Manual de Entrenamiento
1
INDICE
Introducción………………………………………………………………………Pág 2 Información clínica y terapéutica básica.……………………………………..Pág 4 Síndromes Mielodisplásicos definición (SMD).……………………………...Pág
4
Clasificación de los Síndromes Mielodisplásicos……………………………Pág 8 Manifestaciones clínicas………………………………………………………..Pág 14 Diagnóstico………………………………………………………………..……,,Pág 15 Tratamiento del Síndrome Mielodisplásico…………………………………,.Pág 18 Agentes hipometilantes............................................................................,.Pág 20 Dacogen® .................................................................................................,Pág 20
Vidaza®.....................................................................................................Pág 21 Efectos Adversos…..................................................................................Pág 22 Glosario....................................................................................................Pág 26
2
INTRODUCCIÓN Vidaza® es un producto de Celgene Internacional Sárl, situada en Neuchâtel, Suiza, filial de Celgene Corporation cuya sede central se encuentra en Summit (New Jersey).
Celgene es una compañía biofarmacéutica mundial, comprometida con la investigación, el descubrimiento y la comercialización de terapias innovadoras para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades (www.celgene.com).
Vidaza® fue aprobado por la FDA en Mayo de 2004 y está indicado para el tratamiento
de
pacientes
con
los
siguientes
subtipos
de
síndrome
mielodisplásico: anemia refractaria o anemia refractaria con sideroblastos en anillos (si está acompañada de neutropenia o trombocitopenia o requiere transfusiones), anemia refractaria con exceso de blastos, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación y leucemia mielomonocítica crónica.
En Agosto de 2008. Vidaza® se convirtió en el primer y único producto aprobado por la FDA en demostrar una significativa extensión de la sobrevida global comparado con los regimenes convencionales de tratamiento, para pacientes con SMD Intermedio-2 y alto riesgo y LMA.
Por otra parte en Diciembre de 2008 Vidaza® recibió la aprobación de la EMEA para el tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen:
• Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios 2 y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS). • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con el 10% al 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo.
3
• Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20% al 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
La aprobación estuvo basada en los datos de eficacia y seguridad que surgen de los estudios clínicos evaluando Vidaza® en SMD y pacientes con RAEB-T dentro de la categoría de LMA según la clasificación de la OMS. Estos datos pivotales de eficacia y seguridad surgen del estudio de sobrevida de Vidaza®, el AZA-001, el estudio controlado internacional, randomizado fase III más grande conducido en pacientes de alto riesgo con SMD y pacientes con LMA según la clasificación de la OMS, demostrando un incremento significativo de la mediana de sobrevida de 9,4 meses (24,4 vs 15 meses) comparado con regimenes de tratamiento convencionales. Adicionalmente a estos resultados, 45% de los pacientes que recibieron Vidaza® consiguieron independencia transfusional de glóbulos rojos en el estudio.
Para el registro en los países de la región se está utilizando el prospecto de la EMEA por lo cual es esperable que esta última sea la potencial indicación del producto en la región.
4
INFORMACION CLINICA Y TERAPEUTICA BASICA Vidaza® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen:
• Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios 2 y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS). • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con el 10% al 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo. • Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20% al 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). .
Vidaza® impide el proceso celular (metilación) que silencia los genes encargados de controlar el desarrollo del cáncer (por ej.: los denominados genes supresores de tumores). Vidaza® se categoriza como un agente hipometilante del ADN porque inhibe la metilación del ADN de los genes implicados en la supresión tumoral comúnmente hipermetilados en ciertos tipos de cáncer, inclusive SMD.
Vidaza fue la primera medicación aprobada específicamente para el tratamiento del SMD. Vidaza es adecuado para cualquier tipo de SMD. Se puede administrar por inyección subcutánea o por vía endovenosa.
Síndromes Mielodisplásicos Definición (SMD) Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo de trastornos caracterizados por una o más citopenias de sangre periférica, secundarias a la disfunción de la médula ósea. Los SMD son diagnosticados en apenas un poco más de 10.000 personas por año en los Estados Unidos. Los SMD son más comunes en los hombres y las personas de raza blanca. Los síndromes pueden surgir como primarios o de novo (sin causa aparente) o de manera secundaria después de haberse aplicado tratamiento con quimioterapia, radioterapia o ambos, para otras enfermedades. La mielodisplasia secundaria generalmente 5
tiene un pronóstico más precario que la mielodisplasia de novo. El pronóstico está directamente relacionado con el número de células blásticas de la médula ósea y con la cantidad de citopenias de la sangre periférica y alteraciones cromosómicas determinadas.
