Monografia Trisenox by Carlos Fernandez

Índice Introducción LPA - una leucemia única Tratamiento actual de la LPA El tratamiento de casos nuevos Tratamiento de pacientes en recaída Arsénico - un remedio antiguo Cómo funciona ATO - un enfoque moderno Inducción de apoptosis Degradación de la proteína de fusión específica de LPA y diferenciación parcial Inhibición de la proliferación Cambiando el microambiente ATO en el organismo Absorción Distribución Metabolismo Eliminación Dosis recomendada TRISENOX® - eficacia clínica Estudio piloto en fase II de LPA recurrente/refractaria Ensayo en fase II multicéntrico en LPA recurrente/refractaria Resultados combinados TRISENOX® - seguridad y tolerancia Leucocitosis y síndrome de diferenciación LPA Coagulación intravascular diseminada (CID) Prolongación del intervalo QT/QTc Neuropatía periférica Potenciales efectos adversos tardíos Consideraciones de enfermería Interacciones medicamentosas TRISENOX®- presentación, dosis y administración TRISENOX® - posibilidades futuras ATO en casos nuevos de LPA ATO como tratamiento post-consolidación en LPA Otras indicaciones Referencias

7 11 15 16 21 27 31 32 35 36 38 39 40 41 41 42 43 45 46 49 61 67 69 71 72 73 74 75 77 79 83 84 84 85 87

Introducci贸n

Introducción La leucemia promielocítica aguda (LPA) se distingue fácilmente de otras leucemias mieloides agudas (LMA) por criterios morfológicos y citogenéticos. Las leucemias mieloides agudas son enfermedades clonales de las células madre mieloides caracterizadas por la acumulación de células neoplásicas en la médula ósea y en la circulación periférica y por la asociación con una variedad de anomalías genéticas. La LPA posee un gen de fusión único que resulta de una translocación cromosómica específica, t(15;17) q22;q21. Se estima que cada año se diagnostican 1.000 - 1.500 casos nuevos de LPA en EEUU y 1.100 - 1.200 en Europa (representando 8-10% de todas las LMA). Los protocolos terapéuticos que se utilizan actualmente para los casos nuevos de LPA inducen remisiones a largo plazo en la mayoría de los pacientes. Se induce remisión empleando ácido all-transretinoico (ATRA) en combinación con una antraciclina, comunmente idarubicina, seguido de consolidación con quimioterapia basada en antraciclina, con o sin citarabina. No obstante, 10-20% de los pacientes sufren recurrencias después de una remisión completa (RC) y requieren terapia de re-inducción. Salvo que puedan ser rescatados por trasplante de células madre en una segunda RC, los pacientes con LPA recurrente tienen mal pronóstico ya que con frecuencia no responden ni a terapia estándar con retinoides ni a quimioterapia convencional. Los antibióticos del

grupo de las antraciclinas cumplen un papel central en la quimioterapia para el tratamiento de LPA. Por ello, la mayoría de los pacientes se ven expuestos a dosis tóxicas de estos compuestos y pueden sufrir efectos adversos a corto o mediano plazo. Se han investigado distintos enfoques de la terapia de re-inducción en pacientes con enfermedad recurrente, incluyendo el uso de agentes inductores de la diferenciación diferentes de ATRA, anticuerpos monoclonales, trasplante de células madre y trióxido de arsénico (ATO). Se ha demostrado que ATO es marcadamente eficaz en el tratamiento de LPA recurrente y representa una alternativa esperanzadora para el tratamiento de pacientes con enfermedad recurrente. TRISENOX® es el nombre comercial de ATO, presentado como un concentrado de 1 mg/ml para una solución de infusión. TRISENOX® está indicado para la inducción de remisión y consolidación en pacientes adultos con LPA recurrente/refractaria caracterizada por la presencia de la translocación t(15;17) y/o la presencia del oncogen pmlrarα cuyo tratamiento previo incluyó un retinoide y quimioterapia. Los datos presentados en esta monografía indican que este agente es muy efectivo para el tratamiento de LPA recurrente/refractaria y tiene un perfil de toxicidad moderado y manejable.

Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) Una leucemia única

Leucemia Promielocítca aguda (LPA) Una leucemia única La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo clínico y biológico de la leucemia mieloide aguda (LMA). Clínicamente, LPA se caracteriza frecuentemente por una diátesis hemorrágica que puede dar lugar a una muerte prematura por hemorragia en pulmón o cerebro. En esta enfermedad, la morfología de la médula ósea se caracteriza por la presencia de > 30% de blastos y promielocitos anormales que no se diferencian en granulocitos normales. Estos promielocitos característicos contienen múltiples bastones de Auer, a veces dispuestos en haces, abundantes gránulos que oscurecen el citoplasma basófilo y una reacción citoquímica positiva e intensa a la peroxidasa.1 Estos gránulos contienen factores responsables de la coagulopatía característica de esta enfermedad. Una variante de LPA se caracteriza por promielocitos que no contienen gránulos ni bastones de Auer, y que La LPA presentan una reacción citoquímica más débil.2

se asocia con coagulopatías peligrosas

Así, la característica de LPA es la presencia de promielocitos anormales en la médula ósea y/o en sangre periférica. LPA es biológicamente distinta de otros subtipos de LMA y está asociada con anomalías de la coagulación, incluyendo coagulación intravascular diseminada (CID) que se presenta en un cierto número de los pacientes que consultan por primera vez, fibrogenolisis dependiente de plasmina y proteolisis difusa.3

LPA posee un gen quimérico único (pml-rar o PML-RARα) que resulta de una translocación cromosómica específica, t(15;17) q22;q21. La proteína de fusión, producto de este gen PML-RARα contiene el dominio de dimerización y el dominio de unión con DNA de PML nativa y los dominios de unión a DNA y a ligandos de RARα. La proteína de fusión PML-RARα expresada tiene un papel importante en la patogénesis de LPA, causando una detención en la maduración en la etapa de promielocito de diferenciación mieloide.4 Entre otras El gen PML-RARα acciones, esta proteína desagrega los dominios característico de LPA puede ser detectado oncológicos de PML (PODs), constituidos por cuerpor RT-PCR pos esféricos adheridos a la matriz nuclear. Esta desorganización de los PODs jugaría un papel central en la patogénesis de LPA originando la inhibición de la apoptosis. La translocación t(15;17) puede ser detectada mediante la reacción de transcripción inversa por la polimerasa (RT-PCR) con oligonucleótidos específicos para PML y RARα. Esta herramienta molecular es útil para confirmar el diagnóstico, evaluar la presencia de enfermedad residual mínima (EMR) después de la terapia y detectar recurrencias tempranas.5

Tratamiento actual de la LPA

El tratamiento de casos nuevos Inicialmente se trataba la LPA con quimioterapia exclusivamente pero, una vez que se comprendió la naturaleza de la translocación característica, se estudió el potencial papel terapéutico del ácido retinoico. El tratamiento de casos nuevos de LPA cambió dramáticamente con el descubrimiento de la actividad del ácido all-transretinoico (ATRA) en esta enfermedad. En 1988, investigadores en Shangai informaron que era posible obtener respuestas completas (RC) empleando ATRA para tratar pacientes con LPA.6 A diferencia de la quimioterapia, el ATRA no causaba hipoplasia de la médula ósea. En cambio, inducía la diferenciación de las células leucémicas y permitía que se reanudara la formación normal de células sanguíneas en la médula ósea. En 1992, Fenaux y col. informaron que 25/26 (96%) de los pacientes experimentaban RC cuando se los trataba con ATRA solamente (n=14) o con ATRA + daunorubicina + Ara-C (n=11).7 El ensayo europeo LPA 91 comparó el efecto de sólo quimioterapia (tres ciclos de daunorubicina + citarabina) con el efecto de ATRA seguido por la misma quimioterapia en casos nuevos de LPA. Este ensayo confirmó la superioridad del tratamiento por ATRA.8 En un ensayo multicéntrico con 110 pacientes en Japón, el 89% de los pacientes experimentaron RC después del tratamiento con ATRA solamente o con ATRA + quimioterapia.9 Los resultados del ensayo europeo de LPA, AP 93, mostraron que 92% de 413 pacientes experimentaron RC cuando fueron tratados con antraciclina + ATRA.10 La eficacia de este protocolo ha sido confirmada por el grupo GIMEMA en Italia11,12 y

por el grupo PETHEMA en España.13 El MRC Adult Leukaemia Working Group realizó un estudio randomizado en 239 pacientes que permitió comparar protocolos largos y cortos de inducción con ATRA. El 70% de los pacientes que fueron tratados con protocolos cortos de ATRA experimentaron RC mientras que el Se trata LPA con terapia 87% de los pacientes tratados con protocolos 14 de diferenciación largos de ATRA experimentaron RC (p<0.001). Una vez que el paciente experimenta RC, recibe uno o dos ciclos de quimioterapia de consolidación. Los pacientes que permanecen en RC pueden recibir terapia de mantenimiento. No obstante, el protocolo de mantenimiento óptimo aún no ha sido definido. Se obtuvieron resultados positivos cuando se usó solamente ATRA15 o quimioterapia con 6-mercaptopurina-metotrexato + ATRA10 como terapia de mantenimiento. Resultados recientes del ensayo europeo LPA 93, después de 4 años de seguimiento, han confirmado la ventaja terapéutica, en términos de superviEl objetivo de la terapia es eliminar vencia de la inducción usando ATRA combinado el clon leucémico con quimioterapia, respecto de ATRA seguido de quimioterapia. Se verificó una supervivencia libre de enfermedad del 80% en pacientes tratados por inducción con ATRA + quimioterapia.16,18. Asimismo, se confirmó la ventaja terapéutica del mantenimiento con ATRA + quimioterapia en términos de una mejoría en la supervivencia.16,18

