Международные обзоры: клиническая практика и здоровье by Издательство ЮпокомИнфоМед

ISSN 2311–3596

Содержание

ISSN 2311–3596

клиническая практика и здоровье

международный мультимедийный электронный научно-практический и информационно-аналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения

Издается в Республике Беларусь с 2013 г. Учредитель: Частное издательское унитарное предприятие ЮпокомИнфоМед Главный редактор Шарабчиев Ю.Т. Редакционная коллегия Бова А.А. Михайлов А.Н. Пересада О.А. Пономарев В.В. Ушакова Л.Ю. Шусталик М.В. (отв. секретарь) Эйсмонт О.Л. Периодичность – 1 раз в два месяца Адрес для переписки: 220030, Минск, пл. Свободы, 23-35. Тел. 3270754, моб. (029) 6678687 (Velcom) Еmail: mo2013@tut.by www.mednovosti.by Для сведения Рукописи рецензируются независимыми специалистами C информацией «К сведению авторов» можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются Дата выхода в свет 15. 07. 2014 г. Распространяется бесплатно Электронная подписка на сайте www.mednovosti.by

Проблемные статьи и обзоры Романенко В.В., Романенко З.В. Ингибиторы АПФ – препараты первой линии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Шарабчиев Ю.Т. 26 Современные вызовы ХХI века и финансирование здравоохранения Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Жерносек В.Ф., Фурсевич И.А., Рабко Т.П., Тихоновец М.Ю., Изох И.В. 62 Опыт применения Нифуроксазида в лечении кислотозависимых хронических воспалительных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, у детей Загорский С.Э., Зенова Н.Г., Загорский В.С., Назаренко О.Н. 68 Оценка эффективности антихеликобактерной терапии, включающей нифуроксазид, у детей Н.С. Парамонова, Л.Н. Гурина, И.А. Ерохина 78 Клинический опыт применения препарата «Куриозин» в неонатальной практике

Журнал размещается в РИНЦ eLibrary.ru

вопросы аттестации и повышения квалификации Харченко О.Ф. 82 Антибиотикоассоциированная диарея у детей: новые возможности лечения Бова А. А. 89 Современные подходы к антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких Зарубежный дайджест:

96 это полезно

и интересно знать

опыт клинического использования отечественных препаратов Карпова И.С., Соловей С.П., Мацкевич С.А. 104 «Индаприл» — комбинированный антигипертензивный препарат отечественного производства Карпова И.С., Соловей С.П. 109 Периндоприл-МИК при лечении артериальной гипертензии Карпова И.С., Соловей С.П., Мацкевич С.А. Антиангинальная 115 и антиишемическая эффективность препарата “Монокапс” при лечении ишемической болезни сердца

Рождественский Д.А., Бокий В.А. Клиническая фармакология 121 омега-3 полиненасыщенных жирных кислот Захаренко А.Г. 135 Возможности и перспективы клинического применения отечественного лекарственного средства Эссенциглив® Карпова И.С. , Соловей С.П., Мацкевич С.А. , Барбук О.А., Старовойтова О.В. 142 Вопросы рациональной комбинированной антигипертензивной терапии на современном этапе: место Лизиноприла Плюс® в лечении артериальной гипертензии Рождественский Д.А., Алексеева И.Н. , Доценко Э.А., Бобков В.Я. 149 Сравнительная биодоступность двух лекарственных форм урсодеоксихолевой кислоты – препаратов Урсокапс® и Урсофальк®

КАК

ЧИТАТЬ

Закладки

Все страницы на экран

Страницы таблицей

Увеличить/уменьшить

Музыка/звук

Поиск по журналу

Отправить

Полноэкранный режим

Печать журнала

ЖУРНАЛ

Пролистывание на предыдущую и следующие страницы

рекомендуемый

Мультимедийные

возможности

журнала

mednovosti.by Аудио

Видео

Слайд-шоу

Фото

Анимация

Переход по ссылкам

Проблемные статьи и обзоры

Ингибиторы АПФ – препараты первой линии в лечении сердечнососудистых заболеваний Романенко В.В., доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии Белорусской медицинской академии последипломного образования

Романенко З.В., кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии Белорусского государственного медицинского университета

настоящее время сердечно-со судистые заболевания (ССЗ) в Беларуси и России составляют более 50% общей смертности насе ления и представляют собой акту альную медицинскую и социальноэкономическую проблему. Роль нейрогормональных систем в развитии и прогрессировании ССЗ Патогенез ССЗ предполагает оп ределенную последовательность со бытий. Повреждения миокарда лю бой причины – ишемия, перегрузка давлением, инфекция, интоксикация и др. – приводят к ухудшению функ ции сердца и падению сердечного выброса (СВ). В ответ на это вклю чаются компенсаторные, в первую очередь нейрогормональные меха низмы, направленные на поддержа 5

ние сердечной функции. Повышение активности симпатико-адреналовой системы (САС), ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), некоторых цитокинов и т.д. в корот кие сроки обеспечивает увеличение сократимости миокарда и поддер жание сердечного выброса. Вместе с тем длительная, хроническая ак тивация нейрогормональных систем оказывается порочной, поскольку приводит к развитию гипертрофии кардиомиоцитов (КМЦ), ремодели рованию сердца и сосудов, ускоряет апоптоз КМЦ и в итоге завершается формированием патологических де з-адаптивных реакций. Эти патоло гические изменения вызывают про грессирование дисфункции сердца и в конечном итоге приводят к тя

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

желой сердечной недостаточности развитии нейрогормонального дис (СН) и смерти больного. Прервать баланса, как главной причины и дви этот порочный круг можно путем жущей силы патогенеза ССЗ и СН. блокады хронических эффектов ги Восстановить оптимальный баланс перактивности нейрогормональных оказалось возможным с помощью систем и, в первую очередь, РААС. препаратов, влияющих на нейро В действительности участие нейро гормоны и получивших название гормональных систем в развитии нейрогормональных модуляторов. ССЗ проявляется не столько в ак Концепция «нейрогормональной мо тивизации одних ее «стрессорных» дуляции» стала одним из основных и компонентов, сколько в наруше перспективных направлений разви нии равновесия между стрессорны тия современной кардиологии. ми и антистрессорными звеньями Основными «противоборствую (табл.1). щими» силами на этом нейрогор Активация стрессорных гормо мональном поле являются, с одной нальных систем – РААС, САС и дру стороны, РААС, с другой – ККС. гих, оказывающих прессорное, ан Если активность РААС преобладает тидиуретическое, пролиферативное над ККС, то рано или поздно раз влияние, сочетается с ослаблением виваются сердечно-сосудистые ос антистрессорного звена, представ ложнения, в частности хроническая ленного калликреин-кининовой сис сердечная недостаточность (ХСН) с темой (ККС), системой натрийуре драматическим финалом. тического пептида, простагландинов РААС и ККС и их эффекты и некоторыми другими, оказываю Функционирование РААС и ККС щими депрессорное, антипролифе регулируется ангиотензинпревра ративное, диуретическое действие. щающим ферментом (АПФ). Под Поэтому правильнее говорить о его влиянием происходит трансфор Таблица 1. Нейрогормональный дисбаланс при СС3 Нейрогормональные модуляторы

Депрессорное, антипролиферативное, диуретическое звено

Прессорное, антидиуретическое, пролиферативное звено

Калликреин-кининовая система (брадикинин) Система «предсердный натрийуретический фактор (АNP, BNP, CNP)» Простагландины (PgI2 и Е2, простациклин) Тканевой активатор плазминогена (tРА)

РААС (АII, альдостерон) САС (норадреналин, адреналин) Вазопрессин Фактор роста Цитокины (TNF α) Ингибиторы t РА (РАI – 1)

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

мация ангиотензина Рисунок 1 Роль циркулирующей и тканевой РААС в развитии ССЗ и ХСН I (АI) в ангиотензин II (АII) – ключевой гормон РААС, один из главных гормонов стресса. АПФ (кининаза II) ускоряет разрушение брадикини на и вызывает инактива цию всей ККС (рис. 1). Таким образом, с одной стороны, АПФ усиливает прессорное, антидиуретическое и пролиферативное влия ние, а с другой – ос крайне важна для адекватного диу лабляет процессы ва зодилатации, антипролиферации и реза, вазодилатации и в итоге для защиты внутренних органов. Эф диуреза. Поэтому блокада АПФ с помощью фект избыточного синтеза АII зави ингибиторов ангиотензипревращаю сит от его локализации и длитель щего фермента (ИАПФ) дает «двой ности действия. Циркулирующий в ной» терапевтический эффект: снижа плазме АII вызывает кратковремен ет синтез АII и защищает от разрушения ные адаптивные эффекты – поло брадикинина. Именно этим обусловле жительное хронотропное действие, на уникальность ИАПФ, не только Рисунок 2 Роль АПФ (кининазы II) в нейрогормональной регуляции ослабляющих «аг при АГ и ХСН и механизм действия ИАПФ рессию» АII, но и усиливающих защитное дейст вие брадикинина и простациклинов (рис. 2). Защита ККС и брадикинина от пр е ж д е в р е м ен Вазоконстрикция Вазоконстрикция Пролиферация (ремоделирование) Защита органов-мишеней Антидиурез Диурез ного разрушения 7

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

задержку воды, вазоконстрикцию. период обострения заболевания. При кратковременной активизации После компенсации патологиче АII эти эффекты играют отчетливую ского процесса уровень циркули адаптационную роль, связанную с рующих гормонов РААС может быть повышением СВ, поддержанием нормальным и оставаться таким до адекватного уровня перфузионного следующей декомпенсации. Ткане давления и т.д. вые гормоны РААС ведут себя ина Однако длительная активация че. С первого дня заболевания на АII в органах и тканях сопровожда блюдается постепенное неуклонное ется постепенным их разрушением повышение их активности вне зави вследствие выраженной пролифера симости от уровня циркулирующих ции клеточных элементов и падения гормонов. Развитие компенсации и их функциональной способности. В нормализация гормонов в плазме сердце это проявляется в виде ги крови не свидетельствуют о благо пертрофии миокарда, увеличения получии и могут ввести в заблужде коллагенового матрикса и ремоде ние относительно состояния ткане лирования левого желудочка; в поч вых гормонов РААС, постепенное ках – гипертрофии клубочков вплоть неуклонное повышение активности до их гибели; в сосудах – гипертро которых оказывает нарастающее фии медии, ремоделировании сосу разрушающее действие. дистой стенки. ИАПФ и их основные Финалом дезадаптивных эффектов фармакологические эффекты АII являются артериальная гипертензия История применения ИАПФ в (АГ), прогрессирующая сердечная и кардиологии насчитывает уже более почечная недостаточность. 90% компо 30 лет. Первый представитель этого нентов РААС размещается на поверх класса – каптоприл был синтезиро ности органов и тканей и лишь 10% ван под руководством D. Cushman, циркулирует в плазме. Поэтому хрони M. Ondetti в 1975 г. С тех пор созда ческая гиперактивация РААС опасна в но несколько десятков химических первую очередь для тканей и проявля соединений, способных блокиро ет свое действие в эндотелии сосудов, вать активность АПФ. центральной нервной системе, сердце, Вызывая блокаду АПФ, ИАПФ почках и т.д. подавляют синтез АII – мощного ва Повышение активности тканевых зоконстриктора, усиливающего вы и циркулирующих гормонов РААС свобождение норадреналина путем происходит не одинаково. Цирку активации рецепторов на перифе лирующая РААС активируется в рических нейронах и стимуляции ак 8

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры Таблица 2. Основные эффекты ИАПФ

Многочисленные рандоми зированные контролируе Орган-мишень Фармакологические эффекты мые исследования (РКИ) Сердце ↓ гипертрофии левого желудочка ↑ сократимости левого желудочка документально подтвержда ↑ коронарного кровотока ют положительные эффекты вторичная кардиопротекция ИАПФ на заболеваемость и Почки ↑ почечного кровотока смертность у больных с СН, ↑ афферентной вазодилатации дисфункцией левого желу ↑ эфферентной вазодилатации дочка, а также перенесших ↓ микроальбуминурии / протеинурии ренопротекция инфаркт миокарда (ИМ) Сосудистое русло ↑ высвобождения оксида азота [7–10]. ↓ артериальной жесткости Таким образом, основ ↓ гипертрофии сосудистой стенки ные фармакологические ↓ атерогенеза эффекты ИАПФ: снижение сосудистого сопротивле тивности центральных отделов САС. При назначении ИАПФ снижение ния, улучшение функции эндотелия, действие, симпатического тонуса обусловлено антипролиферативное уменьшением уровней циркулирую влияние на систему свертывания щего АII, который стимулирует актив крови, улучшение функции почек – ность САС [1, 2]. Кроме того, ИАПФ связаны с уменьшением образова предотвращают разрушение естест ния АII и деградации брадикинина, венного вазодилататора брадикини калликреина, субстанции Р (табл. 2). Уменьшая активность АПФ и на, что приводит к еще более выра женной вазодилатации посредством экспрессию АII, ИАПФ тем самым стимуляции высвобожд ения оксида снижают «давл ение» на анг иот е азота и простациклина из эндотелия. зин ов ые рец епт ор ы I типа (АТ1), Вместе с тем накопление брадики расположенные в органах-мише нина может быть ответственно за нях: мозге, сосудах, сердце, поч развитие таких побочных реакций, ках. Это приводит к уменьшению как сухой раздражающий кашель и гипертрофии сосудистой стенки и вазоконстрикции, гипертрофии ле ангионевротический отек [3–5]. В отличие от периферических ва вого желудочка (ГЛЖ), фиброза и зодилататоров (нитратов, антагони апоптоза КМЦ, снижению синтеза стов кальция), которые активируют альдостерона, повышению клубочко САС, ИАПФ не вызывают рефлектор вой фильтрации и снижению клубоч ной такихардии или повышения уров ковой гипертензии. Такие благопри ня норадреналина в плазме крови [6]. ятные изменения являются основой 9

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

и спираприла в составе формулы присутствует сера, у фозиноприла – фосфор. Число ато мов азота в формулах колеблется от 1 до 3, атомов кислорода – от 3 до 7, углерода – от 9 до 30, водорода – от 15 до 46. Исходя из того что ИАПФ имеют совер шенно не похожие мо лекулы, их действие не может быть абсолютно одинаковым. О суще ст в о в а н ии раз личий между ИАПФ терапевтического эффекта ИАПФ и способствуют значительному сниже свидетельствует множество их нию риска развития АГ, инсульта, ИМ, классификаций, в основе которых сердечной и почечной недостаточно лежат наличие или отсутствие пер вичной активности, пути выведения, сти, летального исхода (рис. 3). Несмотря на то что ИАПФ оказы наличие в формуле серы или фос вают примерно одинаковое фарма фора (табл. 3) и т.д. По фармакокинетике ИАПФ разде кологическое и органопротективное ля ю тся на две группы (табл.4): первично действие, химические формулы этих препаратов разнообразны. Часть из активные препараты (каптоприл, лизи них имеет в основе L-пролин, другие – ноприл) и все остальные – неактивные карбоновые кислоты, третьи – эфиры вещества, образующие активный мета карбоновых кислот. У каптоприла болит после трансформации в печени и/или в слизистой желу Таблица 3. Классификация ИАПФ дочно-кишечного тракта (ЖКТ). Соответственно, Характеристика молекул различных препаратов при заболеваниях ЖКТ Содержащие Карбоксиалкил ФосфорSH - группу дипептиды содержащие и печени препараты, ну ждающиеся в трансфор Каптоприл Эналаприл Фозиноприл Зофеноприл Периндоприл мации для приобретения Рамиприл активности, действуют Лизиноприл слабее. Цилазоприл и др. Рисунок 3

Механизм действия ИАПФ при ССЗ

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации ИАПФ подразделяются на три клас са: класс I – липофильные лекарст ва, неактивные метаболиты которых имеют почечный путь выведения (каптоприл); класс II – липофильные пролекарства, выводящиеся преиму щественно через почки (эналаприл, периндоприл, квинаприл и др.) или имеющие двойной путь элимина ции – почечный и печеночный (ра миприл, фозиноприл, трандолаприл, моэксиприл, спираприл); класс III – гидрофильные лекарства, выводя щиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл). Главный путь элимина ции всех известных активных ИАПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов – почечная экскреция. Поэтому у пациентов с почечной не достаточностью рекомендуется на чинать терапию с более низких доз этих препаратов. Препараты с двумя основными путями элиминации или преимущественно печеночной эли минацией более безопасны при дли тельном применении. Большинство ИАПФ назнача ются независимо от приема пищи. Исключение составляют каптоприл, периндоприл, цилазаприл и моэкси прил, которые следует принимать натощак. С позиции компл аентности оптимален однократный прием пре парата. Кратность приема зависит в 11

основном от времени создания мак симальной концентрации препарата, периода полужизни и величины свя зи с белками плазмы. Выделяют ИАПФ, образующие с активным центром АПФ как отно сительно слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл) связь. Так, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить ИАПФ на более или менее мощные из расчета миллиграмм на миллиграмм, что так же отчасти влияет на продолжитель ность действия. Опасность однократного прие ма препарата, действующего ме нее суток, заключается в том, что, принимая лекарство утром после пробужд ения, пациент остается без защиты в предподъемное вре мя – самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений следующего дня. Особенности фармакокинетики важны также для приверженности терапии, при этом однократное назначение препа рата независимо от приема пищи более удобно для пациента и бо лее комплаентно. Необходимость выбора высококомплаентных пре паратов с доказанной эффектив ностью очевидна. Клиническое применение ИАПФ Наиболее широкий спектр приме

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры Таблица 4. Фармакокинетика ИАПФ Препараты Каптоприл (каптоприл) Эналаприл (эналаприлат) Лизиноприл (лизиноприл) Рамиприл (рамиприлат) Фозиноприл (фозиноприлат) Трандолаприл (трандолаприлат) Периндоприл (периндоприлат) Квинаприл (квинаприлат) Цилазаприл (цилазаприлат) Моэксиприл (моэксиприлат) Спираприл (спираприлат)

Суточные дозы, мг

Т1/2, часов

Кратность приема в сутки

Элиминация: почки /печень, %

25–300

2–6

5–40

5–80

2,5–20

13–17

Преимущественно почечная Преимущественно почечная Преимущественно почечная 60/40

10–80

12–15

1–4

16–24

2,5–20 (2–16) 5–40

25–30

2,5–10

11–12

7,5–30

2–9

3–6

2–3, за 1 час до приема пищи 1–2, независимо от приема пищи 1, независимо от приема пищи 1–2, независимо от приема пищи 1–2, независимо от приема пищи 1, независимо от приема пищи 1, за 1 час до приема пищи 1–2, независимо от приема пищи 1, за 1 час до приема пищи 1–2, за 1 час до приема пищи 1, независимо от приема пищи

50/50 33/67 Преимущественно почечная Преимущественно почечная Преимущественно почечная 50/50 40/60

П р и м е ч а н и е: Т1/2 – период полужизни.

нения имеют эналаприл и рамиприл. Эти ИАПФ используются как при АГ и ХСН, так и при ишемической бо лезни сердца (ИБС), включая острый инфаркт миокарда (ОИМ), а также при хронической почечной недоста точности (ХПН) и сахарном диабете. Рамиприл назначается и для профи лактики инсульта (табл. 5). Каптоприл, лизиноприл, фозино прил, квинаприл и спираприл применя ются преимущественно при АГ и ХСН. Трандолаприл, кроме этого, показан при ИБС. Цилазаприл назначают в ос 12

новном при АГ. Периндоприл в силу слабого антигипертензивного дейст вия (отсутствие эффекта первой дозы) рекомендуется назначать только при ХСН. Моэксиприл показан женщинам в менопаузе, страдающим АГ. Основной побочный эффект всех ИАПФ – кашель. Большинство ИАПФ могут вызывать ангионевро тический отек (синдром Стивенса– Джонсона). Для некоторых ИАПФ свойственна фотосенсибилизация. Часто применение ИАПФ осложня ется артериальной гипотензией

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры Таблица 5. Показания к применению, побочные эффекты и симптомы передозировки ИАПФ Препараты

Показания

Каптоприл

АГ, ХСН, ИБС, ХПН

Эналаприл

АГ, ХСН, ИБС, ХПН, СД ХСН, АГ, стабильная ИБС

Периндоприл

Лизиноприл

АГ, ХСН

Фозиноприл

АГ, ХСН

Квинаприл

АГ, ХСН

Трандолаприл

Рамиприл

АГ, ХСН, ИБС

АГ, ХСН, ИБС, ОИМ

Цилазаприл

СД, ХПН АГ, ХСН

Моэксиприл

АГ

Спираприл

АГ, ХСН

Возможные побочные действия

Симптомы передозировки

Кашель, импотенция, синдром Стивенса–Джонсона Кашель, синдром Стивенса–Джонсона Кашель, импотенция, ↑ креатинина, синдром Стивенса–Джонсона Импотенция, кашель, синдром Стивенса–Джонсона Кашель, ↑ креатинина, синдром Стивенса–Джонсона, фотосенсибилизация Кашель, импотенция, ↑ креатинина, синдром Стивенса–Джонсона, фотосенсибилизация Кашель, импотенция, ↑ креатинина,синдром Стивенса–Джонсона, фотосенсибилизация Кашель, синдром Стивенса–Джонсона, фотосенсибилизация Кашель, импотенция, ↑ креатинина, синдром Стивенса–Джонсона, тромбоцитопения, фотосенсибилизация Кашель, импотенция, синдром Стивенса–Джонсона, гинекомастия, отеки Кашель, импотенция, синдром Стивенса–Джонсона, фотосенсибилизация

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА

Гипотония, ОИМ, ОНМК, ТЭЛА Гипотония, брадикардия, шок, ХПН

П р и м е ч а н и е: АГ – артериальная гипертензия, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ОИМ – острый инфаркт миокарда, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии, ХПН – хроническая почечная недостаточность, СД – сахарный диабет.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

Снижение АД невозможно бе зоговорочно отнести к побочным эффектам. Таким образом скорее проявляется главное свойство ИАПФ – системная вазодилатация. В тех случа ях, когда уровень АД становится ниже 80–90/60 мм рт. ст. и на-блюдаются гемодинамически значимые клиниче ские симптомы (слабость, головокру жение, обмороки), применение ИАПФ противопоказано. АД нередко падает при сопутствующем применении дру гих препаратов, способных вызывать гипотонию, например нитратов. Наибо лее часто гипотензию при назначении ИАПФ вызывает злоупотребление диу ретиками, что более характерно для тяжелой ХСН. Один из важнейших принципов профилактики гипотензии у пациен тов, предрасположенных к ее разви тию (сопутствующая терапия нитра тами и другими вазодилататорами, гиповолемия, чрезмерная диуре тическая терапия, высокоренинные формы заболеваний, тяжелая ХСН), заключается в начале терапии ИАПФ с минимальной дозы, составляющей примерно 1/8 целевой, с постепен ной ее титрацией до оптимальной поддерживающей дозы. ИАПФ в лечении АГ АГ – величайшая в истории че ловечества неинфекционная панде мия, определяющая структуру сер дечно-сосудистой заболеваемости и смертности населения. Она является 14

основным модифицируемым факто ром риска развития заболеваний сердца, сосудов, почек и одним из важнейших звеньев сердечно-сосу дистого континуума. Повышенное АД – самая частая причина разви тия ХСН в США и Европе [11, 12]. В России повышенное АД ассоцииру ется с развитием ХСН не менее чем в 80 % случаев, что свидетельствует о недостаточной эффективности ле чения АГ [13, 14]. Польза от снижения АД до целевого уровня подтвержда ется не только рандомизированными контролируемыми исследованиями, но и значительным увеличением про должительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля АГ. Мета-анализ РКИ антигипертен зивных средств при «мягкой» и «уме ренной» АГ, выполненных до 1990 го да, показал, что антигипертензивная терапия существенно уменьшала относительный риск мозгового ин сульта на 38%, нефатальной и фа тальной ИБС – на 16 %, смерти от сосудистых катастроф – на 16 %, ХСН – на 52 % [15]. Выполненный позднее мета-анализ, включающий 61 исследование и 1 миллион па циентов, показал, что снижение АД на 20/10 мм рт. ст. обеспечивало уменьшение сердечно-сосудистой смертности в 2 раза [16]. На судьбу пациента с АГ в значительной сте

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

пени влияет сам факт снижения АД, вне зависимости от используемого класса антигипертензивных препа ратов (АГП) [17–20]. Классы АГП и отдельные их пред ставители различаются по влиянию на конечные точки, сопутствующие и ассоциированные клинические со стояния, а также по органопротектив ному действию и профилю побочных эффектов. Дополнительные (или «плейотропные») свойства отдельных АГП особенно важно учитывать при подборе терапии больным АГ с сопут ствующим сахарным диабетом 2-го ти па, диабетической и недиабетической нефропатией, а также с поражением органов-мишеней, в частности гипер трофией левого желудочка (ГЛЖ) и почечной дисфункцией (табл. 6). Современный АГП должен не только снижать АД, но и положи тельно влиять на конечные точ ки (мозговой инсульт, ОИМ, ХСН, ХПН, сердечно-сосудистая и общая смертность), а также предотвра щать поражение органов-мишеней и, в идеале, способствовать их рег рессии. Важно, чтобы АГП был мета болически нейтральным и улучшал обмен углеводов и липидов, а также предотвращал развитие сахарного диабета и прогрессирование атеро склероза. Огромное значение име ет безопасность, длительность дей ствия и кратность приема АГП, что повышает приверженность лечению. 15

Этим требованиям полностью удовлетворяют ИАПФ. Основная точ ка приложения действия ИАПФ – по давление активности РААС, которой отводится важнейшая роль в регуля ции АД. Повышенная секреция рени на и связанных с ним метаболитов, в частности АТ II, ведет не только к развитию АГ, но и к не связанному непосредственно с повышением АД поврежд ению органов-мишеней, ре моделированию сердца и сосудов. Положительные аспекты приме нения ИАПФ при АГ : выраженная антигипертензивная активность; кардиоп ротекция (ре-гресс ГЛЖ, улучшение диастолической функ ции левого желудочка, предупреж дение апоптоза КМЦ при перегрузке сердца давлением); вазопротекция (подавление пролиферации глад комышечных клеток артерий и уве личение их просвета, улучшение функции эндотелия за счет повыше ния высвобождения оксида азота, простациклина и снижения секре ции эндотелина-1, увеличение по датливости артериальной стенки); снижение уровней нейрогормонов (АТ II, альдостерона, катехолами нов, вазопрессина); активация ККС, повышение концентрации предсерд ного натрийуретического фактора в крови и миокарде; нефропротекция, антитромботический эффект; благо приятные метаболические эффекты (улучшение метаболизма глюкозы

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры Таблица 6. Клинические ситуации, влияющие на назначение различных АГП Классы антигипертензивных препаратов Показания к назначению

ИАПФ

АК

Гипертрофия левого желудочка

ХСН

Дисфункция левого желудочка

Перенесенный инфаркт миокарда

Систолическая АГ (пожилых)

Диуретики +

+ +

Атеросклероз коронарных артерий

+ +

Диабетическая нефропатия

Недиабетическая нефропатия

Протеинурия/микроальбуминурия

Метаболический синдром

Беременность Фибрилляция предсердий

ББ

Стенокардия Атеросклероз сонных артерий

БРА

+ +

Тахиаритмии АГ у афроамериканцев

+ +

Глаукома

Кашель, вызванный приемом ИАПФ

П р и м е ч а н и е: АК – антагонисты кальция, БРА – блокаторы рецепторов АII, ББ – бета-блокаторы.

за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину, нейтральный эффект на систему транспорта холестерина). Антигипертензивная активность назначаемого пациенту ИАПФ за висит от уровня ренина в крови: при высокой активности ренина реакция АД бывает трехфазной (1 – резкое падение АД до уровня гипотонии; 2 – повышение АД и да 16

лее стабильное АД, но менее выра женное, чем в начале; 3 – снижение АД с максимальным ответом через 2–4 недели). При нормальном или низком уровне ренина отмечает ся постепенное пролонгированное снижение АД. У части больных при длительном применении ИАПФ после начально го снижения синтеза АТII в дальней шем (приблизительно через месяц)

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

может развиться феномен «усколь зания ответа» за счет возвращения уровня АТII и его активности. Раз витие этого феномена связывают с существованием альтернативного, независимого от АПФ, пути образо вания АТ II. ИАПФ эффективно бло кируют продукцию А II из АТ I, но они не прерывают синтез АТ II с участием химазы, которая преобразует АТ I в АТ II, минуя АПФ. С момента публикации IV докла да Объединенного национального комитета США в 1988 г. ИАПФ не изменно входят в число АГП пер вого ряда во все международные национальные рекомендации по ле чению АГ. Мета-анализ 92 РКИ, в которых изучалась эффективность 14 раз личных ИАПФ в сравнении с пла цебо, показал, что все препараты этого класса обладают выраженной антигипертензивной активностью. Преимуществ или недостатков ка ких-либо конкретных препаратов не наблюдалось [21]. Выраженный анти гипертензивный эффект позволяет рассматривать назначение ИАПФ при АГ как вмешательство с уров нем доказательности А [22]. Дополнительными показаниями к назначению ИАПФ являются СН или дисфункция левого желудочка, пе ренесенный ИМ, ГЛЖ, атеросклероз сонных артерий, диабетическая и не диабетическая нефропатия, протеи 17

нурия, мерцательная аритмия, мета болический синдром (см. табл. 6). И хотя способность ИАПФ сни жать АД и замедлять прогресси рование ХСН расценивается как класс-эффект, многие органопро тективные эффекты отдельных пре паратов с позиций доказательной медицины не могут быть перене сены на весь класс этих лекарст венных средств, что необходимо учитывать при их назначении (см. табл. 4, 5). Для предупреждения возможных отрицательных последствий при на значении ИАПФ рекомендуется: за 24 часа до начала лечения ИАПФ снизить дозу диуретиков или отме нить их (особенно у пациентов с АГ и СН); начинать лечение с низких доз (особенно при ХПН, а также у пожилых с распространенным ате росклерозом); на начальных этапах контролировать АД в период макси мального действия препарата; опре делять уровень креатинина в первые 3–5 дней, затем 1 раз в 3–6 меся цев, при патологии почек назначать препарат с двойным путем выведе ния; не назначать препараты калия, которые могут способствовать раз витию гиперкалиемии, и обязательно соблюдать низкосолевую диету. ИАПФ в лечении ИБС ИБС – одно из наиболее тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы, имеющих высокий риск

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

кардиоваскулярных событий и смер ти. Большое значение в прогресси ровании ИБС отводится процессам ремоделирования миокарда, вклю чающим гипертрофию, дилатацию и изменение геометрии сердца, а также нарушение систолической и диастолической функции левого же лудочка. Ишемическое ремоделиро вание левого желудочка развивается вследствие гибели КМЦ при ИМ, ост рой ишемии с развитием «оглушён ного» миокарда или хронической ишемии – «гибернации» миокарда и характеризуется фазовым течением адаптивных, а затем и дезадаптив ных процессов [23–28]. Основываясь на результатах про веденных РКИ (SAVE, TRACE, AIRE, CONSENSUS-2, CCS-1, GISSI-3, ISIS4, SMILE и др.), современные клини ческие рекомендации предполагают максимально раннее применение ИАПФ при ОИМ. Однако такая тера пия показана главным образом при обширных передних и повторных ИМ, ИМ с АГ или на фоне сахарного диа бета, а также при бессимптомной или клинически выраженной систоличе ской дисфункции, блокаде ножек пучка Гиса и может быть назначена больным, не имеющим противопо казаний к применению ИАПФ – вы раженной гипотонии, нестабильной гемодинамики и др. С позиций доказательной ме дицины не все ИАПФ одинаково 18

безопасны и эффективны для не медленного назначения при ОИМ. В настоящее время круг ИАПФ, ко торые рекомендуется использовать в первые дни ОИМ, ограничивается лизиноприлом, рамиприлом и зо феноприлом [29]. Доза ИАПФ при этом должна тщательно титровать ся: по возможности лечение реко мендуется начинать в первые сутки от начала заболевания с минималь ной дозы, затем под контролем за кардиогемодинамикой дозу следу ет увеличивать до целевой, которая использовалась в соответствующих РКИ (табл. 7). Для профилактики ХСН у боль ных, перенесших ОИМ, применяют ся каптоприл, рамиприл и фозино прил со степенью доказанности А [30–34]. В исследовании PREAMI периндоприл доказал способность блокировать процессы постинфаркт ного ремоделирования левого желу дочка, что является основным меха низмом в предотвращении развития ХСН [35]. Только у пациентов с ОИМ ис следованы трандолаприл (TRACE) и зофеноприл (SMILE), однако их эф фективность при ХСН недостаточно изучена. К тому же трандолаприл не показал способности предот вращать развитие ХСН у больных с ИБС и сохраненной функций сердца (PEACE) в отличие от рамиприла и периндоприла [36].

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры Таблица 7. ИАПФ, рекомендуемые к применению при ОИМ Международное название

Суточная доза, мг Начальная

Поддерживающая

Каптоприл

6,25

150

Эналаприл

2,5

Лизиноприл

2,5

Рамиприл

2,5

Периндоприл

2 (2,5)

8 (10)

Трандолаприл

0,5–1

Фозиноприл

Лечение ИБС, второго по значи мости фактора риска развития ХСН, крайне важно для ее профилактики [13, 37]. Для профилактики ХСН при хронических заболеваниях сердеч но-сосудистой системы (в частности, ИБС) рекомендуется использование периндоприла и рамиприла (степень доказанности А). Степень доказанности профилак тики ХСН при ИБС максимальна для периндоприла, который в исследова нии EUROPA достоверно уменьшал риск развития ХСН на 39%, превосхо дя по этому показателю другие ИАПФ [38, 39]. Кроме того, у пациентов с инсультами в анамнезе (половина из них с АГ) применение периндоприла и его комбинации с индапамидом со провождалось достоверным снижени ем риска ХСН на 26% [41]. Рамиприл продемонстрировал способность предотвращать раз витие декомпенсации при ИБС, АГ, 19

сахарном диабете, периферическом ате росклерозе, а также Кратность после перенесенного приема инсульта, что не позво 2–3 ляет дифференциро вать его эффект у па 1–2 циентов с каждым из 1 этих заболеваний [39]. 1–2 ИАПФ при сахарном 1 диабете 1 В исследовании 1–2 UK-PDS показано, что более интенсив ное снижение АД сопровождается значительным уменьшением риска как сердечно-сосудистых осложне ний, так и осложнений, связанных с сахарным диабетом, в сравнении с менее интенсивным снижением АД. Однако различий в этом дей ствии между каптоприлом и атено лом не выявлено. В исследовании ADVANCE показано, что добавление к терапии больных сахарным диабе том 2-го типа как с повышенным, так и с нормальным АД фиксированной комбинации периндоприла с индапа мидом способствовало существен ному снижению общей смертности на 14%, смерти от сердечно-сосу дистых осложнений на 18%, риска микро- и макровскулярных осложне ний – на 9%. В мета-анализе не удалось под твердить специфического, незави симого от способности снижать АД,

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ренопротективного эффекта ИАПФ у больных с нарушенной функци ей почек как при наличии, так и при отсутствии сахарного диабета. Тем не менее ИАПФ в клинических ре комендациях рассматриваются как препараты выбора в лечении диабе тической нефропатии (особенно при сахарном диабете I типа и протеину рии), что обусловлено их способно стью уменьшать как внутриклубоч ковое давление, так и гипертонию за счет расширения выносящей (эффе рентной) артериолы клубочков. Наличие сахарного диабета и да же просто инсулинорезистентности предрасполагает к развитию ХСН, при этом максимальная степень уве личения риска отмечается у женщин [42, 43]. Сочетание ХСН с сахарным диабетом значительно усугубляет неблагоприятный прогноз [44–46]. Успешное лечение пациентов с са харным диабетом и его осложнения ми позволяет значительно умень шить риск развития ХСН (уровень доказанности А) [47, 48]. Отмечается важность контроля уровня гликемии с помощью препаратов, улучшающих чувствительность тканей к инсулину, а также применения ИАПФ. В то же время использование бета-блока торов и диуретиков может ухудшить течение сахарного диабета (уровень доказанности В) [49]. ИАПФ в лечении ХСН В классическом мета-анализе, 20

проведенном в 1995 году, проде монстрирована способность ИАПФ к снижению риска смерти больных с ХСН на 23 %, причем за первые 90 дней лечения этот эффект составил 44 % [50]. Основные позиции по примене нию ИАПФ в лечении ХСН: показаны всем пациентам с ХСН независимо от причины и тяжести декомпенсации; улучшают клиническую симптомати ку, качество жизни, снижают забо леваемость и предотвращают раз витие выраженной декомпенсации; эффективны как при бессимптомной дисфункции левого желудочка, так и тяжелой декомпенсации; чем раньше начинается лечение ИАПФ, тем боль ше вероятность успеха и продления жизни пациентов; назначение ИАПФ считается обоснованным при ХСН с сохраненной систолической функци ей сердца (степень доказанности В); неназначение ИАПФ не может счи таться оправданным и ведет к созна тельному повышению риска смерти декомпенсированных больных [51]. Максимальную степень дока занности в лечении ХСН всех ста дий имеют эналаприл (SOLVD prev, SOLVD treat, V-HeFT II, RESOLVD, CONSENSUS) и каптоприл (Munich MHF, Captopril – Degoxin, ELITE II, САДКО ХСН), которым и рекомен дуется отдавать предпочтение в ле чении ХСН. Доказана также лечеб ная эффективность фозиноприла

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

(FEST, CHF без глик., Fosinopril – Enalapril, ФАСОН), лизиноприла (ATLAS, Лизиноприл – Каптоприл) и периндоприла (PEP – CHF). Способность периндоприла суще ственно уменьшать количество гос питализаций показана в группе пожи лых больных с сохраненной функцией левого желудочка. В связи с тем что лизиноприл не метаболизируется в печени и выводится только почками в неизмененном виде, его применение должно быть ограничено при тяжелой ХСН, когда у большинства больных наблюдается ухудшение функции по чек. В подобных случаях целесооб разно использовать ИАПФ, имеющие два пути выведения из организма. Кроме того, в исследовании ALLHAT показано, что лизиноприл сущест венно уступает диуретикам в предот вращении развития ХСН, в отличие от других ИАПФ. Для профилактики ХСН у паци ентов, перенесших ОИМ, могут при меняться каптоприл (SAVE, VALIANT, OPTIMAL), рамиприл (AIRE, HOPE), фозиноприл (FAMIS) со степенью доказанности А. В дополнение к эналаприлу, каптоприлу, фозино прилу, периндоприлу, лизиноприлу, рамиприлу, полностью доказавших свою эффективность в РКИ, до бавлены квинаприл (Riegger, QHFTI, Квинаприл – Каптоприл, САДКО ХСН) и спираприл (CASSIS, КВАНК), показавшие свою эффективность в 21

лечении ХСН на меньшем числе па циентов. Способность улучшать прогноз жизни пациентов с ХСН доказана не для всех ИАПФ, при этом в первую очередь рекомендуется использо вать эналаприл, каптоприл, лизи ноприл, рамиприл и трандолаприл. Обязательным условием терапии ИАПФ является достижение целевых или максимально переносимых доз этих препаратов [29]. Назначение ИАПФ начинается с минимальных доз, при их постепенном (не чаще одного раза в 2–3 дня, а при систем ной гипотонии еще реже – не чаще одного раза в неделю) титровании до оптимальных (средних терапевти ческих) доз (табл. 8). Следует иметь в виду, что титро вание дозы ИАПФ – процесс сугубо индивидуальный и у каждого паци ента бывает свой оптимум и макси мум эффективных и переносимых доз препаратов. Слепое копирова ние рекомендаций по применению максимальных доз ИАПФ при ХСН должно восприниматься с осторож ностью. Однако останавливаться на минимальных дозах ИАПФ, если па циент их хорошо переносит и у него нет снижения АД, ошибочно. ИАПФ можно назначать пациентам с ХСН и уровнем систолического АД выше 85 мм рт. ст. При исходном систо лическом АД 85–100 мм рт. ст. эф фективность ИАПФ сохраняется,

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры Таблица 8. Дозировка ИАПФ при лечении ХСН (мг/кратность приема) Препараты Эналаприл Каптоприл Фозиноприл Периндоприл Лизиноприл Рамиприл Квинаприл Спираприл

Стартовая доза

Терапевтическая доза

Максимальная доза

Стартовая доза (при гипотонии)

2,5/2 6,25/3(2) 5/1 (2) 2,5-2/1 2,5/1 2,5/2 5/1 (2) 3/1

10/2 25/3 (2) 10–20/1 (2) 5–4/1 10/1 5/2 10–20/1 (2) 3/1

20/2 50/3 (2) 20/1 (2) 10–8/1 20/1 5/2 40/1 (2) 6/1

1,25/2 3,125/ 3 (2) 2,5/1 (2) 1,25–1/1 1,25/1 1,25/2 2,5/1 (2) 1,5/1

П р и м е ч а н и е: Цифры в скобках показывают возможность различной кратности приема некоторых ИАПФ.

