Терапевт-2011-04-блок by Игорь Чуриков

ISSN 2075-0277

СПРАВОЧНИК ВРАЧА ОБЩЕЙ ПРАКТИКИ Ежемесячный научно-практический журнал для врачей общей практики (семейных врачей) и других медицинских работников, занимающихся вопросами первичной медико-санитарной помощи населению Журнал входит в Перечень рецензируемых изданий ВАК, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук. 4'2011

В журнале можно прочитать:

ÅÆÅÌÅÑß×ÍÛÉ ÍÀÓ×ÍÎ-ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÐÅÖÅÍÇÈÐÓÅÌÛÉ ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË

Терапевт

• о перспективах развития общей врачебной практики в России и за рубежом; • об организации работы врачей общей практики (семейных врачей); • о новых законодательных и нормативных актах, регламентирующих работу врачей общей практики (семейных врачей); • о новых подходах к профилактике, диагностике, лечению и реабилитации различных заболеваний у разных групп населения (детей, подростков, женщин, мужчин, пожилых людей); • о новых стандартах неотложной помощи населению; • о новых лекарственных препаратах и новом медицинском оборудовании; • о возможностях повышения квалификации медицинских работников первичного звена; • о решении трудовых и социальных вопросов,

Т рапевт Â Í Î Ì Å Ð Å: Êàðäèîëîãèÿ Ýíäîêðèíîëîãèÿ Ïðîôïàòîëîãèÿ Íîâîå â ôàðìàêîòåðàïèè

а также найти много другой интересной и актуальной информации, необходимой медицинским работникам первичного звена в их ежедневной практике.

Óëüòðàçâóêîâàÿ äèàãíîñòèêà

Журнал издается Издательским Домом «Панорама» под патронажем Ассоциации врачей общей практики (семейных врачей) России

Ôóíêöèîíàëüíàÿ äèàãíîñòèêà Ëåêöèè Ðàáîòû ìîëîäûõ ó÷åíûõ

Журнал распространяется только по подписке: • •

через каталог агентства «Роспечать» и «Пресса России», индекс – 46312; через каталог «Почта России», индекс – 24209.

Èíôîðìàöèÿ

• • • •

авторов; фотографов; распространителей периодики; рекламных агентов.

Контактная информация: тел. редакции: 8(916) 102-25-50 e-mail: gv_vop@mail.ru, http://svop.panor.ru тел. для справок: (495) 749-21-64, с 900 до 1700 (время московское)

cover4.indd 1

на правах рекламы

Редакция журнала приглашает к сотрудничеству:

4'2011 24.03.2011 11:18:24

108 МИНУТ, КОТОРЫЕ ПОТРЯСЛИ МИР

САНИТАРНЫЙ ВРАЧ http://sanvrach.panor.ru

Исполнилось 50 лет со дня первого полета человека в космос. Им стал наш соотечественник Юрий Гагарин. Минувший век не однажды испытывал Россию на потрясения. В памяти людской – черные дни революций, голода, террора, войн. И если без квасного пафоса, положа руку на сердце: наша история скудна на события, напоенные светом. Среди таковых два можно смело вписать в рейтинг самых выдающихся. Те, кои не изгладятся в памяти поколений, несмотря на конъюнктуру экономических и идеологических зигзагов. Первое – это, несомненно, Великая Победа великого народа в самой кровопролитной войне во имя Отечества. И второе – 108 минут космического спринта, потрясшего мир 12 апреля 1961 г. Два, казалось бы, взаимоисключающих события, в действительности взаимообусловлены, взаимозависимы. Страна, не оправившаяся от ран, не успев воздать должное бойцам и командирам, труженикам тыла за их неимоверный подвиг в войне, взяла невиданные рубежи в научном познании Вселенной. В конструкторских бюро, в «шарашках», в заводских цехах, под присмотром идеологических вертухаев и без оных, ожесточенно трудились люди, не избалованные временем и властью. Как всегда бывало в России, трудились нацеленные на результат. На победу. И она пришла, продемонстрировав миру научный, производственный и военный потенциал тогдашнего СССР, не сломленного фашизмом и готового впредь отстаивать свои рубежи. Она пришла – эта победа, именуемая на этот раз космической. В ее слагаемых – масса составляющих, определяющих мощь и незыблемость государства. Пришла она в облике улыбчивого русского парня из Гжатска, вчерашнего школьника, учащегося Люберецкого ремесленного училища, выпускника Саратовского индустриального техникума и Чкаловского военного авиационного училища летчиков имени К.Е. Ворошилова. Имя ему – Юрий Гагарин. На его месте мог быть любой другой из первого отряда космонавтов. Он не превосходил коллег по физическим показателям или в знании техники. Доброе лицо, широкая душа, открытая улыбка – таким он предстал перед народами мира после 108 минут полета как символ русскости. Его биография, заслуги, награды – все, что связано с первым космонавтом, вошло в хрестоматии. Не в том суть. Она в том, что его имя связано с ярчайшей страницей советской и российской истории, которую пока не удалось затмить событиями подобного уровня. Ведь это в нашем менталитете: можем, если захотим. На снимке: Народ, свершивший праздник начала космичепервая ской эры, несомненно, заслужил его. А значит, заслуфотография жили и потомки. Но не для того, чтобы почивать на Юрия Гагарина лаврах былых побед, а для свершений новых, не мепосле нее громких. приземления. Ее автор – фотокорреспондент газеты ПриВО «За Родину» В. Ляшенко.

cover4.indd 2

Валентин Перов, главный редактор издательства «Наука и культура»

Научно-практический журнал для гигиенистов, санитарных врачей и эпидемиологов Журнал входит в Перечень рецензируемых изданий ВАК, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук. На страницах журнала вы найдете ответы на наиболее актуальные вопросы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения, гигиенической безопасности, управления, развития и организации санэпидслужбы в условиях реформирования здравоохранения. Новые методы и оборудование для оперативного и лабораторно-инструментального контроля. Все новые документы главного государственного санитарного врача и мн. др. Главный редактор – А. В. Тулакин, д.м.н., профессор, заместитель директора ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана по научной работе. Ежемесячное издание. Объем – 80 с. В свободную продажу не поступает.

ОСНОВНЫЕ РУБРИКИ

Эпидемиология

• факторы развития туберкулеза легких и др. инфекционных заболеваний в России; • вакцинопрофилактика и биотерроризм.

Гигиена питания

• решение проблем ожирения и развития ряда др. неинфекционных заболеваний.

Гигиена детей и подростков

• медицинское обеспечение профессиональной ориентации подростков; • выявление и устранение причин, негативно влияющих на здоровье детей и подростков.

Оригинальные статьи

• новейшие разработки в области профилактической медицины;

• гигиенические проблемы здоровья населения Российской Федерации.

Коммунальная гигиена

• оказание гражданам гигиенически безопасных коммунально-бытовых услуг; • исследование загрязнения водных бассейнов на муниципальном уровне.

Гигиена труда

• использование сводных расчетов загрязнения атмосферы для нормирования и квотирования выбросов в промышленном городе; • типовые программы оздоровления труда работников массовых профессий.

Социально-гигиенический мониторинг

• выявление причинно-следственных связей между воздействием факторов окружающей среды и возможными изменениями состояния здоровья человека

Как подписаться на журнал «Санитарный врач» В любом отделении связи: по Каталогу агентства «Роспечать» и «Пресса России» — 82789. по Каталогу российской прессы «Почта России» — 16631. Телефон для справок: (495) 749-21-64, 9.00 — 17.00 Материалы для публикации необходимо отправлять на эл. адрес: medizdat@bk.ru.

на правах рекламы

Международный день авиации и космонавтики

24.03.2011 11:18:30

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 1

ОТ РЕДАКТОРА

Уважаемые коллеги! Очередной номер журнала открывает статья, посвященная митральной недостаточнос ти у больных постинфарктным кардиосклерозом. Известно, что формирование митраль ной недостаточности в постинфарктном периоде сопровождается развитием диастоличес кой и/или систолической функций миокарда левого желудочка, что безусловно ухудшает клиническое течение заболевания, повышает риск развития суправентрикулярных тахиа ритмий, желудочковых нарушений ритма сердца. Поэтому крайне важно проведение ран ней диагностики митральной регургитации и диастолической дисфункции с помощью доп плер эхокардиографического метода исследования, что позволяет своевременно выявить пациентов, нуждающихся в консервативной терапии, а при необходимости — и хирургиче ской реконструкции митрального клапана с целью предупреждения развития осложнений. С каждым годом в экономически развитых странах растет число так называемых «бо О.И. Беличенко, лезней цивилизации», одним из представителей которых является метаболический синд главный редактор, доктор медицинских ром. Его огромная медико социальная значимость обусловлена более высокой частотой наук, профессор развития у пациентов жизненно опасных сердечно сосудистых заболеваний. В связи с чем, новый материал, посвященный вопросам классификации, этиологии, патогенеза, клинической симптоматики, подходам к диагностике и терапии метаболического синдрома, несомненно, будут полезен в практической работе как молодого специалиста, так и опытного врача терапевта. Следующая публикация имеет непосредственное отношение к вопросами профпатологии у работников желез нодорожного транспорта, у которых помимо профессиональных факторов вносит значительный вклад в нарушение процессов свободнорадикального окисления и такая вредная привычка, как курение. Авторами исследования уста новлено, что изменение показателей СРО на доклинических стадиях бронхолегочной патологии, может с успехом использоваться в ранней диагностике заболеваний легких у лиц, связанных с воздействием вредных факторов. Мы продолжаем знакомить наших читателей с возможностями ультразвукового метода исследования внутрен них органов при различных заболеваниях. Так, в представленной вашему вниманию первой работе изучены воз можности УЗ исследования поверхности печени в определении стадий хронического гепатита и цирроза печени вирусной этиологии. Показано, что ультразвуковая диагностика цирроза печени с очевидными признаками пор тальной гипертензии возможна в абсолютном большинстве случаев. Вместе с тем, для выявления ранней стадии цирроза у больных хроническим вирусным гепатитом, не имеющих клинических признаков портальной гипертен зии, УЗ исследование поверхности печени недостаточно информативно. Во второй статье опубликованы результаты УЗ исследования больных с рецидивами рака щитовидной железы в В режиме, режимах цветового и энергетического допплеровского кодирования, 3D реконструкции изображе ния, приведены основные семиотические признаки, оценена информативность данного метода в исследовании ложа щитовидной железы и лимфатических узлов шеи у пациентов, ранее оперированных по поводу РЩЖ. Заслуживает пристального внимания статья, в которой дается оценка эффективности диагностики ишемии при одновременном использовании двух диагностических методов — холтеровского мониторирования ЭКГ и на грузочного тестирования. По мнению автора, совместное использование двух методик у больных, перенесших чрезкожное коронарное вмешательство либо коронарное шунтирование, увеличивает чувствительность выявле ния ишемии с 28,75% с помощью нагрузочного тестирования до 43,75% по данным холтеровского мониторирова ния. Часто эти два метода дополняют друг друга и позволяют объективизировать функциональное состояние боль ных со стенокардией, особенно при повторных динамических исследованиях. Изложенный материал позволяет предложить некоторые изменения по показаниям к проведению холтеровского мониторирования ЭКГ для оцен ки ишемических изменений миокарда. Прочие публикации номера, в том числе и продолжение лекции «Лекарственные средства для лечения коро нарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология)», являются не менее ин тересными, и мы очень надеемся, что приведенные данные привлекут внимание широкого круга читателей — как научных работников, так и практикующих врачей.

Уважаемые коллеги! В заключение, разрешите напомнить, что началась подписка на второе полугодие 2011 года. Мы твердо верим, что журнал «Терапевт», который значительно повысил свой статус среди те рапевтических изданий, войдя в Перечень ВАК, сохранит не только постоянных подписчиков, но и приобре тет еще много новых авторов и читателей.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 2

СОДЕРЖАНИЕ ISSN 2075 0277 Журнал «ТЕРАПЕВТ» № 4/2011 Зарегистрирован Федеральной службой по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия Свидетельство о регистрации ПИ № ФС1$01660 от 1 ноября 2004 г.

Журнал распространяется через каталоги ОАО «Агентство “Роспечать”», «Пресса России» (индекс на II полугодие — 46106) и «Почта России» (индекс на II полугодие — 12366), а также путем прямой редакционной подписки.

Тел. отдела подписки: тел./факс: 664$27$61 Отдел рекламы: тел.: (495) 664$27$96, моб. (495) 760$16$54, agt@panor.ru Подписано в печать 14.03.2011. Бумага офсетная. Заказ №

От редактора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 Кардиология О.С. Кузьменко, Н.А. Волов, С.М. Отарова Митральная недостаточность у больных постинфарктным кардиосклерозом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

Эндокринология В.В. Скворцов, А.В. Тумаренко, Е.М. Скворцова Современные аспекты диагностики и лечения метаболического синдрома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

Профпатология И.В. Хелимская, О.А. Лебедько Показатели уровня антиоксидантной защиты у работников Дальневосточной железной дороги . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

Новое в фармакотерапии А.С. Одинцова Консервативная терапия распространенного и рецидивирующего рака шейки матки с использованием иринотекана и производных платины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

Ультразвуковая диагностика О.Ю. Шипов, Н.Ю. Маркина, Н.Г. Полякова, И.О. Иваников Возможности ультразвукового исследования поверхности печени в определении стадии хронического вирусного гепатита . . . . . . . . .24 О.В. Бочкарева, Г.Т. Синюкова, Е.Г. Матякин Ультразвуковая диагностика рецидивов рака щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28

Функциональная диагностика Г.В. Рябыкина Сопоставление результатов холтеровского мониторирования и нагрузочных тестов при диагностике ишемии: какой метод эффективнее? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35

Лекции

Почтовый адрес издательствa: 125040, Москва, а/я 1, ООО «Панорама» тел.: (495) 664$27$90 http://www.терапевт.рф эл. почта: medizdat@bk.ru Корректор В. Тарасова Верстка О. Пятаковой

С.А. Крыжановский, М.Б. Вититнова Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология) Лекция 2. Часть 2. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца . . . . . . . . . . . . . . . . .46

Работы молодых ученых Тезисы докладов, представленные на V Национальный конгресс терапевтов (продолжение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Информация К сведению авторов! Правила оформления научных статей в научно практических журналах ЗАО «Медиздат» . . . . . . . . . . . . . .70

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 3

CONTENTS From editor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 Cardiology O.S. Kuzmenko, N.A. Volov, S.M. Otarova Mitral insufficiency in patients with postinfarction cardiosclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

Endocrinology V.V. Skvortsov, A.V. Tumarenko, E.M. Skvortsova Modern aspects in diagnostics and treatment of metabolic syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

Occupational pathology I.V. Helimskaya, O.A. Lebedko Indicators of free radical processes at workers of the far east railway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

New in pharmacotherapy A.S. Odintsova Conservative therapy of advanced and recurrent cervical cancer by irinotecan and platinum derivants use . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

Ultrasound diagnostics O.Yu. Shipov, N.Yu. Markina, N.G. Polyakova, I.O. Ivanikov Possibilities of liver surface ultrasound examination for determination the stage of chronic virus hepatitis . . . . . . . . . . . . . .24 O.V. Bochkaryova, G.T. Sinyukova, E.G. Matyakin Ultrasound diagnostics of thyroid cancer backsets . . . . . . . . . . . . . . . . .28

Functional diagnostics G.V. Ryabykina Comparison of Holter monitoring and loading tests results in case of ischemia diagnostics: which method is more effective? . . . . .35

Lectures S.A. Kryzhanovsky, M.B. Vititnova Drugs to treat coronary heart disease (fundamental, clinic and demonstrative pharmacology). Lecture 2. Рart 2 Organic nitrates and itheir place in pharmacotherapy of coronary heart disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46

Works of young scientists The thesis of reports, presented at V National congress of therapists (ending) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Information For Authors! Design rules of scientific articles in the scientific and practical journals ZAO «Medizdat» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

The journal «ТHERAPIST» № 4/2011 РЕДАКЦИЯ ЖУРНАЛА Шеф редактор —

Люсов Виктор Алексеевич, засл. деятель науки РФ, д$р мед. наук, профессор, академик РАЕН Главный редактор —

Беличенко Олег Игоревич, д$р мед. наук, профессор Заместитель главного редактора —

Смоленский Андрей Вадимович, д$р мед. наук, профессор, академик РАЕН Ответственный редактор —

Тарасов Александр Викторович, канд. мед. наук, доцент Редколлегия Арабидзе Г.Г., д$р мед. наук, профессор Волов Н.А., канд. мед. наук, доцент Иваников И.О., засл. врач РФ, д$р мед. наук, профессор Лупанов В.П., д$р мед. наук, профессор Мареев В.Ю., д$р мед. наук, профессор Марцевич С.Ю., д$р мед. наук, профессор, член$корр. РАЕН Матякин Г.Г., д$р мед. наук, профессор Морозов С.П., д$р мед. наук, доцент Рябыкина Г.В., д$р мед. наук, профессор Редсовет Бабанов С.А., д$р мед. наук, профессор (г. Самара) Боковой А.Г., д$р мед. наук, профессор Девяткин А.В., д$р мед. наук, профессор Жданов В.С., д$р мед. наук, профессор, член$корр. РАЕН Скворцов В.В., д$р мед. наук, доцент (г. Волгоград) Ширяева Т.Ю., канд. мед. наук, доцент Шахворостова С.А., канд. мед. наук (Московская область)

Решением Высшей аттестацион1 ной комиссии Министерства обра1 зования и науки Российской Феде1 рации научно1практический жур1 нал «Терапевт» включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основ1 ные научные результаты диссерта1 ций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 4

КАРДИОЛОГИЯ УДК 616.127$005.8$036

Митральная недостаточность у больных постинфарктным кардиосклерозом О.С. Кузьменко, аспирант, Н.А. Волов, канд. мед. наук, доц., С.М. Отарова, канд. мед. наук, доц. ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Резюме. Формирование митральной недостаточности в постинфарктном периоде сопровождается развитием диастолической и/или систолической функций миокарда левого желудочка, ухудшая клиническое течение заболевания, повышая риск развития суправентрикулярных тахиаритмий, желудочковых нарушений ритма сердца. Ранняя диагностика митральной регургитации и диастолической дисфункции с помощью допплер$эхокардиографического метода исследования позволяет своевременно выявить пациентов, нуждающихся в консервативной терапии и, при необходимости, хирургической реконструкции митрального клапана, с целью предупреждения развития осложнений. Ключевые слова: постинфарктный кардиосклероз, ишемическая митральная недостаточность, диастолическая дисфункция, нарушения ритма сердца, ремоделирование миокарда.

