Nplate (Romiplostin)

®

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

Este material es sólo para su información o formación. No puede utilizarse en actividades comerciales ni mostrarse a los profesionales sanitarios.

Exclusivamente para propósitos de formación interna.

Abril de 2008

3

Índice Introducción............................................................................................................................................................5 Capítulo 1: Historia de la púrpura trombocitopénica idiopática (inmunitaria, PTI) crónica y desarrollo de Nplate® (romiplostim)......................................................................................................... 7 Capítulo 2: Estudios clínicos de Nplate®.............................................................................................................. 15 Glosario................................................................................................................................................................31 Lista de referencias..............................................................................................................................................34

Este material es sólo para su información o formación. No puede utilizarse en actividades comerciales ni mostrarse a los profesionales sanitarios.

5

Introducción Bienvenido al cuarto módulo sobre púrpura trombocitopénica idiopática (inmunitaria, PTI) crónica.

Los módulos previos trataron sobre la hematopoyesis, la PTI, los tratamientos de referencia y los tratamientos en investigación.

Este módulo describirá los análogos de la trombopoyetina (TPO), también llamados agonistas de los receptores de la trombopoyetina, con especial atención en la primera proteína «cuerpo peptídico» aprobada, Nplate® (romiplostim). Los análogos de la TPO, como Nplate®, representan un novedoso enfoque terapéutico para el manejo de la PTI, que se centra específicamente en el aumento de la producción de plaquetas, lo que los diferencia de los tratamientos tradicionales, como los corticoesteroides y la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), cuyo uso pretende inhibir la destrucción plaquetaria.

Este módulo comprende dos capítulos.

Capítulo 1: Resumen de la historia de la PTI y del desarrollo de Nplate® Capítulo 2: Estudios clínicos de Nplate® clave, incluidos los estudios de fases 1 y 2 de búsqueda de la dosis, los dos estudios fundamentales de fase 3 y el estudio de extensión.

Al final de cada capítulo se ofrecen actividades didácticas que ayudarán a consolidar y evaluar su comprensión del material.

Objetivos de aprendizaje Antes de continuar, lea los objetivos de aprendizaje que se indican:

Reseñar la historia de la PTI, el descubrimiento de la trombopoyetina (TPO) y el desarrollo de Nplate®.

Comprender los aspectos clínicos más importantes de Nplate®.

Describir los aspectos clínicos clave de Nplate®.

Cómo se usa este material formativo Este material formativo contiene información importante sobre Nplate®. Para su comodidad, los términos en negrita y color azul se definen en el glosario que aparece al final del manual.

7

Capítulo 1:

Historia de la púrpura trombocitopénica idiopática (inmunitaria, PTI) crónica y desarrollo de Nplate® (romiplostim) Descripción inicial de la PTI Puede considerarse que la historia de la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) comienza en la antigüedad, con el reconocimiento de las lesiones purpúricas como manifestación patológica.1 Sin embargo, la combinación de signos y síntomas característicos de la PTI no se describió hasta 1735, cuando Paul Gottleib Werlhof refirió el caso de una mujer que presentaba hemorragia nasal y bucal, vómitos sanguinolentos y púrpura en cuello y brazos.1 Los signos y síntomas compatibles con PTI (púrpura con hemorragias mucosas) se categorizaron como «púrpura hemorrágica» en 1802, pero hasta la década de 1880 no se comprendió la fisiopatología de la PTI, cuando se descubrieron las plaquetas y se demostró que la hemorragia se asocia a la disminución de su cantidad.1 A principios del siglo XX se produjo una gran polémica en torno a si la PTI se debía a la destrucción excesiva de plaquetas o a su producción insuficiente.1 Se publicaron estudios detallados de la enfermedad a comienzos del siglo XX. Durante este período se reconoció que el bazo era el lugar principal de destrucción plaquetaria, la esplenectomía se convirtió en el tratamiento de elección para la PTI y se aceptó que el exceso de destrucción de las plaquetas era el mecanismo básico de la enfermedad.1

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

El experimento de Harrington En 1950, el experimento clásico del hematólogo Dr. William J. Harrington y sus colaboradores demostró que la PTI era causada por lo que entonces constituía un factor desconocido de la sangre. En el experimento, el Dr. Harrington se inyectó sangre de un paciente con PTI crónica. Al cabo de algunas horas, presentó un rápido descenso del número de plaquetas y sufrió una crisis convulsiva. Su recuento de plaquetas continuó bajo y aparecieron petequias y púrpura. Comenzó a recuperarse a los cuatro días. Los resultados se confirmaron cuando otros investigadores obtuvieron los mismos resultados al repetir el experimento (figura 1.1).1,2

1000

Plaquetas (1000/mm3)

8

Mediana

800 600 400 200

1 2 3 Horas

1

2

3

4

5 6 Días

7

8

9

Figura 1.1: Experimento de Harrington-Hollingsworth: cambios en el número de plaquetas en los voluntarios que recibieron sangre de pacientes con PTI.2

La PTI como trastorno autoinmunitario En 1951 los investigadores propusieron que el factor desconocido implicado en la PTI era un anticuerpo dirigido contra las plaquetas y clasificaron la enfermedad como un trastorno autoinmunitario. Basándose en esta información, comenzaron a usar corticoesteroides para su tratamiento1 y, a partir de entonces y durante varias décadas, el tratamiento de la PTI se centró en la modulación del sistema inmunitario para impedir la destrucción plaquetaria mediante el uso de corticoesteroides, IGIV, inmunoglobulina anti D y otros inmunosupresores o inmunomoduladores que se analizaron en el módulo 3.

La consideración de la destrucción plaquetaria como mecanismo principal de la PTI se puso en duda en la década de los 80, cuando la investigación obtuvo pruebas que sugerían que también la insuficiencia en la producción de plaquetas desempeñaba una función importante.3,4 Aunque inicialmente éste fue un concepto controvertido, la PTI se considera en la actualidad un trastorno autoinmunitario causado por el aumento de la destrucción de las plaquetas mediada por autoanticuerpos y por una producción plaquetaria insuficiente. Una producción plaquetaria insuficiente puede deberse a la presencia de megacariocitos inmaduros y dañados, y al déficit relativo de trombopoyetina (TPO).5,6 lo que resulta en la reducción e inestabilidad del número de plaquetas.7 La importancia de una producción insuficiente de plaquetas en la fisiopatología de la PTI sugiere la posible utilidad terapéutica de los medicamentos que estimulan la producción plaquetaria para su manejo.8

9

Descubrimiento de la TPO Según se ha indicado en módulos anteriores, la proteína TPO es el regulador principal de la producción de plaquetas. La TPO es un ligando del receptor de la TPO (también conocido como receptor c-Mpl). Al unirse al receptor, la TPO estimula la trombocitopoyesis.6 El gen de la trombopoyetina humana se clonó por primera vez en 1994, lo que permitió desarrollar las moléculas de TPO recombinante,9 entre las que se encuentran dos análogos de la TPO: la trombopoyetina humana recombinante (rhTPO) y el factor de crecimiento y desarrollo de los megacariocitos recombinante humano pegilado (PEG-rHuMGDF).10 El PEGrHuMGDF, que también se denomina MGDF, fue desarrollado por Amgen como parte de nuestra larga historia de investigación en factores de crecimiento (figura 1.2). Ambas moléculas ocasionan un importante aumento del número de plaquetas dependiente de la dosis, lo que ha motivado la realización de estudios clínicos exhaustivos en los que se han utilizado estas moléculas en la PTI y en otros trastornos trombocitopénicos.10

Descubrimiento de la TPO El Dr. Hunt y 52 colaboradores informan sobre sus resultados en la revista Cell9

Los estudios clínicos de MGDF se suspendieron por la aparición de anticuerpos.

Comienza el desarrollo de una proteína de fusión Fc10

Estudios clínicos en fase 3 sobre romiplostim.

El estudio alcanza todos sus criterios clínicos de valoración13

Se presentan los datos de fase 3 sobre romiplostim en la ASH, en tres presentaciones orales y una sesión plenaria.

1994

1998

2007

Dic. de 2007

Reunión del equipo de Nplate® (romiplostim) en el Oncology Drug Advisory Committee (ODAC), que recomienda la aprobación de Nplate® con un resultado de la votación de 10 a 0.

Aprobación de Nplate® en Australia

Aprobación de Nplate™11 en EE. UU.

