Antes de iniciar el estudio de esta droga, revisaremos brevemente como se clasifican las leucemias. Estas clasificaciones toman en cuenta tanto la historia natural de la enfermedad (aquellas que ocasionan la muerte rápidamente si no son tratadas –agudas-
y las que aun sin tratamiento el paciente puede vivir largos
periodos de tiempo –crónicas-.) como el tipo de células del cual se originan (Mieloides y linfoides)
Leucemias agudas: Leucemia mieloide aguda (LMA) Leucemia linfoide aguda Leucemias crónicas: Mieloides: Síndromes mieloproliferativos crónicos Leucemia mieloide crónica Metaplasia mieloide agnogénica Trombocitemia esencial Policitemia vera Linfoides Linfoma linfoide crónico (LLC) Otros síndromes linfoproliferativos
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LAM-M1: Infiltración mieloblástica (M1)
LAM-M1: Mieloblasto indiferenciado
LAM-M2: Infiltración mieloblástica (M2)
LAM-M2: Mieloblasto diferenciado
LAM-M2: Infiltración mieloblástica con tinción mieloperoxidasa positiva
LAM-M3: Mieloblastos diferenciados y promielocitos
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LAM-M4: Infiltración mielomonoblástica mixta
LAM-M4: Tinción mieloperoxidasa (positiva en serie mieloide y negativa en serie monocítica)
LAM-M4: Tinción -naftilacetatoesterasa (positiva en serie monocítica y negativa en miloblastos)
LAM-M5: Infiltración monoblástica
LAM-M5: Monoblastos circulantes
LAM-M5: Tinción -naftilacetatoesterasa (intensa positividad monoblástica)
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LAM-M6: Blastos eritroides con clasmatosis
LAM-M7: Micromegacarioblastos
LEUCEMIAS AGUDAS A- LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) Neoplasia clonal del tejido hemopoyético, caracterizada por la proliferación de células blásticas anormales de estirpe mieloide en la medula ósea y menor producción de células hemáticas normales, condicionando anemia y trombocitopenia. ETIOLOGIA Y PATOGENIA: A pesar de ser una enfermedad de etiología desconocida existen tres factores ambientales que intervienen como agentes causales: radiación en altas dosis, exposición al benceno o derivados por largo tiempo y tratamiento a base de agentes alquilantes y otros citotóxicos. Los trastornos mieloproliferativos crónicos y los síndromes mielodisplásicos pueden evolucionar hacia una LMA. Pacientes con síndromes de inmunodeficiencia o con enfermedades con anomalías cromosónicas (S. de Down, S. de Bloom, Anemia de Fanconi etc.) presentan una mayor incidencia en el desarrollo de una LMA. EPIDEMIOLOLOGIA: Su incidencia es de 1,5 casos por 100.000 habitantes/año. Su frecuencia aumenta con la edad. Comprende el 80 % de las leucemias agudas en adultos y del 15-20 % en niños. Es la leucemia más frecuente en neonatos.
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CLASIFICACION: La más utilizada es la del FAB (grupo Franco Americano Británico), reactualizada recientemente. Divide a la LMA en 7 tipos morfológicos con varios subtipos: Mo: Leucemia mieloblástica con diferenciación mínima
M1: Leucemia mieloblástica mal diferenciada
M2: Leucemia mieloblástica diferenciada
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M3: Leucemia promielocítica. (M3-V: LPA variante hipogranular)
M4: Leucemia granulocítica monocítica (M4-Eo: con eosinofilia medular
Leucemia monoblástica
M5a: Leucemia monoblástica
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M5b: Leucemia monocítica
M6: Eritroleucemia
M7: Leucemia megacarioblástica
ORIGEN El origen de cada leucemia esta relacionada con la aparición de clones celulares neoplásicos en un determinado momento de la maduración de la célula que da origen al granulocito. En la figura siguiente se observa como madura durante diferentes fases estas células, y en el caso de la leucemia promielocitica, el clon neoplásico aparece en el promielocito. GRANULOPOYESIS La secuencia celular de los elementos granulocíticos morfológicamente identificables se inicia con el mieloblasto, el cual da origen al promielocito; éste al mielocito, metamielocito, banda y finalmente segmentado. El mielocito es el último elemento con capacidad mitótica. Las células de la granulopoyesis constituyen un 60-65% de los componentes citológicos medulares. Los cambios morfológicos se resumen en la reducción de la relación núcleo citoplasmática, desaparición de los nucleolos, maduración de la cromatina nuclear, desaparición de la basofilia citoplasmática, aparición de la granulación primaria o asurófila a partir del promielocito y aparición de la granulación secundaria o específica (neutrófila, eosinófila, basófila) a partir del mielocito. Por último tiene lugar la indentación y segmentación nuclear al llegar a los estadios de metamielocito y segmentado respectivamente. 7
Los granulocitos segmentados se originan a partir de las bandas por segmentación nuclear, y son los elementos más maduros de la granulopoyesis. Circulan por la sangre periférica donde ejercen sus funciones de fagocitosis y bacteriolisis. Según el tipo de granulación específica se identifican granulocitos segmentados neutrófilos, eosinófilos, basófilos. El origen clonal hemopoyético del mastocito o célula cebada queda actualmente demostrado, a través de diversos estudios, que es a partir de un progenitor pluripotente mieloide. Los precursores comprometidos abandonan la médula ósea, determinando el microambiente de los tejidos el desarrollo de propiedades diferenciales entre las células cebadas y los basófilos.
CLINICA: Los síntomas y signos iniciales más frecuentes son los secundarios a la infiltración medular: -S. Anémico: de variable intensidad según el momento del diagnóstico, la cifra de hemoglobina y la edad del paciente. -S. Hemorrágico: espontáneo si la cifra de plaquetas es menor de 20 x 109 /L; en forma de diátesis hemorrágica de cualquier localización (púrpura, epistaxis, hematuria, etc). -S. Febril: en dependencia de la neutropenia, generalmente con temperatura no muy elevada y sin foco aparente. La LMA-M3 suele cursar con un síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) con intensa hiperfibrinólisis. En las LMA-M4 y M5 pueden aparecer "leucémides" dérmicas rosáceopurpúricas (20-35% de los casos) e hipertrofia amigdalar o gingival.