MITRAL INSUFFICIENCY IN PATIENTS WITH POSTINFARCTION CARDIOSCLEROSIS O.S. Kuzmenko, M.D., Ph. student, N.A. Volov, M.D., Ph.D., Assoc. Prof., S.M. Otarova, M.D., Ph.D., Assoc. Prof. N.I. Pirogov Russian State Medical University Summary. Formation of mitral insufficiency in postinfarction period is accompanied by the development of diastolic and/or systolic functions of left ventricle myocardium, making worse the clinical course of illness and increasing the risk of supraventricle tach$ yarrhythmias and ventricle cardiac rhythm disorders development. Early diagnostics of mitral regurgitation and diastolic disfunction by means of Doppler$echocardiography lets to reveal in time those patients who need the concervative therapy and surgical mitral valve reconstruction (if necessary) for prevention of complications development. Key words: postinfarction cardiosclerosis, ischemic mitral insufficiency, diastolic disfunction, cardiac rhythm disorders, remodeling of myocardium.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одно из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно сосудистой системы, являющееся од ной из основных причин смертности, заболева емости и социальной дезадаптации населения экономически развитых стран и Российской Федерации [6, 11]. Распространенность ин фаркта миокарда в 2001 г. составила около 500 на 100 тыс. мужчин в возрасте от 45–69 лет и 100 на 100 тыс. женщин в старшей возрастной груп пе [6]. По данным ВОЗ в 2005 г. от сердечно со судистых заболеваний в мире умерло 17 млн че ловек, при этом доля инфаркта миокарда соста вила 13% в структуре общей смертности [4]. На течение острого инфаркта миокарда, риск развития осложнений и прогноз в постин фарктном периоде влияет наличие дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ). Факторами, оказывающими влияние на сократительную

функцию ЛЖ являются: обширность и глубина зоны некроза, функциональное состояние пери инфарктной зоны, интактного миокарда, а так же геометрия сокращения миокарда ЛЖ [7, 10]. Процесс ремоделирования сердца определя ется гемодинамической нагрузкой и активацией нейрогуморальных систем организма. Морфо логически он протекает в 2 стадии, концентри ческой и эксцентрической гипертрофии. Процесс изменения функциональной активности и ана томической перестройки сердца инициируется как адаптационная реакция, направленная на поддержание сердечного выброса и сохранение функции пораженного миокарда [3]. Особенно стью дезадаптивного ремоделирования ЛЖ у больных, перенесших острый инфаркт миокар да, является тенденция к снижению коронарно го резерва, дилатации полости ЛЖ, развитию рестриктивного типа диастолического наполне

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 5

КАРДИОЛОГИЯ

ния ЛЖ, снижению систолической функции и нарушению работы клапанного аппарата сердца с высокой вероятностью развития митральной недостаточности [17]. Ишемическая митральная недостаточность была впервые описана G. Burch в 1963 г. [14]. Под данным синдромом подразумевается ди сфункция клапанного аппарата, обусловленная непосредственным повреждением структур кла пана или изменением геометрии и функции ЛЖ вследствие коронарной патологии. Учитывая уникальное строение митрального клапана, включающего основные структуры, такие как фиброзное кольцо, являющееся твердым соеди нительнотканным образованием, площадью 4–6 см2, хорды, а также папиллярные мышцы, расположенные субэндокардиально, перфузия которых значительно ниже по сравнению с бо лее поверхностными слоями, при этом необхо димо отметить непосредственное участие мит рального клапана в сердечном цикле и чувстви тельность данных структур к гипоксии [10, 19]. В последние годы появилось достаточно дан ных, указывающих на то, что присоединение митральной недостаточности в постин фарктном периоде оказывает негативное влия ние на клиническое течение постинфарктного периода [5, 12]. Анализ эпидемиологических исследований показал, что наличие митральной недостаточности сочетается с повышенным ри ском сердечно сосудистой смерти. Так, мит ральная недостаточность I степени у больных коронарной патологией приводит к повыше нию годовой смертности до 10%, II степени — до 17%, тогда как при отсутствии митральной регургитации летальность в течение года после инфаркта миокарда при естественном течении болезни не превышает 6% [18]. Распространенность острой митральной не достаточности, развивающейся в результате разрыва сосочковых мышц в остром периоде инфаркта миокарда, варьирует от 1 до 5%, со провождается клиникой острой левожелудочко вой недостаточности [16]. В 50% случаев у больных в постинфарктном периоде определяется начальная степень хро нической митральной недостаточности, в то время как выраженная ее степень присутствует у 4% пациентов, при этом летальность в тече ние года составляет 24% без оперативного лече ния [8]. К механизмам, ответственным за развитие ишемической митральной недостаточности от носятся дилатация полости ЛЖ и фиброзного

04•2011•ТЕРАПЕВТ

кольца в результате дезадаптационных процес сов ремоделирования миокарда ЛЖ [19]. В условиях ишемии и прогрессирующей ди латации ЛЖ наблюдается увеличение конеч но систолического и конечно диастолическо го объемов, отмечается снижение глобальной систолической функции ЛЖ, нарушается со кратимость папиллярных мышц во время сис толы желудочка, что приводит в свою очередь к пролабированию створок митрального кла пана в систолу в полость левого предсердия [7, 17]. В 1997 г. для J. Gorman и соавт. особый инте рес представляло изучение локализации ин фарктной зоны и ее возможная связь с развити ем недостаточности митрального клапана. Так, у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с локализацией зоны некроза по задней стенке, наиболее часто развивается недостаточность митрального клапана, сопровождающаяся уме ренной дилатацией полости ЛЖ [15]. В настоя щее время сохраняется та же зависимость [5, 16]. Клинические проявления хронической мит ральной недостаточности в постинфарктном периоде складываются из признаков объемной перегрузки ЛЖ, при этом тяжесть клинических проявлений заболевания зависит от степени митральной недостаточности [4, 5]. Деление сердечной недостаточности на сис толический и диастолический варианты спра ведливо лишь на ранних стадиях формирования хронической сердечной недостаточности. В по следние годы предметом исследований клини цистов и физиологов стали механизмы развития диастолической дисфункции миокарда у боль ных ИБС, ее роль в возникновении хроничес кой сердечной недостаточности [17]. В клинической практике, при исследовании больных с недостаточностью кровообращения, развившейся после перенесенного инфаркта мио карда, необходимо знать, что по данным допплер эхокардиографии нарушается изначально диасто лическая, а затем и систолическая функции ЛЖ, обусловленные длительно существующей мит ральной недостаточностью. По данным ряда авто ров установлено, что функциональный класс сер дечной недостаточности, толерантность к физи ческим нагрузкам и качество жизни больных в большей степени коррелируют с рестриктивным нарушением диастолической функции, чем с сис толической дисфункцией [1, 16]. Таким образом, становится очевидной необ ходимость ранней диагностики митральной не

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 6

КАРДИОЛОГИЯ

Таблица Классификация митральной регургитации

достаточности у кардиологических пациентов, в частности у больных, перенесших инфаркт миокарда. В целях диагностики степени тяжес ти митральной регургитации используют клас сификации, основанные на данных цветного допплер ЭХО КГ (табл.). Дилатация полостей сердца с формировани ем систолической и диастолической дисфунк ции ЛЖ, электрическая негомогенность мио карда являются морфологической основой раз вития нарушений ритма сердца у больных в по стинфарктном периоде [9]. Присоединение на рушений ритма сердца значительно отягощает течение заболевания, определяет прогноз и не редко приводит к смерти пациентов. В настоя щее время достаточно хорошо изучен вопрос влияния нерегулярности сердечных сокраще ний на состояние внутрисердечной и централь ной гемодинамики, в частности на сократитель ную функцию миокарда ЛЖ. Важно отметить, что снижение сердечного выброса в условиях постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ является дезадаптивным процессом, пред шествовало которому нарушение диастоличес кой функции [1, 18]. По данным Российского эпидемиологичес кого исследования (2008) установлено, что как повышение ЧСС выше 80 уд./мин, так и нали чие ИБС в равной степени укорачивают жизнь на 5–6 лет; при этом сочетание тахикардии и ИБС приводит к уменьшению продолжительно сти жизни на 12,4 лет [13]. В последние десяти летия получено достаточно данных, указываю щих на то, что у больных в постинфарктном пе риоде и у больных с изолированным поражени ем митрального клапана в 40–65% случаев раз виваются наджелудочковые аритмии, представ

ленные в основном пароксизмами мерцания и трепетания предсердий [2]. Имеются данные, что процесс патологичес кого ремоделирования миокарда ЛЖ, сопро вождающийся снижением фракции выброса у больных с хронической митральной регургита цией, потенцирует у половины пациентов раз витие нарушений ритма сердца по типу желу дочковой экстрасистолии, что является допол нительным фактором риска неблагоприятного прогноза [5]. Желудочковые экстрасистолы вы соких градаций по Лауну (3–5 класс) обладают большим риском развития внезапной сердеч ной смерти и выраженными гемодинамически ми нарушениями, ухудшающими качество жиз ни пациентов [9]. Таким образом, развитие аритмий у пациен тов с хронической ишемической митральной недостаточностью связано не только с электро физиологической негомогенностью сердечной мышцы, но и является следствием нарушения сократительной способности миокарда, кото рая, в свою очередь, формируется в результате активации процессов дезадаптации ремодели рования миокарда ЛЖ и развития диастоличес кой дисфункции [5]. В заключение можно отметить, что больные с митральной недостаточностью, перенесшие инфаркт миокарда, отличаются более ранним развитием и прогрессированием диастоличес кой дисфункции, в последующем — нарушени ем сократительной функции миокарда ЛЖ, в свою очередь приводящее к развитию аритмий, а именно желудочковых экстрасистолий. Про гноз у больных неблагоприятный, присоедине ние митральной недостаточности в отдаленном постинфарктном периоде негативно влияет на

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 7

КАРДИОЛОГИЯ

течение заболевания, значительно ухудшая процессы гемодинамики, повышая риск разви тия угрожающих жизни нарушений ритма серд ца [5, 12]. Таким образом, ведение данных пациентов должно сопровождаться ранней диагностикой митральной регургитации и диастолической ди сфункции методом определения трансмитраль ного диастолического потока для подбора опти мальной своевременной консервативной тера пии и, при необходимости, хирургической ре конструкции митрального клапана, в целях предупреждения развития осложнений.

11. Ступаков И.Н., Самородская И.В. Доказательная медицина в сердечно сосудистой хирургии / Под ред. Л.А. Бокерия — Изд во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. — 2003. — С. 34. 12. Amigoni M., Meris A., Bourgoun M. et al. Mitral regur gitation in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both: prognostic significance and relation to ventricular size and function. Eur. Heart J. 2007; 28; 326–333. 13.

The

BEAUTIFUL

Study:

Randomized

Trial

of Ivabradine in Patients with Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction — Baseline Characteristics of the Syudy Population. Cardiology. 2008; 110:

Литература

271–282 . 14. Burch G., De Pasquale N., Phillips J. Clinical manifesta

1. Агеев Ф.Е., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической бо

tions of papillary muscle dysfunction. Arch. of inter. Med. 1963; — 112 (1): 112–116.

лезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патоге

15. Gorman J., Gorman R., Jackson B. et al. Distortions of

неза и лечения. Русский медицинский журнал. — 2000. —

mitral valve in acute ischemic mitral regurgitation // Ann.

№ 15.— С. 226–238.

Thorac. Surg. 1997; 64 (4): 1026–1031.

2. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у боль

16. Grigioni F., Enriquez Sarano M., Zehr K.J., Bailey K.R.

ных ИБС: современные методы диагностики, медикамен

Ischemic mitral regurgitation: long — term outcome and prog

тозной и немедикаментозной коррекции. Русский меди

nostic implications with quantitative Doppler assessment.

цинский журнал. — 2000. — № 17. — С. 68–93.

Circulation. 2001; 103: 1759–1764.

3. Бокерия Л. А. Способы кардиопротекции у больных

17. Hillis G.S., Moller J.E., Pellikka P.A., Bell M.R. et al.

ишемической болезнью сердца с дисфункцией левого желу

Prognostic significance of echocardiographically defined mitral

дочка. Методические рекомендации. — М., 2008. — 33 с.

regurgitation early after acute myocardial infarction. Am. Heart.

4. Бокерия Л.А., Работников В.С., Коваленко О.А., Ал

J. 2005; 150: 1268–1275.

шибая М.Д. Хирургическое лечение ишемической болезни

18. Iung B., Baron G., Butchart E.G., et al. A prospective

сердца у женщин. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. —

survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro

2006. — С. 136.

Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur. Heart J. 2003; 24

5. Волов Н.А., Кузьменко О.С. Взаимосвязь нарушений

(13): 1231–43.

ритма сердца и показателей внутрисердечной и централь

19. Vahanian A., Baumgartner H., Bax J., et al. Guidelines on

ной гемодинамики у больных постинфарктным кардиоскле

the management of valvular heart disease: The Task Force on the

розом и митральной недостаточностью. Российский кар

Management of Valvular Heart Disease of the European Society of

диологический журнал. — 2010. — № 2. — С. 5–9.

Cardiology. Eur. Heart J. 2007; 28 (2): 230–68.

6. Госпитальная терапия под редакцией В.А. Люсова. —

Статья поступила — 24.09.2010 г.

М., ГЭОТАР Медиа. — 2010. — С. 78–96. 7. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации ВНОК. — М., 2007. — 66 с. 8. Мартынов А.И., Мухин Н.А., Моисеев В.С. и соавт. Внутренние болезни. — М., 2001. — С. 47–48. 9. Оганов Р.Г., Шалькова С.А., Калинина А.М. Профи лактика сердечно сосудистых заболеваний. — М., ГЭОТАР Медиа. 2009. — С. 6–12. 10. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Диагностика болезней сердца и сосудов. Руковод ство. — М., 2002. — Т. 6. — С. 271–37.

04•2011•ТЕРАПЕВТ

Авторы и контакты: Кузьменко Оксана Сергеевна, аспирант кафедры госпи тальной терапии № 1 л/ф РГМУ им. Н.И. Пирогова; Отарова Светлана Мажитовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 1 л/ф РГМУ им. Н.И. Пирогова; Волов Николай Александрович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 1 л/ф РГМУ им. Н.И. Пирогова, эл. почта: drvolov@yandex.ru

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 8

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ УДК 616$053.2

Современные аспекты диагностики и лечения метаболического синдрома В.В. Скворцов1, д1р мед. наук, доц., А.В. Тумаренко1, канд. мед. наук, Е.М. Скворцова2, врач 1 Кафедра пропедевтики внутренних болезней ВолГМУ, г. Волгоград; 2 клиника «Медси», г. Волгоград Резюме. Данная статья посвящена вопросам классификации, этиологии, патогенеза, клинической симптоматики, подходам к диагностике и терапии метаболического синдрома. Ключевые слова: метаболический синдром, подагра, гиперхолестеринемия, ожирение, гипертензия, инсулинорезистентность, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, ингибиторы АПФ, орлистат, моксонидин.

MODERN ASPECTS IN DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME V.V. Skvortsov1, M.D., D.Sc., Assoc. Prof., A.V. Tumarenko1, M.D., Ph.D., E.M. Skvortsova2, M.D. 1 Chair of Propaedeutics of Internal Diseases of Volgograd State Medical University; 2 Clinic «Medci», Volgograd Summary. This article represents the data on ethiology and pathogenesis of metabolic syndrome; discusses symptoms of this condi$ tion; studies classifications, diagnostic standards at inspection of patients with metabolic syndrome; acquaints with principles of com$ plex treatment of this pathology. Key words: metabolic syndrome, gout, hypercholesterinemia, obesity, arterial hypertension, insulin resistance, diabetes mellitus, coronary heart disease, ACE$inhibitors, orlistat, moxonidine.

Основанием для появления термина «метабо лический синдром» (МС) послужила патогенети ческая связь ожирения, артериальной гипертен зии, инсулинорезистентности, нарушения липид ного обмена. В 1923 г. шведский врач Kylin описал синдром, получивший название «гипертензия — гипергли кемия — гиперурикемия». В 1960 г. Smith в своей монографии «Инсулин и атерома» выдвинул ги потезу о роли инсулина в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. В 1966 г. J. Camus назвал сочетание таких нарушений, как подагра, гиперлипидемия и сахарный диабет метаболичес ким трисиндромом. В 1980 г. V. Hanefeld и W. Leonard показали при описании АГ и сахарного диабета взаимосвязь нарушений в рамках мета болического синдрома. В 80 х гг. ХХ в. в институте профилактической кардиологии ВКНЦ СССР показана роль базаль ной гиперинсулинемии, сочетающейся с гипер липидемией, в развитии ишемической болезни сердца (ИБС). В 1988 г. G. Reaven предложил термин — «син дром Х», или метаболический синдром, который

включал гиперинсулинемию, нарушение толе рантности к глюкозе (НТГ), инсулинорезистент ность, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), низкий уровень ХС ЛПВП, АГ. В 1989 г. N.M. Kaplan ввел название «смертель ный квартет», или синдром инсулинорезистент ности, и объединил андроидное ожирение, нару шение толерантности к глюкозе, гиперинсулине мию, АГ. В последние годы понятие метаболического синдрома дополнено новыми характеристиками: гиперурикемия, гипертрофия левого желудочка, гиперфибриногенемия. Большинство авторов предпочитают представленное G. Reaven опреде ление метаболического синдрома, основной при чиной которого является инсулинорезистент ность. Метаболический синдром является представи телем «болезней цивилизации», он распространен в экономически развитых странах, где его частота может достигать 20%. В США метаболическим синдромом страдают около 50 млн человек, при этом чуть меньше половины всех пациентов име

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 9

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ют возраст 60–69 лет. Среди лиц более молодого возраста чаще болеют мужчины. В постменопау зальном периоде у женщин наблюдается отчетли вый рост случаев метаболического синдрома. Его огромная медико социальная значимость обус ловлена более высокой частотой (в 4,2 раза выше, чем в популяции) развития у пациентов жизненно опасных сердечно сосудистых заболеваний.

Патогенез МС Наследственная предрасположенность к инсу линорезистентности и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и ткане вой инсулинорезистентности и, как следствие этого, — компенсаторной гиперинсулинемии. Ги перинсулинемия снижает чувствительность, а за тем блокирует инсулиновые рецепторы, вслед ствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью. Это еще больше усиливает инсулинорезистентность. С другой сто роны, гиперинсулинемия подавляет распад жи ров, что способствует прогрессированию ожире ния. Постоянная гиперинсулинемия истощает се креторный аппарат бета клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантнос ти к глюкозе. Другая гипотеза предполагает, что централь ный тип ожирения является причиной инсулино резистентности, гиперинсулинемии и других ме таболических нарушений. Адипоциты висцераль ной жировой ткани секретируют свободные жир ные кислоты непосредственно в воротную вену печени. Их высокие концентрации подавляют по глощение инсулина печенью, что приводит к ги перинсулинемии и относительной инсулинорези стентности. С другой стороны, гиперинсулинемия оказывает влияние на уровень АД: • блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na+, K+ и Са2+ зависимой АТФазы), повышая содержание внутриклеточного Na+ и Са2+ и уменьшая содержание K+, приводящее к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям; • повышает реабсорбцию Na+ в проксималь ных и дистальных канальцах нефрона, способ ствуя задержке жидкости и развитию гиперволе мии, а также росту содержания Na+ и Са2+ в стен ках сосудов; • стимулирует пролиферацию гладкомышеч ных клеток сосудистой стенки, влекущее за собой сужение артериол и увеличение ОПСС;

04•2011•ТЕРАПЕВТ

• стимулирует активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению со судистого тонуса; • повышает активность ренин ангиотензин альдостероновой системы (РААС). Под воздействием инсулина происходит повы шение выработки эндотелием вазоконстриктор ных биологически активных веществ — эндотели на, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота. В последнее время обсуждается еще одна тео рия патогенеза АГ при ожирении, согласно кото рой рост АД обусловлен повышением уровня леп тина. Лептин является гормоном, синтезируемым адипоцитами висцеральной жировой ткани, и его уровень тесно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, которое тесно связано с паравентрикулярным ядром, и стимуляция его приводит к активации симпатиче ской нервной системы. Кроме того, при дислипи демии, которая имеется у пациентов с МС, могут возникать атеросклеротические изменения по чечных артерий, приводящие к развитию ренова скулярной АГ.

Диагностика МС Наиболее часто используется определение На ционального института здоровья США (2001 г.), согласно которому критериями МС являются: 1. окружность талии (ОТ) как маркер абдоми нально висцерального ожирения — у мужчин бо лее 102 см, у женщин более 89 см; 2. уровень ТГ > 1,69 ммоль/л как показатель, коррелирующий с наличием мелких плотных час тиц ЛПНП; 3. уровень ХС ЛПВП < 1,04 ммоль/л у мужчин и < 1,29 ммоль/л у женщин; 4. систолическое АД > 135 мм рт. ст. и/или ди астолическое АД > 85 мм рт. ст.; 5. уровень глюкозы натощак > 6,1 ммоль/л. Диагноз МС ставится при наличии у больного 3 х признаков и более из перечисленных. Наиболее ранними проявлениями метаболи ческого синдрома являются дислипидемия и АГ. Выделяют несколько вариантов течения мета болического синдрома. 1. Классический вариант: инсулинорезистент ность/гиперинсулинемия, артериальная гиперто ния, гиперлипидемия, абдоминальный тип ожи рения, нарушение толерантности к глюкозе или инсулинорезистентность/гиперинсулинемия, ар

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 10

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

териальная гипертония, гиперлипидемия, абдо минальный тип ожирения, инсулиннезависимый сахарный диабет. 2. Инсулинорезистентность/гиперинсулине мия, артериальная гипертония, гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе. 3. Инсулинорезистентность/гиперинсулине мия, артериальная гипертония, гиперлипидемия, абдоминальный тип ожирения. 4. Инсулинорезистентность/гиперинсули немия, артериальная гипертония, гиперлипи демия. Среди больных с МС в основном преобладает мягкая форма артериальной гипертензии (в 80% случаев). При этом систолическое АД составляет 140–180 мм рт. ст., диастолическое — 90–105 мм рт. ст. Причем при повышении дневного артери ального давления не происходит снижения ноч ного АД, т. е. формируется стойкая гипертензия в течение суток.