поэтому их всегда и обязательно следует применять, но снижая стар товую дозу в 2 раза. Риск гипотензии возрастает у па циентов ХСН IV ФК при сочетанном применении ИАПФ с периферически ми вазодилататорами (нитраты, ан тагонисты кальция) и их назначении после обильного диуреза. Во избе жание гипотензии после первой до зы ИАПФ рекомендуется назначать их не ранее чем через 24 часа после обильного диуреза, предварительно отменив вазодилатирующие средст ва. При снижении почечной фильтра ции ниже 60 мл/мин дозы всех ИАПФ должны быть уменьшены вдвое, а при снижении ниже 30 мл/мин – на 3/4. Исключение составляет фозиноприл, дозу которого не следует адаптиро вать при ХПН и у пожилых, так как он имеет двойной путь выведения из ор ганизма (степень доказанности В). При отсутствии клинических про тивопоказаний и снижения АД реко 22

мендуется увеличивать дозу, однако не стремясь достигнуть максимума, поскольку при этом хотя и снижает ся число обострений ХСН (уровень доказанности В), но увеличивается число осложнений. В исследовании NETVORK титрация дозы эналаприла в терапевтических пределах 5–20 мг/ сут не сопровождалась улучшением прогноза или снижением числа гос питализаций в связи с обострением ХСН. В исследовании ATLAS показа но, что повышение доз лизиноприла в 7–10 раз не улучшает выживаемость больных ХСН, хотя уменьшает число повторных госпитализаций, одновре менно значительно увеличивая риск побочных реакций – гиперкалиемии, гипотонии. Эффективность использования ИАПФ может ослабляться при од новременном применении несте роидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и, в меньшей степени, малых доз аспирина [52].

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

Эти данные имеют уровень дока занности С, однако полностью их игнорировать не следует. Поэтому рекомендуется избегать назначения НПВП больным с ХСН, находящим ся на лечении ИАПФ, особенно при перегрузке жидкостью в период де компенсации. Описано негативное взаимодействие аспирина с ИАПФ, и его связывают с нарушением син теза вазодилатирующих простанои дов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Очевидно, что ан тиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) не вызывают ослабления эффектов ИАПФ в той степени, как аспирин [53, 54]. Совместное применение ИАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно, хотя доказательств эффективности такой комбинации при длительном лечении декомпен сированных больных не получено. Назначение ИАПФ недопустимо пациентам с ХСН на почве пороков сердца со значительно преобладаю щим стенозом клапанных отверстий. Коррекция таких пороков осуществ ляется хирургическим путем. Рекомендации по безопасному лечению пациентов с ХСН ИАПФ: оценить необходимость применения в используемых дозировках диуре тиков и особенно вазодилататоров; отменить диуретики (в случае их ис пользования) за 24 часа до старто вого назначения ИАПФ; целесооб 23

разно начинать терапию вечером, чтобы снизить до минимума негатив ное влияние препарата на АД; если препарат впервые назначается ут ром, то рекомендуется контролировать АД в течение нескольких часов; при существенном ухудшении функ ции почек перевести больных на пре параты с двойным путем выведения, а если это оказалось неэффектив ным – уменьшить дозу применяе мых препаратов вдвое; при отсут ствии улучшения отменить ИАПФ и начать терапию антоганистами рецепторов ангиотензина, в частно сти кандесартаном; при отсутствии эффекта приходится отказаться от терапии препаратами, влияющими на РААС, однако после улучшения клинического состояния, устранения гипотонии и/или гипонатриемии сле дует повторить попытку назначения минимальных доз ИАПФ; избегать назначения калийсберегающих диуретиков, особенно у пациентов с исходным уровнем калия плаз мы выше 5,2 ммоль/л, однако это не противоречит возможному со вместному применению ИАПФ с высокими дозами альдактона в период декомпенсации сердечной деятельности и сочетанию ИАПФ с малыми дозами антагонистов альдостерона при длительном ле чении ХСН; избегать назначения НПВП; контролировать АД и со держание электролитов в крови

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

через 2 недели после кажд ого по следующего увеличения дозы пре парата [55]. Консультация кардиолога необ ходима, если: причина сердечной недостаточности неизвестна, систо лическое АД меньше 100 мм рт. ст., содержание в сыворотке креати нина больше 130 мкмоль/л, натрия меньше 130 ммоль/л, калия больше 6 ммоль/л. К кардиологу следует на правлять также пациентов с тяжелой СН и пациентов, у которых причи ной СН являются клапанные пороки сердца. Литература 1. Saxena P.R. // J. Cardiovasc. Parmacol. – 1992. – Vol. 19. – P. 8–11. 2. Matsukawa T., Gotoh E., Minamisawa K. et.al. // Amer. J. Physiol. – 1991. – Vol. 261. – P. 690–696. 3. Gavras I. // Kidney Int. – 1992. – Vol. 42. – P. 1020–1029. 4. Israili Z.H., Hall W.D. // Ann. Intern. Med. – 1992. – Vol. 117. – P. 234–242. 5. Chalmers D., Dombey S.L, Lawson D.H. // Brit. J. Clin. Pharmacol. – 1987. – Vol. 24. – P. 343–349. 6. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Snapinn S. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in severe congestive heart failure (follow-up of the Consensus trial). Consensus Trial Study Group // Amer. J. Cardiol. – 1990. – Vol. 66. – P. 40–44. 7. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 1670–1676. 8. Pfefter M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 669–677. 9. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 685–691. 10. Ball S.G., Hall A.S., Murray G.D. // Eur. Heart. J. – 1994. – Vol. 15. – P. 20–30. 11. Wilhelmsen L., Rosengren A., Eriksson G. // J. Intern. Med. – 2001. – Vol. 249. – P. 253–261. 12. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et.al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1979–2030. 13. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 24

Даниелян М.О. // Сердечная недостаточность. – 2003. – № 4. – С. 116–121. 14. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. // Сердечная недостаточность. – 2004. – Т. 5. – С. 4–7. 15. Collins R., Peto R., Mac Mahon S. et.al. // Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P. 827–838. 16. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1903–1913. 17. Chobanian A.V., Bakris G. L., Black H.R. et al. // Hypertension. – 2003. – Vol. 42. – P. 1206–1252. 18. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 1462–1536. 19. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр). // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – № 7 (6), прилож. 2. – С. 3–32. 20. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas R.J. et al. // JAMA. – 1993. – Vol. 270. – Vol. 713–724. 21. Heran B.S., Wong M.M., Heran I.K., Wright J.M. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2008. – Vol. 4, CD003823. 22. Lpez-Send J., Swedberg K., Mac Murray J. et. al. // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1454–1470. 23. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. // Кардиология. – 2007. – № 1. – С. 4–7. 24. Беленков Ю.Н. // Сердечная недостаточность. – 2004. – № 5. – С. 77–78. 25. Preffer M.A., Braunwald E. // Circulation. – 1990. – Vol. 81. – Р. 1161–1172. 26. Капелько В.И. // Кардиология. – 2005. – №9. – С. 55–61. 27. Lang R., Biering M., Devereux R.B. et.al. // Eur. J. Echocardiogr. – 2006. – Vol. 7. – P. 79–108. 28. Белов Ю.В., Вараксин В.А. // Кардиология. – 2003. – № 1. – С. 19–23. 29. Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. – М., 2008.– 58с. 30. Preffer M.A., Mc Murray J.J., Velazguez E.J. et.al. // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 349. – Р. 1893–1906. 31. Diskstein K., Kjekshus J. // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 752–760. 32. Effects of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE). Study Investigators // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 821–828. 33. Yusuf S. Sleight P., Pogue J. et al. // N. Engl. J. Med. – 2000. Vol. 342. – P. 145–153. 34. Borghi C., Marino P., Zardini P. et al. // Amer. Heart J. – 1998. – Vol. 136. – P. 213–225. 35. Ferrari R. // Arch. Intern. Med. – 2006. – Vol. 166. – P. 659–666. 36. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. //

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 2058–2068. 37. Cleland J.G., Swedlerg K., Follath F. et.al. // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 442–463. 38. Fox K.M. // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782– 788. 39. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145–153. 40. Мареев В.Ю. // Кардиология. – 2003. –№ 42 (12). – С. 3–10. 41. Izzo J.L., Gradman A.H. // Med. Clin. Nortg. Am. – 2004. – Vol. 88. – P. 1257–1271. 42. Levy D., Larson M.G., Vasan R.S. et.al. // JAMA. – 1996. – Vol. 275. – P. 1557–1562. 43. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. // Тер. архив. – 2003. – № 75 (10). – С. 5–10. 44. Ильина А.В., Мареев В.Ю., Герасимова В.В. и соавт. // Сердечная недостаточность. – 2005. – № 6 (5). – С. 181–185. 45. Krumholz H.M., Chen Y.T., Wang Y. et.al. // Amer. Heart. J. – 2000. – Vol. 139. – P. 72–77. 46. Shindler D.M., Kostis J.B., Yusuf S. et al. // Amer. J. Cardiol. – 1996. – Vol. 77. – P. 1017–1020. 47. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 1456–1462.

48. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus. – P. results of the HOPE study and MICRO– HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // Lancet. – 2000. – Vol. 335. – P. 253–259. 49. Barzilay J.L., Pressel S., Davis B.R. et al. // Amer. J. Hypertens. – 2004. – Vol. 17 (5, part 2 of 2). – P. 1A. 50. Garg R., Yusuf S. // JAMA. – 1995. – Vol. 273. – P. 1450–1456. 51. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. – 2007. – Т. 8, №1. – 36 с. 52. NSAIDs and heart failure // Prescrire Int. – 2001. – Vol. 10. – P. 182–183. 53. Kindsvater S., Leclerc K., Ward J. // Amer. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 91. – P. 1350–1352. 54. Spaulding C., Charbonnier B., Cohen-Solal A. et al. // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 757–765. 55. Романенко В.В., Романенко З.В. Хроническая сердечная недостаточность: от диагноза к лечению. – Минск, 2008. – 232с.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

Шарабчиев Ю.Т. РНПЦ медицинских технологий, информатизации, управления и экономики здравоохранения, Минск

Современные вызовы ХХI века и финансирование здравоохранения Sharabchiev Yu.T. Republican Scientific Practical Center of Medical Technologies, Informatization, Management and Economics in Health Care, Minsk

21st century challenges and health care financing Резюме. Показано, что современная система здравоохранения претерпевает глобальные изменения, формирующие принципиально новую парадигму здравоохранения. Предлагается создать в Беларуси систему мониторинга ресурсов здравоохранения и учет ее эффективности, внедрить систему национальных счетов, систему обязательного медицинского страхования (ОМС) и соплатежей населения. Утверждается, что любая страна мира может достигнуть по показателям общественного здоровья уровня таких стран, как Япония и Швеция, при условии выделения адекватного объема финансовых средств на охрану здоровья. При этом некоторые страны смогут увеличить ожидаемую продолжительность жизни при рождении на 15–20 лет в течение 5–8 лет. С этой целью консолидированный бюджет здравоохранения должен включать: программу государственных гарантий (не менее 50% и в объеме не менее 7,5% ВВП) за счет республиканского и местных бюджетов, средства ОМС (20%) и добровольного медицинского страхования (5%), платные медицинские услуги населению (10%), соплатежи населения (5%), акцизные сборы, налоги и штрафы за виды деятельности, оказывающие неблагоприятное влияние на здоровья (10%). Это позволит осуществить 2–3-кратное увеличение объема финансирования, эквивалентное 15% ВВП. Ключевые слова: парадигма здравоохранения, финансирование, страховая медицина, соплатежи населения, общественное здоровье, медицинская помощь. Summary. It was shown that modern health care system undergoes the global changes that form a brand new health care paradigm. It is offered to create in Belarus the system of monitoring of health care resources, implement the system of national accounts, the system of obligatory medical insurance (OMI) and copayments of the population. It is claimed that any country can achieve such results as Japan and Sweden in public health care if there is an adequate financial support. At the same time some countries will be able to increase life expectancy at birth in 15–20 years during 5–8 years. So the consolidated health care budget should include: the program of state guarantees (at least 50% and 7,5% of GDP) at the expense of republican and local budgets, OMI funds (20%) and voluntary medical insurance (5%), paid medical services (10%), copayments of the population (5%), excises, taxes and penalties for those activities that have a negative impact on health (10%). This will help to increase the funding by 2–3 times, which is equivalent to 15% of GDP. Keywords: health care paradigm, funding, medical insurance, co-payments of the population, public health, medical care.

есмотря на значительные успехи здравоохранения и медицинской науки, здоровью человечества в ХХI  веке угрожают многочисленные вызовы, связанные с изменениями в окружа26

ющей среде, образе жизни, c дестабилизацией общества, демографическими (снижение рождаемости, старение населения, депопуляция), генетическими, социально-экономическими факторами, исчерпанием

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

некоторых видов ресурсов, возник- и деятельности здравоохранения, новением новых заболеваний. но и в более глобальном аспекте Медицинская наука, здравоохра- характерно для всех стран мира. В нение и промышленность XXI века XX веке в развитых странах страте предоставляют практикующим врачам гия здравоохранения неоднократно принципиально новые технологии, ле- пересматривалась: до 1960-х годов карственные средства, медицинские в ее основе лежала борьба с эпиде приборы, инструментарий и устройства, мическими инфекциями, позже – за что, казалось бы, должно существен- щита от хронических заболеваний ным образом повлиять на конечные неинфекционной природы. В рамках показатели общественного здоровья: этих стратегий формировались ны смертности, заболеваемости и инва- не действующая парадигма здра лидности. Многие государства из года воохранения, факторы и условия, в год увеличивают расходы на здра- обусловливающие кризис сущест воохранение, совершенствуют систе- вующей парадигмы. Становление му управления здравоохранением и новой парадигмы всегда происходит оказание медицинской помощи на- в рамках старой парадигмы за счет селению, однако должной отдачи эти появления новых альтернативных мероприятия не дают. Это связано с теорий и идей, когда существовав тем, что здравоохранение, общество и ший ранее консенсус относительно окружающая среда на рубеже XXI века старой парадигмы уже нарушен, а претерпевают глобальные изменения, новые условия и факторы внешней формирующие принципиально новую и внутренней среды требуют новой парадигму здравоохранения. парадигмы. Парадигма здравоохранения В наши дни центр внимания пере представляет собой совокупность носится на воспроизводство здорово знаний и методологических под го населения, заботу о рожд ении здо ходов к решению проблем здо рового ребенка. В ХХI веке стратегией ровья, принятых обществом и здравоохранения станет сдерживание профессиональным сообщест расходов на здравоохранение, стан вом. Становление новой парадиг дартизация здравоохранения, обеспе мы здравоохранения происходит чение доступной и качественной меди не только в странах СНГ (и в ча цинской помощи, борьба с вызовами стности, в Беларуси) в связи с ХХI века. В последние годы в развитых распадом СССР и изменением странах на государственном уровне социально-экономических и поли стали признавать межотраслевой ха тических условий жизни населения рактер охраны здоровья граждан. 27

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

Происходящая смена парадигмы здравоохранения представляет собой качественный скачок в мировоззрении, требующий научного осмысления. Изменения в системе медикобиологических и демографических факторов, среды обитания. Боль шинство развитых стран уже столкну лось с проблемой резкого снижения рождаемости и старения населения. Однако во многих странах экономи ка народного хозяйства (в том числе здравоохранение) ощутила только проблему изменения структуры за болеваемости в сторону увеличения хронических заболеваний, увеличе ния потребности в медико-социаль ной помощи. Через несколько лет снижение рождаемости скажется на соотношении трудоспособного и не трудоспособного населения. Так, в развитых странах уже сегодня отно шение пенсионеров к работающему населению составляет 1:3, а к 2030 г. оно будет составлять 1:1 [17]. Хо тя уменьшение естественного при роста населения в настоящее время характерно для многих стран, в раз витых странах естественная убыль населения восполняется миграцией, и только для некоторых стран СНГ и Центральной Европы характерна де популяция (тенденция к снижению численности населения). Ситуация в странах СНГ очень сложная. По наиболее пессимистич ным прогнозам, к 2040 г. числен 28

ность населения России уменьшит ся почти на 40 млн человек. Число детей до 15 лет уменьшится в 1,5 раза, а доля пожилых возрастает на 50% [9], что крайне неблагоприятно скажется на трудовом потенциале и возможностях здравоохранения к оказанию медицинской помощи на должном уровне. Низкая рож даемость в сочетании с высокой смертностью приведет к замедле нию развития национальных эко номик и свертыванию социальных программ, перегрузка учреждений здравоохранения вызовет снижение качества медико-социальных услуг и повышение доли затрат, оплачи ваемых пациентами. В Беларуси состояние здраво охранения несколько лучше, по скольку в процессе реформирова ния были сохранены достижения СССР в этой сфере и социальная направленность здравоохранения. Однако и в Беларуси в 2001 г. до пенсии не дожили 10,3% женщин и 37,1% мужчин [20], а средняя ожи даемая продолжительность жизни снизилась до 68 лет (2002 г.): 62 го да – у мужчин и 74 – у женщин [19]. Определенные успехи медицины и здравоохранения в начале 1980-х годов давали надежды на то, что к 2000 г. будут сведены к минимуму основные виды инфекционных за болеваний, медико-социальная по мощь будет более доступна, а уро

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

вень оказания медицинской помощи населению значительно повысится. К сожалению, большинство прогнозов не оправдалось. За последние 25 лет выявлено более 30 видов новых инфекционных болезней, при этом многие хорошо изученные и контро лируемые болезни вновь получили широкое распространение [1]. Негативную роль на показатели общественного здоровья и экономи ку здравоохранения оказывает про изводственная и бытовая деятель ность человека: с нарастающими темпами загрязняется окружающая среда, ухудшается качество питьевой воды и продуктов питания, изменя ются климатические условия, растет бытовой и производственный травма тизм; существенные потери возника ют вследствие военных конфликтов и терроризма, а также вследствие распространения вредных привычек (курения, алкоголизма, наркомании), СПИДа, нарастает бытовая психоген ная напряженность. В целом на долю «человеческого фактора» приходит ся не менее 85% всего объема фак торов, влияющих на общественное здоровье. Недаром в развитых стра нах мира основные инвестиции идут в «человеческий фактор», поскольку это самый надежный способ развития экономики, общества, культуры, об разования и здоровья. Во второй половине ХХ века во многих странах в результате уси 29

ления гетерозиготности популя ционного генофонда изменилась структура метаболизма: обмен ве ществ происходит гораздо более интенсивно, вырабатывается боль ше энергии, которая расходуется на быстрый рост и раннее половое созревание (акселерация). Теоре тически в связи с повышением ин тенсивности обмена веществ при акселерации продолжительность жизни должна сокращаться. Одна ко вопреки этому продолжитель ность жизни человека в развитых странах неуклонно растет, что свя зано с улучшением условий жизни и питания человека, достижениями медицины [2]. Однако акселерация, как и избыточная гетерогенность, накопленная населением ряда стран, представляет собой «бомбу замедленного действия», которая сработала в связи с резким ухуд шением условий жизни населения. Не удивительно, что в РФ в 1998 г. только 65% новорожденных роди лись здоровыми, среди школьников младших классов здоровых детей не более 10–12%, средних клас сов – 8%, а старших – всего 5% [2]. В качестве мероприятий, спо собствующих выходу из кризиса здравоохранения, К. Ортендаль ре комендует уменьшение «периода болезней», стимуляцию рождаемо сти, уменьшение случаев раннего выхода на пенсию в связи с инва

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

лидностью, повышение пенсионного возра-ста [18]. Повышение роли социально-эко номических факторов и благосостоя ния в формировании общественного здоровья. Изначально общественное здоровье зависит не от системы здра воохранения и уровня его финанси рования, а от целого ряда социальноэкономических факторов и политики государства в сфере охраны здоровья граждан. При этом доминирующий вклад как в общественное здоровье, так и в здоровье отдельных граждан вносит национальное благосостояние и благосостояние граждан. Эти пока затели являются по существу кумули рующими, определяющими в опреде ленной степени образ жизни, питания, уровень образования, доступ к услугам здравоохранения и т.д. По данным экспертов ВОЗ, по вышение на 1000 долларов США доли валового национального про дукта, приходящейся на одного жи теля, увеличивает среднюю продол жительность жизни на 0,5 года, а увеличение на 1000 долларов США дохода гражд ан повышает продол жительность жизни на 1 год [4]. Мож но предположить, что в Беларуси этот эффект достигается увеличени ем заработной платы на 30 – 40 дол ларов в месяц. Полагают, что разрыв в уровне здоровья между странами Централь ной и Восточной Европы и ЕЭС на 50 30

% обусловлен различиями в матери альном благосостоянии общества, на 30 % – факторами риска, связанными с образом жизни, на 10 % – загрязне нием окружающей среды, и лишь 10 % можно отнести на счет различий в медицинском обслуживании [39]. Хотя в конституциях многих стран декларируется, что все граждане имеют равный доступ к системам здравоохранения, а вклад граждан в общественное благосостояние не должен определять для него доступ ность здравоохранения, в реальной практике главные факторы, опреде ляющие здоровье, все равно в лю бом обществе распределяются не по принципу всеобщего равенства. В частности, показано, что в развитых странах разница в продолжительно сти жизни между высшим и низшим классом составляет 5 лет, и этот фактор находится на втором месте после курения, отнимающего в сред нем около 6 лет жизни [11]. В Великобритании 37% от обще го количества случаев заболева ний приходится на 10% беднейших семей, которые потребляют почти 50% всех ресурсов здравоохране ния (цит. по [29]). В Японии лица старше 70 лет составляют 10% на селения, а на их медицинское об служивание приходится 30% затрат [7]. Обеспечение равных возможно стей в потреблении медицинских ус луг диктует необходимость, с одной

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

стороны, государственного регули рования, с другой – перераспреде ления бюджета здравоохранения на основе принципа общественной со лидарности в пользу наиболее нуж дающихся – детей, пожилых людей, хронических больных, лиц с низкими доходами. В экономически развитых странах наблюдается 6–10-кратный разрыв в среднедушевом доходе крайних в социально-экономическом отноше нии групп населения. При этом раз ница в показателях здоровья в этих группах достигает 3–4-кратных раз меров. Лица с меньшими доходами чаще болеют, у них выше смертность, они больше нуждаются в лечебной помощи. Так, в Австралии уровень преждевременной смертности среди мужчин низшего социального клас са был выше, чем у мужчин высшего социального класса, в связи в рако выми опухолями и болезнями сердеч но-сосудистой системы – в 1,5 раза, психическими расстройствами – в 4,9 раза, болезнями нервной систе мы и органов чувств – в 4 раза, болез нями органов дыхания – в 3,1 раза, болезнями мочеполовой системы – в  1,6 раза и в связи с несчастными случаями – в 2,9 раза [35]. Каждый восьмой американец жи вет в семье с доходом ниже феде рального уровня бедности. Уровень смертности в этой группе населения вдвое выше, чем у населения с дохо 31

дом выше прожиточного минимума. Частота ограничения основной дея тельности из-за болезни у групп насе ления с низким доходом или низким социально-экономическим статусом была почти в 2 раза выше, чем в груп пах с высоким уровнем доходов [36]. Все более существенным соци ально-экономическим фактором, влияющим на показатели здоро вья, оказывается принадлежность к определенному полу. Средняя продолжительность жизни мужчин короче в основном за счет высокой преждевременной смертности в свя зи с травмами, болезнями системы кровообращения, органов дыхания и органов пищеварения. В трудо способном возрасте показатели смертности мужчин от всех причин в 4,6 раза выше, чем женщин, причем от болезней органов дыхания – в 7 раз, болезней системы кровообра щения – в 5,3 раза, от несчастных случаев, травм и отравлений – в 5,6 раза [5]. В Австралии обращаемость за медицинской помощью женщин несколько выше, чем у мужчин; смертность в целом и от отдельных причин была выше среди мужчин: от ишемической болезни сердца и зло качественных новообразований – на 30%, от травм и хронических бо лезней легких – в 2–3 раза [35]. Превышение продолжительности жизни женщин в пределах 2–3 лет объясняется более высокой биоло

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

гической устойчивостью организма матери. Потери мужчин в основном связываются с особенностями их ро левых функций, ответственностью за семью в период сложных социаль но-экономических преобразований, участившимися разрывами брачных отношений, работой в более тяжелых, чем у женщин, условиях труда, попыт кой разрешения семейных и социаль но-экономических конфликтов, с на растающим потреблением алкоголя и ростом на этой почве самоубийств и других травмогенных ситуаций [16]. Среди социально-экономических характеристик, определяющих здо ровье населения, существенное зна чение имеет и уровень образования как совокупный показатель, вклю чающий, как правило, профиль заня тия, материальный достаток, общую и гигиеническую культуру, способ ность к восприятию рекомендаций в области образа жизни и необхо димой медицинской помощи. Так, в Москве смертность среди лиц физи ческого труда была в 1,9 раза выше, чем среди лиц умственного труда. В Финляндии относительный риск хро нических болезней, по материалам 5-летнего наблюдения, среди рабо чих-мужчин по сравнению со служа щими был выше в 1,5 раза, а среди женщин – соответственно в 1,9 раза. Показано, что в странах, где более 90% женщин грамотны, показатель младенческой смертности в три и 32

более раз ниже, чем в странах, где уровень грамотности женщин со ставляет менее 35% [15]. По данным Л.В. Стекольщикова [23], миграция в город значительно увеличивает заболеваемость быв ших сельских жителей. В основном это рост болезней органов дыхания, психических расстройств, болезней нервной системы и органов чувств, костно-мышечной системы и соеди нительной ткани. Исследования ме ждународной миграции работающих также свидетельствуют о ее тяжелых последствиях для здоровья населе ния [37]. В Англии и Уэльсе даже сре ди иммигрантов высших социальных слоев смертность на 20–30% превы шала средний для страны уровень у выходцев из Индии и Пакистана, на 50–80% – у выходцев из Африки и была выше в 1,6–2,7 раза у выходцев из Вест-Индии. Существенный разрыв между странами Севера и Юга по показате лям общественного здоровья объяс няется не столько разницей в уровне систем здравоохранения, сколько тем, что соотношение ВВП между странами Севера и Юга ориентиро вочно равно 4:1 (в пересчете на ду шу населения приблизительно 20:1), разрыв в темпах образования нахо дится в пределах одного поколения (30 лет), а в уровне индустриального развития составляет приблизитель но 100 лет [15]. В развивающихся

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

странах снижение смертности свя зано в основном с улучшением пита ния населения [15]. Таким образом, доход человека и его благосостояние посредством многих фактов определяет здоро вье человека в большей мере, чем доступ к системам здравоохране ния. В то же время все чаще прояв ляются и обратные тенденции: люди, достигнув материального достатка или превысив его, усваивают образ жизни, часто разрушительный для здоровья. Данные, приведенные в «Докладе о развитии человека за 2002 г.», сви детельствуют о том, что ожидаемая продолжительность жизни при рож дении находится в прямой, а младен ческая смертность – в обратной за висимости от уровня благосостояния нации. При этом в странах с высоким уровнем дохода граждан ожидаемая продолжительность жизни при рож дении на 18,5 лет больше, чем в стра нах с низким уровнем дохода [26]. Рост стоимости медицинской помощи, превышение потребностей здравоохранения в финансирова нии над возможностями государст ва. В большинстве стран признают, что система здравоохранения может быть ненасытной в своих потреб ностях, а государство не всегда в состоянии увеличивать бюджетные ассигнования на цели здравоохра нения в требуемом объеме. 33

Расходы на здравоохранение подстегиваются не только появле нием новых дорогостоящих техно логий, лекарств, но и растущими запросами пациентов, не имеющих представления о действительной стоимости медицинских услуг, рос том удельного веса лиц пожилого возраста, имеющих хронические заболевания, поведением многих гражд ан, которые не осознали не обходимость вести здоровый образ жизни. По мнению Н.Ф.Герасимен ко, «здоровье населения не явля ется медицинской категорией. Это категория нравственная, экономи ческая, это первейшая предпосылка национальной безопасности страны» (цит. по [6]). Однако даже на уровне индивидуального поведения «здоро вье» занимает третье по значимости место в системе ценностей личности после «работы» и «семьи». При этом оказалось, что здоровье имеет не самостоятельную ценность, а рас сматривается как средство дости жения других целей, например – более высокого дохода, квартиры и т.д. Такое поведение говорит об отсутствии у людей выбора в сред ствах достижения необходимых жизненных благ, и здоровье в таких условиях становится некой раз менной монетой, предметом жест кой эксплуатации [10]. Эти причины обусловливают рост расходов на здравоохранение, вы

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ражающийся в его увеличении на 1% ВВП каждое десятилетие. Так, если в 20-е годы XX века цивилизованный мир тратил на нужд ы здравоохране ния 0,7–1,2% ВВП, то в настоящее время в странах Европы эти затраты составили уже 7–9% ВВП, а в США – около 15% [34]. Некоторым странам в результате проведенных в сфере здравоохране ния реформ (внедрение стандартов лечения, переход к гарантирован ным объемам бесплатной помощи, контроль за расходами) удалось на несколько лет стабилизировать рас ходы на здравоохранение. Однако последние данные свидетельствуют о том, что ряд стран в ближайшие годы будет вынужден увеличить рас ходы на здравоохранение до 12–16% ВВП. Многие страны демонстрируют похожую картину потребности в уве личении расходов на здравоохране ние, но не все из них могут себе это позволить. Можно предположить, что общество, не имеющее возможности вкладывать значительные средства в развитие здравоохранения и охрану здоровья граждан, не может иметь здорового населения («больная» эко номика – больное общество). Поскольку не все страны имеют хоть какую-то возможность ежегодно увеличивать расходы на здравоохра нение, они столкнутся с проблемой возрастающей потребности ста реющей популяции в услугах здра 34

воохранения и медико-социальной помощи вусловиях низкого уровня экономического развития. В связи с этим принципиально важно, чтобы каждая страна уже сейчас определи ла, сможет ли она через 10–15 лет (когда пик соотношения работающе го и не работающего населения дос тигнет губительного максимума) по высить расходы на здравоохранение хотя бы до уровня 10% ВВП, чтобы избежать обвала здравоохранения, стагнации экономики из-за отсутст вия достаточного количества трудо способного населения. Национальная безопасность го сударства требует действенных мер, направленных на усиление системы здравоохранения, стабилизацию де мографической ситуации, или как вы нужденную меру – усиление миграции в страну трудоспособного населения. К сожалению, большинство стран не готово встретить эту ситуацию [21]. Го сударствам с неэффективными сис темами здравоохранения предстоит чрезвычайно трудный выбор, и в их распоряжении имеется не более 10 лет для решения этих проблем [21]. Одновременно эффективность здравоохранения (отношение ре зультатов к затратам) по мере уве личения средств, выделяемых на здравоохранение, продолжает сни жаться. Так, на рубеже XX столетия и до 20-х годов увеличение расходов на здравоохранение на 10% приво

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

дило к увеличению показателей об душу населения. Более того, можно щественного здоровья на 12%, затем предположить, что системы здраво это соотношение постоянно умень охранения, эффективные в странах шалось, и в 80-е годы увеличение при уровне финансирования здраво затрат на здравоохранение на те же охранения более 8–10% ВВП и более 10% приводило в развитых странах к 1000$ на душу населения, будут ме улучшению общественного здоровья нее эффективными в группе стран, лишь на 1,8% [8]. Более того, извест где уровень финансирования менее но, что увеличение суммы средств, 5–6% ВВП и 100 $ на душу населения вкладываемых в здравоохранение, (как, например, в странах СНГ). свыше 12% ВВП вообще не дает кон Поскольку не всегда приводится кретных результатов по показателям расшифровка средств, выделяемых здоровья на уровне популяции. здравоохранению по источникам В этих условиях улучшение дея финансирования (бюджет, платные тельности системы здравоохранения, услуги, ОМС), ошибочно считается, охраны общественного здоровья и по что США выделяет на здравоохра казателей общественного здоровья нение существенно больше других нации следует искать не только в на стран. На самом деле США из бюд ращивании расходов на здравоохра жетных средств финансирует здра нение, но и в существенном реформи воохранение в размере 5,7% ВВП ровании системы здравоохранения и (1998 г.). И по этому показателю охраны общественного здоровья. США существенно уступают Герма В Беларуси при определенных ус нии (7,9%), Франции (7,3%), Дании ловиях реформирования здравоохра (6,9%), Швеции, Канаде, Чехии (по нения вполне достижим достаточно 6,6%), Нидерландам и Израилю (по высокий уровень здравоохранения. 6%), Австралии (5,9%), Великобри Однако эффективность здравоохра тании (5,8%). Самые большие источ нения Беларуси ни в коей мере нель ники внебюджетного финансирова зя сравнивать с Германией, Швецией, ния (добровольное и обязательное США, Великобританией и другими медицинское страхование (ДМС, странами. Сравнительный анализ эф ОМС), благотворительные фонды фективности систем здравоохра и др.) характерны для США (7,1% нения различных стран правомочен ВВП), Армении (4,2%), Индии (4,2%), только в рамках тех стран, в кото Израиля (3,6%), Китая (3%) [26]. рых на здравоохранение выделяются В России основным источником средства, сопоставимые по объему финансирования здравоохранения ВВП и уровню финансирования на является бюджет (62%) с соотноше 35

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

нием долей федерального и терри ториального бюджета 1:8; около чет верти средств приходится на фонды ОМС. В структуре затрат учреждений здравоохранения РФ преоблада ют расходы на зарплату и начисле ния на нее – 45,2%. Далее следуют расходы на медикаменты – 21,0%, питание – 7,5 %, коммунальные рас ходы – 5%, оборудование – 2,8%, капитальный ремонт – 1,7%, мягкий инвентарь – 0,2%, прочие расходы – 16,6 % (1997 г.) [25]. Однако реальное значение для финансирования здравоохранения имеет не процент ВВП, который в каждой стране разный, а реальная сумма средств, приходящаяся на одного жителя. Так, во всех странах СНГ на здравоохранение выделяет ся менее 100 долларов США в рас чете на одного жителя, а с учетом паритета покупательской способно сти – не более 500 долларов США. Несколько большие суммы выде ляют на здравоохранение страны Восточной и Центральной Европы. От 1000 до 2000 долларов США на одного жителя в год выделяют Вели кобритания, Израиль, Испания, Ита лия, Канада, Финляндия. От 2000 до 4000 долларов – Германия, Дания, Нидерланды, США, Франция, Шве ция, Япония [26]. Показано, что с увеличением уровня финансирования здраво охранения (в процентах ВВП и 36

в денежном выражении на душу населения), благосостояния насе ления и индекса развития челове ческого потенциала растет ожи даемая продолжительность жизни при рождении, ожидаемая про должительность здоровой жизни, существенно снижается младен ческая смертность. Если принять показатели общественного здоро вья Японии за 100 % (как эталон ные данные, приближающиеся к предельно достижимым в связи с биологическими (видовыми) осо бенностями человеческого орга низма), то показатели ожидаемой продолжительности жизни при ро ждении в странах Западной Евро пы будут на 3–5% ниже, в странах Центральной и Восточной Европы (ЦВЕ) – еще примерно на 8–10 % ниже и стран СНГ – еще примерно на 8–10 % ниже [26]. Странам СНГ для достижения по казателей общественного здоровья стран ЦВЕ (т.е. на 8–10%) требуется увеличить финансирование здраво охранения на 28% по отношению к проценту ВВП, в 7 раз в долларах США на душу населения, рост бла госостояния – в среднем в 2,4 раза. Следующий шаг – достижение уров ня общественного здоровья стран Западной Европы – требует еще большего финансирования: объем ВВП, выделяемого на здравоохра нение, следует увеличить в среднем

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

на 80%, а в денежном выражении на душу населения – в 60 раз (с 32,8 до 1992 доллара США), благосостоя ние должно повыситься в среднем в 6,6 раза (с 3796 до 25084 долларов США) [26]. Следует отметить, что поскольку Беларусь в СНГ наиболее благополучная страна по уровню здравоохранения, ей для достиже ния высокого уровня общественно го здоровья населения требуется не столь существенное увеличение финансирования, как другим стра нам СНГ. Многие государства Западной Европы, Северной Америки, Япония уже практически достигли предель но возможного уровня обществен ного здоровья, главным образом по биологическим возможностям человеческого организма. Пока трудно предположить, что в какойлибо стране возможно достижение средней продолжительности жизни свыше 85 лет, даже при условиях дальнейшего увеличения расходов на охрану здоровья и роста благо состояния. Показано, что страны, имеющие ВВП свыше 20000 долларов США в год на душу населения, из которых свыше 1000 долларов выделяется на здравоохранение, имеют доста точно высокие показатели общест венного здоровья [26]. В целом для многих стран 9–10 % ВВП, выделяе мых на здравоохранение, обеспе 37

чивают достаточно высокий уровень медицинской помощи и организации национальной системы здравоохра нения. Затраты на здравоохранение свыше 12% ВВП будут менее эффек тивны. Следует согласиться с неко торыми авторами, считающими, что увеличение суммы средств, вклады ваемых в здравоохранение, свыше 12% ВВП вообще не дает конкретных результатов по показателям здо ровья на уровне популяции. Можно предположить, что эффективность вложения средств в здравоохране ние описывается логистической кри вой, в соответствии с которой при достижении 12% ВВП наступает эф фект сатурации, т.е. эффективность здравоохранения как системы уже не увеличивается, несмотря на уве личение финансирования [31]. При этом каждая страна в зависимости от системы организации здравоохра нения, уровня технологичности ме дицинской помощи имеет свой опти мум эффективности в расчете на 1% ВВП, вкладываемый в здравоохра нение. По данным сравнительного анализа, показатели общественного здоровья слабо коррелируют с про центом ВВП, выделяемого на здра воохранение. Значительно больше на показатели общественного здоровья влияет величина средств, выделяе мых на здравоохранение в расчете на одного жителя, выраженная в реаль ных деньгах, а также уровень нацио

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

нального благосостояния и благосос уровень влияния здравоохранения, тояния граждан, выраженный общим включая опосредованное воздей объемом ВВП на душу населения [31]. ствие на наследственность, образ Изменение роли здравоохране жизни, питание и факторы окру ния в системе охраны общественно жающей среды, в пределах 30–35 го здоровья. Поскольку медицина – % всего объема факторов [34]. При это отрасль народного хозяйства, этом роль здравоохранения доста которая может обеспечить лечение точно высока именно в управляемых заболевания, но изначально здоро факторах: влияние образа и условий вья не дает, система здравоохра жизни, наследственно-генетические нения не может полностью контро факторы. Это тем более актуально, лировать уровень общественного что зачастую аргументы, призываю здоровья. щие к снижению финансирования Еще в 1970-х годах Ю.П. Лиси здравоохранения, базируются на цыным было установлено, что важ тезисе о том, что здравоохранение нейшим фактором, определяющим незначительно влияет на здоровье здоровье населения, является образ населения. жизни (удельный вес его более 50% В соответствии с международ в числе всех факторов), далее сле ными требованиями под здоровь дуют экологическая ситуация (20– ем понимается не только отсутст 25%) и наследственная обусловлен вие физических недостатков, но и ность (15–20%), на долю системы полное психическое и социальное здравоохранения приходилось не благополучие человека. Поэтому более 10% [12]. Вклад тех или иных программа перестройки здраво факторов в возникновение различ охранения должна учитывать все ных заболеваний существенно ко факторы, оказывающие влияние леблется [13], а здоровье больных на состояние здоровья населения. граждан более чем на 50% зависит А поскольку множество важных от уровня здравоохранения [26]. Чем факторов лежит вне сферы здра тяжелее заболевание, тем больше воохранения (окружающая среда, вклад здравоохранения. образ жизни, социально-экономиче Появились данные, свидетельст ские и генетические предпосылки), вующие о том, что здравоохране политика здравоохранения долж ние более существенно влияет на на рассматриваться как политика общественное здоровье, чем отво правительства страны, а не одного димые ему ранее 8–10 %. Имеющие министерства. В то же время Мини ся сведения позволяют определить стерство здравоохранения несет во 38

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

много раз превышающую его полно мочия ответственность за здоровье нации. В ряде стран здравоохранение регламентируется законами об ох ране здоровья граждан, а функции органа управления здравоохране нием выполняют министерства здра воохранения и социальной защиты. Большинство экономически разви тых стран перешли к реформирова нию всей системы охраны здоровья, а не только служб здравоохране ния. Это обусловлено тем, что сред ства следует вкладывать не в систе му оказания медицинской помощи, а преимущественно в систему пре дупреждения заболеваний. Эти ме роприятия эффективны только при условии совместных координиро ванных усилий всего общества, что обозначается термином «общест венное здравоохранение». Все более серьезной проблемой во всем мире становится рост стои мости медицинского обслуживания. При отсутствии ограничений воз можный объем бесплатных медицин ских услуг населению практически не имеет верхнего предела потреб ления. Поэтому во всем мире идет поиск альтернативных стратегий бо лее эффективного и справедливого финансирования здравоохранения. Эти реформы включают в себя при влечение новых источников финан сирования (ОМС, ДМС, соплатежи 39

населения и др.), сдерживание тем пов роста расходов на здравоохра нение, внедрение ресурсосбере гающих технологий, рациональное расходование средств, определе ние государственных гарантий в рамках конституционных прав гра ждан на бесплатную медицинскую помощь. Конституционные права и го сударственные гарантии на бес платную медицинскую помощь. Основная проблема здравоохране ния – постоянно увеличивающийся разрыв между ростом расходов на здравоохранение и возможностями государства финансировать здраво охранение на достаточно высоком уровне. В конституциях многих стран декларируются права на бесплат ное здравоохранение, однако в XXI веке, вероятно, ни одно государст во не сможет обеспечить этих прав по чисто экономическим причинам. И.М.Шейман [30] указывает, что в России существующие государст венные обязательства носят дек ларированный характер, их мера не соответствует экономическим возможностям страны, что дезори ентирует население и препятствует поиску альтернативных путей фи нансирования здравоохранения. По доле личных расходов населения в совокупном объеме затрат на здра воохранение (55–60%) Россия на