Algunos ensayos en fase II exploraron el papel de altas dosis de citarabina en la terapia de consolidación y demostraron resultados alentadores.19, 20 En resumen, los resultados de los ensayos multicéntricos muestran que la combinación de ATRA y quimioterapia induce remisiones a largo plazo y la cura potencial en el 70-80% de los casos nuevos de LPA. No obstante, los efectos secundarios tóxicos de la quimioterapia y el tratamiento con ATRA siguen causando morbilidad y mortalidad significativa. El "síndrome ATRA" (también llamado "síndrome del ácido retinoico" y "síndrome de diferenciación LPA") es el principal efecto secundario de ATRA. Este síndrome consiste en un grupo de síntomas deLos tratamientos finido con cierta ambigüedad y que pueden incluir actuales de primera retención de líquidos, fiebre con agitación, infiltralínea son efectivos dos pulmonares y derrames pleurales.

pero tóxicos El síndrome se desarrolla en el 25-50% de los pacientes tratados con ATRA21,22 y está asociado con muertes aún cuando se utilicen corticoesteroides para controlar los síntomas.10,13,15 También se observan muertes atribuíbles a los efectos tóxicos de la quimioterapia de rutina en ensayos clínicos.9,12-14 Desde 1992, se ha utilizado RT-PCR para evaluar la presencia del gen de fusión PML- RARα en muestras de médula ósea de pacientes con LPA en remisión.23 Ha habido gran interés en el uso de RT-PCR para el seguimiento de pacientes para explorar la presencia de enfermedad

residual mínima (EMR) post-tratamiento. El objetivo es distinguir aquellos pacientes que tienen alto riesgo de recurrencia clínica.5,12,24,30 Los ensayos de RT-PCR positivos, en forma persistente o recurrente, tienen una clara asociación con una recurrencia clínica relativamente rápida.5,12,29,31,32 En un estudio prospectivo, Lo Coco et al. usaron RT-PCR para evaluar a 14 pacientes que habían experimentado RC según criterios clínicos y moleculares.25 A los pacientes se les administró terapia adicional cuando sufrieron recurrencia molecular (definida como dos ensayos de RT-PCR positivos consecutivamente) en vez de hacerlo cuando experimentaron recurrencia clínica. Después de recibir inicialmente el tratamiento indicado en el caso de recurrencia, 12 pacientes (86%) experimentaron una segunda recurrencia molecular. No obstante, se han identificado ciertas limitaciones en el uso de estos ensayos para evaluar la presencia de EMR en LPA.31,32 Para que pueda ser utilizado para predecir recurrencia y que tenga aplicación clínica, el ensayo de RT-PCR debe ser moderadamente sensible. La sensibilidad clínica relevante parece ser de 1x10-4 dado que 1x10-6 transcriptos de fusión PML-RARα han sido detectados en pacientes en remisión a largo plazo.33

Tratamiento de pacientes en recaĂda

Tratamiento de pacientes en recaída A pesar de los avances que se han logrado en el tratamiento de casos nuevos de LPA, la terapia fracasa aún en aproximadamente el 30% de los pacientes que reciben tratamientos de última generación, debido a muerte prematura o recurrencias.34,35 El ATRA ha sido usado como droga única para tratar a pacientes que han sufrido recurrencia después de una RC inicial inducida por ATRA. Esta estrategia ha tenido un éxito limitado ya que relativamente pocos pacientes (20%) experimentan RC después de re-inducción con ATRA solo.8,16,36-41 El protocolo más común para la inducción de una segunda RC es ATRA combinado con quimioterapia. Las recurrencias que ocurren poco después de que se deje de administrar ATRA, generalmente no responden a ATRA aún a dosis altas. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que el uso prolongado de ATRA está asociado con un catabolismo aumentado de la droga y la resultante reducción de los niveles máximos de ATRA en suero.42 Las recurrencias tardías pueden responder a ATRA. A pesar de todo, las segundas RC generalmente no perduran43-45,35 y se han investigado estrategias de trasplante de células madre para pacientes en segunda RC.

Las recurrencias tempranas con frecuencia no responden a ATRA

En un estudio reciente, Thomas y col. usaron la terapia por inducción con ATRA seguida de quimioterapia intensiva secuencial, en 50 pacientes en primera RC, 39 de los cuales ya habían sido tratados con ATRA.45 El protocolo de quimioterapia intensiva consistió en etopósido, mitoxantrona y Ara-C (EMA).

Cuarenta y cinco pacientes (90%) experimentaron RC. Cinco pacientes (10%) murieron por causa de la toxicidad de la quimioterapia. Según el programa, aquellos pacientes que experimentaran RC con el protocolo ATRA + EMA recibirían un trasplante autólogo de células madre de sangre periférica (PBSCT) o trasplante alogénico de médula ósea (BMT). El trasplante alogénico es un procedimiento potencialmente curativo peEl trasplante de células madre ro está asociado con una alta toxicidad y requiepuede ser utilizado re de la disponibilidad de un donante compatien una segunda RC ble. Una vez realizado el trasplante alogénico, pero es un procedimiento se asocian morbilidad y mortalidad adicional al complejo que requiere desarrollo de rechazo del trasplante en el huésuna gran cantidad ped (EICH). Más aún, el trasplante alogénico frede recursos cuentemente se ve restringido a pacientes más jóvenes (<50 años) y este procedimiento no es, por lo tanto, una opción para muchos pacientes con LPA recurrente. En este estudio, 11/45 pacientes que experimentaron RC recibieron trasplante alogénico. Uno de los objetivos del estudio fue evaluar la seguridad y eficacia del PBSCT autólogo, un procedimiento que le ofrece al paciente un protocolo potencialmente curativo sin la necesidad de un donante compatible y sin los riesgos asociados a EICH. Según el programa, los 34 pacientes que experimentaron RC pero que no tenían un donante compatible, recibirían un trasplante autólogo y, efectivamente, 22/34 recibieron el trasplante. El gran número de pacientes que no recibió el PBSCT fue por toxicidad severa inducida por terapia con EMA (n=6), recurrencia temprana (n=3), fracaso en la recolección de células madre o negativa a recibir el tratamiento (n=3).

La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 3 años en los pacientes que efectivamente recibieron PBSCT, fue de 77% (63% haciendo un análisis de los pacientes que se proyectaba tratar). De los 11 pacientes que recibieron trasplante alogénico, la SLE media fue de 8.2 meses y la SLE a 3 años fue de solamente el 11% debido a un alto índice de mortalidad asociada al tratamiento (8 muertes debidas a infección severa o EICH). Thomas y col. concluyeron que los resultados de PBSCT eran alentadores en cuanto al tratamiento de pacientes con LPA recurrente, pero que un trasplante alogénico sería demasiado tóxico No hay un después de una terapia de rescate con ATRA y quitratamiento mioterapia intensiva con EMA. Cortes y col. inforestándar para LPA maron de un valor de RC del 82% en 17 pacientes recurrente que habían sufrido recurrencia después de la o refractaria quimioterapia o que no habían respondido al tratamiento y que fueron tratados con ATRA + quimioterapia como terapia de salvación.43 Este método trajo aparejados dos efectos tóxicos significativos: el síndrome ATRA (también llamado síndrome del ácido retinoico o síndrome de diferenciación) que afectó a 4 pacientes (24%) y fue fatal en un caso, y el desarrollo de trombosis en 3 pacientes (18%). Los anticuerpos monoclonales específicos para CD33, una glicoproteína que se expresa en blastos leucémicos y en células progenitoras normales de la línea mieloide, pueden jugar un papel para mejorar el tratamiento de LPA recurrente. Se han empleado, con éxito moderado, anticuerpos monoclonales anti-CD33 (marcados con radionucléidos) como terapia de consolidación después de una segunda RC inducida por ATRA en un número limitado de pacientes.37,46

Serán necesarios estudios adicionales para elucidar el papel de los anticuerpos monoclonales anti-CD-33 en esta enfermedad. El ATRA liposomal se desarrolló como una preparación intravenosa (IV) que pudiera evitar el metabolismo enterohepático que se desarrolla cuando ATRA se administra por vía oral. Esta vía de administración podría evitar algunos de los problemas asociados a la administración oral de ATRA.47 Cuando se administró ATRA liposomal a 69 pacientes (56 posibles de evaluación) con LPA, se indujo RC en 20/23 (87%) casos nuevos, en 14/18 (78%) pacientes en primera recurrencia y en 3/13 (23%) pacientes en, por lo menos, su segunda recurrencia. El ATRA liposomal podría ser de particular valor en pacientes que no pueden tolerar medicación por vía oral. El retinoide sintético Am80 es un agente inductor de la diferenciación que tiene varias ventajas potenciales sobre ATRA: es 10 veces más potente que ATRA para inducir la diferenciación in vitro y es significativamente más estable frente al calor, la luz y la oxidación. Am80 no se une a proteínas que a su vez se unen al ácido retinoico celular (CRABP) y no estaría afectado por el aumento en los niveles de CRABP asociadas a la resistencia a ATRA. De 24 pacientes con LPA que sufrieron recurrencia después de tratamiento con ATRA, 14 (58%) experimentaron una segunda RC con Am80 como agente único. Los inhibidores de la histona desacetilasa pueden representar una estrategia prometedora para devolver la sensibilidad a ATRA en pacientes con LPA que han desarrollado resistencia a ATRA35,50,51 Estos agentes, que afectan significativamente la transcripción génica, han restablecido la capacidad de respuesta a ATRA en líneas celulares de LPA resistentes a ATRA.52

En resumen, el tratamiento estándar de LPA recurrente está limitado por la resistencia a ATRA y por la morbilidad y mortalidad asociadas a la quimioterapia, particularmente las antraciclinas. Se deben desarrollar nuevas técnicas más efectivas y menos tóxicas. Se identificó al trióxido de arsénico (ATO) como una terapia potencial para pacientes con LPA recurrente y se ha demostrado que es marcadamente efectivo como agente único para el tratamiento de pacientes con LPA recurrente/refractaria.53,56 El mecanismo de acción y la farmacocinética de ATO y los resultados de los ensayos clínicos con este agente en pacientes con LPA, se discuten en las siguientes secciones de esta monografía.