Лечение МС Абдоминальное ожирение ассоциируется со многими проявлениями МС. Мероприятия, на правленные на снижение массы тела, являются патогенетически обоснованными. Эффект от уменьшения массы тела на уровень АД был про демонстрирован в ряде крупных исследований (TOHP 1, TAIM, TOMHS). Уменьшение массы тела на 10% приводит к снижению общей смерт ности на 10%. Программа по уменьшению массы тела вклю чает: 1. Немедикаментозные мероприятия: • диета; • обучение больных; • ведение дневника питания; • изменение пищевых привычек; • повышение физической активности. Рядом исследований показано, что уменьше ние массы тела даже на 5–10% достоверно снижа ет риск сердечно сосудистых осложнений и са харного диабета у тучных больных. Наиболее эффективной является диета со сни женным содержанием жиров, в особенности на сыщенных, повышением доли сложных углево дов, обеспечивающая умеренный дефицит кало рийности в 500–600 ккал. Такая диета способству ет снижению массы тела, повышению чувстви тельности тканей к инсулину, улучшению липид ного профиля и снижению АД. Регулярные физические упражнения улучша ют метаболические факторы риска. Физическая

активность способствует снижению массы тела и поддержанию достигнутых результатов. Сниже ние массы тела и повышение физической актив ности наполовину снижают прогрессирование со стояния предиабета (НТГ и гипергликемия нато щак) в СД типа 2. 2. Медикаментозные методы. Современным препаратом является орлистат, который ингибирует липазы — ключевые фер менты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моно глицеридов. Препарат назначают в течение 6 мес. в дозе 120 мг 3 раза в сутки на фоне гипокалорий ной диеты. Высокая эффективность орлистата со четается с его хорошей переносимостью. Основными требованиями, предъявляемыми к гипотензивному препарату у пациентов с метабо лическим синдромом, являются: высокая гипо тензивная эффективность, «метаболическая ней тральность», органопротективные свойства. Антигипертензивными препаратами у этих боль ных являются преимущественно ингибиторы ан гиотензинпревращающего фермента (иАПФ), по скольку в ряде крупных многоцентровых исследо ваний убедительно доказано их метаболически нейтральное и органопротективное действие. Ре зультаты исследований UKPDS, ABCD, CAPPP, FACET продемонстрировали нейтральное дей ствие иАПФ на углеводный и липидный обмен. В исследованиях HOPE, CAPPP, LIFE проде монстрирован положительный эффект использова ния ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II (БАР) при длительном применении, выражающийся в снижении риска развития СД 2 типа. Такое действие можно связывать с их возмож ностью блокировать образование и действие ангио тензина на функцию эндотелия, чувствительность периферических тканей к инсулину и уменьшение инсулинорезистентности (ИР). Согласно данным субисследования PER SUADE у пациентов с ИБС и СД, проведенного в рамках EUROPA (2004), периндоприл в дозе 8 мг в течение 4 лет позволил снизить риск воз никновения первичной конечной точки на 19%, инфаркта миокарда на 23%, нефатального ин фаркта миокарда на 34%, сердечной недоста точности — на 46%. При этом абсолютная эф фективность ИАПФ периндоприла была боль ше у пациентов с СД в 2 раза, что подтверждает эффективность и целесообразность лечения па циентов с наличием большего сердечно сосуди стого риска. Важное место занимают антагонисты кальция пролонгированного действия для лечения АГ у

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 11

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

больных МС, поскольку доказано их метаболиче ски нейтральное действие на углеводный и ли пидный обмен (амлодипин в исследовании ALL HAT), а также кардио и ренопротективный эф фекты. В России более часто назначаемыми явля ются нормодипин и кордафлекс ретард. Бета адреноблокаторы с высокой селективнос тью, способные блокировать лишь β1 адреноре цепторы, такие как бетаксолол (локрен), бисоп ролол (конкор, бисогамма), небиволол (небилет), могут успешно использоваться в лечении МС. Применение диуретиков показано больным МС в связи с участием в патогенезе АГ задерж ки натрия и гиперволемии. Однако не все диу ретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими нарушениями. В настоящее время широкое применение получили новые препараты — тиазидоподобные, но существенно отличающиеся от них по своим свойствам, та кие как индапамид (равел СР, арифон, арифон ретард, индап). Аквафор (ксипамид), хотя структурно схож с тиазидными диуретиками, отличается от них мес том приложения его действия — наружная сторо на канальца. Аквафор, так же как и арифон, не ухудшает почечной гемодинамики и нейтрален в отношении углеводного и липидного обмена. Назначения альфа блокаторов, несмотря на преимущества в отношении влияния на метабо лические нарушения — способность снижать ин сулинорезистентность, улучшать углеводный и липидный обмен, лучше избегать, т. к. как ряд ис следований выявил повышение риска сердечно сосудистых осложнений при их назначении. Препараты центрального действия. Клонидин и метилдопа обладают большим числом побочных эффектов, наиболее опасным из которых являет ся «синдром отмены». Больным с МС показано применение препара та центрального действия — активатора I1 имида золиновых рецепторов моксонидина. Эта группа препаратов обладает свойством улучшать чув ствительность тканей к инсулину и выраженным кардиопротективным действием, способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка, усту пающую лишь ИАПФ. Поскольку в развитии МС основную роль играют активация симпатической нервной системы, инсулинорезистентность, ги перинсулинемия, а также наличие выраженных метаболических нарушений, то моксонидин (Фи зиотенз, Цинт) и рилменидин (Альбарел) приво дят к нормализации уровня глюкозы крови, сни жению инсулинорезистентности, улучшению по казателей липидного обмена.

04•2011•ТЕРАПЕВТ

Экспериментальные и клинические исследо вания показали, что моксонидин действует на ключевые механизмы метаболического синдрома. Проводится несколько исследований с примене нием моксонидина у пациентов с МС. Преимуще ствами моксонидина является простой режим применения, хорошая эффективность и перено симость, улучшение метаболических показателей. Поддержание АД на необходимом уровне у па циентов с МС при использовании одного препа рата, как правило, бывает невозможным. В по следние годы созданы фиксированные комбини рованные лекарственные средства, когда в одной таблетке содержатся 2 антигипертензивных пре парата. Популярность получили такие сочетания, как метопролол и фелодипин (Логимакс, «Астра Зе нека»), периндоприл и индапамид (Нолипрел, «Сервье»), амлодипин и лизиноприл (Экватор, «Гедеон Рихтер»). Их гипотензивное действие от мечено при дозах, меньших, чем при монотера пии, что позволяет избежать нежелательных по бочных эффектов. Немаловажно также и удобство их применения для больных, т. к. форма выпуска и фармакокинетическое действие позволяют со хранять гипотензивный эффект в течение суток. Один из них — препарат «Логимакс», содержа щий 50 мг β блокатора беталока ЗОК и 5 мг анта гониста кальция фелодипина. Логимакс не влияет на углеводный и липидный обмены — уровень глюкозы, общего ХС, триглицеридов практичес ки не меняется. Больным с выраженной дислипидемией, не поддающейся коррекции диетотерапией, назна чаются гиполипидемические препараты: статины (симвастатин, правастатин, аторвастатин) или фибраты. Решение о медикаментозном лечении дислипидемии базируется на определении уровня липидов после соблюдения гиполипидемической диеты не менее 3 мес., а также данных по опреде лению степени риска развития атеросклероза. При отсутствии эффекта от немедикаментозных методов лечения, а в некоторых случаях и парал лельно с ними используются гиполипидемичес кие средства. Завершен ряд крупных исследований, в кото рых проанализированы результаты применения липидснижающих средств, а именно статинов, в группе больных СД 2 типа. Так, в исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) симваста тин значительно уменьшал число осложнений ИБС у пациентов с СД 2 типа и высоким уровнем ЛПНП. Общая смертность под влиянием симвас татина уменьшилась на 45% в группе больных СД

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 12

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

2 типа (на 29% в группе больных без СД 2 типа), а риск ИМ — на 55% (на 32% в группе больных без СД 2 типа). В исследовании CARE (Cholesterol and Recurrent Events) другой ингибитор ГМГ КоА ре дуктазы — правастатин — у больных ИБС и СД 2 типа с умеренным повышением ЛПНП также до стоверно на 25% предупреждал осложнения ИБС. В исследовании HPS (Heart Protection Study), в которое были включены свыше 4 000 пациентов с СД 2 типа без ИБС, симвастатин на 25% умень шал риск развития острого коронарного синдро ма, инсульта и необходимости в реваскуляриза ции. В 2004 г. получены результаты исследования CARDS, которое является исследованием стати нов для первичной профилактики, выполненным исключительно у пациентов с СД 2 типа, и пред ставляет собой многоцентровое рандомизирован ное двойное слепое плацебоконтролируемое ис следование аторвастатина в дозе 10 мг/день у па циентов с повышенным риском сердечно сосуди стой заболеваемости и смертности, но без уста новленного сердечного заболевания. При этом средний исходный уровень ХС ЛПНП был 3,0 ммоль/л (117 мг/дл). Согласно полученным результатам аторваста тин обеспечил положительное влияние у пациен тов с диабетом 2 типа, у которых не было анамне за сердечно сосудистого заболевания и были нор мальные либо немного повышенные уровни холе стерина, при этом наблюдалось: на 37% снижение частоты серьезных сердечно сосудистых событий (р = 0,01); на 48% снижение частоты инсультов (р = 0,16); на 27% снижение смертности от всех причин (р = 0,59). При этом положительный эф фект не зависел от исходного уровня липидов, по ла или возраста. Доклад, посвященный исследованию CARDS, завершался высказыванием: «Дебаты относительно того, для всех ли пациентов с диабе том 2 типа оправдано лечение статинами, ныне должны сфокусироваться на том, существуют ли пациенты с достаточно низким риском, чтобы не назначать им лечение статинами». Таким обра зом, статины являются сегодня гиполипидеми ческими препаратами, зарекомендовавшими се бя в качестве эффективных препаратов в много центровых контролируемых исследованиях по предупреждению сердечно сосудистых осложне ний у больных СД 2 типа. Важнейшим лечебным мероприятием по пред упреждению тромботических осложнений МС яв ляется назначение аспирина (HOT, USPHS,

ETDRS), достоверно снижающее риск развития основных сердечно сосудистых осложнений. Полноценная реализация всех перечисленных терапевтических подходов может существенно повлиять на качество жизни пациентов с МС и предотвратить возникновение опасных для жизни кардиоваскулярных осложнений.

Литература 1. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериаль ная гипертензия и метаболический синдром // Consilium medicum. — Т. 6. — № 5. — 2004. 2. Мычка В.Б., Богиева Р.М., Чазова И.Е. Акарбоза — средство профилактики множественных сердечно сосудистых факторов риска метаболического синдрома // Клин. фарма кол. и тер. — 2003. — № 12 (2). — С. 80–83. 3. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. 2002; 8: 7–10. 4. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum. — Т. 4. — № 11. — 2002. 5. Школа по диагностике и лечению метаболического син дрома: Пособие под редакцией Оганова Р.Г., Мамедова М.Н. — М.: Медицинская книга, 2007. 6. Мітченко О.І. Патогенетичні основи метаболічного синдрому // Нова медицина. — 2004. — № 4. — С. 20–24. 7. Best J.D., Nicholson G.C., O'Neal D.N., et al. Atorvastatin and simvastatin reduce elevated cholesterol in non insulin depend ent diabetes // Diabetes Nutr Metab. 1996; 9: 74–80. 8. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the meta bolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. 2002; 287: 356–9. 9. Grundy S.M. Obesity, Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease // J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2595–600. 10. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report // Circulation. 2002; 106: 3143. 11. Wilson P.W.F., Larson M.G., Castelli W.P. Triglycerides, HDL cholesterol and coronary artery disease: a Framingham update on their interrelations // Can J Cardiol. 1994; 10: 5B–9B. Статья поступила — 08.11.2010 г. Авторы и контакты: Скворцов Всеволод Владимирович, доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ВолГМУ, эл. почта: 1vskvortsov@gmail.com; Тумаренко Александр Владимирович, кандидат медицин ских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних бо лезней ВолГМУ, Скворцова Екатерина Михайловна, врач общей практики клиники «Медси» г. Волгограда.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 13

ПРОФПАТОЛОГИЯ УДК 331.472:616.24:577.1

Показатели уровня антиоксидантной защиты у работников Дальневосточной железной дороги И.В. Хелимская, канд. мед. наук, доц., О.А. Лебедько, д1р мед. наук Дальневосточный государственный медицинский университет, г. Хабаровск; отдел клинико$диагностических методов НИИ Охраны материнства и детства СО РАМН, г. Хабаровск Резюме. У работников железнодорожного помимо профессиональных факторов курение вносит значительный вклад в нарушение процессов свободнорадикального окисления. Изменение данных показателей зафиксировано на доклинических стадиях бронхолегочной патологии, что может с успехом использоваться в ранней диагностике патологии легких у лиц связанных с воздействием вредных факторов. Ключевые слова: профессиональные заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, оксидативный стресс. INDICATORS OF FREE RADICAL PROCESSES AT WORKERS OF THE FAR EAST RAILWAY I.V. Helimskaya, M.D., Ph.D., Assoc. Prof., O.A. Lebedko, M.D., D.Sc. Far East State Medical University, Khabarovsk; Scientific Research Institute of Protection of Motherhood and Childhood of the Siberian branch of RAMS, Khabarovsk Summary. The carried out analysis of free radical oxidation indicators in workers of a railway transportation has revealed features of infringements of antioxidant protection under the influence of various factors. Besides professional factors the smok$ ing brings considerable contribution to infringement of processes free radical oxidation. Change of these indicators and tem$ perature of exhaled air is fixed on latent stages of broncho$pulmonary pathologies that can be used with success in early diagnoses of a pathology of lungs at persons who connected with influence of the harmful factors. Key words: occupational diseases, chronic obstructive pulmonary disease, oxidative stress.

Введение Общепризнано, что нарушение баланса между оксидантами и антиоксидантами играет значи мую роль в патогенезе хронических обструктив ных заболеваний легких (ХОЗЛ) [2, 5, 7]. Бронхо легочная система постоянно подвергается воздей ствию окислителей, порожденных либо в резуль тате эндогенных метаболических реакций или эк зогенных, таких, как вредные выбросы в воздухе, профессиональные факторы или сигаретный дым. Основным источником оксидантов (свобод ных радикалов) является сигаретный дым: в од ном выдохе сигаретного дыма содержится 1015 свободных радикалов, а в 1 г смолы табака — 1018 свободных радикалов [1, 3]. Кроме того, курение сигарет увеличивает активацию нейтрофилов и макрофагов, которые являются главным источни ком продукции эндогенных оксидантов. Оксидативный стресс обладает мощным по вреждающим действием на все структурные компо ненты легких приводит к нарушению иммунного

04•2011•ТЕРАПЕВТ

ответа, контрактильных свойств гладкой мускулату ры бронхов, функции β адренорецепторов, к сти муляции выработки бронхиального секрета, к акти вации тучных клеток, повышению проницаемости легочных сосудов, усилению воспалительной реак ции, а также снижению противовоспалительной ак тивности глюкокортикоидов [5, 7]. Важно подчеркнуть, что изменение свободно радикального окисления (СРО) обычно предшес твует появлению клинических симптомов при различных заболеваниях, что важно для их ранней диагностики особенно у лиц связанных с воздей ствием вредных факторов, например работников железнодорожного транспорта обеспечивающих безопасность движения. У данной категории работников имеется соче тание всех внешних факторов риска по развитию ХОЗЛ: курение, профессиональная пыль и пол лютанты, инфекции, внешние воздушные аллер гены, социальные факторы, что должно способ ствовать высокому уровню ХОЗЛ. Не случайно,

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 14

ПРОФПАТОЛОГИЯ

болезни органов дыхания у них стоят на 1 м мес те по причине отстранения от рейсов и 2 м месте среди профессиональной патологии [4, 6]. В связи с этим целью нашей работы стало из учение особенностей формирования нарушений в системе СРО у работников железнодорожного транспорта по мере развития бронхолегочной па тологии с целью ее ранней диагностики.

Материалы и методы Анализ показателей СРО с учетом стажа работы, длительности и интенсивности курения, наличия профессиональных вредностей и легочной патоло гии (хронический обструктивный бронхит и брон хиальная астма) проведен у 99 человек, из них ра ботников железнодорожного транспорта — 82. Средний возраст работающих составил 43,9 ± 18,6 лет. Основную группу обследуемых составили ра ботники, обеспечивающие движение поездов со гласно перечню, утвержденному постановлением Правительства РФ № 1020 от 1999 г.: машинисты и помощники машинистов, работники диспетчерско операторской группы, работники станционно ма невренной группы, работники, обслуживающие по езда в пути следования, работники группы пути. После первичного клинико лабораторного обсле дования были сформированы следующие основные группы: 1 я контрольная группа — 17 полностью здо ровых добровольца без вредных привычек, професси ональных вредностей и бронхолегочной патологии в возрасте от 21 до 61 года; 2 я группа — 14 курящих че ловек, не имеющие профессиональных вредностей; 3 я группа — 18 некурящих работников ДВЖД с про фессиональными вредностями; 4 я группа — 15 куря щих работников ДВЖД, имеющих профессиональ ные вредности, 5 я группа — 18 пациентов с различ ной степенью ХОБЛ, 6 я группа — 15 человек с брон хиальной астмой, так же работники ДВЖД. Для интегральной оценки процессов свободно радикального окисления (СРО) в сыворотке крови использовали метод хемилюминесценции (ХМЛ). Регистрацию ХМЛ осуществляли на люминесцент ном спектрометре LS 50B «PERKIN ELMER». Опре деляли: светосумму за 1 мин спонтанной ХМЛ (Sсп) максимум быстрой вспышки (h) индуцированной ХМЛ, светосумму за 2 мин индуцированной ХМЛ (Sинд1). Кинетику ХМЛ анализировали по двум па раметрам: максимуму свечения (H) и светосумме за 2 мин ХМЛ (Sинд2). Интенсивность ХМЛ выражали в относительных единицах. Кроме того, всем обсле дуемым проводилось спирографическое исследова ние и измерение температуры выдыхаемого воздуха (ТВВ) с помощью электронного X halo термометра,

позволяющего косвенным образом судить о степени воспаления в дыхательных путях [1, 8]. Статистическая обработка и анализ полученных результатов была выполнена с помощью програм мных пакетов Microsoft Office Excel 2003, «BioStat 2009 Professional». Достоверность различий опреде лялись при помощи критерия Стьюдента, непарно го критерия Манна Уитни, критерия знаков. Силу взаимосвязи определяли с помощью корреляцион ного и дисперсионного анализов. Различия счита лись статистически достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования Как видно из табл., анализ ХМЛ показателей продемонстрировал, что данные интегральной оценки процессов свободнорадикального окисле ния наименьшие в контрольной группе. Показате ли оксидативного статуса неуклонно нарастают в группах сравнения. При этом обращает на себя внимание, что у некурящих работников ДВЖД по казатели СРО практически не отличаются от конт рольной группы, за исключением показателей Ssp, отражающего повышение общей интенсивности свободнорадикальных процессов в организме у данной группы и Sind 2, свидетельствующего о снижении активности антиоксидантной защиты. В данном случае эти показатели достоверно выше. Фактор курения оказывает статистически зна чимое увеличение всех ХМЛ — показателей в 1,2 раза, сопоставимого с группой курящих работни ков ДВЖД: отмечается снижение устойчивости к перекисному окислению липидов (H), увеличение продукции перекисных радикалов (Sind 1), гидро перекисей липидов (h) и интенсивности свободно радикальных процессов (Ssp) уменьшение активно сти антиоксидантной защиты (Sind 2). По мере присоединения профессионального фактора эти изменения становятся все более достоверными по сравнению с контрольной группой. Влияние профессиональных факторов на ор ганизм и на развитие латентного воспаления в дыхательных путях подтверждается и достовер ным снижением ТВВ (33,52 ± 0,16 °С) по сравне нию с группой контроля и ее достоверной корре ляцией (р < 0,01) с показателями СРО (r = 0,96 для Ssp, r = 0,8 для Sind 1, r = 0,6 для h, r = 0,56 для Sind 2 и H). При наличии дополнительного фак тора курения у работников ДВЖД взаимосвязь между ТВВ и СРО была в 1,5 раза выше, чем у не курящих работников. Развитие у работников ХОБЛ и БА сопровож дается практически двукратным увеличением по казателей ХМЛ, что говорит о выраженной актив

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 15

ПРОФПАТОЛОГИЯ

Таблица Показатели хемилюминесценции (отн. ед.) в сыворотке крови в различных обследуемых группах работников ДВЖД Группы

ХМЛ грамма сыворотки крови в отн. ед. H

Sind 1

Sind 2

Ssp

1. Контроль

0,1474 ± 0,0085

0,2544 ± 0,0101

0,1090 ± 0,0048

0,2266 ± 0,0078

0,1233 ± 0,0038

2. Курящие без профвред.

0,1882 ± 0,0072 р < 0,001*

0,3065 ± 0,0129 р <0,005*

0,1249 ± 0,0040 р < 0,009*

0,2671 ± 0,0095 р < 0,004*

0,1431 ± 0,0034 р < 0,0008*

3. Железно дорожники некурящие

0,1660 ± 0,0094 р < 0,2*

0,2721 ± 0,0138 р <0,3*

0,1170 ± 0,0044 р < 0,2*

0,2534 ± 0,0097 р < 0,02*

0,1392 ± 0,0059 р < 0,006*

4. Железно дорожники курящие

0,1931 ± 0,0072 р < 0,0005* р < 0,02**

0,3071 ± 0,0119 р < 0,002* р < 0,05**

0,1202 ± 0,0033 р < 0,05* р < 0,6**

0,2776 ± 0,0099 р < 0,0003* р < 0,13**

0,1442 ± 0,0042 р < 0,001* р < 0,5**

5. ХОБЛ

0,1660 ± 0,0094 р < 0,001*

0,5241 ± 0,0176 р < 0,001*

0,2097 ± 0,0069 р < 0,0001*

0,4731 ± 0,0221 р < 0,0001*

0,2033 ± 0,0054 р < 0,0001*

6. БА

0,3117 ± 0,0203 р < 0,0001*

0,4510 ± 0,0211 р < 0,0001*

0,1874 ± 0,0120 р < 0,0001*

0,3643 ± 0,0223 р < 0,0001*

0,1813 ± 0,0094 р < 0,0001*

Примечание: * — различия с контрольной группой, ** — различия между 3 й и 4 й группами.

ности СРО не только по сравнению с контроль ной группой, но и с другими группами сравнения (р < 0,001). Кроме того, установлено, что интенсивность СРО у больных БА не связана со стажем работы, длительностью заболевания и показателем ОФВ1. В то же время отмечается положительная корре ляция показателей ХМЛ с ТВВ (34,05 ± 0,12С) (r = 0,39) и стажа работы с ТВВ (r = 0,51). У пациентов с ХОБЛ выявлена положительная корреляции показателей СРО со стажем работы (r = 0,34). В то же время, в отличие от пациентов с БА, выявлена тенденция к отрицательной зави симости между ТВВ (31,54 ± 0,56С) и стажем ра боты (r = –0,27), ТВВ и показателем h (r = –0,35). Полученные данные согласуются с патогенезом этих заболеваний и отражают характер воспале ния в бронхиальном дереве [5, 7, 9].