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ходится на уровне развивающихся стран с низким доходом на душу на селения, а по уровню государствен ных обязательств в сфере здраво охранения – впереди многих стран с развитой рыночной экономикой. Принцип общественной солидар ности – основа любой общественной системы – постепенно утрачивает свою роль. Здоровые практически не участвуют в оплате системы общест венного здравоохранения, а бога тые граждане пользуются частными медицинскими услугами. Посколь ку богатые и здоровые не платят за больных и бедных, а молодые за ста рых, здравоохранение скатывается к системе индивидуальной ответст венности за покрытие расходов на здравоохранение. В результате наи более бедные слои общества вынуж дены тратить на медицину большую долю своих семейных бюджетов и чаще отказываться от лечения и при обретения нужных лекарств [30]. Следовательно, продолжать за крывать глаза на замещение бес платной медицины платной и высту пать против пересмотра фактически не исполняемой конституционной нормы о праве всех граждан на полу чение бесплатной медицинской по мощи – это значит усиливать соци альную несправедливость [30]. Если государство не сформулирует четко и недвусмысленно свои обязатель ства, то будет крайне сложно выйти 40

из своеобразного «конституцион ного капкана», когда «всеобъемлю щие» обязательства государства: 1) блокируют легальное развитие ча стного сектора здравоохранения, 2) практически не обеспечены финан совыми ресурсами, 3) сдерживают возможности поступательного раз вития системы здравоохранения и качества медицинской помощи. Государство должно обеспечить приемлемую рентабельность сво их гарантий, помогать развиваться эффективным звеньям, экономи ческими методами регулировать развитие системы медицинского обслуживания в наиболее выгод ном для общества режиме [14]. По мнению В.В. Власова [3], един ственный способ повышения эффек тивности здравоохранения – огра ничение бесплатной медицинской помощи. Это возможно в рамках действующей Конституции РФ путем совершенствования законодатель ства о здравоохранении и введения Программы государственных гаран тий обеспечения населения бес платной медицинской помощью. Для достижения реальной сба лансированности государственных гарантий медицинского обслужи вания населения с их финансовым обеспечением и для сокращения размеров теневого рынка в здраво охранении Ю.П. Шевченко [28] пред лагает пересмотреть статью 41 Кон

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ституции РФ и легализовать платные услуги населению. Во многих стра нах ставят под вопрос проблему бесплатности и общедоступности медицинской помощи, предлагают ввести жестко нормированную сис тему государственных гарантий, вне которой медицинская помощь ока зывается на платной основе, сопла тежей или добровольного медицин ского страхования. Концептуально важно для выбора вектора реформ здравоохранения решение вопроса о конституционных правах на бесплатную медицинскую помощь, декларируемую в ряде стран, и реальных финансовых воз можностях этих государств. Конституция Республики Бела русь официально гарантирует всем гражданам бесплатное лечение в государственных организациях здравоохранения. Став конститу ционной нормой, оно уже не может предоставляться «по возможности» и зависеть от наличия или отсутст вия необходимых условий в той или иной организации здравоохранения. В то же время государство обязано дать разъяснения по поводу того, что понимается под «лечением», когда начинаются и когда заканчиваются обязанности государства. Н.Б. Мелянченко [14] подразделя ет все виды возможного обслужива ния (деятельности) в системе здраво охранения на следующие категории: 41

1) медицинские; 2) санитарно-гигиенические; 3) профилактические; 4) сопутствующие бытовые (сер висные). В свою очередь, в структуре ме дицинского обслуживания можно выделить следующие мероприятия: – консультативно-диагностиче ские; – лечебные; – оздоровительные; – реабилитационные. Таким образом, исходя из норм Конституции Республики Беларусь, гарантируемое бесплатное лечение может быть отнесено только к ка тегории «медицинское обслужива ние», которое включает лечебные, в определенной степени консульта тивно-диагностические и реабили тационные мероприятия, напрямую связанные с процессом лечения. Естественно, в систему государст венных гарантий должны быть вклю чены санитарно-гигиенические и профилактические мероприятия, поскольку они имеют общесоциаль ное значение. Вне конституционных рамок прав на бесплатное лечение и государственных гарантий, чисто теоретически, выступают сервис ные услуги в организациях здраво охранения, оздоровительные ме роприятия, лекарственная помощь вне стационара и имеющихся льгот, отдельные виды ортопедическо

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

го и косметологического лечения, консультативно-диагностические и реабилитационные мероприятии, не связанные напрямую с процессом оказания медицинской помощи. Все эти виды медицинской деятельности формируют легальный коммерче ский сектор здравоохранения, что и должно быть закреплено соответст вующими правовыми актами. Объем государственных гаран тий должен исходить не их сложив шихся затрат на содержание лечеб ной сети, а из расчетной стоимости всех компонентов государственных гарантий. Для этого необходимо получить фактическую статисти ческую базу данных, дающую воз можность проанализировать, какой объем обслуживания требуется бе лорусскому обществу в год в целом и по отдельным категориям обслу живания. Н.Б.Мелянченко [14] счи тает необходимым также создание информационной системы монито ринга государственных гарантий в области здравоохранения с созда нием для этой цели специализиро ванного центра. Благодаря четкой системе государственных гарантий и постоянному экономическому мони торингу этой системы рынок платных медицинских услуг начнет самопро извольно выходить из тени. В правовом, социально ориен тированном государстве термины «бесплатное лечение», «бесплатная 42

помощь» должны подразумевать конкретные обязательства государ ства по поддержке своих граждан в кажд ом конкретном случае и кон кретной ситуации, а не отражать желание самого пациента или субъ ективных «потребностей» врачей или медицинских администраторов, что далеко не одно и то же. Главная функция государства – не обеспечивать, а помогать чело веку в обеспечении условий для со хранения своего здоровья. При этом помощь должна в первую очередь распространяться на тех, кто боль ше всего в ней нуждается [14]. Формирование рынка медицин ских услуг переводит функции го сударства из всеобъемлющих – к ограничительным, или точнее, пер сонифицированным. А поскольку государство перестает играть роль монополиста, оно должно четко определить свои гарантии и под держивать население в тех сферах деятельности здравоохранения, ко торые сможет на себя взять и профи нансировать [14]. Нефинансируемые объемы медицинской деятельности должны быть переложены на обяза тельное или добровольное медицин ское страхование и платные меди цинские услуги. Необходимо пересмотреть ро ли и систему взаимоотношений государства, общества, граждан в охране здоровья и в деятель

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ности органов здравоохранения. элементов затрат, не связанных не Необходима новая организация посредственно с лечебно-диагности взаимной ответственности. Права ческим процессом (коммунальных граждан подразумевают и их от услуг, в какой-то степени – питание ветственность. Государство может больных в стационаре) [30]. позаботиться о поддержании здо Другой вариант – определение ровья своих граждан, если сами по кажд ой нозологии минимального граждане готовы вести здоровый набора медицинских услуг, предос образ жизни и при этом имеют чет тавляемых бесплатно. По заверше кие экономические стимулы быть и нии лечения пациент доплачивает оставаться здоровыми. лечебному учреждению, если ему Необходима система законо была оказана помощь сверх уста дательных и подзаконных актов, новленного минимума [30]. регламентирующих эти процессы. Рационирование потребления Первоначально необходим четкий медицинской помощи включает в стратегический план действий: новая себя установление твердых госу концепция развития охраны здоровья дарственных обязательств в отно граждан и развития системы здраво шении видов и объемов медицин охранения. Необходимо информиро ской помощи. Одновременно при вать общественность о сложившей необходимости формируется лист ся ситуации в здравоохранении и о ожидания по неэкстренным видам том, что потребуются определенные медицинской помощи. Официально усилия и время для преодоления не устанавливается и контролируется гативных тенденций, сложившихся в очередность получения этих видов последние десятилетия. помощи. Примерно такой подход Реформирование здравоохране сегодня действует в здравоохране ния должно включать в себя «стра нии Великобритании. тегию исключения»: более низкие Состоятельные граждане, же нормативы объемов стационарной лающие сократить срок ожидания, помощи, исключение некоторых ви должны самостоятельно оплачивать дов медицинской помощи из гаран всю или установленную часть стои тированного государством объема мости оказания помощи. При этом помощи, введение лекарственных конституционные права граждан на формуляров и протоколов лечения, получение бесплатной помощи не списков жизненно важных лекар нарушаются – любой гражданин мо ственных средств, исключение из жет бесплатно получить медицин программы «гостиничных услуг», т.е. скую помощь в порядке очереди. 43

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

Во многих странах некоторые ви ресованы в закупке дорогостоящей ды медицинской помощи исключа медицинской техники для оказания ются из программ государственных платных услуг (разумеется, за госу гарантий. Разработана шкала при дарственные деньги); врачи склон оритетности разных видов помощи, ны выписывать дорогие лекарства. и на основе строгих критериев ис Во-вторых, несбалансирован ключены определенные виды услуг. ность государственных обязательств В ряде стран (например, в Велико сдерживает формирование полно британии, Швеции) устанавливается ценных договорных отношений меж «лист ожиданий» госпитализаций, ду покупателем медицинской помо консультаций специалистов, исполь щи и ЛПУ. зования дорогостоящих технологий, В-третьих, это ведет к прямым регламентируется уровень сервиса экономическим потерям, перекла в стационаре и использование доро дываемым на самих больных. Речь гостоящих медицинских технологий, идет, прежде всего, о вынужденных поощряется оказание видов помощи закупках пациентами стационаров с наибольшей затратной эффек лекарств по розничным ценам, ко тивностью. Состоятельным группам торые, как известно, значительно населения предоставлено право выше, чем оптовые. Кроме того, выхода из системы общественного пациенты не имеют нужной инфор здравоохранения, а для лиц с низ мации об относительно дешевых кими объем ами потребления услуг лекарственных препаратах-джене взносы на ОМС снижаются. риках. Экономически более целе В условиях несбалансированно сообразным вариантом привлечения сти государственных обязательств личных средств населения являет невозможно построить рациональ ся введение формальной платы (в ную систему экономических отно кассу больницы) за установленную шений отрасли. часть стоимости лекарств, которые Во-первых, теневой рынок де закупаются больницами по оптовым формирует систему оплаты меди ценам. цинской помощи в силу того, что По своей сути предназначение медики часть своего дохода получа реформ – стабилизация расходов ют от неформальных платежей. Пря на здравоохранение. При этом во мой ценовой «сигнал» от пациентов просы 100% доступности медицин для врачей действует сильней, чем ской помощи, бесплатности и про формальная система платежей. чие права отходят на второй план, Медицинские учреждения заинте поскольку возрастающая стоимость 44

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

здравоохранения ставит вопрос о возможности его существования. Важнейшая форма реформиро вания здравоохранения – поиск до полнительных источников финанси рования, в качестве которых могут рассматриваться добровольное и обязательное медицинское страхо вание, соплатежи населения, плат ные услуги, дополнительные сборы. Обязательное медицинское страхование. Сложившиеся требо вания медицинской практики дос тигли такого уровня, что государст венный бюджет более не в состоянии их удовлетворить и обеспечить не обходимыми ресурсами. Дальней шее развитие медицинской помо щи без привлечения внебюджетных источников финансирования стало невозможным, и потому переход к медицинскому страхованию надо рассматривать как в какой-то мере вынужденный, но крайне необходи мый шаг. Во многих странах, где здра воохранение финансируется го сударством, здравоохранение оказывается неэффективным, а главное – средств государства не хватает на обеспечение качествен ной медицинской помощи. Внедре ние ОМС обеспечивает механизм для отслеживания эффективности и соответствия расходов полученным результатам, прозрачности потоков финансовых средств в секторе здра 45

воохранения, гарантии прав пациен тов как потребителей поставляемых медицинских услуг, а также обеспе чивает привлечение дополнительных финансовых средств в здравоохра нение. Система ОМС должна обеспе чить: – разделение потребителя, про изводителя и покупателя медицин ских услуг; – получение дополнительного источника финансирования здраво охранения путем стабильного нор матива отчислений от фонда оплаты труда; – защиту прав граждан в получе нии бесплатной медицинской помо щи гарантированного объема; – повышение качества предос тавляемой населению медицинской помощи путем введения механизма движения финансовых средств за пациентом и независимой эксперти зы качества медицинской помощи; – оплату медицинской помощи в зависимости от ее объема и качест ва с одновременным контролем за целевым использованием средств. Обязательное медицинское стра хование – один из методов финан сирования (главный либо дополни тельный). ОМС всегда вводится на фоне существующих отношений и традиций обеспечения медицинских услуг. Там, где медицинские услу ги предоставлялись бесплатно (хотя

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

оплачивались за счет налогообло жения), может возникнуть противо действие введению более видимой системы оплаты. Страхование вносит новые элементы во взаимоотношения «потребитель – поставщик услуг», что может конфликтовать с традиционны ми отношениями. Обязательное ме дицинское страхование срабатывает там, где имеется согласие о взаимо поддержке среди населения. Если согласия нет, внедрить такую систему весьма трудно [38]. Введение ОМС может улучшить доступ некоторых групп населения к медицинским услугам и привлечь дополнительные ресурсы в сектор здравоохранения. Перемещение части населения из системы госу дарственного финансирования здра воохранения в систему ОМС может помочь выработке новых приорите тов за счет перераспределения вы деляемых фондов [38]. Однако, если государство не мо жет обеспечить достаточно высокого уровня расходов на здравоохране ние, маловероятно, что ОМС даст значительные выгоды по сравнению с существующей системой финан сирования [38]. Другими словами, ОМС следует рассматривать толь ко как дополнительную, но не как основную форму финансирования здравоохранения. Страховая модель здравоохра нения представляет собой попытку 46

соединить преимущества обществен ных систем здравоохранения, регули рующих принципы справедливости, равновесия и социальной (макро-) эффективности, с преимуществами частных систем здравоохранения, удовлетворяющих потребительский спрос, с внутренней эффективно стью через конкуренцию. В большинстве государств приня ты смешанные системы страхования на случай болезни. В одних (Дания, Исландия, Канада, Новая Зелан дия, Норвегия, Финляндия) домини рует государственное страхование (добровольное или обязательное), в других (США, Израиль) – частное. Во Франции и Японии медицинское страхование – компонент общей системы социального страхования. В Бельгии, Нидерландах, Германии и Швейцарии правительство лишь регулирует деятельность различных независимых фондов. Впрочем, по мнению многих экспертов, различия между финансированием за счет на логообложений или за счет фондов социального страхования несущест венны: страховые взносы составляют фиксированный процент заработной платы, что равнозначно установлен ному налогу на нее [22]. Очевидно, что нерегулируемое частное актуарное страхование – плохой способ обеспечения всего населения основными медицинским службами.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

Еще одна стратегия реформиро – создать условия для интегра вания здравоохранения – объеди ции системы медицинской и реаби нение ОМС и системы социального литационной помощи в единую сис страхования, т.е. создание единой тему охраны здоровья. системы обязательного медико-со На основе медико-социального циального страхования. При этом страхования можно повысить от может быть достигнуто соглашение о ветственность медиков за потери, перераспределении средств в поль связанные с временной утратой тру зу медицинского страхования (но это доспособности. У страховых компа повлечет за собой уменьшение фи ний появляются функции контроля нансирования санаторно-курортной за качеством медицинской помощи системы, уменьшение выплат по вре и возможность предъявления санк менной утрате нетрудоспособности ций к медицинским организациям и т.д.). В любом случае можно будет за плохое лечение застрахованных сэкономить до 30–40% средств на лиц, необоснованную госпитализа снижении административных расхо цию и выдачу больничного листа. В дов [30]. Сложившееся разъединение результате у фондов обязательного двух видов страхования, связанных с медико-социального страхования и охраной здоровья населения, ведет к у страховых организаций появится потере финансовых ресурсов. Кроме реальная заинтересованность в том, того, ресурсы санаторно-курортной чтобы рационализировать использо системы практически оказались вне вание средств обязательного меди системы охраны здоровья, в резуль ко-социального страхования за счет тате чего утрачена преемственность повышения качества медицинских в оказании медицинской и реабили услуг (включая собственно лече тационной помощи. ние, реабилитацию, профилактику), Объединение системы ОМС с сократить заболеваемость и сроки системой социального страхования лечения, сэкономить средства на позволит: выплату пособий. – сократить излишний аппарат Существующая схема оплаты посо при сохранении значительно более бия по временной нетрудоспособности эффективной, чем в налоговых ор экономически не побуждает работаю ганах, системе сбора взносов; щих заботиться о состоянии своего – обеспечить заинтересован здоровья и ответственно относиться к ность структур, связанных с охраной лечению. Она не соответствует и прин здоровья, в снижении заболеваемо ципу адресного предоставления соци сти населения; альной помощи, поскольку лица с бо 47

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

лее высоким уровнем дохода получают «по больничному листу» гораздо боль ше, чем лица с низким уровнем дохода. Пособие за все дни временной не трудоспособности выплачивается за счет средств страхования. Посколь ку работодатель, заплатив взносы на социальное страхование, далее уже не участвует в финансировании расходов на оплату пособий, это ни как не стимулирует работодателя к улучшению условий труда работ ников, к проведению мероприятий, сокращающих заболеваемость. В некоторых странах оплата пособия за первые 3 дня временной нетрудо способности производится за счет работодателя, а с 4-го дня – за счет средств медико-социального стра хования. Объединение социального и обязательного медицинского стра хования требует создания единой системы фондов обязательного ме дико-социального страхования, что позволит получить существенную экономию на административно-хо зяйственных расходах на содержа ние аппарата объединенных фондов (бухгалтерии, контрольно-ревизи онные, планово-экономические, ин формационно-аналитические, учеб но-методические, юридические, административно-хозяйственные от делы, управления делами). Создание единого фонда ме дико-социального страхования по 48

зволит существенно сэкономить административные расходы – по примерным оценкам, около 30–40%. Естественно, внедрение ОМС потре бует дополнительных финансовых расходов и привлечения дополни тельных кадров. По подсчетам американских спе циалистов, на 1 млн страхуемых требуется 700 квалифицированных работников медицинской страховой компании. Опыт ФРГ показывает, что на каждые 100 тыс. населения необходимо по меньшей мере 200 работников [33]. Исходя из этих дан ных, введение ОМС в Беларуси по требует не менее 7000 сотрудников страховых организаций. Однако уже сейчас в Беларуси немалое число экономистов и медицинских работ ников в страховых организациях и в системе здравоохранения решают проблемы реального финансирова ния здравоохранения. Административные затраты сис темы Национальной Службы Здраво охранения Великобритании в целом (включая Министерство здравоохра нения, его региональных уполно моченных и райздравы) составляют около 6% бюджета системы. Доля административных затрат (затрат на ведение дела) в общем объеме расходов на здравоохра нение в США составляет 15%. Но эти затраты дают ощутимую отдачу. Достаточно сказать, что в США в та

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ких системах удельный вес расходов на стационарную помощь составля ет всего лишь 29 % (в российском здравоохранении 60–70 %). Основ ная часть медицинской помощи пре доставляется амбулаторно: на нее приходится 42% всех затрат. В российском здравоохране нии административные затраты на ОМС намного меньше, чем в США. Но неизмеримо меньше и реальное воздействие на процессы, проис ходящие в здравоохранении. Рас ходы на ведение дела в страховых медицинских организациях России составляют 3,9% от суммы контроли руемых ими средств ОМС, а общие административные затраты системы здравоохранения составляют 6,5 %. Важно отметить, что фонды ОМС используют временно свободные средства для осуществл ения бан ковских операций. По данным фе дерального фонда ОМС, доход от этих операций окупает расходы на ведение дела. За счет медицинского страхова ния можно привлечь значительные средства, однако оно станет эффек тивным лишь тогда, когда средства пациентов пойдут конкретным стра ховым компаниям на условиях, по нятных обеим сторонам. Страхование не должно быть средством для содер жания неэффективных больниц и по ликлиник. Уповать на то, что сама по себе страховая медицина способна 49

решить проблемы здравоохранения, по меньшей мере, наивно. Внедрение ОМС в Беларуси сдерживается следующими объек тивными факторами: 1. Считается, что работодатели не смогут или не захотят регулярно платить страховой взнос за своих работников. 2. Считается, что государство не будет заинтересовано вносить стра ховой взнос за неработающее насе ление. 3. Считается, что внедрение ОМС существенно увеличит количество чиновников от медицины и суммар ные расходы на здравоохранение. 4. Считается, что у работающего населения не будет средств для оп латы страхового взноса. 5. Инерцией мышления некото рых руководителей здравоохране ния и нежеланием части медицин ских работников работать в жестких условиях ОМС. Хотя система ОМС требует дос таточно высокого уровня финан сирования, если отрегулировать оптимальное соотношение между финансовыми обязательствами го сударства по бесплатным государ ственным гарантиям, государства по страховым взносам за неработаю щее население, местных бюджетов, работодателей и работников, то со бранных средств будет достаточно для формирования эффективной

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

системы здравоохранения. Кста ти сказать, взносы на ОМС всего на 1,5–2,0 % больше профсоюзных взносов. Разумеется, фонд ОМС должен быть передан не частным страховым компаниям, а государст венным. Можно привлечь к системе ОМС систему социального страхова ния и пенсионный фонд (по примеру России). Анализ показывает, что «утечки» финансирования и неэффективное использование средств в здраво охранении существенно превыша ют расходы на внедрение в стране ОМС при условии государственного контроля и участия государства в системе ОМС. Следует учитывать, что ОМС, как система финансирова ния здравоохранения и управления качеством медицинской помощи, в большей или меньшей степени используется практически во всех странах мира и СНГ, поскольку это единственная возможность вневе домственной независимой экспер тизы качества медицинской помощи и дополнительный источник внебюд жетного финансирования здраво охранения. Cоплатежи населения при ока зании медицинской помощи. Обес печение сбалансированности го сударственных обязательств с имеющимися финансовыми ресур сами диктует необходимость вве дения допл ат населения за строго 50

определенный набор видов услуг. Правительства западных стран из бегают необоснованных деклараций о полной бесплатности медицины. Считается, что невозможность вы полнения государственных обяза тельств несет в себе не меньший заряд социальных конфликтов, чем регулируемое введение элементов платности. В отличие от россий ского и белорусского здравоохра нения, где действует разделение на бесплатные и платные услуги, в большинстве западноевропейских систем здравоохранения действует принцип соплатежей на основную часть видов медицинской помощи. Пациент вносит установленный про цент от общей стоимости посещения или госпитализации. Во многих странах, где населе нию обещают полностью бесплат ную медицинскую помощь, исполь зуются соплатежи населения. В ряде бывших социалистических стран уже введена такая система. В секторе первичной помощи соплатежи дей ствуют в Эстонии, Чехии, Хорватии, Кыргызстане, Латвии, Литве. В сек торе вторичной помощи в Венгрии и Латвии установлены небольшие доплаты за стационарную помощь; в Кыргызстане население платит за первый день стационарной помощи; в Эстонии существуют доплаты за услуги специалистов; в Чехии плани руется ввести соплатежи с установ

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

лением максимума выплат. Соплате жи введены в Грузии, где всегда была сильно развита неформальная плата за любую медицинскую услугу. Система соплатежей в разных ва риантах используется практически во всех западных странах с развиты ми системами общественного здра воохранения. Размер соплатежей варьирует от символической суммы (Швеция) до достаточно ощутимых сумм (Франция). В РФ используются натуральные соплатежи (приобрете ние больными за свой счет лекарств, питание за свой счет, использование личного постельного белья и посуды в стационаре), что, однако не закре плено ни в одном нормативном до кументе [30]. Во многих странах со платежи включены в систему ОМС, т.е. помимо взносов работодателя предусмотрены также определенные взносы застрахованных. В Швеции основное бремя расхо дов на медицинскую помощь несет государство, однако примерно 10% услуг в форме соплатежей оплачи вает само население. Так, визит к врачу обходится пациенту в 100–300 шведских крон, а день пребывания в стационаре – не более 80 крон. Лечение у стоматолога для людей моложе 20 лет бесплатное, затраты остального населения частично ком пенсируются: начав лечение, паци ент вносит только первые 700 крон, а дальнейшие расходы на 35–70% 51

(в зависимости от общей стоимости лечения) ему возвращаются. Так, в Швеции пациенты должны полностью оплачивать приобретенные лекарст венные препараты до тех пор, пока затраченная сумма в течение одного года не превысит 100 долларов США. Далее, в зависимости от затрачен ной общей суммы, действует система дотаций [17]. При покупке лекарств, выписанных врачом, по медицинской страховке с учетом их общей стоимо сти возвращается больному от 50 до 100% расходов. В результате никому не приходится тратить на лекарства более 1300 крон в год. По данным И.М. Шеймана [29], гонорарные системы оплаты обычно предполагают соплатежи пациен тов. Но и в странах с использовани ем подушевой оплаты или твердой зарплаты также обычно используют ся соплатежи населения. Например, в Швеции посещение врача сопря жено с доплатой суммы, эквивалент ной 6 американским долларам, в Греции – менее доллара. Соплатежи при получении амбулаторных услуг в системе общественного здраво охранения не применяются совсем лишь в Германии, Италии, Португа лии, Испании, Дании. В некоторых странах (Ирландия, Нидерланды) соплатежи отсутствуют только при низком доходе пациента. Возможны следующие варианты введения соплатежей населения при

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

получении стационарной помощи в сокращении своего пребывания в [21,29]: больнице, если они будут оплачивать – доплаты вводятся только для часть расходов. Софинансирование работающего населения; приведет к тому, что помимо страхов – лица, страдающие хронически щика за объемом и качеством меди ми заболеваниями, освобожд аются цинской помощи будет «следить» и от доплат; сам пациент. – доплаты вводятся за питание, Платные медицинские услуги и за гостиничные услуги; дополнительные сборы. Платные ме – расчет доплат дифференциро дицинские услуги усиливают систе ван в зависимости от тяжести и дли му здравоохранения и увеличивают тельности пребывания в стационаре; доступность медицинской помощи, – устанавливается лимит доплат если они вводятся не вместо гаран по отношению к средней заработной тированного объема медицинской плате на территории; помощи, предоставляемой государ – пациент оплачивает установлен ством бесплатно в соответствии с ный процент стоимости каждого дня Конституцией и Законом «О здраво госпитализации свыше установлен охранении», а дополнительно к ней и ного нормативного срока стационар преимущественно на базе коммер ного лечения (в соответствии с меди ческих структур. Государственные ко-экономическими стандартами). медицинские учреждения также мо Существует мнение, что посколь гут оказывать платные медицинские ку работающие гражд ане, находя услуги вне спектра гарантированно щиеся на стационарном лечении, го объем а медицинской помощи или получают по больничному листу с предоставлением дополнительных 100% зарплаты, то за питание в ста сервисных услуг. ционаре должен платить пациент. В сложившихся условиях, когда Размеры теневого софинанси за получение формально бесплат рования очень велики, и это один из ной медицинской помощи прихо серьезных аргументов в пользу вве дится платить, в худшем положении дения легального софинансирова оказываются наименее обеспечен ния (соплатежей). Соплатежи могут ные слои населения. служить частью программы перехода Для развития негосударствен к системе здравоохранения, ориенти ного сектора здравоохранения и рованной на амбулаторное лечение, создания рынка медицинских услуг дневные стационары, стационары на необходимо принятие закона «О ча дому. Люди будут заинтересованы стной медицинской деятельности», 52

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

а профессиональные медицинские ассоциации должны обладать дос таточными по объему контрольны ми полномочиями по отношению к системе негосударственного здра воохранения. Конкуренция среди организаций частного здравоохра нения должна привести к сущест венному снижению стоимости ме дицинских услуг. Пока стоимость медицинских услуг в частном секто ре значительно выше, чем в учреж дениях здравоохранения (ситуация прямо противоположная другим ви дам рынков). Стратегия неявного замещения бесплатной медицинской помощи платной не формулируется в офици альных документах и нормативных актах, тем не менее она реально су ществует. Замена бесплатной помо щи платными услугами происходит стихийно и бессистемно, платные ус луги в государственных учрежд ениях оказывают те же медики и на том же оборудовании, что и бесплатные, – отсюда различные злоупотребления и рост «теневой экономики» в здра воохранении. Вероятно, оказание платных услуг должно быть переме щено преимущественно в частные медицинские организации [30] или в специально выделенные отделения и организации государственного здра воохранения. Помимо финансирования из на логов, здравоохранение должно 53

иметь и другие источники поступле ния финансовых средств: акцизные сборы, штрафы и налоги, устанав ливаемые на табачные изделия, ал когольные напитки, экологические нарушения, игорный бизнес и дру гие виды деятельности, оказываю щие неблагоприятное влияние на здоровье. Гибкая налоговая политика, пред о-ставляющая льготы организациям и отдельным лицам, занимающим ся медицинской благотворительно стью, может стать существенным дополнительным источником фи нансирования здравоохранения. Необходимо внести поправки в дей ствующее налоговое законодатель ство, предусматривающие изъятие личных расходов на медицинскую помощь из налогооблагаемой базы исчисления подоходных налогов. Эта мера повысит заинтересован ность граждан в документальном подтверждении затрат на медицин скую помощь и тем самым позволит вывести часть средств из теневого оборота [30]. Рациональное расходование средств. Увязка государственных обязательств с финансовыми ре сурсами – это универсальная про блема, которую вынуждены решать все страны, включая те, в которых на нужды здравоохранения тратится более 10% ВВП. Здравоохранение без адекватных конечных результа

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

тов способно поглотить любые ре сурсы. Возникает необходимость в проведении комплекса мероприя тий, направленных на поддержание макроравновесия межд у спросом и предложением медицинских услуг. С одной стороны, с помощью зако нодательных и нормативных актов сдерживается наращивание наи более дорогостоящих ресурсов и стимулируется развитие видов ме дицинской помощи с наибольшей за тратной эффективностью на каждом этапе организации медицинской по мощи, с другой – устанавливаются ограничения на объем потребления некоторых видов медицинских услуг. Эффективность здравоохра нения зависит не только от уровня финансирования отрасли, но и от того, каким образом расходуются средства, от эффективности су ществующей системы управления здравоохранением, квалификации руководителей здравоохранения и медицинских работников в целом. Одно из направлений реформи рования здравоохранения – эффек тивное использование имеющихся ресурсов. Правильное их распре деление невозможно без оценки демографических показателей об щественного здоровья и система тической оценки эффективности их использования отраслью. Снижение уровня госпитализации – один из путей повышения эффективности 54

системы здравоохранения. Высо кий уровень госпитализации харак терен для систем здравоохранения, при которых финансирование осу ществляется по смете или по сред недушевым нормативам, и даже при финансировании поликлиники за объем выполняемых услуг, если тарифы не учитывают сложности лечения. Большие резервы экономии фи нансовых средств кроются в отка зе от избыточного обследования и лечения, что влечет перегрузку ди агностических служб, отсрочку ди агностических исследований, сни жает качество и увеличивает общую стоимость медицинской помощи. Использование лекарственных пре паратов-дженериков и внедрение формулярной системы сократит за траты на закупку лекарственных пре паратов и объем совокупных затрат. Установление лимита расходов на стационарную помощь – одна из форм сдерживания расходов на здравоохранение. Правительство устанавливает предельно допусти мый процент прироста расходов на стационарную помощь. Больницы получают лимит, в рамках которо го планируется объем стационар ной помощи. Важно отметить, что ограничения на объем расходов распространяются на больницы всех форм собственности и носят административный характер. Боль

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ницы вынуждены вступать в диалог пользуется менее жестко, чем огра с финансирующей стороной и ис ничение расходов на стационарную кать ресурсосберегающие варианты помощь. В целом число амбулатор оказания медицинской помощи за ных посещений на душу населения счет расширения отделений амбула имеет тенденцию к росту. торного приема, развертывания сети Во всех странах ведется поиск дневных стационаров. путей интеграции отдельных звень Строительство и модернизация ев оказания медицинской помощи, больниц осуществляются на основе но при этом сохраняется конкурен государственного плана развития ция. Врачи амбулаторного звена, стационарного сектора. Крупные ин направляющие своих пациентов в вестиции в больничный сектор требу стационар, должны доказать не ют разрешения органов государст обходимость госпитализации и по венного управления. В США начиная лучить соответствующую санкцию. с середины 70-х годов правитель Для этого составляется список ди ства штатов выдают сертификаты, агнозов и состояний, по которым удостоверяющие необходимость в такое санкционирование обяза новых больничных койках и дорого тельно. Планируются возможные стоящей технике. варианты оказания помощи в от Ограничение числа врачей и делениях амбулаторного приема, изменение структуры врачебных дневных стационарах, центрах кадров (повышение доли врачей, амбулаторной хирургии, на до оказывающих первичную медицин му. При этом акцент делается на скую помощь и уменьшение удель обеспечение полной готовности ного веса узких специалистов) больного для стационарного лече также способствует стабилизации ния. Действует непреложное пра расходов на здравоохранение. Ис вило, согласно которому все необ кусственное сокращение коек и ходимые исследования и анализы медицинского персонала с целью проводятся до госпитализации, а экономии дает незначительный и стационарное лечение начинается кратковременный эффект в пока сразу же после поступления паци зателях заболеваемости и госпита ента в больницу. лизации, но неизбежно ведет к уве Для осуществления и сопрово личению отсроченных показателей ждения реформ в здравоохранении смертности и инвалидизации. нужен мониторинг, с одной стороны, Регулирование объемов потреб конечных результатов этих реформ ления амбулаторной помощи ис (показателей здоровья населения, 55

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

включая специальные регистры и базы данных индивидуальных пас портов здоровья), с другой сторо ны – ресурсов здравоохранения (финансирования, материально-тех нических ресурсов и оснащения по каждой территории и каждому ЛПУ, расходованию лекарственных средств, кадровых ресурсов). Одной из наиболее объективных, признан ных в мире систем экономического анализа и оценки использования финансовых ресурсов в различных промышленных и социальных отрас лях является система национальных счетов, которая применяется более чем в 150 странах. Информация накапливается в сис теме национальных счетов здравоохра нения, результаты ее аналитической обработки позволяют оценивать эко номические итоги функционирования системы здравоохранения и потреб ность в финансовых средствах по всем основным направлениям развития отрасли путем отслеживания финан совых потоков в секторе здравоохра нения. Система позволяет осуществ лять планирование, прогнозирование, проведение системных аналитических исследований и международных со поставлений. Эффективная система здраво охранения может обеспечить насе ление медицинской помощью вы сокого качества при минимальных затратах. Немногим странам, если 56

таковые вообще имеются, удается добиться подобной эффективности. Нередко случается, что затраты ока зываются гораздо большими, а объ ем и качество помощи ниже, чем могли бы быть при таких вложениях (например, в США). О неэкономич ности говорят в тех случаях, когда ресурсы, мобилизованные для той или иной цели, превышают необхо димые; «утечка» же средств – ре зультат бездумного расходования ресурсов, часто связанного со зло употреблениями. «Утечка» финансовых средств в системе здравоохранения как в бо гатых, так и в бедных странах скла дывается в громадные суммы. Ис следования показывают, что можно добиться до 40% экономии затра чиваемых финансовых средств за счет рационального использования лекарств, улучшения системы управ ления, исключения необоснованной госпитализации. Лечение дорожает, поскольку постоянно появляются новые лекар ства, которые продаются по повы шенным, нередко необоснованным, ценам, якобы для лечения в случаях развития резистентности, но в дей ствительности они вытесняют более дешевые препараты. В результате происходит насыщение рынка, и то гда в ход идут всевозможные прие мы маркетинга для популяризации самых дорогих препаратов. Пожи

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

лым людям назначают слишком много реконструктивных и превен тивных операций, не считаясь с тем, что они сопряжены с определенны ми риском. В странах СНГ значительные эко номические потери связаны с ока занием в стационарах тех видов ме дицинской помощи, которые могут быть оказаны на амбулаторно-поли клиническом уровне. Одна из причин неэффективности здравоохранения – наличие тенево го рынка медицинских услуг. Многие закрывают глаза на факт существо вания негласного рынка медицин ских услуг (МУ), выражающегося в прямой оплате врачу, среднему и младшему медицинскому персона лу сложившейся на рынке стоимости МУ, а также приобретении пациента ми за свой счет лекарственных пре паратов при лечении в стационарах и т.д. Таким образом, пациент за медицинскую помощь платит дваж ды: первый раз – у него высчитывают налоги и отчисления по социальному страхованию, второй раз – непосред ственно медицинскому персоналу. Существование теневого рынка МУ лишний раз свидетельствует о том, что многие механизмы рыночных от ношений свойственны здравоохране нию и поэтому должны использовать ся при управлении отраслью. Анализ литературных источников свидетельствует о том, что теневой 57

рынок медицинских услуг сущест вует во многих странах и объем его очень велик. По мнению И.М. Шей мана [29], личные платежи населе ния России за медицинские услуги и товары медицинского назначения примерно сравнялись с государ ственными расходами на здраво охранение, причем бедные слои населения более всего страдают от платности. О.П. Щепин пишет [32], что если в советский период паци ентами неофициально оплачива лось 3% объема медицинской помо щи, то в настоящее время в России неофициальная плата за медицин ские услуги составляет более 30% и только 5–7% медицинской помощи оказывается за счет добровольного медицинского страхования и плат ных услуг, 15% – за счет средств ОМС и 45% – за счет средств бюд жета. По данным НИИ им. Н.А. Се машко [24], доля теневых платных услуг в организациях здравоохра нения достигает 30–40% всего фи нансирования. В России размер оплаты населе нием медицинской и лекарственной помощи «в руки» составляет 0,43% ВВП, а средства, заплаченные «че рез кассу», достигли 1,09% ВВП [31]. С.В. Шишкин считает, что значитель ная часть расходов населения Рос сии реализуется по каналам «тене вой экономики», размеры которых примерно равны дефициту государ

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ственного финансирования меди цинской помощи, предоставляемой населению в соответствии с государ ственными гарантиями [31]. Отчетность – ключевой момент борьбы с «утечками» средств в сек торе здравоохранения. Необходимо четко определить круг ответствен ности руководителей здравоохра нения, а также профессиональные стандарты и нормативы. Важно так же привлечь население к участию в обсуждении различных проблем здравоохранения. Таким образом, произошедшие на рубеже XXI века в большинстве стран мира революционные измене ния, имеющие глобальный характер (в сфере общественных отношений, образа жизни, стратегий и приорите тов здравоохранения, материально го благосостояния, правосознания, ментальности, медико-демографи ческих, экологических процессов, а также успехи медицинской науки и фармацевтики, внедрение новых ме дицинских технологий и т.д.), предъ являют принципиально новые тре бования к здравоохранению. В этих условиях здравоохранение должно существенно трансформироваться. Однако реформирование будет ма лоэффективным до тех пор, пока не будет определена новая парадигма здравоохранения как совокупность знаний и методических подходов к решению проблем здоровья, приня 58

тых обществом и профессиональ ным сообществом, которая должна соответствовать современным за просам и вызовам XXI века. Поскольку многие государства уже исчерпали (или близки к этому) воз можности увеличения ассигнований на здравоохранение, дополнитель ные средства для здравоохранения должны поступать из внебюджетных источников, главным образом из фондов обязательного и доброволь ного медицинского страхования, бла готворительности, общественных и религиозных организаций. Помимо финансирования из налогов здра воохранение должно иметь и другие источники поступления финансовых средств: налоги и штрафы, акцизные сборы, устанавливаемые на табач ные изделия, алкогольные напитки, экологические нарушения, игорный бизнес и другие виды деятельности, оказывающие неблагоприятное влия ние на здоровье. В ряде стран стараются пере ложить стремительно растущие затраты на плечи налогоплатель щиков, наемных работников и ра ботодателей (в виде соплатежей, платных услуг, добровольного и обязательного медицинского стра хования) с тем, чтобы они осознали реальную цену охраны их здоровья и приобрели стимул к более рацио нальному пользованию услугами лечебных учреждений и к ведению

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

более здорового образа жизни. Та сударственного регулирования и кой подход призван способствовать рыночных элементов управления пониманию стоимостного выражения здравоохранением (платные услуги, нездорового образа жизни, опасных добровольное и обязательное ме для здоровья условий труда, эко дицинские страхование), увеличе логических нарушений. Во многих ние заработной платы медицинских развитых странах определены госу работникам, незыблемость дого дарственные объемы бесплатной ме ворных обязательств о том, что эко дицинской помощи и минимальные номия средств в здравоохранении стандарты лечения на бесплатной не изымается, а идет на развитие основе, что позволяет совместить здравоохранения и материальное принципы Конституции с реальными стимулирование труда медицинских возможностями государства. работников, будет способствовать Главными условиями для дос существенному улучшению мораль тижения указанной цели являются ного климата в здравоохранении, консолидация всего общества на улучшению медицинской помощи проблеме сохранения и укрепле населению. ния общественного здоровья, пре Любая страна мира может дос вращение этой проблемы в «на тигнуть по показателям общест циональную идею», формирование венного здоровья населения уров всеобъемлющей концепции охраны ня таких стран, как Япония или здоровья населения (включающей, Швеция, при условии выделения помимо охраны здоровья, меро аналогичных финансовых средств приятия по охране окружающей на мероприятия по охране здоро среды, улучшению условий труда, вья граждан. При этом некоторые жизни, продуктов питания и воды и страны могут увеличить ожидае т.д.), а также приоритетность про мую продолжительность жизни блем охраны здоровья населения при рождении на 15–20 лет в тече в национальной политике страны. ние 5–8 лет. К сожалению, при реформировании Возрастающая потребность здравоохранения этические нормы общества в услугах здравоохра часто конфликтуют с экономиче нения, а здравоохранения в фи скими возможностями, а по полити нансах требует привлечения суще ческим соображениям принимаются ственного объем а внебюджетных необоснованные решения. средств. Беларуси уже в ближай Можно предположить, что со шие годы для сохранения системы четание сильных механизмов го здравоохранения и дальнейшего 59