El CHMP emite su opinión positiva sobre Nplate®

Marzo de 2008 Julio de 2008 Agosto de 2008 Nov. de 2008

Aprobación de Nplate® en Europa

Enero de 2009

Figura 1.2: Cronología del desarrollo de Nplate® por Amgen (adaptado del vídeo «The Making of Nplate®»).

Por desgracia, algunos pacientes y voluntarios sanos que recibieron el PEG-rHuMGDF sufrieron trombocitopenia a causa del tratamiento, efecto paradójico que se produjo porque tanto pacientes como voluntarios sanos desarrollaron anticuerpos contra él. Los anticuerpos atacaron al PEG-rHuMGDF y, además, reaccionaron de forma cruzada contra la TPO endógena de los pacientes (eTPO). A causa de estos resultados se suspendió el desarrollo de rhTPO y PEG-rHuMGDF.10 Los análogos de la TPO de segunda generación se concibieron para superar las dificultades observadas con los de primera generación. y las investigaciones se encaminaron hacia el desarrollo de tres tipos de factores de crecimiento trombocitopoyético:10

Análogos10

Romiplostim (proteína cuerpo peptídico)

Peg-TPOmp

Fab59

Análogos10

Eltrombopag

AKR-501

Anticuerpos agonistas de la TPO10

VB22B sc(Fv)2 («minibody», molécula pequeña con afinidad por el receptor de TPO)

MA01G4G344 (anticuerpo agonista de la TPO con conversión de subclase de un dominio)

10

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

Los análogos peptídicos de la TPO (o agonistas peptídicos de los receptores de la trombopoyetina) y Nplate® se crearon a partir de selección en bibliotecas de péptidos, que se emprendió con el objetivo de encontrar péptidos que reunieran dos características fundamentales:

actividad trompocitopoyética

ausencia de homología en la secuencia de aminoácidos

«Actividad trombocitopoyética» significa que los péptidos seleccionados aumentan la producción plaquetaria por medio de la estimulación del desarrollo de los megacariocitos y otras líneas celulares dependientes de la TPO. «Ausencia de homología en la secuencia de aminoácidos» significa que los péptidos seleccionados poseen una secuencia de aminoácidos diferente de la eTPO (figura 1.2). El objetivo era disminuir la probabilidad de que los anticuerpos contra los péptidos presentaran reactividad cruzada con la eTPO.10 La búsqueda de un péptido análogo de la TPO adecuado condujo al descubrimiento de una molécula de catorce aminoácidos que se une fuertemente al receptor de la TPO pero carece de homología en la secuencia de aminoácidos con la eTPO. Un dímero sintetizado de este péptido mostró una actividad biológica similar a la de la rhTPO, sin ocasionar reacciones cruzadas con la TPO humana nativa.10 No obstante, tanto el dímero como las moléculas peptídicas similares tuvieron una vida media en circulación demasiado breve como para alcanzar eficacia terapéutica. El siguiente paso en el desarrollo de los análogos de la TPO de segunda generación fue la prolongación de su vida media y su actividad biológica mediante la inserción de la molécula peptídica en un anticuerpo humano con el objetivo de crear una proteína cuerpo peptídico de fusión10 que combinara las cadenas peptídicas cortas con el fragmento cristalizable (Fc), el tallo en forma de Y de la estructura de los anticuerpos. El fragmento proteico Fc estabiliza las cadenas peptídicas con lo que prolonga su vida media.10 Nplate® es el primer fármaco estimulador de la producción de plaquetas que recibe la opinión positiva de la EMEA y la UE en cuanto a su comercialización para indicaciones específicas. Nplate® es una proteína cuerpo peptídico que activa las vías intracelulares de transcripción y ocasiona un aumento de la producción plaquetaria a través del receptor de la TPO. Nplate® no posee homología en la secuencia de aminoácidos con la eTPO y no se ha demostrado que estimule la producción de anticuerpos con reactividad cruzada con la eTPO.8,11 Estructuralmente, Nplate® es una proteína cuerpo peptídico que contiene dos subunidades de cadena sencilla idénticas, cada una de las cuales se compone del dominio Fc de la IgG1 humana unido de forma covalente al nivel del extremo C terminal con un péptido que contiene dos dominios de unión al receptor de la trombopoyetina. La figura 1.3 muestra una versión simplificada de la estructura.8,10,11 Otro modo de apreciar la estructura de Nplate® es a través de la noción de dominio Fc y dominio de unión al receptor de la TPO. El dominio Fc contiene dos fragmentos Fc que se unen mediante puentes disulfuro. Como se ha expuesto previamente, los fragmentos Fc prolongan la vida media de la molécula en el organismo10 y las cuatro secuencias peptídicas contienen el domino de unión alreceptor de la TPO.8,10 Cuando Nplate® se une al receptor de la TPO, activa la vía de señalización de JAK-STAT, estimula la megacariocitopoyesis y aumenta la producción plaquetaria.12

Dominio FC

Dominio de unión al receptor de la TPO (incluidas las regiones espaciadoras)

Figura 1.3: Estructura de Nplate® (adaptado de Bussel y col.8).

11

Resumen Los signos clásicos de la PTI se documentaron por primera vez en el siglo XVII y su relación con la trombocitopenia se comprendió a finales del XVIII. En 1950, el Dr. William Harrington llegó a la conclusión de que la PTI era causada por un factor desconocido presente en la sangre. Un año más tarde, los investigadores propusieron que el factor desconocido de la sangre era un anticuerpo dirigido contra las plaquetas y la PTI se clasificó como trastorno autoinmunitario. En la década de los 80 se confirmó que el aumento de la destrucción plaquetaria no era la única causa de la enfermedad, sino que la producción insuficiente de plaquetas debido a inmadurez y daño de los megacariocitos y al déficit relativo de TPO también constituía una causa importante de trombocitopenia en los pacientes con PTI. La clonación del gen de la TPO en 1994 llevó al desarrollo de las moléculas de TPO recombinante, como la trombopoyetina recombinante (rhTPO) y el factor de crecimiento y desarrollo de los megacariocitos recombinante humano pegilado (PEG-rHuMGDF) para el tratamiento de la PTI. No obstante, los estudios clínicos sobre estas moléculas se suspendieron por la aparición de anticuerpos con reactividad cruzada con la eTPO. Los investigadores de Amgen comenzaron a desarrollar una proteína cuerpo peptídico análoga de la TPO de segunda generación, Nplate®, que posee actividad trombocitopoyética pero no homología en la secuencia de aminoácidos con la eTPO, por lo que se reduce al mínimo el riesgo de producción de anticuerpos contra la proteína cuerpo peptídico que pudieran presentar reactividad cruzada con la eTPO. Estructuralmente, Nplate® es una proteína cuerpo peptídico que contiene dos subunidades de cadena sencilla idénticas, cada una de las cuales consta de un dominio Fc de IgG1 humana unido en forma covalente a nivel del C terminal a un péptido que contiene dos dominios de unión al receptor de la trombopoyetina. Los dominios Fc prolongan la vida media de la molécula en el organismo, mientras que el dominio de unión al receptor de la TPO estimula la trombocitopoyesis.

15

Capítulo 2:

Estudios clínicos de Nplate® Introducción Este capítulo hace un repaso de los principales estudios clínicos de Nplate®, incluidos dos estudios de fase 1 y 2 de búsqueda de la dosis (Bussel, 2006, y Newland, 2006) y los dos estudios fundamentales en fase 3 (Kuter, 2008).