Выводы 1. У работников железнодорожного транспор та отмечаются значительные нарушения в систе ме СРО, обусловленные не только профессио нальными факторами и стажем работы, но и фак тором курения. 2. Выявлен различный характер изменения по казателей СРО и ТВВ, которые достоверно отра жают патогенетические изменения в организме при ХОБЛ и БА. 3. Оценка показателей СРО методом хемилюми несценции и измерение ТВВ могут быть рекомендо ваны в комплексной диагностике доклинических стадий обструктивных заболеваний легких у лиц

04•2011•ТЕРАПЕВТ

связанных с воздействием вредных факторов с це лью их ранней профилактики и лечения.

Литература 1. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: Методические рекомендации. — СПб., 2000. 2. Болевич С.Б. Свободнорадикальные процессы и брон хиальная астма (патогенетические, клинические и терапевти ческие аспекты) — М.: Медицина, 2006. — 256 с. 3. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профи лактики хронической обструктивной болезни легких / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2008. — 109 с. 4. Здоровье работников ОАО «РЖД», членов их семей, пенсионеров железнодорожного транспорта и деятельность негосударственных учреждений здравоохранения на Дальне восточной железной дороге в 2008 году: Сборник статистичес ких материалов. — Хабаровск, 2008. — 185 с. 5. Хроническая обструктивная болезнь легких: Практ. рук во для врачей [под ред. С.Н. Авдеева]. — М., 2004. — 190 с. 6. Цфасман А.З. Курс железнодорожной медицины. — М.: «Репроцентр М», 2009. — 368 с. 7. Чучалин А.Г. Глобальная стратегия лечения и профилак тики бронхиальной астмы. — М.: Атмосфера, 2007. — 104 с. 8. Kralimarkova T., Dimitrov V., Popov T. Exhaled breath tem perature — a new marker for assessment of airway inflammation // Thoracic Medicine. — 2009. — Vol. 1. — P. 37–38.— Режим досту па: http://issuu.com/simid/docs/thorakalna medicina br2 (дата обращения 28.04.2010). 9. Paredi P., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Correlation of exhaled breath temperature with bronchial blood flow in asthma // Respiratory Research. — 2006. — Vol. 6. — P. 1–10. Авторы и контакты: Хелимская Ирина Васильевна, кандидат медицинских на ук, доцент кафедры госпитальной терапии Дальневосточного государственного медицинского университета, Дорожная клиническая больница, гл. внештатный пульмонолог ДВЖД, эл.почта: irinavh@mail.ru; Лебедько Ольга Антоновна, доктор медицинских наук, ве дущий научный сотрудник, руководитель отдела клинико ди агностических методов НИИ ОМИД г. Хабаровск.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 16

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ УДК 618.146:616$006.6:615.28

Консервативная терапия распространенного и рецидивирующего рака шейки матки с использованием иринотекана и производных платины А.С. Одинцова НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Резюме. В исследование включено 107 больных с распространенным и рецидивирующим раком шейки матки, получавших I линию терапии иринотеканом в комбинации с цисплатином, карбоплатином и оксалиплатином. Изучена эффективность и токсичность I линии полихимиотерапии, представлен сравнительный анализ медианы выживаемости в зависимости от схем лечения. Ключевые слова: шейка матки, распространенный и рецидивирующий рак, химиотерапия I линии, иринотекан, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, эффективность, токсичность лечения.

CONSERVATIVE THERAPY OF ADVANCED AND RECURRENT CERVICAL CANCER BY IRINOTECAN AND PLATINUM DERIVANTS USE A.S. Odintsova, M.D. Scientific Research Institute of Clinical Oncology of N.N. Blokhin Russian Oncology Scientific Center of RAMS Summary. It was included in the research 107 patients with advanced and recurrent cervical cancer. They took the Ist line of irinote$ can therapy in combination with cisplatin, carboplatin and oxaliplatin. It was studied the efficacy and toxicity of 1st polychemothera$ py line and it was introduced the comparative analysis of median survival in dependence of treatment chemes. Key words: cervix uteri, advanced and recurrent cancer, 1st line chemotherapy, irinotecan, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, effi$ cacy, toxicity of treatment.

В настоящее время лечение диссеминирован ного рака шейки матки (РШМ) является одной из нерешенных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире регистрируется 371,2 тыс. боль ных РШМ (9,8% среди всех злокачественных но вообразований), в России — 12,7 тыс. (что состав ляет 5,1% онкологических заболеваний у жен щин). В России в структуре общей онкологической за болеваемости опухоли гениталий отмечены у 14–20%, из них РШМ занимает 2 е место. Удельный вес рака тела, шейки матки и рака яичников равны 6,2, 5,8 и 5,2% соответственно. Наивысшая заболе ваемость РШМ выявлена в развивающихся стра нах, на которые приходится около 78% всех случаев опухолей женской репродуктивной системы. При этом доля РШМ достигает 15% от числа всех злока чественных новообразований у женщин. В разви тых странах — 4,4%. В странах Европы и Амери

ки, а также в России стандартизованные показа тели заболеваемости относительно низки — менее 14 на 100 000 населения. В странах Европейского Союза показатели заболеваемости РШМ варьи ровали в диапазоне от 7 до 15 на 100 000 населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007, 2008). У женщин в России, с возрастом, РШМ сме щается с 1 го рангового места (в возрастной груп пе 15–39 лет число заболевших равно 17,8%) на 6 е ранговое место (в возрастной группе 55–69 лет — 5,1%). Кроме того, в последние годы прослежива ется увеличение заболеваемости РШМ у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет — еже годный прирост составляет 2,1% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008). При анализе динамики забо леваемости в период с 1999–2004 гг. отмечается прирост числа заболевших женщин опухолями шейки матки на 6,2%.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 17

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ

В России более 6 тыс. больных ежегодно уми рает от РШМ, что соответствует 4,6% всех случа ев смерти от злокачественных новообразований у женщин. При этом стандартизованный показа тель смертности от РШМ на 100 000 россиянок равен 5,2. Средний возраст умерших от РШМ со ставляет 61 год. Следует отметить, что смертность от РШМ в среднем в России в 2004 г. была в 2 ра за ниже, чем заболеваемость. Однако у женщин в возрасте от 20 до 40 лет РШМ является основной причиной смерти среди всех больных злокачест венными новообразованиями женской половой сферы, достигая 60%. Показатели 5 летней выживаемости вариа бельны: относительно благоприятный прогноз отмечен в странах с низким риском развития РШМ (в США — 69% по данным SEER — Surveillance, Epidemiology and End Results, в Евро пейских странах — 59%). Наряду с этим, имеются сведения о низких показателях 5 летней выжива емости больных РШМ III стадии — 18–27% (Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., 2002). Особую озабоченность вызывает тот факт, что на момент первичной диагностики РШМ, у 40–46% молодых женщин диагностируется III–IV ст. заболевания (Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С.А., 2001). Значительную проблему представляют боль ные с первично распространенной формой забо левания, а также пациенты с рецидивом и/или от даленными метастазами РШМ после проведенно го ранее радикального лечения, включающего в себя хирургическое вмешательство, лучевую тера пию или химиолучевое лечение. Основным видом лечения больных рецидиви рующего и метастатического РШМ является сис темная химиотерапия, которая носит в основном паллиативный характер. Причем эффективность химиотерапии не превышает 10–35%. Трудности лекарственного лечения рецидивирующего/мета статического РШМ связаны с резистентностью его к современным цитостатикам и отсутствием высокоэффективных режимов полихимиотера пии (ПХТ). Кроме того, при местных рецидивах РШМ после проведенной ЛТ возникают выра женные фиброзные изменения тканей с облите рацией сосудов малого таза, что нарушает транс порт цитостатиков к опухоли и приводит к сниже нию эффективности лечения. Одновременно предшествующее облучение малого таза способ ствует уменьшению резервов костномозгового кроветворения, повышая вероятность токсичнос ти химиотерапии и, в ряде случаев, вызывает не обходимость редукции доз цитостатиков.

04•2011•ТЕРАПЕВТ

Для лечения распространенного/рецидивиру ющего РШМ обычно используют комбинации цитостатиков на основе препаратов платины. Это, в первую очередь, комбинация цисплатина с паклитакселом, иринотеканом, винорельбином, гемцитабином, топотеканом, которые обеспечи вают до 11% полных и 27% частичных регрессий опухоли с медианой времени до прогрессирова ния 9 мес., медианой общей выживаемости — до 12 мес. Вместе с тем, развитие почечных наруше ний вследствие местного рецидива опухоли в ма лом тазу и/или в результате сдавления мочеточни ков метастазами в забрюшинные лимфатические узлы зачастую препятствуют применению ци сплатина. Поэтому представляется актуальным разработка новых режимов химиотерапии у дан ной категории больных с использованием препа ратов, обладающих более низкой нефротоксично стью. Поскольку комбинированная химиотерапия является основой лечения больных рецидиви рующим/метастатическим РШМ, углубленное изучение эффективности и токсичности режи мов с использованием известных препаратов, таких как иринотекан, топотекан, паклитаксел, гемцитабин, капецитабин, представляет несо мненный практический и научный интерес.

Материал и методы В исследование включено 128 больных распро страненным и рецидивирующим РШМ. 107 паци енток получали I линию химиотерапии, 21 боль ная — 2 линию химиотерапии. В качестве I линии химиотерапии распространенного/рецидивирую щего РШМ у 40 больных использовалась схема хи миотерапии цисплатин + иринотекан, у 35 — ири нотекан + карбоплатин и у 32 больных — ириноте кан + оксалиплатин. В качестве II линии химиоте рапии у 21 больной использована схема капецита бин + гемцитабин. Время наблюдения за пациента ми составило 5 лет. На момент подведения оконча тельных результатов были живы 55 пациенток. Об щее количество проведенных курсов химиотерапии составило 679. Из 107 больных, получивших I линию лечения, первичный РШМ диагностирован у 58 (54,2%) па циенток, из них местно распространенный рак — у 19 (32,8%) и метастатический — у 39 (67,2%) больных. Рецидив РШМ после ранее проведенно го первичного лечения был у 49 (45,8%) из 107 па циенток. Из 49 больных локальный рецидив воз ник у 23 (46,9%), локальный рецидив с отдален ными метастазами — у 26 (53,1%) женщин. Хи

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 18

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ

миотерапию II линии получили 21 больная рас пространенным/рецидивирующим РШМ. Локализация отдаленных метастазов РШМ в изученных группах больных (107) была следую щей: забрюшинные лимфоузлы — у 69 (64,5%), паховые лимфоузлы — у 32 (29,9%), надключич ные лимфоузлы — у 24 (22,4%), легкие — у 41 (38,3%), печень — у 12 (11,2%), кости — у 5 (4,7%), яичники у — 4 (3,7%). Асцит наблюдался у 4 (3,7%) пациенток. Метастазы в головной мозг, се лезенку и паренхиму почек были у 1, 1 и 1 (0,9%) больных соответственно. Поражение более 3 ор ганов отмечено у 36 (33,6%) из 107 пациенток. В группе больных (107) с распространен ным/рецидивирующим РШМ, получавших I линию химиотерапии, 49 (45,8%) ранее получи ли лечение по поводу локализованного рака. При этом среди ранее леченных 49 больных только хирургическое проведено у 9 (18,4%), со четанная лучевая терапия — у 15 (30,6%), ком бинированное лечение — у 15 (30,6%) и ком плексное — у 10 (20,4%) больных. Средний возраст больных, включенных в ис следование, составил 51 год. Морфологически превалировал плоскоклеточный рак у 100 (93,5%) пациенток и аденокарцинома у 7 (6,5%) пациенток соответственно. Состояние по шкале ECOG 0/1/2 было у 60 (56,1%), 27 (25,2%) и 20 (18,7%) из 107 больных соответственно. Распре деление больных по стадиям на момент уста новления диагноза (107 чел.) было следующим: I стадия — у 17 (15, 9%), II — у 18 (16, 8%), III — у 27 (25, 2%) и IV — у 45 (42, 1%) больных. У 56 (52,3%) из 107 женщин отмечался хро нический болевой синдром, 20 (18,7%) пациен ток получали наркотики и их статус на момент начала лечения соответствовал 2 степени по шкале ECOG. У 34 (31,8%) из 107 пациенток до включения в исследование отмечался лимфо стаз нижних конечностей различной степени выраженности, связанный с метастатическим поражением органов малого таза и/или забрю шинных лимфоузлов. Еще у 23 (21,5%) из 107 женщин была установлена нефростома, в связи со сдавлением мочеточников метастазами в па рааортальные забрюшинные лимфатические уз лы. Кровотечение из опухоли отмечено у 18 (16,8%) из 107 больных до начала лечения. У 80 из 128 больных до начала лечения и че рез каждые 2 курса химиотерапии проведено исследование сыворотки крови на маркер плос коклеточного РШМ (SCC). Все больные (107), получавшие I линию хи миотерапии, были разделены на 3 группы. В 1 й

группе 40 пациенток получали лечение по схе ме: иринотекан 65 мг/м2 в 1 й, 8 й дни (инфузия внутривенно капельно 30–90 мин) + цисплатин 40 мг/м2 в 1 й, 8 й дни (инфузия внутривенно капельно 30–60 мин + стандартная водная на грузка 1,5 часа). Циклы повторяли каждые 3 не дели. Во 2 й группе у 35 больных использовался следующий режим: иринотекан 65 мг/м2 в 1 й, 8 й дни + карбоплатин (AUC 2) в 1 й, 8 й дни каждые 3 недели. В 3 й группе 32 пациентки получали лечение по схеме иринотекан 120 мг/м2 в 1 день + окса липлатин 85 мг/м2 в 1 й день каждые 2 недели. Во всех группах проводили не менее 6 циклов химиотерапии. Лечение проводилось до про грессирования или появления неприемлемой токсичности. В качестве премедикации вводили атропина сульфата 0,1% — 0,5 мл подкожно пе ред каждым введением иринотекана в том слу чае, если при первом введении препарата был отмечен острый и выраженный холинергичес кий синдром. В случае прогрессирования заболевания при проведении I линии ПХТ 21 пациентке была предложена II линия химиотерапии по схеме: гемцитабин 800 мг/м2 в 1 й, 8 й дни каждые 2 нед. в виде внутривенной капельной инфузии + капецитабин 2000 мг/м2/сут. 1–14 дни внутрь. В указанную группу вошла 21 больная.

Результаты исследования В исследовании оценено 107 больных распро страненным/рецидивирующим РШМ, получив ших I линию химиотерапии и 21 пациентка, полу чившая II линию химиотерапии. Большинство па циенток имели сопутствующую патологию, в т. ч. хроническую почечную недостаточность различ ной степени выраженности, выраженный болевой синдром, и их статус на момент включения в иссле дование соответствовал 1–2 по шкале ECOG. Настоящее исследование посвящено изучению непосредственной эффективности режимов хи миотерапии в качестве I и II линии лечения боль ных распространенным/рецидивирующим РШМ, а также оценке отдаленных результатов лечения. Результаты I линии лечения представлены в табл. 1. Общая эффективность лечения составила 45% и 45,7% соответственно среди больных, получавших иринотекан + цисплатин и иринотекан + карбоп латин. В 3 й группе больных, получавших ириноте кан + оксалиплатин, объективный эффект соста вил 40,6%. При этом наиболее часто (12,5% боль

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 19

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ

Таблица 1 Эффективность режимов химиотерапии I линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ (n = 107)

Примечание: ПЭ — полный эффект, ЧЭ — частичный эффект, СТ — стабилизация, ОЭ — объективный эффект, КРО — контроль роста опухоли, ПР — прогрессирование.

ных) полный ответ отмечен в группе иринотекан + цисплатин. Контроль роста опухоли (КРО) в из ученных группах пациенток статистически досто верно не отличался и составил 80–82,5%. Графики Каплана Майера, отражающие об щую выживаемость в изученных группах боль ных распространенным/рецидивирующим РШМ (n = 107), представлены на рис. 1. Медиана общей выживаемости в группе ири нотекан + цисплатин составила — 17 мес., а в группах иринотекан + карбоплатин и ириноте кан + оксалиплатин — 10 и 10 мес. соответствен но. Различия между группами статистически не значимы.

Полученные нами данные оказались выше приведенных в литературе, где медиана продол жительности жизни группы больных, получавших иринотекан и цисплатин, составляла 14,3 мес. (T. Sugiuama, ASCO, 2001). Анализ эффективности химиотерапии I линии показал, что частота полных регрессий опухоли была наибольшей в 1 й группе: полный эффект достигнут у 5 из 40 больных (12,5%) при использовании режима иринотекан + цисплатин. В 2 х других группах — иринотекан + карбоплатин и иринотекан + оксалип латин частота полного ответа была одинаковой — у 3 и 3 больных (8,6 и 9,4% соответственно). Различия между 3 группами статистически незначимы.

Рис. 1. Общая выживаемость больных, получавших I линию химиотерапии

04•2011•ТЕРАПЕВТ

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 20

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования у больных в 3$х группах химиотерапии I линии

При сравнении медианы длительности полно го эффекта не было получено статистически зна чимых различий. Так, в группе больных, получав ших иринотекан + цисплатин, медиана длитель ности полного эффекта составила 4,7 мес. (95% ДИ 3,2–13,1 мес.), а в группах больных, получав ших иринотекан + оксалиплатин и иринотекан + карбоплатин, данный показатель составил — 5,7 (95% ДИ 3,2–8,1 мес.) и 4,7 мес. (95% ДИ 2,2–7,1 мес.) соответственно. Полученные показатели, по видимому, связаны с распространенностью опухолевого процесса — во всех группах наблюда емых пациенток у большинства из них при вклю чении в исследование выявлено множественное метастатическое поражение более 3 органов (ме тастазы в легкие, забрюшинные лимфоузлы, ма лый таз), что непосредственно отрицательно вли яет на общий прогноз заболевания. При анализе частоты частичного эффекта не было получено достоверного различия между группами иринотекан + цисплатин и иринотекан + карбоплатин — 13 больных в каждой группе (32,5 и 37,1% соответственно). Менее выраженная час тота частичных регрессий зафиксирована в груп пе больных, получавших иринотекан + оксалип латин — 10 человек (31,2%). При оценке эффективности лечения больных, получавших иринотекан + цисплатин, ириноте кан + карбоплатин и иринотекан + оксалиплатин было получено превосходство первых 2 х групп пациентов. Объективный эффект достигнут у 45%

в 1 й группе, такой же эффект получен в группе женщин, получавших иринотекан + карбоплатин — 45,7% и несколько ниже в группе иринотекан + оксалиплатин — 40,6%. Различия статистически не значимы между 3 я группами (p = 0,05). График, отражающий выживаемость без про грессирования в 3 х группах по Каплан Майеру, представлен на рис. 2 (n = 107). Как видно из представленного графика, ме диана выживаемости без прогрессирования в группе иринотекан + цисплатин составила 6 мес., а в группах иринотекан + карбоплатин и ириноте кан + оксалиплатин — 7 и 4 мес. соответственно. Достоверные статистические различия получены между группами иринотекан + цисплатин и ири нотекан + оксалиплатин (p = 0,001 — Лог Ранг тест). Частота стабилизаций в группе больных, полу чавших иринотекан + карбоплатин, была ниже таковой в группах иринотекан + цисплатин, ири нотекан + оксалиплатин — 34,3% против 37,5% и 40,6% соответственно. Cтатистически значимых различий между группами не выявлено (р = 0,16 — по критерию Лог Ранг). Наилучшие результаты медианы длительности стабилизации получены в группе пациенток, по лучавших иринотекан + цисплатин — 7 мес. (2,3–9,3 мес. при ДИ 95%). Более низкие резуль таты зарегистрированы при анализе в 2 х осталь ных группах — иринотекан + карбоплатин и ири нотекан + оксалиплатин — 3,7 мес. (1,3–7, мес.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 21

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ

Таблица 2 Общая токсичность у больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших I линию химиотерапии (n = 107)

при 95% ДИ) и 2,9 мес. (1,1–4,2 мес. при 95% ДИ) соответственно. Отметим, что частота прогрессирования на фоне лечения в 3 х изученных группах больных оказалось сравнимой — 17,5% в группе ирино текан + цисплатин, 20% — в группе иринотекан + карбоплатин и 18,7% — в группе иринотекан + оксалиплатин. Полученные нами данные отли чаются литературных. Так, использование ре жима иринотекан + цисплатин (T. Sugiuama, ASCO, 2001) показал уровень прогрессирования 7%. Указанные различия, по видимому, объяс няются индивидуальной особенностью отоб ранных групп больных в нашем исследовании. В частности, больше половины всех включен ных в исследование пациенток имели тяжелый соматический статус, связанный со значитель ной диссеминацией опухолевого процесса в ма лом тазу и наличием отдаленных метастазов. Причем 25% всех больных имели нарушение функции почек. На основании полученных данных можно сде лать вывод о том, что при лечении распростра ненного/рецидивирующего РШМ комбинацией иринотекан + карбоплатин выявлена эффектив ность, сравнимая с режимом терапии иринотекан + цисплатин и иринотекан + оксалиплатин, кото рая составила 45,7, 45 и 40% соответственно. Ме диана общей выживаемости больных в группе иринотекан + цисплатин выше таковой в группе

04•2011•ТЕРАПЕВТ

иринотекан + оксалиплатин — 17 мес. против 10 мес. и 10 мес. соответственно. Проведен анализ общей токсичности у боль ных (n = 107), получавших I линию химиотера пии. Данные представлены в табл. 2. Токсичность предложенных режимов химиоте рапии оценена у всех 107 пациентов. Наиболее час тым проявлением гематологической токсичности были лейкопения и нейтропения. Лейкопения от мечена у 87,5% больных, получавших иринотекан + цисплатин, у 99,9% пациенток, получавших ирино текан + карбоплатин и у всех пациенток, получав ших иринотекан + оксалиплатин. Преимуществен но регистрировалась лейкопения и нейтропения 1–2 ст. Нейтропения 3 ст. и 4 ст. чаще была в 1 й группе больных, получавших иринотекан + циспла тин — у 40% пациенток. В 2 х других группах ней тропения 3–4 ст. встречалась реже — 31,6 и 28,2% пациенток соответственно. Различия между группа ми статистически незначимы. Случаев фебрильной нейтропении зарегистрировано не было. Все виды гематологической токсичности были обратимы. Максимальный процент тяжелой анемии 3–4 ст. был в 1 й группе — у 20% больных. Тромбоцито пения 4 ст. зарегистрирована у 1 (2,9%) больной в группе иринотекан + карбоплатин, в связи с чем лечение было остановлено. Анализ желудочно кишечной токсичности ПХТ I линии показал, что процент тошноты 1 ст. и 2 ст. статистически не отличался в группах паци

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 22

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ

Таблица 3 Токсичность по числу курсов у больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших I линию химиотерапии (общее число курсов = 679)

енток, получавших иринотекан + цисплатин, ири нотекан + карбоплатин и иринотекан + оксалипла тин (80, 91,4 и 71,9% больных соответственно). Рво та 1 ст. и 2 ст. чаще была во 2 й группе — у 97,1% женщин, промежуточное положение занимает 1 я группа — 75% больных и минимальные проявления были в 3 й группе — у 68,7% пациенток. Тяжелая тошнота 3–4 ст. в 1 й группе была у 20% пациенток, рвота — у 15% больных. В 2 х дру гих группах токсические явления 3 ст. и 4 ст. встре чались реже — тошнота составила 8,6 и 9,3% соот ветственно и рвота — 2,9 и 3,1% соответственно. Диарея 1–2 ст. реже встречалась в группах ири нотекан + цисплатин и иринотекан + оксалипла тин — у 30 и 59,3% больных соответственно, мак симальный процент диареи 1 ст. и 2 ст. зарегист рирован в группе иринотекан + карбоплатин — у 97,1% женщин. Диарея 4 ст. была у одной женщи ны в группе иринотекан + цисплатин и еще у од ной — в группе иринотекан + карбоплатин. Нефротоксичность 1 ст. и 2 ст. выявлена у 10% больных в 1 й группе, у 17,1% пациенток во 2 й группе и 18,8% женщин — в 3 й группе. Различия между группами статистически незначимы. Пе риферическая нейропатия 1 ст. и 2 ст. зарегистри рована у 50% женщин, получавших иринотекан + оксалиплатин, в группе с карбоплатином этот процент был выше и составил 68,5% женщин, в группе с цисплатином показатель был минималь ным — 15% больных. Тяжелой нефротоксичности и полинейропатии 3–4 ст. не отмечено ни в одной из представленных групп.