ArsĂŠnico, un remedio antiguo

Arsénico, un remedio antiguo El arsénico ha sido usado como medicamento por más de 2.400 años. Diferentes compuestos arsenicales se utilizaron en la antigua China, Grecia y Roma, y el arsénico todavía es el componente activo de medicamentos usados en el sur y centro de Asia. Los fundamentos de muchos conceptos modernos de quimioterapia derivan de los primeros trabajos de Ehrlich con compuestos arsenicales orgánicos. Estos compuestos fueron, en una época, el pilar de la quimioterapia. Por ejemplo, la solución de Fowler (arsénico inorgánico disuelto en agua) fue usado para controlar los valores altos Los primeros estudios con ATO de leucocitos en la leucemia mielógena crónica 57,58 mostraron una actividad (CML). No obstante, esta terapia cayó en significativa en LPA desuso después de 1930 con el advenimiento de los rayos X y, más tarde, de drogas citotóxicas convencionales, junto con informes de envenenamiento por ingestión crónica de bajas dosis de arsénico.59,60 El National Cancer Institute (NCI) de EEUU61 evaluó diferentes compuestos arsenicales en estudios preclínicos iniciales, pero el uso del arsénico como tratamiento para el cáncer virtualmente cesó a principios de los años setenta.62 ATO se identificó como el ingrediente activo de un medicamento chino para el tratamiento de la leucemia a finales de los años sesenta. El ATO parcialmente purificado fue estudiado inicialmente en China. Publicaciones de origen chino han establecido que ATO es marcadamente eficaz como agente único para el tratamiento de LPA.53,54,63,64

Dos estudios describieron el éxito de la aplicación de medicamentos chinos tradicionales conteniendo ATO (Ailing-1).63,65 El primer estudio usando ATO inorgánico (agente 713) fue publicado en 1996.64 Ese trabajo presentó datos fiables de 75 pacientes con LPA (el diagnóstico se basó en criterios morfológicos), que recibieron ese agente como inductor de remisión. La droga se administró como infusión diaria durante, por lo menos, 28 días. Se obtuvieron RC en 22/30 (73%) de los pacientes sin tratamiento previo, en 22/45 (49%) pacientes con recurrencia o LPA resistente a ácido retinoico/quimioterapia. Los efectos adversos incluyeron náuseas, vómitos o diarrea en 25% de los casos, entumecimiento de manos y pies (11%) y pigmentación cutánea leve (6%). Se presentaron datos de seguimiento de 32 pacientes durante 3 años. Ninguno de ellos presentó manifestaciones de envenenamiento crónico por arsénico.64 Datos similares fueron reportados por el grupo de Shangai en los años noventa.53,54,66 Con posterioridad, TRISENOX® concentrado de 1 mg/ml de ATO para solución de infusión, se desarrolló en Estados Unidos y se empleó con notorio éxito como agente único en el tratamiento de pacientes con LPA recurrente/refractaria.55,56 La fórmula de TRISENOX® contiene ATO, producido en un proceso de fabricación que cumple con los requerimientos de las Buenas Prácticas de Fabricación. El uso de TRISENOX®, a diferencia de formulaciones locales de ATO, debería garantizar la posibilidad de comparar los resultados de los estudios en función de las dosis administradas y de la presencia/ausencia de contaminantes.

C贸mo funciona ATO Un enfoque moderno

Cómo funciona ATO. Un enfoque moderno La actividad de ATO en LPA está asociada a varios mecanismos de acción (Figura 1): • Inducción de apoptosis • Degradación de los transcriptos de fusión de LPA e inducción de diferenciación parcial • Efectos antiproliferativos • Cambios en el microambiente

Inducción de apoptosis La apoptosis está estrictamente regulada por un conjunto de genes que promueve la muerte celular o la supervivencia de la célula. Existen dos vías de señalización que conducen a la apoptosis: la vía del "receptor de muerte celular" y la vía mitocondrial. Los genes que juegan un papel central en el control de la apoptosis tales como p53, Bcl-2, c-Myc, y el gen del retinoblastoma, frecuentemente están mutados o desregulados en células malignas.67 Muchos de los estudios preclínicos de LPA han usado una línea celular única llamada NB468 que deriva de la médula ósea de un pacien-

te con LPA y contiene la translocación t(15;17), yuxtaponiendo los genes PML y RARα.69 Otros estudios usando NB4 y otras líneas celulares de leucemia mieloide, evidenciaron que ATO puede regular negativamente la proteína Bcl-2, favoreciendo así la apoptosis.66,70 Se observa la inducción de apoptosis a concentraciones de ATO de 0.52.0 mmol/l que son, clínicamente, posibles de alcanzar.71 74 Esta actividad es independiente de la expresión de PML y PML-RARα. Este hecho sugiere que ATO podría tener alguna actividad frente a otras leucemias.70 La generación de especies reactivas de oxígeno puede causar la pérdida de potencial mitoconATO tiene múltiples mecanismos de acción drial con los consecuentes cambios en la permea.75 bilidad de la membrana. Agentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno participan en la reducción del potencial de membrana mitocondrial, induciendo la liberación del citocromo c y la activación de caspasa 3, promoviendo la apoptosis.74,75 ATO inhibe la actividad de GPx y aumenta el contenido de peróxido de hidrógeno de la célula (Figura 2). Algunos estudios han demostrado que la combinación de ácido ascórbico con ATO puede aumentar aún más el contenido intracelular de peróxido de hidrógeno y la inducción de apoptosis.76,78 Una vez que se elucidó el papel central del GSH intracelular en la regulación de los niveles de radicales libres, se desarrollaron diferentes estrategias para modular este sistema. In vitro, se ha usado butionina

La inducción de apoptosis por ATO es independiente de la expresión α de PML-RARα

sulfoximina (BSO) para eliminar o reducir los niveles de GSH y restaurar la sensibilidad en células resistentes a arsénico. Este compuesto también aumenta la sensibilidad a ATO en células con niveles intrínsecamente elevados de GSH.76,79 Las caspasas son proteasas aspartato-específicas que se sintetizan como proenzimas inactivas.80 Las caspasas se inactivan mediante un efecto cascada y juegan un papel fundamental en la fase de degradación de la apoptosis. ATO induce la activación de las caspasas. Estudios con la línea celular NB4 y con líneas celulares de melanoma, han confirmado esta vía como un mecanismo de acción de ATO.74,77,81-85

Figura 1. Posibles mecanismos de acción de ATO

Degradación de la proteína de fusión específica de LPA y diferenciación parcial El gen de fusión PML-RARα codifica una proteína quimérica que produce un bloqueo a nivel de promielocito de la diferenciación mieloide (Figura 3). ATO origina la degradación de PML-RARα. Este proceso contribuye a su mecanismo de acción.73,87,88 Después del tratamiento con ATO se observan cambios morfológicos evidentes compatibles con la diferenciación parcial de células LPA.54,65,86

Figura 2. Vía por la cual el ATO inhibe GPx y aumenta el contenido celular de peróxido de hidrógeno, induciendo apoptosis

Esta interpretación no tiene aceptación universal. Investigadores en Alemania postulan que ATO induce apoptosis por la unión covalente de PML-RARα con una proteína del tipo PIC-1/SUMO-1. La apoptosis inducida por ATO es independiente de Bcl-2 y de caspasa 3. Sólo las células que tienen la proteína de fusión PML-RARα y no la PLZF- RAR son susceptibles a la apoptosis inducida por ATO.89 En un estudio reciente, se evidenció un fuerte sinergismo entre ATO y cAMP en la degradación de la proteína de fusión PML-RARα y en la promoción de la diferenciación de células NB4 y LPA de pacientes.90

Inhibición de la proliferación Estudios realizados en células de mieloma humano evidenciaron que ATO tiene un efecto antiproliferativo. A concentraciones farmacológicas, el arsénico produce una inhibición, dependiente de la dosis y del tiempo de exposición, de la supervivencia y crecimiento de líneas celulares de mieloma.91,92

El tratamiento con ATO in vivo e in vitro induce la diferenciación parcial de células LPA

ATO indujo la inhibición del ciclo celular. Se observó un bloqueo en G1 ó G2/M. Esta actividad antiproliferativa sugiere un papel potencial de ATO en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple.93 La inhibición de la proliferación celular por ATO también ha sido demostrada en líneas celulares de leucemia mieloide.94,95

La inhibición de la actividad de telomerasa también puede contribuir a los efectos antiproliferativos de ATO. La actividad de telomerasa se encuentra frecuentemente en células cancerosas avanzadas y puede ser importante para la continuación de la proliferación de las células cancerosas.96 Una menor actividad de telomerasa redunda en lesiones en los extremos de los cromosomas que pueden causar la muerte celular. ATO inhibe la transcripción del gen hTERT que codifica la subunidad de transcriptasa inversa de la telomerasa humana.97 La inhibición de la expresión de la telomerasa por ATO podría contribuir a su eficacia terapéutica frente a LPA.

