SCIENZE

L’esercizio fisico genera cellule immunitarie nelle ossa

È stato identificato nel midollo osseo un tipo specializzato di progenitore delle cellule ossee, che ha dimostrato di supportare la generazione di cellule immunitarie, chiamate linfociti in risposta al movimento

di Valentina Arcovio

Il midollo osseo è un luogo piuttosto affollato. Al suo interno, infatti, coesistono fianco a fianco [1] [2] molti tipi di cellule staminali e progenitrici, compresi i progenitori delle cellule immunitarie, che sono supportate da cellule vicine che generano ambienti protettivi specializzati per le cellule staminali, chiamate nicchie [3] [4] [5]. Tuttavia, sappiamo ancora molto poco dell’interazione che c’è tra le cellule della nicchia, note anche come cellule stromali, e i progenitori delle cellule immunitarie nel midollo osseo. Ma si tratta di un punto centrale che potrebbe avere implicazioni cliniche importanti. La comprensione dei meccanismi e della coordinazione di questa interazione, infatti, potrebbe aiutarci a capire meglio come vengono generati i progenitori delle cellule immunitarie. In uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Nature [6], un gruppo di scienziati coordinati dal Children’s Medical Center Research Institute dell’UT Southwestern - Bo Shen, Alpaslan Tasdogan ,Jessalyn M. Ubellacker ,Jingzhu Zhang, Elena D. Nosyreva, Liming Du, Malea M. Murphy, Shuiqing Hu, Yating Yi, Nergis Kara, Xin Liu, Shay Guela, Yuemeng Jia,Vijayashree Ramesh, Claire Embree, Evann C. Mitchell,Yunduo C. Zhao, Fodera A. Ju ,Zhao Hu, Genevieve M. Crane, Zhiyu Zhao, Ruhma Syeda e Sean J. Morrison - ha risolto parte di questo intricato puzzle, identificando il ruolo giocato dal movimento nello stimolare la comunicazione tra un tipo di cellula stromale e i progenitori immunitari nei topi. In altre parole, gli studiosi americani hanno scoperto che sarebbe il movimento a innescare e guidare l’interazione tra la moltitudine di cellule che risiedono nel nostro midollo osseo. Le intuizioni emerse da questo studio hanno portato anche a individuare una nuova strategia che, testata su un gruppo di topi in laboratorio dai ricercatori americani, ha permesso di aiutare gli animali a combattere le infezioni.

I vari tipi di cellule staminali e cellule progenitrici nel midollo osseo [7] sono altamente interconnessi fra loro, sia fisicamente che funzionalmente. Ad esempio, le cellule mesenchimali e le cellule progenitrici, che danno origine alle ossa, al tessuto scheletrico e alle cellule adipose, sono una parte essenziale della nicchia stromale per le cellule staminali ematopoietiche e progenitrici (HSPC). Le HSPC, a loro volta, sono responsabili della produzione di tutti i lignaggi delle cellule del sangue, comprese quindi anche le cellule immunitarie [8]. Nei topi, alcuni progenitori mesenchimali producono una proteina di segnalazione, chiamata fattore di cellule staminali (SCF), cruciale per supportare le HSPC. Queste cellule esprimono anche una proteina della superficie cellulare chiamata recettore della leptina [9] [(LepR). Le cellule che esprimono LepR (LepR+) risiedono in posizioni molto diverse nel midollo osseo, inclusi due tipi di vasi sanguigni, arteriole e sinusoidi. Tuttavia, la popolazione LepR + è una combinazione di tipi di cellule progenitrici mesenchimali [10]. Shen e gli altri autori dello studio hanno deciso di concentrarsi sul sottoinsieme di cellule LepR+ , che sono coinvolte nel mantenimento della nicchia delle HSPC.

Per riuscire nel loro intento, gli autori dello studio hanno eseguito un’analisi dell’espressione genica delle cellule LepR +, la quale ha rivelato che c’è una sottopopolazione di cellule che esprime anche un’altra proteina marker, l’osteolectina [11] [12] (Oln). L’osteolectina ha un ruolo molto importante e cioè promuove il mantenimento [13] dello scheletro adulto inducendo LepR + a formare nuove cellule ossee.