Estudios de búsqueda de la dosis Bussel JB, New England Journal of Medicine, 2006 Bussel y sus colaboradores llevaron a cabo un estudio multicéntrico para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con Nplate® en pacientes con PTI. El estudio se centró en el análisis de la dosis y los planes de tratamiento con Nplate®. Los criterios de inclusión en el estudio fueron los siguientes:8

Edad de los pacientes: 18-65 años

Antecedentes de PTI al menos durante 3 meses (directrices de la ASH)

Uno o más tratamientos anteriores para la PTI; se permitió el tratamiento simultáneo con una dosis estable de corticoesteroides Media del número de plaquetas

< 30 000 por mm3 para los pacientes que no recibían tratamiento con corticoesteroides o bien

< 50 000 por mm3 para los pacientes que recibían tratamiento con corticoesteroides

El estudio abarcó dos partes, la fase 1 y la fase 2, sin superposición de pacientes entre ellas.8 La fase 1 fue un estudio abierto de aumento de la dosis diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de dos inyecciones de diversas dosis de Nplate®. La fase 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado mediante placebo, diseñado para determinar qué dosis de Nplate® puede llevar el número de plaquetas al menos al doble del valor inicial, en un rango de entre 50 000 por mm3 y 450 000 por mm3 y, además, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de esa dosis.8

Fase 1 Como se ha mencionado, la fase 1 fue un estudio abierto de aumento de la dosis. El objetivo principal fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de Nplate® en dosis de entre 0,2 mcg/kg y 10 mcg/kg en adultos con PTI. Como objetivos secundarios se pretendía determinar qué dosis lleva el número de plaquetas al menos al doble del valor inicial, en un rango de entre 50 000 por mm3 y 450 000 por mm3, además de determinar si dos inyecciones de Nplate® administradas en el plazo de 2 a 3 semanas son suficientes para alcanzar ese rango.8 En total se inscribieron 24 pacientes en la parte 1 del estudio. La mayoría fueron mujeres (n=17) o pacientes de raza blanca (n=22). La mediana de edad fue de 45 años y la mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 6,2 años. Siete pacientes estaban recibiendo tratamiento simultáneo con corticoesteroides y 19 se habían sometido a esplenectomía. La mediana del número inicial de plaquetas fue de 11 000 por mm3.8 Se dividió a los 24 pacientes en 6 grupos de 4 pacientes cada uno, cada uno de los cuales debía recibir un total de dos inyecciones de Nplate®, con intervalos de dos semanas entre sí. El momento y la idoneidad para recibir la segunda dosis dependieron del número de plaquetas el día 15. En el primer grupo, la dosis fue de 0,2 mcg/kg por inyección que, en los grupos dos a seis, aumentó a 0,5; 1, 3, 6 y 10 mcg/kg.8

16

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

Resultados de seguridad Los acontecimientos adversos que se observaron con más frecuencia durante la fase 1 fueron contusiones, equimosis o ambas (67 % de los pacientes) y cefalea de leve a moderada (46 %). Los acontecimientos adversos graves fueron: vértigo en un paciente, hemorragia subdural en un paciente y disminución transitoria del número de plaquetas por debajo del valor inicial tras la interrupción del tratamiento en un paciente. Los investigadores llegaron a la conclusión de que el vértigo y la hemorragia subdural no se relacionaban con la administración de Nplate®, mientras que la disminución transitoria de las plaquetas se consideró relacionada con la suspensión del fármaco.8

Resultados de eficacia El objetivo de respuesta plaquetaria no se alcanzó en los grupos de dosis de 0,2 mcg, 0,5 mcg y 1 mcg/kg, a excepción de un paciente del grupo con dosis de 0,2 mg/kg que había recibido rituximab cuatro semanas antes de su inscripción. De los doce pacientes de los grupos con 3 mcg, 6 mcg y 10 mcg/kg, cuatro alcanzaron respuestas comprendidas en el rango objetivo. Otros tres pacientes superaron el rango objetivo. Por lo tanto, un total de siete pacientes logró un número máximo de plaquetas ≥ 50 000 por mm3.

La mediana del tiempo hasta alcanzar la respuesta objetivo fue de 5 a 8 días. La media del número máximo de plaquetas con las dosis de 3 mcg, 6 mcg y 10 mcg/kg fue de 163 000 por mm3, 309 000 por mm3 y 746 000 por mm3, respectivamente.8

Fase 2 La fase 2 fue un estudio doble ciego controlado mediante placebo en el que participaron 21 pacientes. El objetivo principal de esta parte del estudio fue determinar qué dosis semanal produciría un número de plaquetas entre 50 000 por mm3 y 450 000 por mm3 y, además, evaluar su seguridad. El seguimiento tuvo lugar seis semanas después de la última dosis de Nplate®.8 Recibió Nplate® un total de 17 pacientes; 8 pacientes recibieron Nplate® en dosis de 1 mcg/kg una vez a la semana durante 6 semanas, 8 pacientes recibieron Nplate® en dosis de 3 mcg/kg una vez a la semana durante 6 semanas y un paciente recibió 6 mcg/kg de Nplate®. Puesto que el paciente que recibió 6 mcg/kg de Nplate® superó las 450 000 plaquetas por mm3, no se trató con la dosis de 6 mcg/kg a ningún otro paciente. Los cuatro pacientes restantes recibieron placebo.8 La mediana de edad de los pacientes en la fase 2 fue de 49 años y la mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 5,2 años.

La mediana del número inicial de plaquetas fue de 16 000 por mm3. Siete pacientes estaban recibiendo tratamiento simultáneo con corticoesteroides y 14 se habían sometido a esplenectomía.8

17

Resultados de seguridad Los efectos secundarios que se observaron con más frecuencia en la fase 2 fueron contusiones y equimosis o ambos, epistaxis, cefalea de leve a moderada y ampollas en la mucosa oral. La figura 2.1 compara la incidencia de estos efectos en los pacientes ® 8 que recibieron Nplate con la incidencia en los que recibieron placebo.

75%

80 Porcentaje de pacientes

70 60

Nplate® Placebo

59% 50%

50

41%

40

29%

30

29%

20 10

0%

0 Contusiones y equimosis, o ambas

Epistaxis

0%

Cefalea de leve a moderada

Ampollas en la mucosa oral

Efectos adversos

Figura 2.1: Incidencia de efectos adversos en los pacientes que recibieron Nplate® en comparación con los que recibieron placebo.

Se comunicaron acontecimientos adversos graves en tres pacientes; dos habían recibido placebo y uno, Nplate®. En el grupo que recibió placebo, un paciente sufrió asma y otro hemorragia intracraneal y trombosis venosa profunda de la vena poplítea tras la esplenectomía. La paciente que recibió Nplate® sufrió hemorragia vaginal con empeoramiento intenso aunque transitorio de la trombocitopenia diecinueve días después de suspender el fármaco. No se observaron anticuerpos contra la TPO ni contra Nplate® en ningún paciente.8

Resultados de eficacia En la mayoría de los pacientes, una dosis semanal de 1 mcg/kg o de 3 mcg/kg aumentó el número de plaquetas. Doce de los 16 pacientes que recibieron Nplate® en dosis de 1 mcg/kg o de 3 mcg/kg alcanzaron o superaron el rango.8 La tabla 2.1 presenta la mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el número máximo de plaquetas y la media del número máximo de plaquetas.

Mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el recuento máximo (días) Media del recuento máximo de plaquetas (por litro)

1 mcg/kg (n=8)

3 mcg/kg (n=8)

Placebo (n=4)

18

19

63

135 000 por mm3

241 000 por mm3

81 000 por mm3

Tabla 2.1: Tiempo hasta número máximo y número máximo de plaquetas.

18

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

El número de plaquetas superó las 100 000 por mm3 en diez pacientes que recibieron Nplate®, cinco pacientes con cada dosis (1 mcg/kg y 3 mcg/kg). En 14 pacientes tratados con Nplate®, el número de plaquetas aumentó al menos en 20 000 por mm3 en relación con el recuento inicial. Se observó una remisión espontánea en uno de cuatro pacientes en el grupo que recibió placebo; este paciente se había sometido a esplenectomía 3,5 meses antes del estudio.8

Análisis Este estudio, publicado por Bussel y sus colaboradores, demostró que la estimulación de la producción plaquetaria puede atenuar la trombocitopenia de los adultos con PTI crónica.

En ningún paciente se generaron anticuerpos neutralizantes de Nplate®. Excepto la cefalea y el empeoramiento transitorio de la trombocitopenia postratamiento, se consideró que todos los acontecimientos adversos se relacionaban con la enfermedad subyacente y no con Nplate®. Se comunicó cefalea de intensidad leve a moderada, que cedió con paracetamol, en el 39 % de los pacientes.

No se observó que Nplate® influyera en la velocidad de la destrucción plaquetaria. En todos los pacientes que recibieron Nplate®, el número de plaquetas volvió a los valores iniciales tras la suspensión del tratamiento con este fármaco.8

Newland A., British Journal of Hematology, 2006 El estudio publicado por Newland y sus colaboradores, un estudio combinado de fase 1/2, investigó la seguridad de Nplate®.