Los SMD se transforman en leucemia mieloide aguda (LMA) en cerca de 30% de los pacientes después de varios intervalos desde el diagnóstico y con tasas variables. La transformación leucémica aguda es mucho menos receptiva a la quimioterapia que la LMA de novo. El pronóstico también se relaciona con el tipo de síndrome mielodisplásico. El cuidado médico de apoyo ha sido la piedra angular del tratamiento. El uso sensato de transfusiones de plaquetas y sangre, y la quelación de hierro puede prevenir o retrasar la aloinmunización y la sobrecarga de hierro y afectar favorablemente el pronóstico. Los SMD se caracterizan por una morfología anormal de la médula ósea y las células sanguíneas. Los SMD se presentan predominantemente en pacientes de edad avanzada (generalmente mayores de 60 años), aunque se han notificado en pacientes de hasta dos años. Anemia, hemorragia, contusiones y fatiga son situaciones iniciales comunes. Aproximadamente 50% de los pacientes presenta una anomalía citogenética detectable; lo más común es que presenten supresión total o parcial del cromosoma 5 o 7 o trisomía 8. Aunque la
6
médula ósea es generalmente hipercelular en el momento del diagnóstico, entre 15% y 20% de los pacientes presentan médula ósea hipoplásica. Los pacientes con síndromes mielodisplásicos hipoplásicos tienden a presentar citopenias profundas y pueden, con mayor frecuencia, responder al tratamiento inmunosupresor. Se ha creado una variedad de sistemas de clasificación de subtipos y de riesgos para predecir la supervivencia general de los pacientes con SMD y la evolución de los SMD a LMA. Estos sistemas de clasificación incluyen la clasificación FAB (francesa-americana-británica), y la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Las variables clínicas en estos sistemas han incluido a su vez porcentajes de mieloblastos de la médula ósea y sanguíneos, citopenias específicas, edad y patrón citogenético de la médula ósea. El IPSS (Internacional Prognosis Scoring System) se utiliza para evaluar la mediana del pronóstico de sobrevida y la mediana en años del riesgo de transformación a leucemia mieloide aguda.
Incidencia Incidencia es el número de casos nuevos en un determinado período de tiempo, por ejemplo número de casos de de SMD en un año. Se estima que aproximadamente 2,1 a 12,6 nuevos casos de SMD son diagnosticados por cada 100.000 habitantes por año en los Estados Unidos. La Fundación de Síndromes Mielodisplásicos estima un mínimo de 10.000 a 15.000 nuevos casos diagnosticados por año. La incidencia de la enfermedad es al menos tan alta como la Leucemia Mieloide Aguda (LMA) y Mieloma Múltiple (MM). La incidencia es comparable a la del Linfoma Non-Hodgkin. Los SMD se diagnostican sobre todo en adultos ancianos siendo la mediana de la edad de diagnóstico entre 65 y 75 años. La incidencia es mayor en hombres que en mujeres. Sexo y Edad -
Incidencia mayor en hombres durante la niñez y con edad superior a los 50 años
7
-
Incidencia mayor en mujeres durante la adolescencia media hasta los 50 años
-
La preponderancia de 5q- es mayor en las mujeres
La incidencia de la enfermedad está creciendo debido al incremento de la población anciana, incremento de biopsias de médula en pacientes de edad y alta prevalencia de SMD asintomático. Los estudios reportan un crecimiento de 2 a 3 veces comparando los años 90 vs. los 80.
Evaluación del Pronóstico En un taller internacional sobre el análisis de riesgo de SMD, los datos clínicos de 816 pacientes con SMD primario de siete estudios previos del que se han obtenido informes en el que se usaron sistemas de pronóstico independiente basado en los riesgos fueron combinados y compaginados. Los datos combinados fueron analizados centralmente y se llevó a cabo un análisis global, formando así la base de un nuevo sistema pronóstico llamado “Sistema Internacional de Puntaje Pronóstico” para el SMD. En análisis multivariados, previsores importantes tanto para la supervivencia como para la evolución de la LMA incluyeron porcentaje de los blastos de la médula ósea, número de citopenias sanguíneas periféricas y la presencia de anomalías genéticas (del 20q, del 5q, anomalías del cromosoma 7, anomalías del cromosoma 5, cariotipos complejos, etc). Los datos se usan para asignarles a los pacientes de SMD un puntaje que los estratifique en uno de los cuatro grupos de riesgo: riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 y riesgo alto. El tiempo transcurrido en estos grupos hacia el desarrollo de LMA fue de 9,4 años, 3,3 años, 1,1 años y 0,2 años, respectivamente. La supervivencia promedio de los grupos fue de 5,7, 3,5, 1,2 y 0,4 años, respectivamente. Este sistema ha sido incorporado en los diseños de ensayos clínicos para el SMD.