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

ее развития потребуется по край ней мере удвоить объем выде ляемых на эту отрасль средств. При этом, по нашему мнению, консолидированный бюджет здра воохранения должен включать: программу государственных га рантий (не менее 50% и в объеме не менее 7,5% ВВП) за счет рес публиканского и местных бюдже тов, средства ОМС (20%) и ДМС (5%), платные услуги населению (10%), соплатежи населения (5%), акцизные сборы, налоги и штрафы на виды деятельности, оказываю щие неблагоприятное влияние на здоровье (10%). Это позволит осу ществить 2–3 кратное увеличение объема финансирования, эквива лентное 15% ВВП. Необходимо наладить систему мониторирования ресурсов здраво охранения и учет ее эффективно сти по показателям общественного здоровья, внедрить систему нацио нальных счетов в здравоохранении, внедрить систему ОМС (в Белару си – система обязательного страхо вания медицинских расходов) и со платежей населения, существенно расширить добровольное медицин ское страхование и дополнительное финансирование здравоохранения за счет сборов, налогов и штрафов за виды деятельности, оказываю щие неблагоприятное влияние на здоровье. 60

Литература 1. Вартанян Ф.Е. Международное здравоохранение на современном этапе / Вестн. РАМН. – 1999. – № 2. – С. 61–64. 2. Величковский Б.Т. // Экономика здравоохр. – 2001. – № 6. – С. 22–27. 3. Власов В.В. // Экономика здравоохр. – 2001. – № 7–8. – С. 71–73. 4. Галкин Р.А., Гехт И.А. // Пробл. соц. гиг. и истории медицины. – 1998. – № 1. – C. 28–31. 5. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 1994 г. – М., 1995. 6. Григорьев Ю.И., Истомина Л.Б. // Экономика здравоохр. – 1999. – № 2–3. – C. 10–14. 7. Гришин В.В., Семенов В.Ю., Бродская Ю.Б. // Экономика здравоохр.– 1997.– № 1.– С. 14–22. 8. Комаров Ю.М. Системный анализ модели здоровья и здравоохранения: проблемы и решения / Моделирование в управлении здравоохранением: респ. сб. науч. тр. – М., 1990. – С. 34–46. 9. Комаров Ю.М. // Экономика здравоохр. –1997. – № 12. – C. 18–21. 10. Комаров Ю.М., Ермаков С.П., Иванова А.Е. и др. // Экономика здравоохр. – 1997. – № 4. – C. 8–14. 11. Кучеренко В.З., Данишевский К.Д. // Экономика здравоохр. – 2000. – № 7. – С. 5–12. 12. Лисицын Ю.П. // Вестн. РАМН. – 1995. – №8. – C. 48–51. 13. Лисицын Ю.П. Социальная гигиена и организация здравоохранения: пробл. лекции. – М., 1992. – С. 148. 14. Мелянченко Н.Б. С чего начать? (Предложения по реформе здравоохранения Республики Беларусь) //Медицина. – 2003. – № 4. – С. 7–12; 2004. – № 1. – С. 2–3. 15. Научные исследования в области здравоохранения: принципы, перспективы и стратегии (документ ВОЗ) // Бюлл. ВОЗ. – 1994. – № 4. – C. 3–9. 16. Овчаров В.К. // Вестн. РАМН. – 1997. – № 1. – C. 51–59. 17. Ортендаль К. // Рос. семейный врач. – 2000. – № 3. – С. 7–15. 18. Ортендаль К. // Рос. семейный врач. – 2000. – № 3. – С. 90–95. 19. Постоялко Л. А. // Вопр. организации и информатизации здравоохр. – 2004. – № 1. – С. 3–14. 20. Романенков А.С., Гулицкая Н.И., Ломать Л.Н. // Вопр. организации и информатизации здравоохр. – 2003. – № 4. – С. 10–15. 21. Рябков М.К. // Экономика здравоохр. – 2001. – № 7–8. – С. 71–73. 22. Савельев М. // Врач. – 1990. – № 3. – С. 5–7. 23. Стекольщиков Л.В. Состояние здоровья

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры сельских мигрантов в город: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1988. 24. Таранов А.М. // Экономика здравоохр. – 1998. – № 2. – С. 12–14. 25. Филатов В.Н. // Рос. семейный врач. – 2000. – № 3. – С. 28–34. 26. Шарабчиев Ю.Т. // Мед. новости. – 2004. – № 8. – С. 58–68. 27. Шарабчиев Ю.Т. // Мед. новости. – 2005. – № 3. – С. 11–22. 28. Шевченко Ю.Л. // Экономика здравоохр. – 2001. – № 7–8. – С. 16–18. 29. Шейман И.М. Реформа управления и финансирования здравоохранения. – М., 1998. –350 с. 30. Шейман И.М. // Экономика здравоохр. – 2000. – № 6. – С. 47–55. 31. Шишкин С.В. // Экономика здравоохр. – 2000. – № 8. – С. 10–15. 32. Щепин О.П. Проблемы соц. гигиены,

здравоохр. и истории медицины. – 1999. – № 3. – С. 7–10. 33. Щепин О.П. // Советское здравоохр. – 1992. – № 1. – С. 3–15. 34. Щепин О.П., Тищук Е.А. // Пробл. соц. гиг., здравоохр. и истории медицины. – 2002. – № 5. – С. 23–25. 35. Health for all australians. – Canbera, 1968. 36. Health People 2000. National Health Promotion and Disease Prevention Objectives. (U.S. Department of Health and Human Servises) – Washington, 1990. 37. Migration and Health. – WHO, 1986. 38. Normand C.H., Weber A. Social Heals Insurance: a quidbook for planning. – Copenhagen: WHO, 1994. – 136 p. 39. Vang J. The Change that has Reshaped Europe’s Health Care (WHO EURO). – Copenhagen, 1993.– P. 45–48.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Опыт применения Нифуроксазида в лечении кислотозависимых хронических воспалительных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, у детей Жерносек В.Ф., Фурсевич И.А., Рабко Т.П., Тихоновец М.Ю., Изох И.В. Белорусская медицинская академия последипломного образования Минская областная детская клиническая больница

ислотозависимые заболева изменением желудочного кислото ния – патология пищевода, образования. Среди них ведущее желудка и двенадцатипер место занимают хронический га стной кишки (ДПК), обусловленная стрит и гастродуоденит, язвенная 62

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

болезнь. Практически 100% язв, локализующихся в ДПК, и 80% язв желудочной локализации связаны с персистированием Helicobacter pylori (HP) [1]. Инфекция HP считается важнейшим этиопатогенетическим фактором не только язвенной болез ни, но хронического гастрита (тип В) и гастродуоденита [2, 3]. При низком уровне соляной кислоты HP может колонизировать любой отдел же лудка, при сохранной и повышенной кислотности микроорганизм может паразитировать только в антральном отделе желудка и участках желудоч ной метаплазии ДПК. В то же время HP способен увеличивать повреж дающее действие желудочного сока, стимулируя желудочную гиперсекре цию. Воспаление, ассоциированное с HP, приводит к изменению в соот ношении плотности в слизистой обо лочке G- и D-клеток в пользу преоб ладания первых, что обуславливает длительную гипергастринемию. При этом увеличивается синтез гиста мина, также вызывающего стойкую гиперхлогидрию. Кроме того, HP ингибирует секрецию бикарбонатов проксимального отдела ДПК [2]. В настоящее время антихели кобактерная терапия считается основным стандартом лечения хе ликобактерассоциированных ки слотозависимых заболеваний, что отражено в международных реко мендациях (Маастрихтские согла 63

шения-1, 2, 3, соответственно 1996, 2000 и 2005 гг.). Эрадикационная терапия в соответствии с рекомен дациями Маастрихтского соглаше ния-2 считается эффективной, если обеспечивает эрадикацию HP не менее чем в 80% случаев [3]. В ме ждународных рекомендациях имеет место эволюция подходов к составу схем эрадикационной терапии. Вы деляют терапию первой и второй ли ний. Так, в Маастрихтском соглаше нии-2 в состав терапии первой линии включен ингибитор протонной помпы не менее 7 дней или ранитидин вис мут цитрат 28 дней в сочетании с кларитромицином (7 дней) и амок сициллином (7 дней) или метрони дазолом (7 дней). В Маастрихтском соглашении-3 экспертами учтен рост резистентности HP к антибакте риальным препаратам и расширены показания к антихеликобактерно му лечению, указана возможность продления эрадикационной терапии до 14 дней. Терапия первой линии представлена следующим образом: ингибиторы протонной помпы 2 раза в сутки в сочетании с кларитромици ном и амоксициллином или метрони дазолом [2, 3, 4]. В отечественных «Отраслевых стандартах обследования и лечения детей с патологией органов пище варения в амбулаторно-поликлини ческих и стационарных условиях» рекомендуются следующие схемы

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

эрадикации HP: 1) коллоидные со мицин + нифуроксазид) приведены ли висмута 4 мг/кг/сут в течение 5–7 и в более ранней публикации П.Л. дней + амоксициллин 25–30 мг/кг/ Щербакова [7]. Для эрадикационной сут в течение 5–7 дней + фуразоли терапии препарат рекомендуется на дон 20 мг/кг/сут 5–7 дней; 2) омеп значать в виде суспензии. разол 0,5–0,6 мг/кг/сут + амоксицил Нифуроксазид – производ лин 25–30 мг/кг/сут + фуразолидон ное 5-нитрофурана, является ки 20 мг/кг/сут в течение 5–7 дней [5]. шечным антисептиком местного В связи с ростом резистентности действия. Препарат после перо HP к антибактериальным препаратам рального приема практически не вызывает интерес поиск новых схем всасывается из пищеварительного эрадикационной терапии при хели тракта. В кишечнике создается вы кобактерассоциированных хрониче сокая концентрация нифуроксази ских заболеваниях желудка и ДПК. да, что обеспечивает его местное В последние годы уделяется внима антибактериальное действие без ние представителю нитрофурановых системной антибактериальной препаратов – нифуроксазиду. В ка активности. На отечественном честве компонента эрадикационной фармацевтическом рынке нифу терапии нифуроксазид назначают 2 роксазид представлен в виде пре или 4 раза в сутки. Доказана высо парата Нифуроксазид-Рихтер. Он кая эффективность эрадикационной выпускается в виде суспензии во терапии в течение 7 дней с включе флаконах по 90 мл, 5 мл которой нием нифуроксазида (лансопразол содержат 220 мг нифуроксазида. 60 мг/сут + кларитромицин (до 12 Рекомендовано назначать внутрь, лет –– 500 мг/сут, старше 12 лет –– независимо от приема пищи, не 1000 мг/сут) + нифуроксазид 800 мг/ более 7 дней. Детям в возрасте сут в 2 приема) у детей 7–16 лет с до 6 лет: от 2 до 6 мес. – по 1/2 хроническими гастродуоденальны чайной ложке 2 раза в день; от 6 ми заболевания, ассоциированными мес. до 6 лет – по 1 чайной ложке с HP. Эрадикации НP по этой схеме 3 раза в день. Взрослым и детям удавалось достичь в 87,5% случаев, старше 6 лет – по 1 чайной ложке отмечена хорошая переносимость (5 мл) суспензии 4 раза в день. нифуроксазида [6]. Сходные резуль Цель данного исследования – таты по высокой эффективности обобщить опыт применения нифу эрадикационной терапии с включе роксазида в составе традиционной нием в качестве компонента нифу схемы эрадикационной терапии роксазида (омепразол + кларитро кислотозависимых хронических не 64

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

деструктивных и деструктивных за болеваний желудка и ДПК, ассоции рованных с HP, у детей. Материал и методы исследования Под наблюдением находились 22 пациента (10 мальчиков и 12 дево чек) в возрасте от 9 до 17 лет с диаг нозом хронического гастрита и гаст родуоденита (18 человек) и язвенной болезни желудка и ДПК (4 челове ка), ассоциированных с HP, в стадии обострения. Обследование и дина мическое наблюдение проводилось на базе педиатрического отделения Минской областной детской клини ческой больницы. Критерии включения в исследо вание: 1) эндоскопическое и мор фологическое подтверждение диаг ноза; 2) выявление HP; 3) пациент не получал антихеликобактерной и иммуномодулирующей терапии в течение 6 месяцев. Критерии исклю чения из исследования: непереноси мость препаратов пенициллинового ряда и нифуроксазида. Все дети были обследованы в соответствии с отечественными от раслевыми стандартами [5]. Диаг ноз верифицировали на основании характера жалоб, анамнеза, дан ных объективного осмотра, лабо раторного, эндоскопического и морфологического обследований. Фибр оэ зоф аг ог ас тр од уод ен ос ко пию с прицельной биопсией слизи 65

стой желудка выполняли всем боль ным с помощью эндоскопа EVIS EXERA GIF 160 с премедикацией 10%-ным раствором лидокаина. HP определяли бактериоскопическим методом в гастробиоптатах и быст рым уреазным методом при госпи тализации и после эрадикационной терапии. Все пациенты получили базис ную диетотерапию. Выбор схемы эрадикационной терапии основан на отечественных «Отраслевых стан дартах обследования и лечения детей с патологией органов пище варения в амбулаторно-поликлини ческих и стационарных условиях» [5]. Схему эрадикационной терапии модифицировали с учетом роста ре зистентности HP к фуразолидону. Его заменили на препарат нитрофу ранового ряда нифуроксазид. Курс эрадикационной терапии проведен в течение 7 дней тремя препаратами: омепразол 0,5–0,6 мг/кг/сут + амок сициллин 25–30 мг/кг/сут + Нифу роксазид-Рихтер в виде суспензии по 10 мл 2 раза в сутки. Анализировали переносимость выбранной схемы лечения по резуль татам динамического ежедневного наблюдения за больными. Статисти ческая обработка выполнена с помо щью пакета прикладных программ STATISTICA 6. Результаты и обсуждение По данным эндоскопического ис

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Таблица 1. Эндоскопическая характеристика обследованных детей с хроническим гастритом и гастродуоденитом (n = 18) Визуальная картина

Число пациентов

Эритематозная гастродуоденопатия

Нодулярная гастродуоденопатия

Нодулярная гастропатия

Эритематозная гастропатия

Эритематозная гастропатия + эрозивная дуоденопатия

Нодулярная гастропатия + эритематозная дуоденопатия

Таблица 2. Морфологическая характеристика гастробиоптатов обследованных детей с хроническим гастритом и гастродуоденитом (n = 18) Морфологическая характеристика Характеристика воспаления Активность воспаления

Число больных

слабо выраженное

умеренно выраженное

мало активный

умеренно активный

Таблица 3. Степень обсемененности HP слизистой антрального отдела желудка у обследованных детей с хроническими недеструктивными и деструктивными заболеваниями желудка и ДПК, ассоциированных с HP (n = 22) Степень обсемененности

Число пациентов

Низкая (+)

Умеренная (+ +)

Высокая (+ + +)

следования у пациентов с хрониче дуоденитом чаще наблюдали слабо ским гастритом и гастродуоденитом выраженный и малоактивный гастрит чаще выявляли визуальную картину, (табл. 2). У одного больного имела соответствующую эритематозной га место кишечная метаплазия слизи стродуоденопатии (табл. 1). стой антрального отдела желудка, в Из 4 больных с язвенной болез одном случае – очаговая атрофия. нью у 1 выявлена язва желудка, у У пациентов с хронически гастри 3 – язва ДПК. том и гастродуоденитом и язвенной При гистологическом исследо болезнью преобладала высокая и уме вании гастробиоптатов у пациентов ренная степени обсемененности сли с хроническим гастритом и гастро зистой оболочки желудка HP (табл. 3). 66

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

На фоне эрадикационной те тивными и деструктивными заболе рапии отмечалась быстрая поло ваниями желудка и ДПК, включаю жительная клиническая динамика, щая омепразол, амоксициллин и спонтанные боли купировались на нифуроксазид, оказалась эффек 3–6-е сутки (3,5 ± 0,8 сут), боли при тивной. Эрадикации HP удалось пальпации эпигастрии – на 4–7-е су достичь у 90,9% больных. Не отме тки (5,6 ± 1,2 сут). чено побочных реакций, связанных Семидневная терапия комби с применением указанной схемы нацией омепразола с амоксицил эрадикационной терапии. Наш опыт лином и нифуроксазидом приве терапии пациентов с хроническими ла к эрадикации HP у 90,9 ± 6,3% недеструктивными и деструктивны пациентов с хроническими неде ми заболеваниями желудка и ДПК структивными и деструктивными позволяет рекомендовать Нифу хел ик об акт ер асс оц иир ов анн ым и роксазид-Рихтер для включения в заболеваниями желудка и ДПК, что схемы эрадикационной терапии HP полностью соответсвует междуна у детей. родным требованиям к эффектив ЛИТЕРАТУРА ности схем эрадикационной тера пии [3]. Однако у 2 из 22 пациентов 1. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicopylori: революция в гастроэнтерологии. – (мальчик 14 лет 9 мес. и девочка 13 bacter М., 1999. – 258 с. лет 4 мес.) достичь полной эради 2. Маев И.В., Самсонов А.А. // Consilium mediкации HP не удалось, хотя степень cum. – 2006. – Т. 8, № 1. – С. 1–8. 3. Malfertheiner P., Megraund F., O`Morain C. et al. // обсемененности слизистой по ре Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol. 16, N 2. – зультатам бактериоскопии и быст P. 167–180. 4. Бовбель И.Э., Малюгин В.Ю. // Мед. новости. – рого уреазного теста уменьшилась. 2008. – № 2. – С. 3–8. В процессе динамического на 5. Отраслевые стандарты обследования и блюдения во всех случаях отмечена лечения детей с патологией органов пищеварения в амбулаторно-поликлинических и хорошая переносимость комбиниро стационарных условиях: Приказ Министерванной эрадикационной терапии с ства здравоохранения Республики Беларусь № 156 от 30.09.2003 г. // http://minzdrav.by/ включением нифуроксазида. med/docs/sprav/DetiPish. Таким образом, семидневная 6. Зайцева Н.В., Аминова А.И., Щербаков П.Л. и схема эрадикационной терапии HP др. // Фарматека. – 2008. – № 5. – С. 85–90. 7. Щербаков П.Л. // Фарматека. – 2007. – № 6. – у детей с хроническими недеструк С. 73–77.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Загорский С.Э., Зенова Н.Г., Загорский В.С., Назаренко О.Н. Белорусский государственный медицинский университет Гродненская областная клиническая больница

Оценка эффективности антихеликобактерной терапии, включающей нифуроксазид, у детей

олезни органов пищеваре ру установившихся представлений о ния – одно из самых распро причинах возникновения гастродуо страненных хронических неин денальных заболеваний у человека фекционных заболеваний у детей и позволило по-новому осмыслить в странах СНГ [2]. Наиболее часто суть явлений, лежащих в основе их встречается патология желудка и формирования и создающих основу 12-перстной кишки (ДПК): гастрит, для эффективного лечения большой гастродуоденит, язвенная болезнь. когорты пациентов [1, 4–6, 8, 17]. Это многофакторное и гетерогенное Широкомасштабные эпидемио заболевание, обусловленное дисба логические исследования, прове лансом межд у местными фактора денные во многих странах мира, ми агрессии и защиты, нарушением свидетельствуют о четкой причинной нейроэндокринных и иммунных взаи связи между заселением слизистой модействий [6, 8, 12]. Ведущая роль желудка микробом Нelicobacter pyв развитии гастродуоденальной па lori и развитием хронического гаст тологии принадлежит алиментарным рита, язвенных поражений слизистой и неврогенным факторам, наследст желудка и ДПК у взрослых и детей венной предрасположенности, пси [1, 3, 6, 14, 20, 28]. Инфицировани хотравмирующим ситуациям дома и ем НР обусловлено 50–96% случаев в детских коллективах, длительному возникновения гастрита, 70–100% приему некоторых лекарств, аллер язвенной болезни желудка и 12-пер гии, паразитарным инвазиям, ряду стной кишки, 30–90% – неязвенной экологических воздействий (вклю диспепсии. Международное агентст чая эффект недостатка эссенци во по изучению рака (IARC) в 1994 г. альных элементов и чрезмерную на отнесло HP к канцерогенам первой грузку токсическими веществами). группы (определенный канцероген). Открытие В. Marshall и J. Warren У HP-инфицированных больных риск в 1983 г. бактерии Helicobacter pylori рака желудка увеличивается в 3–6 (НР) привело к коренному пересмот раз.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Хеликобактерная инфекция явля ется одной из самых распространен ных инфекций человека. Первичное инфицирование НР чаще всего про исходит в раннем детстве. С воз растом частота встречаемости Н. pylori увеличивается, достигая уров ня взрослых в среднем к 12–14 го дам, а в развивающихся странах – к 8–10 годам. Распространенность Н. pylori инфекции в России составляет 60–70%, что значительно выше, чем в странах с высоким уровнем жизни (США, Бельгия, Италия) [5, 6, 8, 14, 20, 21, 28]. Диагностика HP включает гис тологические, бактериологические, биохимические, иммунологические и иммуногистохимические методы [6, 8, 13, 14, 17, 20, 21, 28]. В последние го ды одними из наиболее информатив ных методов диагностики признаны полимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммуноблотинг. Различные моди фикации ПЦР пригодны для иденти фикации HP в различных видах био логического материала (желудочном соке, биоптатах слизистой оболочки, дентальных бляшках, кале). Принципиальное значение для практики имеет разделение методи ки диагностики HP до лечения (пер вичная диагностика – обнаружение инфекции, обоснование назначенно го лечения) и по окончании эрадика ционной терапии (диагностика эради кации – контроль результативности 69

комбинированной медикаментозной схемы). Под эрадикацией понимают пол ное уничтожение бактерий HP (как вегетативной, так и кокковидной формы) в желудке и 12-перстной кишке человека [6, 13, 16, 21]. При успешном проведении эрадикацион ной терапии НР происходит ре-грес сия воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки же лудка и ДПК и заживление эрозивноязвенных дефектов; значительно сни жаются частота рецидивов язвенной болезни и риск развития дуоденаль ных кровотечений [6, 17]. Фармакотерапия хеликобакте риоза на сегодняшний день – одна из динамично развивающихся об ластей медицины, поскольку указан ный патоген, как это подтверждено в многочисленных научных исследова ниях, сравнительно быстро выраба тывает устойчивость к препаратам, применяющимся в современной кли нической практике с целью эрадика ции [7, 9, 13–18, 22, 23, 25]. Современные эрадикационные схемы – это результат более чем 20-летнего обсужд ения существую щей проблемы ведущими учеными мира, подписавшими уже три между народных консенсуса (Маастрихт-1 (1996), -2 (2000) и -3 (2005)) [25]. Основные требования, предъяв ляемые к антихеликобактерной те рапии [6, 13–21, 25, 26]:

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

– высокая эффективность с час (ИПП) благодаря снижению активности тотой излечения не менее 80%; уреазы НР, подавлению бактериальной – хорошая переносимость с час аденозинтрифосфатазы, повышению тотой побочных эффектов менее 5%; активности антибиотиков вследствие – небольшая длительность лече сдвига рН среды из кислой в щелоч ния (до 2 недель); ную сторону и уменьшения объема – препараты должны быть устойчи секреции также обладают антихелико вы к действию агрессивной желудоч бактерным действием [6, 11]. ной среды; Ни одно из сочетаний препаратов – они должны оказывать локаль не приводит к 100%-ной эрадикации ное действие и обладать способно Н. pylori. Эффективность эрадикаци стью проникать под слой желудоч онной терапии постоянно снижается ной слизи; (главным образом, за счет формиро – минимальная вероятность возник вания резистентности НР к опреде новения первичной и вторичной рези ленным ее компонентам). стентности; По данным Л.В. Кудрявцевой – невысокая стоимость препаратов. [9], первичная резистентность к Как правило, в качестве антихе метронидазолу была обнаружена ликобактерных средств используют более чем у 55% изученных штам препараты, относящиеся к опреде мов НР, резистентность к макро ленным группам: лидам составляет около 14% и · антибиотики (полусинтетиче имеет четкую тенденцию к росту. ские пенициллины и макролиды): Формирование устойчивости НР к амоксициллин, кларитромицин. В этим группам препаратов объясня основе их антибактериального дей ется точечными мутациями различ ствия лежит подавление биосинтеза ных генов [7]. белка микробной клетки; Необходимо постоянно учитывать · производные нитроимидазо данное обстоятельство: разрабаты лов: метронидазол (клион, метро вая принципиально новые антибакте гил, трихопол и др.), тинидазол; риальные средства, используя новые · коллоидные соли висмута: суб лекарственные формы, а также вне цитрат висмута (де-нол), трикалия дряя новые схемы эрадикации Helicoцитрат висмута (вентрисол), субсали bacter pylori [7, 8, 13, 14, 16]. цилат висмута (ятрокс, пептобисмол, Эффективность терапии можно по десмол), висмута субнитрат + висмута высить, включив в схему антихелико субгаллат (бисмофальк); бактерные препараты с достаточным · ингибиторы протонной помпы бактерицидным действием и исключив 70

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

препараты, к которым выявлена рези стентность бактерий. Использование современных нит рофурановых препаратов рассмат ривается в качестве перспективной альтернативы при низкой эффектив ности предшествующих схем тера пии [8, 13, 15, 18, 19]. Накоплен определенный опыт те рапевтических режимов с примене нием фуразолидона и нифурателя в России и других странах с высоким уровнем инфицирования населения НР [15, 18, 23]. Однако в педиатрической прак тике, в том числе в схемах антихе ликобактерной терапии, фуразоли дон не очень популярен из-за его мутагенного эффекта и значитель ной токсичности. Полезным может оказаться изучение эффективности применения нифуроксазида в эра дикационной трехкомпонентной схеме у детей с HP-ассоциирован ными заболеваниями верхних отде лов желудочно-кишечного тракта [4, 15, 18, 19]. Этот антибактериальный химиопрепарат оказывает местное действие, которое в зависимости от дозировки является либо бактерио статическим, либо бактерицидным. При этом нифуроксазид увеличи вает поглотительную способность ретикулоэндотелиальной системы и усиливает фагоцитоз, т.е. обладает и иммуномодулирующим действием. В ряде проведенных в России ис 71

следований были показаны преиму щества и экономические выгоды, отмечены высокая эффективность и безопасность данного препарата, сделан акцент на успешном клини ческом опыте его применения для эрадикационной терапии [15, 18, 19]. Весьма значимой положитель ной характеристикой является тот факт, что нифуроксазид, как и ос тальные нитрофураны, не оказыва ет существенного негативного им муносупрессивного воздействия на макроорганизм, в отличие от многих антибиотиков. Нифуроксазид по давляет размножение большинства представителей патогенной кишеч ной микрофлоры, создает высокую концентрацию в кишечнике и почти не вызывает системных побочных эффектов, поскольку после перо рального приема практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Важно, что не зафиксировано случаев резистентности к нифурок сазиду, хотя препарат уже в течение многих лет (с 1964 г.) используется в клинической практике. Для лечения заболеваний желудка и ДПК следует применять суспензию, что значитель но облегчает дозирование и обеспе чивает действие препарата непосред ственно в желудке [19]. Цель настоящего исследования – оценить эффективность одной из схем антихеликобактерной терапии с включением нифуроксазида у де

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

тей с НР-ассоциированной гастро двумя методами: гистологическим дуоденальной патологией. и быстрым уреазным тестом (ООО Под нашим наблюдением находи «Сэмпер»). лось 23 ребенка с хроническими за Всем детям в условиях гастроэн болеваниями желудка и 12-перстной терологического отделения 3-й город кишки, ассоциированными с хелико ской детской клинической больницы г. бактерной инфекцией, в возрасте от 8 Минска назначался семидневный курс до 17 лет (средний возраст – 14,09±0,54 терапии, включающий ингибиторы года), из них мальчиков – 13 (56,5%), протонной помпы (омепразол 1 мг/кг девочек – 10 (43,5%). Отбор больных (но не более 40 мг/сут), амоксициллин осуществлялся сплошным случай 25 мг/кг/сут и нифуроксазид в форме ным методом после выявления у них суспензии 200 мг 4 раза в сутки). микроорганизма Helicobacter pylori. В Амоксициллин был выбран в ка исследование были включены только честве компонента назначенной те дети, ранее не подвергавшиеся анти рапии, поскольку к нему практиче хеликобактерной терапии. Пациенты, ски не формируется резистентность лечившиеся в течение последних трех штаммов Helicobacter pylori. месяцев антибактериальными препа Оценка состояния больных прово ратами по поводу других заболеваний, дилась во время динамического на не включались в исследуемую группу. блюдения при повторных визитах к Верификация диагноза (в том гастроэнтерологу через 2–6 мес. (все числе диагностика хронического га го для повторных осмотров явился 21 стрита) проводилась эндоскопиче больной). Контроль эффективности ским методом с морфологическим антихеликобактерной терапии осуще подтверждением (при изучении био ствлялся двумя вышеуказанными ме псийного материала из слизистой тодами при контрольных гастроскопи оболочки антрального отдела желуд ческих исследованиях через 2–6 мес. ка). Для исследования использова после ее окончания (всего 16 детей). лись фиброэндоскопы “Olympus” GIF Статистическая обработка мате PQ 20 и XQ10, а также биопсийные риалов выполнялась с использова щипцы “Olympus” FB19 и FB21. Мор нием пакета программ Statistica 6.0 фологическое исследование био for Windows. Для сравнения групп рас птатов проводилось по общеприня считывали среднюю арифметическую той методике в отделении патологии (М), стандартную ошибку средней (m) детского возраста городского па с определением критерия Стьюдента t. тологоанатомического бюро. Нали За уровень статистической достовер чие Helicobacter pylori оценивалось ности принимали p<0,05. 72

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Ноз ол ог ич ес кая структ ур а хе лик о б а к т е р - а с с о ц иир о в а нн ы х заб ол ев аний жел удк а и ДПК у обс лед ов анных дет ей был а пред ставл ен а так ими бол езн ями, как: – хронический гастродуоденит – 65,3%; – гастрит – 17,4%; – эрозивные поражения желудка и ДПК – 13%; – язвенная болезнь ДПК – 4,3%. Средняя длительность заболева ния у детей с хеликобактерной ин фекцией составила 29,3±7,7 мес., т.е. около 2,5 лет. При анализе анамнестических данных обследованных детей указа ния на заболевания желудочно-ки шечного тракта у ближайших род ственников (родители и сибсы) были выявлены в 39,1% случаев, из них у Рисунок 1

91,3

4,3

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

8,7

íàðóøåíèÿ ñòóëà

17,3

îòðûæêà

èçæîãà

13,8

áîëè â æèâîòå

100% 100 90% 90 80% 80 70% 70 60% 60 50% 50 40% 40 30% 30 20% 20 10% 10 0 0%

Частота клинических симптомов у обследованных детей с хеликобактер-ассоциированными заболеваниями желудка и ДПК

òîøíîòà

одного из родственников – в 34,8%, у двух – в 4,3% случаев. Частота клинических симптомов, выявленных у обследованных детей с хеликобактер-ассоциированными воспалительными заболеваниями желудка и 12-перстной кишки, пред ставлена на рис. 1. В основном пациенты жалова лись на боли в животе (91,3%), дис пепсические проявления (отрыжка, изжога, тошнота) встречались дос товерно реже (p<0,001). При оценке показателей обще го анализа крови у детей с хели кобактер-ассоциированными за болеваниями гастродуоденальной области достоверно чаще отме чался лимфоцитоз (56,5%). Дру гие изменения гематологических показателей: лейкоцитоз – 17,4%,

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Изменения гематологических данных у детей с хроническими заболеваниями гастродуоденальной области, ассоциированными с H. pylori

Рисунок 2

56,5

60 50 40 30

17,4

20 4,3

10 0 ëåéêîöèòîç

Рисунок 3

àíåìèÿ

Эхоскопические изменения органов брюшной полости у детей с гастродуоденальными заболеваниями в сочетании с хеликобактерной инфекцией

39,1

40 35 30

ëèìôîöèòîç

30,4

26,1

25 17,4

13,0

10 5

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

ïðî÷èå èçìåíåíèÿ

èçìåíåíèÿ ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû àíîìàëèÿ æåë÷íîãî ïóçûðÿ ãèïåðêèíåçèÿ æåë÷íîãî ïóçûðÿ ãèïîêèíåçèÿ æåë÷íîãî ïóçûðÿ ðåàêòèâíûå реактивные èçìåíåíèÿ изменения æåë÷íîãî желчного пузыря

èçìåíåíèÿ ïå÷åíè

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Рисунок 4

Динамика клинических симптомов у детей после проведенной антихеликобактерной терапии

% 100

äî ëå÷åíèÿ

íà 7-é äåíü ëå÷åíèÿ

÷åðåç 6 ìåñ.

70 60 50 40 30 10 0

áîëè â æèâîòå

îòðûæêà

(p<0,01), анемия – 4,3% (p<0,001) (рис. 2). Отклонения от нормы, выявлен ные при проведении ультразвукового исследования брюшной полости у наблюдаемых больных, представле ны на рис. 3. У обследованных пациентов с рав ной частотой отмечались нарушения моторики желчного пузыря по гипо- и гиперкинетическому типу (по 30,4% случаев), и только у 39,2% детей со кратительная функция желчного пу зыря не была нарушена. Нередко от мечались аномалии желчного пузыря 75

èçæîãà

òîøíîòà

(изгибы и перетяжки) – у 39,1% боль ных, структурные изменения печени и поджелудочной железы – в 26,1% и 17,4% случаев соответственно, реак тивные изменения со стороны желч ного пузыря – у 13% детей. Динамика клинических проявле ний: боли в животе на седьмой день антихеликобактерной терапии со хранялись только у 3 (13,0%) из 23 пациентов, отрыжка –у 2 (8,7%) и изжога – у 1 (4,3%). При динамиче ском наблюдении в течение шести месяцев рецидивы болезни (боли в животе, изжога, отрыжка) были заре

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Таблица. Динамика морфологических изменений у детей с хеликобактерассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки Морфологические признаки

Характеристики хронического гастрита, баллов* до лечения (n=23)

после лечения (n=16)

Выраженность

–

Активность

H. pylori

–

* П р и м е ч а н и е : Оценка в баллах предусматривает следующую градацию: 0 – отсутствие признака; 1 – слабая степень тяжести; 2 – умеренная; 3 – высокая.

гистрированы только у 2 из 21 детей, явившихся для контрольного осмот ра к гастроэнтерологу, что состави ло 9,5% случаев (рис. 4). На фоне проведенной антихели кобактерной терапии у одного ре бенка отмечалась кратковременная тошнота в течение первых двух дней лечения, которая купировалась са мостоятельно. Хар акт ер изм ен ений слиз и стой обол очк и жел удк а и дин ами ка морф ол ог ич ес ких изм ен ений предс тавл ены в таблиц е. Как видно из таблицы, эрадика ция Helicobacter pylori достигнута у 12 (75%) больных, прошедших контроль ное обследование; выраженность хронического гастрита уменьшилась у 5 (31,3%), активность воспалитель ного процесса – у 7 (43,8%) детей. Неактивный гастрит при контроль ном исследовании наблюдался дос товерно чаще (56,3±12,4% случаев) по сравнению с морфологическими 76

признаками отсутствия активности воспаления до лечения (21,7±9,6% больных) (р<0,02). Таким образом, схема тройной семидневной антихеликобактерной терапии в составе омепразола, амок сициллина и нифуроксазида хорошо переносится пациентами, сопрово ждается отчетливой положительной динамикой клинических проявлений, снижением активности воспалитель ного процесса в слизистой оболочке желудка и обладает удовлетвори тельной эффективностью по эради кации хеликобактерной инфекции у детей. Представленные в литера туре последних лет данные о сни жении эффективности ряда других схем антихеликобактерной терапии [7, 10, 15, 18, 19, 22–24, 27, 28] дик туют необходимость поиска новых препаратов в комплексе антибак териального лечения, а также изу чения возможности повышения их результативности путем увеличения

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

длительности проводимого лечения до 10–14 дней. Литература 1. Аруин, Л.И. Хронический гастрит / Л.И. Аруин, П.Я. Григорьев, В.А. Исаков, Э.П. Яковенко. – Амстердам, 1993. – 362с. 2. Баранов, А.А. Детская гастроэнтерология: проблемы и задачи на современном этапе / А.А. Баранов, П.Л. Щербаков // Вопр. совр. педиатрии. – 2007. – Т.6, №5. – С. 5–14. 3. Вавилов, А.М. Распространенность Helicobacter pylori-инфекции у подростков и возможности повышения эффективности ее лечения / А.М. Вавилов, В.П. Вавилова, Н.А. Ильина и др. // Вопр. совр. педиатрии. – 2007. – Т.6, №5. – С. 53–56. 4. Василевский, И.В. Новые подходы к эрадикации Helicobacter pylori с использованием Нифуроксазида / И.В. Василевский // Мед. новости. – 2009. – №8. – С. 10–16. 5. Герман, С.В. Пилорическая хеликобактерная инфекция и гастродуоденальная патология / С.В. Герман // Рос. мед. журнал. – 2008. – №5. – С.42–44. 6. Исаков, В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. Доморадский – М., 2003. – 412c. 7. Корниенко, Е.А. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии / Е.А. Корниенко, Н.И. Паролова // Вопр. совр. педиатрии. – 2006. – №5. – С.46–50. 8. Корсунский, А.A. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей / А.А. Корсунский, П.Л. Щербаков, В.А. Исаков. – М., 2002. – 168с. 9. Кудрявцева, Л.В. Резистентность H. pylori к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину в Москве, Санкт-Петербурге и Абакане в 2001 г. / Л.В. Кудрявцева [и др.] // Педиатрия. – 2002. – №2 (приложение). – С.61–63. 10. Пиманов, С.И. Эрадикация инфекции Helicobacter pylori при использовании тройной терапии первого выбора / С.И. Пиманов [и др.] // Мед. панорама. – 2008. – №5. – С.46–48. 11. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: рук. для практ. врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. – М., 2003. 12. Сичинава, И.В. Клинико-морфологические аспекты хронических гастродуоденитов у детей / И.В. Сичинава // Вопр. детской диетологии. – 2010. – Т.8, №1. – С.31–40. 13. Урсова, Н.И., Щербаков П.Л., Кудрявцева Л.В. Современные технологии в диагностике и эрадикации хеликобактерной инфекции у детей: учеб. пособие / Н.И. Урсова, П.Л. Щербаков, Л.В. Кудрявцева. – М., 2004. – 48с. 14. Урсова, Н.И. Хеликобактерная инфекция у детей: проблема, анализ обобщенных данных / Н.И. 77

Урсова // Леч. врач. – 2009. – №6. – С.14–17. 15. Файзуллина, Р.А. Использование нитрофурановых препаратов в эрадикационных схемах терапии хеликобактерной инфекции у детей / Р.А. Файзуллина, А.А. Гильманов // Фарматека. – 2008. – №13. – С.73–79. 16. Цветкова, Л.Н. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori у детей / Л.Н. Цветкова // Леч. врач. – 2001. – №10. – С.25–28. 17. Цыркунов, А.В. Хеликобактерная инфекция (хеликобактериоз): учеб.-метод. пособие / А.В. Цыркунов [и др.]. – Гродно: ГрГМУ, 2007. – 52с. 18. Щербаков, П.Л. Использование нитрофурановых препаратов при эрадикации хеликобактериоза у детей / П.Л. Щербаков [и др.] // Фарматека. – 2008. – №10. – С.59–64. 19. Щербаков, П.Л. Оценка эффективности препарата нифуроксазид (Энтерофурил) в схеме антихеликобактерной терапии при заболеваниях, ассоциированных с Helicobacter pylori / П.Л. Щербаков // Фарматека. – 2007. – №6. – С.73–77. 20. Щербаков, П.Л. Пилорический хеликобактер // Гастроэнтерология детского возраста / Под ред. С.В.Бельмера, А.И.Хавкина. – М., 2003. – С.124–147. 21. Czinn, S.J. Helicobacter pylori infection: detection, investigation, and management / S.J. Czinn // J. Pediatr. – 2005. – Vol.146 (Suppl 3). – S21–26. 22. Fischbach, L.A. Meta-analysis: the efficacy, adverse events, and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies / L.A. Fischbach, S.V. van Zanten, J. Dickason // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol.20. – P.1071–1082. 23. Koletzko, S. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe; results of a prospective multicenter study from 19992002 / S. Koletzko [et al.] // J. Pediatr. Gastroentorol. – Nutr. – 2004. – Vol.39. – S1. P.252. 24. Machado, R.S. Furasolidone, tetracycline and omeprazole: a low-cost alternative for Helicobacter pylori eradication in children / R.S. Machado, M.R. da Silva, A. Viriato // J. Pediatr. (Rio J.). – 2008. – Vol. 84(2).– P.160–165. 25. Malfertheiner, P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection – The Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner [et al.] // Gut. – 2006. – Vol. 56. – P.772–781. 26. Oderda, G. European Pediatric Task Force on Helicobacter pylori. Results from the pediatric European register for treatment of Helicobacter pylori (PERTH) / G. Oderda [et al.] // Helicobacter. – 2007. – Vol. 12(2). – P.150–156. 27. Qasim, A. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication / A. Qasim, C.A. O’Morain // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol. 16, suppl.1.– P.24–30. 28. Raymond, J. Helicobacter pylori in children / J. Raymond, M. Bergeret, N. Kalach // Presse Med.– 2008. – Vol.37 (3Pt2). – P. 513–518.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Н.С. Парамонова, Л.Н. Гурина, И.А. Ерохина

