых детей контрольной группы были значительно выше, чем у пациентов, страдающих БА (см. табл. 1). Сопоставление с данными клинико-лабораторного обследования детей (клинический анализ крови, общий белок и белковые фракции сыворотки крови, иммунограммы), позволившее исключить наличие БА у пациентов контрольной группы, дает основание сделать заклю-

чение о том, что изучаемые антигены из клеток слизистой оболочки бронхов не обладают способностью в серологических реакциях выявлять аутоиммунные нарушения. Следует также подчеркнуть, что за исключением диагностикума, представляющего собой супернатанты и митохондрии клеток слизистой оболочки бронхов, все остальные антигены отличались и в реакции РПГА крайне низкой антигенной активностью, обеспечивая положительный результат (1:0,87–1:1,38), что полностью исключает их диагностическую значимость. Установлено, что данная группа диагностикумов, химически представленная белковыми компонентами по антигенной активности, существенно не различается между собой по способности реагировать с сывороткой крови детей, страдающих БА (см. табл. 1). Это также отрицательно характеризует перспективность их целевого использования. Показано, что антигены супернатанта и митохондрий клеток слизистой оболочки бронхов в РПГА с сыворотками крови пациентов с БА выявили продукцию соответствующих специфических аутоантител в титрах: супернатанты – 1:75,4–1:108,2; митохондрии – 1:58,9–1:82,4. Поэтому их нельзя отнести к диагностически перспективным, так как различия в группах обследованных оказались несущественными и существенно сниженными относительно данных в контрольной группе (см. табл. 1). Согласно результатам проведенного исследования испытуемые в качестве диагностикумов белковые антигены клеток слизистой оболочки бронхов не способны стимулировать выработку бронхолегочных аутоантител,

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

73

Научные исследования мн Таблица 2 Сравнительная активность белковых и липополисахаридных антигенов из эпителиальных клеток слизистой оболочки бронхов в реакциях количественного определения аутоантител в сыворотке крови детей, страдающих БА, в период обострения

Вид бронхолегочных антигенов

Клинические формы Контрольная группа, n=25

НАБА, n=35

СМБА, n=30

АТБА, n=32

Белковые антигены из эпителиальных клеток слизистой оболочки бронхов Супернатанты

0,032±0,006

0,067±0,012 Ex=0,015

0,099±0,021* Ex=0,017

0,069±0,015 Ex=0,020

Микросомы

0,025±0,004

0,032±0,007 Ex=0,011

0,028±0,008 Ex=0,09

0,032±0,007 Ex=0,010

Ядра

0,027±0,002

0,033±0,010 Ex=0,06

0,030±0,005 Ex=0,09

0,031±0,009 Ex=0,014

Митохондрии

0,048±0,009

0,059±0,014 Ex=0,021

0,061±0,010 Ex=0,018

0,067±0,018 Ex=0,029

Антиген трахеи

0,030±0,007

0,109±0,021* Ex=0,23

0,171±0,018** Ex=0,28

0,096±0,012* Ex=0,06

Антиген бронхов

0,028±0,003

0,238±0,038*** Ex=-0,18

0,252±0,047 Ex=-0,20

0,188±0,016** Ex=-0,19

Антиген легочной ткани

0,043±0,006

0,292±0,042* Ex=0,25

0,265±0,039* Ex=0,19

0,221±0,043* Ex=0,31

Липополисахаридные антигены из бронхолегочных структур

П р и м е ч а н и е: * – достоверность различий показателя в сравнении с таковым в группе здоровых детей, p<0,05; ** – достоверность различий показателя в группе СМБА в сравнении с таковым в группе АТБА, р<0,05; *** – достоверность различий показателя в группе НАБА в сравнении с таковым в группе АТБА, р<0,05; E x – показатель нормальности распределения выборки (Ex=0). Q φ – показатель иммунных антител в условных единицах. Q φ=0,0004–0,1236 – отрицательная реакция; Q φ=0,1634–0,6411 – положительная реакция; Q φ=0,1237–0,1633 – слабо положительная реакция;Q φ=0,6412–1,4248 – резко положительная реакция

участвующих в проявлениях аутоиммунного статуса у детей, страдающих БА. Наличие положительных результатов у клинически здоровых детей при постановке РПГА с данными тканевыми антигенами очевидно нуждается в объяснении. Можно думать, что аутоантитела, выявляемые с используемыми тканевыми антигенами, относятся к группе так называемых нормальных (физиологических) аутоантител, регулирующих основные проявления морфофункции бронхиального дерева в условиях физиологической нормы. Тогда снижение титров этих аутоантител при БА у детей, по-видимому, можно оценить как индикацию снижения общей иммунологической реактивности организма и развития вторичного иммунодефицитного состояния. Низкая диагностическая способность испытанных антигенов из клеток слизистой оболочки бронхов в РПГА, очевидно, связанна и с тем, что БА у детей представляет собой хронический неспецифический воспалительный процесс, который формируется на основе первоначальных изменений в межуточной строме бронхолегочной системы. Известно, что клеточные элементы соединительной ткани ответственны за развитие воспалительного процесса, 74

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

являющегося неспецифической реакцией организма, направленной на локализацию и элиминацию повреждающего фактора. От адекватности реактивного ответа элементов межуточной соединительной ткани и ее рыхлых структур (микрофаги, макрофаги, эозинофилы, лимфоциты) принципиально зависит и характер иммунологических сдвигов, то есть они могут формировать иммунопатологические процессы, в основе которых находится регулирующее влияние иммунологической системы на избыточную пролиферацию культивированных клеток соединительнотканных элементов бронхолегочной системы. Из этого следует, что особенности развития БА у детей можно иммунологически выявить посредством использования в соответствующих тестах тканевых антигенов, полученных из межуточной соединительнотканной стромы бронхолегочной системы. Предваряя естественный вопрос о специфичности таких антигенов, отметим, что в соответствии с убедительными данными литературы элементы межуточной стромы человека отличаются строгой антигенной и химической специфичностью. Для изучения этого вопроса были испытаны антигены трахеи, бронхов и ле-

№2• 2014

гочной ткани, полученные из межуточной соединительной ткани данных структур бронхолегочной системы от случайно погибших детей с І(0) группой крови. В соответствии с методикой получения испытуемые антигены имели химический состав, компонентно представленный в основном липополисахаридами. Белки в составе антигенных препаратов отсутствовали, пептиды определялись лишь в виде следов. Результаты проведенного иммунологического обследования с использованием метода фотометрического определения иммунных антител в сыворотке крови показало, что липополисахаридные антигены трахеи, бронхов и легочной ткани в сравнении с белковыми антигенами клеточных структур слизистой оболочки бронхов обладали высокой антигенной активностью и способностью выявлять дифферен-циально-диагностические различия клинических форм БА у детей (табл. 2). Таким образом, данные исследования показали, что все клинические формы БА у детей характеризуются как иммунопатологический процесс, сформированный на основе первоначальных воспалительных изменений в бронхолегочной системе, индуктивно предопределенных раз-