Таким образом, токсичность 3–4 ст. чаще встречалась в группе иринотекан + цисплатин, а в группах иринотекан + карбоплатин и иринотекан + оксалиплатин данные нежелательные явления встречались реже, и статистических различий между ними не было. Проведен анализ токсичности в 3 х группах I линии ПХТ по курсам. Данные по токсичности, наблюдавшейся при проведении 679 курсов, у 107 больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших I линию химиотерапии пред ставлены в табл. 3. При сравнении покурсовой гематологической токсичности 1–2 ст. в 3 х группах статистически значимые различия получены при анализе часто ты лейкопений. Так, максимальный процент по курсовой лейкопении 1–2 ст. отмечен в группе иринотекан + цисплатин — 74,8%, менее выра женная лейкопения была в группе иринотекан + карбоплатин — 57,1% и минимальная в группе иринотекан + оксалиплатин — 14,3% курсов. В от ношении покурсовой нейтропении первые 2 е группы также занимали лидирующее положение — 63,8 и 71,5% соответственно. В 3 й группе этот процент существенно ниже — 16,8%. Анемия 1–2 ст. по числу курсов чаще встречалась в группах с цисплатином и карбоплатином — 50,4 и 87,8%, а в группе с оксалиплатином — 23%. При анализе тромбоцитопении по числу курсов статистических различий между группами не выявлено. Желудочно кишечная покурсовая токсичность проявлялась тошнотой, рвотой, диареей. Тошнота и

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 23

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ

рвота чаще встречалась при использовании режима иринотекан + карбоплатин — 72,4% и 52,8% курсов соответственно. В 2 х других группах данный вид токсичности был реже, существенных различий между режимами иринотекан + цисплатин и ири нотекан + оксалиплатин не выявлено. При анализе покурсовой нейротоксичности по казано, что она была максимальной в группе с окса липлатином — 49,4% из 196 курсов. В 2 х других группах нейротоксичность 1–2 ст. практически не встречалась и была умеренной. Как видно из представленных в таблице данных, серьезной покурсовой токсичности 3–4 ст. практи чески не было. В основном встречалась лейкопения при использовании режимов с карбоплатином — 11,2% и цисплатином — 11%. При анализе других видов токсичности по числу курсов достоверных различий не получено. Проведен анализ задержки начала очередного курса химиотерапии. Наиболее часто вынужденная отсрочка курсов химиотерапии была среди больных РШМ, получавших иринотекан + цисплатин и ири нотекан + карбоплатин. Отсрочка лечения от 2 до 10 дней проводилась в связи с нейтропенией 2–4 ст. Так, при нейтропении 2 ст. в группах иринотекан + ци сплатин и иринотекан + карбоплатин было отложено 10 (4%) из 254 курсов и 18 (7,9%) из 229 курсов химио терапии соответственно в срок от 2 до 7 дней. В связи с нейтропенией 3 ст. и 4 ст. в этих же группах было от ложено 8 (3,2%) из 254 и 7 (3%) из 229 курсов соответ ственно на срок от 5 до 10 дней. Реже отсрочка курсов производилась в группе больных, получавших ири нотекан + оксалиплатин. Было отложено 9 (4,5%) из 196 курсов лечения на срок от 5 до 10 дней в связи с нейтропенией 2 ст. и 3 ст. В связи с тромбоцитопени ей 2 ст. в группе иринотекан + карбоплатин был отло жен один курс химиотерапии на 21 день. В связи с анемией 4 ст. в группе иринотекан + оксалиплатин было отложено 2 курса химиотерапии на 7 дней. При сопоставлении гематологической токсично сти, оцененной как по больным, так и по числу кур сов, наибольшей токсичностью обладает режим ири нотекана с цисплатином, вызывавший нейтропению 3–4 ст. у 40% по числу больных и у 12,5% — по числу курсов. Наименьшая гематологическая токсичность возникала при использовании режима иринотекан + оксалиплатин — нейтропения 3–4 ст. составила 28,2% по числу больных и 3,5% — по числу курсов. Полученные данные показали, умеренную ток сичность во всех группах больных. Терапия ирино теканом и цисплатином, иринотеканом и карбопла тином чаще вызывали тошноту и рвоту, чем режим иринотекан с оксалиплатином. В то же время ком бинация иринотекана с цисплатином обладала

04•2011•ТЕРАПЕВТ

меньшей нейротоксичностью, чем комбинации иринотекан с карбоплатином и иринотекан с окса липлатином (15, 68,5 и 50% соответственно).

Заключение Таким образом, режимы комбинированной хи миотерапии на основе иринотекана и производных платины эффективны при терапии распространен ном/рецидивирующем РШМ в качестве I линии ле чения. Объективный эффект (полная + частичная регрессия) отмечен у 40–45,7% больных с медианой времени до прогрессирования от 4 мес. до 7 мес. Причем, максимальная эффективность достигнута при использовании комбинации иринотекан + ци сплатин, общий ответ составил 45%, включая 12,5% полных и 32,5% частичных регрессий. Медиана вре мени до прогрессирования равна 6 мес., медиана об щей выживаемости — 17 мес. Наибольшая токсич ность отмечена при использовании режима ирино текан + цисплатин. Преобладала гематологическая токсичность III и IV ст. — у 30% больных.

Литература 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообра зования в России и странах СНГ в 2008 году. — М.: Медицин ское информационное агентство, 2009. — 295 с. 2. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология: Руко водство для врачей. — М.: Медицина, 2005. — 374 с. 3. Кузнецов В.В., Козаченко В.П., Лебедев А.И. с соавт. Рак шейки матки: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2005. — C. 101–154. 4. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лече ние рака шейки матки // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3. — № 3. 5. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опу холевых заболеваний. — М., 2005. — 289 с. 6. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А. Антрациклины в лечении опухолей женских половых органов // Современная онколо гия. — 2005 — Т. 7. — С. 4. 7. Chitapanarux I., Tonusin A. et al. Phase 2 clinical study of irinotecan and cisplatin as first line chemotherapy in metastatic or recurrent cervical cancer // Gynecol Oncol. 2003; 89: 402–407. 8. Garin A., Moiseyenko V.M. et al. Randomized phase II study of irinotecan or irinotecan in combination with cisplatinum or cis platinum in first line in patients with metastatic squamous cell car cinoma of the cervix. 2001 ASCO Annual Meeting // Proc Am Soc Clin Oncol. 20: 2001 (abstr. 826). 9. Sugiyama T., Nishida T. et al. Combination therapy with irinotecan and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer // Brit. J. Cancer. 1999; 81 (1): 95–98. Статья поступила — 15.02.2011 г. Автор и контакты: Одинцова Анастасия Сергеевна, врач онколог отделе ния химиотерапии НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. эл. почта: odincova.anastas@mail.ru

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 24

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА УДК 615.837:616.36$002.2

Возможности ультразвукового исследования поверхности печени в определении стадии хронического вирусного гепатита О.Ю. Шипов, канд. мед. наук, Н.Ю. Маркина, канд. мед. наук, Н.Г. Полякова, канд. мед. наук, И.О. Иваников, д1р мед. наук, проф. ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ, г. Москва Резюме. В работе изучены возможности ультразвукового исследования поверхности печени в определении стадий хронического гепатита и цирроза печени вирусной этиологии. На большом клиническом материале — более 100 больных хроническим вирусным гепатитом В и С — данные, полученные при повторных УЗ$исследованиях были сопоставлены с результатами, полученными при пункционной биопсии печени. Показано, что ультразвуковая диагностика цирроза печени с очевидными признаками портальной гипертензии возможна в абсолютном большинстве случаев. Вместе с тем, для выявления ранней стадии цирроза у больных хроническим вирусным гепатитом, не имеющих клинических признаков портальной гипертензии, ультразвуковое исследование поверхности печени недостаточно информативно. Ключевые слова: ультразвуковое исследование, вирусный гепатит, цирроз печени.

POSSIBILITIES OF LIVER SURFACE ULTRASOUND EXAMINATION FOR DETERMINATION THE STAGE OF CHRONIC VIRUS HEPATITIS O.Yu. Shipov, M.D., Ph.D., N.Yu. Markina, M.D., Ph.D., N.G. Polyakova, M.D., Ph.D., I.O. Ivanikov, M.D., D.Sc., Prof. Central Clinical Hospital with Polyclinics by Management of President Affairs RF Summary. In the research thee are studied the possibilities of ultrasound liver surface examination for determination of chronic hepa$ titis and viral cirrhosis stages. The big clinical material — more than 100 patients with chronic viral hepatitis B and C — was observed. Data got during repeted ultrasound examinations were compared with results, got from liver punch biopsy. It is shown that ultrasound diagnostics of liver cirrhosis with objective signs of portal hypertension is possible in the majority of cases. At the same time, the ultrasound examination of liver surface is not sufficiently informative for revealing the early stage of cirrhosis in patients with chronic hepatitis without clinical features of portal hypertension. Key words: ultrasound examination, viral hepatitis, liver cirrhosis.

Диагностика и определение стадии хрониче ского вирусного гепатита (ХВГ) — актуальные проблемы современной гепатологии. В настоя щее время в мире насчитывается около 350 млн носителей вируса гепатита В и более 150 млн больных хроническим гепатитом С [1]. Тради ционно, для уточнения стадии хронического вирусного гепатита, наиболее точным методом считается биопсия печени, которая помимо очевидных достоинств обладает определенны ми недостатками. Данная процедура болезнен на, в 3% случаев отмечаются осложнения, при водящие в 0,03% случаев к летальному исходу [2]. Иногда не удается получить материал, до статочный для гистологического исследования (5–10 % случаев), кроме того, в некоторых ра ботах допускается возможность ложноотрица тельных результатов биопсии [2, 3]. Таким обра зом, сохраняется потребность в дополнитель

ных способах определения стадии хронического гепатита, не связанных с хирургическим вмеша тельством и риском осложнений. Одним из та ких методов является ультразвуковое исследо вание. Целью настоящей работы было уточнение информативности ультразвукового исследова ния поверхности печени при определении ста дии хронического вирусного гепатита.

Материал и методы За период с 2000 по 2011 г. в отделении гаст роэнтерологии ФГУ ЦКБП УД Президента РФ пункционная биопсия печени была выполнена 285 больным ХДЗП различной этиологии, из них для последующего анализа были отобраны 105 больных ХВГ В и С. У всех пациентов биоп сии предшествовало ультразвуковое исследова

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 25

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

ние, в числе прочих уз признаков и параметров оценивались состояние поверхности печени и размеры селезенки. Данные параметры особен но важны для ультразвуковой диагностики фор мирования цирроза печени у больных хрониче ским гепатитом и воспроизводимы на разном оборудовании врачами УЗД разной квалифика ции и специализации [4–9]. Все измерения про водились по общепринятым методикам [4]. Для более точной оценки состояния поверхности левой доли печени дополнительно применялся линейный датчик с частотой сканирования от 6 до 12 Мгц (в зависимости от комплектации уль тразвукового аппарата). Применение линейно го датчика, обладающего высокой разрешаю щей способностью при исследовании поверхно стных структур (на глубине до 3–5 см от поверх ности кожи), позволило более точно оценить состояние поверхности (контура) печени. Кон тур печени считался ровным, когда можно было проследить ее капсулу в виде абсолютно прямой гиперэхогенной линии, не имеющей каких ли бо дефектов. При наличии маловыраженных де фектов (не более 1 мм), контур расценивался как мелкобугристый. Крупнобугристая дефор мация контура была хорошо различима и при сканировании конвексным датчиком (3,5–4,2 Мгц), который предназначен для стандартного ультразвукового исследования органов брюш ной полости.

Результаты исследования При проведении пункционной биопсии пе чени серьезных осложнений, потребовавших хирургического лечения или переливания кро ви, не отмечалось. В 10% случаев больные жало вались на значимую боль в месте пункции. В 3% случаев наблюдались вегетативные реакции (го ловокружение, тошнота, слабость). В 4,5% слу чаев материал, достаточный для гистологичес кого исследования, получить не удалось. При гистологическом исследовании у 70 больных ХВГ был выявлен фиброз печени разной степе ни выраженности (от 0 до 3 по классификации METAVIR), у 34 больных — ЦП (на основании обнаружения ложных долек, окруженных фиб розом). Варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) было выявлено у 16 больных при ЭГДС. На основании результатов ЭГДС и гистоло гического исследования печени для дальнейше го анализа все больные были разделены на 4 группы. 1 ю группу составили 55 больных с не значительным или умеренным фиброзом пече

04•2011•ТЕРАПЕВТ

ни, группу 2 — 15 больных с выраженным (сеп тальным) фиброзом печени, группу 3 — 18 боль ных ЦП без ВРВП, группу 4 — 16 больных ЦП с ВРВП. При ультразвуковом исследовании контуры печени у больных 1 й и 2 й групп были ровные, в 3 й группе неровность контуров печени отме чалась редко — в 22% случаев, в 4 й группе — у большинства пациентов (87% случаев). Длина селезенки в 1 й и 2 й группах была преимущес твенно нормальная (в среднем 11,2 ± 1,5 и 11,6 ± 1,7 см). В 3 й группе увеличение селезен ки более 12 см отмечалось также редко (всего в 11% случаев). У больных ЦП с очевидными при знаками портальной гипертензии (ВРВП) увели чение селезенки отмечалось в большинстве слу чаев (81%). Наиболее специфичным для диагно стики ЦП с признаками ПГ являлось увеличение длины селезенки более 13,5 см (чувствитель ность — 56%, специфичность — 94%). При выбо ре значения «cut of value» менее 13,5 см, специ фичность данного признака была не достаточно высокой.

Обсуждение результатов Проведение биопсии печени часто лимити ровано гипотетической возможностью ослож нений, в т. ч. с летальным исходом (по усред ненным данным — 0,03% случаев) [2]. Данное обстоятельство оправдывает все более осторож ный подход к назначению биопсии, появление альтернативных методов оценки стадии ХДЗП. Однако большинство фатальных осложнений чаще всего наблюдается у больных ЦП с грубы ми нарушениями свертывающей системы крови и у онкологических больных с объемными обра зованиями печени. J. West и T.R. Card, на осно вании анализа исходов 61 187 случаев пункции печени, пришли к выводу, что при стандартной биопсии по поводу ХДЗП смертность очень низкая и не превышает 1 случая на 10 000 биоп сий, т. е. возможность летального исхода в дан ной категории больных значительно преувели чена [15]. Для научных работ, посвященных проблеме уточнения стадии ХДЗП при ультразвуковом исследовании, характерна значительная разно родность данных [5–8, 10–12]. Ультразвуковые признаки, обладающие высокой чувствительно стью и специфичностью в одних исследовани ях, недостаточно информативны в других [11, 12]. Поэтому мы проанализировали 2 наиболее простых и наименее зависимых от исследовате

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 26

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

ля параметра, оценка которых производится при рутинном ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, не требует дополни тельной специализации врача УЗД и не увели чивает время, отпущенное на исследование. Главным макроскопическим признаком цирро за, доступным для выявления при УЗИ, являет ся неровность поверхности печени (при усло вии отсутствия множественных объемных обра зований) [3, 13]. Второй важный ультразвуко вой признак формирования цирроза у больных ХВГ — увеличение селезенки. Он гораздо менее специфичен, т. к. нередко встречается при дру гих заболеваниях, часто не связанных с ХДЗП (болезни крови, инфекционные процессы, тромбоз вен воротной системы и т. д.). Данный признак не имеет самостоятельного значения и очень важен только при совокупной оценке об щей клинической картины у каждого отдельно взятого больного ХВГ, поэтому высокая специ фичность увеличения длинны селезенки более 13,5 см, как критерия формирования ЦП, в на шем исследовании носит условный характер. В большинстве работ эффективность ультра звукового метода для диагностики ЦП не вызы вает сомнений (чувствительность УЗИ для диа гностики ЦП — 50–88%, специфичность — 87–96%) [5, 6, 8, 10]. Различия в показателях информативности УЗИ при определении стадии ХДЗП у разных авторов объясняется разными подходами при формировании групп больных для статистического анализа. Информатив ность УЗИ значительно выше у исследователей, изучавших преимущественно больных ЦП с очевидными признаками ПГ. При изучении больных компенсированным ЦП без ВРВП, ди агностическая ценность УЗИ обычно не высо кая. В некоторых работах больные хроническим гепатитом с выраженным фиброзом печени от ождествляются с больными ЦП, а потому в дан ных случаях чувствительность УЗИ при диагно стике ЦП оказывается заниженной [8]. Такая трактовка понятия ЦП довольно распростране на и способствует появлению теории об его об ратимости [14]. С другой стороны, очевидные цирротические изменения печени остаются долгое время нераспознанными даже при мно гократных УЗИ: контуры печени оцениваются, как ровные из за отсутствия у врача УЗД насто роженности в отношении возможности форми рования ЦП у пациента с ХДЗП, не знания вра чами дополнительных методик ультразвукового исследования печени, использования устарев шей аппаратуры и т. п. T.Z. Ong и H.J. Tan спра

ведливо отмечают редкость ультразвуковой диа гностики компенсированного ЦП при проведе нии скринингового УЗИ органов брюшной по лости обычным конвексным датчиком [12]. Для ультразвуковой диагностики сформиро ванного ЦП с синдромом ПГ у больных ХВГ на илучшие результаты были получены при иссле довании поверхности печени линейным датчи ком (обнаружение ее неровного контура). В на шем исследовании чувствительность данного признака оказалась равной 87%, специфич ность близка к 100%. Изменение контура пече ни у больных ЦП без сопутствующего ВРВП от мечалось редко (всего в 22% случаев). Увеличе ние длинны селезенки более 13,5 см, также бы ло характерно преимущественно для больных ЦП с очевидными признаками ПГ.

Заключение Таким образом, очевидна не высокая ин формативность УЗИ поверхности печени для выявления ранней стадии цирроза у больных ХВГ, не имеющих клинических признаков ПГ, что в очередной раз подтверждает необходи мость проведения биопсии печени таким паци ентам. Ультразвуковая диагностика ЦП с оче видными признаками ПГ возможна в большин стве случаев.