Figura 3. La degradación mediada por ATO de PML-RARα promueve la actividad transcripcional de RARα.

Cambiando el microambiente Los factores microambientales, incluyendo la densidad de vasos sanguíneos, juegan un papel central en el crecimiento de tumores sólidos. También se cree que estos factores son importantes para la expansión de poblaciones de células leucémicas. Se ha demostrado que las células leucémicas producen agentes angiogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial (VEGF). La vascularización local está aumentada en la médula ósea leucémica,98,99 incluyendo los casos de LPA.100 Se ha demostrado que ATO inhibe la producción de VEGF por células leucémicas y que puede afectar a la vascularización, induciendo apoptosis en las células endoteliales.101 En modelos animales, una única administración de ATO indujo un colapso vascular en tumores sólidos causando necrosis hemorrágica.102

ATO en el organismo

ATO en el organismo La mayoría de los datos farmacocinéticos se encuentran en la literatura científica y médica y en revisiones formales del tema realizadas por agencias oficiales, incluyendo la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la US Environmental Protection Agency (EPA) (Agencia de Protección Ambiental de EEUU), como parte de su evaluación de los riesgos para el hombre de la contaminación del agua y del aire con compuestos arsenicales. Algunos de estos estudios han usado ATO en solución o una sal soluble de arsenito. ATO (As2O3) experimenta solvólisis espontánea en medio acuoso dando lugar a la formación de dos equivalentes de la forma soluble, ácido arsenioso [As(OH)3] La presencia de cualquiera de las formas ionizadas, tales como el mono-anión As(OH)2(O), depende del pH de la solución. El primer pKa de As(OH)3 es aproximadamente 9.3. Es decir, que a pH 9.3, aproximadamente el 50% de ATO estará ionizado. A pH fisiológico, es decir a pH aproximadamente 7.4, ATO está presente casi exclusivamente como el triácido, As(OH)3, independientemente de si la fuente de ácido arsenioso en la solución es ATO o arsenito de sodio [NaAs(OH)2(O)]. Esto indica que es razonable usar los resultados de experimentos realizados con un compuesto cuando se considera la cinética del otro compuesto.

Absorción La absorción de las formas trivalentes del arsénico ha sido analizada extensamente en varios trabajos de revisión.103-105 Aproximadamente

el 90% de una dosis única de arsenito, administrada por vía oral, se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal en el hombre. En ratones a los que se les administró una dosis oral no tóxica de ATO (10 mg/kg), la concentración máxima de arsénico en sangre y tejidos se encontró a las 2 horas de la administración (400 ng/mg en plasma y 200-3.000 ng/mg en tejidos). Luego los niveles descendieron rápidamente, quedando solamente trazas a las 24-72 horas.

Distribución El arsénico se distribuye rápidamente. Las concentraciones más altas se alcanzan en hígado, riñón y bazo, después de exposiciones agudas o crónicas.104,106 Los compuestos arsenicales inorgánicos atraviesan la placenta cuando se administran por vía oral o se inyectan en ratones, hamsters o primates preñados. El arsénico generalmente se distribuye de forma similar en el feto en estado avanzado y en el animal adulto.104

Metabolismo El arsénico trivalente se metaboliza a ácido metilarsénico (MAA) por metilación y luego, rápidamente, a ácido dimetilarsénico (DMAA, también conocido como ácido cacodílico).104,105,107 El principal lugar de metilación in vivo es el hígado pero la metilación también ocurre en riñón y en sangre. El efecto de la administración crónica de ATO

sobre los metabolitos excretados en la orina se estudió en ratas a las que se les administró ATO en el agua de bebida (10 mg/l) durante 7 meses.108 Se describió un aumento en la cantidad total de arsénico excretado por día, principalmente como DMAA. En hamsters macho, se encontró que ATO, administrado por vía oral en una dosis de 4.5 mg/kg, estaba metilado. Las máximas concentraciones en sangre completa fueron de arsénico inorgánico al cabo de 1 hora, MAA a las 12 horas y DMAA a las 24 horas. El arsénico desapareció rápidamente de la sangre completa y del plasma y volvió a los valores iniciales al cabo de 72 horas.

Eliminación La eliminación de compuestos de arsénico ha sido extensamente estudiada en ratones, ratas, hamsters, conejos, perros y monos.104 La mayor vía de eliminación es la excreción renal. La excreción fecal constituye menos del 10% del total de la eliminación.109 El grupo de Shangai ha reportado datos farmacocinéticos preliminares usando una solución de ATO administrada como infusión IV diaria de 10 mg durante 4 horas.53 La concentración plasmática media (Cpmax) fue de 6,85 mmol/l (rango 5,54-7,3 mmol/l), la vida media de eliminación t1/2α fue de 0,89 ± 0,29 horas, y la vida media t1/2β fue de 12,13 ± 3,31 horas. En 5 individuos se midieron nuevamente las concentraciones de arsénico en plasma después de, por lo menos, 1 mes de tratamiento. Los resultados fueron similares a los observados el primer día de tratamiento, indicando la falta de acumulación del arsénico.

A pesar que el contenido de arsénico en pelo y uñas fue aumentando progresivamente, los valores permanecieron por debajo del límite superior normal (3 mg/g). La cantidad de arsénico en pelo y uñas tendió a disminuir cuando se dejó de administrar la droga, mientras que la excreción urinaria de ATO tendió a continuar, indicando que el arsénico restante se estaba eliminando. Se ha desarrollado en EEUU un ensayo para detectar As2O3 y sus principales metabolitos. El ensayo, validado y patentado, ha sido empleado para estudiar la farmacocinética de TRISENOX® 0,15 mg/kg en pacientes pediátricos.110 La Cpmax del arsénico trivalente osciló entre 29 y 45 ng/ml, la vida media plasmática fue de 7 horas y no se encontró arsénico trivalente en plasma después de 8-10 horas de la administración. Con un protocolo de administración diaria, las concentraciones plasmáticas alcanzaron los valores del estado estacionario en 8-10 días.

Dosis recomendada La dosis recomendada, 0,15 mg/kg peso, fue la dosis media administrada a los primeros pacientes tratados en el estudio piloto y fue usada en los 40 pacientes del ensayo multicéntrico de TRISENOX®. Los datos farmacocinéticos anteriores indican que esta dosis de TRISENOX® se elimina del plasma antes de que se administre la siguiente dosis diaria.

No se realizaron estudios formales de búsqueda de dosis con TRISENOX® . Ya se había demostrado que la dosis recomendada era efectiva y tenía un perfil de toxicidad manejable, tal como se describe en las siguientes secciones de esta monografía.

TRISENOX® Eficacia clínica

TRISENOX® - Eficacia clínica Los análisis de eficacia clínica se basan en dos ensayos, cada uno de los cuales incluye dos ciclos de TRISENOX® (inducción + consolidación): un estudio piloto en un único centro 97-66 (12 pacientes) y un ensayo multicéntrico POLARXASO1 (40 pacientes).

Estudio piloto en fase II de LPA recurrente/refractaria El estudio piloto (97-66) se llevó a cabo en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center desde Octubre 1997 hasta Junio 1998.55,111 Los criterios de inclusión en este estudio incluyeron diagnóstico de LPA confirmado por análisis citogenético o por hibridación fluorescente in situ (FISH) en pacientes con una translocación t(15;17), o mediante el ensayo de RT-PCR para los transcriptos de fusión PML-RARα. Los pacientes tenían que haber experimentado recurrencia después de un tratamiento que incluía ATRA + una combinación de drogas citotóxicas. La terapia de inducción consistió en infusiones diarias de TRISENOX® de 5, 10, 15 mg/dosis o de 0,15 mg/kg (Tabla 1), hasta que la médula ósea estuviera libre de células leucémicas. El estudio originalmente usó una dosis constante de 10 mg pero ésta fue corregida a 15 mg después de haber incluido a 5 pacientes en el estudio. Luego se volvió a corregir a una dosis relacionada con el peso corporal, para evitar la sobredosificación en los niños que fueron incluidos en el ensayo. Los pacientes que experimentaron RC podían recibir un ciclo de terapia de consolidación empezando aproximadamente 3-6 semanas después de la finalización de la terapia de inducción.