8
Clasificación de los síndromes mielodisplásicos Los síndromes mielodisplásicos (SMD) se clasifican acorde a las características de su morfología celular, etiología y presentación clínica. La clasificación morfológica de los SMD se basa en gran parte en el porcentaje de mieloblasto en la médula ósea y la sangre, el tipo y grado de la displasia mieloide y la presencia de sideroblastos en forma de anillos. La clasificación clínica de los SMD depende de la presencia de una etiología identificable y de si el SMD ha sido previamente tratado.
Clasificación celular Los trabajos para el esquema de clasificación franco-americana-británica (FAB) de los SMD comenzaron al final de la década de 1970 bajo la dirección del grupo cooperativo franco-americana-británico. La versión publicada en 1982 fue el primer esquema de clasificación diagnóstica que estableció de manera clara y reproducible una distinción entre SMD y la leucemia mielógena aguda (LMA). De acuerdo con el esquema de la FAB, el porcentaje de blastos de la médula ósea requeridos para un diagnóstico de SMD oscila de menos de 5% a tanto
9
como 29%. El esquema FAB todavía se utiliza con frecuencia entre los médicos para clasificar los SMD. Se identificaron varios puntos débiles en la clasificación de la FAB de los SMD. La inclusión de la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) fue problemática; la LMMC es una enfermedad que combina características tanto del SMD y los trastornos mieloproliferativos crónicos. Además, la clasificación FAB no tomó en cuenta los hallazgos citogenéticos. Por ejemplo, el subtipo del (5q) del SMD representa una entidad clínica distinta. En 1997, bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), un grupo de trabajo de patólogos y médicos de varias partes del mundo acordaron un nuevo esquema de clasificación celular para los cánceres hematopoyéticos y linfoides. Se introdujeron cambios significativos a la clasificación de la FAB para estos cánceres. Para la clasificación de los SMD, la OMS redujo a 20% el límite del número de mieloblastos necesarios para hacer un diagnóstico de LMA. Este límite arbitrario para el porcentaje de blastos eliminó el tipo celular de la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T), que aparecía en el esquema de clasificación de la FAB. En el esquema de clasificación celular de la OMS ya no se considera a AREB-T una entidad clínico patológica separada; en cambio, incluye la AREB-T en una categoría más amplia, LMA con displasia multilinaje como LMA con displasia multilinaje después de un síndrome mielodisplásico. La eliminación de AREB-T del esquema de clasificación celular de la OMS ha encontrado cierta resistencia. Algunos argumentan que la estructura biológica de AREB-T es diferente a la LMA y por tanto debe mantenerse como una categoría diagnóstica de los SMD. Otros han enfatizado la similitud entre el pronóstico y la respuesta al tratamiento de AREB-T y LMA con displasia trilinaje. El diagnóstico de la LMA basado en el límite de 20% de mieloblastos en la médula ósea o sangre periférica, no representa un mandato terapéutico. La decisión de dar tratamiento incluye a otros factores como la edad del paciente, antecedentes previos de SMD, hallazgos clínicos, evolución de la enfermedad, y lo más importante, la preferencia del paciente, además de un recuento de blastos. Los mismos factores influyen en las opciones de
10
tratamiento para pacientes con más de 30% o más de mieloblastos en la médula ósea. Al añadirse la citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM), el síndrome mielodisplásico
inclasificable
(SMD-IC)
y
el
síndrome
mielodisplásico
relacionado con la anomalía cromosómica del (5q) aislado se completa el esquema de clasificación celular de la OMS para los SMD. Por último, la clasificación de los SMD de la OMS, eliminó del grupo de los SMD a la CMML y la ubicó en una nueva categoría: síndromes mielodisplásicos y enfermedades mieloproliferativas (SMD y EMP). Síndromes mielodisplásicos: comparación de las clasificaciones de FAB y OMS
FAB (1982)
OMS (1997)
Anemia refractaria (AR)
Anemia refractaria (AR) Citopenia
refractaria
con
displasia
multilinaje (CRDM) Anemia refractaria con sideroblastos en Anemia refractaria con sideroblastos en forma de anillo (ARSA)
forma de anillo (AESA)
Anemia refractaria con exceso de blastos Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB)
(AREB) Síndrome mielodisplásico, inclasificable (SMD-NC) Síndrome mielodisplásico asociado con del(5q) (MDS del 5q) Reclasificado de SMD:
Anemia refractaria con exceso de blastos Leucemia mieloide aguda identificada en transformación (AREB-T)
como
LMA
con
displasia
multilinaje
después de síndrome mielodisplásico Leucemia (LMMC)
mielomonocítica
crónica Enfermedades
mielodisplásicas
y
mieloproliferativas
11
Los tipos y subtipos celulares de SMD en cualquiera de los esquemas de clasificación
celular
constan
de
diferentes
grados
de
anomalías
hematopoyéticas, frecuencia de transformación a leucemia aguda y pronóstico. Todos los tipos y subtipos celulares de la OMS y el tipo celular de la FAB AREB-T se describen detalladamente a continuación.