Литература 1. Арутюнов А.Т., Иваников И.О., Сюткин В.Е. Диагно стика и лечение хронических заболеваний печени. — М.: Принт ателье, 2005. — 304 с. 2. Piccinino F., Sagnelli E., Pasquale G., Giusti G. Complications following percutaneous liver biopsy: a multicentre retrospective study on 68,276 biopsies // J Hepatol. 1986; 2: 165–173. 3. Bruguera M., Borda J.M., Mass P., Rodes J. A comparison of the accuracy of peritoneoscopy and liver biopsy in the diagno sis of cirrhosis // Gut. 1974; 15: 799–800. 4. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразву ковой диагностике. — Т. 1. — М.: Видар, 1996. 5. Зубарев А.В., Шипов О.Ю., Сюткин В.Е., Иваников И.О. Портальная гипертензия: диагностические возможно сти допплеровских ультразвуковых методик // Эхография. 2001. — Т. 2, № 1. — С. 6–13. 6. Шипов О.Ю. Диагностика портальной гипертензии при ультразвуковой ангиографии печени: Дисс. … канд. мед. наук. — М., 2002 [http://www.sonography.ru/content.htm] 7. Aube Ch., Oberti F., Korali N., et al. Ultrasonographic diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis // J Hepatol. 1999; 30: 472–478. 8. Colli A., Fraquelli M., Andreoletti M., Marino B., Zuccoli E., Conte D. Severe liver fibrosis or cirrhosis: Accuracy of US for detection — analysis of 300 cases // Radiology. 2003; 227: 89–94.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 27

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

9. Di Lelio A., Cestari C., Lomazzi A., Beretta L. Cirrhosis: diagnosis with sonographic study of the liver surface // Radiology. 1989; 172 (2): 389–92. 10. Gaiani S., Gramantieri L., Venturoli N., Piscaglia F., Siringo S., D'Errico A., Zironi G., Grigioni W., Bolondi L. What is the criterion for differentiating chronic hepatitis from compen sated cirrhosis? A prospective study comparing ultrasonography and percutaneous liver biopsy // Journal of Hepatology. 1997; 27: 979–985. 11. Ladenheim J.A., Luba D.G., Yao F., Gregory P.B., Jeffrey R.B., Garcia G. Limitations of liver surface US in the diagnosis of cirrhosis // Radiology. 1992; 185 (1): 21–3. 12. Ong T.Z., Tan H.J. Ultrasonography is not reliable in diagnosing liver cirrhosis in clinical practice // Singapore Med J. 2003; 44 (6): 293–295. 13. Poniachik J., Bernstein D.E., Reddy K.R., et al. The role of laparoscopy in the diagnosis of cirrhosis // Gastrointest Endosc. 1996; 43: 568–571. 14. Desmet V.J., Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth // J Hepatol. 2004; 40: 860–867.

15. West J., Card T.R. Reduced mortality rates following elective percutaneous liver biopsies // Gastroenterology. 2010; 139: 1230–1237. Статья поступила — 01.02.2011 г. Авторы и контакты: Шипов Олег Юрьевич, кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ, эл. почта: shipov@narod.ru; Маркина Наталья Юрьевна, кандидат медицинских на ук, заведующая отделением ультразвуковой диагностики ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ; Полякова Наталья Григорьевна, кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ; Иваников Игорь Олегович, заслуженный врач РФ, док тор медицинских наук, профессор, заведующий отделением гастроэнтерологии ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Прези дента РФ, эл. почта: ivanikov51@mail.ru

АНОНС УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

18 мая 2011 г. в большом конференц$зале Главного клинического госпиталя МВД РФ состоится Восьмая научно$практическая конференция

«Проблемы современной ревматологии» Организаторы: Московский государственный медико$стоматологический университет, Управление медико$социальной защиты Департамента тыла МВД РФ, Главный клинический госпиталь МВД РФ. Тематика: все актуальные вопросы клинической ревматологии. Телефон: 819161620114193 (Жиляев Евгений Валерьевич), факс: 814991194119187, e$mail: zhilyayevev@mail.ru

04•2011•ТЕРАПЕВТ

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 28

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА УДК 675.837:616.441$006.6

Ультразвуковая диагностика рецидивов рака щитовидной железы О.В. Бочкарева, аспирант, Г.Т. Синюкова, д1р мед. наук, проф., Е.Г. Матякин, д1р мед. наук, проф. Российский Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН Резюме. Рак щитовидной железы (РЩЖ) — злокачественное новообразование с благоприятным прогнозом, однако частота возникновения местных и регионарных рецидивов колеблется от 1 до 50%. В настощее время основным диагностическим методом в выявлении рецидивов РЩЖ является ультразвуковая диагностика (УЗД). В данной статье приведены результаты УЗ$исследования больных с рецидивами РЩЖ в В$режиме, режимах цветового и энергетического допплеровского кодирования, 3D$реконструкции изображения, приведены основные семиотические признаки, оценена информативность данного метода в исследовании ложа ЩЖ и лимфатических узлов шеи у пациентов, ранее оперированных по поводу РЩЖ. Ключевые слова: рак щитовидной железы, рецидив, ультразвуковая диагностика, допплеровское кодирование, 3D$реконструкция.

ULTRASOUND DIAGNOSTICS OF THYROID CANCER BACKSETS O.V. Bochkaryova, M.D., Ph. student, G.T. Sinyukova, M.D., D.Sc., Prof., E.G. Matyakin, M.D., D.Sc., Prof. N.N. Blokhin Russian Oncology Scientific Center of RAMS Summary. Thyroid cancer is a malignant tumor with favorable prognosis, but frequency of local and regional backsets fluctuates from 1 up to 50%. Nowadays the main diagnostic methodic in thyroid cancer detection is ultrasound diagnostics. The article contains the results of ultrasound examination of recidivated thyroid cancer patients in B$regime, regimes of chromatic and energetic Doppler coding, 3D image reconstruction, there are introduced the main semiotic characteristics, estimated the informational content of the method concerning thyroid and neck lymph nodes' bed examination in patients who were operated for thyroid cancer before. Key words: thyroid cancer, backset, ultrasound diagnostics, Doppler coding, 3D reconstruction.

Введение В структуре общей заболеваемости опухоли щитовидной железы составляют 1,8%, у мужчин — 0,5%, у женщин — 2,9%. РЩЖ входит в группу злокачественных новообразований с благоприят ным прогнозом [1], однако в литературе распро странено мнение о высоком потенциале рециди вирования РЩЖ, о многократности рецидивов. Рецидив РЩЖ по современным классифика циям представляет собой метастазы РЩЖ в реги онарные лимфатические узлы (ЛУ) — регионар ный рецидив, а также опухолевый процесс в оставшейся ткани щитовидной железы или ее ложе — местный рецидив, выявленные через 1 год после первичного хирургического лечения, и от даленные метастазы РЩЖ, обнаруженные через 1–2 года после первичной операции. В литературе описывается возникновение ре цидива РЩЖ от 1 до 50% случаев [2–10]. В большинстве случаев больные длительно не обращаются к врачу, так как опухоль не вызывает субъективно ощущаемых нарушений, а прощупы

ваемое на шее уплотнение трактуется как рубцо вое или как гиперплазия оставшейся части щито видной железы. Из за выраженных фиброзных изменений на шее после операций на ЩЖ при пальпаторном исследовании ложа удаленной ЩЖ или оставшейся ее части установить характер определяемого уплотнения практически не пред ставляется возможным [11]. И только начинаю щийся рост образования в области щитовидной железы с симптомами компрессии дыхательных, а затем и пищеварительных путей заставляет боль ного обратиться к врачу, а врача прибегнуть к раз личным диагностическим процедурам и поста вить правильный диагноз. Поэтому у больных, оперированных по поводу РЩЖ, необходимо в регулярно следить за состоя нием области щитовидной железы, зон регионар ного метастазирования, а также внутренних орга нов (легкие, кости) [12]. Особое значение в динамическом наблюдении больных РЩЖ по мнению большинства авторов имеет ультразвуковая диагностика (УЗД) [13–21],

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 29

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

проводимая у таких пациентов в установленные сроки: — в течение 5 лет после курса лечения — через каждые 6 месяцев, — в последующие годы (при отсутствии реци дива) — 1 раз в год пожизненно [6], некоторые ав торы рекомендует еще меньшую частоту конт рольного обследования: в течение первых 5 лет — 1 раз в год, в дальнейшем промежутки могут уве личиваться [22].

Цели исследования Целью нашего исследования явилось выделе ние основных ультразвуковых признаков, харак терных для данной патологии, и оценка возмож ностей ультразвуковой диагностики в В режиме, режимах цветового допплеровского кодирования (ЦДК) и энергетического допплеровского коди рования (ЭДК), 3D реконструкции изображения в выявлении местных и регионарных рецидивов рака щитовидной железы, объема поражения, распространенности на окружающие структуры.

Материалы и методы Комплексное ультразвуковое исследование проводилось на аппаратах экспертного класса Siemens Antares и Siemens Acuson S 2000 с исполь зованием мультичастотных датчиков 3–5 МГц, 4–7,5 МГц, 9–13 МГц в В режиме, с использова нием методик цветового и энергетического допп леровского кодирования (ЦДК и ЭДК), 3D ре конструкции изображения. В ряде случаев приме нялась методика тканевой гармоники (THI) с це лью улучшения качества получаемого ультразву кового изображения, а также методика панорам ного сканирования (Sie Scape) для увеличения площади исследования. Для исследования щитовидной железы, ее ложа, а также лимфатических узлов шеи и верх него средостения, специальная подготовка не требовалась. Пациент находился на кушетке в положении лежа на спине. Исследование шеи проводилось с двух сторон, полипозиционно в поперечной, продольной и косой плоскостях от верхней апертуры грудной клетки до уровня нижней челюсти и наружных границ бокового треугольника шеи латерально. Основными критериями, которые оценива лись нами при проведении исследования в В ре жиме были: • наличие оставшейся ткани щитовидной же лезы и ее характеристики;

04•2011•ТЕРАПЕВТ

• наличие объемного образования в ложе уда ленной щитовидной железы или в ее оставшейся ткани и его характеристики; • состояние лимфатических узлов по ходу со судов шеи и в паратрахеальной клетчатке и их ха рактеристики; • взаимоотношение выявленного объемного образования или патологически измененных лимфатических узлов с окружающими структура ми (сосудами, трахеей, пищеводом). На основании выявленных в В режиме изме нений на шее были разработаны семиотические признаки рецидивов РЩЖ. В выявленных в В режиме местных рецидивах и метастатически измененных лимфатических уз лах при ЦДК и ЭДК оценивалось наличие сосудов в их структуре и по периферии, характер сосудис того рисунка и тип кровотока в них. Для оценки выявленных в режимах ЦДК и ЭДК сосудов в структуре рецидивов РЩЖ бы ли построены изображения в трехмерном режи ме, в результате исследования которых выявля лись патологические изменения сосудистого рисунка, нарушения хода сосудов, что имело значение в дифференциальной диагностике ре цидивов и послеоперационных изменений в зо не ранее проведенного хирургического вмеша тельства. Необходимой частью данного исследования было определение взаимоотношения рецидив ных образований с прилегающими сосудами (внутренней яремной веной, сонными артерия ми — общей, наружной, внутренней). С этой це лью оценивались объемные изображения сосу дистого русла и рецидивов путем формирования необходимых срезов в различных плоскостях, ротации полученных изображений (3D рекон струкция изображения), построенные на основе данных В режима и ЭДК. Нами было проведено ультразвуковое иссле дование 220 пациентам, ранее оперированным по поводу РЩЖ. Из них у 47 больных были вы явлены местные или регионарные рецидивы ра ка щитовидной железы, которые и будут рас сматриваться в данной статье. Среди них было 35 женщин и 12 мужчин в возрасте от 20 лет до 81 года. Диагноз РЩЖ был верифицирован на основе цитологических и гистологических ис следований. В 85% случаев гистологическая структура рецидива была представлена папил лярной карциномой. У 10 больных (21%) был выявлен местный ре цидив в ложе удаленной щитовидной железы или в ее оставшейся ткани, у 22 больных (47%) — ме

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 30

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

Рис. 1. Рецидив в ложе удаленной левой доли ЩЖ, В$режим. Гистологически: папиллярный рак

Рис. 2. Рецидив РЩЖ, прорастание стенки трахеи, В$режим

тастазы в ЛУ шеи. У 15 больных (32%) наблюда лась комбинация местного рецидива с метастаза ми в ЛУ шеи. Всего было оценено 25 пациентов с местными рецидивами и 37 пациентов с поражением регио нарных ЛУ. Местные рецидивы в подавляющем большин стве случаев были солитарными (98%) и выявля лись на стороне первичного поражения у 16 боль ных (61%), в противоположной доле — у 10 (38%). Поскольку в нашем исследовании у одного паци

ента было выявлено два местных рецидива (по од ному в ложе удаленной доли и в ткани оставшей ся доли), то далее описываемые признаки рассчи таны в отношении 26 случаев местных рецидивов (рис. 1). В 5 случаях (19%) нами было отмечено прорас тание трахеи выявленным патологическим обра зованием, что было подтверждено в ходе дальней шего хирургического вмешательства или же на дооперационном этапе при проведении фибро скопии (рис. 2).

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 31

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

Рис. 3. Конгломерат паратрахеальных метастазов, 3D$реконструкция изображения+ЭДК

Рис. 4. Ложноположительный результат — хронический тиреоидит с разрастанием ткани ранее удаленной доли ЩЖ, В$режим

В 2 случаях (8%) было выявлено распростране ние рецидива за грудину, в верхнее средостение. В 1 случае (4%) местный рецидив тесно приле гал к сосудам шеи (внутренней яремной вене и общей сонной артерии). Размер описанных нами местных рецидивов находился в пределах от 0,5 до 5,5 см. Регионарные рецидивы были представлены ме тастазами в ЛУ по ходу сосудов шеи (нижними, средними и верхними глубокими яремными) — 26 случаев, в подчелюстные ЛУ — 3 случая, и в пара и претрахеальные ЛУ — 20 случаев. Поскольку у части пациентов поражение ЛУ было множест венным и метастазы выявлены в нескольких груп пах ЛУ одновременно, общее количество оценен ных нами регионарных рецидивов было равно 49. Во всех случаях отмечалось поражение не более 4 ЛУ у одного пациента.

04•2011•ТЕРАПЕВТ

В 3 случаях (6%) пораженные пара и претра хеальные ЛУ распространялись в верхнее средос тение, в 3 случаях (6%) тесно прилегали к сосудам шеи (внутренней яремной вене, общей сонной артерии). В большинстве случаев метастазы были пред ставлены отдельными ЛУ, однако в 3 случаях (6%) образовывали конгломерат. Размер регионарных рецидивов, выявленных при УЗИ был от 0,3 до 3,5 см, а конгломератов — достигал 12,3 см.

Результаты исследования Исходя из оценки описанной нами при иссле довании ультразвуковой картины выявленных ре цидивов, нами был выделен ряд признаков, харак терных для рецидивов РЩЖ.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 32

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

Рис. 5. Ложноположительный результат — хронический тиреоидит с разрастанием ткани ранее удаленной доли ЩЖ, ЭДК

Рис. 6. Ложноотрицательный результат — метастаз папиллярного РЩЖ, представленный узловым образованием в подчелюстной слюнной железе, ЭДК

В большем проценте случаев для местных ре цидивов в В режиме были характерны: • неровные контуры образования — 17 (65%); • его неоднородная структура — 15 (58%); • нечеткие границы — 14 (54%); • пониженная интенсивность отражений — 13 (50%). Наличие же кальцинатов и гиперэхогенных включений встречалось лишь в 11 случаях (42%).

В режимах ЦДК и ЭДК наблюдался патологи ческий кровоток в образовании — 15 (58%): еди ничные сосуды в структуре — в 7 случаях (27%) и множественные сосуды в структуре и по перифе рии — в 8 (31%). Венозный тип кровотока был от мечен в 73% случаев. Для регионарных рецидивов в В режиме наибо лее характерным признаком явилась неоднород ная структура лимфатического узла — 31 (63%) и чуть меньше половины описанных ЛУ имели по

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 33

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

Таблица Показатели информативности ультразвуковой диагностики в выявлении рецидивов РЩЖ

ниженную интенсивность отражений — 23 (47%). Другие же признаки встречались реже, не более чем в трети случаев. В режимах ЦДК и ЭДК наблюдался патологи ческий кровоток в ЛУ — 36 (73%): единичные со суды в структуре — 18 (37%) или множественные сосуды в структуре и по периферии — 18 (37%). Венозный тип кровотока наблюдался в большин стве случаев — в 82%. При помощи 3D реконструкции изображения нами планировалось в первую очередь оценить распространенение на окружающие структуры (трахею, сосуды). Как указывалось выше, в В режиме было за подозрено прорастание выявленным рецидивом стенки трахеи. Однако в режиме 3D реконструк ции полученного изображения во всех 5 случаях отчетливых признаков прорастания трахеи выяв лено не было. Это возможно связано с наличием артефактов от воздуха в трахее, который препят ствует распространению ультразвуковой волны. Использование 3D реконструкции изображе ния в сочетании с ЭДК было более информатив но. Во всех случаях построение объемного изо бражения внутренней яремной вены, общей сон ной артерии и прилегающего к ним образования показало интактность стенок сосудов и позволило исключить сосудистую инвазию. Также был выяв лен патологический сосудистый рисунок — изви листый, неправильный и прерывистый ход сосу дов в рецидивах (рис. 3): — местные рецидивы — в 17 случаях (65%); — регионарные рецидивы — в 36 случаях (73%). На основании полученных данных с учетом ложноположительных — 17 (рис. 4, 5) и ложноот рицательных заключений — 4 (рис. 6), нами были определены показатели информативности УЗД в выявлении рецидивов РЩЖ с комплексным ис пользованием вышеперечисленных методик, представленные в таблице.

Выводы В выявлении рецидивов РЩЖ УЗД имеет пре имущества по сравнению с другими диагностичес

04•2011•ТЕРАПЕВТ

кими методами, так как является неинвазивным, сравнительно простым и недорогим, доступным методом, не имеющим лучевой нагрузки, противо показаний и осложнений, не требующим специ альной подготовки, больших затрат времени, до статочно дешевым в эксплуатации. Комплексное ультразвуковое исследование с применением вы шеописанных методик способствует выявлению мелких патологических образований (от 0,3 см), позволяет определить их локализацию, использу ется в реальном времени, позволяет проводить ис следования в любой плоскости, при любом поло жении тела, многократно, предоставляя возмож ность для динамического наблюдения, а также пункционных вмешательств, причем нет ограни чений для использования УЗД у детей, беременных и при приеме препаратов, блокирующих функцию ЩЖ. УЗД обладает высокой информативностью в исследовании пациентов с рецидивами РЩЖ.

Литература 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачест венными новообразованими населения России и стран СНГ в 2006 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2008. — Т. 19, № 2 (прил. 1). — М. — С. 56. 2. Анохин Б.М. Клиника, диагностика и лечение больных с неадекватными операциями и рецидивами рака щитовидной железы, Автореф. дисс. … докт. мед. наук. — М., 1989. — 28 с. 3. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы, 3 е изд., перераб. и доп. — Питер, 2006. — 368 с. 4. Коновалов В.А. Ультразвуковая диагностика и малоин вазивные методы лечения заболеваний щитовидной железы. Методические рекомендации. — Нижний Новгород, — 2008. — 46 с. 5. Раскин М.А., Блувштейн Г.А., Скопец М.Д. и др. По вторные операции у больных раком щитовидной железы // Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей головы и шеи / Под ред. Ольшанской В.О. — М., 1991. — С. 129–130. 6. Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В., Саенко В.А. Рак щитовидной железы. Современные подходы к диагности ке и лечению — М.: издательская группа «ГЭОТАР Медиа», 2009. — 448 с. 7. Kloos R.T. Approach to the patient with a positive serum thy roglobulin and a negative radioiodine scan after initial therapy for

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 34

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА

differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2008 May; 93 (5): 1519–25. 8. Johnson N.A., Tublin M.E. Postoperative surveillance of dif ferentiated thyroid carcinoma: rationale, techniques, and controver sies.Radiology. 2008 Nov; 249 (2): 429–44. 9. Stokkel M.P., Duchateau C.S., Dragoiescu C. The value of FDG PET in the follow up of differentiated thyroid cancer: a review of the literature. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2006 Mar; 50 (1): 78–87. 10. Frilling A., Gоrges R., Tecklenborg K. et al. Value of preop erative diagnostic modalities in patients with recurrent thyroid car cinoma. Surgery. 2000 Dec; 128 (6): 1067–74. 11. Цыб А.Ф., Паршин B.C., Нестайко Г.В., Ямасита С. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной желе зы. — М.: Медицина, 1997. — 332 с. 12. Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы. 2 е изд., перераб. и доп. — М.: Центр внедрения достижений на уки и техники «Москва», 1994. — 372 с. 13. Севковский Я.И. Индивидуальное прогнозирование результатов лечения больных раком щитовидной железы. Дисс. ... канд. мед. наук. — Минск, 1993. — 173 с. 14. Sheth S., Hamper U.M. Role of sonography after total thy roidectomy for thyroid cancer. Ultrasound Q. 2008 Sep; 24 (3): 147–54. 15. Caleo O., Maurea S., Klain M. et al. Postsurgical diagnostic evaluation of patients with differentiated thyroid carcinoma: com parison of ultrasound, iodine 131 scintigraphy and PET with fluo rine 18 fluorodeoxyglucose. Radiol Med. 2008 Mar; 113 (2): 278–88. Epub 2008 Apr 2. 16. Camargo R.Y., Tomimori E.K. Usefulness of ultrasound in the diagnosis and management of well differentiated thyroid carci noma. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007 Jul; 51 (5): 783–92. 17. Watkinson J.C., Franklyn J.A., Olliff J.F. Detection and sur gical treatment of cervical lymph nodes in differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2006 Feb; 16 (2): 187–94.