Aquellos pacientes que no experimentaron RC durante la terapia de inducción no recibieron más tratamiento. Once de los 12 (92%) pacientes con pretratamiento intenso que fueron incluidos en el estudio piloto, TRISENOX® es una terapia eficaz experimentaron RC con TRISENOX® (Tabla 2). Un cuando se usa para paciente que fue incluido en el ensayo mientras estaba en hemodiálisis, sufrió una hemorragia inducción/consolidación en pacientes con LPA intracraneal al día 1 y murió al día 5 después de ® recurrente/refractaria haber recibido 5 dosis de TRISENOX . Los 11 pacientes en RC completaron el protocolo de consolidación programado. Se ofreció un protocolo de extensión (fuera de este ensayo) de terapia de mantenimiento a los pacientes en RC. Siete pacientes recibieron por lo menos un ciclo de mantenimiento. Contando todos los ciclos de TRISENOX® del protocolo original y del protocolo de extensión, dos pacientes completaron un total de cuatro ciclos, cuatro pacientes completaron cinco ciclos, y uno completó seis ciclos. La duración media de la remisión fue de más de 10 meses (rango 1-32+ meses). La remisión de médula ósea generalmente estuvo seguida de la recuperación de las plaquetas y luego de la recuperación de los leucocitos de sangre periférica. En el estudio piloto Se alcanzó RC clínica según todos los criterios a una media de 47 días (rango 15-83 días) después de iniciada la terapia. Antes de empezar el tratamiento con TRISENOX®, seis pacientes habían dado

el índice de RC fue del 92%

8 de 11 pacientes en RC se volvieron RT-PCR negativos para PML-RARα

reacción positiva para el transcripto de fusión PML-RARα por RT-PCR, y seis tenían la translocación t(15;17) identificada por citogenética convencional. Después de dos ciclos de terapia, 8 de los 11 pacientes dieron una reacción negativa y 2 de los otros 3 pacientes sufrieron recurrencia durante la terapia de consolidación sin haberse convertido en RT-PCR negativos, falleciendo al poco tiempo debido a LPA progresivo.

Nivel de dosis

Número de pacientes

Dosis media diaria (rango)

5 mg 10 mg 15 mg 0,15 mg/kg

1 (1009 - un niño) 6 (1001 a 1005 - un niño) 3 (1006, 1007, 1010) 2 (1011, 1012)

0,17 0,15 (0,06 - 0,18) 0,17 (0,16 - 0,2) 0,15

Tabla 1. Dosis administradas en un estudio piloto de terapia con TRISENOX® en LPA recurrente/refractaria.

El tercer paciente, un niño de 9 años, presentó resultados negativos por citogenética convencional y por FISH. Se le sometió a trasplante alogénico poco tiempo después de la consolidación mientras aún estaba en remisión clínica y continuaba vivo en el último control, 29 meses después del inicio de la inducción.

Ensayo en fase II multicéntrico en LPA recurrente/refractaria Se realizó un segundo estudio abierto (PLRXASO1) en 9 centros en EEUU, entre Abril de 1998 y Julio de 1999.56,112 Los objetivos primarios de este estudio multicéntrico fueron determinar el índice y duración de la RC y el perfil de seguridad de TRISENOX® para el tratamiento de pacientes con LPA que habían experimentado recurrencia o se habían vuelto refractarios a la terapia anti-leucémica convencional. Los objetivos secundarios fueron determinar los índices de supervivencia total y supervivencia libre de enfermedad (SLE) en estos pacientes. Criterios de inclusión: • Diagnóstico de LPA basado en morfología de médula ósea • Confirmación de la presencia de células mononucleares de sangre o médula ósea con t(15;17) por citogenética convencional, ensayo positivo RT-PCR para PML-RARα o análisis por FISH evidenciando translocaciones RARα o PML. • Recurrencia o resistencia a la terapia antileucémica estándar, definida como, por lo menos, un ciclo de terapia de quimioterapia de inducción usando un antibiótico de antraciclina y, por lo menos, un ciclo de terapia de inducción o mantenimiento usando ATRA o ácido 9-cisretinoico.

Número Edad paciente (años)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

36 45 30 62 25 75 40 13 9 70 28 23

Duración Número del de ciclos previos tratamiento (días)*

2b 3b,c 3c,d 3e 3e 1 1 6b,c,d 1b 2 f,b,c 2 3b,g

36 39 37 16 30 12 33 27 33 28 35 5

Dosis diaria (mg/kg)

0,175 0,119 0,183 0,100 0,061 0,197 0,159 0,183 0,168 0,158 0,15 0,15

Dosis Tiempo acumulada hasta la (mg) remisión (días)

360 390 370 160 300 180 495 270 165 420 515 75

Tiempo Tiempo (días) hasta un (días) recuento de hasta un leucocitos recuento de plaquetas ≥3.000 / ≥100.000 / mm3 mm3

54 83 41 15 76 30 47 52 28 77 74 -

37 43 39 14 76 15 47 43 28 77 46 -

54 83 41 14 31 30 43 52 28 49 74 -

Tabla 2. Características clínicas y resultados de la terapia - un estudio piloto de TRISENOX® en LPA recurrente

a Todos los pacientes habían recibido previamente uno o más ciclos de ATRA y de una antraciclina; todos, a excepción del paciente 11 también habían recibido Ara-C. b El paciente había demostrado ser resistente a retinoides (es decir que no respondió al tratamiento durante la reinducción o sufrió recurrencia mientras recibía terapia de mantenimiento con retinoides). c El paciente también había recibido mitoxantrona y/o etopósido.

d El paciente también fue sometido a TMO alogénico. e El paciente había recibido ácido 9-cis-retinoico + M195 (un anticuerpo monoclonal dirigido a CD33). f El paciente también había recibido metotrexate, vincristina y mercaptopurina. g El paciente murió al día 6 del ensayo.

• Creatinina sérica <2,5 mg/dl. Debido a que TRISENOX® se elimina por riñón, se incluyó este criterio para garantizar que los pacientes tuvieran una función renal adecuada que permitiera la eliminación de la droga. • Bilirrubina sérica <2,5 mg/dl. Se incluyó este criterio para garantizar que los pacientes tuvieran una función hepática adecuada y para permitir una evaluación razonable del perfil de seguridad de TRISENOX®. Los criterios de exclusión incluyeron pacientes embarazadas, lactando o recibiendo tratamiento concomitante con quimioterapia citotóxica (salvo en el caso de quimioterapia intracraneal para el tratamiento de leucemia del SNC), radiación u otros protocolos experimentales. De esta manera se evitó la eventual superposición de potenciales efectos tóxicos. En este ensayo los pacientes podían ser tratados en forma ambulatoria o ingresados en hospital. La dosis administrada de TRISENOX® fue de 0,15 mg/kg, diluida en 100-500 ml de dextrosa al 5%. Cada dosis fue administrada como una infusión IV de 1-2 horas. Durante la inducción se administraron dosis diarias.

En el estudio multicéntrico el índice de RC fue del 85%

Se discontinuaría la terapia de inducción cuando un paciente cumpliera con los criterios de remisión de médula ósea, después de 60 dosis, o si se observaban síntomas que sugirieran toxicidad seria, potencialmente asociada al arsénico.

Si ocurriera toxicidad asociada al arsénico, se debería internar a los pacientes y brindarles la atención necesaria en combinación con terapia por quelación con dimercaprol seguido de penicilamina, si se considerara conveniente. Si los pacientes manifestaran enfermedad progresiva evidente durante el tratamiento con TRISENOX®, deberían ser retirados del estudio y tratados con métodos alternativos correspondientes a su condición médica. No se consideró a la leucocitosis en ausencia de promielocitos anormales como evidencia de progresión de la enfermedad.

El índice de RC fue similar en todos los subgrupos de pacientes

El tratamiento con TRISENOX® podría ser interrumpido, ajustado o discontinuado, si se observara una toxicidad superior a NCI-CTC grado 3, que se considerara que pudiera estar asociada al tratamiento con TRISENOX®.

El tratamiento también podría interrumpirse en el caso de significativa: • Hepatotoxicidad (definida como aumento de la bilirrubina sérica, SGOT o fosfatasa alcalina >5 veces los niveles basales) • Nefrotoxicidad (definida como creatinina sérica >4 veces el límite superior normal) • Deterioro neurológico significativo • Neuropatía periférica severa • Cualquier efecto tóxico de grado 4 no hematológico Los pacientes que experimentaran estas reacciones, y que fueron clasificadas como probablemente atribuibles a ATO, podrían reanudar el tratamiento únicamente después de la resolución del evento tóxico o después de la recuperación de los valores normales correspondientes a la anomalía que motivó la interrupción. En esos casos, se reanudaría el tratamiento al 50% de la dosis diaria precedente. Si el evento adverso no se repitiera en el plazo de 3 días de reanudado el tratamiento a la dosis reducida, la dosis diaria podría ser re-escalada de nuevo al 100% de la dosis original. Los pacientes que sufrieran una recurrencia de toxicidad, deberían ser retirados del estudio definitivamente. Los pacientes a los que se les interrumpió el tratamiento por causas probablemente no relacionadas con el tratamiento con TRISENOX®, podrían reanudar el tratamiento al 100% de dosis, a criterio del investigador.

