NUTRIZIONE E FATTORI PROBIOTICI NEL MANTENIMENTO DELL’ EUBIOSI VAGINALE

Il loro ruolo positivo nei disturbi della fertilità e negli squilibri ormonali come conseguenza delle prove crescenti dell’impatto dei microrganismi sul tratto riproduttivo

Negli ultimi anni, la rilevanza dei probiotici e dei loro effetti benefici attraverso la modulazione del microbiota in diversi disturbi è stata estesa a diversi ambiti clinici. Inoltre, gli integratori a base di probioti e i loro composti attivi formulati come nutraceutici sono stati meglio accettati sia dai consumatori che dia potenziali pazienti [1]. Evidenze scientifiche hanno anche mostrato che i probiotici assumono un loro ruolo positivo nei disturbi della fertilità e negli squilibri ormonali; ciò è una diretta conseguenza delle prove crescenti dell’impatto dei microrganismi sul tratto riproduttivo; infatti vi è un nu- mero crescente di studi clinici e di base che dimostrano gli effetti benefici dei probiotici orali nell’ambito della salute endocrina e riproduttiva [2]. La somministrazione orale di Lactobacillus rhamnosus GR-1 e Lactobacillus fermentum RC-14 ha dimostrato di ripristinare il microbiota vaginale sano fino all’82% delle donne con precedente disbiosi vaginale, determinando in particolare un aumento delle specie di Lactobacillus [3]. Inoltre, un recente studio ha esaminato la relazione tra la composizione del microbiota dell’endometrio e l’infertilità, mostrando che dal 30% al 70% delle donne infertili hanno endometriosi. È interessante notare che

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alcuni studi [4] hanno evidenziato una correlazione tra la colonizzazione del microbiota dell’endometrio inferiore da parte della specie Lactobacillus ed esiti negativi come scarsi risultati riproduttivi, fallimento dell’impianto e interruzione della gravidanza.

La maggior parte dei probiotici utilizzati sono della specie di Lactobacillus, come L. acidophilus, L. crispatus, L. plantarum, L. fermentum e L. gasseri, che costituiscono gli elementi predominanti del microbiota normale del tratto genitourinario e gastrointestinale di individui sani, con la funzione fondamentale nel mantenere il normale pH della vagina e prevenire le infezioni genitali. All’interno del genere Lactobacillus, come descritto sopra, è stato L. gasseri è il ceppo che viene più ampiamente usato come probiotico. Evidenze scientifiche hanno dato risalto come la somministrazione di L. gasseri OLL2809 ucciso dal calore determina la soppressione dello sviluppo dell’endometriosi nei topi. La selezione di questo ceppo è basata sulla sua attività immunostimolante.

Sempre della famiglia dei Lattobacilli sono riportati indurre effetti positivi sui parametri del processo riproduttivo nell’ uso di Lactobacillus rhamnosus CICC6141 e Lactobacillus casei BL23, sia separatamente che in combinazione [5]. Il loro uso è stato confermato anche studi clinici interventistici sulla disbiosi vaginale in trattamento con i probiotici hanno mostrato miglioramenti clinici significativi, con meno recidive di vulvovaginiti, migliorando i tassi di guarigione. Inoltre, le integrazioni con probiotici orali hanno ridotto il punteggio di Nugent durante le diagnosi [6]. I probiotici orali a base di Lactobacillus testati sono stati in grado di resistere con successo alle condizioni del tratto gastrico al fine di colonizzare contemporaneamente l’area vaginale. Inoltre, hanno mostrato un alto livello di sicurezza in base alle dosi somministrate ed ai modelli di trattamento. Gli studi clinici più rilevanti suggeriscono che la somministrazione orale di L. acidophilus o la somministrazione intravaginale di L. acidophilus o L. rhamnosus GR-1 e L. fermentum RC-14, è in grado di aumentare la quantità della popolazione di lattobacilli vaginali, per ripristinare il microbiota vaginale determinando un ritorno eubiosi ed omeostasi normale curando cosi le donne con vaginosi batterica; contrariamente diversi studi hanno dimostrato che l’instillazione intravaginale di Lattobacilli non ha avuto effetti significativi sul trattamento delle vaginosi batteriche. Il predominio dei Lattobacilli nel microbiota vaginale sano e il suo annientamento nelle vaginosi batteriche ha suggerito il concetto di somministrazione orale o instillazione vaginale di probiotici a base di Lactobacillus per ripristinare l’equilibrio. Infatti, le evidenze scientifiche (Tabella 1) indicano che alcuni ceppi di Lattobacilli somministrati per via intravaginale sono capaci di colonizzare la vagina al fine di ripristinare la sua omeostati normale. Grande importanza bisogna dare all’impatto della dieta sulla composizione del microbiota vaginale. Essendo di natura non inerte, la popolazione femminile ha bisogno di iniziare a pensare che il microbiota è favorito seguendo un sano ed equilibriato regime alimentare. Evidenze consolida- te hanno riportato che le diete arricchite di nutrienti come vitamine (A, C, D, E), β-carotene e minerali (come Ca e Zn) sono state positivamente correlate al benessere vaginale, inclusa una riduzione della prevalenza di vaginosi batteriche e di HPV. Nel frattempo, le diete carenti di questi nutrienti e quindi arricchite di zuccheri (carico glicemico) o grassi (acidi grassi) hanno conseguenze negative sull’omeostasi oltre ad essere strettamente correlate all’insorgenza di vaginosi batteriche [7].