Anemia refractaria (AR) En los pacientes con AR, las series mieloide y megacariocítica en la médula ósea
parecen
normales,
pero
está
presente
hiperplasia
eritroide
megaloblastoide. La displasia es generalmente mínima. Los blastos medulares son menos de 5% y no hay blastos periféricos presentes. Se encuentra en la sangre anemia macrocítica con reticulocitopenia. La transformación a leucemia aguda es poco común y la supervivencia media varía entre 2 y 5 años en la mayoría de series. La AR representa de 20% a 30% de todos los pacientes con SMD. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) En los pacientes con ARSA, la sangre y la médula ósea son idénticas a la de los pacientes con AR, con la excepción de que por lo menos 15% de los precursores de glóbulos rojos de la médula son sideroblastos en anillo. Aproximadamente del 10% al 12% de los pacientes presentan este tipo y la prognosis es idéntica a la de la AR. Aproximadamente del 1% al 2% de los casos de ARSA se convierten en AML. Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) En los pacientes con AREB, hay pruebas significativas de trastornos mielopoyéticos y megacariocitopoyéticos, además de anomalías eritropoyéticas. Debido a la diferencia en el pronóstico relacionado con evolución a una LMA franca, esta clasificación celular está compuesta de dos categorías, anemia refractaria con exceso de blastos-1 (AREB-1) y anemia refractaria con exceso de blastos-2 (AREB-2). La combinación de las dos categorías constituye aproximadamente un 40% de todos los pacientes con SMD. AREB-1 se caracteriza por tener un 5% a 9% de blastos en la médula ósea. Aproximadamente el 25% de los casos de AREB-1 evolucionan a LMA. La 12
supervivencia media es de aproximadamente 18 meses. AREB-2 se caracteriza por un 10% a 19% de blastos en la médula ósea. Aproximadamente el 33% de los casos de AREB-2 evolucionan a LMA. La supervivencia media para el AREB-2 es de aproximadamente 10 meses. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T) En la clasificación de FAB, AREB-T representa una panmielosis en la que del 20% al 30% de las células medulares son blastos y la sangre contiene más de un 5% de blastos. Puede detectarse Auer rods (Bastones de Auer) Estas inclusiones citoplasmáticas llevan el nombre de John Auer, un fisiólogo estadounidense (1875-1948) se puede ver en los blastos leucémicos de la leucemia Mieloide aguda. Bastones de Auer son grupos de material granular que forman agujas alargadas observadas en el
citoplasma de los blastos
leucémicos. Entre un 60% a un 75% de los pacientes desarrollan leucemia aguda manifiesta y la supervivencia media es de seis meses o menos. Aproximadamente el 25% de los pacientes presentan AREB-T. En la clasificación de la OMS, la AREB-T no es una entidad clínica por separado, sino que se la incluye en una categoría más amplia LMA con displasia multilinaje e identificada como LMA con displasia multilinaje después de un síndrome mielodisplásico.) Citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM) En los pacientes con CRDM, están presentes la bicitopenia o la pancitopenia. Además, hay cambios displásicos presentes en 10% o más de las células en dos o más líneas celulares mieloides. Hay menos de un 1% de blastos en la sangre y menos de 5% de blastos en la médula ósea. No hay presencia de Auer Rods. Hay menos de 1 × 109 de monocitos en la sangre. La CRDM constituye aproximadamente el 24% de los casos de SMD. La frecuencia de evolución a leucemia aguda es de un 11%. La mediana de supervivencia general es de 33 meses. La citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos en anillos (CRDM-SA) representa otra categoría de CRDM. En la CRDM-SA, están presentes las características de CRDM y más de 15% de precursores eritroides en la médula ósea son sideroblastos en forma de anillos. La CRDM representa aproximadamente 15% de los casos de SMD. La supervivencia en la CRDM-SA es similar a la CRDM primaria. 13
Síndrome mielodisplásico no clasificable (SMD-NC) El subtipo celular SMD-NC carece de los hallazgos apropiados para clasificar como AR, ARSA, CRDM o AREB. Los blastos sanguíneos o de médula ósea no aumentan. Síndrome Mielodisplásico relacionado con anomalía cromosómica aislada del (5q) Este subtipo celular de SMD, el síndrome 5q- está relacionado con la anomalía citogenética del aislado del (5q). Los blastos tanto en la sangre como en la médula ósea son menos del 5%. Este subtipo está relacionado con una supervivencia prolongada. No es común una evolución cariotípica. Anomalías citogenéticas adicionales pueden estar relacionadas con un subtipo celular de SMD más agresivo o pueden evolucionar hacia la leucemia mieloide aguda.