Edad (años) Sexo Grupo étnico

Rango de peso corporal

Meses desde diagnóstico Tiempo desde diagnóstico

TMO previo Número de ciclos previos

Media Mediana (rango) Masculino Femenino Caucásico Negro Hispánico Isleño < 75 kg 75-100 kg > 100 kg Media Mediana (rango) < 12 meses > 12 meses No se registra Si No 1 2 3 4

39,6 40,0 (5-73) 40,0 (5-73) 16 30 5 3 2 13 18 9 22,7 18,1 (9-53,8) 4 33 3 5 35 19 17 3 1

Tabla 3. Características demográficas y basales - ensayo multicéntrico de TRISENOX® en LPA recurrente

Se definió RC como <5% de blastos en la médula ósea celular con desaparición de células leucémicas y un valor de leucocitos (WBC) en sangre periférica de ≥3.000/mm3, o un valor absoluto de neutrófilos de ≥1.500/mm3 y un valor de plaquetas de ≥100.000/mm3. Las evaluaciones de médula ósea se realizaron el día 28 o antes, El 90% de los pacientes evaluables cuando se produjo RC o aproximadamente a los en RC se volvieron 30 días posteriores a la RC.

RT-PCR negativos para PML-RARα

Aquellos pacientes que experimentaron RC (en términos de evaluación de médula ósea y sangre periférica) podían recibir un ciclo de consolidación con TRISENOX®, comenzando aproximadamente 3 semanas después de la finalización del ciclo de inducción. El protocolo del ciclo de consolidación fue TRISENOX® a la misma dosis que la empleada durante la inducción en un esquema de administración de 5 días por semana solamente, o todos los días, o alguna combinación de ambos esquemas hasta alcanzar un total de 25 tratamientos acumulados. La terapia de consolidación debería TRISENOX®, como agente único, completarse en un plazo de 5 semanas. Aquellos está asociado pacientes que no experimentaran RC con el a remisiones durables tratamiento de inducción no podrían recibir tratamiento adicional dentro del marco de este ensayo. Cuarenta pacientes con LPA recurrente/refractaria fueron tratados con TRISENOX® 0,15 mg/kg. La edad media fue de 40 años (rango 5-73 años); 48% de los pacientes estaban en primera remisión y 52% estaban en, por lo menos,

segunda remisión (Tabla 3). Treinta y cuatro pacientes (85%) experimentaron RC y pudieron recibir un único ciclo de consolidación con TRISENOX®. No obstante, seis de estos 34 pacientes no recibieron tratamiento adicional con TRISENOX® por las siguientes razones: dos recibieron trasplante alogénico, uno abandonó el tratamiento a raíz de reacciones adversas durante la inducción (alteraciones en el estado mental, fiebre, convulsiones y necrosis de médula ósea) y tres rehusaron el tratamiento adicional por razones personales no relacionadas con un evento adverso. Dos de los seis pacientes que no experimentaron RC clínica recibieron un segundo ciclo de inducción con TRISENOX® como una excepción al protocolo. Ambos pacientes habían recibido trasplante alogénico antes de ingresar al ensayo y experimentaron remisión de médula ósea y de leucocitos pero no cumplieron con el criterio de plaquetas para ser considerados en RC. Uno se volvió RT-PCR negativo. Estos pacientes fueron tratados nuevamente para intentar inducir RC. En ambos casos el intento fracasó. El tiempo medio hasta la remisión de médula ósea fue de 33 días (rango 20-85 días) y el tiempo medio hasta RC clínica fue de 59 días (rango 28-85 días). El tiempo medio hasta RC presentada aquí, es similar al obtenido para la inducción de remisión empleando ATRA como agente único.12,17,37 Los índices de respuesta fueron similares para todos los grupos de edad, en pacientes que habían recibido uno o más ciclos previos y en pacientes que no habían respondido al trasplante previo (Tabla 4). No se encontró asociación entre el índice de RC y el tiempo desde el último tratamiento con ATRA o características demográficas o basales.

Variable demográfica Todos los pacientes Edad (años)

Sexo Grupo étnico

Rango de peso corporal

Dosis inicial (mg/kg) TMO previo RC previa Número de ciclos previos

Tiempo desde la terapia con ATRA

Grupo según tiempo desde la terapia con ATRA

RC/n

< 18 18-59 ≥ 60 Masculino Femenino Caucásico Negro Otros < 75 kg 75-100 kg > 100 kg < 0,145 0,145-0,155 Si No 1 2 >2 < 1 mes 1-6 meses 6-12 meses 12-18 meses > 18 meses < 1 año ≥ 1 año

34/40 (85%) 3/5 25/27 6/8 16/16 18/24 4/5 26/30 4/5 9/13 16/18 9/9 1/2 33/38 3/5 34/39 0/1 17/19 14/17 3/4 9/10 5/5 5/7 8/10 7/8 19/22 15/18

Tabla 4. Remisión completa según las características demográficas - ensayo multicéntrico de TRISENOX® en LPA recurrente

En 52 pacientes tratados con TRISENOX® en ensayos clínicos, el índice de RC fue del 87%

Veintinueve de los 34 pacientes que experimentaron RC tenían ensayos de RT-PCR que eran evaluables antes y después de la respuesta. Usando RT-PCR con una sensibilidad de 1 en 104, 26 de estos pacientes se volvieron negativos para el transcripto de PML-RARα después de la inducción (n=18) o después de la consolidación (n=8).

En este estudio, 14 de los 40 pacientes murieron 16-755 días después de comenzar la terapia con TRISENOX®. Se hizo el seguimiento de los 26 pacientes que sobrevivieron durante al menos de 351 días. Los valores estimados de supervivencia de KaplanMeier a los 18 meses fueron de 66% para supervivencia total y de 56% para SLE. Dado que los pacientes que experimentaron RC después de la terapia por inducción, podían recibir un trasplante potencialmente curativo, se hizo un análisis secundario de supervivencia total, discriminando los pacientes en el momento del trasplante para evaluar la supervivencia después del tratamiento con TRISENOX® solamente. El valor estimado de supervivencia a 12 meses para pacientes discriminados en el momento de BMT fue de 64%.

Después del tratamiento con TRISENOX® la supervivencia total a los 18 meses fue del 66%

Figura 4. Datos combinados de los ensayos con TRISENOX®: respuestas hematológicas y moleculares

En resumen: TRISENOX® es efectivo para la inducción de RC en pacientes con LPA recurrente/refractaria • Los pacientes que recibieron TRISENOX® IV hasta alcanzar remisión de médula ósea tuvieron un índice de RC del 85%

• Se alcanzó remisión de médula ósea en un tiempo medio de 33 días en los pacientes con RC • Se registró remisión molecular en 26/34 pacientes en RC y en 2 pacientes que no experimentaron RC • El tiempo medio hasta RC clínica fue de 59 días • Todos los pacientes en RC registraron por lo menos uno (y generalmente dos) ensayos citogenéticos moleculares o convencionales negativos para la translocación t(15;17) • Veinticuatro de los 34 pacientes (71%) en RC estaban en remisión a los 18 meses de seguimiento (a 12 de los 24 se les había realizado trasplante después de entrar en RC con TRISENOX® ). La terapia con TRISENOX® estaba asociada con supervivencias más largas que las que se esperan normalmente en pacientes con LPA recurrente/refractaria.35,43-45 • El valor estimado de supervivencia según Kaplan-Meier a los 18 meses fue de 66% • El valor estimado de supervivencia libre de enfermedad (RFS) según Kaplan-Meier a los 18 meses fue de 56% • Veinticinco (73%) de los 34 pacientes en RC seguían con vida en el control de 18 meses • Trece de los 28 pacientes que recibieron TRISENOX® (todos recibieron inducción y consolidación, algunos también recibieron terapia de mantenimiento) sin trasplante subsiguiente, seguían vivos y libres de enfermedad en el control de 18 meses.

Figura 5. Árbol de tratamiento mostrando la evolución de los 52 pacientes de los T R I S E N O X® hasta Agosto de 2001

Resultados combinados Cuando se combinaron los resultados de los 40 pacientes del estudio multicéntrico con los de los 12 pacientes del estudio piloto, se observó un índice de respuesta del 87% (45/52 pacientes) (Figura 4).113 De los 45 pacientes que experimentaron RC, 31 pacientes (69%) estaban vivos a un tiempo medio de seguimiento de 18 meses. El tiempo medio hasta remisión de médula ósea fue de 34 días

y el tiempo medio hasta RC clínica fue de 53 días.114 De los 45 pacientes que entraron en RC, 39 recibieron terapia de consolidación (Figura 5).

TRISENOX puede inducir remisiones moleculares aún en pacientes seriamente comprometidos

Dos pacientes que podían recibir terapia de consolidación, recibieron en su lugar trasplante de células madre (SCT). Otros cuatro pacientes también estaban en condiciones de recibir terapia por consolidación pero no lo hicieron: tres pacientes por razones personales, y uno debido a convulsiones relacionadas con la enfermedad y hemorragia pulmonar.