18. Franceschi M., Kusiс Z., Franceschi D. et al. Thyroglobulin determination, neck ultrasonography and iodine 131 whole body scintigraphy in differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med. 1996 Mar; 37 (3): 446–51. 19. Rubello D., Saladini G., Carpi A., Casara D. Nuclear med icine imaging procedures in differentiated thyroid carcinoma patients with negative iodine scan. Biomed Pharmacother. 2000 Jul; 54 (6): 337–44. 20. Gimondo P., Mirk P., Messina G. et al. The role of ultrasonog raphy in thyroid disease. Minerva Med. 1993 Dec; 84 (12): 671–80. 21. Агапитов Ю.Н. Ультразвуковое исследование в диагно стике рака щитовидной железы и его рецидивов// Эхография 2001 — Т. 2, № 4. — С. 349–353. 22. А.А. Родичев Наблюдение больных дифференцирован ным раком щитовидной железы после завершения комбини рованного лечения// Рак щитовидной железы. Современные принципы диагностики и лечения. Международный научный форум — С. Пб. 12–13 июня 2009. — С. 107.

Авторы и контакты: Бочкарева Ольга Васильевна, врач аспирант отделения ультразвуковой диагностики отдела лучевой диагностики и рентгено хирургических методов лечения, Российский Онко логический Научный Центр им. Н.Н. Блохина РАМН, bochkareva@list.ru Синюкова Галина Тимофеевна, проф., д.м.н., заведующая отделением ультразвуковой диагностики отдела лучевой диа гностики и рентгено хирургических методов лечения, Россий ский Онкологический Научный Центр им.Н.Н. Блохина РАМН; Матякин Евгений Григорьевич, проф., д.м.н., заведующий отделом опухолей головы и шеи, Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н. Блохина РАМН.

НОВОСТИ ПРЕЗИДЕНТОМ РАМН ИЗБРАН АКАДЕМИК ИВАН ДЕДОВ 1 марта 2011 г. академик Иван Дедов избран президентом Российской академии медицинских наук. За него проголосовали 348 чле$ нов академии, против были 10 человек. Иван Дедов сменил на посту президента РАМН руководителя Научного центра онкологии академика Михаила Давыдова, который на сегодняшних выборах свою кандидатуру не выставлял. Дедов был единственным кандидатом на пост президента РАМН. Академик Дедов является руководителем научного Центра эндокринологии Минздравсоцразвития, главным эндокринологом Минздравсоцразвития РФ. Иван Иванович Дедов родился 12 февраля 1941 г. в селе Дмитряшевка Липецкой области. В 1964 г. окончил Воронежский государ$ ственный медицинский институт. Научную карьеру начал младшим научным сотрудником Института медицинской радиологии АМН СССР в г. Обнинске. В1973–1982 гг. занимал должность старшего научного сотрудника Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР в Москве. До 1988 г. Дедов преподавал в Первом мединституте им. И.М. Сеченова. С 1989 г. является директором Эндокринологического науч$ ного центра. С 2006 по 2008 г. академик РАН и РАМН был руководителем Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи. Освобожден от должности в связи с упразднением агентства. В настоящее время Дедов является директором Эндокринологического на$ учного центра Минздравсоцразвития РФ. Иван Дедов — ученый с мировым именем, внесший большой научный вклад в разработку приоритетных направлений в области эндо$ кринологии, ведущий клиницист, опытный педагог и организатор здравоохранения России. Автор более 700 научных публикаций в от$ ечественной и зарубежной литературе. Заслуженный деятель науки РФ. Награжден орденами «За заслуги перед Отечеством» II, III, IV степеней, Дружбы народов.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 35

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА УДК 616.12$07

Сопоставление результатов холтеровского мониторирования и нагрузочных тестов при диагностике ишемии: какой метод эффективнее? Г.В. Рябыкина, д1р мед. наук, проф. НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ Резюме. В статье проводится оценка эффективности диагностики ишемии при одновременном использовании двух диагностических методов — ХМ ЭКГ и нагрузочного тестирования у 80 больных через 6 месяцев после ЧКВ и через 1 год после коронарного шунтирования (КШ). По нашим данным совместное использование двух методик у больных перенесших ЧКВ либо КШ увеличивает чувствительность выявления ишемии с 28,75% с помощью НТ до 43,75% по данным ХМ. Часто эти два метода дополняют друг друга и позволяют объективизировать функциональное состояние больных со стенокардией, особенно при повторных динамических исследованиях. Изложенный материал позволяет предложить некоторые изменения по показаниям к проведению холтеровского мониторирования ЭКГ для оценки ишемических изменений миокарда. Ключевые слова: нагрузочное тестирование, холтеровское мониторирование, ишемия миокарда.

COMPARISON OF HOLTER MONITORING AND LOADING TESTS RESULTS IN CASE OF ISCHEMIA DIAGNOSTICS: WHICH METHOD IS MORE EFFECTIVE? Ryabykina G.V., M.D., D.Sc., Prof. A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Summary. Article introduces the evaluation of efficacy of ischemia diagnostics in case of simultaneous use of two diagnostic methods — XM electrocardiography and loading testing among 80 patients in 6 months after CV and in one year after heart bypass operation. According to our data, the united use of two methodics in patients who had stand CV or heart bypass operation increases the sensi$ tivity of ischemia detection from 28,75% by means of NT to 43,75% according to XM data. Often these two methods add each other and let to objectify the condition of angina pectoris patients, especially while repeat dynamic examinations. Key words: load testing, Holter monitoring, myocardial ischemia.

Согласно Фремингемскому исследованию при изменениях конечной части желудочкового ком плекса на ЭКГ покоя наблюдается ухудшение по казателей выживаемости. Не менее тяжелые по следствия оказываются у людей, имеющих депрес сию сегмента при физической нагрузке. Существу ет два приема выявления этих изменений: длитель ное мониторирование ЭКГ в условиях обычной жизнедеятельности, когда при физиологических изменениях ритма может развиться депрессия сег мента ST, и проведение нагрузочного тестирова ния (НТ). При этом холтеровское мониторирова ние дает возможность выявить эпизоды недоста точности кровоснабжения, вызываемые увеличе нием потребности миокарда в кислороде при уве личении ЧСС или, зависящие от нарушения коро нарного кровообращения без увеличения ЧСС. Ли бо имеют значение оба эти фактора. Нагрузочное тестирование оценивает увеличение потребности в кислороде лишь при увеличении ЧСС [1] .

04•2011•ТЕРАПЕВТ

В Американском и Европейском Руковод ствах больным с подозрением на ишемию пред лагается проводить нагрузочное тестирование [2]. Лишь в случаях, когда оно невозможно из за болезни ног, сразу после операции и т. п. реко мендуется воспользоваться методом холтеров ского мониторирования ЭКГ, эти показания от носят к показаниям второго класса. Т. е. для диа гностики ИБС нет показаний первого класса. Во многом этому положению способствовали дли тельные дебаты о значимости депрессии ST, вы являемой на ЭКГ во время ХМ. Вместе с тем, все возражения о низкой специфичности к ишемии изменений ST в равной степени относятся не только к оценке результатов ХМ ЭКГ, но и к оценке результатов нагрузочных тестов. Некий перелом в понимании значения ХМ ЭКГ в диа гностике ишемии миокарда произошел с помо щью приемов доказательной медицины. Во пер вых, еще Н. Холтер обнаружил смещение сег

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 36

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

мента ST у больного с грудной жабой [3]. В после дующем подобные находки стали многочислен ными [4–6]. Получена убедительная положитель ная динамика ЭКГ при лечении нитратами [7]. Сопоставление данных ХМ ЭКГ с нагрузочным тестированием с результатами КАГ у больных ИБС [5, 6, 8, 9], а также с уровнем гипоксии мио карда у больных острым инфарктом миокарда [10] послужили поводом к признанию оценки ди намики ST в этих случаях, как отражению ише мии миокарда. В экспериментах доказано, что первичными причинами нарушения реполяриза ции могут быть вызывающие напряжение мио карда левого желудочка повышение внутрижелу дочкового давления, или ухудшение коронарного кровотока вследствие полной или неполной ок клюзии коронарных сосудов при атероматозе и тромбозе КА [11]. Кроме того, болезни сосудис той стенки, спазмы коронарных артерий также могут быть первичной причиной изменений ST как в покое, так и при нагрузке [12, 13]. Таким образом, метод ХМ ЭКГ признан как достаточно результативный в диагностике ише мии миокрада. Однако ценовая политика и дли тельность исследования (1 сутки мониторирова ния) наиболее часто определяют выбор врача в пользу нагрузочных тестов: велоэргометрии (ВЭМ) или тредмил теста.

Вместе с тем, можно выделить специальные группы больных, которым в первую очередь следу ет делать холтеровское мониторирование ЭКГ. К этим больным следует относить лиц с подозрени ем на безболевую ишемию миокарда. Эти больные никогда не испытывают боли вследствие очень низкого порога болевой чувствительности. Даже развитие инфаркта миокарда у них проходит без боли. Проявлением безболевой ишемии миокарда у них может быть как развитие инфаркта так и внезапная смерть. У больных ИБС распростра ненность безболевой ишемии значительно пре восходит наши предположения. Лишь 20–25% эпизодов ишемии приходятся на болевую форму, а 75–80% на безболевые формы ишемии [2, 6]. В течение суток выявляются периоды увеличе ния частоты эпизодов ишемии миокарда, которые коррелируют по времени с развитием инфаркта миокарда, внезапной смертью и (в меньшей сте пени) с желудочковыми аритмиями. Наиболее ча сто немая ишемия миокарда, как и развитие ост рой коронарной недостаточности, повлекшей за собой некроз миокарда, наблюдается с 7 до 10 ча сов утра и в 17 часов [14]. Как правило, в эти часы нагрузочные пробы не проводятся. График цир кадности болевой и немой ишемии миокарда (по данным Российского атеросклеротического науч ного общества) представлен на рис 1.

Рис. 1. Количество эпизодов болевой и безболевой ишемии за сутки у больных ИБС со стабильной стенокардией (по данным Российского атеросклеротического научного общества). Максимум как немой ишемии миокарда, так и развития острой коронарной недостаточности, повлекшей за собой некроз миокарда, наблюдается с 7 до 10 утра и в 17 часов

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 37

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Часто безболевая ишемия миокарда сочетает ся с приступами болевой ишемии, такая картина наблюдается у больных стабильной, нестабиль ной или вариантной стенокардией. Нагрузочный тест у последней категории больных не имеет ди агностической цели, т. к. диагноз этих больных известен заранее. ХМ ЭКГ позволяет обнару жить изменения ST (общее количество эпизодов, их длительность, уровень смещения сегмента ST, в т. ч. в ночные часы и вне связи с физической нагрузкой, соотношение ST с ЧСС) как при бо левой, так и при безболевой ишемии миокарда, что позволяет сориентироваться относительно прогноза заболевания этих больных [1, 14]. Очень часто безболевая ишемия миокарда разви вается у больных сахарным диабетом. Эта особая категория больных, которым прежде всего пока зано ХМ ЭКГ, т. к. сопровождающие диабет раз личные ангиопатии являются противопоказани ем для физической нагрузки. Еще одной группой больных, которым целе сообразно проводить холтеровское мониториро вание, а не нагрузочный тест, являются пожилые люди. Как правило уровень субмаксимальной на грузки у них оказывается недостижим из за уста лости, и тест оказывается неинформативным. Наш опыт показывает, что ХМ ЭКГ позволяет определить индивидуально для каждого пожило го пациента максимально возможные диапазоны высоких частот, которые в большом проценте случаев оказываются ниже субмаксимальной ЧСС, предполагаемой для данной возрастной группы. Чаще всего пробы у этих больных не до ведятся до конца и являются неинформативны ми. По данным Roger V.L. et al. [15, 16] неинфор мативные пробы имеют самый непредсказуемый прогноз. При положительных результатах пробы летальность составляет 15,8%, при отрицатель ных — 2,8%, а при неинформативных — 26%. Это еще один довод в пользу преимуществ ХМ ЭКГ у данной категории обследуемых. Хорошо известна малая информативность нагрузочных тестов у женщин. Около 40% жен щин с положительной нагрузочной пробой не имеют ангиографического подтверждения ге модинамически значимых стенозов коронар ных артерий [1]. По данным Y. Kwok et al. [17], при нагрузочном тестировании 3721 женщин чувствительность нагрузочных тестов оказалась 61%, при специфичности — 70%. Причинами таких невысоких показателей у женщин могут быть особенности вегетативной иннервации, главным образом в пред и климактерический периоды, эндокринно метаболические наруше

04•2011•ТЕРАПЕВТ

ния, снижение функции щитовидной железы, болезни сосудистой стенки, нарушения кальци евого обмена и другие неспецифические изме нения миокарда. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, осложненный ранней постинфарктной стенокар дией, проведение нагрузочного тестирования противопоказано. Им рекомендуется проведение ХМ ЭКГ. У больных без ранней стенокардии на грузочное тестирование возможно (в первые 2–3 недели после инфаркта), однако для решения во просов о программе реабилитации и адекватнос ти проводимой терапии предпочтение следует отдавать также ХМ ЭКГ. В АСС/AHA нагрузоч ное тестирование рекомендуется уже через 4–6 дней после ИМ при условии, что при осложне нии НТ в течение 1 часа возможно проведение ангиопластики или КШ. Михайлов В.М. [18] указывает, что при проведении нагрузочного те стирования у больных, перенесших ИМ, высок риск осложнений, ассоциированных с развитием повторного ИМ. Лицам, имеющим нарушения микроциркуляции, у которых ответ на нагрузку может быть неспе цифичным, также можно рекомендовать прове дение ХМ ЭКГ, а не тест с нагрузкой, так как из вестно, что в среднем ИБС при положительных нагрузочных тестах диагностируется лишь в 10–20% случаев у лиц с клиническими проявле ниями ИБС [19]. В Тюменском кардиологическом центре с 1991 по 2008 г. из 10 713 пациентов, прошедших КАГ, было отобрано 2 632 человека, у которых по данным КАГ не было стенозов крупных су бэпикардиальных коронарных артерий [20]. При этом клинические данные у этих больных указывали на наличие ИБС, что подтвержда лось результатами нагрузочных тестов. Авторы объясняют эти находки поражением дистально го коронарного русла. В [21] указывается, что в подобных случаях развивается микроваскуляр ная миокардиальная дисфункция. Микроваску лярная миокардиальная дисфункция обуслав ливает боли в области сердца у больных АД, ГЛЖ, СД, гипотиреозе, синдроме Х. Особого внимания заслуживает обследование лиц, одно временно страдающих АГ и ИБС. Проведение нагрузочного теста у них всегда сопряжено с быстрым и значительным подъемом АД в ответ на нагрузку. Слишком быстрая гипертензивная реакция на 1–2 ступенях нагрузки служит при чиной не доведения теста до запланированной субмаксимальной частоты ритма. Тест стано вится неинформативным. Стремление довести

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 38

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Рис. 2. Протокол нагрузки больной с кризовым течением артериальной гипертонии. Проба начата на АД 145/90 мм рт. ст. Между 1$й и 2$й ступенями нагрузки АД поднялось до 190/10 мм рт. ст. Проба продолжена до достижения субмаксимальной ЧСС. На 2$й ступени — АД 210/90 мм рт. ст. На 1 мин восстановительного периода АД 240/120 мм рт. ст. Жалобы на резкую головную боль. Потеря сознания. Безуспешные реанимационные мероприятия

ЧСС до субмаксимальной, невзирая на ско рость нарастания АД, может закончиться траги чески [22]. На рис. 2 представлен пример ле тального исхода нагрузочной пробы у больного артериальной гипертонией. Поэтому больным с исходным давлением 140/90 мм рт. ст. и выше предпочтительнее проводить бифункциональ ное мониторирование ЭКГ и АД. Следует иметь в виду, что у лиц с АГ может наблюдаться 2 типа изменений ST T: постоянная выраженная гори зонтальная или косонисходящпя депрессия, не зависящая от частоты сердечного ритма, а свя занная с нарушением реполяризации при ГЛЖ, и ритмозависимая косовосходящая депрессия (рис. 3, 4). Наличие эпизодов депрессии в мо мент подъема АД и на увеличенной ЧСС может оцениваться как проявление синдрома напря жения миокарда. Для диагностики ишемии имеет значение независимые от АД и ЧСС эпи зоды депрессии, особенно в момент раннего ут реннего подъема АД [23]. Кроме указанных состояний нагрузочное те стирование противопоказано при состояниях, увеличивающих потребность миокарда в кисло роде, например, при гипертиреозе, лихорадке, при приеме средств с симпатомиметической ак тивностью (кокаин) [1]. Снижение снабжения миокарда кислородом также является противо показанием для НТ. Анемия, гипоксимия, пнев мония, бронхиальная астма, ХОБЛ, легочная ги пертензия, обструктивное апноэ сна, повышен ная вязкость крови, полицитемия, лейкемия, тромбоцитоз — при всех этих состояниях не сле дует проводить НТ. Нагрузочное тестирование не показано при тахикардии, ГКМП, аорталь ном стенозе, ДКМП. Несколько слов о возможных осложнениях НТ. Аксельрод А.С. и др. [12] представляют следу

ющую частоту осложнений тредмил теста, полу ченную при обследовании 7 тыс. человек: • Тяжелый приступ стенокардии — 28 — 0,40%. • Инфаркт миокарда — 4 — 0,057%. • Транзиторная ишемическая атака — 2 — 0,030%. • Синкопальное состояние — 4 — 0,057%. • Диссекция аневризмы аорты — 1 — 0,010%. • Тяжелые нарушения ритма — 21 — 0,030%. • Острый психоз — 14 — 0,20%. Чувствительность и специфичность ВЭМ по данным разных авторов составляет в среднем 75 ± 13%; при холтеровском мониторировании ЭКГ те же показатели находятся по чувстви тельности в пределах 72 ± 22% и соответственно специфичности 78 ± 11% [1, 4, 5]. Преимущест вом ХМ является возможность использования метода при наличии относительных и абсолют ных противопоказаний к нагрузочным тестам. Активно использующимися методами лечения ишемии миокарда вследствие стенозов коронар ных артерий является чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [24] и коронарное шунти рование КШ. Эффективность ЧКВ и КШ оцени вается по клиническим данным и объективизиру ется результатами ХМ ЭКГ и ВЭМ. Существуют ранние нагрузочные пробы (в течение 1–2 нед. после вмешательства) и поздние (через 6 мес. и более со дня вмешательства). Если ранние пробы после ЧКВ проводят, в основном, для оценки не посредственного успеха процедуры, определения резидуальной миокардиальной ишемии и функ циональной способности пациентов, то поздние, как правило, используют для оценки прогноза больных. Функциональные нагрузочные тесты в силу различных обстоятельств часто не доводят до максимальной нагрузки, не используют количес

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 39

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

В Рис. 3. Ритмозависимые изменения ST у больного артериальной гипертонией: А — косовосходящая депрессия ST на тахикардии, В — седловидная элевация ST на брадикардии

твенные показатели для оценки изменений ЭКГ, что снижает их диагностическую значимость НТ [1]. В отличие от НТ, мониторирование ЭКГ мож но использовать как во время ЧКВ, сразу после ЧКВ и КШ, так и в любые сроки позже. Приведенные выше литературные данные мы проиллюстрируем собственными исследова ниями, целью которых являлась оценка эффек тивности диагностики ишемии при одновре менном использовании 2 х диагностических методов — ХМ ЭКГ и нагрузочного тестирова ния у больных через 6 мес. после ЧКВ и через 1 год после коронарного шунтирования (КШ).

04•2011•ТЕРАПЕВТ

Материалы и методы В исследование были включено 90 больных ИБС: 1 группа — 46 пациентов через 6 мес. после ЧКВ: 43 мужчины и 3 женщины, в возрасте 56,5 ± 29 лет и 2 группа — 44 женщины в возрасте 64 ± 7 лет через год после операции КШ. Всем больным было проведено суточное холтеровское монито рирование ЭКГ. ХМ ЭКГ проводилось на системе «Холтер ДМС» (компания «Передовые технологии»), с ис пользованием системы отведений Франка — 3 ор тогональных отведения формируются 7 ю электро дами, 4 из которых располагаются на передней по

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 40

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Рис. 4. Постоянная депрессия ST у больного артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка. Депрессия не зависит от частоты ритма

верхности грудной клетки, 1 — на спине, 1 — на шее спереди слева и 1 — на пояснице. Оценка изме нений сегмента ST осуществлялась по интеграль ным параметрам конечной части желудочкового комплекса. В данном исследовании использовался долевой принцип выбора диагностических параме тров: ST T разбивается на 8 одинаковых по продол жительности долей; для каждой доли вычисляются средние значения отклонений ее элементов от ба зовой линии. Первые 4 из 8 ми, построенных таким образом параметров, в каждом из отведений ис пользуются для выявления ишемии [25, 26]. Всем больным после ЧКВ и 34 ем после КШ во время проведения ХМ ЭКГ были также проведены тесты с дозированной физической нагрузкой на велоэр гометре (Schiller, Switzerland) либо тредмиле (SDS 104 J.E., USA). Использовались 12 об щепрнятых отведений, оценка нагрузки проводи лась согласно критериям ишемии [27]. Сомнитель ные результаты относились к отрицательным. Из 46 пациентов после ЧКВ у 39 больных иссле дование проводилось однократно через 6 мес. после ЧКВ, а у 7 пациентов дважды — до ЧКВ и через 6 мес. после. У 34 больных в анамнезе были указания на перенесенный инфаркт миокарда, у 26 — стено кардия напряжения и нестабильная стенокардия. Артериальная гипертония выявлена у 41 пациентов, у 9 были нарушения ритма в виде наджелудочковых и желудочковых эктопий. По данным КАГ у 29 па циентов было многососудистое поражение, у 10 па циентов была поражена ПНА, у 5 — ПКА и у 2 х па циентов — ОА. В табл. 1 представлена общая клини ческая характеристика этого материала.