Клинический опыт применения препарата «Куриозин» в неонатальной практике Гродненский государственный медицинский университет, Гродненская областная детская клиническая больница

ункциональное состояние кожи и пупочной ранки новорожденного имеет большое клинико-диагностическое значение, так как отражает патоло гические изменения всей системы организма. Физиологическая роль кожи велика. Она представляет со бой защитный орган, благодаря своей прочности и способности вы держивать растяжение, давление, сжатие. У детей эта функция выра жена значительно слабее, что связа но с недостаточной кератинизацией рогового слоя, его тонкостью, а также незрелостью местного иммунитета. Кожа ребенка суше, чем у взросло го, из-за физиологического параке ратоза, слабого функционирования железистого аппарата [4]. Эти ана томо-физиологические особенности способствуют легкой ранимости и частой инфицированности кожи ре бенка. Пупочная ранка является вход ными воротами для инфекции. Она представляет собой открытую ране вую поверхность и идеальную среду 78

для размножения и проникновения не только патогенных, но и услов но патогенных микроорганизмов, инвазивность и патогенность кото рых усиливается на фоне широкого применения антибиотиков при несо вершенной системе иммунитета у доношенных и недоношенных ново рожденных. Наиболее часто педиатрам и не онатологам приходится сталкиваться с плохо заживающей пупочной ран кой. Общепринятые методы лечения не приносят желаемых результатов. Для решения данной проблемы удач ным вариантом может быть примене ние препарата «Куриозин». Действую щие вещества куриозина – ассоциат гиалуроновой кислоты и цинка [1, 2, 5]. Цинк активирует целый ряд фер ментов, участвующих в регенерации, и обладает антимикробным эффек том. Гиалуроновая кислота – один из важнейших компонентов кожи, кото рому принадлежит основная роль в регенераторных процессах, главный компонент межклеточного матрик са, замещающего дефект тканей.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ñ ïðèìåíåíèåì ðàñòâîðà "Êóðèîçèí" òðàäèöèîííûé ñïîñîá

10 8 6 4 2 0 ãèïåðåìèÿ

îòäåëÿåìîå

çàæèâëåíèå

Сравнительная характеристика клинической эффективности применения раствора «Куриозин» при катаральном омфалите

Лечебное действие куриозина опре синегнойной палочек, что снижает деляется следующими свойствами риск развития суперинфекции. препарата: В многочисленных исследова – повышается фагоцитоз в гра ниях доказана высокая эффектив нулоцитах, что способствует более ность раствора «Куриозин», приме полному очищению раны от некроти няемого для заживления раневых ческих тканевых элементов и быст поверхностей, ожогов и отмороже рому заживлению; ний, послеоперационных ран у прок – повышается активность макро тологических больных, акушерского фагов, что, в свою очередь, увели травматизма мягких родовых путей чивает образование трофического [1–3, 5]. Кроме эффективности, важ фактора, который усиливает обра ным аспектом применения куриози зование покровного эпителиального на является низкая стоимость курса слоя и усиливает интенсивное вклю лечения и отсутствие побочных эф чение коллагена, что значительно фектов. снижает вероятность образования В связи с этим нами было прове грубого рубца в раневом дефекте; дено исследование, целью которого – ускоряется ангиогенез, что вы было изучение эффективности при ражается в улучшении местной цир менения раствора «Куриозин» при куляции и снабжении тканей кисло мокнущем пупке у новорожденных. родом; Материалы и методы – препарат обладает выражен В соответствии с целью исследо ным антимикробным действием про вания нами проведено обследова тив штаммов золотистого стафи ние новорожденных, находящихся лококка, стрептококка, кишечной и на лечении и выхаживании во 2-м 79

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

отделении Гродненской детской об ластной клинической больницы. В исследование были включены паци енты в возрасте от 6 до 20 суток жиз ни, гестационный возраст – от 32 до 40 недель. Всего было обследовано 32 ребенка с катаральным омфали том (мокнущий пупок). Новорожденные с мокнущим пуп ком были разделены на 2 группы: – 1-ю группу (основную) сфор мировали из 20 детей (из них 15 недоношенных и 5 доношенных но ворожденных), обработку мокнущей пупочной ранки которым проводили раствором «Куриозин» после пред варительной обработки 3% раство ром перекиси водорода; – 2-ю группу (сравнения) состави ли 12 младенцев (из них 10 недоно шенных и 2 доношенных), обработку пупочной ранки которым проводили традиционным способом: 3% раство ром перекиси водорода, затем 2% спиртовым раствором бриллиантового зеленого. Все пациенты находились в от делении второго этапа выхажива ния новорожденных по поводу забо леваний периода новорожденности: врожденной инфекции, энцефало патии, анемии, гипербилирубине мии. Их состояние расценивалось как тяжелое и среднетяжелое, 25 младенцев выхаживались в кувезе с дополнительной оксигенацией. Показаниями для назначения рас 80

твора «Куриозин» были: плохое за живление пупочной ранки, серозное отделяемое, кровоточивость из нее, местная реакция в виде гиперемии, инфильтрации пупочного кольца. Дети из обеих групп получали ле чение, включающее антибиотики, пребиотики, глюкозо-солевые рас творы, противогрибковые препара ты, витаминотерапию. Раствор «Куриозин» наносили на пупочную ранку по 2–3 капли два раза в сутки. Применялся препарат в течение двух дней после эпители зации пупочной ранки. Результаты и обсуждение Клиническая эффективность раствора «Куриозин» оценивалась по следующим критериям: нали чию отделяемого из пупочной ран ки, срокам эпителизации, местной реакции в околопупочной области. Данные характеристики представле ны на рисунке. Клиническое улучшение в виде прекращения патологического от деляемого из пупочной ранки отме чалось у пациентов из 1-й группы на 3,0 ± 0,5 сутки применения препара та. Серозное отделяемое из пупоч ной ранки у младенцев из 2-й груп пы сохранялось до 5,0 ± 0,5 суток, у четырех детей отделяемое пупочной ранки приобрело серозно-гнойный характер, что потребовало назна чения местных антибактериальных средств.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Заживление пупочной ранки у детей из 1-й группы проходило на 3,0 ± 0,5 дня быстрее, чем у детей, которым обработку пупочной ранки проводили традиционным способом. У двух мла денцев из 2-й группы на дне пупка на блюдались разрастания грануляций. Уменьшение гиперемии и отека мягких тканей в области пупочного кольца отмечалось к концу третьих суток от начала применения раство ра «Куриозин», тогда как у детей из группы сравнения местные воспали тельные реакции сохранялись в те чение 5–6 дней от начала лечения. Применение препарата безболез ненно, отсутствуют побочные эф фекты. Выводы: 1. Использование раствора «Ку риозин» в неонатальной практике позволяет быстро и эффективно ку пировать клинические проявления омфалита. При этом длительность лечения уменьшается по сравнению с продолжительностью применения

стандартных схем. Проводимая те рапия способствует уменьшению воспаления в области пупочной ранки. 2. Методика применения препа рата проста и доступна, а обработка пупочной ранки раствором «Курио зин» снижает необходимость приме нения местных антибактериальных препаратов. За время использова ния куриозина не отмечено побочных эффектов. Применение препарата возможно у младенцев, сенсибили зированных к другим местным анти бактериальным средствам. ЛИТЕРАТУРА 1. Данилов С.И., Ключарева С.В. // Сб. статей по препарату «Куриозин». – 2007. – С. 12–16. 2. Коростелев М.Ю. // Гедеон Рихтер в СНГ. – 2002. – № 2 (10). 3. Кулаков В.И., Бутова Е.А. Акушерский травматизм мягких родовых путей. – М., 2003. – С. 4–9, 120–121. 4. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. – С.-Пб.: Фолиант, 2001. – 952 с. 5. Румянцев В.Г. // Сб. статей по препарату «Куриозин». – 2007. – С. 16–19.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Харченко О.Ф. Гродненский государственный медицинский университет

Антибиотикоассоциированная диарея у детей: новые возможности лечения Доказано, что уровень здоровья населения, и прежде всего детей, в значительной мере зависит от качества окружающей среды. Проблемы экологического характера, являющиеся неотъемлемым спутником цивилизованного общества (выброс промышленных, сельскохозяйственных, бытовых отходов), ведут к ухудшению экологического состояния внутренней среды ребенка и, в первую очередь, индигенной микрофлоры кишечника. Дисбаланс эволюционно сложившейся экосистемы «макроорганизм – микроорганизмы» имеет для человека тяжелейшие последствия, вызывая нарушения в функционировании различных систем. Микрофлора ребенка в силу своих физиологических особенностей в этой ситуации становится своеобразным индикатором явной и латентной патологии. Дополнительным «грузом», ухудшающим симбиотические взаимоотношения в экологических нишах макроорганизма, стало широкомаштабное применение антибактериальных средств.

ирокое применение антибиотиков (АБ) в животноводстве и ветеринарии привело к значительному загрязнению пищевых продуктов. Так, тетрациклиновые АБ обнаруживаются в 11% мясных продуктов, пенициллиновые – в 33%, стрептомицин – в 25% образцов молока [2, 4]. Антибиотики системного действия практически ежегодно занимают первые места в общем объеме продаж лекарственных средств. Для практикующих педиатров АБ – это препараты выбора при многих ин82

фекционных заболеваниях. Однако их широкое и часто неоправданное применение при острых вирусных респираторных инфекциях, к сожалению, ставшее уже догматической привычкой наших педиатров, чревато серьезными последствиями. Такая же тенденция наблюдается и в других странах. Например, АБ при неосложненных ОРВИ во Франции применяют в 24% случаев, в США – 25%, в Канаде – 38%. В Дании 60% детей до двух лет с признаками ОРВИ получают минимум один курс АБ-терапии ежегодно. В Китае 97%

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

детей, обратившимся за медицинской помощью, назначают антибиотик [2]. Повсеместное и недостаточно контролируемое применение АБ в нашей жизни ведет к формированию антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов, аллергизации организма, изменению направленности иммунного ответа, развитию кандидозной суперинфекции, дисбиозу кишечника. Особое место среди осложнений антибактериальной терапии занимают антибиотикоассоциированные диареи (ААД, антибиотикоассоциированный колит, нозокомиальный колит, antibiotic associated diarrhea). ААД – это три и более эпизодов неоформленного стула более двух дней подряд, развившихся на фоне применения АБ вплоть до 4–8 недель после их отмены, если не выявлена другая причина. Частота ААД составляет 2–30% [5]. Практически все используемые на сегодняшний день АБ могут вызвать диарею, однако чаще всего это бывает при применении линкозамидов (клиндамицин, линкомицин) – 20–30% случаев, амоксициллина клавуланата – 10–25%, ампициллина – 5–10%, цефалоспоринов II и III поколений – 4–9%, макролидов (в основном природных) – 2–5% случаев. Способ введения АБ не имеет большого значения. При приеме внутрь АБ унич83

тожают индигенную микрофлору и воздействуют на слизистую оболочку кишечника. При парентеральном введении АБ воздействуют на биоценоз кишечника, выделяясь с желчью, слюной, секретами тонкой и толстой кишок. Классификация. Выделяют две формы ААД, которые принципиально различаются по механизму развития, клинической картине и прогнозу: − идиопатическая ААД (ИААД); − ААД, обусловленная токсическим действием C. difficile, или псевдомембранозный колит. Идиопатическая ААД – это состояние, при котором не удается выявить конкретного возбудителя диареи. Выделяют следующие механизмы развития ИААД: 1) ускорение моторики кишечника (гиперкинетический вариант диареи) вызывают клавулановая кислота, 14-членные макролиды, являющиеся стимуляторами мотилиновых рецепторов желудочно- кишечного тракта; 2) повышение осмотического давления в кишечнике (гиперосмолярный вариант диареи) за счет неполного всасывания АБ (цефалексин); 3) усиление секреции воды и хлоридов в толстом кишечнике за счет нарушения процесса деконъюгации желчных кислот в результате нару-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

шенного биоценоза (секреторный вариант диареи); 4) токсический вариант диареи: пенициллины, тетрациклины; 5) изменение количественного и качественного состава индигенной микрофлоры кишечника – дисбактериоз. Необходимо обратить внимание на ятрогенные причины развития дисбактериоза: длительное назначение АБ, неправильный режим введения и расчет дозы, использование препаратов низкого качества. По нашим данным, 28% участковых педиатров совместно с АБ назначают фунгицидные препараты (чаще всего нистатин), что ведет к подавлению роста лактозопозитивных и к избыточному размножению лактозонегативных кишечных палочек, протея. Клиника: водянистая диарея и болевой абдоминальный синдром появляется либо во время лечения (гиперкинетический или гиперосмолярный варианты), либо (у 25–30% пациентов) через 1–10 дней после прекращения лечения АБ (дисбактериоз). Лечение больных с ИАД. В большинстве случаев диарея купируется самостоятельно после отмены антибиотика, однако в некоторых ситуациях требуется дополнительная медикаментозная терапия: − при гиперосмолярном и гиперкинетическом вариантах возможно применение антидиарейных препа84

ратов (лоперамид, тримебутин). Лоперамид назначают при абсолютной уверенности в отсутствии инфекционного генеза диареи, по-скольку в противном случае имеется риск развития такого грозного осложнения, как токсический мегаколон. при констатации явлений дисбактериоза назначаются пре- и пробиотики. Следует помнить, что эффективное лечение ИААД возможно лишь при применении больших доз пробиотиков, превышающих на несколько порядков дозы обычных бакпрепаратов: для детей – не менее 5 × 109 КОЕ/сутки, для взрослых – не менее 10 × 109 КОЕ/сутки. Микроорганизмы, входящие в состав бактериальных препаратов, должны отвечать следующим требованиям [1]: 1) отсутствие патогенной активности; 2) резистентность в отношении желудочного, билиарного, панкреатического секретов; 3) cохранение стабильности состава и жизнеспособности в течение всего срока хранения препарата; 4) должны состоять из живых клеток, обладающих высокой адгезивной и антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; 5) не должны угнетать индигенную кишечную флору;

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

6) наличие генетического паспорта и доказательства генетической стабильности. Этим требованиям ВОЗ соответствуют следующие штаммы бактерий: L.аcidophilus, L. rhamnosus (L GG), B. вifidum, Streptococcus faecium SF 68, Streptococcus termophilus, Saccharomyces boulardii. Учитывая довольно высокую распространенность ИААД, для ее профилактики необходимо прежде всего вдумчивое рациональное назначение антибиотиков, использование пробиотиков с доказанной эффективностью в адекватных дозах с первого дня антибиотикотерапии, особенно у пациентов из групп риска. Вторая форма ААД – псевдомембранозный колит (ПМК) – диарея, обусловленная оппортунистической пролиферацией условного патогена Clostridium difficile на фоне антибактериальной терапии, ставшей причиной потери экранного эффекта, создаваемого резидентной микрофлорой. Первый клинический случай ААД был описан в 1893 г. американским хирургом J. Finney, однако этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК доказана лишь в 1997 г. J.G. Bartlett. Clostridium difficile входят в состав нормальной микрофлоры кишечника, но при развитии дисбиоза на фоне лечения антибиотиками создаются благоприятные условия 85

для перехода их в токсинобразующие формы. Носителями C. difficile являются 3–6% здоровых людей. Частота носительства данного микроба резко возрастает у госпитализированных пациентов: через 1–2 недели госпитализации 13–14% пациентов становятся носителями C. difficile, а через 4 недели госпитализации – 50%. У здоровых детей первого года жизни в 30–90% случаев в кале обнаруживается этот микроорганизм. Однако даже на фоне приема антибиотиков у данной группы детей редко развивается ПМК. Это обусловлено отсутствием на слизистой желудочнокишечного тракта у детей первого года жизни рецепторов к токсинам Clostridium difficile. В отличие от идиопатической ААД риск развития ПМК не зависит ни от дозы, ни от кратности, ни от способа введения антибиотика. Описаны случаи развития ПМК даже после однократного введения антибиотика [6, 7]. Факторы риска развития ПМК: 1) пребывание в стационаре, особенно в палатах интенсивной терапии и реанимации, использование инвазивных методов диагностики и лечения; 2) возраст от 1 года до 5 лет и старше 70 лет; 3) недостаточное мытье рук медперсоналом;

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

4) лечение антибиотиками: линкозамиды, ампициллин, цефалоспорины третьего поколения, амоксициллина клавуланат; 5) ПМК в анамнезе (у 15–35% больных наблюдается рецидив). Клиническая картина ПМК обусловлена наличием у C. difficile двух факторов патогенности: энтеротоксина А, обладающего холероподобным эффектом, в результате чего развивается секреторная диарея, и цитотоксина В, вызывающего некроз слизистой кишечника. Сами же бактерии C. difficile не обладают инвазивными свойствами и в подслизистый слой не проникают. Симптомы: − водянистая диарея до 20–30 раз в течение 10–12 дней, часто с примесью слизи и редко – крови (дифференциально-диагностический признак с неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона); − метеоризм; − схваткообразные боли в животе, уменьшающиеся после дефекации; − фебрильная или гектическая лихорадка; − выраженный лейкоцитоз, иногда – лейкемоидная реакция, редко – лейкопения, которая является предиктором фульминантного течения; − нарастание симптомов, несмотря на прекращение антибактериальной терапии. 86

Учитывая длительный и упорный характер диареи, у больных с ПМК возможно развитие таких осложнений, как: дегидратация, электролитный дисбаланс, артериальная гипотензия, токсическая дилятация кишечника, перфорация толстой кишки, кишечное кровотечение, перитонит, сепсис, реактивный полиартрит, вторичная экссудативная энтеропатия, гипоальбуминурия, массивные отеки. Для постановки диагноза необходимо сочетание трех факторов: 1. Связь диареи с приемом антибиотиков. 2. Тяжелый диарейный синдром в сочетании с высокой лихорадкой. 3. Доказательство этиологической роли Clostridium difficile. «Золотым» стандартом верификации возбудителя является исследование цитопатического эффекта на культуре клеток, однако в силу сложной технологии он доступен лишь специализированным лабораториям. В практической же работе используют иммуноферментный анализ, который выгодно отличается от других методов своей простотой, быстротой получения результатов (через 2–3 часа), хорошей чувствительностью (65–99%), специфичностью (75–100%). Данным методом в кале определяют токсины А и В C. difficile. Непосредственное выделение возбудителя имеет второстепен-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

ное значение в связи с медленным ростом бактерии на средах. Основные принципы лечения больных с ПМК: изоляция больного, отмена «виновного» антибиотика, антибактериальная терапия, энтеросорбция токсинов, восстановление водно-электролитного баланса, восстановление нормального биоценоза кишечника, профилактика рецидивов заболевания (у 25–35% – рецидивы, у 2–5% – множественные рецидивы). Учитывая высокую резистентность C. difficile к антибиотикам, выбор препаратов ограничен. Традиционно используются нитроимидазолы, гликопептиды, полипептиды в соответствующих возрастных дозировках: 1. Метронидазол внутрь из расчета 15 мг/кг в сутки в течение 10–14 дней. 2. Ванкомицин внутрь в виде раствора 40 мг/кг в сутки в течение 7–10 дней. 3. Бацитрацин (цикатрин, полибактрин) 25000 МЕ 4 раза внутрь в течение 7–10 дней. Перспективным признается использование в детской практике нитрофуранов, в частности Нифурок сазида-Рихтер производства ОАО «Гедеон Рихтер». Препарат практически не всасывается в кишечнике, благодаря чему создается его высокая концентрация при пероральном 87

приеме. В обычных терапевтических дозах обладает бактериостатическим действием за счет ингибирования активности дегидрогеназ и блокады синтеза белка на рибосомах микроорганизмов, а в высоких дозах – бактерицидным. Нифуроксазид-Рихтер имеет широкий спектр антибактериальной активности как в отношении грамположительных (β-гемолитический стрептококк группы А, стафилококки, клостридии), так и в отношении грамотрицательной флоры (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактер, кампилобактер). Препарат не вызывает возникновения лекарственно-устойчивых штаммов, а также перекрестной устойчивости с другими антибактериальными препаратами. Эффективность действия не зависит от рН в просвете кишечника. Еще в 1989 г. Y. Buisson доказал, что даже в высоких дозах нифуроксазид не нарушает микробную интестинальную флору макроорганизма. В связи с этим Нифуроксазид-Рихтер можно рекомендовать к применению в лечении как идиопатической ААД (деконтаминация патогенной и условно-патогенной флоры при дисбактериозе), так и Clostridium difficile-обусловленной форме. Препарат выпускается в таблетках и в форме суспензии (в 5 мл суспензии содержится 220 мг нифуроксазида).

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Взрослым и детям старше 6 лет препарат назначается по 2 таблетки 4 раза в день либо по 1 чайной ложке (5 мл) суспензии 4 раза в день. Детям до 6 лет нифуроксазид назначается в суспензии: от 2 до 6 мес. – по 1/2 чайной ложки 2 раза в день, от 6 мес. до 6 лет – по 1 чайной ложке 3 раза в день. Препарат принимают независимо от приема пищи в течение 10–14 дней. Для связывания и удаления микроб-ных токсинов из просвета кишечника применяются различные энтеросорбенты (препарат выбора – холестирамин). Для восстановления биоценоза оптимально использование самоэлиминирующихся пробиотиков-антагонистов – энтерола, энтерожермина. В литературе имеются сообщения о возможности монотерапии ИААД и ПМК большими дозами пробиотиков [3, 6]. Авторами доказано, что бактерицидное действие нормальной микрофлоры обеспечивает выздоровление более чем у 95% больных ААД. Поскольку количество микробов, обеспечивающих лечебный эффект, на несколько порядков выше дозы обычных бакпрепаратов, предлагается вводить их локально с помощью клизм или через колоноскоп. При обезвоживании применяют инфузионные растворы и оральную регидратацию (регидрон, оралит, гастролит, цитро-глюкосолан). В пе88

риод реконвалесценции больные должны получать фитотерапию. Выраженным бактерицидным эффектом обладают зверобой, календула, эвкалипт, тысячелистник, шалфей, душица, брусника, подорожник, лапчатка; иммунокорригирующим – крапива, мелисса, мать-и-мачеха, череда, фиалка трехцветная. Антибиотикоассоциированная диарея – сложная проблема как для врача, так и для пациента. Поэтому для профилактики ААД особенно важно проведение четкого и взвешенного выбора антибактериальных препаратов, назначение их по строгим показаниям с учетом всех факторов риска конкретно у каждого пациента. ЛИТЕРАТУРА 1. Бельмер, С.В. Микробиоценоз кишечника и иммунитет: лекции по педиатрии / С.В. Бельмер, А.В. Хавкин; под ред. В.Ф. Демина. – М., 2003. – С. 101–112. 2. Горелов, А.В. Современные подходы к профилактике антибиотикоассоцированной диареи у детей: в 7 т. / А.В. Горелов, Д.В. Усенко. – М., 2005. – Т. 7: Болезни органов пищеварения. – 325 с. 3. Захарова, И.Н. Роль пробиотиков в профилактике антибиотикоассоцированных диарей у детей / И.Н. Захарова [и др.] // Практика педиатра. – 2006. – № 7. – С. 23–27. 4. Корниенко, Е.А. Современный подход к коррекции кишечной микробиоты у детей: метод. пособие / Е.А. Корниенко. – СПб., 2007. – 55 с. 5. Силивончик, Н.Н. Кишечная микрофлора: физиология, патология, модификация: метод. пособие / Н.Н. Силивончик. – Минск, 2008. – 20 с. 6. Скворцов, В.В. Дисбиоз кишечника и антибиотик-ассоциированная диарея, диагностика и лечение / В.В. Скворцов // Леч. врач. – 2008. – № 2. – С. 43–47. 7. Урсова, Н.И. Нарушения микрофлоры и дисфункции билиарного тракта у детей / Н.И. Урсова. – М., 2005. – 218 с.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

А.А. Бова

Современные подходы к антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких

Бова Александр Андреевич, доктор медицинских наук, профессор, полковник медицинской службы, начальник кафедры военно-полевой терапии военно-медицинского факультета БГМУ

едение пациентов, страдающих артериальной гипертонией (АГ) в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), является весьма актуальной проблемой в связи с широкой распространенностью этих заболеваний во взрослой популяции. В Беларуси число больных АГ составляет около 1,5 млн. Высока распространенность и болезней органов дыхания. Эта патология занимает пятое место среди причин смерти (от 2,2 до 6,8%). Более того, отмечается стойкая тенденция к нарастанию заболеваемости ХОБЛ (110,5 на 100 тыс. чел.). ХОБЛ принадлежит до 85% от ле-

тальных исходов заболеваний органов дыхания. Такая высокая частота встречаемости и АГ, и ХОБЛ в популяции приводит к увеличению количества коморбидных пациентов. Лечение этой категории больных имеет особенности и должно быть особенно тщательным в связи с тем, что респираторная патология значительно увеличивает риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и вероятность смертельного исхода. Многими исследованиями доказано, что ХОБЛ утяжеляет течение ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности и артериальной гипертонии через

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

гипоксемические процессы и эндотелиальную дисфункцию [4]. Важную роль в этих изменениях играют необратимая бронхообструкция и нарушение выделения мокроты. Больные с комбинированной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией подлежат более тщательному контролю, включающему обязательные исследования как сердечно-сосудистых показателей, так и показателей функции внешнего дыхания. Наличие ХОБЛ повышает риск смерти от заболеваний сердечно-сосудистой системы в 2–3 раза, независимо от наличия других факторов, в том числе курения, гиперлипидемии, артериальной гипертонии. У пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ на каждые 10% снижения ОФВ1 риск сердечно-сосудистой смерти возрастает на 28%, других событий – на 20%. Актуальность проблемы сочетанной патологии определяется едиными факторами риска (курение); возрастными морфо-функциональными изменениями органов дыхания и сердечно-сосудистой системы; сложностью доказательства «одна болезнь или две», «конкурирующее или сопутствующее заболевание»; трудностями при выборе рациональной терапии; нередким развитием осложнений как вследствие болезней, так и вследствие лечебных мероприятий. При ХОБЛ наблюдается ряд патологических синдромов, которые 90

ухудшают течение АГ и условия функционирования сердечно-сосудистой системы [5]: • хроническая дыхательная недостаточность (гипоксемия, гиперкапния); • легочная гипертензия; • длительная, не всегда рациональная терапия препаратами, ухудшающими функционирование сердечно-сосудистой системы (бронхоспазмолитики, глюкокортикостероиды); • миокардиодистрофия (гипоксическая, дисметаболическая, гемодинамическая). Возникает проблема диагностики и лечения: диагностики и лечения АГ у больных ХОБЛ; диагностики и лечения ХОБЛ у больных АГ. Задачи терапии ХОБЛ в сочетании с АГ: • улучшение легочной функции; • уменьшение симптомов (одышка, кашель, гипертензии); • повышение толерантности к физическим нагрузкам; • минимизация побочных эффектов терапии; • снижение частоты осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт); • увеличение продолжительности жизни и снижение смертности. Препараты для лечения ХОБЛ и их влияние на состояние сердечно-сосудистой системы 1. Препараты теофиллина (метилксантины): эуфиллин и ретардные формы. 2. Бета-2-агонисты: сальбутамол, фенотерол; формотерол, салметерол.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации Критерии оценки эффективности лечения больных АГ с ХОБЛ лизиноприлом и/или амлодипином Критерий

Параметры критерия Кардиоваскулярная система

Целевое снижение АД

Артериальная гипотония

Тахикардия

Снижение АД менее 140/90 мм рт. ст. при ручном измерении АД или снижение среднесуточного АД менее 135/82 мм рт. ст. по данным СМАД Снижение АД менее 110/70 мм рт. ст. при ручном измерении и увеличение гипотонического временного индекса по данным СМАД Увеличение ЧСС более 90 уд/мин при ручном измерении или увеличение среднесуточной ЧСС на 5 уд/мин по данным СМАД Появление/увеличение Появление/увеличение

Отеки голеней Головные боли Бронхолегочная система Кашель Мокрота Бронхообструкция

Увеличение частоты Увеличение количества Снижение ОФВ1, ПОС на 10% и более от исходного по данным исследования ФВД

Примечание: СМАД – суточное мониторирование АД, ЧСС – частота сердечных сокращений, ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ПОС – пиковая объемная скорость, ФВД – функция внешнего дыхания.

3. М-холинолитики: ипратропия бромид (атровент); тиотропий (спирива). Неблагоприятные эффекты метилксантинов на сердечно-сосудистую систему: атриальная тахикардия, трепетание предсердий, увеличение силы сопротивления и потребности миокарда в кислороде, повышение уровня общего холестерина (ОХС) и коэффициента атерогенности. То есть теофиллин не должен быть препаратом первой линии при лечении ХОБЛ в сочетании с АГ. 91

Применение β2-агонистов при увеличении дозы может приводить к стимуляции β1-рецепторов, повышая потребность миокарда в кислороде, увеличивая ЧСС и эктопическую активность миокарда; усугубляется гипокалиемия, удлиняется интервал QT. Прием β2-агонистов у больных с обструкцией дыхательных путей сопровождается повышением АД и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Увеличение ЧСС у больных ХОБЛ на фоне терапии β2-агонистами не только способствуют повышению

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

АД, но и является предиктором увеличения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Ингаляционные кортикостероиды (ИГКС) у больных ХОБЛ могут улучшить клинические симптомы заболевания и качество жизни, уменьшают число обострений ХОБЛ. Однако у больных ХОБЛ в сочетании с АГ они снижают эффективность контроля АД, способствуя задержке жидкости в организме, гипокалиемии. Основные классы препаратов для лечения АГ: •Бета-адреноблокаторы (БАБ); •Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); • Блокаторы кальциевых каналов (БКК); • Антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА); • Диуретики. БАБ у больных АГ в сочетании с ХОБЛ должны применяться только высокоселективные (метопролол сукцинат, бисопролол, карведилол, небивалол). Важно помнить, что кардиоселективность уменьшается с увеличением дозы. Чтобы не вызвать ухудшения течения ХОБЛ, назначать БАБ следует при стабилизации ХОБЛ с минимальных доз под контролем ОФВ1 и самочувствия больного. БКК для лечения АГ у больных ХОБЛ, наверное, наиболее безопасны. Они снижают давление в легочной артерии, оказывают слабое бронходилатирующее действие. 92

ИАПФ – эффективные гипотензивные препараты. Однако торможение активности кининазы II и накопление брадикинина может вызывать кашель у больных. Это необходимо учитывать при сочетании АГ и ХОБЛ. Показания для назначения ИАПФ у больных АГ с ХОБЛ: • признаки гипертрофии и дилатации миокарда правого и левого желудочков в сочетании с легочной гипертензией; • передний инфаркт миокарда с развитием сердечной недостаточности; • признаки сердечной недостаточности. Необходимо титровать дозу с минимальной до оптимальной под контролем функции внешнего дыхания. Прием обязательных при лечении ХОБЛ препаратов, таких как β2-агонисты, глюкокортикостероиды, приводит к стимуляции адренорецепторов, повышению ЧСС и АД. Это может маскировать имеющуюся у больного АГ. С другой стороны, лечение АГ β-блокаторами может усугублять течение ХОБЛ. При лечении больных АГ с ХОБЛ необходимо учитывать взаимодействие лекарственных препаратов, высокую вероятность развития побочных эффектов, связанных с гипертензивным действием β-агонистов, и ухудшение бронхиальной проходимости при применении β-адреноблокаторов.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Перечисленные предостережения входят в современные рекомендации по лечению АГ. Однако исчерпывающей информации о влиянии на функцию внешнего дыхания антигипертензивных препаратов других классов не приводится. Считается, что наиболее приемлемы в качестве антигипертензивных средств у больных ХОБЛ блокаторы кальциевых каналов (БКК), обладающие свойством в определенной мере дилатировать бронхи и уменьшать давление в легочных сосудах. Из современных БКК наиболее широко применяется на практике, в том числе и у больных с сопутствующей бронхолегочной патологией, амлодипин – пролонгированный препарат 3-го поколения БКК дигидропиридинового ряда длительного (более 24 ч) действия. Амлодипин обладает активным вазодилататорным и антисклеротическим действием, а также обширной доказательной базой в отношении снижения артериального давления (АД), предотвращения инсульта, кардио- и нефропротекции, в том числе у пожилых больных. Вместе с тем, как свидетельствует клинический опыт, монотерапия АГ у больных с ХОБЛ недостаточно эффективна. Для лечения таких больных требуется комбинирование нескольких препаратов. Препаратами выбора являются ИАПФ, имеющие комплексный (вазодилатирующий, диуретический и мягкий симпатолитический) механизм 93

действия. Назначение ИАПФ также необходимо для лечения и профилактики сердечной недостаточности. Определенную настороженность в отношении применения ИАПФ у больных с бронхолегочной патологией вызывает возможность побочного эффекта в виде сухого кашля. Существует большое количество ИАПФ, различающихся химической структурой, способностью проникать в жировую ткань, длительностью действия и наличием первичной метаболической активации в печени. По последним двум критериям несомненным лидером среди ИАПФ является лизиноприл, который не требует метаболической активации в печени, имеет продолжительность действия более 24 ч и целый ряд других преимуществ. Доказаны его антигипертензивные и органопротективные свойства. Он широко применяется для лечения АГ в комбинации с амлодипином, имеющим сопоставимый фармакокинетический профиль и терапевтическую эффективность. Лизиноприл и амлодипин обычно назначаются 1 раз в сутки в соответствующих дозировках (10–20 или 5–10 мг). Комбинированное применение лизиноприла с амлодипином увеличивает антигипертензивный эффект, уменьшает риск развития побочных эффектов. Лечение хорошо переносится больными. Учитывая преимущества комбинированной терапии ИАПФ и БКК, был

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

создан препарат с фиксированной комбинацией лизиноприла в дозе 10 мг и амлодипина в дозе 5 мг. На отечественном рынке эта комбинация представлена препаратом «Экватор» (Гедеон Рихтер, Венгрия). Многоцентровое исследование HAMLET и ряд отечественных пилотных исследований подтвердили высокую эффективность Экватора при лечении больных АГ [3]. Наш опыт применения Экватора у больных АГ с ХОБЛ также свидетельствует о наличии преимуществ фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина. В настоящее время мы располагаем опытом лечения более 30 больных АГ с ХОБЛ лизиноприлом (Диротон по 5–10 мг 1 раз в сутки) и амлодипином (Нормодипин по 2,5–5 мг 1 раз в сутки) в качестве монотерапии, а также с применением фиксированной комбинации препаратов (Экватор: лизиноприл 10 мг + амлодипин 5 мг 1 раз в сутки). Лечение всех пациентов проводилось под тщательным контролем АД с помощью его суточного мониторирования, а также динамического исследования функции внешнего дыхания. Для оценки эффективности терапии использовались как клинические, так и инструментальные критерии (таблица). Средний возраст включенных в исследование мужчин (n = 30) составил 54±2,3 года. Диагноз у всех: АГ 2-й степени, клинико-инструментальные признаки ХОБЛ 1–2-й стадии (нали94

чие необратимого снижения пиковой скорости выдоха менее 70% от должного уровня и хронического кашля). Все больные курили более 8–10 сигарет в день. На момент исследования 6 чел. получали беродуал (комбинированный препарат, включающий холинолитик и β2-агонист), 8 чел. – атровент и 5 чел. – тиотропиум (спирива). 11 пациентов на момент исследования не принимали регулярной бронхолитической терапии. При применении 5 мг нормодипина и 10 мг диротона целевое АД было достигнуто только у 47% исследуемых. На фоне применения Экватора целевого АД удалось достичь у 74% больных. У 2 больных пришлось отменить Экватор по причине развития кашля, ухудшавшего качество жизни. При этом на фоне антигипертензивной терапии ухудшения функции внешнего дыхания (ОФВ1 и ПОС) не отмечалось. Полученные данные свидетельствуют о том, что при комбинированном назначении нормодипина и диротона не только потенцируется антигипертензивный эффект, но и предотвращается отрицательное воздействие на бронхолегочную проходимость лизиноприла. Вместе с тем необходимо отметить, что даже комбинация ИАПФ и БКК у 2 больных не предотвратила проявлений действия блокады распада брадикинина – усилился кашель и бронхообструкция в связи с увеличением количества выделяемой мокроты без признаков обострения воспаления.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Это подтверждает сложность подбора антигипертензивного лекарственного средства для больных ХОБЛ, поскольку препараты, снижающие АД, могут приводить к ухудшению бронхиальной проходимости через различные механизмы. Для ИАПФ – это кашель и обструкция, обусловленные брадикинином, для БКК – начальная дистония бронхов, гиперсекреция мокроты. При применении фиксированной комбинации этих препаратов – препарата «Экватор» – вероятность побочных эффектов снижается, но все же требует контроля нарушения функции внешнего дыхания. Рекомендации по ведению больных ХОБЛ в сочетании с АГ [1, 2]: 1. Коррекция факторов риска, общих для ХОБЛ и АГ (курение, избыточный вес, низкая физическая активность). 2. Своевременное купирование обострений ХОБЛ (бронхиальной обструкции, гипоксемии, легочной гипертензии, эритроцитоза). 3. Мониторирование пиковой скорости выдоха (ПСВ) при использовании БАБ, ИАПФ, НПВП. Принципы медикаментозной терапии у больных с сочетанной патологией • Назначение препаратов с оптимальным эффектом и наименьшей вероятностью побочных проявлений (тиотропий). • Преимущественно ингаляционный способ введения противовос95

палительных и бронхорасширяющих средств. • Оптимизация способов доставки лекарств. • Обучение и постоянный контроль за соблюдением рекомендаций по лечению. • Исключение неселективных бета-адреноблокаторов. • Под контролем бронхиальной проходимости можно назначать селективные бета-адреноблокаторы. • При наличии синусовой тахикардии обсуждать целесообразность терапии Ивабрадином, как альтернативу или добавку к селективным бета-адреноблокаторам. • Адекватное лечение сопутствующей патологии при исключении препаратов, негативно влияющих на течение болезней. • Нитраты применять с осторожностью (при безболевых формах ИБС назначение не оправдано). • Вакцинация от гриппа 1 раз в год и от пневмонии (Пневмо 23) 1 раз в 5 лет. • Психологическая поддержка. ЛИТЕРАТУРА 1. Гуревич К.Г., Белоусов Ю.Б. // Качеств. Клинич. практика. –2005. –№ 2. – С. 1. 2. Кисляк О.А. // Лечеб. дело. – 2007. – № 2. – С.2. 3. Маколкин В.И. // Рус. мед. журнал. – 2007.–Т. 15, № 18. – С.3. 4. Рекомендации ВНОК 2008 по лечению артериальной гипертензии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – № 1-2. – С.2. 5. Савенков М.П. // Consilium Medicum. – 2005. –Т.7, № 5. – С.3.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Липидснижающая терапия при хроническом гемодиализе Пациенты с конечной стадией заболевания почек (КСЗП), находящиеся на хроническом (поддерживающем) гемодиализе, чаще всего умирают внезапно, в том числе от сердечной недостаточности, реже – от инфаркта миокарда. В таких случаях во многих странах с целью профилактики сердечно-сосудистых событий проводится терапия статинами. Однако в доступной литературе мало исследований, подтверждающих ее эффективность. В частности, в рандомизированном испытании, изучавшем пользу аторвастатина в дозе 20 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом и КСЗП, находящихся на гемодиализе, несмотря на снижение холестерина липопротеидов низкой плотности, эффективность не подтвердилась. Это связано с высоким сердечно-сосудистым риском больных. В исследовании Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events (AURORA) оценивали эффективность и безопасность розувастатина в профилактике сердечно-сосудистых событий в большой популяции получавших регулярный гемодиализ пациентов из 280 центров 25 стран. В испытание включались лица в возрасте от 50 до 80 лет с КСЗП. Установлено, что терапия розувастатином приводила к значительному снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и С-реактивного белка, но не оказывала влияния на составную конечную точку (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт). Достоверная эф96

фективность терапии статином не была подтверждена и при анализе различных подгрупп пациентов, в том числе с сахарным диабетом. По-видимому, патогенетические механизмы сердечнососудистой патологии при КСЗП отличаются. Результаты продолжающегося исследования Study of Heart and Renal Protection (SHARP), оценивающего эффективность симвастатина и эзетимиба у больных с различной степенью дисфункции почек, должны внести больше ясности в отношении роли и места липид-снижающей терапии в популяции пациентов с хронической почечной недостаточностью. B.C. Fellström, A.G. Jardine, R.E. Schmieder et al. // New Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P.1395–1407.

Быстрый тромболизис при ишемическом инсульте помогает избежать тяжелой инвалидизации пациентов В большом количестве клинических исследований доказано, что внутривенное введение альтеплазы при остром ишемическом инсульте (ОИИ) помогает спасти больных или избежать их тяжелой инвалидизации. Серьезным ограничением в применении этого относительно безопасного и эффективного препарата стали вре-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

менные рамки — от 0 до 3 часов от первых проявлений инсульта. К сожалению, в большинстве случаев медики за это время не успевают не только начать лечение, но даже доставить больного в стационар и провести необходимые диагностические мероприятия. Определение возможности тромболизиса с помощью альтеплазы позже 3 часов от первых проявлений ОИИ оценивалось в двойном слепом исследовании, в которое включены пациенты ряда медицинских центров из 19 стран Европы (ECOSS III). Больные были в возрасте 18—80 лет с диагнозом ОИИ, у которых симптоматика сохранялась в течение ≥30 минут после начала заболевания. Установлено, что внутривенное введение альтеплазы в срок между 3 и 4,5 часами после появления симптомов ОИИ приводит к умеренному, но вместе с тем статистически значимому улучшению клинических симптомов. При этом не было отмечено выраженного увеличения частоты симптоматических интракраниальных кровоизлияний, которое выявлялось ранее при введении альтеплазы в срок до 3 часов после развития симптомов. Вместе с тем авторы исследования по-прежнему рекомендуют вводить альтеплазу настолько быстро, насколько это возможно. W. Hacke, M. Kaste, E. Bluhmki et al. // New Engl. J. Med.–2008.—Vol.359, N 13.—P. 1317—1329.