Globalmente, a un nivel de detección de 1x104 transcriptos PML-RARα, se alcanzó remisión molecular en el 83% (35/42) de los pacientes (Figura 5). Todos los pacientes que experimentaron remisión molecular lo hiCuando se usa cieron antes del día 120.

según las indicaciones, a la dosis recomendada Con una media de tiempo de seguimiento de ® TRISENOX tiene un 18.3 meses (rango 12-32 meses) según Kaplanperfil de seguridad Meier, las estimaciones de supervivencia a los manejable 18 meses fueron del 67% para el estudio piloto y y aceptable del 66% para el estudio multicéntrico (Figura 6). Usando los datos combinados, la supervivencia total a los 18 meses se estimó en 66%. La estimación, según Kaplan-Meier, de RFS a los 18 meses de los resultados combinados fue de 50% (Figura 7). De los 28 pacientes que entraron en RC con TRISENOX® y no recibieron trasplante de células madre posterior-

mente, 11 (39%) seguían vivos y sin evidencia de recurrencia al cabo de un tiempo medio de seguimiento de 18 meses. La recolección de células madre y SCT autólogo o alogénico son factibles después del tratamiento con TRISENOX®: 16 de los 19 pacientes (84%) que recibieron SCT (16 alogénico, 3 autólogo) después de terapia con TRISENOX®, seguían con vida en el último control realizado al cabo de 3-25 meses después del trasplante.

Figura 6. Resultados de los ensayos con TRISENOX®: estimados según Kaplan-Meier de sobrevida total

Figura 7. Resultados combinados de los ensayos de TRISENOX®: Estimado según Kaplan-Meier de la sobrevida libre de enfermedad a 18 meses

Las características del pretratamiento, incluyendo el número de tratamientos previos, no modificaron significativamente la supervivencia total a los 18 meses. No obstante, se observó una tendencia a una mejoría en la supervivencia en pacientes que habían recibido solamente un ciclo previo (Tabla 5). Así, aún en pacientes con pretratamiento intenso, incluyendo aquellos que experimentaron recurrencia después de trasplante alogénico, la supervivencia total a los 18 meses fue del ≥50%. El análisis de supervivencia a los 24 meses también ha evidenciado una tendencia a una evolución mejor en pacientes que habían recibido solamente

Demografía

Característica

Total Edad (años)

Sexo TMO previo Número de ciclos previos

Tiempo desde la terapia con ATRA

Estudio

< 18 18-59 ≥ 60 Masculino Femenino Si No 1 2 >2 < 1 mes 1-6 meses 6-12 meses 12-18 meses > 18 meses < 1 año ≥ 1 año

Nº de pacientes 52 7 34 6/11 28 24 7 45 22 20 10 9/10 5/5 5/7 8/10 7/8 12 40

Sobrevida total a 18 meses 66 86 66 55 73 69 57 68 86 55 50

67 66

Tabla 5. Sobrevida de los distintos subgrupos de pacientes - ensayo piloto y ensayo multicéntrico de TRISENOX® en pacientes con LPA recurrente. 113

un ciclo previo. La supervivencia total estimada a 24 meses fue del 77% para pacientes tratados en su primera recurrencia y del 50% para pacientes tratados en su segunda o subsiguiente recurrencia.115

TRISENOX速 Seguridad y tolerancia

TRISENOX® - Seguridad y tolerancia La base de datos de seguridad, mantenida incluye a más de 450 pacientes tratados con TRISENOX® en diversas patologías malignas, hematológicas y no hematológicas, como parte de ensayos clínicos o de programas de uso compasivo.116 Asimismo, la base de datos contiene informes sobre hechos adversos recibidos durante la experiencia en más de 400 pacientes que fueron tratados con TRISENOX® en EEUU. La Tabla 6 presenta las reacciones adversas registradas en 107 pacientes tratados con TRISENOX® en ensayos clínicos. En los dos estudios piloto de LPA recurrente, TRISENOX® fue bien tolerado.55,56,111,112 Los principales efectos adversos se observaron durante el ciclo de inducción y frecuentemente estaban asociados al síndrome de diferenciación de LPA. A diferencia de lo observado en otros estudios, este síndrome se produjo solamente en casos de pacientes con leucocitosis. También se observaron prolongación del segmento QT, neutropenia y trombocitopenia. En el estudio piloto, un paciente falleció a raíz de hemorragias cerebrales el día 6 después de haber recibido 5 dosis de ATO. Otros dos pacientes fallecieron el día 30 después del último tratamiento. Ambos habían experimentado recurrencia de LPA y habían recibido terapia de inducción y consolidación con TRISENOX®. Ninguna de las muertes estaba asociada con TRISENOX®. Por el contrario, serían compatibles con las complicaciones conocidas de LPA. En el estudio multicéntrico, ninguno de los pacientes falleció mientras estuvo en

tratamiento, pero tres pacientes fueron retirados del ensayo debido a efectos adversos serios que llevaron a la muerte a los pocos días de haber abandonado el ensayo. Dos de las tres muertes fueron debidas a coagulopatías asociadas a LPA (un sangrado gastrointestinal que produjo hipotensión e infarto, y una hemorragia intracraneal). Ninguno de estos pacientes había entrado en RC al momento de fallecer. La tercera muerte fue consecuencia de aspergilosis pulmonar preexistente. Nuevamente, ninguna de En los estudios piloto ninguna de las muertes estas muertes estaba relacionada con el trata® T R I S E N O X se relacionó miento con (Tabla 7).

con TRISENOX® Leucocitosis y síndrome de diferenciación LPA El síndrome de diferenciación LPA es similar al síndrome ATRA y está asociado a fiebre, aumento de peso, hipotensión, disnea, infiltrados pulmonares y derrames pericárdicos o pleurales, con o sin aumentos marcados en el número de leucocitos. Se considera que este síndrome es una consecuencia clínica de la activación celular durante el proceso de diferenciación en células LPA. El tratamiento indicado es altas dosis de corticoesteroides (dexametasona 10 mg dos veces por día durante 3-5 días) al primer síntoma del síndrome.

Sistema-órgano

Común*

Poco común**

Tastornos del sistema sanguíneo y linfático

Neutropenia Trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Hiperglucemia Hipocalemia

Neutropenia febril Leucocitosis Leucopenia Hipermagnesemia Hipernatremia Cetoacidosis

Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardíacos

Parestesia

Trastornos vasculares Tastornos respiratorios torácicos y del mediastino

Disnea Dolor pleurítico

Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos músculo- esqueléticos, de tejido conectivo y óseos

Artralgia Dolor óseo

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Fatiga Pirexia

Investigaciones

Alargamiento telomérico (AT) aumentado Aspartato aminotrasferasa aumentada ECG :QT prolongado

* Común , >1/100 y <1/10

Derrame pericárdico Taquicardia Vasculitis Hipoxia Derrame pleural Hemorragia Pulmonar alveolar Dolor abdominal superior Diarrea Eritema Prurito Dolor de espalda Dolor de espalda agravado Mialgia Dolor en los miembros Dolor de pecho Fatiga agravada Dolor Biopsia médula Bilirrubina sanguínea Magnesio en sangre disminuido

** Poco común, >1/1000 y <1/100

Tabla 6. Reacciones adversas a la droga registradas en 107 pacientes tratados con TRISENOX® en ensayos clínicos

La leucocitosis no es un requisito para que se desarrolle el síndrome de diferenciación LPA. Tampoco es cierto que todo paciente con leucocitosis desarrolla un síndrome de diferenciación clínica. No obstante, en los dos estudios de TRISENOX®, no todos los pacientes que tenían síntomas del síndrome presentaban también leucocitosis. Cuatro pacientes tuvieron eventos adversos serios que fueron reportados como síndrome de diferenciación LPA durante el tratamiento con TRISENOX®, pero 14 pacientes tuvieron síntomas indicativos del síndrome. Veintiséis pacientes tenían leucocitosis, 4 de ellos con valores por encima de 100.000/ml. Se han buscado indicadores pronósticos para identificar a los pacientes que presentarían riesgo de desarrollar el síndrome de diferenciación LPA o leucocitosis pero, por ahora, no se han identificado estos indicadores.

Coagulación intravascular diseminada (CID) Este síndrome es característico de LPA y se considera que es más grave en pacientes con leucocitosis inducida por el tratamiento. La mayoría de los pacientes (41/52) en los estudios piloto tenían CID sintomático en el momento de la primera consulta. El tratamiento con TRISENOX® no pareció exacerbar la incidencia de CID. La mortalidad en los estudios piloto a raíz de hemorragias asociadas a CID fue de aproximadamente 11%. Este dato es consistente con la mortalidad temprana de 10-15% reportada en la literatura.12,17,34

Prolongación del intervalo QT/QTc Un importante efecto adverso que se atribuye a TRISENOX® es la prolongación del intervalo QT/QTc que se observa en el electrocardiograma (ECG). En una revisión detallada e independiente de 100 electrocardiogramas de 99 pacientes en ensayos clínicos, solamente en 3 casos se encontró una prolongación absoluta de QT de >500 mseg117,118 mientras que en el 70% de los pacientes se observaron intervalos QT/QTc prolongados (>450 en hombres, >470 en mujeres). Se sabe que la prolongación de QT está asociada con una arritmia ventricular polimórfica. Esta arritmia ventricular puede estar asociada a episodios de síncope y, ocasionalmente, a episodios de muerte cardíaca súbita. Hay varias características intrínsecas que hacen que un paciente tenga mayor riesgo de sufrir arritmia ventricular polimórfica: sexo femenino, hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia, uso de diuréticos, recuperación de fibrilación auricular reciente, insuficiencia cardíaca congestiva o cardiomiopatía, prolongación de QT durante la administración de la droga, intervalo QT basal prolongado. Se ha informado de tres muertes debidas a arritmia ventricular polimórfica y tres muertes súbitas sin arritmias en pacientes tratados con ATO.119,120 El ATO empleado en estos estudios estaba fabricado en farmacias locales y no era el TRISENOX® comercialmente disponible, con el que no se ha informado de ninguna muerte asociada a arritmia cardíaca en más de 800 pacientes tratados en ensayos clínicos y en experiencia post-marketing.116-118 Los estudios en los que se reportaron estas muertes fueron realizados antes de que se elaboraran las directrices para el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento con ATO.