Este estudio abierto, de aumento de la dosis y multicéntrico se llevó a cabo en Europa. El objetivo principal fue evaluar la seguridad de Nplate® y el objetivo secundario fue evaluar su eficacia para elevar el número de plaquetas hasta el nivel terapéutico objetivo.37 Como requisito para participar en el estudio, los pacientes debían ser adultos con diagnóstico de PTI según las directrices de la ASH. Dos de tres recuentos de plaquetas efectuados durante los períodos de selección y pretratamiento debían ser inferiores a 30×109/l en los pacientes que no recibían tratamiento para la PTI o inferior a 50×109/l en los pacientes tratados con una pauta de administración de corticoesteroides constante.37 En el estudio participaron dieciséis pacientes de entre 20 y 84 años de edad. La mayoría eran mujeres (n=10) y de raza blanca (n=15). La mediana del número inicial de plaquetas fue de 14,5×109/l y la mediana de la duración de la PTI era de 8 años. Tres pacientes tomaron prednisona durante el estudio y trece se habían sometido a esplenectomía antes de él.37 El estudio comprendió un período de pretratamiento de 2 a 4 semanas, un período de tratamiento de 3 semanas y un período de observación postratamiento de 8 semanas. Inicialmente se asignaron cuatro pacientes a cada una de las cuatro cohortes de dosis: 30 mcg, 100 mcg, 300 mcg o 500 mcg. El número de plaquetas del primer paciente que recibió la dosis de 500 mcg aumentó a 1062×109/l, por lo que esta cohorte se suspendió y sus pacientes se reasignaron al grupo que recibía una dosis de 300 mcg, de modo que esta cohorte se compuso de 7 pacientes y había un paciente en la cohorte con 500 mcg. Las dosis se administraron por vía subcutánea los días 1 y 15 (o el día 22, si el día 15 el recuento de plaquetas superaba las 50×109/l). Se permitieron los tratamientos de rescate, como corticoesteroides, IGIV y anti D si el número de plaquetas descendía por debajo de 10×109/l o si se producían hemorragias.37

Resultados de seguridad Todos los pacientes del estudio sufrieron al menos un acontecimiento adverso; el que se observó con más frecuencia fue la cefalea, en la mitad de los pacientes. Por lo general, los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve a moderada.

Se comunicaron dos acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento y con el uso de Nplate®. Un paciente sufrió empeoramiento de la trombocitopenia postratamiento y otro sufrió una cefalea y un aumento transitorio de la lactato deshidrogenasa. No se produjeron muertes ni interrupciones del tratamiento por acontecimientos adversos.37

Resultados de eficacia En total, 12 de 15 pacientes (el 80 %) amentaron el número de plaquetas en ≥ 20×109/l por encima del valor inicial. Ocho de 15 pacientes (el 53 %) alcanzaron un número de plaquetas ≥ 100×109/l.

19

Los resultados comunicados en el estudio de Newland demostraron que Nplate® producía un aumento del número de plaquetas dependiente de la dosis en los pacientes adultos con PTI y que el tratamiento se toleraba bien. No se detectaron anticuerpos contra la TPO ni contra Nplate®.37

Dos estudios fundamentales de fase 3 Kuter D.J., Lancet, 2008 Kuter y sus colaboradores llevaron a cabo dos estudios a doble ciego con grupos paralelos, aleatorizados, controlados, de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de Nplate® en pacientes adultos con PTI a los que se administró el fármaco semanalmente durante 24 semanas. Ambos fueron estudios multicéntricos en varios países. En uno de ellos participaron 63 pacientes con PTI que se habían sometido a esplenectomía y en el otro participaron 62 pacientes con PTI no esplenectomizados.13 Se determinó como requisito de inclusión que los participantes fueran pacientes adultos mayores de 18 años con una media de tres recuentos de plaquetas ≤ 30×109/l. Considerando ambos grupos, la mediana de edad de los pacientes era de 52 años.

El 65 % de los pacientes eran mujeres y el 82 %, de raza blanca. Cabe señalar que, al compararlos con los pacientes no esplenectomizados, los pacientes esplenectomizados habían recibido un pretratamiento más intenso y estaban muy enfermos; además, la PTI era de mayor duración, habían recibido más tratamientos anteriores para la enfermedad, tenían un número de plaquetas inicial ligeramente inferior y unas concentraciones iniciales de TPO más elevadas (tabla 2.2). La mediana de tiempo hasta la esplenectomía era de 6,6 (0,2 a 43) años. Los tratamientos anteriores más frecuentes en todos los pacientes fueron los corticoesteroides y la IGIV.13 Pacientes esplenectomizados*

Pacientes no esplenectomizados

Placebo (n=21)

Nplate® (n=42)

Placebo (n=21)

Nplate® (n=41)

Total con placebo (n=42)

Total con Nplate® (n=83)

Total (n=125)

56 (26–72)

51 (27–88)

46 (23-88)

52 (21–80)

52 (23–88)

52 (21–88)

52 (21–88)

Mujeres

11 (52%)

27 (64%)

16 (76%)

27 (66%)

27 (64%)

54 (65%)

81 (65%)

Blancos

19 (91%)

34 (81%)

18 (86%)

31 (76%)

37 (88%)

65 (78%)

102 (82%)

Duración de la PTI (años desde el diagnóstico)

8.50 (1.1–31.4)

7.75 (0.6–44.8)

1.60 (0.1–16.2)

2.20 (0.1–31.6)

NC

NC

NC

≥3 tratamientos anteriores

20 (95%)

39 (93%)

5 (24%)

15 (37%)

26 (60%)

54 (65%)

79 (63%)

Número de plaquetas (109/l)†

15 (2–28)

14 (3–29)

19 (5–31)

19 (2–29)

18 (2–31)

16 (2–29)

16 (2–31)

124 (31–744)

113 (31–586)

108 (31–1848)

102 (31–1228)

103 (31–1848)

Edad (años)

Concentración de trombopoyetina (pg/ml)‡

81 94 (31–1848) (31–1228)

Todos los pacientes de ambos estudios

NC: no corresponde. *Los pacientes esplenectomizados recibieron tratamientos más intensos y estaban muy enfermos. † Número de plaquetas al inicio: media de los recuentos de los días –8, –2 y antes de la administración de la dosis el día 1. ‡ Concentraciones normales de trombopoyetina: 32 a 246 pg/ml.

Tabla 2.2: Características demográficas e iniciales de los pacientes. Los valores se expresan como medianas (rango) o n (%).13

20

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

Los pacientes se asignaron de forma aleatoria en una proporción 2:1 para recibir inyecciones subcutáneas semanales de Nplate® o placebo durante 24 semanas. La dosis de Nplate® se ajustó para mantener el número de plaquetas en el rango de entre 50 y 200×109/l. Los pacientes podían recibir tratamiento simultáneo para la PTI con corticoesteroides, azatioprina o danazol, en dosis y pauta constantes.13

Criterios de valoración Según se ha analizado en el capítulo 2, el criterio principal de valoración de este estudio fue una respuesta plaquetaria duradera (figura 2.2). Se definió como tal una respuesta plaquetaria semanal durante al menos 6 de las últimas 8 semanas de tratamiento en el estudio de 24 semanas, sin necesidad de tratamiento de rescate en ningún momento de su duración. Se definió «respuesta plaquetaria semanal» como un número de plaquetas ≥ 50×109/l, en ausencia de tratamiento de rescate en el transcurso de 8 semanas.13 Los criterios secundarios de valoración incluían la respuesta plaquetaria general, el número de respuestas plaquetarias semanales y la proporción de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate. Se definió «respuesta plaquetaria transitoria» como la presencia de cuatro o más respuestas plaquetarias semanales sin una respuesta plaquetaria duradera entre la semana 2 y la 25, y se definió «respuesta plaquetaria general» como la tasa de respuesta plaquetaria duradera más la tasa de respuesta plaquetaria transitoria. Se definió «tratamiento de rescate» como el aumento de la dosis de los fármacos simultáneos para la PTI o el uso de cualquier nuevo fármaco para aumentar el número de plaquetas.13 Criterios de valoración importantes Diseño del estudio

Durante 6 meses se realizaron en varios países dos estudios multicéntricos paralelos, doble ciego, aleatorizados y de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de una inyección cutánea semanal de Nplate® como tratamiento para la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) (inmunitaria) crónica.

Estudio 1

63 pacientes esplenectomizados (42 Nplate®, 21 placebo)

Estudio 2

62 pacientes no esplenectomizados (41 Nplate®, 21 placebo)

Tratamiento simultáneo

Los pacientes podían participar en el estudio aunque estuvieran recibiendo azatioprina, danazol o corticoesteroides en dosis y pauta constantes.

El criterio de valoración principal fue una respuesta plaquetaria duradera a Nplate®.

