SCOPERTI OLTRE 12MILA FOLDING PROTEICI SCONOSCIUTI IN NATURA

Le nuove strutture proteiche sono state progettate computazionalmente da scienziati giapponesi e aprono la strada a possibili applicazioni nello sviluppo di farmaci ed enzimi

La natura non finisce mai di sorprendere gli scienziati: un innovativo studio giapponese ha svelato una serie di circa 12.000 ripiegamenti proteici finora sconosciuti gettando nuova luce sulla straordinaria diversità che possono assumere le strutture proteiche e sulla profonda vastità dell’universo proteico.

La ricerca, guidata dagli scienziati che studiano il design delle proteine presso l’Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS) di Okazaki, in Giappone, è stata pubblicata sulla rivista Nature Structural and Molecular Biology.

Come noto, le proteine, i mattoni della vita, si ripiegano spontaneamente in specifiche strutture tridimensionali che consentono loro di svolgere le proprie funzioni biologiche. Le strutture tridimensionali delle proteine dipendono dalle loro sequenze di amminoacidi. Molti studi sono stati condotti analizzando le proteine presenti in natura mentre la scoperta di nuovi ripiegamenti proteici, definiti dalla disposizione e dal legame di α-eliche e β-strands, è diventata sempre più rara.

Gli autori hanno iniziato la loro ricerca partendo dalla considerazione sulla difficoltà di comprendere i principi fondamentali di funzionamento delle molecole proteiche solo analizzando le proteine presenti in natura: esse si sono evolute nei diversi ambienti nel corso di miliardi di anni ma potrebbero esistere altre strutture che non sono state premiate dal punto di vista evolutivo e che quindi non si ritrovano in natura. Per questo motivo il team ha deciso di intraprendere uno studio che combina la previsione teorica di nuovi ripiegamenti proteici con la convalida sperimentale dei progetti de novo. Nel laboratorio del Protein Design Group dell’ExCELLS i ricercatori progettano computazionalmente molecole proteiche da zero e valutano sperimentalmente il loro comportamento. I principi recentemente sviluppati per la progettazione di strutture proteiche hanno reso possibile il progetto di un’ampia gamma di nuove proteine da zero consentendo l’esplorazione dell’enorme numero di sequenze oltre a quelle selezionate dall’evoluzione. Il team giapponese ha ideato regole basate sulla chimica fisica e sui dati della struttura delle proteine per prevedere teoricamente i possibili ripiegamenti αβ non ancora presenti nell’attuale Protein Data Bank (PDB) contenente centinaia di migliaia di strutture proteiche naturali. Ciò ha portato all’identificazione di un totale di 12.356 nuovi ripiegamenti. L’équipe ha quindi cercato di progettare computazionalmente da zero le proteine sulla base dei dati sui nuovi ripiegamenti scoperti, per valutare la facilità con cui la singola proteina assume la sua struttura finale e la fedeltà delle nuove strutture.

«Abbiamo cercato di progettare computazionalmente proteine con tutti i tipi possibili di ripiegamenti che hanno un foglio β a quattro fi- lamenti, compreso uno che forma una struttura simile a un nodo», ha detto Shintaro Minami, ricercatore ExCELLS. «Quando abbiamo progettato le proteine – ha spiegato Minami - non ci aspettavamo che tutte, soprattutto quelle che formano nodi, si ripiegassero assumendo le loro strutture come avevamo previsto».

I risultati dei test sperimentali sono stati sorprendenti. «Per tutti i possibili ripiegamenti, le strutture proteiche progettate al computer corrispondevano esattamente alle strutture sperimentali», ha dichiarato Naohiro Kobayashi, tra gli autori dello studio e ricercatore presso il RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research. Dallo studio è emersa l’esistenza di almeno 10.000 αβ-fold inesplorati, una rivelazione significativa se si considera che in natura sono stati osservati solo 400 αβ-fold. Ciò suggerisce, secondo gli autori, che molti potenziali ripiegamenti rimangono sconosciuti.

Partendo dai risultati dello studio sono state elaborate diverse ipotesi sulla struttura e sull’evoluzione delle proteine. Un’ipotesi è che le proteine, i mattoni della vita, si ripiegano spontaneamente in specifiche strutture tridimensionali che consentono loro di svolgere le proprie funzioni biologiche. © Christoph le proteine non siano state presenti abbastanza a lungo in natura da poter aver sperimentato tutti i possibili ripiegamenti. Un’altra ipotesi è che i ripiegamenti delle proteine in natura siano intrinsecamente parziali, poiché tutta la vita sulla Terra discende da un antenato comune. Pur esprimendo funzioni diverse, le proteine potrebbero essersi evolute riutilizzando ripetutamente determinati ripiegamenti. George Chikenji, professore assistente presso l’Università di Nagoya ha aggiunto: «Se la vita extraterrestre esiste, potrebbe utilizzare una serie diversa di ripiegamenti proteici».

Gli autori inoltre pensano che la progettazione di proteine con i nuovi ripiegamenti porterà alla nascita di una diversità di strutture ancora maggiore. «Questo aprirebbe la strada alla progettazione de novo di molecole proteiche funzionali e porterebbe a scoperte nello sviluppo di farmaci, nella progettazione di enzimi e in altri settori», ha concluso Nobuyasu Koga, professore presso ExCELLS e il National Institutes of Natural Sciences (NINS).