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Las células leucémicas pueden infiltrar cualquier órgano, pero raramente originan una disfunción significativa (hígado, bazo y ganglios linfáticos entre el 1030% de los casos y SNC del 1-2% de los adultos y entre el 5-15% en niños son los más frecuentes). El 5% de los pacientes presentan cifras leucocitarias >100 x 109 /L ocasionando leucostasis en la circulación del SNC (sintomatología neurológica inespecífica o hemorragia intracerebral), del pulmón (síndrome pseudo asmático o distress respiratorio agudo) o del pene (priapismo). LABORATORIO: Prácticamente siempre existe anemia y trombopenia en el hemograma, a veces con cifras extremas (anemia normocítica, normocrónica e hiporregenerativa). Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan cifras leucocitarias con neutrófilos < 10 x 109 /L con hipolobulación, hiposegmentación u otras alteraciones displásicas. Las células blásticas comprenden desde el 5 al 95% del total leucocitario y están presentes en el 80-85% de los pacientes, existiendo formas paucitoblásticas (Leucemia oligoblástica). En el aspirado de médula ósea se observa una infiltración monomorfa celular, con "hiato leucémico" (sin diferenciación hacia estadios posteriores) que tiene diferente aspecto según la variedad citológica de LMA. Sus características específicas (bastones de Auer, astillas citoplásmicas, etc.), junto con la reactividad citoquímica y la aplicación de anticuerpos monoclonales, clasifican la LMA dentro de las diferentes variedades de la clasificación FAB. La biopsia de médula ósea es complementaria al aspirado, ofrece una imagen amplia de toda la arquitectura y celularidad medular y está especialmente indicada en casos de aspirados pobres en grumo o "blancos" (médulas empaquetadas) o con sospecha de fibrosis medular (LMA-M7). En la actualidad se encuentran alteraciones cromosómicas clonales en las células de médula ósea en el 70-85% de estos pacientes, sobre todo en los cromosomas 7 y 8. Existen alteraciones bioquímicas inespecíficas consecuencia de la liberación de sustancias intracelulares de las propias células leucémicas o de la disfunción orgánica por infiltración leucémica (hiperuricemia, hipomagnesemia, hipo o hipercalcemia, aumentos LDH, aumentos de la lisocima, etc.). TRATAMIENTO:
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1. TERAPIA DE SOPORTE: a. Mantener la hemoglobina por encima de 9-10gr/dl mediante concentrados de hematíes, y las plaquetas por encima de 20x 109 /l mediante concentrados de plaquetas o tromboféresis de donantes. b. Administrar plasma fresco congelado (PFC) o crioprecipitados para el tratamiento de la CID. c. Realizar profilaxis antiinfecciosa con quinolonas orales. d. En el caso de aparición de fiebre y tras la toma de los diversos cultivos, administrar tratamiento antibiótico empírico con asociaciones de antibióticos de amplio espectro a dosis máximas por vía endovenosa (según protocolos) y mantener al paciente con medidas de aislamiento. e. Administrar granulocitos procedentes de aféresis en sepsis documentadas que no responden al tratamiento antibiótico. f. Prevenir la nefropatía úrica con la hiperhidratación, alcalinización urinaria y Alopurinol; las náuseas con los antieméticos actuales (Ondansetron, Granisetron, etc.) y realizar protección gástrica. g. Paliar el dolor si se presenta, con las pautas analgésicas convencionales (en escalera). h. Es necesario un soporte psicológico adecuado, no sólo en la crisis emocional inicial, sino también a medida que las expectativas de vida se prolongan (miedo a la recaída, depresión, disminución de la autoestima, disfunciones sexuales, etc.). 2. TRATAMIENTO ESPECÍFICO: a. La quimioterapia citotóxica se basa en el concepto de que la médula contiene dos poblaciones competitivas de células (leucémicas y normales) y que, para que se logre la recuperación de la hemopoyesis normal, se necesita la supresión profunda de las células leucémicas hasta que no se detecten morfológicamente en los aspirados y/o biopsias medulares. b. Recordar que, al contrario que en las leucemias agudas linfoblásticas (LAL), las drogas citotóxicas utilizadas en las LMA son menos selectivas para la población leucémica, lo que unido a la escasa reserva medular y a la mayor edad de los pacientes, determina una intensa mielosupresión. c. El tratamiento por lo común se inicia con dos o más fármacos que incluyan una Antraciclina o un antibiótico antraquinónico y el Arabinósido de Citosina (tratamiento de inducción a la remisión). d. Se observa escasa o mala respuesta en pacientes con LMA secundarias a quimioterapia o radioterapia anterior, en procedentes de síndromes mielodisplásicos y en ancianos. e. El Ácido Transretinoico logra un 80% de remisiones completas en pacientes afectos de LMA-M3, mediante un proceso de diferenciación "in vivo" de las células leucémicas. Más recientemente, el trióxido de arsénico ha demostrado inducir alta tasa de respuesta en pacientes con esta patología.
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f. Los candidatos al Transplante de Médula Ósea (TMO) alógena deben de ser transfundidos con productos hemáticos sin virus citomegálico (salvo que sean portadores positivos). g. Una vez conseguida la remisión y para evitar la recaída (menos de 6 meses en evolución natural) es preciso continuar con un tratamiento de postremisión (consolidación) o incluir al paciente en programa de TMO autólogo (TAMO), alogénico (si existe donante HLA compatible) o autólogo por cultivos celulares de sangre periférica (TASP), siempre que cumpla los criterios de indicación del TMO. h. Actualmente se consiguen tasas de remisión cercanas al 80-90% en niños, 70% en adultos jóvenes, 50% en personas de edad intermedia y 25% en los ancianos. La media de supervivencia es de aproximadamente 12 m. Si se logra remisión, 25% vivirán alrededor de 2 años y un 10% alrededor de 5 años. Actualmente con el TMO en primera remisión completa se logran porcentajes de supervivencia libre de enfermedad a los 4 años de entre 30 y el 50%, según sea autólogo o alogénico. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) Proliferación clonal de constituidas por linfoblastos.
células
linfoides
inmaduras
morfológicamente
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA: Es la forma más frecuente de leucemias en niños (80-90%) y antes de los 15 años de vida ocupa el segundo lugar entre las neoplasias más comunes. Su máxima incidencia es en niños menores de 10 años. Existen algunos tipos de leucemias T y linfomas producidos por virus (HTLV-I y Epstein Barr), pero por lo demás sirven las mismas consideraciones que en las LMA. CLASIFICACIÓN: Como en las anteriores, se utiliza la morfología del grupo FAB, que las divide en tres tipos: L1: la más frecuente en niños. L2: la más frecuente en adultos y de mal pronóstico. L3: la más infrecuente y de peor pronóstico. Según la estirpe mayoritaria de los linfoblastos (B ó T) existe otra clasificación inmunológica que las divide fenotípicamente en Pre-B precoz, Pre B, B y T.