Los criterios secundarios de valoración importantes incluían: • Respuesta plaquetaria general • Número de respuestas plaquetarias semanales • Proporción de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate

Figura 2.2: Diseño del estudio clínico fundamental sobre Nplate®

Resultados de eficacia El 50 % de los pacientes esplenectomizados o no esplenectomizados tratados con Nplate® alcanzó un número de plaquetas de 50×109/l o superior en el transcurso de 2 a 3 semanas y el 38 % de los pacientes esplenectomizados (16/42) que recibieron Nplate® alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con el 0 % de los pacientes (0/21) que recibieron placebo.

El 61% de los pacientes (25/41) no esplenectomizados que recibieron Nplate® alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con el 5 % de los pacientes (1/21) que recibieron placebo. En conjunto, un total del 49 % (41/83) de pacientes tratados con Nplate® logró una respuesta plaquetaria duradera en comparación con el 2 % (1/42) de los pacientes que recibieron placebo (figura 2.3a).13

21

Respuesta plaquetaria duradera (%)

Se observó una respuesta plaquetaria general (duradera o transitoria) en el 79 % (33/42) de los pacientes esplenectomizados que recibieron Nplate® en comparación con el 0 % (0/21) de los que recibieron placebo y el 88 % (36/41) de los pacientes no esplenectomizados, en comparación con el 14 % (3/21) en el grupo que recibió placebo. En conjunto, un total del 83 % (69/83) de los pacientes tratados con Nplate® logró una respuesta general en comparación con el 7 % (3/42) de los pacientes que recibieron placebo (figura 2.3b).13

100

Placebo Nplate®

90 80

61% (25/41)

70 60 50 40

49% (41/83)

38% (16/42)

30 20 10 0

0% (0/21) n=21 n=42 Esplenectomizados (P=0,0013)

2% (1/42)

5% (1/21) n=21 n=41 No esplenectomizados (P<0,0001)

n=42

n=83 Total (P<0,0001)

Respuesta plaquetaria general (%)

Figura 2.3 (a): Pacientes con respuesta plaquetaria duradera.

100 90 80

Placebo Nplate®

87.8% (36/41)

78.6% (33/42)

83.1% (69/83)

70 60 50 40 30 20 10 0

0% (0/21) n=21 n=42 Esplenectomizados (P=0,0001)

14.3% (3/21) n=21 n=41 No esplenectomizados (P<0,0001)

Figura 2.3 (b): Pacientes con respuesta plaquetaria general.

7.1% (3/42) n=42

n=83 Total (P<0,0001)

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

Entre las semanas 18 y 25 (el momento en que se evaluó la respuesta duradera), la mediana del número de plaquetas semanal en los pacientes tratados con Nplate® estuvo entre 56×109/l y 85×109/l en los pacientes esplenectomizados y entre 63×109/l y 96×109/l en los pacientes no esplenectomizados (figura 2.4).

200

Mediana del número de plaquetas 109/l

A

Esplenectomizados

Nplate®

Placebo

150 100 50 0

Número disponible para la medición Placebo Romiplostim

B

200

Mediana del número de plaquetas 109/l

22

0

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Semana de estudio

21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 20 20 20 20 20 20 20 20 18 19 18 18 19 17 19 42 42 42 42 42 42 41 42 41 41 40 39 41 39 40 40 39 40 39 39 40 38 38 39 40

No esplenectomizados

150 100 50 0

Número disponible para la medición Placebo Romiplostim

0

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Semana de estudio

21 21 21 21 21 21 21 20 18 19 19 19 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 17 16 17 41 41 41 41 41 41 40 41 41 40 40 37 40 38 40 38 39 39 38 39 38 36 38 39 39

Figura 2.4: Mediana del número de plaquetas en pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados. Los datos incluyen a todos los pacientes, independientemente del uso de fármacos de rescate. Las barras de error indican el rango desde el primer hasta el tercer cuartil. La línea discontinua indica un recuento plaquetario de 50×109/l.13 En todo el período de estudio de 24 semanas, la mediana de la dosis de Nplate® necesaria para mantener el número de plaquetas objetivo entre 50×109/l y 200×109/l fue de aproximadamente 3 mcg/kg en los pacientes esplenectomizados y 2 mcg/kg en los pacientes no esplenectomizados.13 Los pacientes tratados con Nplate®, tanto esplenectomizados como no, mostraron un número de plaquetas de 50×109/l o superior en más visitas del estudio, de las 24 realizadas, que los pacientes que recibieron placebo. Los pacientes esplenectomizados tratados con Nplate® mantuvieron la respuesta plaquetaria una media de 12,3 semanas, mientras que los que recibieron placebo lo hicieron una media de 0,2 semanas (P<0,0001). Los pacientes no esplenectomizados tratados con Nplate® mantuvieron la respuesta plaquetaria una media de 15,2 semanas en comparación con la media de 1,3 semanas para los que recibieron placebo (P<0,0001).13

23

Reducción de la exposición a medicamentos simultáneos Si se consideran ambos estudios, 23 pacientes que recibieron Nplate® y 16 que recibieron placebo recibieron tratamiento simultáneo para la PTI con corticoesteroides, azatioprina o danazol;13 de ellos, el 87 % (20/23) de los pacientes tratados con Nplate® suspendieron o redujeron los fármacos simultáneos (se definió la reducción como una disminución de la dosis >25 %) en comparación con el 38 % (6/16) de los pacientes que recibieron placebo (figura 2.5).

% de pacientes que pudieron reducir o suspender los esteroides

100

Nplate®

90

Placebo

80 70

Se definió «reducción» como una disminución de la dosis > 25 %.

En caso de usarse varios fármacos para la PTI al inicio, se observó una reducción de la dosis >25% de al menos uno de ellos sin aumento de la dosis de los otros

60 50 40 30 20 10 0

87% (20/23)

38% (6/16)

Figura 2.5: Reducción de la exposición a medicamentos simultáneos.

En las primeras 12 semanas del estudio, el 52 % (12/23) de los pacientes tratados con Nplate® y el 19 % (3/16) de los que recibieron placebo suspendieron todos sus medicamentos simultáneos para la PTI. Además, el 35 % (8/23) de los pacientes tratados con Nplate® y el 19 % (3/16) de los pacientes que recibieron placebo redujeron al menos uno de sus medicamentos simultáneos para la PTI en más del 25 %.

Entre los pacientes esplenectomizados que recibieron tratamientos concomitantes para la PTI, el 100% (12/12) de los pacientes tratados con Nplate® suspendió o redujo los tratamientos concomitantes, frente al 17% (1/6) de los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes no esplenectomizados del estudio que recibieron tratamiento simultáneo para la PTI, el 73 % (8/11) de los tratados con Nplate® suspendió o redujo los tratamientos simultáneos, en comparación con el 50 % (5/10) de los pacientes que recibieron placebo.13 El sesenta por ciento (25/42) de los pacientes que recibieron placebo recibió tratamiento de rescate, en comparación a sólo el 22 % (18/83) de los pacientes tratados con Nplate®.13 Se definió «tratamiento de rescate» como el aumento de la dosis de los fármacos simultáneos para la PTI permitidos por el protocolo o el uso de cualquier nuevo fármaco para aumentar el número de plaquetas.13

24

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

Resultados de seguridad Se comunicaron acontecimientos adversos en el 95 % de los pacientes que recibieron placebo y en todos los pacientes que recibieron Nplate®. Los acontecimientos adversos observados con más frecuencia en al menos el 10 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento fueron cefalea, fatiga, epistaxis, artralgias o contusiones (tabla 2.3). Casi todos se clasificaron como acontecimientos adversos leves o moderados. No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra Nplate® ni contra la TPO. Se comunicaron acontecimientos hemorrágicos importantes que se consideraron graves, posiblemente mortales o mortales en cinco pacientes (el 12 %) en el grupo que recibió placebo y en seis pacientes (el 7 %) en el grupo que recibió Nplate®. Durante el estudio murieron tres pacientes, dos en el grupo de placebo y uno en el que recibió Nplate®. Uno de los pacientes del grupo que recibió placebo falleció por hemorragia cerebral y el otro por embolia de pulmón. En el grupo que recibió Nplate®, un paciente falleció por hemorragia intracraneal un día después de finalizar el estudio. Esta muerte se produjo después de que el paciente comenzara a tomar aspirina para tratar una trombosis y, a continuación, interrumpiera Nplate®.