Clasificación clínica La clasificación clínica de los SMD se utiliza para determinar la estrategia para el pronóstico de la enfermedad y su tratamiento, así como para definir los requisitos de inclusión de los varios ensayos clínicos sobre SMD. Síndrome Mielodisplásico de novo La mayoría de los casos de SMD se presentan de novo sin causa conocida. Síndrome Mielodisplásico secundario El riesgo de contraer SMD puede aumentar a causa de la exposición a una variedad de elementos como los siguientes: •
Humo de tabaco.
•
Radiación ionizante.
•
Químicos
orgánicos
(por
ejemplo,
benceno,
tolueno,
xileno
y
cloramfenicol). •
Metales pesados.
•
Herbicidas.
•
Pesticidas.
14
•
Fertilizantes.
•
Polvo de piedra y cereal.
•
Gases de escapes.
•
Explosivos nitro-orgánicos.
•
Derivados del petróleo o diesel.
•
Agentes alquilantes.
•
Substancias dañinas para la médula utilizadas en la quimioterapia para el cáncer.
Los pacientes con exposición documentada a tales substancias se describen como pacientes de SMD secundario o SMD relacionados con el tratamiento y constituyen hasta 30% de todos los pacientes con SMD. Los SMD secundarios tienen un pronóstico más precario que los de novo. Síndrome Mielodisplásico previamente tratado Los SMD previamente tratados, son aquellos casos de novo o secundarios que han evolucionado a pesar de habérseles administrado tratamiento previo y en muchas instancias están recibiendo tratamiento adicional. Manifestaciones clínicas Los Síndromes Mielodisplásicos afectan el desarrollo y diferenciación de las células de la sangre, causando una amplia gama de complicaciones hematológicas. Hasta en un 90% de los pacientes, la médula ósea es disfuncional y las células sanguíneas inmaduras no son capaces de autorenovarse de la forma apropiada ni de evolucionar hacia células sanguíneas maduras especializadas (proceso de diferenciación). Estas alteraciones se manifiestan con déficit de glóbulos rojos, blancos y plaquetas. Las manifestaciones clínicas de esta alteración son las siguientes: •
Dificultad para respirar.
•
Debilidad o sensación de cansancio.
•
Palidez.
•
Formación de hematomas o sangrado fácil.
15
•
Petequias (manchas planas localizadas debajo de la piel, producidas por el sangrado)
•
Fiebre e infecciones frecuentes.
•
Modificaciones en la cantidad, el tipo, la forma y el tamaño de los glóbulos (anemia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia)
Los pacientes con Síndromes Mielodisplásicos presentan un riesgo elevado de evolución a Leucemia Mieloide Aguda (LMA), una tipo muy agresivo de neoplasia sanguínea maligna. Puede suceder en el 40% de los casos y está relacionado con el estadio de la enfermedad. En este caso las opciones de tratamiento son más limitadas ya que los pacientes no responden bien a la quimioterapia lo que se agrava por tratarse de pacientes añosos.
Diagnóstico El paciente puede diagnosticarse a partir de un análisis de sangre de rutina portando la enfermedad como asintomático o bien a partir de la visita al médico como consecuencia de síntomas como fatiga, intolerancia al ejercicio, infecciones o sangrado inapropiado. Las manifestaciones clínicas de SMD son consecuencia de las citopenias: -
La capacidad disminuida de los glóbulos rojos de transportar oxígeno como consecuencia de la anemia, conducen a fatigas, palidez e intolerancia al ejercicio.
-
La disminución de la habilidad de los glóbulos blancos para destruir los organismos extraños, como consecuencia de la neutropenia, conduce a una mayor susceptibilidad de contraer una infección.
-
El sangrado y la aparición de hematomas pueden producirse como consecuencia de la trombocitopenia o caída del número de plaqueta.