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Mediante la evaluación del cariotipo pueden subclasificarse citogenéticamente en otros cuatro grupos, ya que este tipo de leucemias presentan frecuentemente traslocaciones cromosómicas.
Linfoblasto en sangre periférica
LAL-L1: Infiltración linfoblástica L1
LAL-L2: Infiltración linfoblástic L2
LAL-L3: Infiltración linfoblástica L·
CLÍNICA: 1. Como en las anteriores, el cuadro clínico es consecuencia de la falta de producción de células hemáticas normales, al ser sustituida la población medular por células leucémicas: 2. Anemia (S. Anémico) 3. Trombopenia (S. Hemorrágico) 4. Neutropenia (S. Febril) 5. Es frecuente la linfadenopatía moderada (50-75% de los pacientes) y la esplenomegalia de leve a moderada (75%). 6. Las LLA, a diferencia de las LMA, nunca están precedidas por mielodisplasias previas. 7. En los niños hay que tener en cuenta los "dolores óseos", que pueden ser el síntoma de presentación de la enfermedad, y realizar un examen testicular (afectado en el 1% de los pacientes). El S.N.C. se afecta entre el 3 y 5%. LABORATORIO:
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1. Las generalidades son similares a las leucemias mieloides agudas y el diagnóstico de LLA se establece por la presencia de más del 30% de linfoblastos en la médula ósea, diferenciados mediante la morfología citoquímica e inmunohistoquímica. 2. El diagnóstico de LLA en el S.N.C. existe cuando aparezcan células leucémicas (independientemente de su número) en el frotis de un centrifugado de LCR y /o cuando hay infiltración de pares craneales. TRATAMIENTO: Las consideraciones generales son similares a las de la LMA en cuanto a la terapia de soporte. LLA infantil: a. Inducción de la remisión con tres o más drogas administradas entre 4 y 6 semanas (Vincristina o Epipodofilotoxinas, Antraciclinas, L-Asparraginasa y Prednisona) logran tasas de remisión completa del 90-95%. b. Tratamiento intrarraquídeo con terapia triple (Metrotrexato, Dexametasona y Arabinósido de Citosina). c. Tratamiento de mantenimiento con quimioterapia combinada durante 2 años (Mercaptopurina y Metotrexato oral). d. La recidiva en S.N.C. exige emprender de nuevo quimioterapia sistémica, terapia triple intrarraquídea y radioterapia holocraneal. e. La recaída testicular implica mal pronóstico y comprende el 6% de los fracasos terapéuticos; se trata con radioterapia local y reinducción sistémica. LLA del adulto: a. El esquema de tratamiento es similar actualmente a los regímenes pediátricos más agresivos, con inducción (Vincristina, Prednisona, Daunomicina y Asparraginasa), consolidación (Ciclofosfamida, Arabinósido de Citosina y 6-Mercaptopurina), un corto mantenimiento oral (Mercaptopurina y Metrotrexate) y una intensificación a los 3 meses. b. Con estos esquemas se han logrado avances en las pacientes de buen pronóstico, siendo aún escasos en pacientes añosos, hiperleucocitarios y/o con cromosomas Phi (+). CURSO Y PRONÓSTICO: 1. Las dos variables pronosticas más importantes son el recuento leucocitario inicial y la edad; cuanto más altas sean las cifras de uno y otra peor será su pronóstico. 2. Aproximadamente del 50 al 75% de los adultos con LLA recaen después de la primera remisión, pudiéndose lograr una segunda en un 50% de ellas. Las que presentan cromosoma Phi (+) recaen en el 100% de los casos.
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3. En la actualidad se curan un 70-80% de las pediátricas y entre un 25 y 40% de las del adulto (supervivencia libre de enfermedad a los 5 años).
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA: 1. En la actualidad el TMO en primera remisión completa no ha demostrado ventaja alguna con respecto a la quimioterapia de consolidación intensiva, dada la efectividad curativa de ésta con los actuales esquemas terapéuticos. 2. Estaría indicado en pacientes de "alto riesgo" (hiperleucocitosis mayor de 100 por 109 /l, afectación del S.N.C., cromosoma Phi (+) y traslocación (4;11) en primera remisión completa, en pacientes con resistencia inicial al tratamiento y en pacientes con recaída en los dos años primeros de tratamiento en segunda remisión completa, consiguiendo en estos casos entre un 40 y 50% de supervivencia libre de enfermedad a los cuatro años con el alogénico y entre un 25 y 30% con el autólogo.
LEUCEMIAS CRÓNICAS A- MIELOIDES: SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS A1- LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) - Proliferación medular predominantemente de la serie granulopoyética de curso inicialmente crónico. - Representa el 15 al 20% de las leucemias crónicas del adulto. Su incidencia es de 1,4 casos por cada 100.000 habitantes/ año, con ligero predominio masculino y preferencia entre la tercera y sexta décadas de la vida. - De etiología desconocida, en algunos casos se ha relacionado con la exposición previa a radiaciones. - En el 95% de los casos del adulto se evidencia la presencia del cromosoma Phi, marcador citogenético de esta enfermedad. CLINICA 1. Comienzo insidioso con astenia, anorexia, pérdida de peso, sudoración profusa y sensación de ocupación o síntomas compresivos secundarios a la esplenomegalia. 2. Puede haber fenómenos de "leucostasis" en las leucocitosis extremas.