Il gruppo di ricerca è poi passato dai test in vitro a test su modelli animali. Gli studiosi hanno così applicato le tecniche di ingegneria genetica per generare topi [14] in cui le cellule Oln+ sono state fatte diventare fluorescenti [15] [16]. In questo modo hanno scoperto che le cellule stromali Oln+ risiedono intorno alle arteriole ma non intorno ai sinusoidi [17]. I ricercatori hanno poi dimostrato che le cellule sono progenitori osteogenici, che danno origine alle cellule che formano l’osso, chiamate osteoblasti [18], che a loro volta hanno un ruolo crucia-

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le nella rigenerazione ossea.

Shen e i colleghi hanno quindi creato, tramite tecniche di ingegneria genetica, topi mutanti privi del gene che codifica per SCF nelle cellule Oln+. La conseguente mancanza di SCF nelle cellule Oln+ non ha influenzato le cellule staminali ematopoietiche o la maggior parte degli altri tipi di cellule progenitrici ematopoietiche nel midollo osseo. Tuttavia, ha portato a una significativa riduzione del numero di un tipo speciale di progenitore ematopoietico, il progenitore linfoide comune (CLP), che dà origine alle cellule immunitarie chiamate linfociti. A sostegno dell’ipotesi che le cellule Oln+ aiutino a generare e mantenere i CLP, gli autori hanno dimostrato che le cellule Oln+ e i CLP sono posizionati vicini nel midollo osseo. Successivamente i ricercatori hanno infettato i topi mutanti con un batterio patogeno, chiamato Listeria monocytogenes, che di solito viene eliminato dall’organismo proprio grazie ai linfociti [19]. Gli animali mutanti, ovvero i topi privati del gene che codifica SCF nelle cellule Oln+, hanno eliminato il patogeno in maniera molto meno efficace rispetto ai controlli. Gli animali ingegnerizzati in laboratorio semplicemente non hanno prodotto abbastanza linfociti in grado di svolgere il loro lavoro, a causa del numero ridotto di CLP.

È noto che la stimolazione meccanica delle ossa, che si verifica durante l’esercizio, promuove la formazione ossea [20]. In un set finale di esperimenti, Shen e i colleghi hanno messo i topi in gabbie con ruote da corsa e hanno scoperto che il movimento che gli animali hanno eseguito è stato in grado di stimolare un numero maggiore di cellule Oln + e CLP all’interno del midollo osseo. Il gruppo di ricercatori americani ha scoperto che le cellule Oln + esprimono la proteina del canale ionico meccanosensibile Piezo1 e ha dimostrato che il numero di CLP è anormalmente basso nei topi ingnegnerizzati. Pertanto, gli autori dello studio hanno scoperto un percorso precedentemente sconosciuto attraverso il quale l’esercizio, rilevato attraverso la proteina meccanosensibile Piezo1 [21] [22] [23], innesca l’espressione di SCF nei progenitori osteogenici per aiutare a mantenere i CLP, controllando così parte della funzione del sistema immunitario.

La scoperta che i progenitori osteogenici meccanosensibili potrebbe avere un ruolo importante nella lotta alle infezioni batteriche. Per questa gli stessi ricercatori del Children’s Medical Center Research Institute dell’UT Southwestern hanno definito i risultati del loro studio come “eccitanti”. Se infatti sapevamo già che il movimento può stimolare il sistema immunitario [24], il nuovo studio condotto dai ricercatori americani è stato in grado di fornire una motivazione valida del perché è così. Se le stesse conclusioni venissero dimostrate in un successivo studio sugli esseri umani, il lavoro dei ricercatori potrebbe avere applicazioni cliniche dirette. Ad esempio, il percorso scoperto nel nuovo studio potrebbe essere sfruttato per sviluppare trattamenti e terapie migliori in grado di rafforzare la produzione di cellule immunitarie innescata dal movimento. Si tratterebbe di una via nuova che consentire di potenziare le difese naturali degli esseri umani.