Uno studio molto datato, eseguito con valutazioni microscopiche secondo i punteggi di Nugent hanno valutato che le diete più ricche di grassi ed in assenza di fibre sono più predisponenti per le vaginosi batteriche. Mentre recenti studi osservazionali e interventistici, utilizzando metodiche molecolari hanno dimostrato che la fibra alimentare può influenzare le specie di Lactobacillus nel microbiota dell’intestino [8] e questa associazione può valere anche per il microbiota vaginale. Il potenziale di questa relazione è ulteriormente supportato dai dati di uno studio in vitro che mostra che varie fibre prebiotiche stimolano la crescita delle monocolture delle principali specie di Lactobacillus che dominano il microbiota vaginale, pur non influenzando i microbi correlati alle vaginosi batteriche come G. vaginalis [9]. Recenti evidenze hanno anche dimostrato che c’è concordanza tra le specie Lactobacillus nel retto e la vagina [10], sebbene, nel microbiota intestinale, ci ne siano alcune differenze importanti come la mancanza di L. iners e L. crispatus. Inoltre per il microbiota intestinale, la fibra alimentare può anche modulare altri aspetti della fisiologia dell’ospite come l’integrità della barriera intestinale, la traslocazione microbica e infiammazione [11]; è evidente che il potenziale effetto della fibra alimentare sul microbiota vaginale potrebbe essere più sistemico piuttosto che attraverso la colonizzazione diretta dal intestino.

Studi multicentrici hanno mostrato che soggetti aderenti a diete semi-occidentali caratterizzata da un minor apporto giornaliero di verdure, fibra, carotene, vitamina C e selenio, incluso uno sbilanciamento calorico/energetico fornito dai grassi ha un rischio più elevato di cancro cervicale rispetto al gruppo con un aderenza ad un regime alimentare più bilanciato. Inoltre, tra i nutrienti maggiormente studiati si è notato che i soggetti con una maggiore assunzione di vitamine

A, C ed E avevano un minor rischio di cancro cervicale ed i soggetti con minori assunzioni di frutta e verdura avevano un rischio maggiore di lesioni precancerose di livello 2 o 3 [12, 13]. Recenti evidenze hanno mostrato una significativa associazione positiva tra vaginosi batterica e un rischio maggiore di lesioni precancerose. Infatti, un regime di dieta semi-occidentale interagisce sinergicamente con la dominanza di A. vaginae nel microbiota cervicale. La colonizzazione degli epiteli vaginali da parte di A. vaginae induce una risposta immunitaria a seguito della produzione di interleuchine, della proteina β-defensina, e della regolazione ed attivazione delle cellule T e di RANTES [14]. La presenza di L. iners viene segnalata come specie dominante della comunità microbica quando la flora vaginale è in stati di disbiosi. Nelle donne la copresenza dell’aderenza ad un regime alimentare semi-occidentale ed un microbiota cervicale in cui è dominante A. vaginae potrebbero perdere considerevolmente la capacità di ritardare o bloccare la progressione o presenza di un rischio maggiore di lesioni precancerose a seguito dell’inibizione delle attività antiossidanti, di metilazione e di risposta immunitaria. Uno studio condotto su donne orientali evidenzia che un elevata assunzione di cibi ricchi di vitamina

A ed, in particolare, di alimenti ad alto contenuto di retinolo sono associati a un rischio ridotto di carcinoma cervicale [15]. Contrariamente, gli stili di vita specifici delle donne aderenti alla dieta semi-occidentale, non sposato e che consumano quantità di alcolici medio/alte possono contribuire ad aumentare il rischio di cancro cervicale.