м Научные исследования н личными, в том числе инфекционными, факторами. Патогенетическую характеристику БА определяет продуктивный тип рецидивирующей воспалительной реакции, проявляющийся активацией и нерегулируемой пролиферацией элементов межуточной соединительной стромы бронхолегочных структур. Поэтому основной спектр иммунологических и иммунопатологических реакций при БА у детей имеет четкую антигенную зависимость от воспалительно-активированной межуточной стромы бронхолегочной системы. Изменения со стороны клеточных структур слизистой оболочки бронхов не отличаются антигенной специфичностью. Поэтому бронхолегочные антигены белковой природы, полученные из различных структур клеток слизистой оболочки бронхов, как правило, не способны объективно диагностировать уровень

присущих иммунопатологических нарушений при БА у детей. Заключение. Установлено, что липополисахаридные антигены, полученные из соединительнотканных структур трахеи, бронхов и легочной ткани способны четко выявлять при клинико-иммунологическом обследовании наличие и выраженность аутоиммунного процесса, воспалительно-пролиферативные изменения в бронхолегочной системе. Этим определяется целесообразность их использования в клинической практике для иммунодиагностики клинических форм БА. ЛИТЕРАТУРА 1. Адо А.Д. Общая аллергология: монография. – М.: Медицина, 1978. – 468 с.

2. Баранов А.А., Балаболкин И.И. Детская аллергология: руководство для врачей // – М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2009. – 687 с.

3. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы у детей / А.В. Богданова [и др.] // Педиатрия. – 1998. – № 1. – С. 66–68.

4. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: монография. – М., Медицинское информационное агенство, 2003. – 603 с.

5. Караулова А.В. Клиническая иммунология: монография. – М.: Медицина, 2002. – 651 с.

6. Количественное определение антител в крови: метод. рекоменд. МЗ СССР, ГИСК им. Л.В. Тарасевича / сост. В.В. Квирикадзе [и др.]. – М., 1984. – С. 1–9.

7. Лакин Г.Ф. Биометрия: монография. – М.: Высшая школа, 1990. – 352 с.

8. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление: монография. – М.: Медицина, 1991. – 271 с.

9. Особенности воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме у детей / И.Б. Резник [и др.] // Педиатрия. – 1997. – № 2. – С. 9–14.

10. Способ получения тканевого аллергена для диагностики аутоаллергических процессов при хроническом тонзиллите: а.с. 1084025 СССР, МК И 5, А 61 К 39/00/ В.Д. Яковенко, А.Д. Базавлук, Г.П. Черкасс, заяв. 11.10.82; опубл. 09.12.84 // Бюлл. открыт. изобрет. – 1984. – № 13. – С. 19.

11. Чернушенко Е.Ф., Когосова К.С. Иммунологические исследования в клинике: монография. – Киев.: «Здоров’я», 1978. – 159 с.

№2• 2014

Поступила 30.10.2013 г.

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

75

м Научные исследования н

Вирусное инфицирование слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с хроническим гастродуоденитом Зубрицкий М.Г.1, Ермак С.Ю.1, Ляликов С.А.1, Кривецкий Д.С.2 1

Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь Гродненская областная детская клиническая больница, Беларусь

2

Zubritsky M.G.1, Yarmak S.U.1, Lialikau S.A.1, Krivesky D.S.2 1

2

Grodno State Medical University, Belarus Grodno Regional Children`s Clinical Hospital, Belarus

Viral infection of gastric and duodenal mucosa of patients with chronic gastroduodenitis Резюме. Приведены результаты обследования 64 детей в возрасте от 9 до 17 лет и 50 взрослых в возрасте от 26 до 71 года с верифицированным хроническим гастродуоденитом. Для выявления антигенов вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов, вируса Эпштейна–Барр, цитомегаловируса и вируса папилломы человека проводилось иммуногистохимическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Инфицированность Н. pylori определяли цитологическим методом. У 56,3% детей и у 64% взрослых в слизистых оболочках желудка и 12-перстной кишки выявлены вирусные антигены. Полученные данные указывают на значимость вирусной инфекции в этиологии хронических гастродуодентов у лиц разного возраста. Показано влияние вирусов на степень выраженности основных морфологических изменений в слизистых оболочках у детей и взрослых. Ключевые слова: хронический гастродуоденит, вирусы простого герпеса, воспаление, иммуногистохимия. Медицинские новости. – 2014. – №2. – С. 77–80.

Summary. The article presents the results of a survey of 64 children aged 9 to 17 years and 50 adults aged 26 to 71 years with verified chronic gastroduodenitis. For identification of simple herpes virus antigens of 1 and 2 types, Ebstein–Barr virus, cytomegalovirus and human papilloma virus the immunohistochemical study of biopsy specimens of the gastric and duodenum mucosa was performed. Viral antigens are revealed in the mucous membranes of the stomach and duodenum in 56,3% of children and in 64% of adults. The obtained data indicate the importance of the viral infection in an etiology of chronic gastritis in individuals of all ages. It shows the effect of viruses on the severity of major morphological changes in the mucous membranes in children and adults.

Keywords: chronic gastroduodenitis, simple herpes viruses, inflammation, immunohistochemistry.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N2. – P. 77–80.

Х

ронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта – наиболее частой встречаемая патология во все возрастные периоды [1]. Инфекция Неlicobacter pylori (Н. pylori) считается одним из основных факторов, приводящих к развитию хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта [7]. Инфицирование слизистых оболочек H. Рylori способствует развитию хронического активного гастрита, длительное течение которого, согласно «каскаду P. Correa», приводит к атрофии слизистой оболочки с последующей метаплазией и дисплазией желудочного эпителия, что в итоге способствует развитию рака желудка [3]. Таким образом, наличие атрофии и метаплазии слизистых рассматривается как предраковое состояние и в соответствии с рекомендациями Маастрихт IV требует обязательной эрадикации Н. pylori [10]. В последние годы широко обсуждается вопрос о роли вирусов семейства