La confirmación del diagnóstico se realiza mediante: -
Recuento de células sanguíneas:
16
o Monocitosis (excesos de monocitos) – Solo para LMMC o Citopenias de cualquier línea celular o La presencia de blastos indiferenciados en circulación -
El análisis microscópico de sangre puede ser requerido para examinar la morfología de las células sanguíneas: o La presencia de glóbulos rojos de gran tamaño y otras anormalidades de las células sanguíneas pueden significar SMD
-
Los hallazgos de laboratorio también pueden ser utilizados para descartar otras causas de displasia de la médula ósea incluyendo: o Deficiencias de vitaminas como folatos y B12 o Infección HIV o Tratamiento con antibióticos o quimioterapia
Cuando los valores obtenidos del análisis de sangre pueden llevar a una presunción de SMD, la aspiración de medula ósea o biopsia debe ser realizada para hacer un diagnóstico firme.
Aspiración de Médula ósea La aspiración de médula ósea o biopsia puede revelar: •
La extensión de la displasia y el número de citopenias
•
El porcentaje de mieloblastos indiferenciados en la médula (un factor pronóstico importante)
17
•
Anomalías citogenéticas a través de los estudios citogenéticos disponibles (FISH, cariotipo, etc.). Estos estudios pueden llegar a demorar hasta 3 semanas.
Biopsia de Médula ósea La biopsia de médula ósea tiene la ventaja por sobre la aspiración, en que puede revelar la arquitectura global de la médula incluyendo la ubicación de las células: •
Examinando la arquitectura de los tejidos se puede identificar un fenómeno
denominado
localización
anormal
de
precursores
inmaduros (ALIP) que es indicativo de SMD •
El megacariotipo atipia indicativo del síndrome 5q- es fácilmente reconocible en los hallazgos de una biopsia
•
Puede revelar otras características que comúnmente sugieren otros trastornos
mieloproliferativos
que
pueden
ser
usados
para
diagnosticar el SMD.
18
TRATAMIENTO DEL SÍNDROME MIELODISPLÁSICO Objetivos del Tratamiento -
Reducir la dependencia de transfusiones.
-
Mantener o mejorar la calidad de vida de los pacientes.
-
Erradicar las células sanguíneas y medulares anormales.
-
Restablecer el desarrollo normal de las células sanguíneas.
-
Retrasar la progresión de la enfermedad.
-
Prolongar la vida.
1. Tratamiento de soporte Aunque no trata la enfermedad subyacente, el tratamiento de soporte puede aliviar los síntomas de la enfermedad y mejorar con ello la calidad de vida del paciente. Los tratamientos de soporte incluyen:
o
Observación: es decir, sin tratamiento. Apropiado para pacientes con enfermedad de bajo riesgo y sirve para detectar la necesidad del mismo. Incluye vigilancia clínica, apoyo psicosocial y valoración de la calidad de vida.
o
Transfusiones de sangre: más del 80% de los pacientes tienen anemia en el momento del diagnóstico y un 40% son dependientes de transfusiones. Los pacientes con anemia suelen
tener
una
pauta
regular
de
administración
de
transfusiones con el consiguiente riesgo de infecciones y reducción de la calidad de vida. o
Factores
de
crecimiento:
son
sustancias
químicas
que
interaccionan con las células inmaduras en desarrollo en la médula ósea, estimulando la producción de una mayor número de hematíes (eritropoyetina), leucocitos (factor estimulante de colonias de granulocitos), plaquetas o combinaciones de los tres tipos celulares.
19
2. Tratamiento de baja intensidad
o
Fármacos que inhiben la función del sistema inmunológico: Fármacos inmunosupresores.
o
Drogas que alteran el crecimiento de los vasos sanguíneos: Inhibidores de la angiogénesis, impidiendo la neo- vascularización de la masa tumoral.
o
Fármacos que disminuyen el riesgo de mutaciones: terapia epigenética. En la actualidad, se investiga el empleo del trióxido de arsénico como terapia epigénica en los Síndromes Mielodisplásicos.
Revlimid® y Talidomida son algunos de los fármacos que se ha investigado para el tratamiento de los Síndromes Mielodisplásicos debido a sus tres acciones: inhibidor de la neoangiogénesis, acción antiproliferativa e inmunomoduladora. También se encuentran los inmunosupresores como la ciclosporina y corticoides a altas dosis.
Mientras que los tratamientos farmacológicos más frecuentes son los agentes hipometilantes como Vidaza® (azacitidina) y Dacogen® (decitabina), ambos con una amplia indicación para los pacientes con SMD.
3. Tratamiento de alta intensidad
Incluyen la quimioterapia a dosis altas y el trasplante de células madre (este último recomendado para los pacientes menores de 60 años) y constituye el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad inestable y para los grupos de riesgo Alto e Intermedio-2 . De los pacientes que reciben un trasplante y son menores a 40 años el 40% logra la cura de la enfermedad mientras que esta tasa se reduce a entre un 15 y un 20% para los mayores de 40.