Jiménez-Almazán, J.; Alonso, R.; Alama, P.; Remohi, J.; Pellicer, A.; et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016, 215, 684–703.

3. Reid, G.; Beuerman, D.; Heinemann, C.; Bruce, A. Probiotic Lactobacillus dose required to restore and maintain a normal vaginal flora. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2001, 32, 37–41.

4. Moreno, I.; Codoñer, F.; Vilella, F.; Valbuena, D.; Martinez-Blanch, J.; Jiménez-Almazán, J.; Alonso, R.; Alama, P.; Remohi, J.; Pellicer, A.; et al. Evidence that the endometrial microbiota has an e_ect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016, 215, 684–703.

5. Brotman, R.; Gajer, P.; Holm, J.; Robinson, C.; Ma, B.; Humphrys, M.; Tuddenham, S.; Ravel, J.; Ghanem, K. 4: Hormonal contraception is associated with stability and lactobacillus-dominance of the vaginal microbiota in a two-year observational study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016, 215, S828–S829.

6. Bohbot, J.; Cardot, J. Vaginal Impact of the Oral Administration of Total Freeze-Dried Culture of LCR 35 in Healthy Women. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2012, 2012, 503648.

7. Lightowler, H., Thondre, S., Holz, A. & Theis, S. Replacement of glycaemic carbohydrates by inulin type fructans from chicory (oligofructose, inulin) reduces the postprandial blood glucose and insulin response to foods: report of two double- blind, randomized, controlled trials. Eur. J. Nutr. 57, 1259–1268 (2018).

8. Florowska A, Krygier K, Florowski T, Dluzewska E. Prebiotics as functional food ingredients preventing diet-related diseases. Food & function 2016; 7:2147e55.

9. Collins SL, McMillan A, Seney S, van der Veer C, Kort R, Sumarah MW, et al. Promising prebiotic candidate established by evaluation of lactitol, lactulose, raffinose, and oligofructose for maintenance of a lactobacillus-dominated vaginal microbiota. Appl Environ Microbiol 2018;84.

10. Antonio MA, Rabe LK, Hillier SL. Colonization of the rectum by Lactobacillus species and decreased risk of bacterial vaginosis. J Infect Dis 2005; 192:394e8.

11. Jeffery IB, O’Toole PW. Diet-microbiota interactions and their implications for healthy living. Nutrients 2013; 5:234e52.

12. Hwang JH, Lee JK, Kim TJ, Kim MK. The association between fruit and vegetable consumption and HPV viral load in high-risk HPV-positive women with cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Causes Control CCC 2010;21: 51e9.

13. Kim J, Kim MK, Lee JK, Kim JH, Son SK, Song ES, et al. Intakes of vitamin A, C, and E, and beta-carotene are associated with risk of cervical cancer: a casecontrol study in Korea. Nutr Cancer 2010; 62:181e9.

Bibliografia

1. García-Velasco, J.; Menabrito, M.; Catalán, I. What fertility specialists should know about the vaginal microbiome: A review. Reprod. BioMed. Online 2017, 35, 103–112.

2. Moreno, I.; Codoñer, F.; Vilella, F.; Valbuena, D.; Martinez-Blanch, J.;

14. Libby EK, Pascal KE, Mordechai E, Adelson ME, Trama JP. Atopobium vaginae triggers an innate immune response in an in vitro model of bacterial vaginosis. Microb Infect/Institut Pasteur 2008; 10:439e46.

15. Shannon J, Thomas DB, Ray RM, Kestin M, Koetsawang A, Koetsawang S, et al. Dietary risk factors for invasive and in-situ cervical carcinomas in Bangkok, Thailand. Cancer Causes Control CCC 2002; 13:691e9.