Herpesviridae: вируса простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), вирусов герпеса 6, 7, 8-го типов в развитии хронических воспалительных заболеваний желудка и 12-перстной кишки у лиц разного возраста [2, 4–6]. Особое внимание уделяется ВЭБ и его участию в процессе канцерогенеза. Примерно в 10% случаев злокачественных опухолей желудка выявляются элементы генома ВЭБ [9, 11]. Данный факт позволил ввести в терминологию онкологов и гастроэнтерологов понятие ВЭБ-позитивных опухолей. Однако, принимая во внимание тот факт, что практически 90% населения планеты инфицировано ВЭБ [8], механизм возникновения и прогноз ассоциированных с этим вирусом заболеваний требует дальнейшего изучения. Вирусы простого герпеса обладают тропизмом к тканям эктодермального происхождения, к которым относятся слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, кожа и нервная система. Высокая

распространенность и контагиозность вирусных инфекций, способность к пожизненной персистенции в организме и возможность к реактивации инфекционного процесса, а также полиморфизм клинических проявлений создают серьезные проблемы в борьбе с данной патологией. В связи с этим актуально дальнейшее изучение инфицированности вирусами слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и их вклада в процесс развития и поддержания хронического воспаления. Цель исследования – выявить частоту встречаемости вирусов простого герпеса 1, 2, 4, 5-го типов, вируса папилломы человека и Н. pylori в слизистой желудка и 12-перстной кишки у лиц разного возраста с хроническим гастродуоденитом, а также оценить влияние выявленных инфекций на характер морфологических изменений в слизистых оболочках. Материалы и методы Нами изучен биопсийный материал, полученный в ходе фиброгастродуоде-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

77

Научные исследования мн

носкопии у 114 пациентов с морфологически верифицированным хроническим гастродуоденитом. В процессе эндоскопического исследования проводили прицельную биопсию слизистой оболочки антрального отдела, тела желудка и 12-перстной кишки. Для морфологического исследования парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Согласно критериям модифицированной Сиднейской системы, основные морфологические параметры оценивали полуколичественным способом по стандартной визуально-аналоговой шкале как слабые, умеренные, выраженные. Стрептавидин-биотиновым методом в парафиновых срезах биоптатов с помощью поликлональных кроличьих антител выявляли антигены ВПГ-1, ВПГ-2, с использованием моноклональных мышиных антител (Dako, Дания) – антигены ВЭБ, ЦМВ и вируса папилломы человека (ВПЧ). Продукты иммуногистохимической реакции определяли по наличию светло- и темнокоричневых гранул в ядрах и цитоплазме клеток. Степень экспрессии антигенов вирусов оценивали полуколичественно: слабая, умеренная и выраженная. Н. pylori диагностировали гистологически с использованием окраски полученного материала по Романовскому–Гимзе. Все обследуемые были разделены на две группы. Первую группу составили 64 ребенка (44 девочки и 20 мальчиков) в возрасте от 9 до 17 лет, медиана (Ме) – 13 лет, нижняя квартиль (Q25) – 11 лет, верхняя квартиль (Q75) – 15 лет. Вторая группа включала 50 взрослых (25 женщин и 25 мужчин) в возрасте от 26 лет до 71 года, Ме – 41,5 лет, Q25 – 35 лет, Q75 – 64 года. Полученные данные обработаны статистически при помощи программы Statistica 6.0. Cоответствие распределения каждой анализируемой переменной Гаусовскому (нормальному) распределению оценивали c помощью теста Шапиро–Уилка. При сравнении долей (процентов) использовался метод Фишера (Fisher exact test). Связи между измеряемыми переменными оценивали методом ранговой корреляции Спирмена (R). Для визуализации результатов содержательного анализа использовался кластерный анализ (построение дендрограммы). Нулевая гипотеза (о нормальности распределения, отсутствии различий между переменными, отсутствии связи между переменными) отвергалась на уровне значимости α=0,05 (p≤0,05) для каж78

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

дого из использованных теРисунок 1 Частота выявления инфекций стов. Результаты статистиче- в слизистых оболочках пациентов разных ского анализа представлены возрастных групп в формате Ме (Q25–Q75). Результаты и обсуждение Длительность основного заболевания варьировала у взрослых пациентов от 2 до 38 лет и составляла 8 (5–18) лет, у детей: от 1 месяца до 10 лет, 2 (1–4) года. У 36 (56,3%) детей в слизистых исследуемых отделов были обнаружены вирусные антигены. ВПГ-1 был диагностирован у 27 (42,2%) пациОбращает на себя внимание высоентов, ВПГ-2 – у 22 (34,4%), ВПЧ – у 15 (23,4%) обследованных кая частота сочетания герпетических (рис. 1). Антигены ВЭБ и ЦМВ встре- инфекций в слизистых оболочках у обчались достоверно реже (в 18,7 и 4,7% следуемых обеих возрастных групп. Анслучаев соответственно), чем антигены тигены только одного из определяемых ВПГ-1 и ВПГ-2 (во всех случаях сравнений вирусов обнаружены у 10 (15,6%) детей и у 6 (12%) взрослых, два и более – у 26 р<0,05). У взрослых пациентов инфицирова- (40,6%) детей и 26 (52%) взрослых пациние вирусами установлено в 32 (64%) ентов (р<0,01 и р<0,001 соответственно). случаях. Из них ВПГ-1 был выявлен у Причем сочетание двух вирусных аген24 (48%) обследованных, ВПГ-2 – у 22 тов в биоптатах слизистых встречалось (42%), ВЭБ – у 20 (40%), ВПЧ – у 17 у 14 (21,8%) детей и 9 (18%) взрослых, (34%) пациентов. Антигены ЦМВ обна- трех – у 7 (10,9%) детей и 6 (12%) взросружены у 5 (10%) обследованных, что лых, четырех – у 5 детей и 10 взрослых достоверно реже, чем частота выявле- пациентов (7,8% и 20% соответственно, ния ВПГ-1, ВПГ-2, ВПЧ и ВЭБ (р<0,05 во р=0,06). Одновременное присутствие всех случаях сравнений). В слизистых в слизистых оболочках антигенов всех оболочках пациентов первой группы пяти анализируемых вирусов диагноВЭБ встречался реже, чем у пациентов стировано у 1 (2%) пациента из второй второй группы (р=0,01). Инфицирование группы. Наиболее часто в слизистых оболочН. руlori установлено у 33 (51,6%) детей ках пациентов 1-й группы ВПГ-1 сочетали у 27 (54%) взрослых. Анализ сочетания изучаемых ин- ся с ВПГ-2 (18 детей; 28,1%), с ВПЧ (11 фекций. Н.pylori в качестве единствен- детей; 17,2%) и ВЭБ (9 детей; 14%). ВПГ-2 ного инфекционного агента встречался с высокой частотой встречался в ассоу 14 (21,8%) детей и у 4 (8%) взрослых циации с ВПЧ (11 детей, 17,2%) и более (р=0,04). Микст-инфицирование слизи- редко – с ВЭБ (7 детей; 10,9%). Сочетастой желудка и 12-перстной кишки бак- ние антигенов ВЭБ и ВПЧ в слизистых териальной инфекцией и вирусами установлено у 6 (9,4%) обследованных обнаружено у 19 (29,7%) пациентов 1-й детей. У пациентов 2-й группы в слизистых группы и у 23 (46%) обследованных 2-й группы. В качестве моноинфекции виру- оболочках исследуемых отделов ВПГ-1 сы встречались у 17 (26,6%) детей и у 9 сочетался с ВПГ-2 (16 пациентов; 32%), (18,0%) взрослых. У 14 (21,8%) детей и у с ВЭБ (15 пациентов; 30%), ВПЧ (13 па14 (28,0%) взрослых в слизистых желудка циентов; 26%) и более редко – с ЦМВ (5 и 12-перстной кишки не было обнаружено человек, 10%). ВПГ-2 с высокой частотой встречался в ассоциации с ВЭБ (14 пацианализируемых инфекционных агентов. Сочетанное бактериально-вирусное ентов, 28%) и ВПЧ (12 пациентов, 24%). инфицирование слизистых оболочек у Антигены ВЭБ и ВПЧ одновременно привзрослых встречалось достоверно чаще, сутствовали в слизистых у 13 (26%) пацичем инфицирование только вирусами ентов. У взрослых пациентов Н. pylori долибо Н. pylori (р<0,05). У детей отсутствовали статистически значимые различия стоверно чаще встречался в ассоциации в частоте выявления анализируемых с ВПГ-1, ВПГ-2, ВПЧ и ВЭБ, чем в сочетавариантов инфицирования слизистых нии с ЦМВ (р<0,05 во всех случаях сравнений). У детей статистически значимых (р>0,05).