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3. A veces la primera manifestación de la enfermedad es un infarto esplénico. Otras veces la leucocitosis se detecta en el hemograma de un examen de rutina practicado por otros motivos. 4. Habitualmente presenta un curso clínico bifásico con una fase inicial crónica, seguido de un periodo de transformación o aceleración que precede en pocos meses a la fase terminal o crisis blástica. 5. La crisis blástica se manifiesta por un deterioro progresivo del estado general, con refractariedad a la terapéutica efectiva hasta entonces, aparición de adenomegalias, dolores óseos, fiebre no justificada, crecimiento rápido del bazo, aumento de la VSG, de la Fosfatasa Alcalina Granulocítica (FAG) y del porcentaje de blastos en sangre periférica. 6. El 30% se transforman en LLA y el resto en LMA. LABORATORIO: a. Leucocitosis constante en sangre periférica con disgranulopoyesis que oscila entre 20 y 200 x 109 /l con un aumento absoluto de los granulocitos maduros y la existencia de granulocitos inmaduros en todos sus estadios madurativos con predominio de mielocitos y metamielocitos y escaso número de promielocitos y mieloblastos. La basofilia puede ser importante, existiendo relación entre el incremento de los basófilos y la crisis blástica terminal. b. En la fase crónica la cifra de hematíes puede permanecer normal o moderadamente disminuida, y una tercera parte de los pacientes presentan trombocitosis inicial. c. La médula ósea es hipercelular con una relación mieloeritroide de 10 a 1 ó superior, fundamentalmente a expensas de los elementos mielocíticos y metamielocíticos. Pueden detectarse histiocitos "azul marino" o células de "Gaucher-like". d. La biopsia medular detecta además la disminución o desaparición de la grasa medular y un aumento de las fibras de reticulina. e. Citoquímicamente la actividad de la F.A.G. está muy disminuida o es prácticamente nula en el 90% de los pacientes. f. Es frecuente la hiperuricemia, el aumento del LDH y vitamina B12. TRATAMIENTO: - Citostático: Busulfan (98% de respuestas en LMC no tratadas) con dosis de ataque de 4 mgr /24h hasta que la cifra leucocitaria descienda por debajo de 20 x 109 /l, momento en que hay que suspenderlo (para evitar producir una aplasia busulfánica grave); se continúa con el tratamiento de mantenimiento cuando la cifra leucocitaria aumenta por encima de 25 x 109 /l con dosis de 2 mgr, dos ó tres veces por semana (según recuentos). Efectos secundarios: aplasia busulfánica, pulmón busulfánico (fibrosis pulmonar) y pigmentación cutánea (semejante a enfermedad de Addison).
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Hidroxiurea: a dosis de 0'5 a 2 gr. diarios consigue un 80% de respuestas hematológicas con una mejor mediana de supervivencia y con muchos menos efectos adversos y mejor tolerancia. Se suspenderá su administración si el recuento disminuye por debajo de 5 x 109 /l. Puede producir megaloblastosis. Interferón recombinante: a dosis diaria de tres a nueve millones de unidades por vía s.c. ó i.m. se consigue respuesta hematológica en el 70-75% de los pacientes, continuando como mantenimiento con las mismas dosis 3 a 4 días por semana entre 9 meses y 1 año. Se observa un cuadro pseudogripal secundario en el 50% de los pacientes. - T.M.O.: El trasplante alogénico en menores de 50 años con hermanos HLA idénticos, en la fase crónica y dentro del primer año desde el momento del diagnóstico, son los pacientes de elección que pueden beneficiarse de aquél (10%). El riesgo de muerte es de aproximadamente el 40% de los pacientes debido fundamentalmente a la Enfermedad del Injerto contra el Huésped (EICH) y el riesgo de recaída del 20%. Actualmente la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años de los pacientes trasplantados es del 39%, 22% y 0%, según se haya realizado en la fase crónica precoz, acelerada o blástica respectivamente. Los autotrasplantes en esta enfermedad están en período de ensayo. - De la crisis blástica: Si es linfoide entre un 40-70% alcanzan la remisión con quimioterapia a base de Vincristina, Adriamicina y Prednisona con una supervivencia alrededor de 9 meses. Si es mieloide, con pautas similares a las de la LMA las respuestas son de aproximadamente un 20% con una supervivencia de 3 meses. A2- METAPLASIA MIELOIDE AGNOGÉNICA: - Proliferación clonal de la célula germinal pluripotente que origina una proliferación fibrosa del parénquima medular con reacción osteoesclerosa vecinal, que condiciona una reducción del parénquima hematopoyético con metaplasia mieloide en diversos órganos, especialmente en el bazo (Esplenomegalia mieloide). - También denominada MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA, fundamentalmente se caracteriza por: esplenomegalia gigante en el 96% de los casos (con infartos esplénicos y metaplasia mieloide), fibrosis medular (con pancitopenia periférica), anisopoiquilocitosis intensa y síndrome leucoeritroblástico en sangre periférica. - Muchos pacientes permanecen asintomáticos durante largo tiempo. Cuando predomine el cuadro mieloproliferativo tratar con agentes alquilantes tipo
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Busulfan o Hidroxiurea. La anemia grave puede mejorar con andrógenos y si es hemolítica con corticoides. Valorar el riesgo de la esplenectomía (gran mobimortalidad) y la irradiación esplénica (moderadamente útil).
A3- TROMBOCITEMIA ESENCIAL: - Proliferación clonal de precursores pluripotenciales con expresión fenotípica predominantemente en la línea megacariocítica / plaquetar, que conduce a un incremento absoluto de la cifra de plaquetas. Es el menos frecuente de los síndromes mieloproliferativos (S.M.P.) y su diagnóstico se establece por exclusión de otros procesos que cursan con trombocitosis: S.M.P. (los restantes), post-esplenectomía, ferropenia, enfermedades inflamatorias crónicas, etc. - Los criterios diagnósticos son: Plaquetas > 600 x 109 /l Hemoglobina 13 gr./ dl Hierro medular presente Ausencia de cromosoma Phi Ausencia de fibrosis medular Ausencia de causa para trombocitosis reactiva. Los fenómenos tromboembólicos son las manifestaciones clínicas más frecuentes. En otros casos predominan las manifestaciones hemorrágicas debido a la existencia de trombopatía. 8. En pacientes asintomáticos jóvenes y sin factores de riesgo vascular cabe considerar la abstención terapéutica, en los demás se utilizarán agentes alquilantes (Melfalan, Busulfan, Hidroxiurea), Interferon, y antiagregantes plaquetarios (Ácido Acetilsalicilico) en los pacientes con riesgo tromboembólico (contraindicado si el tiempo de hemorragia está alargado). 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
A4- POLICITEMIA VERA: - Proliferación clonal de una célula madre pluripotente que origina un incremento de eritrocitos, granulocitos y plaquetas, predominando con mucho la hiperplasia eritroide sobre el resto de las líneas hematopoyéticas. - Para su diagnóstico son necesarios los tres criterios mayores o los dos primeros más dos cualquiera de los menores:
- Criterios mayores: 1. Masa eritrocitaria 36 ml/ Kg. en los varones y 32 ml/ Kg. en las mujeres. 2. Saturación arterial de O2 92%
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3. Esplenomegalia - Criterios menores: 1. 2. 3. 4.