Se evaluaron dos acontecimientos adversos graves como relacionados con el tratamiento. Se asignó al grupo que recibía Nplate® un paciente esplenectomizado que no estaba respondiendo al tratamiento. Este paciente presentaba un aumento inicial de la reticulina en la médula ósea que se intensificó tras siete semanas de tratamiento, pero que había vuelto a los valores iniciales en el momento de la siguiente biopsia, tomada 14 semanas después de terminar el tratamiento con Nplate®. El segundo paciente, de 82 años de edad y tratado con Nplate®, sufría vasculopatía periférica difusa y fibrilación auricular y se había sometido a tromboembolectomía de la arteria radial ocho meses antes. Sufrió una trombosis de la arteria poplítea derecha con un número de plaquetas de 11×109/l, recibió tratamiento satisfactorio con embolectomía y anticoagulación, y continuó en el estudio.13 Placebo (n=41)

Romiplostim (n=84)

Cefalea

13 (32%)

29 (35%)

Fatiga

12 (29%)

28 (33%)

Epistaxis

10 (24%)

27 (32%)

Artralgias

8 (20%)

22 (26%)

Contusiones

10 (24%)

21 (25%)

Petequias

9 (22%)

14 (17%)

Diarrea

6 (15%)

14 (17%)

Infección de las vías respiratorias altas

5 (12%)

14 (17%)

0

14 (17%)

Mareos Insomnio

3 (7%)

13 (16%)

Mialgias

1 (2%)

12 (14%)

Dolor de espalda

4 (10%)

11 (13%)

Náuseas

4 (10%)

11 (13%)

Dolor en las extremidades

2 (5%)

11 (13%)

Tos

7 (17%)

10 (12%)

Angustia

5 (12%)

9 (11%)

Gingivorragia

5 (12%)

9 (11%)

Dolor abdominal

0

9 (11%)

Rinofaringitis

7 (17%)

7 (8%)

Equimosis

6 (15%)

6 (7%)

*Los resultados de este análisis se agruparon debido a que no se registró una diferencia estadísticamente significativa entre pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados.

Tabla 2.3: Acontecimientos adversos que se produjeron en al menos el 10 % de los pacientes de cada grupo de tratamiento*.

25

Análisis En estos dos estudios aleatorizados y controlados, Nplate® se toleró bien y constituyó un tratamiento eficaz para los pacientes con PTI. Nplate® aumentó y mantuvo el número de plaquetas en los pacientes con PTI independientemente de que fueran esplenectomizados o no. Los aumentos de plaquetas se observaron en el transcurso de una a dos semanas de tratamiento y se mantuvieron durante las 24 semanas de tratamiento, tanto en los pacientes esplenectomizados como no esplenectomizados.

Más de la mitad de los pacientes que recibieron Nplate® alcanzaron el número de plaquetas objetivo en 2 a 3 semanas de tratamiento. Más del 80 % alcanzó una respuesta plaquetaria general y aproximadamente el 50 % alcanzó una respuesta plaquetaria duradera.13 Kuter y sus colaboradores señalaron que es posible que más pacientes hubieran reducido o interrumpido el uso de corticoesteroides si tales reducciones se hubieran permitido tras las primeras 12 semanas del estudio. Entre los pacientes esplenectomizados que recibieron Nplate® y ya estaban recibiendo tratamiento con medicamentos simultáneos para la PTI, el 100 % suspendió o redujo estos medicamentos. Entre los pacientes tratados con Nplate® se observó una menor necesidad de fármacos de rescate, así como la capacidad de interrumpir o reducir el uso de fármacos simultáneos para la PTI, como los corticoesteroides.13 Kuter y sus colaboradores llegaron a la conclusión de que Nplate® se toleró bien, y aumentó y mantuvo el número de plaquetas en los pacientes con PTI, esplenectomizados y no esplenectomizados. Muchos pacientes pudieron reducir o interrumpir otros medicamentos para la PTI. La estimulación de la producción plaquetaria que se logra con romiplostim puede constituir una nueva opción terapéutica para los pacientes con PTI.13

Estudio de extensión Se consideró apto para la selección previa al ingreso en el estudio de extensión abierto (sin enmascaramiento) a cualquier paciente que hubiera finalizado con anterioridad un estudio sobre Nplate® para la PTI y que reuniera el resto de los criterios de inclusión. Tras el final del tratamiento o del período de observación del estudio anterior, los pacientes que reunían los requisitos se seleccionaron para su inclusión en el estudio de extensión una vez sus plaquetas descendieron a ≤ 50×109/l. Los pacientes comenzaron con una dosis de Nplate® igual a su dosis final en el estudio anterior si habían transcurrido ≤24 semanas desde su última dosis de Nplate®. Si antes se había administrado placebo, el paciente comenzaba con una dosis de Nplate® de 1 mcg/kg por semana. Más tarde la dosis semanal se ajustaba según el número de plaquetas.38 A 13 de julio de 2007 se habían inscrito 143 pacientes y 142 habían recibido Nplate® hasta 156 semanas (la mediana de la duración del tratamiento fue de 65 semanas);39,40 cien de estos pacientes habían participado en los dos estudios fundamentales de fase 3. La mayoría de los pacientes (el 60 %) se habían esplenectomizado y la mayoría eran mujeres (el 67 %). En este estudio, la eficacia se evaluó basándose en la respuesta plaquetaria y la proporción de pacientes que pudieron reducir la dosis o interrumpir los tratamientos simultáneos para la PTI. La seguridad fue un criterio de valoración adicional del estudio. Se definió «respuesta plaquetaria» como un número de plaquetas ≥ 50×109/l y doble del inicial en ausencia de tratamiento de rescate en las ocho semanas previas. La seguridad se evaluó basándose en la incidencia de acontecimientos adversos, entre los que se incluyeron los cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio y la incidencia de formación de anticuerpos neutralizantes.39 Los resultados del estudio de extensión abierto fueron similares en cuanto a seguridad y eficacia a los resultados comunicados de los estudios de fase 3.

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

El cincuenta y uno por ciento de los pacientes alcanzó un número de plaquetas de 50×109/l tras la tercera dosis de Nplate®.

Durante el transcurso del estudio se observó una respuesta plaquetaria al menos en una ocasión en el 87 % (124/142) de los pacientes. La mediana del número de plaquetas permaneció entre 61×109/l y 149×109/l hasta la semana 144 (figura 2.6).

300 Mediana del número de plaquetas (109/l)

26

250 200 150 100 50 0

1 4 8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96 104 112 120 128 136 144

Semana de estudio n = 142 120 112 109 111 108 105 103 103 102 99 91 78 76 76 72 62 60 55 45 35 31 28 25 22 23 23 24 23 22 21 20 16 18 15 14 11

Figura 2.6: Estudio de extensión: Se demostró que Nplate® mantiene la mediana del número de plaquetas entre 50 y 200×109/l durante tres años.39 (las barras de error indican el rango desde el primer hasta el tercer cuartil. La línea discontinua indica el número de plaquetas de 50×109/l.)

En los estudios controlados mediante placebo anteriores, el número de plaquetas había aumentado y se había mantenido independientemente de que los pacientes hubieran recibido Nplate® o placebo. Casi el 84% de los pacientes que recibían tratamientos simultáneos para la PTI en el momento de inicio del estudio pudieron reducir o suspender completamente su uso.

Se utilizaron tratamientos de rescate (definidos como todo medicamento administrado para aumentar el número de plaquetas, como IGIV, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti D o esteroides) en el 36 % (51/142) de los pacientes. Se permitió que noventa pacientes que habían recibido una dosis estable de Nplate® durante ≥ 3 semanas consecutivas se autoadministraran su medicación.

La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve a moderada. La cefalea fue el acontecimiento adverso referido con mayor frecuencia. Se comunicaron diecinueve acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento en el 9,2 % (13/142) de los pacientes. De ellos, dos casos de aumento de la reticulina en médula ósea, un caso de hemorragia vaginal, un caso de trombosis venosa profunda y una gammapatía monoclonal de importancia indeterminada motivaron la retirada del estudio.39 Se comunicaron acontecimientos hemorrágicos graves, ninguno de ellos potencialmente mortal, en el 8,5 % (12/142) de los pacientes. Se refirieron doce acontecimientos trombóticos o tromboembólicos en 7 de 142 (4,9 %) pacientes. Un paciente presentó anticuerpos neutralizantes del Nplate® que no aparecieron en los análisis repetidos al cabo de cuatro meses. No se detectaron anticuerpos con reactividad cruzada con la eTPO. Se detectó un aumento de la reticulina en las biopsias de médula ósea de ocho pacientes.