№2• 2014

м Научные исследования н Таблица 1 Связь (коэффициенты корреляции Спирмена) между степенью инфицированности слизистой желудка, 12-перстной кишки (ДПК) и выраженностью морфологических изменений у детей

Признак

Отдел

ВПГ-1

ВПГ-2

ВЭБ

ЦМВ

ВПЧ

H. pylori

Выраженность

тело

0,26*

0,12

0,14

–0,05

–0,07

0,11

антрум

0,43**

0,18

0,14

–0,06

0,09

0,14

ДПК

0,04

0,05

0,06

–0,10

0,06

0,01

Активность

тело

0,10

–0,01

0,03

0,12

–0,02

0,02

антрум

0,25*

0,17

0,04

–0,17

0,05

0,15

ДПК

0,06

0,02

0,02

–0,02

0,00

0,04

П р и м е ч а н и е : * – р<0,05, ** – р<0,001

Таблица 2 Связь (коэффициенты корреляции Спирмена) между степенью инфицированности слизистой желудка, 12-перстной кишки (ДПК) и выраженностью морфологических изменений у взрослых

Морфология Активность воспаления

Выраженность воспаления

Метаплазия слизистой

Атрофия слизистой

Гиперплазия слизистой

Дисплазия слизистой

Пролиферация сосудов

Отдел

ВПГ-1

ВПГ-2

ВЭБ

ЦМВ

ВПЧ

H.pylori

тело

0,58***

0,26

0,14

0,01

0,12

0,22

антрум

0,43**

0,38**

0,37**

0,23

0,39**

0,22

ДПК

0,54***

0,52***

0,23

0,04

0,10

0,01

тело

0,31*

0,14

0,02

–0,00

0,19

0,05

антрум

0,21

0,16

0,26

–0,00

0,13

–0,10

ДПК

0,21

0,15

0,30*

0,10

0,01

0,10

тело

0,47***

0,23

0,13

0,17

0,09

0,08

антрум

0,44**

0,31*

0,20

0,15

0,14

0,26

ДПК

0,21

0,22

0,31*

–0,11

0,07

0,20

тело

0,17

0,05

–0,01

0,13

–0,03

–0,05

антрум

0,34*

0,16

0,18

0,04

0,11

0,11

ДПК

–

–

–

–

–

–

тело

0,27

0,16

0,14

0,27

0,25

0,02

антрум

0,48***

0,31*

0,36**

0,19

0,38**

0,07

ДПК

0,40**

0,31*

0,36**

0,05

0,13

0,03

тело

0,46***

0,30*

0,27

0,15

–0,01

–0,00

антрум

0,43**

0,37**

0,22

0,29*

0,25

0,19

ДПК

0,72***

0,37**

0,21

0,14

0,21

0,28*

тело

0,63***

0,19

0,11

0,10

–0,07

0,14

антрум

0,55***

0,19

0,14

0,12

–0,00

0,11

ДПК

0,66***

0,37**

0,28*

0,14

0,19

0,33*

П р и м е ч а н и е : * – р<0,05, ** – р<0,01, *** – р<0,001, «–» – отсутствие в слизистых изучаемого признака.

различий в частоте обнаружения Н. pylori и определяемых вирусов не выявлено (р>0,05). В анализируемых группах не было установлено достоверных различий между характеристиками вирусно-бактериальной инфицированности тела, антрального отдела желудка, 12-перстной кишки (р>0,05 во всех случаях сравнений).

У детей наличие изучаемых вирусных антигенов в слизистых не было связано с возрастом и длительностью течения хронического гастродуоденита (р>0,05). А у взрослых пациентов установлена достоверно положительная связь между данными показателями и инфицированием тела желудка ВПЧ (с возрастом R=0,32, р<0,05; с длительностью заболевания R=0,36, р<0,05). У пациентов