Trombocitosis 400 x 109 /l Leucocitosis 12 x 109 /l Índice de FAG > 100 Vitamina B12 sérica 900 pgr/ml
- La clínica viene condicionada por la proliferación de las diversas líneas celulares que participan en el proceso neoplásico. Los hallazgos más frecuentes en la exploración son la esplenomegalia (70%) y cianosis rojiza cutáneo-mucosa. Como dato característico, el 50% de los pacientes presentan prurito intenso al salir del baño relacionado con un aumento de los niveles de histamina. Son frecuentes las úlceras pépticas con hemorragia digestiva alta. - Las flebotomías son el mejor tratamiento inicial en casi todos los enfermos, hasta reducir el hematocrito hasta el 46%. En personas de edad avanzada, con gran trombocitosis, con complicaciones trombóticas y/ o hemorrágicas y/ o con sintomatología clínica importante, utilizar Hidroxiurea, Busulfan, Interferon alfa o fósforo radioactivo (P32 ) en una dosis (gran poder leucemógeno). B- LINFOIDES: B1- LINFOMA LINFOIDE CRÓNICA (LLC): Enfermedad neoplásica caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunocompetentes de pequeño tamaño y aspecto maduro en sangre, médula ósea y tejidos linfoides, con fenotipo B en el 98% de los casos. Es la leucemia más común del adulto en países occidentales (30% de todas las leucemias) con aproximadamente 2'4 casos por cada 100.000 habitantes/ año. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA: Causa desconocida. Existen factores hereditarios, ya que se han descrito familias con varios miembros afectos de LLC y otros con diversos tipos de Síndromes Linfoproliferativos (linfomas y LLC); factores inmunológicos, con mayor incidencia en pacientes con conectivopatías o inmunodeficiencias congénitas o adquiridas y factores genéticos, encontrándose alteraciones cromosómicas en el 50% de los casos (las más frecuentes la trisomía 12 y la adicción 14q+). CLÍNICA: - Más de la mitad de los casos se diagnostica de forma casual.
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- El 90% de los pacientes tiene más de 50 años con proporción varón: mujer 2:1 - La astenia, aparición de adenopatías o infecciones de repetición son las manifestaciones que habitualmente llevan al diagnóstico. - Puede transformarse en una Leucemia Prolinfocitoide (5-10%), en un Linfoma de células grandes (3-10%) siendo excepcional el desarrollo de una Leucemia aguda (<0'1%). - La incidencia de segundas neoplasias es superior a la de la población general. Un 10% de estos pacientes presentan esta complicación. LABORATORIO: 1. Leucocitosis generalmente entre 20 y 150 x 109 /l con una linfocitosis superior al 70%, citomorfológicamente normales, pero con gran fragilidad, rompiéndose fácilmente y dando lugar a las típicas "sombras de Gumprecht". 2. Un 20% presentan positividad a la prueba de Coombs con hemólisis auto inmune en 8% de los casos. 3. Pueden presentar trombopenia auto inmune por anticuerpos antiplaquetarios. 4. La médula ósea está invariablemente infiltrada con uno de estos 4 patrones: intersticial (33%), nodular (10%), mixto (25%) y difuso (25%) que es el de peor pronóstico. 5. Los ganglios linfáticos presentan generalmente un infiltrado difuso de linfocitos pequeños idéntico al del Linfoma linfocítico bien diferenciado. DIAGNÓSTICO: Los requisitos mínimos para el diagnóstico de LLC: a. b. c. d.
Linfocitosis mantenida > 10 x 109 /l. Morfología típica con menos de un 10% de células de aspecto inmaduro. Fenotipo compatible con LLC. Infiltración medular > 30% y/ o biopsia medular compatible con LLC.
TRATAMIENTO: Antes de iniciarlo, ubicar al paciente dentro de los estadios clínicos de Rai (O, I, II, III y IV) o de Binet (A, B, C). 1. El curso clínico es muy variable. La supervivencia media y de 5-6 años. 2. Abstención terapéutica en estadios precoces. A partir del estadio II /B iniciar tratamiento clásico con Clorambucil y Prednisona oral; los regímenes
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poliquimioterapicos (COP, CMP, CHOP) deben de reservarse para los casos que no responden al mismo. 3. En la actualidad la Fludarabina se ha mostrado sumamente eficaz utilizándose inicialmente en las LLC refractarias y recientemente como tratamiento de primera línea. Otros dos fármacos recientes (2desoxicoformicina y 2-clorodesoxiadenosina) han demostrado eficacia en pacientes con enfermedad avanzada encontrándose en fase de ensayo. 4. El TMO puede plantearse en casos muy seleccionados (< 50 años, factores de mal pronóstico, refractarios al tratamiento convencional y con buen estado general). Se están comunicando resultados esperanzadores en enfermos autotrasplantados, aunque el seguimiento es todavía muy corto. B2- OTROS SINDROMES HEMOPERIFÉRICA:
LINFOPROLIFERATIVOS
CON
EXPRESIÓN
B2.1 LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA T: Enfermedad rara (2% de las LLC) con leucolinfocitosis moderada (< 20 x 109 /l) de células grandes granulares y esplenomegalia como dato más común (raras las adenomegalias). B2.2 LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA: - La Leucemia prolinfocítica de origen B (70%) representa el 5-10% de todos los síndromes linfoproliferativos B y afecta a los mayores de 60 años con predominio en varones (70%). La de origen T es más rara (30%) y representa el 30% de todos los síndromes linfoproliferativos - T. - Destaca su elevada leucocitosis (> 100 x 109 /l), con anemia y trombopenia frecuente, esplenomegalia gigante y prolinfocitos circulantes (linfocitos de mayor tamaño y nucleolo central prominente con cromatina densa). La Leucemia prolinfocítica -T cursa también con adenopatías y lesiones dérmicas. - Tienen mal pronóstico: 2 años en la Leucemia prolinfocítica - B y 7'5 meses en la Leucemia prolinfocítica - T. Es necesario iniciar tratamientos más agresivos (poliquimioterapia tipo CHOP o 2-desoxicoformicina). B2.3 TRICOLEUCEMIA: - Supone del 2 al 5% de todas las leucemias, con la mediana en los 55 años y claro predominio masculino (80%). - Existe esplenomegalia en el 80-90% de los casos, siendo gigante en el 25%. El rasgo biológico más relevante es la pancitopenia periférica y el hallazgo diagnóstico clave es la presencia de tricoleucocitos ("células peludas") circulantes. Tratamiento:
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1. La abstención terapéutica en los casos con sólo una o dos citopenias y ausencia de infecciones (5-10%). 2. Esplenectomía como primera elección en esplenomegalias masivas sintomáticas o con hiperesplenismo intenso. 3. El Interferón alcanza el 90% de respuestas, pero con sólo el 5-10% de remisiones completas. 4. La 2-clorodesoxiadenosina produce un 95% de respuestas, de las que el 85% son remisiones completas, con escasos efectos secundarios, por lo que en la actualidad es el fármaco de elección.
LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA Y TRISENOX. Epidemiología: La leucemia promielocítica aguda (M3) constituye el 10% de las leucemias mieloides agudas y ocurre usualmente en adultos jóvenes. Mecanismos de leucemogénesis: La fusión del gen alfa del receptor de ácido retinoico, RAR alfa (ubicado en el cromosoma 17) con el gen de la leucemia promielocítica, PML (ubicado en el cromosoma 15) es la característica de esta enfermedad que exhibe la t(15;17). En ausencia de ligando el RAR alfa forma heterodímeros con factores transcripcionales en el núcleo inactivando los promotores, en gran medida por reclutamiento de la actividad de histona desacetilasa (HDAC) que incrementa el enrollamiento de la cromatina. Ello se traduce en un bloqueo en la diferenciación celular (continuando con la proliferación). Diagnóstico – Aspirado de medula ósea con citometría de flujo, estudios citogenéticos (Cariotipo) +/- biopsia de medula ósea. Se define como leucemia aguda cuando los blastos constituyen >20%. El diagnóstico requiere de la integración de aspectos morfológicos, inmunohistoquímica, citometría de flujo y citogenética. La presencia de bastones de Auer así como la tinción positiva con mieloperoxidasa son características de las leucemias mieloides agudas (Especialmente los subgrupos M2, M3 y M4 – mieloide con diferenciación, promielocítica y mielomonocítica, respectivamente). La presencia de gránulos citoplasmáticos es altamente sugestiva de una leucemia mieloide y tienden a ser más notorios en la leucemia promielocítica aguda (M3, APL). Los marcadores mieloides específicos son CD13, CD33, y CD15 y son coexpresados en la inmensa mayoría de las variantes M0-M5 (con considerable variación en la coexpresión. Desde el punto de vista de los hallazgos citogenéticos: La mayoría de las leucemias promielocíticas (APL) exhiben t(15;17). El diagnóstico incontrovertible de la estirpe es un paso esencial para el manejo de los pacientes y puede requerir de la intervención de especialistas en hematopatología. Pronóstico: Favorable: Los hallazgos citogenéticos 15,17 [t(15;17)] tienen un buen pronóstico. Remisión completa de 88% y sobrevida a largo plazo del 55%.
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Estudios adicionales requeridos: Todo paciente menor de 60 años es candidato potencial a trasplante de células madres hematopoyéticas y se recomienda iniciar búsqueda de donante (HLA clase I y II para el paciente y sus hermanos). Como la quimioterapia incluye antraciclinas, se recomienda evaluar la función miocárdica (i.e. ecocardiografía). También es importante establecer los niveles de ácido úrico y una química sanguínea completa. Se debe evaluar la función de la coagulación: PT, PTT, Fibrinógeno, debido a la tendencia de esta variedad de leucemia a presentarse como una coagulopatía de consumo con sangrado. Tratamiento: El tratamiento de la leucemia promielocítica aguda incluye una quimioterapia de inducción de remisión, seguida por una estrategia consolidativa y de mantenimiento. El factor diferenciador ácido all-trans retinoico (ATRA) ha demostrado ser particularmente eficaz en esta enfermedad en la que proteína de fusión del receptor del gen del ácido retinoico alfa en cromosoma 17 (RAR alfa) con el gen de leucemia promielocítica (PML) en el cromosoma 15 es la característica definitoria más importante. La adición del ATRA ha revolucionado el manejo de esta entidad, convirtiéndola en la variedad más curable de las leucemias mieloides agudas. El nombre genérico del ATRA es Tretinoina (Vesanoid ®, tabletas de 10 mg) Quimioterapia de inducción de leucemia promielocítica aguda: Se recomienda un esquema de inducción que incluya una antraciclina con tretinoina. La citarabina no agrega mucho al manejo de este grupo de pacientes y no es recomendada en forma rutinaria. Las dosis usuales son: Tretinoina 22.5 mg/m2 cada 12 horas iniciando en el día 1 (y continuar hasta remisión completa)* con idarrubicina 12 mg/m2 los días 2, 4, 6 y 8 (Sanz MA, et al. Blood 94; 1999:30153021 Terapia de consolidación de leucemia promielocítica aguda: La consolidación recomendada se basa en quimioterapia con los siguientes esquemas alternantes: Ciclo 1: Idarrubicina 5 mg/m2/día, días 1-4, Ciclo 2: Mitoxantrona 10 mg/m2/día, días 1-5, Ciclo 3: Idarrubicina 12 mg/m2 día 1. Terapia de mantenimiento: La leucemia promielocítica aguda se beneficia de mantenimiento por 2 años con el siguiente esquema (Fenaux P, Blood 94; 1999:1192-1200): Tretinoina 22.5 mg/m2 cada 12 horas por 15 días cada 3 meses, Metotrexate 15 mg/m2 vía oral cada semana, Mercaptopurina 90 mg/m2 cada día. Seguimiento post tratamiento – Una vez terminado el tratamiento se recomienda evaluación clínica cada 3 meses con hemograma x 8, seguida cada 6 meses hasta los 5 años, luego cada año por término no definido.