20
AGENTES HIPOMETILANTES
DACOGEN® •
Aprobado por la FDA en 2006
•
Indicado para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos (SMD) incluyendo los pacientes previamente tratados o no tratados y de acuerdo al French American British (FAB) subtipos: RA, RARS, RAEB, RAEB-t, CMML y de acuerdo al International Prognostic Scoring System (IPSS groups) los subtipos Intermedio-1, Intermedio-2 y Alto riesgo.
•
Presentación: Viales de polvo estéril liofilizado blanco en un frasco ampolla de dosis única acondicionado en caja de 1 frasco ampolla. Cada frasco ampolla contiene 50 mg de decitabina.
•
La dosificación recomendada por prospecto es una dosis de 15 mg/m2, administrada por una infusión IV por 3 horas, cada 8 horas por 3 días. Este ciclo debe ser repetido cada 6 semanas. Se recomienda que los pacientes reciban un mínimo de 4 ciclos. El esquema de dosificación habitual en la práctica médica es de una vez al día por 5 días a una dosis de 20 mg/m2.
•
En los estudios pivotales a demostrado tasas de respuesta global del 17% con una mediana a la respuesta de 93 días y una independencia transfusional de 288 días.
•
A mediados de 2008 Dacogen® fracasó en su intento de demostrar un beneficio en la sobrevida global en su estudio EROTC en pacientes con Síndromes Mielodisplásicos.
•
Este fracaso significó que Dacogen® no obtuviera la aprobación de la EMEA para la comercialización en Europa.
21
VIDAZA® PERFIL DEL PRODUCTO Principio Activo azacitidina Excipiente manitol (E421) Forma farmacéutica Polvo para suspensión inyectable. Polvo liofilizado blanco. Presentaciones Viales de polvo liofilizado de 100 mg en empaques de 1 vial (dilución en 4 ml de agua para administración subcutánea y 10 ml para IV) Indicaciones Vidaza® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen:
• Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios 2 y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS). • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con el 10 al 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo. • Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20 al 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Modo de Acción Es un análogo nucleósido de la citidina •
Hipometililación del DNA para restaurar la función normal de los genes
•
Citotoxicidad directa en las células hematopéyicas anormales en la médula ósea.
•
Provoca la apoptosis de las células cancerígenas de rápida multiplicación
Posología La dosificación recomendada es una dosis de 75 mg/m2 inyectada por vía subcutánea, diariamente durante 7 días, seguido por un período de reposo de 21 días. Se recomienda que los pacientes reciban un mínimo de 6 ciclos. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la progresión de la enfermedad.
22
Administración Vidaza reconstituido debe inyectarse por vía subcutánea en el brazo, el muslo o el abdomen. Los lugares de inyección deben someterse a rotación. Las nuevas inyecciones deben administrarse como mínimo a 2,5 cm de distancia del lugar anterior y nunca en zonas sensibles, con equimosis, enrojecidas o endurecidas. Efectos Adversos Las reacciones adversas descriptas con mayor frecuencia fueron reacciones hematológicas (71,4%) incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia; reacciones gastrointestinales, incluyendo náuseas vómitos o reacciones en el lugar de inyección. Efectos secundarios: Aspectos importantes que debe recordar acerca de los efectos secundarios de vidaza: • La mayoría de las personas no experimenta todos los efectos secundarios mencionados. • Los efectos secundarios suelen ser predecibles en cuanto a su inicio y duración. • Casi siempre son reversibles y desaparecerán cuando finalice el tratamiento. • Existen muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos secundarios. • No existe relación entre la presencia o la gravedad de los efectos secundarios y la efectividad del medicamento. Los siguientes efectos secundarios son comunes (con una incidencia mayor del 30%) en los pacientes que reciben vidaza:
• Náusea • Anemia • Trombocitopenia (lo que aumenta el riesgo de sufrir una hemorragia). • Vómito • Fiebre • Leucopenia (Lo que aumenta el riesgo de sufrir una infección). Su nadir es a los 10 a 17 días, con una recuperación: 28 a 31 días (Nadir: Significa punto bajo y es el punto temporal entre ciclos de quimioterapia en que experimenta una disminución en los valores hematologicos).