2-й группы обсеменение Н. pylori достоверно высоко коррелировало с возрастом (R=0,44; p=0,001) и длительностью течения хронического гастродуоденита (R=0,37; p=0,007), в отличие от представителей 1-й группы, у которых данные связи были статистически незначимыми (р>0,05). Полученные данные могут косвенно свидетельствовать о «первичности» инфицирования слизистых вирусами ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ и ЦМВ. Присутствие последних в слизистых оболочках может являться непосредственной причиной заболевания, а также создавать благоприятную «почву» для обсеменения Н. pylori. Анализ влияния определяемых инфекций на морфологию слизистых оболочек в исследуемых отделах. У детей выявлены достоверно положительные корреляционные связи между интенсивностью экспрессии антигенов ВПГ-1 и степенью выраженности воспалительного процесса в теле и антральном отделе желудка и активностью – в антральном отделе (табл. 1). Наличие антигенов ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ, ВПЧ и обсеменение Н. pylori не были статистически значимо связаны со степенью лимфоцитарной и нейтрофильной инфильтрации слизистых в исследуемых отделах (р>0,05). В группе взрослых пациентов с выраженностью морфологических изменений, обнаруженных при гистологическом исследовании слизистой желудка и 12-перстной кишки, достоверно положительно коррелировали показатели инфицированности биопсийного материала ВПГ-1, ВПГ-2 и ВЭБ (табл. 2). ВПЧ был ассоциирован только с активностью воспаления и гиперплазией слизистой антрального отдела желудка, ЦМВ – с наличием дисплазии в антруме. Обсемененность Н. pylori была достоверно связана только с пролиферацией сосудов и дисплазией 12-перстной кишки. Дендрограмма, построенная в ходе кластерного анализа, хорошо иллюстрирует полученные корреляционные связи (рис. 2). Выделилось два кластера, связанных между собой за уровнем значимости. Первый кластер образован ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ и анализируемыми морфологическими признаками в слизистых, второй кластер состоял из показателей инфицированности ВПЧ и Н. pylori. ЦМВ не вошел ни в один из кластеров. Показатель инфицированности ВПГ-1 наиболее тесно связан с дисплазией, пролиферационной активностью и выраженностью метаплазии в слизистых.

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

79

Научные исследования мн Рисунок 2

Характеристика связей между инфицированностью слизистых оболочек и морфологическими изменениями у взрослых

пациентов ВПГ-1 и ВПГ-2 усиливают выраженность проявлений метаплазии, гиперплазии, дисплазии и пролиферации сосудов, ВЭБ и ВПЧ поддерживают активность воспаления и гиперплазию в слизистых, ЦМВ ассоциирован с диспластическими изменениями в слизистых оболочках желудка.

3. Обсемененность Н. pylori не оказывала статистически значимого влияния на выраженность и активность воспалительного процесса у пациентов в сравниваемых группах, но была статистически значимо связана с пролиферативными и диспластическими изменениями в слизистых оболочках у взрослых. ЛИТЕРАТУРА

П р и м е ч а н и е : при r=0,3, р<0,05.

Таким образом, присутствие в слизистых оболочках ВПГ-1 оказывает существенное влияние на выраженность морфологических изменений во всех возрастных группах. С увеличением возраста пациентов и продолжительности течения хронического гастродуоденита спектр вирусов, приводящих к морфологическим изменениям в слизистых оболочках, расширяется. Вероятно, длительная персистенция вирусной инфекции в слизистых желудочно-кишечного тракта способствует развитию в них структурных нарушений. Обнаружение при гистологическом исследовании выраженных гиперпластических пролиферативных и диспластических изменений на фоне высокой активности воспаления может служить показанием для иммуногистохимического исследования слизистых

на предмет вероятного инфицирования вирусами. Выводы: 1. У 56,3% обследованных детей и 64% взрослых в слизистых оболочках желудка и 12-перстной кишки обнаружены вирусные антигены. Наиболее часто выявляемые вирусы в слизистых пациентов с хроническим гастродуоденитом – ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ и ВПЧ. У 40,6% детей и 52% взрослых в биоптатах слизистых оболочек верхних отделов желудочнокишечного тракта установлено одновременное инфицирование несколькими вирусами.

2. Вирус простого герпеса 1-го типа оказывает влияние на степень выраженности и активность хронического воспаления в слизистых оболочках желудка у детей и взрослых. У взрослых

1. Гастроэнтерология. Болезни детей / под общ. ред. Л.Б.Лазебника, П.Л.Щербакова. – М.: МК, 2011. – С.11–14.

2. Жукова А.Е. // Вопр. диагностики в педиатрии. – 2012. – Т.4, №1. – С.36–40.

3. Король С.М., Колупаева А.Е. / Болезни желудка и 12-перстной кишки у детей и подростков (диагностика и лечение). – Мн.: БелМАПО, 2005. – 20 с.

4. Левит Р.М. // Вопр. детской диетологии. – 2013. – Т.11, №1. – С.63–65.

5. Нелюбин В.Н. // Аллергология и иммунология. – 2010. – Т.11, N 2. – С.98–102.

6. Чупрынова М.Ю. // Врач-аспирант. – 2011. – Т.46, №3. – С.32–37.

7. Щербаков П.Л. Болезни органов пищеварения у детей при хеликобактериозе / М.: Мед. информ. агентство, 2011. – С.10–17.

8. Cohen J.I. // N. Engl. J. Med. – 2000. – N343. – Р.481–492.

9. Gulley M.L., Tang W. // J. Mol. Diagn. – 2008. – N10. – Р.279–292.

10. Malfertheiner P., Megraud F. // Gut. – 2012. – N61. – Р.646–464.

11. Uozaki H., Fukayama M. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. – 2008. – N1. – Р.198–216.

Поступила 10.05.2013 г.

Вниманию авторов и рекламодателей Многие интересные, новаторские идеи и технологии не доходят до конечного пользователя. Причин этому много. Для многократного увеличения читаемости и цитируемости предлагаем активнее пользоваться нашими дополнительными услугами: одновременно с опубликованием в журнале «Медицинские новости» Вы можете заказать размещение Ваших статей на нашем сайте www.mednovosti.by, имеющем посещаемость 280–320 тыс. кликов в месяц из 112 стран мира. Также на сайте можно активировать и ранее опубликованные в журнале статьи в разделе «Медицинские новости. Архив», начиная с 2007 г. Это будет способствовать увеличению читаемости Ваших статей в десятки раз и цитируемости – не менее чем в 4,5 раза. Подробности на сайте www.mednovosti.by в разделе «О сайте». Справки по телефону в Минске: (+375 17) 226-03-95

80

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№2• 2014

м Научные исследования н

Один из инструментов оценки качества первичной педиатрической помощи при различных моделях ее организации Фершал Я. Ю. Запорожская медицинская академия последипломного образования, Украина

Fershal Ya.Yu. Zaporozhye Medical Academy of Post-Graduate Education, Ukraine

One of the tools for assessing the quality of primary pediatric care in different models of its organization Резюме. Переход первичной медико-санитарной помощи на принципы общей практики / семейной медицины является основным направлением реформы украинской национальной системы здравоохранения. Проведено социологическое исследование среди населения (родителей) с целью изучения их удовлетворенности первичной педиатрической помощью как одного из инструментов оценки ее качества при различных моделях организации. Полученные данные приведены в сравнении с результатами аналогичного исследования среди врачей, оказывающих первичную педиатрическую помощь (педиатров, семейных врачей). Наибольшая удовлетворенность родителей качеством первичной педиатрической помощи отмечается среди жителей сельских районов при организованной семейной модели. О достоинстве семейной модели свидетельствуют более высокие оценки характеристик качества и доступности. Качество, эффективность различных моделей организации первичной медицинской помощи, в частности педиатрической, нуждается в дальнейшем изучении и научном обосновании, прежде всего с целью оптимизации управленческих решений. Ключевые слова: модели организации первичной педиатрической помощи, удовлетворенность качеством первичной педиатрической помощи, респонденты. Медицинские новости. – 2014. – №2. – С. 81–84.