Hasta septiembre de 2008, éste es el estudio de más duración de un fármaco trombocitopoyético en el tratamiento de la PTI en el que los pacientes recibieron Nplate® durante tres años. Los resultados del estudio de extensión mostraron que Nplate® aumentó de manera efectiva el número de plaquetas en la mayoría de estos pacientes y que, en general, se toleró bien.

27

Resumen El estudio publicado por Bussel y sus colaboradores se llevĂł a cabo en dos partes. La fase 1 se diseùó para evaluar la seguridad y tolerabilidad de NplateÂŽ en dosis que iban de 0,2 mcg/kg a 10 mcg/kg en adultos con PTI. La fase 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado mediante placebo diseĂąado para determinar las dosis de NplateÂŽ que pueden resultar en un nĂşmero de plaquetas de al menos el doble del recuento inicial en un rango entre 50Ă&#x2014;109/l y 450Ă&#x2014;109/l y para evaluar la seguridad y tolerabilidad de esa dosis.

En la fase 1 se alcanzĂł un nĂşmero de plaquetas que estuvo dentro del rango objetivo y al menos doble del valor inicial en cuatro de los doce pacientes tratados con 3, 6 o 10Â mcg de NplateÂŽ. En conjunto, se alcanzĂł un nĂşmero de plaquetas de al menos 50Ă&#x2014;109/l en 7 de 12Â pacientes, incluyendo tres que superaron las 450Ă&#x2014;109/l plaquetas. En la fase 2, doce de diecisĂŠis pacientes que recibieron NplateÂŽ en dosis de 1Â mcg/kg y 3Â mcg/kg alcanzaron o superaron el rango objetivo. Excepto por la cefalea y el empeoramiento transitorio de la trombocitopenia postratamiento, todos los acontecimientos adversos parecieron relacionados con la enfermedad subyacente.

Las conclusiones del estudio fueron que NplateÂŽ no ocasionĂł acontecimiento adverso importante alguno y aumentĂł el nĂşmero de plaquetas en los pacientes con PTI. El estudio publicado por Newland y sus colaboradores incluyĂł un total de 16 pacientes y se diseùó para evaluar la seguridad de la administraciĂłn de NplateÂŽ en una dosis fija. En total, 12 de 15 pacientes (el 80 %) aumentaron el nĂşmero de plaquetas hasta â&#x2030;Ľ 20Ă&#x2014;109/l por encima del valor inicial. Ocho de 15 pacientes (el 53 %) alcanzaron nĂşmeros de plaquetas â&#x2030;Ľ 100Ă&#x2014;109/l.

La mayorĂ­a de los efectos adversos (EA) observados en el estudio fueron de intensidad leve o moderada, y el mĂĄs frecuente fue la cefalea. Dos pacientes sufrieron EA graves relacionados con NplateÂŽ. Un paciente sufriĂł un empeoramiento de la trombocitopenia y otro, un aumento transitorio de la lactato deshidrogenasa. No hubo muertes ni interrupciones del tratamiento debido a acontecimientos adversos.

El estudio publicado por Kuter y sus colaboradores consistiĂł en dos estudios paralelos, en los que 63Â pacientes esplenectomizados y 62Â no esplenectomizados con PTI y una media de tres recuentos plaquetarios â&#x2030;¤ 30Ă&#x2014;109/l se asignaron de forma aleatoria (2:1) para recibir inyecciones subcutĂĄneas de NplateÂŽ o placebo todas las semanas durante 24Â semanas. El objetivo principal fue evaluar la eficacia de NplateÂŽ segĂşn la mediciĂłn de la respuesta plaquetaria duradera. Alcanzaron una respuesta plaquetaria duradera 16 de 42 (el 38Â %) pacientes esplenectomizados que recibieron NplateÂŽ, en comparaciĂłn con ninguno de los 21 (el 0Â %) pacientes que recibieron placebo. Alcanzaron una respuesta plaquetaria duradera 25 de 41 (el 61Â %) pacientes no esplenectomizados tratados con NplateÂŽ en comparaciĂłn con uno de 21 (el 5Â %) pacientes que recibieron placebo.

Se observĂł una tasa de respuesta plaquetaria general en el 88Â % de los pacientes no esplenectomizados tratados con NplateÂŽ (en comparaciĂłn con el 14% de los que recibieron placebo) y en el 79Â % de los pacientes esplenectomizados que recibieron NplateÂŽ (en comparaciĂłn con el 0Â % de los que recibieron placebo).

El ochenta y siete por ciento de los pacientes tratados con NplateÂŽ redujeron o suspendieron el tratamiento simultĂĄneo, en comparaciĂłn con el 38Â % de los que recibieron placebo.

Los acontecimientos adversos mĂĄs frecuentes que se produjeron entre los pacientes tratados con NplateÂŽ fueron cefalea, fatiga y epistaxis. No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra NplateÂŽ ni contra la trombopoyetina.

El estudio permitiĂł llegar a la conclusiĂłn de que NplateÂŽ se toleraba bien, y aumentaba y mantenĂ­a el nĂşmero de plaquetas en los pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados con PTI, respectivamente. Muchos pacientes pudieron reducir o suspender otros medicamentos para la PTI. (Q HO HVWXGLR GH H[WHQVLyQ VH REVHUYDURQ UHVSXHVWDV SODTXHWDULDV HQ DO PHQRV XQD RFDVLyQ HQ HO GH ORV SDFLHQWHV /D PD\RUtD GH ORV DFRQWHFLPLHQWRV DGYHUVRV IXHURQ GH LQWHQVLGDG OHYH D PRGHUDGD 6H REVHUYDURQ DFRQWHFLPLHQWRV DGYHUVRV /D PD\RUtD GH ORV DFRQWHFLPLHQWRV DGYHUVRV IXHURQ GH LQWHQVLGDG OHYH D PRGHUDGD 6H REVHUYDURQ DFRQWHFLPLHQWRV DGYHUVRV JUDYHV UHODFLRQDGRV FRQ HO WUDWDPLHQWR HQ HO GH ORV SDFLHQWHV (Q HO HVWXGLR GH H[WHQVLyQ VH OOHJy D OD FRQFOXVLyQ GH TXH 1SODWHÂ&#x160; DXPHQWDED GH PDQHUD HIHFWLYD HO Q~PHUR GH SODTXHWDV HQ OD PD\RUtD GH ORV SDFLHQWHV LQFOXLGRV ORV SDFLHQWHV HVSOHQHFWRPL]DGRV KDVWD GXUDQWH WUHV DxRV \ TXH VX SHUILO GH VHJXULGDG HUD DFHSWDEOH

31

Glosario41 Agonista

Molécula que se combina con un receptor para producir una respuesta fisiológica igual a la que produce una sustancia natural que se une al mismo receptor (ej., romiplostim es un agonista de los receptores de la trombopoyetina)

Análogo

Término que alude al fármaco que simula la acción o el efecto de alguna sustancia; suele usarse en combinación con otra palabra, como por ejemplo análogo de la trombopoyetina.

Anemia

Trastorno en el cual el número de eritrocitos circulantes, la concentración de hemoglobina y el hematocrito son inferiores a los valores normales.

Anticuerpo

Proteína especializada producida y segregada por los linfocitos B que reconoce las sustancias extrañas o los microorganismos, a los que se une para neutralizarlos.

Arteria poplítea

Continuación de la arteria femoral que suministra el flujo sanguíneo a las piernas y los pies.

Autoanticuerpos

Anticuerpos que se dirigen contra las células o tejidos del individuo mismo.

Autoinmunitario/a

Relativo a la respuesta inmunitaria del organismo contra sus propias células o tejidos.

Cáncer

Enfermedad en la que el tejido normal adquiere la capacidad de invadir, crecer y diseminarse por el organismo.

Citopenia

Reducción del número de elementos celulares en la sangre circulante.

Colágeno

Proteína importante de las fibras blancas del tejido conjuntivo, cartílagos y huesos.

Dímero

Unidad producida por la combinación de dos moléculas iguales.

Embolia

Obstrucción de un vaso por un émbolo.

Epistaxis

Hemorragia de las fosas nasales; sangrado nasal.

Equimosis

Manchas de color púrpura causadas por la extravasación de la sangre en la piel; sólo se diferencian de las petequias por su tamaño (miden más de 3 mm de diámetro).

32

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

Esplenectomía

Extirpación del bazo.