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Tratamiento de las recaídas: La siguiente figura muestra el algoritmo de tratamiento de la leucemia promielocitica aguda, donde el trióxido de arsénico es la droga fundamental.
DESCRIPCIÓN El trióxido de arsénico es un derivado inorgánico de arsénico identificado en una medicina china tradicional utilizada contra la leucemia, que una vez formulado adecuadamente ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. El trióxido de arsénico se utiliza en infusión intravenosa formulado en una solución conteniendo 10 mg/10 ml. Mecanismo de acción: Aunque el mecanismo por el cual el trióxido de arsénico destruye selectivamente las células promielocíticas no es conocido por completo, se han identificado al menos cuatro mecanismos: inducción de la apoptosis, degradación de una proteína anormal que bloquea la maduración mieloide en el estadio de promielocito y inhibición de la transcripción de la misma, acción antiproliferativa a través de la interrupción del ciclo celular en las fases G1 o G2M y de la inhibición de la telomerasa y finalmente, alterando las condiciones
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medioambientales, inhibiendo factores de crecimiento como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) Farmacocinética: Después de su administración oral en el hombre, aproximadamente el 90% de la dosis es absorbida rápidamente por el tracto digestivo. La administración en infusión intravenosa de 10 mg a lo largo de 4 horas durante varios días, ocasionó unas concentraciones plasmáticas máximas de 5.54-7.3 mol/l (0.40 - 0.54 g/ml) con una semi-vida de la fase de 0.89 + 0.29 horas y una semi-vida de la fase de 12.13 + 3.31 h . En algunos de estos sujetos, se determinaron nuevamente las concentraciones plasmáticas al cabo de 30 días de tratamiento, obteniéndose unos resultados similares que sugieren que no hay acumulación. Aunque los niveles de arsénico en las uñas y cabellos aumentaron gradualmente, se mantuvieron por debajo de los 3 g/g que se consideran dentro de la normalidad. Además, después de la interrupción del tratamiento, estos niveles fueron disminuyendo lentamente. El arsénico se distribuye rápidamente alcanzándose las máximas concentraciones en el hígado, bazo y riñones. En los animales de laboratorio, el arsénico atraviesa la barrera placentaria después de su administración oral o i.v. distribuyéndose en los fetos a término de la misma manera que en los animales adultos. El arsénico trivalente es metabolizado por metilación a ácido metilarsónico que es, a su vez metilado a ácido cacodílico (dimetilarsónico). Esta metilación, que se lleva a cabo mediante metiltransferasas, tiene lugar preferentemente en el hígado, pero también en la sangre y en los riñones. La eliminación de los compuestos arsénicos ha sido estudiado en los animales de laboratorio, pero no en el hombre. La mayor parte del arsénico es eliminado en la orina en forma metilada, siendo la eliminación fecal < 10% No se conocen los efectos de la disfunción renal o hepática sobre el metabolismo y eliminación del trióxido de arsénico, ni se ha estudiado su farmacocinética según el género, la edad o la raza. INDICACIONES Y POSOLOGÍA El trióxido de arsénico está indicado para la inducción de la remisión y para la consolidación de la misma en pacientes con leucemia promielocítica aguda que sea refractarios a la quimioterapia con retinoides y antraciclinas o hayan recaído después de la misma. También está indicado en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda caracterizada por la presencia de una translocación t(15;17) o por la expresión del gen fusionado PML/RAR Se desconoce la eficacia del trióxido de arsénico en otros subtipos de la leucemia mieloide aguda.
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El trióxido de arsénico (10 mg/10 ml) debe ser diluido con 100 a 250 ml de dextrosa al 5% o suero salino 0.9%. La solución resultante se debe administrar por infusión i.v. a lo largo de 1-2 horas que pueden ser aumentadas hasta 4 horas si se observan respuestas vasomotoras. No es necesario el posicionamiento de un catéter venoso central •
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Tratamiento de inducción: se recomienda la administración de 0.15 mg/kg/día hasta la normalización de la médula ósea. No se deben sobrepasar las 60 dosis durante este período de inducción Tratamiento de consolidación: este tratamiento se debe iniciar a las 3-6 semanas después del tratamiento de inducción. El fármaco se administra por infusión i.v. en dosis de 0.15 mg/kg/día (hasta 25 dosis en un plazo de 5 semanas)
Existen datos limitados sobre el uso pediátrico del trióxido de arsénico. De los 5 casos de pacientes de edad inferior a 18 años tratados con la dosis recomendada de 0.15 mg/kg/día, tres obtuvieron una respuesta completa Se desconocen la eficacia y la efectividad del trióxido de arsénico en pacientes con disfunciones hepática o renal. Se recomienda precaución en los pacientes con disfunción renal debido a que la principal vía de eliminación del fármaco es la renal. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Algunos pacientes con leucemia promielocítica aguda tratados con trióxido de arsénico pueden experimentar el síndrome de diferenciación de la APL (también llamado síndrome RA-APL - ácido retinoico-leucemia promielocítica aguda - caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y efusiones pericardíacas o pleurales con o sin leucocitosis. Este síndrome puede ser fatal. En el caso de aparición de síntomas sospechosos que puedan sugerir este síndrome, se deben administrar grandes dosis de corticoides (dexametasona 10 mg i.v. dos veces al día) continuando este tratamiento por los menos 3 días después de que hayan desaparecido los síntomas El trióxido de arsénico puede ocasionar una prolongación del intervalo QT y un bloqueo atrioventricular total. La prolongación del QT puede ocasionar torsades de pointes con arritmia ventricular que puede ser fatal. El riesgo de torsades de pointes es mayor en pacientes tratados con otros fármacos que prolongan el intervalo QT, en pacientes con insuficiencia cardíaca y en presencia de condiciones que resultan en hipokaliemia o hipomagnesemia. Antes de iniciar un tratamiento, se recomienda la realización de un electrocardiograma de 12 derivaciones así como la determinación de los electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio) y de la creatinina. Cualquier anormalidad en alguno de estos parámetros debe ser corregida y, si el paciente está tratado con algún fármaco susceptible de prolongar el intervalo QT (p.ej. la tioridazina), este debe ser discontinuado. Si el QT fuese > 500 mseg. se tomarán medidas correctivas