Summary. Transition of primary health care to the principles of general practice / family medicine is the main direction of the reform of the Ukrainian national health system. Sociological research among the population (parents) to explore their satisfaction pediatric care, as one of the tools to assess its quality with different models. The data obtained are compared with a similar study among physicians providing primary pediatric care (pediatricians, family doctors). The results of the study indicated that the highest satisfaction of parеnts as the primary pediatric care occur among people in rural areas in an organized family model. On the dignity of family models show higher estimates of characteristics of quality and affordability. Quality, the effectiveness of different models of the organization of primary health care, particularly pediatric needs further scientific justification, primarily in order to optimize management decisions.

Keywords: models of organization of primary pediatric care, satisfaction with the quality of primary pediatric care, respondents.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N2. – P. 81–84.

П

ереход первичной медико-санитарной помощи на принципы общей практики / семейной медицины является основным направлением реформы украинской национальной системы здравоохранения, среди ключевых задач которой – улучшение качества и доступности медицинской помощи [1, 2]. Согласно запланированным преобразованиям в организации первичной медицинской помощи, в Украине с 1 января 2020 г. первичную помощь, в том числе и педиатрическую, будет оказывать семейный врач [3]. Сегодня в Украине активно обсуждаются вопросы, касающиеся перестройки первичного звена как среди медицинской общественности, так и среди населения. Несмотря на то что в целом стратегические направления реформы определены, вопрос перехода первичной педиатрической помощи на принципы семейной медицины остается наиболее остро обсуждаемым. Среди многих украинских педиатров сформировалось мнение, что организация первичной педиатрической помощи на принципах

семейной медицины приведет к ухудшению ее качества и, соответственно, к ухудшению состояния здоровья украинских детей, к увеличению младенческой и детской смертностей. При этом активная дискуссия по вопросу целесообразности перехода организации первичной педиатрической помощи на принципы семейной медицины продолжается преимущественно на уровне диалогов, устных выступлений и почти не находит отображения в научных публикациях. Поиск наиболее идеальной системы (модели) организации первичной медицинской помощи детям актуален не только для Украины. Определение наиболее эффективной из функционирующих моделей находится в центре внимания зарубежных ученых, согласно публикациям которых в последние годы наблюдается значительное повышение обеспокоенности различиями между странами в вопросе ухода за детьми на уровне первичной медицинской помощи. В Европе первичная педиатрическая помощь обеспечивается педиатрической

системой, семейной системой, а также смешанной системой и варьирует в странах. Различные системы (модели) педиатрической первичной помощи обусловлены историческими событиями, политически мотивированными решениями систем здравоохранения. В целом ряде зарубежных научных изданий отмечается, что в течение последнего десятилетия количество педиатрических систем в мире уменьшается, их эффективность снижается. Cоюзы национальных педиатрических обществ и ассоциаций признают дефицит достоверной научной информации об эффективности функционирующих моделей. В связи с этим имеется необходимость в изучении влияния различных моделей организации первичной педиатрической помощи на показатели здоровья детей [4], а также в определении доказательных критериев оценки качества медицинского обслуживания детей в первичном звене [5]. В Украине в настоящее время, на переходном этапе, функционирует смешан-

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

81

Научные исследования м

н

ная система. Первичная педиатрическая помощь оказывается педиатрами (педиатрическая модель) и семейными врачами (семейная модель). Как уже упоминалось, вопрос окончательного перехода организации первичной педиатрической помощи к семейной модели – на сегодняшний день наиболее обсуждаемый и противоречивый в Украине. Необходима научная оценка качества, эффективности каждой из моделей, чтобы оптимизировать, в первую очередь, управленческие решения. Одним из инструментов оценки качества медицинской помощи является изучение удовлетворенности ею населения. Цель исследования – изучить удовлетворенность населения (родителей) качеством первичной педиатрической помощи при различных моделях ее организации; полученные результаты проанализировать в сравнении с оценкой качества первичной педиатрической помощи врачами первичного звена (педиатров, семейных врачей). Материалы и методы Использовались анкеты, статистический, аналитический методы. В социологическом исследовании приняли участие родители, врачи-педиатры и семейные врачи. Основная группа участников исследования – родители (832 особы), они распределены на 3 подгруппы. В состав первой подгруппы включены родители, чьим детям первичная педиатрическая помощь организована по принципу семейной модели (267 чел.). Все они жители сельских районов Запорожского региона, где на протяжении последних 8–10 лет внедрена семейная медицина, в том числе жители Михайловского района, который с 2002 г. является пилотным регионом по внедрению семейной медицины, а также участником проекта Евросоюза по организации семейной медицины. Во вторую подгруппу включены родители, проживающие в сельских районах региона, чьим детям первичная педиатрическая помощь организована по принципу классической педиатрической модели (273 особы). В третью, контрольную, подгруппу включены родители – жители районов областного центра, чьим детям первичная педиатрическая помощь организована также по принципу педиатрической модели (292 особы). Одновременно проводилось анкетирование врачей первичного звена (педиатров, семейных врачей), оказывающих педиатрическую помощь детям родителей, участвовавших в исследовании. Врачи-педиатры (286 респондентов) 82