Estroma

Relativo al tejido conjuntivo de sostén de un órgano u otra estructura.

Factores de crecimiento trombocitopoyético

Factores de crecimiento que participan en el proceso de formación de plaquetas sanguíneas.

Inmunoglobulinas

Clase de proteínas relacionadas estructuralmente que funcionan como anticuerpos.

Lactato deshidrogenasa

Grupo de isoenzimas que catalizan la conversión del ácido pirúvico en ácido láctico; por lo general se localizan en el hígado, los riñones, el músculo estriado y el miocardio, y tienden a acumularse en el organismo cuando esos órganos o tejidos enferman o se lesionan.

Ligando

Molécula que se une a un sitio de unión específico de una proteína.

Megacariocitos

Células grandes de la médula ósea que resultan en plaquetas.

Petequias

Pequeños puntos hemorrágicos en la piel.

Placebo

Compuesto inerte que simula el material que está evaluándose; se usa para establecer la diferencia entre la acción del fármaco y el efecto de la sugestión que pudiera producir el material del estudio.

Púrpura

Trastorno caracterizado por hemorragias en la piel.

Receptor

Molécula proteica de conformación estructural particular a la que se une algún factor específico como una hormona, un antígeno o un neurotransmisor.

Recombinante

Combinación de material genético de distintas fuentes.

Trombocitopenia

Trastorno que consiste en un número de plaquetas excesivamente bajo en la sangre circulante.

Trombocitosis

Trastorno en el que aumenta el número de plaquetas en la sangre circulante.

Tromboembolectomía

Extracción de un trombo que ha producido una embolia.

33

Trombosis venosa profunda

Formación de un coágulo de sangre en una vena profunda.

Trombopoyetina

Citocina que regula la producción de plaquetas sanguíneas.

Trombosis

Formación de coágulos en un vaso sanguíneo, lo que ocasiona el infarto de los tejidos que reciben riego sanguíneo de ese vaso.

34

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

Lista de referencias 1. Blanchette M, Freedman J. The history of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Transfus Sci. 1998;19:231-236.

2. Harrington WJ, Minnich V, Hollingsworth JW, Moore CV. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. J Lab Clin Med. 1951;38:1-10.

3. Heyns AP, Badenhorst PN, Lotter MG, Pieters H, Wessels P, Kotze HF. Platelet turnover and kinetics in immune thrombocytopenic purpura: results with autologous 111In-labeled platelets and homologous 51Cr-labeled platelets differ.

Blood. 1986;67:86-92.

4. Ballem PJ, Segal GM, Stratton JR, Gernsheimer T, Adamson JW, Slichter SJ. Mechanisms of thrombocytopenia in chronic autoimmune thrombocytopenic purpura. Evidence of both impaired platelet production and increased platelet clearance.

J Clin Invest. 1987;80:33-40.

5. Houwerzijl EJ, Blom NR, van der Want JJ y cols. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and paraapoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2004;103:500-506.

6. Nichol JL. Endogenous TPO (eTPO) levels in health and disease: possible clues for therapeutic intervention. Stem Cells.

1998;16 Supl 2:165-175.

7. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.

8. Bussel JB, Kuter DJ, George JN y cols. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355:1672-1681.

9. Bartley TD, Bogenberger J, Hunt P y cols. Identification and cloning of a megakaryocyte growth and development factor that is a ligand for the cytokine receptor Mpl. Cell. 1994;77:1117-1124.

10. Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood. 2007;109:4607-4616.

11. Nplate™ (romiplostim) [información para receta]. Thousand Oaks, CA: Amgen, Inc; 2008:v1, Fecha de publicación: 08-2008.

12. Wang B, Nichol JL, Sullivan JT. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther. 2004;76:628-638.

13. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM y cols. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:395-403.

14. George JN, Woolf SH, Raskob GE y cols. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;88:3-40.

15. Chong BH, Ho SJ. Autoimmune thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2005;3:1763-1772.

16. Kumar V, Collins T, Robbins S. Robbins Pathologic Basis of Disease. 6.ª ed. Filadelfia, Pa: Elsevier; 1999.

17. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP. Bone marrow fibrosis: pathophysiology and clinical significance of increased bone marrow stromal fibres. Br J Haematol. 2007;139:351-362.

35

18. Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP y cols. Bone marrow reticulin in patients with immune thrombocytopenic purpura.

Presentado en la 48.ª Reunión anual de la American Society of Hematology; 9-12 de diciembre. Orlando, Florida. 2006; Resumen 3982.

19. Antman EM, Braunwald E. ST-segment-elevation myocardial infarction. En: Kaspar DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16.ª ed. Nueva York, NY: McGraw-Hill; 2005:1448-1459.

20. Smith WS, Johnston SC, Easton JD. Cerebrovascular diseases. En: Kaspar DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16.ª ed. Nueva York, NY: McGraw-Hill; 2005:2372-2393.

21. Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. En: Kaspar DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, eds.

Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16.ª ed. Nueva York, NY: McGraw-Hill; 2005:1561-1565.

22. Creager MA, Dzou VJ. Vascular diseases of the extremities. En: Kaspar DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16.ª ed. Nueva York, NY: McGraw-Hill; 2005:1486-1494.

23. Platelet Count. Sitio web MedlinePlus. Disponible en: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003647.htm.

Consulta del 14 de noviembre de 2007.

24. Vannucchi AM, Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.

2007;2007:363-370.

25. Ruggeri M, Fortuna S, Rodeghiero F. Heterogeneity of terminology and clinical definitions in adult idiopathic thrombocytopenic purpura: a critical appraisal from a systematic review of the literature. Haematologica. 2008;93:98-103.

26. Schellekens H. Factors influencing the immunogenicity of therapeutic proteins. Nephrol Dial Transplant. 2005;20 Supl 6:vi3-vi9.

27. Gourley TS, Wherry EJ, Masopust D, Ahmed R. Generation and maintenance of immunological memory. Semin Immunol.

2004;16:323-333.

28. Baumgarth N, Tung JW, Herzenberg LA. Inherent specificities in natural antibodies: a key to immune defense against pathogen invasion. Springer Semin Immunopathol. 2005;26:347-362.

29. Chirino AJ, Ary ML, Marshall SA. Minimizing the immunogenicity of protein therapeutics. Drug Discov Today.

2004;9:82-90.

30. Li J, Yang C, Xia Y y cols. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood.

2001;98:3241-3248.

31. Uhl K, Kennedy DL, Kweder SL. Information on medication use in pregnancy. Am Fam Physician. 2003;67:2476, 2478.

32. Meadows M. Pregnancy and the Drug Dilemma. FDA Consumer magazine. US Food and Drug Administration.

Disponible en: http://www.fda.gov/fdac/features/2001/301_preg.html. Consulta del 24 de abril de 2008.

33. US Department of Health and Human Services OoWH. Pregnancy and Medicines. US Department of Health and Human Services, Office on Women’s Health. Disponible en: http://www.womenshealth.gov/faq/pregmed.pdf. Consulta del 28 de abril de 2008.

36

Módulo 4: Nplate® (romiplostim)

34. Labeling requirements for prescription drugs and/or insulin. Sitio web de la Food and Drug Administration. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57&SearchTerm=pregnancy. Consulta del 28 de agosto de 2008.

35. Sukenik-Halevy R, Ellis MH, Fejgin MD. Management of immune thrombocytopenic purpura in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2008;63:182-188.

36. Webert KE, Mittal R, Sigouin C, Heddle NM, Kelton JG. A retrospective 11-year analysis of obstetric patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2003;102:4306-4311.

37. Newland A, Caulier MT, Kappers-Klunne M y cols. An open-label, unit dose-finding study of AMG 531, a novel thrombopoiesis-stimulating peptibody, in patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol.

2006;135:547-553.

38. Bussel JB, Kuter DJ, de Wolf JT y cols. Long-term dosing of AMG 531 in thrombocytopenic patients with immune thrombocytopenic purpura: 2-year update. Blood. 2007;110: Resumen 568 y presentación oral.

39. Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol JL. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Thousand Oaks, CA: Amgen, Inc; 2008: Manuscrito presentado.

40. Newland A, Sanz MA, Bourgeois E y cols. Evaluating the Long-Term Efficacy of Romiplostim (AMG 531) in Patients with Chronic Immune Thyrombcytopenic Purpura (ITP) During an Open-Label Extension Study. Haematologica.

2008;93(s1):377. Resumen 0945.

41. Stedman’s Medical Dictionary. 28.ª ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.