Математически просчитана принципиально новая стратегия борьбы с глобальной эпидемией ВИЧ Несмотря на огромные материальные и человеческие ресурсы, затрачиваемые на борьбу с ВИЧ-инфекцией, 97

эпидемия растет, что порождает сомнения в правильности выбранных профилактических и лечебных мер. Ученые из Европейского отделения ВОЗ предложили принципиально новую стратегию, основой которой является поголовное обязательное тестирование населения на ВИЧ и немедленное назначение антиретровирусной терапии (АРТ) после постановки диагноза ВИЧ-инфекции. Авторы построили математическую модель, целью которой было проверить эффективность такой стратегии с точки зрения возможности полного уничтожения ВИЧ на планете. Гипотетические особенности населения и эпидемии ВИЧ, используемые в математической модели, были разработаны на примере реальной эпидемии в Южной Африке: распространенность ВИЧ среди населения оценена в 17%, а основным путем передачи ВИЧ считался гетеросексуальный. Путь передачи ВИЧ при внутривенном наркопотреблении не учитывался. В гипотетическое население входили лица старше 15 лет. Исследователи ставили цель срав-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

нить распространенность, заболеваемость, смертность и стоимость вмешательств при использовании двух стратегий: теоретической стратегии поголовного обязательного ежегодного тестирования на ВИЧ и немедленной АРТ после постановки диагноза ВИЧ-инфицированности, а также стратегии, принятой в настоящее время в большинстве стран мира и предполагающей добровольное тестирование, мониторирование CD4+ и инициацию терапии при уровне CD4 < 350 кл/мкл. Расчеты показали, что при использовании стандартной стратегии к 2020 г. доля лиц, получающих АРТ, возрастет до 5%, а смертность больных на АРТ снизится на 0,8%. В то же время через 10 лет после теоретического внедрения новой стратегии заболеваемость и смертность от ВИЧ-инфекции в гипотетической популяции могут снизиться до 1 случая в год на 1000 населения. Дальнейшие расчеты показали, что к 2050 г. новая стратегия по сравнению со стандартной может уменьшить абсолютное количество случаев смерти от ВИЧ на 55%. R. M. Granich et al. // Lancet.—2009.—Vol. 373.—P. 48–57

Смертность ВИЧинфицированных больных приближается к смертности населения в целом Последние клинические исследования выживаемости ВИЧинфицированных больных показали ее рост после того, как была широко внедрена высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). 98

Члены исследовательской группы CASCADE (Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe) провели очередной анализ выживаемости и смертности ВИЧинфицированных больных и сравнили их с соответствующими показателями населения в целом. В исследовании CASCADE принимают участие 23 группы ВИЧ-инфицированных больных, для которых известна точная или приблизительная дата сероконверсии, в том числе 20 европейских групп, 2 австралийские и 1 канадская. В анализ включено 16 534 ВИЧ-инфицированных больных, чей средний возраст на момент сероконверсии составил 29 лет. Для оценки смертности населения в целом использовали данные органов гражданской статистики стран-участниц CASCADE. Для контроля была подобрана контрольная группа не инфицированных ВИЧ лиц, соответствующих участникам исследования по полу, возрасту и месту проживания. Основной конечной точкой служила разница в смертности ВИЧ-инфицированных больных и смертности соответствующей им популяции свободных от ВИЧ лиц. Результаты исследования свидетельствуют, что благодаря ВААРТ смертность ВИЧ-инфицированных больных имеет тенденцию к устойчивому снижению и приближению к средним популяционным показателям. Однако отмечается, что в последние годы ВИЧ-инфицированные имеют повышенный риск смерти через 10 лет после сероконверсии. Bhaskaran K. et al. // JAMA. – 2008. – Vol. 300, July 2. – P. 51–59.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Черный шоколад и сердечно-сосудистая система По мнению многих исследователей, в том числе международной группы специалистов из Миланского Национального института по изучению раковых заболеваний, черный шоколад необходимо внести в список наиболее полезных для поддержания здоровья продуктов питания. Сейчас в этом списке фигурируют прежде всего свежие фрукты, овощи и морская рыба. Ученые считают, что регулярное потребление 10 г черного шоколада снижает риск инфаркта миокарда на четверть (на треть у женщин). Именно активные ингредиенты черного шоколада, содержание какао-бобов в котором составляет не меньше 50%, обладают способностью поддерживать эластичность стенок кровеносных сосудов, чем предупреждают инсульты и инфаркты. Тем не менее в двойном слепом рандомизированном исследовании с параллельными группами, участниками которого были более 100 здоровых человек пожилого возраста без когнитивных нарушений, не удалось подтвердить положительное влияние шоколада (правда, доза шо-

колада составляла 37 г/сут и какао не менее 200 мл/сут) на какой-либо показатель нейропсихологического или кардиоваскулярного здоровья. Amer. J. Clin. Nutr. — 2008. — N 87. — P.872—880.

Урежение частоты сердечных сокращений может повышать риск неблагоприятных исходов при артериальной гипертензии Во многих рандомизированных контролируемых испытаниях фармакологическое уменьшение ЧСС с помощью бета-блокаторов (ББ) признано эффективным при инфаркте миокарда, стенокардии и сердечной недостаточности. Однако применимо ли это к пациентам с артериальной гипертензией, пока точно неизвестно. Ученые Колумбийского университета (США) провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований для выяснения связи между урежающим действием ББ и сердечно-сосудистыми событиями у больных АГ по базе MEDLINE/ EMBASE/CENTRAL (1966—2008 гг.). Отмечено, что чем более эффективны были ББ в снижении ЧСС, тем большим риском основных сердечно-сосудистых событий это сопровождалось. В отличие от пациентов с инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, уменьшение ЧСС с помощью ББ у больных АГ приводило к увеличению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и общей смертности. Авторы выдвигают два возможных объяснения этому парадоксу. Во-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

первых, фармакологическая брадикардия обусловливает синхронизацию между исходящей и отраженной от периферии волнами давления, когда последняя достигает исходящей волны в систолу (вместо диастолы), увеличивая центральное давление в аорте и гемодинамическую нагрузку на органы-мишени. Во-вторых, при брадикардии происходит увеличение ударного объема, необходимое для поддержания сердечного выброса, что, в свою очередь, приводит к увеличению пульсового АД, считающегося независимым предиктором сердечно-сосудистого риска у больных АГ. Тем не менее причина обнаруженной связи между ЧСС и риском сердечнососудистых событий при АГ требует дальнейших исследований, так же как и антигипертензивная эффективность новых ББ, в том числе с вазодилатирующими свойствами. S. Bangalore, S. Sawhney, F.H. Messerli // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2008.—Vol. 52.— P.1482–1489.

Аспирин и антиоксиданты в первичной профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости при сахарном диабете неэффективны Теоретическим обоснованием применения аспирина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете (СД) является наличие различных расстройств гемостаза, нарушений фибринолитической системы и функции тромбоцитов. Кроме того, связь между агрегацией тромбоцитов и оксидативным стрес100

сом не исключает профилактической пользы антиоксидантов. Однако эффективность применения аспирина и антиоксидантов в первичной профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости у больных СД имеет слабую доказательную базу, в связи с чем шотландские ученые провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание POPADAD (Prevention Of Progression of Arterial Disease And Diabetes). Первичными конечными точками исследования были комбинации: смерть от коронарной болезни сердца или инсульта, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, ампутация нижней конечности выше лодыжки из-за критической ишемии. Переносимость вмешательств в целом была сопоставимой с плацебо. Основные побочные реакции (желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, аритмия, аллергия) в группах использования аспирина и контроля не различались. В группах с применением антиоксидантов несколько чаще отмечались только желудочнокишечные расстройства. В целом не было получено доказательств пользы длительного применения аспирина и антиоксидантов в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов с СД. Тем не менее аспирин остается важной со-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

ставляющей вторичной сердечно-сосудистой профилактики у больных СД, доказательная база которой весьма убедительна. J. Belch, A. MacCuish, I. Campbell et al. // BMJ. – 2008.— Vol. 337. — P. a1840.

Преднизолон в купировании острого подагрического артрита более эффективен, нежели нестероидные противовоспалительные средства В настоящее время препаратами выбора для купирования острого подагрического артрита считаются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако из-за риска сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и почечных осложнений их использование, по мнению Американской ассоциации сердца, следует ограничивать. Более безопасной альтернативой НПВС в отношении приступов подагры, особенно в пожилом возрасте, могут служить кортикостероиды. Голландские ученые выполнили первое рандомизированное двойное слепое испытание, сравнившее эффективность преднизолона и напроксена при остром подагрическом артрите. В исследование включались больные с подагрическим моноартритом, подтвержденным наличием кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости при поляризационной микроскопии. Критериями исключения НПВС были острые заболевания и состояния (выраженная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, трансплантированная почка, рак), хронические ревматические заболевания, 101

прием антикоагулянтов, желудочнокишечное кровотечение в анамнезе. Всего было обследовано 120 пациентов (по 60 в каждой группе), средний возраст которых составлял 57,5±12,5 года, 89% больных – мужчины. Короткие пероральные курсы преднизолона и напроксена продемонстрировали одинаковую клиническую эффективность в отношении купирования острого подагрического моноартрита. Тем не менее, данные настоящего испытания, касающиеся общего состояния пациентов, являются важным аргументом в пользу использования преднизолона в качестве терапии выбора при подагрическом артрите. H.J.E.M.Janssens, M.Janssen, E.H. Van de Lisdonk // Lancet. – 2008.—Vol. 371.—P. 1854–1860.

Магнитно-резонансная томография при гипогликемии помогает выявлять повреждения мозга у новорожденных Гипогликемия у новорожденных (неонатальная гипогликемия — НГ) является серьезной проблемой, приводящей к краткосрочным и долгосрочным неврологическим нарушениям. Считается, что на фоне НГ при магнитно-резонансной томографии (МРТ) часто выявляются повреждения мозга, ограниченные затылочными долями. Ученые из перинатального центра г. Торонто (Канада) провели ретроспективное обследование 45 младенцев, у которых после регистрации НГ (< 2,6 ммоль/л) была выполнена МРТ мозга с целью выявления взаимосвязи между НГ, повреждениями заты-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Формирование тазового предлежания имеет генетическую предрасположенность

лочных долей мозга, выявляемых при МРТ, и долгосрочной корковой визуальной дисфункцией. Все пациенты оценивались на предмет наличия у них неврологических и зрительных нарушений непосредственно после НГ. Наличие повреждений мозга с ограничениями распространения сигнала при МРТ было оценено качественно с расчетом среднего коэффициента распространения (КР). Кроме того, была выполнена электроэнцефалография и исследование вызванных зрительных потенциалов (ВЗП). Установлено, что исследования мозга методом МРТ наиболее информативны в течение 6 дней после НГ у доношенных новорожденных. По мнению авторов, ограничение распространения сигнала с низким КР в затылочной области может служить прогностическим маркeром визуальных нарушений у детей с НГ. К недостаткам настоящего исследования следует отнести его небольшой объем, ретроспективный характер и единственный центр изучения. E. W. Y. Tam et al. // Pediatrics. – 2008.— Vol.122, N 3.—P. 507--512.

102

Тазовое предлежание (ТП), частота которого составляет 3–4%, связано с повышенной перинатальной заболеваемостью и смертностью и по-прежнему представляет собой серьезную проблему в акушерской практике. Причина, препятствующая самопроизвольному повороту плода на головку во внутриутробном периоде, точно не установлена, однако хорошо изучены факторы риска формирования ТП. К ним относятся первые роды, принадлежность к старшей возрастной группе, преждевременные роды, низкая масса тела плода при рождении. Кроме того, существует ряд объективных причин, приводящих к формированию ТП: аномалии развития матки, опухоли малого таза, особенности плацентации и маловодие. Тенденция к более частому ТП имеется при наличии у плода врожденных аномалий развития. Тем не менее, указанные факторы регистрируются лишь в 7–15% всех родов в ТП. Установлено, что ТП чаще встречается у родных сестер, но сведений о распространенности данного состояния в последующих поколениях недостаточно. С целью проверки гипотезы генетической предрасположенности ТП норвежскими исследователями выполнено исследование, в основу которого легли данные медицинского родового регистра Норвегии. Было

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

установлено, что при рождении любого из родителей в ТП риск его повторного формирования во втором поколении существенно возрастает. В большей степени данный риск сопряжен с рождением в ТП отца, нежели матери. Данная взаимосвязь может быть объяснена генетической предрасположенностью, причем, вероятно, «носителем» данных генов является мужчина. По мнению авторов, определенные гены, полученные как от матери, так и от отца, принимают участие в формировании ТП. Ограничением исследования является короткий период наблюдения за поколениями: время ведения родового регистра – 37 лет. Кроме того, необходимо принять во внимание, что среди родившихся в ТП меньшее число лиц доживает до репродуктивного возраста и реализует свою репродуктивную функцию, что, вероятно, связано с более высокой частотой врожденных аномалий развития. T.I. Nordtveit et al. // BMJ. – 2008. – Vol. 336. – P. 872–876.

ДНК-микрочипы в диагностике онкологических заболеваний Молекулярная диагностика — активно развивающаяся область медицины. До недавнего времени диагностика и прогноз в онкологии основывались на оценке косвенных показателей без учета функционального состояния генов. Благодаря развитию технологии биологических микрочипов появилась возможность создания молекуляр-

103

ного портрета опухоли. Собственно биологические микрочипы представляют собой твердую подложку, на которую нанесены определенные фрагменты нуклеиновых кислот либо белки, углеводы или иные молекулы-зонды, способные проявлять биологическую активность. Впервые использование ДНК-микрочипов высокой плотности для определения профилей экспрессии генов в образцах злокачественных опухолей было представлено в 1987 г., а с 1995 г. началось широкое использование технологии двухцветных микрочипов, напечатанных на стеклянной подложке роботизированным методом. Микрочипы представляют информацию о патогенезе заболевания, его прогрессии, восприимчивости к терапии, взаимодействии клеток с микроокружением. Этот массив информации может стать основой для уточнения классификации опухолей, совершенствования ранней диагностики и разработки инновационных подходов к терапии рака. В.В. Стрельников, В.В. Землякова, И.П. Белецкий и др. // Молекулярная медицина.—2008.— № 5.—С.4—11.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

И.С. Карпова, С.П. Соловей, С.А. Мацкевич

«Индаприл*» — комбинированный антигипертензивный препарат отечественного производства ________________________________________

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Существует два варианта стартовой терапии артериальной гипертензии (АГ): назначение небольших доз одного препарата с последующим их увеличением и затем добавлением второго или третьего препарата при недостаточном эффекте монотерапии либо сразу назначение комбинации лекарственных средств [1]. Клиническая практика показывает, что эмпирический подбор антигипертензивного препарата в виде монотерапии — достаточно длительная процедура, которая редко является эффективной и повышает риск развития нежелательных реакций, снижая приверженность пациентов к лечению. На сегодняшний день эссенциальная АГ рассматривается как гетерогенное заболевание, обусловленное наличием большого количества факторов, способствующих развитию вазоконстрикции и поддержанию высокого артериального давления (АД) [2]. Основными патогенетическими механизмами развития АГ являются повышенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), гиперстимуляция симпатической нервной системы и задержка в организме натрия. Вот почему монотерапия АГ, несмотря на увеличение дозы препарата, эффективна менее чем в 50% случаев. Назначение рациональной комбинации антигипертензивных средств может осуществляться либо в произвольном виде, либо путем применения лекарственных форм с фиксированными дозами. Выбор последних помимо антигипертензивного эффекта обеспечивает простой и удобный режим приема, что способствует повышению приверженности больных АГ к лечению. При создании таких лекарственных средств выбирается оптимальное сочетание их доз с оценкой критериев «эффективность/переносимость». Важно то, что фармакокинетические профили препаратов, входящих в состав фиксированных *«Периндоприл Плюс» переименовано в «Индаприл» 13 ноября 2013 г. в связи с перерегистрацией в Министерстве здравоохранения Республики Беларусь.

104

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Индаприл

комбинаций, не изменяются. Фиксированные комбинации антигипертензивных средств различаются между собой. Существуют полнодозовые, низкодозовые и очень низкодозовые комбинации. Принципиальным отличием двух последних вариантов является применение составляющих их компонентов в существенно меньших дозировках по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии (1/2—1/4 эффективной дозы). Преимущества такого подхода — обеспечение синергизма действия отдельных компонентов и снижение вероятности развития побочных эффектов. Комбинированное лечение АГ (особенно низкодозовые и очень низкодозовые комбинации) рекомендуется объединенным Национальным Комитетом по диагностике, изучению и лечению АГ (JNC-VI) [3], а также прописано в руководстве ВОЗ/МОАГ по лечению гипертонии [4]. Наиболее выгодной комбинацией антигипертензивных препаратов является сочетание диуретика и ингибитора АПФ. При терапии диуретиками, особенно в высоких дозах, может происходить компенсаторная активация РААС, приводящая к снижению их гипотензивного эффекта. Добавление к терапии ингибитора АПФ нивелирует возникающий отрицательный нейрогуморальный эффект, повышая вероятность ответа больного на лечение до 80% по сравнению с монотерапией диуретиком. Наоборот, присоединение к ингибиторам АПФ диуретика значительно повышает чувствительность к ним тканей, что позволяет чаще достигать гипотензивного эффекта. Кроме того, возникающая при лечении АГ мочегонными препаратами гипокалиемия может быть скорректирована присоединением ингибиторов АПФ, которые способны уменьшать экскрецию калия. Наконец, ингибиторы АПФ сами по себе являются слабыми натрийуретиками, что усиливает эффект диуретиков при их сочетанном применении. Таким образом, добавление тиазидного или тиазидоподобного диуретика к ингибитору АПФ позволяет добиться целевого уровня АД приемом меньших доз препаратов вследствие их синергичного действия. «Индаприл» — комбинированное лекарственное средство отечественного производства, представитель очень низкодозовой фиксированной комбинации, содержащий в своем составе ингибитор АПФ периндоприла третбутиламиновую соль в дозе 2 мг и диуретик индапамид 0,625 мг (соответственно 1/2 и 1/4 эффективной дозы этих препаратов, используемых для лечения АГ в виде монотерапии). Нами была проведена оценка антигипертензивного эффекта препарата «Индаприл» (производство УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь) у 15 больных АГ II ст. обоего пола (8 женщин, 7 мужчин) в возрасте 51,6±6,86 105

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

года. Препарат назначался в дозе 2 мг/0,625 мг. В ходе исследования у двух пациентов суточная доза препарата удваивалась. Длительность лечения составила 4 недели. Случаев досрочного выхода больных из исследования не было. Динамику АД оценивали с помощью традиционного его измерения во время контрольных визитов через 2 и 4 недели лечения. В исходном состоянии и в конце курса терапии выполнялось суточное мониторирование АД (СМАД), которое позволяет определить средние величины АД в течение суток, в периоды бодрствования и сна, оценить вариабельность и циркадный ритм АД. К преимуществам СМАД относятся возможность зарегистрировать АД в обычной для больного обстановке и более высокая воспроизводимость результатов СМАД по сравнению с клиническими измерениями. Суточное мониторирование АД проводили с помощью неинвазивной портативной системы Oxford, интервалы между измерениями составляли 15 минут в дневное и 30 минут в ночное время суток. Анализировали усредненные показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, индекс времени (ИВ) — процент измерений АД, превышающих верхнюю границу нормы, от общего числа измерений – в дневное и ночное время, за сутки в целом, а также суточный индекс (СИ), отражающий суточный профиль АД. За пороговый уровень принимали уровень САД/ДАД ниже 120/80 мм рт. ст. за ночь, 140/90 мм рт.ст. за день, 130/80 мм рт. ст. за сутки. В зависимости от степени ночного снижения АД выделяли несколько типов суточного профиля. I тип – нормальная (оптимальная) степень ночного снижения АД (10—20%) («диппер»). II тип – недостаточная степень ночного снижения АД (0—10%) («нондиппер»). III тип – чрезмерное снижение АД в ночное время (> 20%) («овердиппер»). IV тип – устойчивое повышение ночного АД, инвертированный характер суточной кривой: показатели АД в ночное время превышают дневные (ночной пик) («найтпикер»). В процессе лечения проводилась оценка качества жизни пациентов с использованием анкеты ВКНЦ в модификации ИГМА (2000 г.), а также оценка сравнительной безопасности изучаемого препарата по шкале UКU. Статистический анализ выполнялся с помощью пакета программ «Statistica» с использованием критерия Стьюдента и программы MS Excel’2000. Уже через 2 недели под действием «Индаприла» произошло достоверное снижение офисного АД (Р<0,001) (табл. 1). Только двум больным в связи с недостаточным эффектом пришлось удвоить дозу препарата. Достоверный гипотензивный эффект лечения 106

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Индаприл

сохранялся и через 4 недели. Под действием «Индаприла» через АД, мм рт.ст. Исходно Через 2 нед. Через 4 нед. 2 недели произошло САД 156,3±7,19 132,0±7,51* 125,5±3,78* снижение САД/ДАД на ДАД 96,0±5,07 84,0±4,71* 81,0±2,07* 15,4%/12,5%, а через 28 * Достоверные различия в сравнении с исходными дан- дней — на 19,9%/15,6% ными (Р<0,001). и 17,4%/13,6% соотТаблица 2 ветственно. Значения Результаты СМАД в динамике (M±s) офисного АД через 4 АД, мм рт. ст. Исходно После лечения недели достигли целеСАД суточное 133,8±10,14 126,2±9,14* вого уровня у всех паСАД дневное 137,9±9,74 129,7±10,08* циентов. САД ночное 114,6±13,37 114,4±10,60 Традиционное офисДАД суточное 81,1±8,89 78,1±6,79 ное измерение АД было ДАД дневное 84,7±8,81 81,1±7,44 дополнено результатами ДАД ночное 68,0±10,73 68,2±8,30 СМАД. Цифры среднесу* Достоверные различия в сравнении с исходными данточного, среднедневного и ными (Р<0,05). средненочного АД обслеТаблица 3 дованных больных предРезультаты динамики показателя индекса ставлены в табл. 2. времени гипертонии при СМАД (M±s) СМАД показало, что Показатель, % Исходно После лечения под влиянием лечения ИВ САД сут. 37,8±24,2 28,3±20,1 произошло достоверное ИВ САД дн. 37,4±24,1 25,3±23,5 снижение САД за сутки ИВ САД н. 40,3±35,7 31,2±29,1 и за день, появилась тенИВ ДАД сут. 32,1±25,4 24,6±20,1 денция к снижению ДАД ИВ ДАД дн. 36,6±27,6 25,1±23,2 в течение всего периода мониторирования. ИВ ДАД н. 20,3±26,4 18,5±19,6 При СМАД проводилась также оценка продолжительности повышенного АД по индексу времени. Этот показатель рассчитывается как процент измерений АД, превышающих верхнюю границу нормы, от общего числа измерений — в дневное и ночное время, за сутки в целом. Под влиянием лечения произошло снижение ИВ АД за сутки, в дневное и ночное время (табл. 3) . Таблица 1

Результаты офисного измерения АД в динамике (M±s)

107

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Наблюдалось также положительное воздействие препарата «Индаприл» на циркадный ритм АД. У 5 пациентов с исходно благоприятным суточным профилем АД он сохранялся. У одного больного терапия препаратом в течение месяца привела к переходу из ранее неблагоприятного к прогностически более положительному профилю АД («нондиппер» перешел в разряд «диппер»). Один больной «диппер» перешел в разряд «нондиппер», а другой остался «нондиппером». В пяти случаях прекратилось чрезмерное ночное снижение АД. Гипотензивный эффект препарата, принятого один раз в сутки, сохранялся и в ранние утренние часы, обеспечивая адекватный контроль АД и предупреждение сосудистых катастроф. Гипертонические кризы в процессе проводимой терапии не отмечены. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не зарегистрировано. Оценка качества жизни пациентов с использованием анкеты ВКНЦ в модификации ИГМА (2000 г.) выявила его повышение. Таким образом, «Индаприл» проявил свою антигипертензивную активность, хорошую переносимость, положительное влияние на качество жизни и может быть рекомендован к применению у больных с артериальной гипертензией как в качестве стартовой терапии, так и на последующих этапах лечения. ЛИТЕРАТУРА 1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (методические рекомендации). — Минск: Доктор Дизайн, 2007. 2. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертензии.— М., 2004. 3. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC)-VI // Arch. Intern. Med. —1997.—Vol.157.—P.2413. 4. WHO/ISH Hypertension Guidelines Sub-committee, 1999 WHO-IGH Guidelines for the management of mild hypertension // J. Hypertens.—1999.—Vol.17.—P.151.

108

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

И.С. Карпова, С.П. Соловей

Периндоприл-МИК при лечении артериальной гипертензии ________________________________________

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) занимают особое место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Их главными отличительными особенностями являются выраженные органопротекторные эффекты, пролонгированное действие и хорошая переносимость. Так, по способности защищать органы-мишени при артериальной гипертензии (АГ) ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства. Они замедляют прогрессирование гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности, развитие нефропатии. При лечении больных с АГ врач преследует несколько целей. Важная (но не основная) цель — нормализация АД, т.е. снижение его до целевого уровня (менее 140/90 мм рт. ст.) с адекватным контролем в течение суток при сохранении или улучшении качества жизни. Цель более отдаленная — замедление развития структурно-функциональных изменений в органахмишенях или их обратное развитие, что достаточно сложно, но возможно. Конечной целью антигипертензивной терапии является поддержание АД на целевом уровне, улучшение отдаленного прогноза, предотвращение сосудистых катастроф (нарушений мозгового кровообращения, острого инфаркта миокарда), возникновения сердечной и почечной недостаточности, внезапной смерти. Накопление АПФ в сосудистой стенке играет значимую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Благоприятные вазопротективные эффекты ингибиторов АПФ связаны не только с уменьшением синтеза ангиотензина II, но и с повышением уровня брадикинина и, соответственно, продукции такого мощного сосудорасширяющего фактора, как оксид азота (NO). Функция последнего заключается в поддержании так называемого базального тонуса сосуда. При исследовании сегмен109

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Периндоприл-МИК

тов маммарной артерии, полученных в ходе операции аортокоронарного шунтирования у больных после 2—4-недельного курса периндоприла, выявлено, что активность АПФ практически не определялась как в эндотелии, так и в адвентиции коронарных артерий, в отличие от контрольной группы: активность АПФ в плазме снизилась на 70%, в эндотелии маммарной артерии — на 65% [4]. Кроме того, обнаружено значительное повышение экспрессии эндотелиальной и индуцированной NO-синтетазы у леченных периндоприлом больных. Эти данные прямо свидетельствуют о том, что периндоприл подавляет формирование ангиотензина II в сосудистой стенке и увеличивает экспрессию ферментов, ответственных за синтез NO. В клиническом исследовании у пациентов с АГ по данным микроскопии биоптатов ягодичной мышцы периндоприл при длительном применении оказал благоприятное влияние на сосудистое ремоделирование (увеличение просвета сосудов, нормализация отношения толщины стенки к их внутреннему диаметру) по сравнению с атенололом при одинаковой антигипертензивной эффективности [3]. Таким образом, можно говорить о том, что нормализация структуры резистивных сосудов на фоне терапии периндоприлом обусловлена не гемодинамическим фактором, а влиянием препарата на активность локальной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) – подавлением образования ангиотензина II в эндотелии и адвентиции сосудов. Тот факт, что периндоприл обладает способностью накапливаться и в эндотелии, и в адвентиции, обусловливает еще два его очень важных свойства. Действие препарата на эндотелий предопределяет влияние на многочисленные эндотелийзависимые функции сосудов, от соотношения которых зависит, имеет ли место вазоконстрикция или вазодилатация. Способствуя увеличению образования NO, препарат повышает и его биодоступность, обеспечивая более выраженное вазодилатирующее действие. В свою очередь, накопление периндоприла в адвентиции предупреждает фиброзирование наружной стенки сосудов, сохраняя их эластичность. Эта способность периндоприла недавно доказана в большом клиническом исследовании Complior, в котором участвовали свыше 1700 человек [1]. С помощью специального аппарата Complior® была оценена скорость пульсовой волны на участке от шейной до бедренной артерии. Шестимесячное лечение 110

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

периндоприлом позволило существенно снизить скорость пульсовой волны, что говорит об увеличении эластичности сосудов и о частичном восстановлении их функции. Причем не было выявлено корреляции между величиной снижения АД и изменением сосудистых свойств, что свидетельствует о специфическом действии периндоприла на сосуды, не обусловленном гемодинамическим фактором. Таким образом, при АГ препарат корригирует как функциональные, так и структурные изменения крупных и мелких сосудов (сосудистое ремоделирование). Периндоприл также улучшает фибринолитическую функцию, изменяя баланс между ингибитором тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1) и ТАП-1. Известно, что РАС участвует в регуляции эндогенного фибринолиза и ингибиторы АПФ могут снизить уровень ИТАП-1, что клинически очень благоприятно. После 12-недельного лечения периндоприлом в сравнении с лозартаном значительно снизился уровень ИТАП-1 у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом [2]. Нами было проведено исследование влияния отечественного лекарственного средства «Периндоприл-МИК» (производитель: УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь) на уровень АД, показатели суточного мониторирования АД (СМАД) у 20 больных АГ II ст. Препарат назначался в дозе 2 мг 10 пациентам (I группа) и в дозе 4 мг 10 пациентам (II группа). Через 2 недели наблюдения одному больному из II группы суточная доза препарата была увеличена с 4 до 8 мг. Длительность лечения составила 4 недели. Случаев досрочного выхода больных из исследования не было. Переносимость препаратов во всех группах наблюдения была хорошей, побочных эффектов во время лечения не отмечалось. Для оценки эффективности антигипертензивной терапии применялось суточное мониторирование АД, которое позволяет определить средние величины АД в течение суток, в периоды бодрствования и сна, оценить вариабельность, скорость утренних подъемов и циркадный ритм АД. Среди преимуществ СМАД – возможность зарегистрировать АД в обычной для больного обстановке и более высокая воспроизводимость результатов СМАД по сравнению с клиническими измерениями. Средние значения АД, полученные при СМАД, сильнее, чем офисное АД, связаны со степенью поражения органов-мишеней. При отсутствии или недостаточном снижении АД ночью значительно повышаются риск пора111

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Периндоприл-МИК

жения органов-мишеней и смертность. Динамику АД оценивали Офисное Через Через с помощью традиционного измерение Исх. 2 нед. 4 нед. АД его измерения во время конПериндоприл-МИК 2 мг трольных визитов через 2 и САД 152,5±1,42 129,0±1,72* 127,5±1,96* 4 недели приема препаратов, а также по показателям ДАД 92,5±1,62 81,5±0,81* 81,5±0,81* СМАД. СМАД проводилось Периндоприл-МИК 4 мг с помощью неинвазивСАД 160,0±1,57 139,7±4,61* 131,5±3,85* ной портативной системы ДАД 93,0±1,17 85,5±1,83* 84,5±2,42* «Oxford», интервалы между * Достоверные различия на фоне лечения в сравнеизмерениями составляли 15 нии с исходными данными (Р<0,001). минут в дневное и 30 минут в ночное время суток. Анализировали усредненные показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, индекс времени (ИВ) — процент измерений АД, превышающих верхнюю границу нормы, от общего числа измерений — в дневное и ночное время, за сутки в целом, а также суточный индекс (СИ), отражающий суточный профиль АД. За пороговый уровень принимали уровень САД/ДАД ниже 120/80 мм рт. ст. за ночь, 140/90 мм рт.ст. за день, 130/80 мм рт. ст. за сутки. Статистический анализ проводился с помощью пакета программ Statistica с использованием критерия Стьюдента и программы MS Excel’2000. Через 2 недели приема Периндоприла-МИК в обеих группах произошло достоверное снижение офисного АД (Р<0,001) (табл.1). Только одному больному из II группы пришлось удвоить дозу препаратов в связи с недостаточным эффектом. Достоверный гипотензивный эффект лечения сохранялся и через 4 недели. В целом под действием ПериндоприлаМИК в дозе 2 мг произошло снижение САД/ДАД на 16,4%/11,9%, а в дозе 4 мг – на 17,8%/9,1%. Значения офисного АД достигли целевого уровня у большинства пациентов обеих групп: у 9 больных I группы (90%) и у 8 – II группы (80%). Традиционное разовое измерение АД в процессе проводимого лечения было дополнено данными, полученными в результате СМАД. Среднесуточные, среднедневные и средненочные цифры АД в обследованных группах представлены в табл. 2. Таблица 1

Результаты офисного измерения АД в динамике лечения (M±m)

112

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Исходные цифры суточного, дневного, ночного САД Периндоприл-МИК 2 мг Периндоприл-МИК 4 мг Показаи ДАД во II группе После После тель Исходно Исходно были несколько лечения лечения выше, чем в I, что САД сут. 138,0±0,58 128,0±0,93 144,1±4,81 134,1±5,13 послужило повоСАД дн. 141,3±0,88 132,3±4,09 146,8±5,04 130,9±3,69 дом для назначеР5-4<0,05 ния большей дозы САД ноч. 126,7±5,36 111,3±6,96 135,8±5,17 121,0±5,41 Р5-4=0,05 периндоприла – 4 ДАД сут. 79,7±5,24 74,0±1,53 86,3±3,47 81,9±3,71 мг. Кроме того, при ДАД дн. 81,7±4,48 78,3±1,45 88,2±3,68 80,9±2,95 сравнении степени ДАД ноч. 73,7±10,14 58,0±2,31 79,4±3,06 71,9±2,91 ночного снижения АД в исходном соР – достоверные различия при сравнении исходных данных с повторными. стоянии выявлено, что во II группе 30% больных имели исходно недостаточное снижение АД в ночное время («нондипперы»), 20% — ночную гипертензию («найтпикеры»), остальные были «дипперами» («овердипперов» не было). В то же время в I группе лишь в 20% случаев падение АД в ночное время было недостаточным («нондипперы»), а у одного больного отмечено чрезмерное ночное снижение давления («овердиппер»). Это также послужило фактором, определяющим меньшую начальную дозу (2 мг) и, соответственно, формирование данной группы пациентов. При СМАД под влиянием Периндоприла-МИК в дозе 2 мг произошла нормализация САД, а также ДАД за день, под действием препарата в удвоенной дозе — достоверное снижение САД за день и значимое — за ночь, а также нормализация САД за сутки и ДАД за ночь. Продолжительность повышенного АД, оцениваемая при СМАД по индексу времени, исходно была больше у больных II группы. Благоприятное снижение индекса времени АД за сутки произошло под действием периндоприла в обеих используемых дозах, достоверное же уменьшение ночного САД — во II, а ДАД — в обеих группах наблюдения (Р<0,05). Положительное влияние Периндоприла-МИК на циркадный ритм АД в большей мере проявлялось в группе больных, получавших 4 мг препарата, а у большинства пациентов I группы сохранялся исходный благоприятный профиль АД. У 5 больных из II группы с исходно благоприятным суточным Таблица 2

Результаты СМАД групп сравнения в динамике лечения (M±m)

113

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Периндоприл-МИК

профилем АД не отмечалось его изменений в процессе терапии периндоприлом. У двух больных этой же группы терапия периндоприлом в дозе 4 мг в течение месяца привела к переходу от ранее неблагоприятных вариантов к прогностически более положительному профилю АД: «найтпикер» перешел в разряд «нондиппер», «нондиппер» — в «диппер». Лишь у 3 больных достоверных изменений показателей, характеризующих циркадный ритм АД, не зафиксировано. В целом Периндоприл-МИК не вызывал чрезмерного снижения АД в ночное время, а гипотензивный эффект препарата, принятого один раз в сутки, сохранялся и в ранние утренние часы, обеспечивая адекватный контроль АД и предупреждение сосудистых катастроф. Таким образом, лекарственное средство «Периндоприл-МИК» зарекомендовало себя как эффективное, оказывающее гипотензивное действие, положительное влияние на циркадный ритм АД и показатели, имеющие прогностически важное значение для предотвращения развития осложнений артериальной гипертензии, что сочетается с его хорошей переносимостью. ЛИТЕРАТУРА 1. Asmar R., Topouchian J., Pannier B. et al. // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P. 813—818. 2. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. et al. // Amer. J. Hypertension. – 2002.—Vol.15. — P.316—320. 3. Thybo N.K., Stephens N., Cooper A. et al. // Hypertension. — 1995.—Vol. 26. — P. 716—718. 4. Zhuo J.L., Mendelsohn F.A.O., Ohishi M. // Hypertension. – 2002. —Vol. 39 (pt 2).—P. 634—638.