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

распределены на 2 подгруппы: оказывающие первичную помощь городскому населению (184 особы) и сельскому населению (102 особы). Семейные врачи (108 респондентов), принявшие участие в исследовании, оказывают первичную педиатрическую помощь детскому населению с рождения. Опрос респондентов проводился по специально разработанным анонимным анкетам параллельно. Результаты и обсуждение По данным анкетирования, среди опрошенных респондентов всех групп (родителей и врачей) большинство (95,7%) составили женщины. Средний возраст родителей – 31–40 лет (75,2%), 62,9% из них имеют среднее и среднее специальное образование, 89,3% воспитывают одного или двоих детей. Средний возраст врачей 51–60 лет (72,6%). Большинство среди врачей-педиатров получили базовое образование по специальности «Педиатрия» (81,7%), имеют высшую и первую квалификационные категории (81,6%), стаж работы более 10 лет (87,7%). 18,3% педиатров получили базовое образование по специальности «Терапия», в дальнейшем переквалифицировались по специальности «Педиатрия». Семейные врачи преимущественно получили базовое образование по специальностям «Педиатрия» и «Терапия» (65,7%), имеют стаж работы 5–10 лет, аттестованы на первую и вторую квалификационные категории (70,3%). Удовлетворены первичной педиатрической помощью (ответы «удовлетворен» и «скорее удовлетворен, чем нет») 49,9±2,52% родителей. Наибольшую группу среди «удовлетворенных» (59,6±3,79%) составили родители, чьи дети наблюдаются у семейных врачей. В целом «удовлетворенных» родителей, дети которых наблюдаются у врачей-педиатров, оказалось 45,3±2,56%, причем большинство (53,0±3,11%) их них – городское население (контрольная группа). Наименее удовлетворены качеством первичной педиатрической помощи родители, проживающие в сельской местности, с классической моделью организации педиатрической помощи – 32,83±2,93%. Характеристики качества первичной педиатрической помощи. Удобное расположение помещения для первичного врачебного приема указали 50,3±3,05% родителей при семейной модели, 43,6±3,0% – при педиатрической модели в сельской местности, 49,6±2,92% – в контрольной подгруппе. Удобный график работы врача отметили

№2• 2014

58,0±3,02% родителей при семейной модели, 53,8±3,01% – при классической, 52,7±2,92% – в контрольной группе. Обслуживание больного ребенка на дому («всегда, когда ребенок нуждается») распределилось следующим образом: 88,3±1,96% родителей указали этот фактор при семейной модели, 80,5±2,39% – при классической, 88,0±1,90% – в контрольной группе. Получение неотложной помощи («всегда, когда ребенок нуждается») отмечено в подгруппах в 86,1±2,11, 82,8±2,28% и 86,6±1,99% соответственно. Указали, что имеют возможность общаться со своим прикрепленным врачом по ряду вопросов при помощи мобильной связи 97,7±0,91% родителей при семейной модели, 65,6%±2,87% – при педиатрической модели в сельской местности, 47,6±2,92% – в городах. Время ожидания приема в подгруппах распределилось следующим образом: в целом ожидание до 30 минут (ответы «до 15 минут» и «до 30 минут») показали 76,1±2,11% родителей при семейной модели, 61,9±2,93% – при педиатрической в сельской местности, 52,7±2,92% – в городе. Отношение к ребенку как «внимательное» отметили 90,3±1,81% участников исследования в первой подгруппе, 87,2±2,02% – во второй, 70,2±2,68% – в контрольной. Процент родителей, которые обозначили, что врач оговаривает с ними вопросы профилактики (рационального вскармливания, преимуществ вакцинации, профилактики СВС), составил в подгруппах соответственно 67,0 ± 2,88, 62,3 ± 2,93 и 60,6± 2,86. Информированы по вопросам профилактики несчастных случаев, опасных симптомов, при которых необходимо незамедлительно обращаться за медицинской помощью, а также полового воспитания 16,4 ± 2,27, 16,8 ±2,26, 12,8 ± 1,96% родителей соответственно в подгруппах. При наличии прикрепленного на участке врача пользуются услугами частного педиатра 22,3 ± 2,55% родителей при семейной модели, 32,2 ± 2,83% – при классической, 40,0 ± 2,87% – в контрольной подгруппе. С точки зрения врачей, удовлетворенность населения качеством первичной педиатрической помощи составляет: 41,0±4,73% – по мнению семейных врачей, 49,0±4,94% – врачей педиатров в сельской местности, 44,2±3,66% педиатров в городе. Удобным расположение помещения для приема считают 77,8±4,0% семейных врачей, 65,3±4,71% педиатров в сельской местности, 79,2±2,99% педиатров в городах; удобный график приема – 74,4±3,96, 72,8±4,40 и 83,5±2,74% врачей

м Научные исследования н первичного звена соответственно. Вероятность посещения больного ребенка на дому отметили 97,3±0,99% семейных врачей, 96,3±1,87% педиатров сельской местности, 93,4±1,83% педиатров в городе. На гарантированное оказание неотложной помощи указали 97,3±0,99% семейных врачей, 95,8±1,99% педиатров в сельской местности и 87,9±2,40% педиатров в городе. Время ожидания приема «до 30 минут» определили 76,8±4,06% семейных врачей, 70,5±4,51% педиатров в сельской местности и 62,5±3,56% педиатров в городе. Целесообразность перехода к организации первичной педиатрической помощи на принципах семейной медицины считают актуальным 52,4±3,05% респондентов – родителей первой подгруппы, 50,5±3,02% второй подгруппы, 22,6±2,45% контрольной подгруппы. Как видим, преимущественное большинство составили родители, проживающие в сельской местности. Интересен факт, что, несмотря на указанные преимущества семейной модели, родители, чьи дети получают первичную педиатрическую помощь у семейного врача, в 67,7±2,86% случаев желают, чтобы эта помощь оказывалась педиатром. Скорее всего, это результат исторически сложившихся стереотипов, а также влияние мнения, сформированного среди медицинской общественности. Свое отношение к переводу модели оказания первичной педиатрической помощи на принципы семейной медицины семейные врачи определили следующим образом: 58,3±4,74% как «позитивное», 14,8±6,41% как «негативное», «не определились» 26,9±4,26%. Среди врачей-педиатров, работающих в сельской местности, 19,6±3,93% – как «позитивное», 63,7±4,76% – как «негативное», 16,7±3,69% «не смогли определиться». Врачи-педиатры, оказывающие первичную помощь городскому населению, в 78,2±3,04% случаев к переходу на

принципы семейной медицины относятся «отрицательно», в 6,5±1,81% случаев «положительно», 15,3±2,65% «не определились». Преимущественное большинство (79,7±2,38%) педиатров считает, что семейный врач может оказывать помощь детям с 14 лет, 20,3±2,38% утверждают, что «вообще не могут ее оказывать», а 86,1±2,04% среди основной причины указывают «недостаточный уровень знаний особенностей детского возраста». При этом все педиатры (100%) утверждают, что в первые годы самостоятельной работы испытывали «недостаточную уверенность в работе с новорожденными и детьми раннего возраста». Отрицательное отношение большинства врачей-педиатров к переходу организации первичной медицинской помощи, в частности педиатрической, на принципы семейной медицины прежде всего свидетельствует о недостаточной информированности относительно сути реформы, дефиците научных данных об эффективности различных моделей организации первичной педиатрической помощи и, скорее, является следствием искусственно сформированного «страха» перед предстоящим переобучением и вероятностью потери работы. Имеет значение и тот факт, что среди работающих сегодня в Украине врачей-педиатров преимущественное большинство составляют лица предпенсионного и пенсионного возраста. Следует отметить также, что позиция врачей по данному вопросу, в свою очередь, формирует мнение населения. Выводы: 1. Проведенное социологическое исследование свидетельствует о том, что наибольшая удовлетворенность родителей качеством первичной педиатрической помощи отмечается среди жителей сельских районов при организованной семейной модели. О достоинстве семейной модели свидетельствуют более высокие оценки характеристик качества и доступности.