• Diarrea • Fatiga • Enrojecimiento en la zona de la inyección
23
• Estreñimiento • Equimosis, petequias. Estos efectos secundarios son menos frecuentes (con una incidencia de aproximadamente 10% a 29%) en los pacientes que reciben vidaza:
• Tos • Disnea • Debilidad • Escalofríos • Dolor en la zona de inyección • Artralgia y mialgia • Cefalea • Hiporexia • Odinofagia • Dolor de espalda • Confusión • Mareo • Edema en los tobillos • Dolor torácico • Rinorragia • Disminución de peso • Dolor abdominal • Exantema • Ansiedad • Hipopotasemia. • Infección de las vías respiratorias superiores • Prurito • Depresión • Insomnio. Efectos secundarios infrecuentes (con una incidencia menor del 10% de los pacientes):
• Fiebre (38º C ó más, escalofríos (posibles signos de infección)
24
Los síntomas a continuación requieren atención médica, pero no son situaciones de emergencia:
• Náusea y Vómitos (más de 4 a 5 veces en un período de 24 horas). • Diarrea (4 a 6 episodios en un período de 24 horas). • Hemorragias o hematomas inusuales • Melena o presencia de sangre en las heces. • Hematuria. • Fatiga extrema (imposibilidad de realizar las actividades de cuidado personal). • Estreñimiento que no se alivia con el uso de laxantes. • Edema. Aumento súbito de peso. • Signos de infección como inflamación, odinofagia, tos o micción dolorosa. • Incapacidad de comer o beber durante 24 horas o signos de deshidratación: cansancio, sed, sequedad bucal, orina oscura y en menor cantidad o mareos. Precauciones:
• Antes de comenzar el tratamiento con vidaza®, asegúrese acerca de los demás medicamentos que toma (incluso los medicamentos recetados, los medicamentos de venta sin receta médica, las vitaminas). No tome aspirina ni productos que contengan aspirina a menos que su médico se lo permita específicamente. • No aplicar ningún tipo de inmunización o vacunas sin la aprobación del médico mientras reciba tratamiento con vidaza. • Vidaza® es un fármaco clasificado en la categoría D (puede significar un riesgo para el feto). Las mujeres embarazadas o que quedan embarazadas durante el tratamiento deben ser informadas acerca del posible riesgo para el feto. • Tanto para hombres como para mujeres: No intentar concebir (embarazo) durante el tratamiento con vidaza. Se recomiendan los métodos de anticoncepción de barrera, como los condones. • Evitar la lactancia durante el tratamiento con este medicamento. Consejos de cuidado personal para el paciente:
• Beber diariamente un mínimo de 8 a 12 vasos de líquido, a menos que se le indique lo contrario. • Puede estar en riesgo de infección, por lo que debe tratar de evitar las multitudes o las personas resfriadas..
25
• Lavarse las manos con frecuencia. • Para minimizar las posibilidades de sangrar, utilizar una afeitadora eléctrica y un cepillo de dientes de cerdas suaves. • Evitar los deportes de contacto y las actividades que puedan provocar lesiones. • Para reducir la náusea, tomar medicamentos antieméticos de acuerdo con las instrucciones del médico y comer con frecuencia porciones pequeñas de alimentos. • Prevenir el estreñimiento causado por este medicamento. • Se puede experimentar somnolencia o mareo; debe evitar conducir o realizar tareas que requieran estar alerta hasta que se conozca la respuesta al fármaco. • El acetaminofén o el ibuprofeno puede ayudar a aliviar las molestias causadas por la fiebre, cefaleas y los dolores generalizados. • Evitar la exposición al sol. Usar protector solar con factor de protección (SPF) 15 o superior y ropa protectora. • Por lo general, se debe minimizar o evitar por completo el consumo de bebidas alcohólicas. • Mantener una buena nutrición.
Deberá realizarse controles regulares durante la administración de vidaza, para vigilar los efectos secundarios y comprobar su respuesta al tratamiento. El médico ordenará periódicamente recuentos sanguíneos completos, así como también otros análisis de sangre a fin de vigilar el funcionamiento de otros órganos (como los riñones y el hígado).
26
GLOSARIO
Síndrome Mielodisplásico (SMD): Los síndromes mielodisplásicos son un grupo heterogéneo de trastornos hematológicos. OMS: Organización mundial de la Salud
IPSS: Internacional Prognosis Scoring System – Sistema utilizado para evaluar el estadio y sobrevida de la enfermedad.
FAB: Sistema de Clasificación Franco-americano-británico.
Proteinuria: Detección de proteínas en la orina.
Anemia: Disminución del número de glóbulos rojos.
Leucopenia: Disminución del número de glóbulos blancos.
Neutropenia: Número reducido de un tipo específico de leucocitos, los neutrófilos, especializados en la lucha contra las infecciones.
Trombocitopenia: Disminución del número de plaquetas.
NPP: (Named Patient Program): programa de ventas diseñado para que los pacientes puedan acceder al producto con anterioridad al certificado del producto.
SMD: Síndromes Mielodisplásicos
LMA: Leucemia Mieloide Aguda
27
28