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debiéndose realizar una reevaluación electrocardiográfica al paciente antes de iniciar un tratamiento con trióxido de arsénico. En casos de síncope o arritmia, el paciente debe ser inmediatamente hospitalizado para la determinación de los electrolitos, discontinuándose las infusiones de trióxido de arsénico hasta que el QT se encuentre por debajo de los 460 mseg. No se conocen los efectos de la infusión de As2O3 sobre el intervalo QT. El trióxido de arsénico está contraindicado en pacientes qua hayan mostrado hipersensibilidad del arsénico Este fármaco debe ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda. El tratamiento con trióxido de arsénico ha sido asociado a hiperleucocitosis (> 10 x 103 mg/ml) en el 50% de los pacientes. No existe una relación entre los recuentos basales de leucocitos y la leucocitosis o el pico de leucocitos. Durante la fase de consolidación, los recuentos de leucocitos no fueron tan altas como durante la fase de inducción. No es necesaria quimioterapia para corregir esta anormalidad. El trióxido de arsénico puede producir lesiones fetales si se administra a mujeres embarazadas. Aunque sólo se han realizado estudios limitados de teratogenia, el trióxido de arsénico atraviesa la barrera placentaria, habiéndose observado un aumento de las resorciones, anoftalmía y microftalmía en las ratas con dosis 10 veces mayores que las utilizadas en el hombre. También se han observado defectos del tubo neural en hamsters tratados i.v. con dosis equivalentes a las humanas. No se han realizado estudios en mujeres embarazas por lo que si debe advertir a las pacientes del riesgo potencial para el feto si se quedan embarazadas. Se ha descrito un caso de aborto en una mujer que se quedó embarazada durante el tratamiento con trióxido de arsénico. El trióxido de arsénico se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El trióxido de arsénico se excreta en la leche humana por lo que la lactancia está contraindicada por las posibles reacciones adversas muy serias que puede producir al lactante. No se han realizado estudios de carcinogénesis con el trióxido de arsénico intravenoso. Sin embargo, se sabe que este compuesto es un carcinógeno humano. INTERACCIONES No se han llevado a cabo estudios para definir las posibles interacciones del trióxido de arsénico con otros fármacos. Las metiltransferasas responsables del metabolismo de este fármaco no pertenecen a la familia de isoenzimas del citocromo P450 por lo que no son previsibles interacciones con fármacos que son metabolizados por este sistema.
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Se deben tomar precauciones si se administra el trióxido de arsénico con fármacos que prolongan el intervalo QT (antiarrítmicos, tioridazina, anestésicos locales, etc.) o que ocasionan alteraciones de los electrolitos (diuréticos, amfotericina B, etc.) Algunos fármacos que se unen al arsénico como la N-acetilcisteína, el glutatión, los quelantes y los antioxidantes como la vitamina D pueden bloquear la actividad del fármaco, REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas observadas en más de 950 pacientes tratados con trióxido de arsénico en diversas enfermedades hematológicas y no hematológicas se pueden clasificar como comunes (< 10% y > 1%) y poco frecuentes (< 1% y >0.1%) por sistemas u órganos: Comunes
Poco frecuentes
Sangre y sistema linfático
neutropenia, trombocitopenia
neutropenia febril, leucocitosis, leucopenia
Alteraciones metabólicas y de la nutrición
hiperglucemia, hipokaliemia
hipermagnesemia, hipernatremia, cetoacidosis
Sistema nervioso central
parestesias
Sistema cardiovascular
efusión pericardíaca, taquicardia
Sistema circulatorio
vasculitis
Aparato respiratorio
Disnea, dolor pleurítico
hipoxia, efusión pleural, hemorragia pulmonar alveolar
Aparato digestivo
dolor abdominal, diarrea
Piel
eritema, prurito
Hueso y aparato musculoesquelético
artralgia, dolor óseo
dolor de espalda, mialgia, dolor en las extremidades
Generales
Fatiga, pirexia
dolor torácico, dolor, empeoramiento de la fatiga
Parámetros de laboratorio y clínicos
prolongación del QT, aumento de las transaminasas
biopsia de médula ósea anormal, aumento de la bilirrubina en sangre, hipomagnesemia
Las reacciones adversas serias (grados 3 o 4 de acuerdo con la versión 2 de los NCI Common Toxicity Criteria) son bastante frecuentes, e incluyen el
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síndrome de diferenciación de la APL, hiperleucocitosis, aumento del intervalo QT, disritmias auriculares e hiperglucemia. Se han comunicado neuropatías periféricas, normalmente de carácter leve o moderado, que se resolvieron al discontinuar el tratamiento. Estas neuropatías se caracterizan por parestesias, hipostesias, marcha anormal, hiperreflexia y síndrome miasténico. Solo en dos casos se manifestaron parestesias lo suficientemente graves como para discontinuar precozmente el tratamiento. Aunque existe un riesgo potencial de acumulación de arsénico que pueda ocasionar cáncer de piel y de otros tipos, los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que el riesgo de padecer cáncer por ingesta de 1 g/kg/día durante toda la vida, es del 0.1 al 0.2%. Esto quiere decir que después de la ingesta de 1.800 mg (para un sujeto de 70 kg que viva 70 años) el riesgo de cáncer es de 1 a 2 por cada 1.000 individuos. Las dosis medias de arsénico en los pacientes tratados con trióxido de arsénico tanto en los periodos de inducción como de consolidación y mantenimiento ascendieron en los ensayos clínicos a 686 mg (572.185 mg) , es decir la mitad de la que se supone ocasiona cáncer en 1 o 2 casos por 1000. Es, por lo tanto, poco probable que el tratamiento estándar con trióxido de arsénico represente un factor de riesgo significativo de cáncer, sobre todo si se tiene en cuenta los beneficios demostrados en la leucemia promielocítica. Si aparecieran síntomas que sugiriesen una intoxicación aguda por arsénico (confusión, debilidad muscular y convulsiones), se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento con el fármaco y considerar un tratamiento con quelantes. El protocolo convencional para la intoxicación aguda de arsénico consiste en la administración intramuscular de dimercaprol en dosis de 3 mg/kg cada 4 horas hasta que haya desaparecido el peligro de muerte. Seguidamente se puede administrar penicilamina en dosis de 250 mg hasta 4 veces al día (< 1 g/día) PRESENTACIÓN TRISENOX, ampollas de 10 mg/10 ml. REFERENCIAS •
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