2. Выявлены различия в оценке удовлетворенности с точки зрения родителей и врачей, оказывающих данную медицинскую помощь. Врачами первичного звена дана более высокая оценка характеристикам качества оказываемой помощи. Следует активизировать разъяснительную работу по вопросам, касающимся реформы первичного звена, прежде всего среди медицинских работников.

3. Качество, эффективность различных моделей организации первичной медицинской помощи, в частности педиатрической, нуждается в дальнейшем изучении, научном обосновании, которое позволит оптимизировать управленческие решения. ЛИТЕРАТУРА 1. Об утверждении Национального плана развития системы здравоохранения на период до 2010 года: Постановление кабинета министров Украины от 13.06.2007 №815. – [Электрон. ресурс]. Режим доступа: URL: http://zakon4.rada.gov.Ua/laws/show/8152007-%D0%BF 2. Об утверждении Общегосударственной программы развития первичной медико-санитарной помощи на принципах семейной медицины на период до 2011 года Закон Украины от 22.01.2010 №1841VI. – [Электрон. ресурс]. Режим доступа: URL:http:// zakon2.rada.gov.ua/laws/show/l 841-17 3. О внесении изменений в Основы законодательства Украины о здравоохранении с целью усовершенствования оказания медицинской помощи. Закон Украины от 07.07.2011 № 611-VI. – [Электрон. ресурс]. Режим доступа: URL:http://zakon2.rada.gov. ua/laws/show/3611-17 4. Diego van Esso, Stefano del Torso, Adamos Hadjipanayis et al. Pediatric primary care in Europe: variation between countries // Arch.

Dis. Child. – 2010. – Vol.95. – P.791–795. URL: http://adc.bmj. com/content/early/2010/04/19/ adc.2009.178459 5. Gill P.J., Wang K.Y., Mant D. et al. (2011) The Evidence Base for Interventions Delivered to Children in Primary Care: An Overview of Cochrane Systematic Reviews. PLoS ONE 6 (8): e23051. doi:10.1371/joumal.pone.0023051. URL: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3148227/pdf/ pone.0023051.pdf

Поступила 16.01.2014 г.

ЧИТАЙТЕ В СЛЕДУЮЩЕМ НОМЕРЕ ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ Атрощенко Е. С. Сартаны или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: pro et contra ЛЕКЦИИ Козловский А.А. Инфекция мочевой системы у детей: современный взгляд на проблему ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ Воронина Л.П. Хроническая обструктивная болезнь легких в практике гериатра

№2• 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

83

Календарь съездов, международных конгрессов, научно-практических конференций и симпозиумов по медицине в Республике Беларусь, 2014 г.* Конференции и симпозиумы Республиканская научно-практическая конференция «Современные методы диагностики и лечения в детской кардиологии и ревматологии», г. Минск, 2-й квартал Международная научно-практическая конференция «Чернобыльские чтения-2014», г. Гомель, апрель Международная научно-практическая конференция «Современные подходы к проведению реабилитации и медицинской экспертизы с учетом основных положений МКФ», г. Минск, 3–4 апреля III Международная научно-практическая конференция «Витебские дерматологические чтения: детская дерматовенерология», г. Витебск, апрель Международная научно-методическая конференция «Инновационные технологии в медицинском образовании», г. Минск, апрель Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Аспекты диагностики и лечения болезни Паркинсона в современных условиях», г. Минск, апрель Республиканская конференция «Глюкокортикостероидная терапия в XXI веке», г. Минск, апрель VI Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Проблемы и перспективы развития современной медицины», г. Гомель, апрель Республиканская научно-практическая конференция «Пограничные психические и поведенческие расстройства: клиника, диагностика, лечение», г. Минск, апрель Республиканская конференция с международным участием «Современные подходы к диагностике и лечению опухолей кожи и мягких тканей», г. Минск, апрель Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации хронического гнойного среднего отита», г. Минск, апрель Международная научно-практическая конференция «День высокой стоматологии-2014», г. Минск, апрель Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Междисциплинарный подход в акушерско-гинекологической службе», г. Минск, апрель Республиканская конференция «Современные методы лечения венозных трофических язв», г. Минск, май Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии», г. Минск, май * Начало в № 1, 2014 г., стр. 53. Подробная информация о съездах, конгрессах, конференциях и специализированных выставках в 2013 году – на сайте www.minzdrav.by

ВЫХОДНЫЕ ДАННЫЕ «Медицинские новости» № 2 (233) 2014 г. Рецензируемый научно-практический информационно-аналитический журнал. Свидетельство о регистрации № 965 выдано Министерством информации Республики Беларусь 9 июля 2010 года. Периодичность – 1 раз в месяц Учредитель Частное издательское унитарное предприятие «ЮпокомИнфоМед». Юридический адрес: 220018, г. Минск, ул. Якубовского, 70-5. УНП 191350993 Редакция Шарабчиев Юрий Талетович (гл. редактор, директор) Третьякова Ирина Георгиевна (отв. секретарь, реклама)

Марковка С.Н., Пручковская О.Н. (редакторы) Колоницкая О.М. (дизайн, верстка) Вашкевич С.В. (зам. директора) Адрес для переписки: 220030, Минск, пл. Свободы, 23-35. Тел.: (+375-17) 226-03-95, (+375-17) 327-07-54 (гл. редактор), Mоб. (029) 695-94-19 (Velcom). Тел./факс: (+375-17) 226-00-31. Е-mail: redakcia@tut.by www.mednovosti.by Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы. Редакция оставляет за собой право по своему усмотрению размещать полные тексты публикуемых статей на сайте редакции www.mednovosti.by и в электронных базах данных (на сайтах) своих партнеров

Подписано в печать 26.02.2014 г. Формат 60х84 1/8. Гарнитура Helvetica Narrow. Уч.-изд. л. 11,6. Заказ 1613. Тираж 1020 экз. Тираж распространения, включая электронную подписку, 1621 экз. Посещаемость журнала на сайте mednovosti.by в январе 2014 г. составила 302800 Цена свободная. Подписка: по каталогу РУП «Белпочта» индексы: 74954 (инд.), 749542 (вед.); по каталогу ОАО «Агентство Роспечать» индекс: 74954 Типография ООО «Поликрафт» Лицензия №02330/0494199 от 03.04.09 Минск, ул. Кнорина, 50