Il passo logico successivo a questo studio, secondo i ricercatori, sarà quello di verificare se correre volontariamente può effettivamente migliorare la clearance batterica nei topi. Si potrebbe ad esempio ipotizzare la messa a punto di specifici programmi che prevedono esercizio fisico che possano rinforzare specificatamente il sistema immunitaria

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Un’altra questione chiave aperta dallo studio americano è quella di capire se l’aumento del numero di cellule Oln+ e di CLP nel midollo osseo può aiutare a fornire protezione contro altri batteri patogeni, o persino virus. Non solo. I risultati dello studio inducono anche a chiedersi se l’aumento delle cellule Oln+ e CLP possa anche avere un impatto significativo sulle vaccinazioni, aumentando ad esempio la risposta anticorpale.

Gli autori hanno anche scoperto che il numero di nicchie Oln + e il numero di CLP erano inferiori nel midollo osseo dei topi con 18 mesi di vita rispetto alle loro controparti con soli 2 mesi di vita. I ricercatori hanno spiegato che, con l’avanzare dell’età, l’ambiente del nostro midollo osseo subisce dei cambiamenti e le cellule responsabili del mantenimento della massa ossea e della funzione immunitaria iniziano man mano a esaurirsi. Da qui il numero più basso di di nicchie Oln + e di CLP. Tuttavia, sappiamo ancora molto poco su come l’ambiente del midollo osseo cambia e perché queste cellule diminuiscono con il passare degli anni e con l’avanzare dell’età. Prima che gli autori pubblicassero quest’ultimo studio sapevamo soltanto che l’esercizio fisico può essere in grado di migliorare la forza ossea e la funzione immunitaria. Ora però, grazie ai ricercatori, si è fatto luce su un nuovo meccanismo attraverso il quale ciò si verifica. Quindi, fattori diversi dalla riduzione del movimento, potrebbero contribuire a questo declino correlato all’invecchiamento negli animali anziani [25]. In pratica i ricercatori hanno scoperto che il numero di cellule positive all’osteolectina e di progenitori linfoidi diminuisce con l’età. Tuttavia, i test condotti sui topi messi in gabbie dotate di ruote per correre hanno permesso di dimostrare che le ossa di questi topi sono diventate più forti con l’esercizio e nel frattempo il numero di cellule positive all’osteolectina e progenitori linfoidi intorno alle arteriole è aumentato. Questa è la prima indicazione che dimostra che la stimolazione meccanica regola una nicchia nel midollo osseo. Per questo, i ricercatori del Children’s Medical Center Research Institute dell’UT Southwestern sono ora convinti che interventi terapeutici mirati ad espandere il numero di cellule positive all’osteolectina potrebbero aumentare la formazione ossea e le risposte immunitarie, in particolare negli anziani. Inoltre, secondo i ricercatori americani, sarebbe interessante anche indagare il modo in cui le nicchie Oln + percepiscono i cambiamenti nel tempo della stimolazione meccanica, o se i cambiamenti epigenetici (modifiche al DNA che possono alterare l’espressione genica senza cambiare la sequenza del DNA sottostante) nelle cellule Oln + vecchie le rendono meno efficaci nel generare molecole di segnalazione come SCF.

I risultati dello studio suggeriscono ulteriori vie da indagare. Sappiamo che la meccanosensibilità svolge un ruolo nella fisiologia ossea, ma un ruolo cruciale per la meccanosegnalazione è stato descritto anche per altri tipi di cellule, ad esempio le cellule progenitrici del pancreas, le cellule staminali intestinali e le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. Sebbene si sappia meno sulle nicchie che supportano le cellule staminali al di fuori del midollo osseo, il sistema vascolare, e quindi le cellule endoteliali, sono i principali candidati per la formazione di tali nicchie. È quindi possibile che la meccanosensibilità nelle cellule endoteliali che formano le nicchie possa contribuire al mantenimento di altri tipi di cellule staminali e progenitrici. In tal caso, il lavoro dei ricercatori del Children’s Medical Center Research Institute dell’UT Southwestern potrebbe avere implicazioni di ampio respiro per la biologia delle cellule staminali con una potenziale moltitudine di implicazioni cliniche.

Bibliografia

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