A pesar de que no se registraron consecuencias serias después de los incidentes de prolongación de QT en los ensayos clínicos empleando TRISENOX®, es importante realizar un control meticuloso de los ECGs y de los niveles séricos de magnesio y potasio, particularmente durante la inducción de la remisión.

Neuropatía periférica Se ha informado de neuropatía periférica en los estudios piloto y de apoyo. Veintitrés pacientes experimentaron parestesia, la mayoría de carácter leve o moderada. Los efectos neuropáticos leves o moderados se resolvieron al interrumpir la administración de la droga. Se observaron los siguientes efectos neuropáticos: parestesias (n=32), hipoestesia (n=8), marcha anormal (n=5) y cada uno de los siguientes eventos fue informado en un paciente: hiperestesia, hiporeflexia, síndrome miasténico, síntomas neurológicos no específicos y neuropatía motora periférica. Dos pacientes manifestaron parestesias severas (una de mano y pie y la otra asociada a debilidad muscular) llevando a la interrupción prematura del tratamiento. Dos casos de neuropatía periférica, grado 3 ó 4, fueron reportados en el ensayo multicéntrico.

Potenciales efectos adversos tardíos Se ha informado de una asociación entre la ingestión crónica de arsénico y el desarrollo de cánceres internos y de piel.121 Una evaluación cuantitativa de estos datos realizada por la EPA de EEUU, ha demostrado que, para la población de EEUU, el riesgo de desarrollar cáncer de piel a raíz de la exposición de 1 mg/kg/día de arsénico, a lo largo de la vida, oscila entre 1 a 2 individuos por cada 1.000.122 Asumiendo una vida de 70 años y una media de peso corporal de 70 kg, una exposición acumulada a 1.800 mg de arsénico se asocia con el riesgo de desarrollar cáncer en 1-2 individuos por cada 1.000 habitantes. La dosis media cumulada de ATO en el caso de pacientes con LPA tratados con inducción, consolidación y mantenimiento, fue de 906 mg (rango 75-2.886 mg). Un miligramo de ATO contiene 0,757 mg de arsénico por lo que la exposición media a arsénico fue de 686 mg (rango 57-2.185 mg). La exposición máxima a arsénico es equivalente, aproximadamente, a la dosis acumulada de arsénico asociada a una incidencia de 1-2 casos de cáncer de piel por cada 1.000 habitantes. Por lo tanto, es muy improbable que la exposición a la terapia con TRISENOX® represente un factor de riesgo significativo en el desarrollo posterior de cáncer en pacientes que recibieron ciclos estándar. El beneficio demostrado de la terapia con TRISENOX® en estos pacientes, claramente sobrepasa el riesgo potencial de posteriores patologías malignas.

Consideraciones de enfermería A continuación se resumen las directrices que se han elaborado para el seguimiento de los pacientes durante la administración de TRISENOX®.

Controlar la aparición de signos del síndrome de diferenciación LPA • Pesar a los pacientes para detectar cambios en el peso corporal. • Indicar a los pacientes que informen inmediatamente de fiebre, aumento de peso repentino, dolor músculo-esquelético, retención de líquidos, y/o disnea. • A los primeros síntomas del síndrome, administrar dexametasona 10 mg IV dos veces al día, durante un mínimo de 3 días y hasta que los signos y síntomas hayan cedido. • No es necesario interrumpir la terapia con TRISENOX®. • No se recomienda quimioterapia.

Control de electrolitos • Valorar las concentraciones de potasio, calcio y magnesio antes de empezar la terapia con TRISENOX® y corregir cualquier anomalía. • Realizar el control dos veces por semana (más frecuentemente en el caso de pacientes clínicamente inestables) durante la fase de inducción, y por lo menos semanalmente durante la fase de consolidación. • Durante la terapia, mantener los niveles séricos de potasio por encima de 4 mEq/l y mantener los niveles séricos de magnesio por encima de 1,8 mg/dl.

• Administrar suplementos de electrolitos por vía oral o IV si es necesario. • Aconsejar a los pacientes que tomen alimentos ricos en potasio.

Control de la bioquímica sanguínea • Antes del tratamiento con TRISENOX® se deben controlar los niveles de creatinina para garantizar una función renal adecuada. • Durante la terapia, controlar la hiperglucemia y tratarla adecuadamente. • Si la función hepática o renal es anormal durante el tratamiento, se debe considerar su interrupción o reducción de la dosis.

Aumento de peso • Si el aumento de peso es indicativo de retención de líquidos, tratarlo con diuréticos ahorradores de potasio.

Monitorización con ECGs de 12 derivaciones • Realizar el ECG antes de empezar el tratamiento con TRISENOX® y controlarlo dos veces por semana (con mayor frecuencia en el caso de pacientes clínicamente inestables) durante la inducción y la consolidación. • Evitar la administración simultánea de drogas que prolonguen el intervalo QT (se puede ver una lista de estas drogas en www.torsades.org).

• Si el QT absoluto es >500 mseg, actuar inmediatamente (ver más abajo), considerando el riesgo/beneficio de continuar frente a la suspensión de la terapia con TRISENOX®. • Corregir factores de riesgo: electrolitos, drogas administradas simultáneamente. • Si aparecen síntomas, suspender TRISENOX®, hospitalizar al paciente, corregir los factores de riesgo y reanudar el tratamiento cuando QTc sea <460 mseg. • Si ocurren síncope o latido cardíaco acelerado: Hospitalizar al paciente y controlarlo permanentemente. Evaluar y corregir niveles de electrolitos. Suspender la terapia con TRISENOX® hasta que QTc <460 mseg y los síntomas se resuelven.

Leucocitosis • Este fenómeno ocurre durante la inducción en, aproximadamente, el 50% de los pacientes y suele ser auto-limitante. • No se recomienda quimioterapia. • No interrumpir el tratamiento con TRISENOX®.

Interacciones medicamentosas No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas. Aquellas drogas que potencialmente se pueden unir al arsénico, como la N-acetil cisteína, quelantes o antioxidantes como la vitamina E, pueden bloquear la actividad de TRISENOX®.

Resumiendo: TRISENOX® es relativamente bien tolerado. Los efectos adversos comunes (>1/1001) asociados a la droga incluyen fatiga, parestesia, hiperglucemia, hipopotasemia, neutropenia, leucocitosis, trombocitopenia, artralgia, dolor óseo, niveles elevados de enzimas hepáticas, prolongación de QT, disnea y fiebre. Los casos de neuropatía periférica y de niveles elevados de enzimas fueron generalmente leves o moderados y, generalmente, no obligaron a suspender el tratamiento con TRISENOX®. Cuando se siguen las directrices recomendadas de tratamiento, que incluyen control por ECG y mantenimiento de los niveles séricos de potasio y magnesio, se puede administrar TRISENOX® con una relación riesgo/beneficio favorable. El síndrome de diferenciación de LPA, la leucocitosis y el empeoramiento de los trastornos de la coagulación están asociados al proceso de diferenciación inducido por TRISENOX ® en células LPA. Estos hechos pueden requerir procedimientos profilácticos o curativos específicos. El riesgo potencial de efectos adversos a largo plazo, tales como cáncer de piel, se considera muy bajo en pacientes tratados a corto plazo y que reciben dosis acumulativas de ATO relativamente bajas. El beneficio demostrado de esta terapia en estos pacientes, claramente sobrepasa el riesgo potencial y no es necesario controlar a largo plazo estos efectos por muy improbables.

TRISENOX庐 Presentaci贸n, dosis y administraci贸n

TRISENOX® - presentación, dosis y administración TRISENOX® es un concentrado de 1 mg/ml para solución de infusión (trióxido de arsénico). Se presenta como una solución acuosa, estéril, incolora y translúcida, en una ampolla desechable de 10 ml. ATO es un compuesto inorgánico de arsénico trivalente. La sustancia activa es un polvo cristalino muy poco soluble en agua. Se debe diluir TRISENOX® con una inyección de 100-250 ml de glucosa de 50 mg/ml (5%) o con una inyección de cloruro sódico de 9 mg/ml (0.9%), inmediatamente después de sacar el contenido de la ampolla. No debe administrarse de forma simultánea en la misma vía intravenosa con otros medicamentos. Se debe manipular TRISENOX® en condiciones estrictas de asepsia ya que no contiene ningún preservante. Una vez que se ha diluido en las soluciones intravenosas, TRISENOX® es química y físicamente estable durante 24 horas a 1530°C y durante 48 horas en nevera (2-8°C). Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente. Si no se emplea inmediatamente, los tiempos de almacenamiento y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deberían exceder de 24 horas a 2-8°C, salvo que la dilución haya sido realizada en condiciones controladas y validadas de asepsia. TRISENOX® se administra a una dosis de 0,15 mg/kg como una infusión lenta de 1-2 horas al día, hasta alcanzar remisión de médula

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