114

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

И.С. Карпова, С.П. Соловей, С.А. Мацкевич

Антиангинальная и антиишемическая эффективность препарата “Монокапс” при лечении ишемической болезни сердца ________________________________________

Республиканский научно-практический центр “Кардиология”

Хорошо известно, что показаниями к назначению нитратов являются купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда, терапия застойной сердечной недостаточности. Долгое время считалось, что органические нитраты – это антиангинальные препараты, действие которых тактически направлено на урежение или прекращение приступов стенокардии, но они не улучшают прогноз ИБС. Вопрос об улучшении органическими нитратами прогноза стабильной стенокардии по-прежнему остается открытым [8]. В последние годы открываются новые перспективы использования этих лекарств, а представления о роли нитратов в улучшении коронарного кровообращения у больных ИБС расширяются. Являясь экзогенными донаторами оксида азота (эндотелийзависимый фактор релаксации — ЭЗФР), нитраты подавляют выработку вазоспастической эндотелиальной субстанции – эндотелина-1 [7]. Оксид азота (NO) участвует также в подавлении адгезии и агрегации тромбоцитов и в стимуляции дезагрегации скоплений тромбоцитов. Причем, в отличие от эндогенного NО, для проявления физиологического эффекта нитратам не требуется неповрежденный эндотелий. Нитраты могут восстановить вазодилатацию, несмотря на прогрессирующий атеросклероз, и препятствуют агрегации тромбоцитов. Органические нитраты подгруппы изосорбид-5-мононитрата (ИС-5-МН) имеют преимущества перед другими препаратами: они быстро и полностью всасываются после приема, отсутствует «эффект первого прохождения» через печень, имеется четкая корреляция между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом. В отличие от препаратов изосорбида динитрата, ИС-5-МН имеет только одно активное вещество, что улучшает его кинетику. В арсенале кардиологов появился новый препарат группы ИС-5-МН – «Монокапс» 20 мг и 40 мг («Минскинтеркапс», Республика Беларусь), не 115

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Монокапс

уступающий хорошо зарекомендовавшему себя препарату «Моночинкве», что и представлено в настоящей статье. В открытом рандоДинамика количества приступов стенокардии мизированном сравнив неделю в группах лечения, М±m тельном исследовании приняли участие 30 больных стенокардией напряжения II функционального класса (ФК) и 10 – III ФК, из них 10 женщин и 30 мужчин в возрасте от 43 до 69 лет (средний возраст — 56,2 года). ИБС была подтверждена перенесенным инфарктом миокарда (36 больных) или данными коронаро-графии. У всех 9 больных, которым была выполнена коронароангиография, выявлены значимые стенозы коронарных артерий. Средняя длительность заболевания составила 9,8 года. Критерии исключения — нестабильное течение стенокардии, перенесенный менее 6 месяцев назад инфаркт миокарда, сложные нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность III—IV ФК по NYHA, тяжелая артериальная гипертензия, сахарный диабет, инсульт или перенесенная мозговая ишемическая атака давностью менее 6 месяцев, признаки полиорганной недостаточности. Использовались препараты Монокапс 20 мг 2 раза в день (I гр. — 10 чел.), Монокапс 40 мг 2 раза в день (II гр. — 10 чел.) или Моночинкве по 40 мг 2 раза в день (III гр. – 20 чел.). Сформированные группы больных были сопоставимыми по возрасту, полу, анамнестическим и клиническим данным, проводимой фоновой терапии (ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы, аспирин). Курс лечения составил 30 дней. Антиангинальную эффективность лечения оценивали по количеству ангинозных приступов через 14 и 30 дней терапии, антиишемическую – по приросту толерантности к физическим нагрузкам при функциональных пробах. Велоэргометрическое тестирование осуществлялось на велоэргометре фирмы «Hellige» с регистрацией ЭКГ в трех отведениях по Небу и компьютерным анализом с использованием аппаратно-программного комплекса «Интекард-Сигма». Суточное мониторирование ЭКГ выполнялось с помощью комплекса «Кардиотехника-4000», состоящего из монитора и компьютерчисло приступов

монокапс-20 монокапс-40 моночинкве-40

116

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таблица 1

Динамика толерантности к физической нагрузке по данным ВЭП в группах лечения, M±m Монокапс 20 мг Показатели

Монокапс 40 мг

Моночинкве 40 мг

Исходно

После лечения

Исходно

После лечения

Исходно

После лечения

Пороговая мощность нагрузки, Вт/ мин

90,0±6,67

105,6±8,38

85,0±7,64

90,0±10,0

85,0±5,26

95,0±7,16

Общая продолжительность нагрузки, мин

4,6±1,26

5,1±1,29

4,2±0,54

4,7±0,58

4,1±0,35

4,9±0,34

ДП до нагрузки

94,9±11,17

98,3±12,94

92,2±4,99

95,8±7,10

97,3±3,18

87,5±2,25

ДП на высоте нагрузки

191,5±13,91

171,6±11,37

172,7±9,94

174,0±9,13

180,8±9,11

171,2±7,75

ного блока обработки результатов. Статистический анализ осуществлялся методом вариационной статистики, использовался пакет компьютерной программы Statistica 6.0 с вычислением средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок и определением критериев значимости (t-критерий Стъюдента). Первичное обследование пациентов не выявило межгрупповых различий по полу, возрасту, длительности и тяжести ИБС. Динамика клинического состояния больных всех трех групп через 2 недели приема препаратов была положительной и одинаковой, что выражалось в снижении частоты приступов стенокардии. Через 1 месяц отмечался более стойкий результат (рисунок). В связи с этим увеличения дозы или кратности приема препаратов в группах не потребовалось. Случаев тяжелых интеркуррентных заболеваний за период наблюдения не было, а побочные эффекты в виде кратковременной невыраженной нитратной головной боли ни в одном случае не привели к отмене используемых препаратов. Следует отметить, что препарат «Монокапс» хорошо переносился больными и оказался безопасным в использовании. По данным ВЭП в группе больных, получавших Монокапс в разовой дозе 20 мг, выявлено увеличение толерантности к физической нагрузке (табл.1). 117

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Монокапс

Таблица 2

Динамика ишемических изменений миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ в группах лечения, M±m Монокапс 20 мг Показатели

Исходно

После лечения

Монокапс 40 мг

Моночинкве 40 мг

Исходно

После лечения

Исходно

После лечения

Кол-во эпизодов депрессии сегмента ST

2,50±1,12

1,00±0,47

2,90±1,20

1,80±0,79

2,15±0,69

1,55±0,77

Время эпизодов депрессии сегментов ST, мин

12,8±6,86

7,4±3,50

17,8±8,23

9,7±5,90

16,1±7,43

10,7±5,71

0,53±0,22

1,65±0,55

1,26±0,40

1,19±0,38

0,62±0,27

Амплитуда 1,54±0,53 горизонтальной депрессии сегмента ST, мм

Так, пороговая мощность нагрузки возросла на 17,3%, продолжительность теста — на 30 с. Причем повысилась экономичность выполняемой работы, что проявилось снижением двойного произведения на высоте нагрузки при повторном тесте с 191,5±23,91 до 176,7±11,37. По данным суточного мониторирования ЭКГ также уменьшились явления ишемии миокарда на протяжении суток: в 2,5 раза снизилось число, на 42% — длительность эпизодов депрессии сегмента ST, на 65% — их амплитуда (табл. 2). В группе лечения препаратом «Монокапс» 40 мг по данным ВЭП толерантность к физическим нагрузкам также несколько возросла: пороговая мощность нагрузки увеличилась с 85,0±7,64 до 90,0±10,0 Вт, а общее время проведения теста — на 30 с (табл. 2). Суточное мониторирование ЭКГ продемонстрировало уменьшение на 37% количества и на 46% — длительности эпизодов депрессии сегмента ST (табл. 2). Целью работы была не только оценка антиангинальной и антиишемической эффективности препарата «Монокапс» в разных дозировках, но и сравнение его с другим представителем органических нитратов группы ИС-5-МН — Моночинкве. По данным ВЭП в III группе больных пороговая мощность выполненной нагрузки возросла на 12%, общая продолжительность теста — на 50 с, причем наблюдалось благоприятное уменьшение двойного произведения на высоте 118

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

нагрузки при повторном тесте (с 180,8±9,11 до 171,2±7,75) (табл.1). По данным суточного мониторирования ЭКГ также имело место уменьшение проявлений ишемии в течение суток: на 28% снизилось количество, на 34% — длительность эпизодов депрессии сегмента ST (табл. 2). В свете вышесказанного, Монокапс уменьшает клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда в покое и при нагрузках и при сравнительном анализе с другим представителем ИС-5-МН — Моночинкве – обладает такой же антиангинальной и антиишемической эффективностью. Органические нитраты — гемодинамически активные препараты. Нитраты не только снижают пред- и постнагрузку, последовательно приводя к уменьшению потребления миокардом кислорода, но и вызывают перераспределение крови к субэндокардиальным областям при частично суженных коронарных артериях. Этот эффект, вероятно, обусловлен селективной дилатацией больших коронарных сосудов. Нитраты расширяют также эксцентрические стенозы, поскольку они могут противодействовать вазоконстрикторным факторам, влияющим на эластические волокна гладкомышечного слоя стенки артерии в области сужения. Кроме того, эти препараты могут уменьшать спазм коронарных сосудов. Следует помнить, что нитраты снижают и частоту наступления безболевых («немых») периодов ишемии миокарда. Это позволяет использовать их в качестве основной терапии у больных ИБС. Имеются указания, что ИС-5-МН в большей степени увеличивает толерантность к нагрузкам у больных стабильной стенокардией, чем изосорбид динитрат [4]. По данным рандомизированного многоцентрового исследования, ИС-5-МН в дозе 20 мг 2 раза в сутки достоверно более эффективен, чем изосорбид динитрат в дозе 20 мг 2 или 3 раза в день, в плане профилактики ангинозных приступов [6]. Препараты ИС-5-МН оказывают также благоприятное влияние на циркадные ритмы ишемических событий [2]. В этих случаях препарат назначается дважды в день: утром и поздно вечером. Принятый рано утром препарат благодаря быстрому действию защищает пациента в момент начала физической активности после пробуждения, а прием в вечерние часы позволяет предотвращать ночные и предутренние приступы стенокардии. Нитраты способствуют улучшению коронарного кровообращения при физической реабилитации больных ИБС. Установлено, что нитроглицерин 119

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Монокапс

достоверно влияет на парасимпатическую регуляцию частоты сердечных сокращений в условиях вазодилатации плечевой артерии на фоне физической нагрузки [3]. Эффективность при реабилитации связана со способностью нитратов подавлять выработку эндотелием эндотелина-1 и с ускорением кинетики повышения потребления кислорода у больных ИБС [5], что приводит к повышению анаэробного порога при возрастающей нагрузке. Еще один аспект применения нитратов в реабилитации больных заключается в их использовании в качестве средств, потенцирующих и ускоряющих тренировочный эффект систематических физических нагрузок [1]. Этот дополнительный эффект может быть объяснен тем, что тренировочная нагрузка на фоне приема нитратов происходит в более благоприятной гемодинамической ситуации и при лучшем кровоснабжении миокарда. При этом стимуляция ЭЗФР и достаточная концентрация NO в крови под влиянием тренировок отмечаются не ранее, чем через 3 и более месяца. Нитраты же дают немедленный эффект вазодилатации, т. е. они могут нивелировать возможное негативное влияние нагрузок и способствовать более быстрому и полному раскрытию механизмов компенсации кардиореспираторной системы. Таким образом, открыты новые положительные аспекты влияния органических нитратов на коронарное кровообращение. Органические нитраты ИС-5-МН имеют некоторые преимущества перед препаратами изосорбиддинитрата. Препарат «Монокапс» производства «Минскинтеркапс» обладает выраженным антиангинальным и антиишемическим эффектом, сопоставимым с другими представителями органических нитратов этой подгруппы. ЛИТЕРАТУРА 1. Аронов Д.М., Шарфнадель М.Г. // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР.— 1985.— N 2.— С. 76—82. 2. Ganzinger U. //Arzneimittelforschung. — 1992. — V. 42, N 3 — P. 307—310. 3. Girod J.P., Garcia M.J., Saunders S. et al. // Amer. J. Cardiol. — 2005. —V. 96, N 3. — P.447—449. 4. Gunasekara N.S., Noble S. // Drugs. — 1999. —V. 57, N 2. — P. 261—277. 5. Koike A., Yajima T., Koyama Y. et al. // Med. Sci. Sports Exerc. — 1998. —V. 30, N 2. — P.190—194. 6. Larrat E.P. // Hosp. Formul. — 1994. —V. 29, N 4. — P. 277—278. 7. Predel H.G., Knigge H., Prinz U. et al. // Agents Actions. — 1995. — N 45. — P. 219—225. 8. Teo K.R., Catellier D.J. // Amer. Heart J. — 1999. — N 138. — P. 400—402.

120

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Д.А. Рождественский1, В.А. Бокий2

Клиническая фармакология омега-3 полиненасыщенных жирных кислот

________________________________________

Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск 2 Бобруйская городская больница скорой медицинской помощи им. В.О. Морзона

Достаточно новым и перспективным направлением терапии патологии сердечно-сосудистой системы, которое начало развиваться в конце XX века является применение модуляторов продукции организмом человека эндогенных регулирующих факторов, к которым относятся и эйкозаноиды – молекулы простагландинов и лейкотриенов, регулирующие в организме процессы воспаления, микроциркуляции, пролиферации клеток. В качестве естественных модуляторов продукции эйкозаноидов в современной кардиологии используются средства на основе омега-3 (ω-3) полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). На фармацевтическом рынке нашей страны средства данного ряда были представлены исключительно зарубежными препаратами (главным образом из разряда биологически активных добавок к пище с нестандартизированным содержанием ω-3 полиненасыщенных жирных кислот). Однако в последнее время разработаны отечественные лекарственные средства на основе ω-3 полиненасыщенных жирных кислот. Одним из таких средств является препарат Омекорд-МИК®, производимый РУП «Минскинтеркапс». В составе Омекорда-МИК® – ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты: эйкозапентаеновая (46%) и докозагексаеновая (38%). Остановимся более подробно на обсуждении вопросов клинической фармакологии данных видов кислот применительно к кардиологической практике. Данные эпидемиологических диетологических исследований. В 1975 г. опубликованы результаты длительного проспективного исследования, которое провели диетологические ассоциации США и Канады. Объектами данного исследования были выбраны 3 целевые группы населения земного шара: жители Дании, потомки североамериканских поселенцев (нынешнее население США и Канады), а также аборигены Северной Америки – эскимосы Гренландии [1]. Основная цель исследование – показать, что избыточное потребление жира (которое было максимальным у эскимосов) оказывает негативное влияние на 121

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Омекорд-МИК®

здоровье человека. Полученные данные были обескураживающими: несмотря на высокий процент жиров в рационе, распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы и смертность от инфаркта миокарда у датчан и американцев была почти в 10 раз больше, чем у эскимосов Гренландии! При детальном анализе пищевого рациона исследуемых популяций диетологи пришли к выводу, что причина кроется в ином составе жиров, которые поступают с пищей. Основой жиров пищевого рациона датчан и американцев были триглицериды, которые содержали насыщенные и ω-6 полиненасыщенные жирные кислоты. Уровень этих кислот практически в 2 раза превышал их потребление эскимосами. Основа же пищевого жира эскимосов – ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, которые они получали с жиром морских рыб (составляла всего лишь 10–20% в рационе американцев и датчан) [1, 2]. Так в поле зрения кардиологов и диетологов впервые попал особый класс полиненасыщенных жирных кислот– ω-3 кислоты. За прошедшие 30 лет ситуация кардинально не изменилась. Более того, были накоплены дополнительные эпидемиологические данные, которые подтвердили особую пищевую роль этой группы жирных кислот. В проспективном эпидемиологическом исследовании, выполненном в Сиэтле в 1995 г. с использованием модели «случай-контроль», показано, что содержание в мембране эритроцитов 6,5% ω-3 ПНЖК на 90% снижает риск внезапной коронарной смерти по сравнению с лицами, в мембранах эритроцитов которых уровень ω-3 ПНЖК не превышает 3,3% [3]. Несколько позже аналогичные данные были получены и в исследовании Physicians’ Health Study, где у врачей с уровнем ω-3 ПНЖК в крови 6,87% риск внезапной коронарной смерти был на 90% ниже, чем у их коллег с уровнем кислот в крови 3,58% [4]. Клиническая биохимия и нутрициология жирных кислот. Жирные кислоты представляют собой молекулы, в которых можно выделить полярный кислотный центр и соединенную с ним неполярную длинную углеводородную цепь. Характеристика жирных кислот включает в себя 2 важнейших параметра: длину углеводородной цепи и число ненасыщенных связей (Δ-связей), которые указывают в виде отношения – «длина цепи : число связей». Как правило, местоположение Δ-связи указывают считая от последней или концевой метильной группы углеводной цепи. Эта группа получила название «омега» (ω) по последней букве греческого алфавита (рис. 1). В зависимости от положения двойной связи выделяют 2 больших класса ПНЖК – ω-3 и ω-6 кислоты1. Номенклатура каждого из классов ПНЖК, включая их принятый сокращенный код, представлена в табл. 1. Природные ПНЖК 122

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

содержатся в растительных маслах и в значительно меньших количествах – в тканях животных. Как правило, все природные ПНЖК являются Ри с. 1. Но м е н к л ат у р а ПН Ж К н а п р и м е р е а р а х и д о н о в о й кислотами в циси д о козагексаеновой кислот конформации, т.е. их атомы водорода при ω-связи располагаются по одну сторону молекулы. Такая конформация молекул обеспечивает их «рыхлую» укладку в мембранах клеток и делает мембраны более текучими. В процессе производства из растительных масел гидрогенизированных жиров – маргарины и так называемые «мягкие масла» – часть цис-ПНЖК переходит в транс-формы. В молекулах транс-жирных кислот атомы водорода лежат по разные стороны Δ-связи, сами молекулы имеют более компактную форму и снижают текучесть мембран. В настоящее время установлено, что транс-формы жирных кислот вмешиваются в процесс транспорта холестерина и оказывают на него неблагоприятное влияние. Источниками незаменимых ПНЖК пищи является линолевая кислота и -линоленовая кислота. Линолевая кислота (семейство ω-6 кислот) содержится в сафлоровом, подсолнечном, кукурузном масле. В процессе удлинения цепи и десатурации из нее образуются все прочие ω-6 ПНЖК. Таблица 1

Номенклатура ПНЖК Класс

Название тривиальное

Цепь

Код

систематическое

w-6

Линолевая кислота g-линоленовая кислота Дигомо-g-линоленовая кислотата Арахидоновая кислота

Октадекадиеновая Октадекатриеновая Эй-козатриеновая Эйкозатетраеновая

18:2 18:3 20:3 20:4

LA GLA DGL AA

w-3

a-линоленовая кислота Тимнодоновая кислота Цервоновая кислота

Окта-декатриеновая Эйкозапентаеновая Докозапентаеновая Докозагексаеновая

18:3 20:5 22:5 22:6

ALA EPA DPA DHA

Иногда их обозначают соответственно как n-3 и n-6 (читается «n минус 3» и «n минус 6») кислоты, подчер-кивая, что от свободной углеродной группировки n-конца молекулы нужно отсчитать 3 или 6 атомов угле-рода.

123

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Омекорд-МИК®

-линоленовая кислота (семейство ω-3 кислот) содержится в льняном, тыквенном, рапсовом маслах и масле грецкого ореха. В процессе удлинения цепи и десатурации из нее могут образоваться EPA и DHA. Однако в организме человека и других млекопитающих этот синтез кислот не превышает 3–10% [5]. Основным источником длинноцепочечных ω-3 ПНЖК являются морепродукты (жирные сорта морских рыб, которые получают эти кислоты, поедая планктон) [24]. Интересно отметить, что оливковое масло практически не содержит ПНЖК всех классов. Основная кислота этого масла – мононенасыщенная олеиновая кислота семейства ω-9. Дальнейшее превращение ПНЖК в организме человека включает в себя окисление по циклооксигеназному и липоксигеназному пути [26]. Окисляясь циклооксигензой, ПНЖК превращаются в простагландины, которые обладают вазоактивными свойствами и способностью регулировать агрегацию тромбоцитов. ω-6 семейство кислот дает простагландины класса 1 и 2, а ω-3 семейство образует третий класс простагландинов [6]. При этом с увеличением класса простагландины усиливают свое вазодилатирующее и антиагрегационное действие при одновременном ослаблении вазоконстрикторных и проагрегационных свойств (рис. 2) [7, 23]. Липоксигеназный путь превращения кислот дает соответствующие классы лейкотриенов: 3 и 4 для ω-6 кислот, 5 – для ω-3 кислот. Чем выше класс лейкотриенов, тем слабее у них выражены провоспалительные и атерогенные свойства. Таким образом, продукты окисления ω-3 ПНЖК обладают вазодилатирующим, антиагрегационным эффектом, замещают собой провоспалительные и атерогенные лейкотриены эндогенных ω-6 ПНЖК. Механизмы активности ПНЖК. Помимо оксигеназного метаболизма ω-3 ПНЖК, с которым связаны их цитозольные эффекты, они могут обеспечивать структурные эффекты за счет включения в состав фосфолипидов и дальнейшего встраивания в Рис. 2. Метаболизм ПНЖК в организме человека клеточные мем124

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Рис. 3. Механизмы активности ПНЖК, связанные со структурным действием [15]

браны организма. При этом они опосредуют трансмембранные и эпигеномные эффекты (рис. 3, табл. 2), на которых следует остановиться несколько подробнее [12, 15]. Трансмембранные эффекты ω-3 ПНЖК связывают с их антиаритмогенным действием [11]. Фосфолипиды, содержащие ω-3 ПНЖК, способны встраиваться в мембраны клеток миокарда вблизи трансмембранных ионных каналов. При этом они меняют конфигурацию канала для ионов натрия и блокируют его. Степень блокады тем выше, чем более активен канал исходно и чем чаще происходит его открытие. На этом фоне, напротив, активируется кальций-магниевый обмен, который осуществляется через низкоселективные каналы, лишенные «ионного фильтра» и поэтому не способные блокироваться ω-3 ПНЖК. В конечном итоге трансмембранное действие ω-3 ПНЖК реализуется в виде удлинения абсолютного рефрактерного

Рис. 4. Влияние ПНЖК на аритмогенез миокарда

125

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Омекорд-МИК®

Таблица 2

Механизмы активности ПНЖК [8–10, 20, 27] Биологический эффект

Молекулярный механизм

Антиатерогенный

Снижение синтеза ТГ, апо-В Усиление синтеза апо-Е, клиренса ЛПОНП Активация пероксисомных рецепторов PPAR a,g,d Усиление экскреции желчных кислот

Гипотензивный

Снижение ангиотензин- и катехоламинзависимого вазоспастического эффекта Усиление эндотелийзависимой релаксации на ВК, 5-НТ, АДФ, тромбин

Противовоспалительный

Снижение синтеза PgE2, PgF2, TxA2 Снижение синтеза LT се-рии 4 Снижение экспрессии генов IL-1β, -2, -6, -8, -12 Снижение экспрессии генов IFNg, TNFa, COX2

Гипокоагуляционный

Повышение синтеза PgI2, PgI3 Снижение образования TxA2

Липотропный

Снижение экспрессии гена лептина Активация липоксиновых рецепторов печени LXRa

Антиаритмогенный

Блокада Na-каналов миокарда Активация Ca/Mg-обмена

периода и сокращения относительного рефрактерного периода миокарда, напоминая действие антиа-ритмических средств 3-го класса (рис. 4). Эпигеномные эффекты ω-3 ПНЖК связывают с реализацией их антиатерогенного, липотропного, гипотензивного, противовоспалительного и гипокоагуляционного действия (см. табл. 2) [20]. Наиболее выраженной среди всех классов ПНЖК является способность кислот семейства ω-3 подавлять экспрессию провоспалительных и тромбогенных факторов. Например, в культуре клеток обработка ω-3 ПНЖК подавляет продукцию тромбоцитарных факторов роста А и В более чем на 20% в течение 20 часов, тогда как эффект всех других семейств ПНЖК при этом статистически недостоверен (рис. 5) [22]. Доказательная база эффективности ω-3 ПНЖК. В 2006 г. British Medical Journal опубликовал метаанализ эффективности применения ω-3 ПНЖК в кардиологической практике [19, 25]. Анализ был проведен по двум вмешательствам: применение короткоцепочечных ω-3 ПНЖК (пищевых масел, естественных для рациона человека, – так называемая «континентальная диета») против 126

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Рис. 5. Влияние различных ПНЖК на продукцию тромбоцитарных факторов роста. Control – интактная культура клеток; Fish oil – жир морских рыб, содержащий ω-3 ПНЖК; Corn oil – кукурузное масло, содержащее ω-6 ПНЖК; Olive oil – оливковое масло, содержащее ω-9 ПНЖК [22]

включения в рацион питания длинноцепочечных ω-3 ПНЖК (жира морских рыб, редко входящих в рацион среднего европейца, – так называемая «средиземноморская диета»). В анализ общей смертности было включено 1995 случаев. Показано, что длинноцепочечные и короткоцепочечные ω-3 ПНЖК оказывают равный протективный эффект в отношении ранней смертности от всех причин у кардиологических больных. Только в когортных исследованиях наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности. Парадоксально, но было отмечено, что протективный эффект длинноцепочечных ω-3 ПНЖК способен даже ухудшаться при их длительном приеме: ОР=0,008 (ДИ=0,003–0,012). В анализ кардиальной смертности авторы включили 2628 случаев. При этом не было обнаружено четкого защитного действия ω-3 ПНЖК в отношении смертности от кардиологических причин, а статистическая обработка результатов этого метаанализа сопровождалась большой систематической ошибкой, обусловленной гетерогенностью групп данных (общее значение ошибки составило 65%). При анализе смертности, связанной с инсультом, были обработаны ре127

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Омекорд-МИК®

зультаты 243 случаев исследуемых вмешательств. Метаанализ не установил однозначного защитного действия длинноцепочечных ω-3 кислот в предупреждении инсульта. Общий вывод, который был сделан авторами метаанализа, звучал бесперспективно для данной группы биологически активных веществ: «Длинноцепочечные ω-3 ПНЖК не имеют четких преимуществ в отношении снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, смертности от онкологических заболеваний». Однако уже в следующем году в журнале Cardiovascular Research публикуется кри-тическая статья, где авторы формулируют ряд принципиальных замечаний по результатам проведенного в 2006 г. метаанализа: – в метаанализ было включено только одно РКИ – DART-2, которое имело методологические погрешности; – авторы сообщили, что результаты метаанализа имели высокую гетерогенность, кото-рая уменьшалась после исключения данных DART-2; – после исключения DART-2 результаты оценки для показателя общей смертности со-ставили ОР=0,83 (0,75–0,91); авторы при этом не сообщали вероятности оценки; – авторами были исключены из метаанализа несколько крупных когортных исследований, а также исследований с определением биомаркеров ω-3 ПНЖК; – в анализ были включены исследования с ошибками в методологии вследствие противоречивых критериев поиска данных. В настоящее время доказательная база применения ω-3 ПНЖК, помимо неудавшегося исследования DART-2, насчитывает еще 3 крупных рандомизированных контролируемых многоцентровых испытаний, в которых эффект ω-3 ПНЖК был убедительно продемонстрирован (табл. 3). Наиболее впечатляющими являются результаты применения ω-3 ПНЖК в исследовании GISSI Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarcto Miocardio), выполненном в 172 клинических центрах Италии на 11323 пациентах [16]. Участники испытания были рандомизированы на 4 группы. Помимо сандартной контрольной группы и группы пациентов, принимавших ω-3 ПНЖК в виде препарата Ома-кор®, по 1 г в сутки, были выделены еще 2 группы – пациенты, получавшие 300 мг в день витамина Е и сочетание витамина Е с ω-3 ПНЖК. Цель такого дизайна исследования – демонстрация роли и значения антиоксидантов в реализации или усилении кардиопротекторного действия стандартной терапии. 128

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таблица 3

Результаты РКИ с применением в качестве вмешательства ω-3 ПНЖК [21, 28] Вид

Характеристика

Результаты

DART-1 (1989)

Diet And Reinfarction Trial 2033 пациента с первичным ИМ давностью 42 дня ПНЖК 2,5 г/нед (900 мг/сут) Наблюдение 2 года

Общая смертность – 29% Смертность от фИМ –32%

DART-2 (2003)

Diet And Reinfarction Trial 2033 пациента с первичным ИМ Употребление рыбы VS ПНЖК Наблюдение 2 года Анализ БХ-профиля 2% участников в течение 6 мес., детальный анализ только в подгруппах

Нет отличий в смертности

JELIS (2003)

Japan EPA Lipid Intervention Study 18 645 пациентов с гиперлипидемией (3664 с установлен-ным диагнозом КБС) Распространенность факторов риска: АГ – 35%, СД – 16%, курение – 19% (аналогично HOPE и EUROPA) ПНЖК (ЕРА) 1,8 г/сут + 5 мг SVS/10 мг PVS Наблюдение 4,6 года

Большие коронарные события (смерть, ОКС, ЧТК, АКШ) – 19% Риск КБС + 1%/год (в HOPE, EUROPE + 3%/ год)

В исследование были включены пациенты любого возраста, перенесшие инфаркт миокарда менее 3 месяцев назад (по результатам исследования медиана этого показателя составила 16 дней). Включенные в исследование добровольцы не имели заболеваний, которые неблагоприятно влияют на краткосрочный прогноз выживаемости (например, де-компенсированная сердечная недостаточность, онкопатология) и противопоказаний к применению ω-3 ПНЖК. По итогам рандомизации установлено, что распространение факторов риска в избранной популяции соответствовало среднеевропейским эпидемиологическим данным: курение – 42%, сахарный диабет – 14%, артериальная гипертензия – 36%. Результаты исследования GISSI оказались впечатляющими. Кривые смертности в группе пациентов получающих ω-3 ПНЖК2, зафиксировали снижение числа смертей от всех причин уже через 90 дней, от внезапной коронарной смерти – уже через 120 дней и сердечно-сосудистой смертности и смертности, связанной с сердечной недостаточностью – уже че2 Авторы исследования полагали, что несоблюдение именно этого условия не позволило в рамках протокола DART-2 подтвердить пользу применения ω-3 ПНЖК.

129

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Омекорд-МИК®

рез 240 дней (рис. 6). Дальнейшая терапия сопровождалась увеличением эффекта и сохранением динамики расхождения кривых смертности. О к о н ч а т е ль ный анализ первичных конечных точек исследования выявил снижение риска смертности Рис. 6. Кривые смертности Каплана-Мейера, построенные по по всем показателям результатам исследования GISSI: А – кривая общей смертности; В – кривая вероятности внезапной коронарной смерти; в диапазоне от 15 до С – кривая смертности, связанной с развитием сердечной не- 45% (рис. 7), при этом достаточности; D – кривая смертности от всех кардиологичев первых 3 из конечских причин [16] ных точек снижения риска, к сожалению, не достигло порога значимости, а по снижению сердечно-сосудистой смертности – превысило данный порог [29]. Анализ первичных и вторичных конечных точек в группе пациентов, которые получали витамин Е, не установил какого-либо позитивного эффекта токоферола у пациентов с коронарной болезнью Рис. 7. Анализ первичных конечных точек по показателю смертности от раз- сердца. Исследование GISSI подвело личных причин в исследовании GISSI окончательную черту под достаточно спеPrevenzione [16] кулятивными заявлениями относительно «защитной роли» антиоксидантов у кардиологических больных. Результаты анализа исследования GISSI были включены в рекомендации всех кар-диологических обществ [13, 18]. Европейское общество кардиологов в рекомендациях, посвященных внезапной коронарной смерти (2001), острому инфаркту миокарда с подъемом сегмента ST (2003) и нестабильной стенокардии (2006), включило указание на необ-ходимость приема ω-3 ПНЖК в виде высокоочищенных лекарственных средств (Омакор® и другие 130

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Рис. 8. Место ω-3 ПНЖК в фармакотерапевтическом континууме КБС

аналогичные ему препараты) в дозах 850–1000 мг/сут для улучшения показателей раннего и отдаленного прогноза выживаемости. Наиболее развернутыми являются предложенные в 2002 г. рекомендации Американской ассоциации сердца, которые ранжируют дозу и источник получения ω-3 ПНЖК па-циентами в зависимости от их медицинского анамнеза

(табл. 4) [14]. В настоящее время полагают, что препараты на основе ω-3 ПНЖК имеют в современной кардиологии уровень доказательности IB [13, 18]. Иными словами, положительный эффект данной группы лекарственных средств объективно однозначно доказан в ряде хорошо спланированных рандомизированных контролированных испытаний. Таким образом, подводя итог оценки роли ω-3 ПНЖК в современном фармакотерапевтическом континууме коронарной болезни сердца, можно констатировать, что это препараты универсального профиля действия, которые оказывают эффект на образование аритмогенного субстрата в сердце и тем самым снижают вероятность развития фатального исхода заболевания (рис. 8) [17, 21]. Таблица 4

Дозы и источники получения ω-3 ПНЖК (согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, 2002) [14] Данные анамнеза

Рекомендации

Нет в анамнезе патологии ССС

2 р/нед употреблять жирные сорта рыб Включать пищу, богатую ALA (льняное, рапсовое или соевое масло, масло грецкого ореха)

В анамнезе патология ССС

1,0 г/сут EPA+DHA в форме рыбьего жира или БАД

Гиперлипидемия

2,0–4,0 г/сут EPA+DHA в очищенном виде

Ревматоидный артрит

³3,0 г/сут EPA+DHA в очищенном виде

131

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Омекорд-МИК®

Таблица 5

Анализ белорусского оптового фармацевтического рынка ω-3 ПНЖК по состоянию на февраль 2013 г.* Препарат

Производитель

EPA, мг

Реком. доза, кол-во капс.

DHA, мг

DDD, кол-во капс.

Цена за упаковку, долл.

Стоимость DDD, долл

Эйконол®, 0,5 г капс. №50

Минскинтеркапс

8–12

22–44

0,98

0,4–0,8

Омекорд-МИК®, 0,5 г капс. №30

Минскинтеркапс

230

190

2–4

4–8

6,47

0,8–1,6

Витрум кардио ОМЕГА-3®, 1,0 г капс. №60

Unipharm Inc., США

300

200

2–3

4–8

17,48

1,2–2,4

Омакор®, 1,0 г капс. №28

Catalent UK Swindon Encaps Ltd, Великобритания

460

380

1–4

2–5

42,15

3,0–7,5

*Источник: БД «Фармсервис», 01.02.2013. Таблица 6

Частота развития, характер нежелательных эффектов при применении ω-3 ПНЖК Вид эффекта

До 1 г/сут

1–3 г/сут

Более 3 г/сут

Отрыжка

+++

«Рыбный» привкус

+++

++++

Кровоточивость

Гипергликемия*

+++

Хс-ЛПНП**

+++

++++

*У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе; ** у пациентов с гипертриглицеридемией.

Анализ современного белорусского фармацевтического рынка ω-3 ПНЖК. В табл. 5 представлены имеющиеся на белорусском фармацевтическом рынке препараты ω-3 ПНЖК. Несложно заметить, что заявленная большинством производителей рекомендуемая доза ω-3 ПНЖК в инструкции по медицинскому применению не соответствует рекомендациям Американской ассоциации сердца в необходимости обеспечения 132

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов Таблица 7

Лекарственные взаимодействия ω-3 ПНЖК Лекарственное средство

Вид взаимодействия

Антикоагулянты и антиагреганты

Усиление эффекта обеих групп лекарств, контроль МНО при лечении варфарином

Инсулин

Усиление гипогликемизирующего действия, снижение инсулинорезистентности

Тиазолидиндионы

Ослабление гипогликемизирующего действия за счет конкуренции за PPARg-рецептор

Ацетилсалициловая кислота

Потенцирование противовоспалительного действия за счет образования резольвинов (гидроперекисей ПНЖК)

кардиологических пациентов 2,0–4,0 г/сут EPA и DHA. Так называемый показатель DDD (defined daily dose, или установленная дневная доза) только у препаратов Омакор® и Омекорд-МИК® отвечает заявленному в инструкции. Более того, пересчет стоимости суточного лечения на показатель DDD дает оптимальное сочетание «цена – удобство применения» для Омекорд-МИК®: 4–8 капсул в день при стоимости терапии 0,8–1,6 долл.3 Завершая обзор клинико-фармакологической характеристики препаратов ω-3 ПНЖК, следует остановиться на 2 важнейших характеристиках их фармакобезопасности: потенциальных нежелательных эффектах и лекарственных взаимодействиях. Справочная информация по данным вопросам приведена в табл. 6 и 7. ЛИТЕРАТУРА 1. Dyerberg J., Bang H.O., Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimos // Am. J. Clin. Nutr. 1975; 28 (9); 958–966. 2. Kromann N., Green A. Epidemiological studies in the Upernavik district, Greenland: Incidence of some chronic diseases 1950–1974 // Acta Med. Scand. 1980; 208: 401–406. 3. Siscovick D.S., Raghunathan T.E., King I. et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest // J. Am. Med. Assoc. 1995; 275: 836–837. 4. Albert C.M., Campos H., Stampfer M.J. et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden cardiac death // N. Engl. J. Med. 2002; 346: 1113–1118. 5. Heller A.R., Theilen H.J., Koch T. Fish or Chips? // News Physiol. Sci. 2003; 18 (2): 50–54. 6. Serhan C.N., Hong S., Gronert К. et al. Resolvins: А family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinfammation sig-nals // J. Exp. Med. 2002; 196 (8): 1025–1037. Например, более дешевый Эйконол® требует приема 22–44 капсул в сутки, что снижает приверженность пациента к лечению, поскольку психологически неприемлемо для него (психологический конфликт связанный с применением одной упаковки лекарства в день).

133

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Омекорд-МИК® 7. Leaf A. Cardiovascular efects of fish oils. Beyond the platelet // Circulation. 1990; 82: 624–628. 8. Lichtenstein A.H. Thematic review series: Patient-Oriented Research. Dietary fat, carbohy-drate, and protein: efects on plasma lipoprotein pattern // J. Lipid Res. 2006; 47 (8): 1661–1667. 9. Mori T.A., Burke V., Puddy I.B. et al. Purifed eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids have differential effects on serum lipids and lipoproteins, LDL particle size, glucose and insulin in midly hyperlipidemic men // Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71: 1085–1094. 10. Kelley D.S., Siegel D., Vemuri M. et al. Docosahexaenoic acid supplementation decreases remnant-like particle-cholesterol and increases the (n-3) index in hypertrigliceridemic men // J. Nutr. 2008; 138: P. 30–38. 11. Albert C.M., Campos H., Stampfer M.J. et al. Blood levels of long-chain ω-3 fatty acids and the risk of sudden death // N. Engl. J. Med. 2002; 346 (15): 1113–1118. 12. Shaikh S.R., Edidin M. Polyunsaturated fatty acids, membrane organization, T-cells, and an-tigen presentation // Am. J. Clin. Nutr. 2006; 84: 1277–1289. 13. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom-Lundqvist C. et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2001; 22 (16): 1374–1450. 14. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J., AHA Nutrition Committee. Оmega-3 fatty acids and cardiovascular disease: New recommendations from the American Heart Association // Ar-terioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23 (2): 151–152. 15. Surette M.E. The science behind dietary omega-3 fatty acids // CMAJ. 2008; 178 (2): 177–180. 16. Marclaoli R., Barzi F., Bomba E. et al. Early protection against sudden death by n-3 polyun-saturated fatty acids after myocardial infarction: Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarcto Miocardio (GISSI)-Prevenzione // Circulation. 2002; 105 (16): 1897–1903. 17. Brounwer I.A., Zock P.L., Camm A.J. et al. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patient with implantable cardioverter defibrillators. The Study on Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) Randomized Trial // JAMA. 2006; 295 (22): 2613–2619. 18. Oh R. Practical applications of fish oil (ω-3 fatty acids) in primary care // J. Am. Board Fam. Pract. 2005; 18 (1): 28–36. 19. Geleijnse J.M., Bronwer I.A., Feskens E.J.M. Risks and benefits of omega 3 fats. Health ben-efits of omega 3 fats are in doubt. Letter // BMJ. 2006; 332 (7546): 915. 20. Benatti P., Peluso G., Nicolai R. et al. Polyunsaturated fatty acids: Biochemical, nutritional and epigenetic properties // J. Am. Col. Nutr. 2004; 23 (40): 281–302. 21. Schacky von C., Harris W.S. Cardiovascular benefits of omega-3 fatty acids // Cardiovascular Res. 2007; 73: 310–315. 22. Baumann K.H, Hessel F., Larass I. et al. Dietary ω-3, ω-6 and ω-9 Unsaturated fatty acids and growth factor and cytokine gene expression in unstimulated and stimulated monocytes. A randomized volunteer study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999; 19: 59–66. 23. Arterburn L.M., Hall E.B., Ohen H. Distribution, interconversion, and dose response of n-3 fatty acids in humans // Am. J. Clin. Nutr. 2006; 83 (Suppl.): 1467S–1476S. 24. Brunner E. Oily fish and omega-3 fat supplements // BMJ. 2006; 332 (7544): 739–740. 25. Hooper L., Thompson R.L., Harrison R.A. et al. Risks and benefits of omega 3 fats for mor-tality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review // BMJ. 2006; 332 (7544): 752–760. 26. Jump D.B. The Biochemistry of n-3 polyunsaturated fatty acids // J. Biol. Chem. 2002; 277 (11): 8755– 8758. 27. Larson S.C., Kumlin М., Ingelman-Sundberg М. et al. Dietary long-chain n-3 fatty acids for the prevention of cancer: a review of potential mechanisms // Am. J. Clin. Nutr. 2004; 79: 935–945. 28. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J., Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23 (2): e20–e30. 29. Rizos E.C., Ntzani E.E., Bika E. et al. Association between omega-3 fatty acid supplementa-tion and risk of major cardiovascular disease events. A systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012; 308 (10): 1024–1033.

134

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

А.Г. Захаренко

Возможности и перспективы клинического применения отечественного лекарственного средства Эссенциглив® ________________________________________

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Эссенциглив® – новый отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью, содержащий компоненты растительного происхождения: фосфолипид (фосфатидилхолин) и натриевую соль глицирризиновой кислоты (ГК). Входящий в состав Эссенциглива® фосфатидилхолин, являясь основным структурным компонентом фосфолипидного слоя биологических мембран, восстанавливает структуру и функции поврежденных мембран гепатоцитов, благодаря чему предотвращает потерю клетками ферментов и других активных веществ, нормализует белковый, липидный и жировой обмены, восстанавливает детоксикационную функцию печени, ингибирует формирование соединительной ткани в печени, снижает риск возникновения фиброза и цирроза печени [1, 2]. Второй компонент лекарственного средства Эссенциглив® – тринатриевая соль глицирризиновой кислоты. ГК – один из основных биологически активных веществ корня солодки голой (Glycyrrhiza glabra), произрастающей на территории Средней Азии, представляющий собой тритерпеновый гликозид, образованный одним остатком глицирретовой кислоты и двумя остатками глюкуроновой кислоты. Глицирризиновая кислота обладает противовоспалительным действием, подавляет репродукцию вируса в печени и других органах за счет стимуляции продукции гамма-интерферона, повышения фагоцитоза, увеличения активности естественных киллеров [3]. Препараты ГК, комбинированные с цистеином, успешно применяются в клиниках Японии как лекарственное средство для лечения гепатитов. Гистологические и биохимические исследования показали, что введение препаратов ГК восстанавливает функциональную активность клеток печени, нормализует ферментный спектр крови у больных острыми и хроническими гепатитами. 135

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Эссенциглив

Глицирризиновая кислота входит в состав различных лекарственных препаратов (ликвиритон, флакарбин др.), применяемых при лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей. При разработке отечественного препарата Эссенциглив® в качестве дополнительного компонента использовали тринатриевую соль глицирризиновой кислоты (NаГК). Анализ литературы показал, что NаГК, кроме выраженных детергентных свойств, обладает высокой биологической активностью, дополняющей гепатопротекторное действие фосфолипидов. Считается, что тритерпеновые гликозиды, в том числе и ГК, проявляют высокую биологическую активность, играя важную роль в модификации метаболизма кортикостероидов, что объясняется структурной близостью к стероидным гормонам (глюко- и минералокортикоидам) и ингибирующим влиянием на активность 11а-гидроксистероид дегидрогеназы. Будучи синергистом кортикостероидных гормонов, ГК усиливает и пролонгирует их действие. Глицирризиновая кислота обладает также антиаллергическим действием, которое связано с тем, что ГК – антагонист ацетилхолина, гистамина и других веществ, образующихся в тканях при развитии аллергических реакций. Глицирризиновая кислота активирует макрофаги in vivo, стимулируя образование оксида азота (NO) в ответ на введение липополисахаридов. Кроме того, обнаружено ее антиоксидантное действие: ГК ингибирует процесс образования супероксидного радикала и перекиси водорода. Исследования, проведенные на модели токсического поражения тетрахлорметаном гепатоцитов, показали, что антигепатотоксическое действие глицирризиновой кислоты в значительной степени обусловлено ее антиоксидантной активностью. Обнаружено, что ГК обладает противовирусным действием. Она ингибирует раннюю стадию репликации вируса гепатита А, вирус иммунодефицита человека типа I, нормализует функцию печени у детей, инфицированных цитомегаловирусом. Применение эссенциальных фосфолипидов и глицирризиновой кислоты в клинической практике. Фосфатидилхолин в клинике для лечения острых и хронических заболеваний печени используется уже более трех десятилетий. В более чем 170 клинических испытаниях, включая 18 двойных слепых, проведенных в общей сложности почти на 11 тыс. пациентов с заболеваниями печени, показана способность полиненасыщенного фосфатидилхолина: 136

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

– улучшать клинические проявления и биохимические показатели при острых и хронических заболеваниях печени; – снижать воспалительные реакции, некроз печеночных клеток, особенно жировую инфильтрацию, клеточную дистрофию и фиброз; – ускорять сероконверсию HBsAg при гепатите В; – сокращать сроки госпитализации [4, 5]. Глицирризиновая кислота является синергистом кортикостероидных гормонов, активирует макрофаги, обладает антиаллергическими и противовирусными свойствами, антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью. Особо необходимо отметить противовирусное действие глицирризиновой кислоты, в основе которого лежит ее способность к модуляции иммунных свойств и индукции -интерферона. В мировой литературе достаточно широко представлена эффективность применения глицирризиновой кислоты. По данным Y.Abe с соавт. (1994), среди больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон вместе с глицирризиновой кислотой, внутривенно в течение 12 недель, нормализация уровня АлАТ в сыворотке крови наступила в 64,3% случаев, тогда как у леченных только интерфероном – в 33,3%. Исчезновение РНК-HCV определялось в 38,5 и 13,3% соответственно. В рандомизированных контролируемых испытаниях, проведенных Van Rossum, глицирризиновая кислота вызывала значительное снижение аминотрансфераз сыворотки и улучшение гистологической характеристики печени по сравнению с плацебо. В частности, двойное слепое плацебоконтролируемое исследование (80–240 мг ГК внутривенно дополнительно к α-интерферону 3 раза в неделю) привело у 57 больных с гепатитом С к снижению активности аланиновой аминотрансферазы при отсутствии побочных эффектов. Долговременное использование ГК предотвращает развитие гепатоклеточной карциномы. Считают также, что ГК повышает способность печени к выведению токсинов и обладает антиоксидантным действием. Особенно результативным оказалось использование ГК для лечения хронических гепатитов [6]. Предпосылки разработки нового лекарственного средства Эссенциглив®. Известно, что любые заболевания печени, независимо от этиологии, вызывают разрушения мембран гепатоцитов с потерей фосфолипидов, их основных структурных компонентов, что приводит к нарушению функций биомембран с последующей гибелью клетки. В 1990-е гг. в Институте био137

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Эссенциглив

медицинской химии РАМН в результате фундаментальных исследований, проведенных О.Ю. Абакумовой и А.В. Карякиным, был выявлен ряд закономерностей, позволивших решить стоящие перед разработчиками задачи: усиление гепатопротекторного действия эссенциальных фосфолипидов; введение в препарат нового стабилизирующего компонента, обладающего противовирусной активностью, – глицирризиновой кислоты, что привело к созданию нового оригинального лекарственного средства под названием Фосфоглив®. Фосфоглив® – принципиально новый препарат, способный восстанавливать функции печени за счет комбинации мембранно-стабилизирующего и противовирусного действия. Фосфоглив® содержит два активных действующих начала – фосфатидилхолин и глицирризиновую кислоту, каждое из которых в отдельности уже доказало свою эффективность при лечении заболеваний печени. Исследования клинической эффективности Фосфоглива® были начаты в 1998 г. с испытания капсульной формы. В частности, 19 больным с острым вирусным гепатитом В (ВГ В) со среднетяжелыми формами заболевания на фоне базисной терапии назначали Фосфоглив® по 2 капсулы 3 раза в день в течение 30 дней. Контрольная группа из 10 больных получала только базисную терапию. Исследования показали, что включение капсул Фосфоглива® в комплексную терапию пациентов с острым вирусным гепатитом В ускоряло исчезновение клинических симптомов интоксикации и приводило к сокращению общего количества койко-дней. Препарат улучшал биохимические показатели крови (билирубин, АлАТ, АсАТ), являющиеся показателями воспалительной реакции в печени. Наиболее значимо было снижение уровня билирубина более чем в 1,5 раза, причем у больных, получавших Фосфоглив®, снижение продолжалось и по окончании лечения. Аналогичные результаты получены и у больных с микст-инфекцией ВГ В+С и ВГ А. При этом переносимость лечения была нормальной [6]. В клинике академика РАМН В.Т. Ивашкина (1998 г.) Фосфоглив® получали 17 пациентов (из них 9 с жировым гепатозом, 4 с хроническим гепатитом В и 4 с циррозом печени). Препарат оказывал положительное влияние на такие синдромы, как астения, диспепсия, синдром «правого подреберья». В динамике наблюдения через 1,5 месяца у больных жировым гепатозом статистически достоверно (р<0,05) снижался уровень холестерина и триглицеридов [6]. 138

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

В клинике академика РАМН Г.И. Сторожакова Фосфоглив® получали 7 пациентов с алкогольным поражением печени и 6 пациентов с диабетическим гепатозом и гиперлипидемией. Терапия оказалась эффективной, что выражалось в регрессии симптомов полинейропатии, нормализации липидного спектра и уменьшении дозы инсулина [6]. В 2005 г. в отделении хронических заболеваний печени №1 ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы проводилось клиническое исследование Фосфоглива®. Изучена эффективность трехмесячного курса Фосфоглива® у больных хроническим гепатитом С (ХГС). Под наблюдением находились 40 больных (12 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 18 до 74 лет. Длительность заболевания составила от 0,5 до 22 лет. Всех больных обследовали согласно утвержденной программе. Функциональное состояние печени оценивали по активности АлАТ и АсАТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глютамилтранспептидазы, содержанию билирубина, холестерина, общего белка, белковых фракций, креатинина, мочевины и протромбина. Фосфоглив® назначали по 6 капсул в сутки в течение 3 месяцев. Завершили планируемый курс терапии 32 больных ХГС, самостоятельно прекратили 3 пациента, в 2 случаях проводилась сочетанная терапия препаратами интерферона в стандартной дозе и Фосфоглива®. Применение Фосфоглива® у больных хроническим гепатитом С в течение 3 месяцев сопровождалось снижением показателей клинико-биохимической активности заболевания в 52% случаев, уменьшением степени виремии в отдельных случаях (р > 0,05). Получена нормализация содержания билирубина, наметилось отчетливое снижение активности уровня аминотрансфераз. Отмечена тенденция к снижению противовоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-12. При этом препарат хорошо переносился [6]. В последние годы накопился достаточный опыт клинического применения Фосфоглива® для лечения вирусных гепатитов. Особую актуальность представляет проблема лечения хронического гепатита С. Наибольшие успехи в лечении ХГС были достигнуты при проведении комплексной терапии с использованием пегинтерферона и рибавирина. При этом частота устойчивого вирусологического ответа увеличивается до 60–70% [6]. В то же время число побочных эффектов существенно выше, поэтому больных, которым приходилось отменять противовирусную комплексную терапию с пегинтерфероном, в 3 раза больше, чем при аналогичной терапии с обычным α-ИФН. Выявлено гепатопротекторное действие Фосфоглива® при вирусных гепатитах – как при монотерапии, так и в комбинации с общепринятыми противовирусными 139

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Эссенциглив

ЛС. При этом у пациентов отмечали быструю нормализацию аминотрансфераз и улучшение гистологических маркеров гепатита. В Белгородской областной клинической инфекционной больнице проведена оценка эффективности применения Фосфоглива® у больных НСVинфекцией и микст-инфекцией HCV + HBV. Изучение клинической картины, лабораторных показателей и эффективности терапии Фосфогливом® проводилось у 50 лиц, страдающих HCV-инфекцией и микст-инфекцией HCV + HBV средней степени тяжести. Контрольную группу, получавшую базисную терапию, составили 40 пациентов, из них с ОГС – 5, обострением хронического гепатита ХГС – 25 и микст-инфекцией HCV + HBV – 40. Противовирусное действие Фосфоглива® оценивалось у 5 больных с ОГС, 10 с ХГС и 5 с микст-инфекцией HCV + HBV. Фосфоглив® вводили внутривенно по 250 мг в 10 мл воды для инъекций 2 раза в неделю, в остальные дни назначали по 2 капсулы 3 раза в день. Включение Фосфоглива® в традиционную базисную терапию достоверно ускоряло исчезновение слабости (p < 0,05) у пациентов с ОГС, болевого симптома – у лиц с ХГС (p < 0,05) и нарушение аппетита (p < 0,05) – у больных ОГВ + ХГС. Длительность желтушного периода достоверно меньше отмечалась в опытных группах с ОГС и ОГВ + ХГС (p < 0,05). Достоверное снижение уровня билирубина (p < 0,01) и активности трансаминаз (p < 0,001) в сыворотке крови наблюдалось у лиц контрольной и опытной группы с ОГС и ОГВ + ХГС. Однако значение этих показателей у больных, получавших Фосфоглив®, было в 2 раза ниже. Уровень ГГТ достоверно снижался (p < 0,05) у пациентов с ОГВ + ХГС в опытной группе, а уровень ЩФ (p < 0,01) у лиц с ОГС. У больных с ХГС в опытной группе отмечалось достоверное снижение активности только АлАТ (р < 0,05), а темп снижения билирубина и трансаминаз в 2 раза больше по сравнению с базисной терапией. Фосфоглив® в капсульной форме проявил себя как эффективное лекарственное средство для лечения заболеваний печени (вирусный гепатит, жировой гепатоз, алкогольное поражение печени) за счет постепенного накопления фосфолипидов в мембранах гепатоцитов, сопровождающегося их репарацией и нормализацией функционирования клеток параллельно с терапевтическим противовирусным действием [7]. Во всех группах больных, получавших Фосфоглив®, наблюдалась положительная динамика клинических симптомов. Применение Фосфоглива® по клиническим и биохимическим показателям является более эффективным, чем общепринятая базовая терапия. Гепатопротектор Фосфоглив® обладает хорошей переносимостью [6]. 140

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Вышеизложенное послужило отправным пунктом для создания отечественного аналога российского препарата Фосфоглив®. В настоящее время его производство под торговым названием Эссенциглив® в рамках программы импортозамещения освоило и наладило УП «Минскинтеркапс» (Республика Беларусь). Эссенциглив® – отечественное лекарственное средство, содержащее эссенциальные фосфолипиды (производства немецкой компании Lipoid) и глицирризиновую кислоту (в виде тринатрия глицирризината производства Alps Pharmaceutical Industry Co., Ltd, Япония) Эссенциглив® применяют в комплексном лечении следующих состояний: вирусного гепатита (острого и хронического); стеатоза и стеатогепатита (алкогольного и неалкогольного); токсических поражений печени; интоксикаций; псориаза; нейродермита; экземы [8]. Эссенциглив® назначают детям от 12 лет и взрослым внутрь во время еды по 1–2 капсулы 3–4 раза в сутки. Курс лечения при острых заболеваниях составляет 30 дней, при хронических поражениях печени – не более 6 недель [8]. Эссенциглив® противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) [8]. В заключение можно констатировать, что на отечественном фармацевтическом рынке появилось новое перспективное лекарственное средство из группы гепатопротекторов с уникальными свойствами, позволяющими восстанавливать мембраны гепатоцитов и подавлять репликацию гепатотропных вирусов. ЛИТЕРАТУРА 1. Phosphatidylcholine: monograph // Alternative Medicine Review. 2002; 7(2): 150-154. 2. Fox J.M. in: Phosphatidylcholine / Peeters (ed.). Springer: Berlin, 1976. P. 3-7. 3. Толстик Г.А., Балтина Л.А., Шульц Э.Э. и др. Глицирризиновая кислота (обзор) // Биоорган. химия. 1997; 23 (9): 691-709. 4. Скакун Н.П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени // Эксперим. и клин. фармакология. 1993; 56 (1): 69-72. 5. Цыркунов В.М., Чиркин А.А., Шумахер Р. Эссенциальные фосфолипиды при острых и хронических заболеваниях печени, нарушениях обмена липидов и атеросклерозе // Рецепт. 1998; 5: 71-77. 6. Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. М.:ГУ НИИ биомедиц. РАМН, 2005. 318 с. 7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 522 с. 8. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Эссенциглив®.

141

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

И.С. Карпова, С.П. Соловей, С.А. Мацкевич, О.А. Барбук, О.В. Старовойтова

Вопросы рациональной комбинированной антигипертензивной терапии на современном этапе: место Лизиноприла Плюс® в лечении артериальной гипертензии ________________________________________

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Главная цель лечения больных артериальной гипертензией (АГ) – максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и продление жизни пациентов [1]. В последнее десятилетие XX в. разрабатывался важнейший вопрос – вопрос клинической эффективности «старых» (β-блокаторы и мочегонные) и «новых» (ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы ангиотензина II) препаратов. На сегодняшний день определены принципы рациональной терапии АГ и доказан приоритет рациональных комбинаций современных антигипертензивных препаратов. Эксперты РМОАГ предлагают разделить комбинации двух антигипертензивных препаратов на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные [3]. Эта позиция полностью совпадает с мнением европейских экспертов по АГ [2,4] и американских кардиологов (2010). Комбинированная рациональная антигипертензивная терапия внесена в алгоритм лечения пациентов и в Национальные рекомендации БНОК (2011) [5]. Сюда входят лица с АГ I степени, если они имеют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, а также с АГ II–III степени. Использование комбинированной терапии позволяет воздействовать на различные патогенетические механизмы развития АГ, применять антигипертензивные препараты в более низких дозах, уменьшает число побочных реакций, обеспечивает наиболее эффективное органопротективное действие, снижает число сердечно-сосудистых осложнений и повышает приверженность пациентов к лечению. Комбинация двух антигипертензивных препаратов может служить также необходимым этапом после попытки монотерапии. В рекомендациях подчеркивается, что в полной мере преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. В первую очередь это комбинации диуретика с ингибитором АПФ или антагонистом рецептора ангиотензина. Также по результатам последних широкомасштабных испытаний приоритет отдается использованию комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция. Препараты потенцируют действие 142

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Лизиноприл Плюс

друг друга за счет регуляции АД и блокады контррегулирующих механизмов. Несмотря на результаты исследований, свидетельствующих о снижении частоты осложнений при использовании комбинации β-адреноблокатор/ диуретик, данная комбинация способствует развитию сахарного диабета и не является рациональной. Предпочтение отдается комбинации препаратов в фиксированной дозе (или одной таблетке), поскольку упрощение лечения имеет больше шансов к повышению приверженности пациентов [6]. В последнее время резко возрос интерес к использованию в клинической практике комбинации ингибиторов АПФ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Это, безусловно, закономерное явление связано с результатами исследования ASCOT-BPLA, в котором было показано, что использование комбинации «дигидропиридиновый антагонист кальция плюс ингибитор АПФ» приводит к значительному и достоверно большему по сравнению с комбинацией «β-блокатор плюс диуретик» снижению всех без исключения осложнений АГ – инфаркта миокарда и смерти от ИБС, инсульта (фатального и нефатального), общей смертности, развития почечной дисфункции, атеросклероза периферических артерий и новых случаев сахарного диабета [7]. При этом было выявлено достоверно большее снижение как систолического, так и диастолического АД на фоне комбинации «антагонист кальция плюс ингибитор АПФ». Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет жизненно важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы. Она ответственна за поддержание АД и водно-электролитного гомеостаза в организме человека. Ингибиторы АПФ, как и антагонисты кальция, снижают АД, действуя как вазодилататоры. Оба класса этих антигипертензивных средств также обладают и натрийуретическим действием. При этом механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов кальция кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия данных классов препаратов при их совместном применении. Кроме того, совместное применение этих препаратов позволяет «нейтрализовать» контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность РАС и симпатоадреналовой системы, активация которых снижает эффективность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ. Поэтому подобная комбинация эффективна даже для лечения рефрактерной АГ. Кроме того, комбинированное назначение препаратов этих классов позволяет уменьшить число побочных 143

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

эффектов терапии. Так, при добавлении в лечение ингибиторов АПФ исчезают или значительно уменьшаются отеки лодыжек, являющиеся побочным эффектом дигидропиридинов, а назначение антагонистов кальция позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения ингибиторами АПФ. Совместное применение ингибитора АПФ и антагониста кальция обладает также мощным органопротективным действием, в частности ренопротективным. При этом ингибиторы АПФ действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, в то время как антагонисты кальция – на эфферентные сосуды. Совместное применение препаратов этих классов приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией. Важно, что ингибиторы АПФ и антагонисты кальция относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом. Другое проявление органопротективных возможностей комбинации – возможность вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Ингибиторы АПФ считаются одним из самых эффективных классов среди антигипертензивных препаратов в плане регресса ГМЛЖ, поскольку именно активация РАС является центральным патогенетическим механизмом в развитии ГМЛЖ. Однако дигидропиридиновые антагонисты кальция 3-го поколения, например амлодипин, полностью сравнимы с ингибиторами АПФ по своему влиянию на регресс ГМЛЖ. Ингибиторы АПФ широко используются в лечении больных АГ, острых форм ИБС, хронической сердечной недостаточности. Ингибитор АПФ лизиноприл имеет свои особенности фармакокинетики и фармакодинамики, что оказывает свое влияние на клиническую эффективность. Препарат хорошо растворим в воде и практически нерастворим в липидах. Он не метаболизируется детоксицирующими системами цитохрома Р 450 в печени, в связи с чем безопасен для пациентов с заболеваниями печени и хорошо сочетается со многими препаратами, поскольку не влияет на их кинетику. Лизиноприл не связывается с белками и пептидами плазмы. Сам лизиноприл метаболически инертен, благодаря чему его можно широко применять при различных формах нарушения обмена веществ, в том числе при сахарном диабете 2 типа, метаболическом синдроме и других обменных патологиях. Абсорбция лизиноприла происходит медленно. При дозе 10 мг максимальная концентрация препарата в крови (40 нг/мл) достигается через 6–7 ч после приема. 144

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Лизиноприл Плюс

Прием пищи не влияет на биодоступность лизиноприла. После абсорбции около 30% от пероральной дозы препарата выводится из организма в неизмененном виде почками, а 55% – через кишечник. Важно подчеркнуть, что у пациентов с нарушенной функцией почек не требуется изменения режима дозирования лизиноприла вплоть до снижения клубочковой фильтрации < 30 мл/мин. Лизиноприл характеризуется большим периодом полуэлиминации из организма и, следовательно, довольно продолжительным периодом действия. Отношение максимального гипотензивного эффекта к конечному (так называемое trouph-to-peak –T/P-отношение) лизиноприла позволяет сохранять 24-часовой гипотензивный эффект и обеспечивать антигипертензивный эффект в ранние предутренние часы. Согласно рекомендациям ЕОК/ЕОАГ (2009), в рубрику «Субклиническое поражение органов мишеней» входят субклинические потенциально обратимые феномены: гипертрофия левого желудочка, поражение артерий и почек. Ранние маркеры сосудистых поражений – дисфункция эндотелия, увеличение скорости распространения пульсовой волны и нарушение микроциркуляции [8, 9]. Показано, что лизиноприл, в отличие от эналаприла, значимо улучшает функцию эндотелия и уменьшает жесткость артерий [10]. Длительная терапия лизиноприлом обеспечивает нормализацию соотношения между внутренней оболочкой и просветом резистивных сосудов [11]. Считается, что степень снижения массы миокарда левого желудочка и улучшения структурно-функционального состояния сосудов связаны с изменением соотношения клеток и коллагена в пользу миоцитов, и это не зависит от липофильности ингибитора АПФ. Терапия лизиноприлом приводит к уменьшению фиброза миокарда и улучшению диастолической функции сердца у пациентов с АГ в отличие от терапии гидрохлортиазидом [12]. В рандомизированном исследовании TROPHY [13] показано, что у больных с ожирением и артериальной гипертензией нормализация АД при применении лизиноприла достигается в 60% случаев, в то время как при лечении гидрохлоротиазидом – всего в 43%, причем ингибитор АПФ использовался в небольших дозах (более 50% пациентов получали его в дозе 10 мг/сут) и был метаболически нейтрален, а гипотиазид – в высоких дозах (50 мг/сут). Антагонист кальция амлодипин был изучен во многих клинических проектах. Наряду с оценкой АД-снижающих эффектов активно изучались сосудопротективные и антиатеросклеротические свойства этого антагониста кальция. С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ этот препарат продемонстрировал 145

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

большой протективный потенциал в таких сравнительных исследованиях, как ALLHAT, VALUE, ASCOT, ACCOMPLISH [7, 14–16]. Были проведены два исследования – PREVENT [17] и CAMELOT [18] – с применением методов, визуализирующих сосудистую стенку у больных ИБС, в которых оценивалось влияние амлодипина на развитие атеросклероза. По результатам этих и других контролируемых исследований экспертами ЕОАГ/ЕОК в Рекомендации внесено наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения антагонистов кальция [2]. Доказанные антиишемические и антиатеросклеротические свойства амлодипина позволяют рекомендовать его для контроля за АД у больных АГ в сочетании с ИБС. С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ наиболее целесообразна комбинация антагониста кальция и ингибитора АПФ. Клиническая практика и результаты клинических исследований дают веские аргументы в пользу такой комбинации [7, 16]. Усиление АД-снижающего действия при использовании комбинации антагонистов кальция и ингибиторов АПФ сопровождается уменьшением частоты возникновения нежелательных реакций, в частности отеков голеней, характерных для дигидропиридиновых антагонистов кальция. Имеются данные о том, что кашель, ассоциированный с приемом ингибиторов АПФ, также ослабляется антагонистами кальция, такими, как амлодипин. Можно предположить, что данная комбинация может быть особенно востребованной в лечении больных АГ в сочетании с ИБС. В Республике Беларусь фармацевтическим предприятием «Минскинтеркапс» создана и производится фиксированная комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция – Лизиноприл Плюс®, содержащая лизиноприла 10 мг и амлодипина 5 мг. Открытое рандомизированное сравнительное клиническое испытание лекарственного средства Лизиноприл Плюс® в параллельных группах пациентов было проведено на базе РНПЦ «Кардиология» (препарат сравнения – Экватор®, таблетки, Gedeon Richter, Венгрия). В исследование было включено 80 пациентов с АГ II степени, которые были отобраны согласно критериям включения и исключения. 40 больным был назначен Лизиноприл Плюс® 10 мг / 5 мг (I гр.) и 40 пациентам – Экватор® 10 мг / 5 мг (II гр.). Достоверный гипотензивный эффект лечения через 4 недели отмечался в обеих группах наблюдения: на 22,4/13,8% и 15,8/13,7% соответственно. При суточном мониторировании АД в обеих группах наблюдения под влиянием лечения произошло достоверное снижение САД за сутки, день и ночь. 146

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Лизиноприл Плюс

Таблица 1 Результаты СМАД групп сравнения в динамике лечения (M±s) Показатели

Лизиноприл Плюс Исходно

Экватор

После лечения

Исходно

После лечения

САД сут САД дн САД н

137,2±2,0 139,9±2,1 122,8±2,6

127,9±1,4* 128,6±2,8* 114,7±1,9**

136,7±2,4 137,5±2,7 123,1±2,5

125,6±1,7* 128,9±1,7* 114,8±2,2**

ДАД сут ДАД дн ДАД н

82,1±1,6 86,0±1,5 70,5±1,9

76,7±1,0*** 82,3±1,7 65,8±1,1

81,6±1,7 84,1±1,6 69,9±2,1

75,4±1,3*** 78,2±1,4*** 66,8±1,6

* р < 0,001; ** р < 0,02; *** р < 0,01 (достоверные различия при сравнении исходных данных с повторными).

Таблица 2 Результаты измерения индекса времени гипертонии при суточном мониторировании АД (M±s) Показатели, %

Лизиноприл Плюс Исходно

После лечения

Экватор Исходно

После лечения

ИВ САД сут ИВ САД дн ИВ САД н

48,3±4,1 45,8±4,3 48,3±5,6

28,6±3,4* 28,4±3,3* 26,6±4,3**

42,9±4,9 43,3±5,0 49,5±5,8

24,2±3,3* 24,0±3,4* 31,6±4,5***

ИВ ДАД сут ИВ ДАД дн ИВ ДАД н

36,2±4,4 34,5±4,0 22,6±4,2

19,5±3,0** 19,1±2,7** 11,2±2,5***

31,7±4,6 32,4±4,3 30,0±5,3

16,6±2,9**** 17,2±3,0**** 13,9±3,4***

* р < 0,001; ** р < 0,002; *** р < 0,02; **** р < 0,01 (достоверные различия при сравнении исходных данных с повторными)

Через месяц лечения как Лизиноприлом Плюс®, так и Экватором® наблюдалось достоверное снижение ДАД в течение суток и имелась тенденция к снижению ДАД за день и за ночь при раздельном анализе (табл. 1). Исходно индекс времени гипертонии, оценивающий продолжительность повышенного в течение суток АД, был примерно в одинаковой степени увеличен в группах больных, получавших как Лизиноприл Плюс®, так и Экватор® (табл. 2). В обеих группах наблюдения имело место достоверное снижение индекса времени АД за сутки, в дневное и ночное время. При сравнительном анализе терапевтической эффективности препаратов Лизиноприл Плюс® и Экватор® у пациентов АГ II ст. не обнаружено статистически значимых различий по данным офисного измерения АД (число гипертонических кризов, достижение целевого АД) (р > 0,05), суточного мониторирования АД (р > 0,05), анкетирования качества жизни ВКНЦ в модификации ИГМА (р > 0,05). 147

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о значимой антигипертензивной эффективности и безопасности препарата Лизиноприл Плюс®, а анализ литературных данных говорит о том, что его применение вписывается в концепцию современного комбинированного антигипертензивного лечения. ЛИТЕРАТУРА 1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр) / Рос. мед. о-во по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всерос. науч. о-во кардиологов (ВНОК) // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2008; 6 (прил. 2). 2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2007; 25: 1105–1187. 3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) / Рос. мед. о-во по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всерос. науч. о-во кардиологов (ВНОК). 2010. 4. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. 2009; 27: 2121-2158. 5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (второй пересмотр) / Бел. науч. о-во кардиологов (БНОК) // Кардиология в Беларуси. 2011;1 (прил.). 6. Gradman A.H., Basile J.N., Carter B.L et al. Combination therapy in hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. 2010; 4: 42-50. 7. Dahlof B., Sever PS., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906. 8. Skultetyova D. et al. Endothelial dysfunction and clinical application // Bratisl. Lek. Listy. 2003; 104 (1): 40-41. 9. Mancia G., Grassi G. The new European Society of Cadiology (ESH/ESC) Guidelines // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008; 2: 5-12. 10. Пронько Т.П. Влияние диротона на жесткость артерий и функцию эндотелия при артериальной гипертензии у молодых пациентов // Мед. новости. 2010; 7: 1-3. 11. Nichols W.W. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms // Am. J. Hypertens. 2005; 18: 3S–10S. 12. Rizzony D., Miesan M.L, Porteri E. et al. Effects of long antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // J. Hypertension. 1997; 15: 197-204. 13. Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group // Hyper. 1997; 30: 140-145. 14. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002; 288: 2981-2997. 15. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2021-2031. 16. Jamerson K.A., Weber M.A., Bakris G.L et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorotiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428. 17. Pitt В., Byington R.P., Furberg CD. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators // Circulation. 2000; 102: 1503-1510. 18. Nissen S.E., Tuzcu EM., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292: 2217-2225. 148

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Д.А. Рождественский, И.Н. Алексеева, Э.А. Доценко, В.Я. Бобков

Сравнительная биодоступность двух лекарственных форм урсодеоксихолевой кислоты – препаратов Урсокапс® и Урсофальк® ________________________________________

Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; 6-я городская клиническая больница г. Минска; Белорусский государственный медицинский университет

Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) на протяжении нескольких столетий использовалась в традиционной китайской медицине [9]. Около 80 лет назад она была идентифицирована как самостоятельное основное химическое соединение в сухой желчи китайского черного медведя. Первые документированные сообщения о положительном влиянии УДХК на функциональные пробы печени при биохимическом исследовании крови человека появились около 30 лет назад [6]. Сегодня УДХК все шире применяется для лечения хронических холестатических заболеваний печени. Использование УДХК одобрено при лечении первичного билиарного цирроза, желчнокаменной болезни с холестатическим типом конкрементов, профилактике камнеобразования у лиц с ожирением, на фоне быстрого снижения массы тела [7, 12]. Имеются результаты многочисленных рандомизированных контролируемых клинических испытаний по эффективности УДХК при первичном склерозирующем холангите, внутрипеченочном холестазе у беременных, заболевании печени при кистозном фиброзе, реакции отторжения трансплантата после неродственной трансплантации печени [3, 11, 13]. Доказательная база применения УДХК в сравнении с другими гепатотропными средствами представлена в табл. 1. Важной особенностью в реализации терапевтического потенциала УДХК является его зависимость от фармакокинетического поведения лекарственного средства и стабильности поддержания ее концентрации как в системном кровотоке, так и в желчных путях [5]. В настоящее время фармацевтический рынок Республики Беларусь имеет в своем распоряжении четыре лекарственных средства на основе УДХК (табл. 2). Изучение взаимозаменяемости оригинального лекарственного средства Урсофальк® 149

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Урсокапс

Таблица 1

Уровни доказательности применения гепатотропных средств Патология

Силимарин

Адеметионин

Орнитина аспартат

УДХК

–

Интоксикация аманитином Прочие интоксикации

–

Вирусные гепатиты

–

Циррозы/холестатическая желтуха

–

Желчнокаменная болезнь

–

Трансплантация печени

–

Алкогольная болезнь печени

–

Печеночная энцефалопатия

–

Депрессия

–

П р и м е ч а н и е : уровень А – доказательства получены на основе метаанализа или большого числа хорошо спланированных РКИ; В – доказательства получены на основании ограниченного числа РКИ или РКИ с незначительными недостатками исполнения дизайна, С – доказательства получены на основе ограниченных КИ с участием небольшого количества пациентов или представляют собой мнение экспертов.

с его генерическими копиями на основе испытаний сравнительной биоэквивалентности (или биодоступности) позволяет при этом не просто констатировать факт приемлемости показателей сравнительной биодоступности. Это испытание однозначно устанавливает возможность стабильного поддержания концентрации лекарственного вещества в организме человека как после приема оригинального, так и после его замены на генерическое лекарственное средство. Приведем пример взаимозаменяемости средств на основе УДХК, связанной с созданием эквивалентных концентраций УДХК в организме, а также ее идентичным фармакокинетическим поведением (профилем). Это сравТаблица 2

Лекарственные средства на основе УДХК на фармрынке Республики Беларусь Торговое наименование Урсофальк Урсокапс®

Производитель Dr. Falk Pharma GmbH, Германия

Форма выпуска Капс. с крышечками по 250 мг

УП «Минскинтеркапс», Беларусь

Капс. мягкие по 250 мг

Урсосан

Pro. Med. CS Praha A.S., Чехия

Капс. с крышечками по 250 мг

Холудексан®

Sigma Pharmaceutical Ind., Египет

Капс. с крышечками по 300 мг

Rompharm Co. S.R.L., Румыния

Капс. с крышечками по 250 мг

Урсором®

150

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

нительное исследование биологической доступности капсул Урсокапс® по 250 мг производства УП  «Минскинтеркапс» (Республика Беларусь) и капсул Урсофальк® по 250 мг производства компании Dr. Falk Pharma GmbH (Германия) у здоровых добровольцев в условиях приема натощак. Исследование было проведено в соответствии с международным стандартом надлежащей клинической практики (GCP) и этическими требованиями Хельсинской декларации. Протокол клинических испытаний был утвержден локальным комитетом по этике 6-й ГКБ г. Минска. Все испытуемые подписали информированное согласие. Клиническая часть. Для включения в исследование были отобраны 24 здоровых добровольца. Кроме того, основанием для включения были: медицинский анамнез, демографические данные, а также результаты физикального обследования и оценки кардиореспираторных функций, 12-канальная ЭКГ, гематологические и биохимические тесты, отрицательный скрининг на HIV, HBV и HCV-антигены. Процедуры скринирования проводили в течение 7 дней перед началом периода I. Полностью закончили обследование 18 добровольцев со следующими демографическими данными: возраст – 22–45 лет (медиана – 26 лет), вес 72,8±6,5 кг. Все испытуемые были проинструктированы о своем пищевом рационе на период проведения испытаний. Добровольцы получали УДХК в однократной дозе 1000 мг утром, натощак, при этом период голодания составлял не менее 10 ч, а период воздержания от приема жидкости – не менее 2 ч. Капсулы принимались добровольцами с 200 мл воды в соответствии со схемой рандомизации, после чего добровольцы были ограничены в приеме пищи на 4 ч. Отбор крови проводился через кубитальный катетер в пробирки для ускоренного получения сыворотки крови до приема препарата и через 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 2; 3; 7; 24; 48; 120 и 312 ч после приема лекарства в каждый период. Контроль кардиореспираторных функций выполняли до начала приема лекарств и каждые 4 ч после приема. Аналитическая часть. Для количественного определения УДХК была использована методика ВЭЖХ/МС с пределом обнаружения 35 нг/мл. Валидация методики осуществлялась в соответствии с требованиями Guidance for industry Bioanalytical Method Validation, 2001. Целью стало создание достаточно чувствительной и селективной методики, которая бы позволила, с одной стороны, уверенно мониторировать концентрацию УДХК на протяжении 14 суток, а с другой – исключила бы влияние эндогенной концентрации УДХК, которая может достигать 0,2–1% в общем пуле желчных кислот человека. В  1978–1979 гг. относительно неселективными методами радиоим151

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Урсокапс

мунного и иммуноферментного анализа были получены данные: суммарное содержание УДХК и ее конъюгатов в сыворотке крови человека составляет 0,27±0,12 мкмоль/л, т.е. от 58 до 152 нг/мл [4,8]. Согласно современным публикациям [1, 10], концентрации неконъюгированной УДХК в сыворотке здорового человека гораздо ниже указанных величин и выявляются только при использовании метода тандемной массспектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС). Так, валидация методики количественного определения УДХК («добавлено-найдено», плазма крови) выполнена для нижнего уровня, равного 10 нг/мл, при этом определялось 9,8 нг/мл (т.е. правильность составила 98%); эндогенные уровни УДХК для здорового человека находились ниже этой концентрации, составляя фактически 2,5 нг/мл [10]. Четко показано, что на хроматограмме «холостых» проб (serum blank, метод ВЭЖХ/МС/МС) не регистрируется пик эндогенной УДХК [1]. Фармакокинетический и статистический анализ. Расчеты были выполнены в программе STATISTICA v.6.0. Вычислялись следующие фармакокинетические параметры УДХК для оценки эквивалентности параметров биодоступности: Сmax, Тmax, AUC0-t и AUC0-∞. Индивидуальная оценка вариаций определялась на основе логарифмической трансформации данных в рамках однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с группировкой вариант по типу принимаемого препарата, дизайну исследования и последовательности приема лекарств. Анализы рассматривались как статистически достоверные, если уровень значимости по критерию Фишера был р>0,05 [2]. Для определения равноэквивалентных режимов дозирования препаратов рассчитывали следующие показатели фармакокинетики: для характеристики фазы всасывания – константа скорости всасывания [k01] и период полуабсорбции [t1/201]; для характеристики распределения – объем распределения [Vd], объем распределения в условиях равновесного псевдораспределения [VSS], для характеристики процессов элиминации и метаболизма – период полуэлиминации [t1/2], среднее время удержания и отклонение среднего времени удержания [MRT, VRT], константа скорости элиминации [kel]. После этого рассчитывали размах колебаний стационарной концентрации лекарства в организме при приеме рекомендуемых производителем нагрузочной и поддерживающей доз. Результаты и обсуждение. Фармакокинетические кривые добровольцев, которые получали Урсокапс® и Урсофальк®, в зависимости от определяемого уровня УДХК, представлены на рис. 1. При анализе графиков видно, что при приеме Урсокапса® и Урсофалька® наблюдается эквивалентный 152

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

характер фармакокинетики. Эквивалентность биодоступности сравниваемых лекарственных средств подтверждает и анализ показателей их фармакокинетики, представленный в табл. 3, 4. Представленные данные имеют показатель интраиндивидуальной вариабельности данных (33,8÷38,2% по учитываемым показателям биодоступности), который не превышает показателей вариабельности, полученных в Рис. 1. Средняя концентрация урсодеокси- аналогичном исследовании [10]. Прехолевой кислоты: динамика первых 24 ч по- вышение показателем вариабельносле приема сти порогового значения в 30% указывает на то, что в реализации эффекта данного лекарственного средства важное значение имеет разброс показателей относительно среднего. На рис. 2 показаны разбросы отношений максимальных концентраций УДХК, а также биодоступности для каждого из добровольцев. В табл. 5 представлены результаты расчета фармакокинетических параметров, характеризующих фазы абсорбции и распределения изученных препаратов УДХК, а также их биотрансформацию и экскрецию. Рис. 2. Разброс отношений показателей Терапевтический уровень УДХК в биодоступности для УДХК (Урсокапс /Уркрови составляет 0,9÷11,0 нг/мл. Присофальк ) по максимальной концентрации (А) и площади под фармакокинетической ем УДХК в виде капсул Урсофальк в кривой (В) дозе 1000 мг/сут при этом обеспечит колебания стационарной концентрации УДХК в организме на уровне не ниже 7 нг/мл в минимуме действия на протяжении не менее 24 ч. Аналогичные по®

153

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Урсокапс

Таблица 3

Средние значения параметров биодоступности УДХК (n=18) Параметр

Урсокапс®

Урсофальк®

Ms

CV, %

Ms

CV, %

Сmax, нг/мл

76303773

49,4

86383733

43,2

tmax, час

1,930,63

32,6

2,100,45

21,5

AUC312, нгчас/мл

6075929001

47,7

7409747656

64,3

AUC, нгчас/мл

6134129370

47,9

7448648038

64,5 Таблица 4

Сравнительная биодоступность УДХК (n=18) Параметр биодоступности

Сmax

AUC312

AUC

Отношение

–0,1070,619

–0,1030,491

–0,0990,485

C.I., геометрическое среднее, что соответствует в %

–0,3470,133 72,2–113,3%

–0,2930,088 75,9–108,6%

–0,2860,089 76,4–108,8%

38,2%

34,0%

33,8%

CV, %

казатели после приема УДХК в виде капсул УРСОКАПС составят не ниже 9 нг/мл в минимуме действия на протяжении не менее 24 ч. Таким образом, 24-часовой режим приема рекомендуемой разовой дозы препарата в обоих случаях будет обеспечивать сохранение терапевтической концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови. Таблица 5

Фармакокинетические параметры УДХК (n=18) Параметр kel, ч-1

Урсокапс®

Урсофальк®

0,500,05

0,500,04

0,45

2258742316

2626246932

0,40

t011/2, ч

2,893,08

1,711,06

0,07

t1/2, ч

1,410,13

1,410,11

0,49

С0, нг/мл

Vd, л/кг

14,3823,55

8,0917,14

0,18

VSS, л/кг

63,88136,12

11,4419,81

0,06

7,0711,87

4,028,52

0,19

Cl, л/чкг MRT, ч-1

6,204,48

4,501,52

0,07

VRT, ч-2

495720507

61,19150,5

0,16

154

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Заключение 1. Проведенное исследование двух лекарственных форм УДХК – капсул Урсокапс® и Урсофальк® показало их сопоставимую относительную биодоступность. 2. Лекарственное средство Урсокапс® позволяет создать в организме человека такие же концентрации урсодеоксихолевой кислоты, как и при приеме лекарственного средства Урсофальк®. 3. Фармакотерапевтический режим применения оригинального лекарственного сред-ства Урсофальк® и его генерического аналога Урсокапс® являются взаимозаменяемыми. ЛИТЕРАТУРА 1. Burkard I., von Eckardstein A., Rentsch K.M. // J. Chromatogr. B. – 2005. – Vol.826. – P.147–159. 2. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. – 2001. 3. Effect of ursodeoxycholic acid on liver and bile duct disease in primary sclerosing cholangitis. A 3-year pilot study with a placebo-controlled study period / Stiehl A., Walker S., Stiehl L. et al. // J. Hepatol. – 1994. – Vol.20. – P.57–64. 4. Enzyme-linked immunoassay of ursodeoxycholic acid in serum / Ozaki S. et al. // J. Lipid Res. – 1979. – Vol.20. – P.240–245. 5. Hempfling W., Dilger K. & Beuers U. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol.18. – P.963–972. 6. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis? / Poupon R., Chretien Y., Poupon R.E. et al. // Lancet. – 1987. – Vol.1. – P.834–836. 7. Prophylaxis against gallstone formation with ursodeoxycholic acid in patients participating in a very-lowcalorie diet program / Shiffman M.L., Kaplan G.D., Brinkman-Kaplan V., Vickers F.F. // Ann. Intern. Med. – 1995. – Vol.122. – P.899–905. 8. Radioimmunoassay of ursodeoxycholic acid in serum / Makino I.A. et al. // J. Lipid. Res. – 1978. – Vol.19. – P.443–447. 9. Shoda M. // J. Biochem. – 1927. – Vol.7. – P.505–510. 10. Tessier E., Neirinck L., Zhu Z. // J. Chromatogr. B. – 2003. – Vol.798. – P.295–302. 11. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effects on primary bile acids in babies and mothers / Mazzella G., Nicola R., Francesco A. et al. // Hepatology. – 2001. – Vol.33. – P.504–508. 12. Ursodeoxycholic acid: a safe and effective agent for dissolving cholesterol gallstones / Tint G.S., Salen G., Colalillo A. et al. // Ann. Intern. Med. – 1982. – Vol.97. – P.351–356. 13. Ursodiol prophylaxis against hepatic complications of allogeneic bone marrow transplantation. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial / Essell J.H., Schroeder M.T., Harman G.S. et al. // Ann. Intern. Med. – 1998. – Vol.128. – P.975–981.

155

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014

Проблемные статьи и обзоры

156

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 3 2014