Таблица 1 Общая клиническая характеристика больных, подвергнутых ЧКВ (группа 1) Общее число пациентов Возраст Пол: мужчины женщины Стенокардия напряжения 2 ФК Стенокардия напряжения 3 ФК Нестабильная стенокардия Безболевая ишемия миокарда Инфаркт миокарда Артериальная гипертония Нарушения ритма сердца Недостаточность кровообращения Сахарный диабет 2 Нарушенная толерантность к глюкозе

46 36–77 43 3 24 5 2 6 34 41 9 3 6 8

2 я группа обследованных через 1 год после КШ была отобрана при проспективном исследо вании историй болезни 100 женщин, перенесших операции КШ. В течение года наблюдения умерло 2 человека. Через год после операции по вызову явилось на обследование 44 женщины в возрасте 64 ± 7 лет. Всем, явившимся на обследование, бы ла проведена компьютерная томография шунтов на, эхокардиография на аппарате Sonos 7500. В табл. 2 представлено количественное распределе ние больных по числу выполненных анастамозов. Количество наложенных шунтов было от 1 до 5, у 40 из 44 больных были наложены множес твенные анастамозы (от 3 х до 5 ти). Анастомозы выполнялись из внутренней грудной артерии, а также из маммарных артерий и вен конечностей.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 41

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Таблица 2 Распределение числа выполненных анастомозов у женщин после КШ (группа 2) Количество шунтов

Число больных

1 2 3 4 5

1 3 15 16 9

при суточном мониторировании, так и во время проведения ВЭМ. Дополнительно признаки ишемии миокарда в покое наблюдались у 2 х пациентов, при этом у одного из них была отрицательная нагрузочная проба. Использование интегральных показателей при ХМ ЭКГ дало дополнительно 2 случая поло жительной диагностики, подтвердив 11 положи тельных результатов нагрузочного теста. В той же таблице представлены результаты ди намического наблюдения за 7 больными до и пос ле ЧКВ. Через 6 мес. после ЧКВ у 2 х больных ис чезли выявляемые исходно признаки немой ише мии и пропала ишемия, вызванная нагрузкой у одного из 2 х пациентов с исходно положитель ной ВЭМ пробой. У одного пациента ВЭМ проба сохранялась положительной. Еще у одного боль ного депрессия ST во время нагрузки появилась впервые. После ЧКВ увеличилась толерантность к физической нагрузке: у 3 человек время прове дения ВЭМ увеличилось менее чем на 3 мин, у 3 х — более чем на 3 мин, и у 1 — на 6 мин 22 сек. Во 2 й группе из 44 х женщин с КШ 32 выпол нили велоэргометрическую пробу, 2 е — пробу на тредмиле, у 10 женщин в связи с плохим самочув ствием (выраженная одышка в покое, болезни ног), либо наличием блокады левой ножки (2 слу чая) пробы с дозированной физической нагруз кой не проводились. В табл. 4 показаны уровни физических нагру зок, которые были выполнены включенными в

По результатам шунтографии в зависимости от состояния анастомозов больные подразделялись на 2 подгруппы: 1 я п/группа — 29 больных с за крывшимися одним и более шунтами; 2 я п/груп па — 15 больных с работающими шунтами.

Результаты НТ и ХМ ЭКГ у больных после ЧКВ и КШ Данные НТ и ХМ ЭКГ в 1 й группе представ лены в табл. 3. Во время ВЭМ в 11 из 46 случаев после ЧКВ отмечалась ишемическая депрессия сегмента ST как в 12 осевой, так и в ортогональ ной системах отведений ХМ. У 5 больных при отрицательной ВЭМ пробе была отмечена деп рессия ST в ортогональных отведениях в момент нагрузки. В одном из этих 5 ти случаев при от сутствии изменений ST во время нагрузки была выявлена ишемическая депрессия ST во время ХМ по каналу Х в покое (рис. 5). У 27 пациентов не было выявлено изменений сегмента ST, как

Таблица 3 Результаты ХМ и ВЭМ у больных ИБС после ЧКВ Количество пациентов

ВЭМ (+) ХМ (+)

ВЭМ (+) ХМ ( )

ВЭМ ( ) ХМ (+)

ВЭМ ( ) ХМ ( )

Через 6 мес. (n = 46), в т. ч. до ЧКВ (n = 7) Через 6 мес. (n = 7)

11 – 2

3 2 –

5 2 1

27 3 4

Таблица 4 Показатели проб с нагрузкой у женщин после КШ Ступени Показатели

1 я (n = 11)

2 я (n = 19)

Вся группа 3 я (n = 4)

(n = 34)

Среднее значение Ступени нагрузки Время работы Макс ЧСС Макс АДс Макс АДд Двойное произведение ФК

04•2011•ТЕРАПЕВТ

1,2 3,6 114 172 93 189

2,1 6,2 122 177 88 213

3,0 8,7 134 186 98 241

1,9 5,7 121 177 90 208

2,9

2,6

2,0

2,6

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 42

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

В Рис. 5. Динамика сегмента ST в отведении Х на пике ВЭМ (А) и немая ишемия в 6:51 ч утра (В)

исследование больными. Большинство женщин смогли выполнить 1–2 ступени нагрузки, в сред нем 1,9 ступени. Соответственно время работы составляло от 3,6 до 8,7 мин, в среднем 5,7 мин. Показатели ЧСС и АДс увеличивались по мере возрастания ступеней нагрузки. Обращала на себя внимание быстрая гипертензивная реакция: АДс при условии выполнения даже 1 ступени пробы повышалось до 172 мм рт. ст., а при выполнении 3 ступеней равнялось 186 мм рт. ст. Двойное произ ведение показало низкий функциональный класс обследованных — в среднем ФК = 2,6. Диагностика ишемических изменений мио карда в соответствии с толерантностью к физиче ской нагрузке представлены в табл. 5. Положительные пробы были получены у 3 х пациенток на 1 й ступени и у 2 х — на 2 й ступе ни нагрузки. Отмечается низкая толерантность к

физической нагрузке и большой процент не дове денных до конца проб — 22 из 34, т. е. 65% паци енток не смогли выполнить планируемую нагруз ку. Сопоставление результатов НТ с состоянием шунтов не обнаружено достоверной связи резуль татов пробы с состоянием шунтов: у 33% опери рованных женщин шунты были закрыты и у 40% шунты функционировали. Данные представлены в табл. 6. Холтеровское мониторирование ЭКГ в выяв лении ишемии миокарда у данной категории больных оказалось существенно информативнее. В табл. 7 показано, что ишемическая депрессия ST по данным ХМ была выявлена у 15 больных, в 4 х случаях диагностика ишемии совпадала с ре зультатами ВЭМ проб. Лишь в одном случае по ложительного нагрузочного теста на холтеров ской записи не была выявлена ишемия. Это рас

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 43

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Таблица 5 Диагностика ишемии и толерантность к физической нагрузке у женщин после операции КШ

Таблица 6 Диагностика ишемии и толерантность к физической нагрузке в зависимости от состояния шунтов

хождение связано с недостатком ортогональной системы отведений, неулавливающей изменений в отведении V4, где превалировали ишемические изменения при ВЭМ. Напротив, в остальных 4 х случаях положительных проб немая ишемия, а также ишемия во время нагрузки, присутствовала и при мониторировании ЭКГ. Таким образом, информативность нагрузоч ных тестов у больных после ЧКВ и особенно пос ле КШ в выявлении ишемии миокарда ниже, чем информативность ХМ ЭКГ. После ЧКВ НТ вы

04•2011•ТЕРАПЕВТ

Таблица 7 Выявление ишемии миокарда у больных после КШ методами ХМ и нагрузочных тестов Выявленная ишемия

ВЭМ

ХМ

ВЭМ+ХМ

Количество случаев

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 44

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

явило признаки ишемии миокарда в 30,4% случа ев, а ХМ ЭКГ — в 34,7%. У женщин после КШ по ложительные нагрузочные тесты выявляются у 26,4% больных, а по данным ХМ ЭКГ признаки ишемии миокарда определяются у 55,8% проопе рированных женщин. Суммарно НТ у данной ка тегории больных результативно в выявлении ише мических изменений ЭКГ в 28,75% случаев, а ХМ ЭКГ — в 43,75% случаев.

Обсуждение Для выявления ишемии миокарда в стресс си стемах используется 12 осевая система отведе ний. При ХМ ЭКГ число отведений как правило ограничено 2–3 мя каналами записи. По данным ряда авторов, увеличение числа отведений увели чивает эффективность диагностики ишемии, что привело к использованию дополнительных отве дений ЭКГ. Наиболее часто к отведениям MV2, MV5 стали добавлять отведение MaVF, что стало позволять выявить отклонения интегрального вектора не только по горизонтальной и сагитталь ной осям, но и по вертикальной оси фронтальной плоскости. Возрастает интерес к анализу 3 х кор ригированных ортогональных отведений системы Франка, которая позволяет измерять электричес кие сигналы сердца в 3 х взаимно перпендику лярных направлениях. Последнее время стали ис пользоваться мониторы с регистрацией ЭКГ в 12 ти отведениях. Однако существенное увеличение числа отведений имеет и определенные недостат ки (увеличение количества артефактов, оценка результатов ХМ во многих программах основана на анализе данных 3 х отведений) [14, 26]. До сих пор не доказано значительных преимуществ 12 осевой и ортогональной корригированной сис тем отведений при выявлении ишемии миокарда. Данные о чувствительности и специфичности НТ и ХМ ЭКГ разноречивы: часть исследователей демонстрирует меньшую информативность ХМ ЭКГ в выявлении преходящей ишемии миокарда при сравнении с НТ, однако отмечается возмож ность выявления ишемии миокарда, не провоциру емой физической нагрузкой. Особой проблемой стоит оценка ишемии миокарда у больных, пере несших ангиопластику и КШ. Проведение у них НТ часто ограничено сроками. Показатели ранних на грузочных проб (в течение 1–2 й недели после ЧКВ) и их результаты в группах больных с рестено зом и без него достоверно не различаются, т. к. боль шинство нагрузочных проб не достигают диагнос тических критериев [8]. Поэтому результаты ранних нагрузочных проб не могут быть использованы в ка

честве предикторов рестеноза коронарных артерий [28]. В отличие от НТ мониторирование ЭКГ мож но использовать в любые сроки после ЧКВ и КШ, т. к. специфичность и чувствительность данного мето да существенно не меняются. По нашим данным, совместное использование 2 х методик у больных перенесших ЧКВ либо КШ увеличивает чувствительность выявления ише мии с 28,75% с помощью НТ до 43,75% по данным ХМ. Часто эти 2 метода дополняют друг друга и позволяют объективизировать функциональное состояние больных со стенокардией, особенно при повторных динамических исследованиях. В случаях выявления отрицательной динамики как по данным НТ, так и ХМ, можно думать о не эффективности проведенной ЧКВ. Однако даже положительный результат нагрузочной пробы, также как и результат ХМ ЭКГ не дает ответа на вопрос о происхождении ишемии миокарда — связана ли она с новым, развивщимся в ходе дина мического наблюдения, тромбозом коронарной артерии (артерий), рестенозом шунтированной или стентированной артерии или естественным прогрессированием коронарного атеросклероза. Изложенный мактериал позволяет предложить некоторые изменения по показаниям к проведению холтеровского мониторирования ЭКГ для оценки ишемических изменений миокарда. На наш взгляд, вполне уместно выделить I класс показаний, к ко торому отнести больных с подозрением на ИБС, но которым проведение НТ противопоказано. I класс: 1. Лица с подозрением на безболевую ишемию миокарда. Эти больные никогда не испытывают боли вследствие очень низкого порога болевой чувствительности. (Лишь 20–25% эпизодов ише мии у больных ИБС, приходятся на болевую фор му, а 75–80% на безболевые формы ишемии ). 2. Больные сахарным диабетом с подозрением на ИБС. Эта особая категория больных, которым прежде всего показано ХМ ЭКГ, т. к. сопровожда ющие диабет различные ангиопатии являются противопоказанием для физической нагрузки. 3. Пожилые люди с подозрением на ИБС. Как правило, уровень субмаксимальной нагрузки у них оказывается недостижим из за усталости, и тест оказывается неинформативным, при этом летальность при таких пробах составляет 26%. 4. Больные после ЧКВ и кардиоваскулярных операций в ранние послеоперационные периоды. 5. Больные с жалобами на боль в сердце при аортальных и субаортальных пороках сердца. 6. Больные с ранней постинфарктной стено кардией.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 45

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

IIа класс: 1. Женщины с подозрением на ИБС, т. к. око ло 40% женщин с положительной нагрузочной пробой не имеют ангиографического подтвержде ния гемодинамически значимых стенозов коро нарных артерий в связи с особенностями вегета тивной иннервации, главным образом в пред и климактерический периоды, эндокринно мета болическими нарушениями, снижением функции щитовидной железы, болезнями сосудистой стен ки, нарушениями кальциевого обмена и другими неспецифическими изменения миокарда. 2. Для объективизации эффективности терапе втического лечения. IIb класс: 1. Больные с болями в грудной клетки, кото рым не может быть проведена проба с физической нагрузкой в связи с анамнестическими указания ми на перенесенное нарушение мозгового крово обращения, лихорадкой, тахикардией, тяжелой патологией сердца (пороки, ДКМП), анатомичес кими дефектами конечностей. 2. Больные с ПИКС в реабилитационный пе риод с целью оценки прогноза заболевания. III класс: 1. Рутинное скрининговое обследование асимп томатических больных, которым не может быть проведена проба с физической нагрузкой. 2. Больные с установленной ишемической болез нью сердца и атипичными болями в грудной клетке.

Литература 1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. — М.: МЕД пресс информ, 2003. — 296. 2. ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Electrocardiography: Executive Summary and Recommendations (Crawford M.H. et al.) // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 886–893. 3. Holter N. New method for heart studies; continuous electro cardiography of active subjects // Sience. — 1961. — Vol. 134. — P. 1214–1220. 4. Crawford M.H., Mendoza C.A., O'Rourke R.A., et al. Limitations of continuous ambulatory electrocardiogram monitor ing for detecting coronary artery disease // Am. Int. Med. — 1978. — Vol. 89. — P. 1–6. 5. Tzivoni D., Benhorin J., Gavish A., Stern S. Holter recording during treadmill testing in assessing myocardial ischemic changes // Am. J. Cardiol. — 1985. — Vol. 55. — 1200–1203. 6. Stern S., Weisz G., Gavish A., et al. Comparison between silent and symptomatic ischemia during exercise testing in patients with coronary artery disease // J. Cardiopulm. Rehabil. — 1988. — Vol. 8. — № 12. — P. 507–512. 7. Schang S.J., Pepine C.G. Transient asymptomatic ST seg ment depression during daily activity // Am.J. Cardiology. — 1977. — Vol. 73. — P. 396. 8. Gunther H., Osterpey A. The sensitivity of 24 hour Holter monitoring and exercise testing for the recognition of myocardial ischaemia // Eur. Heart. J. — 1988. — Vol. 9. — P. 46. 9. Deanfeild J.E., et al. Myocardial ischemia during daily life in patients with stable angina. its relation to symptoms and heart rate changes // Lancet. — 1983. — Vol. 2. — P. 753.

04•2011•ТЕРАПЕВТ

10. Zanchi F., Piazza V., Prati F., et al. Transient myocardial ischemia detected by Holter monitoring during the early post infarction period // Coron. Artery Dis. — 1995. — Vol. 6. — P. 389–396. 11. Ambulatory Monitoring: Cardiovascular System and Allied Applications / Ed. Carlo Marchesi. Martinus Nijhoff. — Publ. for the commission of the European Communities. — Pisa. Apr. 11–12, 1983. 12. Аксельрод А.С., Чомахидзе П.Ш., Сыркин А.Л. Нагру зочные ЭКГ тесты: 10 шагов к практике. — М.: МЕДпресс ин форм, 2008. — 200 c. 13. Аксельрод А.С., Чомахидзе П.Ш., Сыркин А.Л. Холте ровское мониторирование ЭКГ: возможности, трудности, ошибки. — М.: МИА, 2007. — 187 c. 14. Moss A.S., Stern S. Noninvasive Electrocardiology. Clinical aspects of Holter Monitoring. — W.B. Saunders Company Ltd., 1996. — 529 p. 15. Roger V.L., Pellikka P.A., Bell M.E., et al. Sex and test ver ification bias. Impact on the diagnostic value of exercise echocar diography // Circulation. 1997; 95: 405–410. 16. Roger V.L., Jacobsen S.J., Pellikka P.A., Miller T.D. Prognostic value of tredmill exercise testing. A population based study in Olmsted country, Minnesota // Circulation. 1998; 98: 2836–2841. 17. Kwok Y., Kim C., Grady D., et al. Exercise tests to detect CAD in women have moderate sensitivities and specificities. Meta analysis of exercise testing to detect cjronary atery disease in women // Am. J. Cardiology. 1999; 83: 660–666. 18. Михайлов В.М. Нагрузочное тестирование под контро лем ЭКГ: велоэргометрия, тредмил тест, степ тест, ходьба. — Иваново: ООО ИИТ «А Гриф», 2005. — 440 c. 19. MacNulty M., Mahmud A., Feely J. Advanced glycation end prodacts and arterial stiffness in hypertension // Am. J. Hypertens. 2007; 20 (3): 242–247. 20. Кузнецов В.А., Ярославская Е.И., Зырянов И.П. и др. Сравнительная характеристика больных ИБС среднего и по жилого возраста при отсутствии гемодинамически значимых стенозов эпикардиальных коронарных артерий // Сердце. — 2010. — Т. 9 (53). — С. 150–155. 21. Libby P., Bonow R.O., Zipes D.P., et al. Braunwald s heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed. — Philadelphia, USA. 2008. — P. 2183. 22. Рябыкина Г.В. Нагрузочные тесты в кардиологической клинике // Терапевт. — 2010. — № 9. — С. 51–76. 23. Рябыкина Г.В., Лютикова Л.Н., Саидова М.А. и др. Из менения сегмента ST на ЭКГ у больных артериальной гипер тонией // Тер. Архив. — Т. 80. — № 5. — С. 67–73. 24. Самко А.Н. Рентгенэндоваскулярные методы лечения больных хронической ишемической болезнью сердца. В кн.: Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. — «MEDIA MEDICA», 2007. 25. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Диагностика ишемии миокарда с помощью интегральных показателей ST T ортого нальных отведений при ХМ ЭКГ // Мед. Алфавит 2004; 2: 6–9. 26. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца. — 1994. — Гл. 1. — С. 9–28. 27. Ellestad M.H., Lerman S., Thomas L.V. The limitations of the diagnostic power of exercise testing // Am. Noninvasc. Cardiol. — 1989. — Vol. 3 — P. 139–146. 28. Савченко А.П., Саед И.Р., Смирнов А.А. и др. Результа ты клинического наблюдения за больными ИБС в течение 6 мес. после транслюминальной баллонной ангиопластики. Статья поступила — 07.02.2011 г. Автор и контакты: Рябыкина Галина Владимировна, доктор медицинских на ук, профессор, ведущий научный сотрудник НИИ кардиоло гии им. А.Л. Мясникова ГУ РКНПК Минсоцразвития РФ, эл. почта: elprosto41@list.ru

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 46

ЛЕКЦИИ УДК 615.03:616.132.2$002

Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология) С.А. Крыжановский, д1р мед. наук, проф., М.Б. Вититнова, канд. биол. наук Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН Лекция 2. Часть 2. ОРГАНИЧЕСКИЕ НИТРАТЫ И ИХ МЕСТО В ФАРМАКОТЕРАПИИ КОРОНАРНОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Резюме. Во второй части лекции с позиций клинической и доказательной фармакологии рассматриваются особенности применения органических нитратов с острым коронарным синдромом или инфарктом миокарда, а также возможность использования органических нитратов для профилактики синдрома slow/no$reflow на фоне проведения чрезкожной транслюминальной ангиопластики у пациентов с острым инфарктом миокарда. Заключительная часть лекции посвящена фундаментальной и клинической фармакологии нитратоподобных вазодилататоров — сиднониминов. Ключевые слова: органические нитраты, острый инфаркт миокарда, клиническая и доказательная фармакология, сиднонимины.

MEDICAMENTS FOR CORONARY HEART DISEASE TREATMENT (fundamental, clinical and evidentiary pharmacology) S.A. Kryzhanovskiy, M.D., D.Sc., Prof., M.B. Vititnova, biologist, Ph.D. V.V. Zacusov Scientific Research Institute of Pharmacology RAMS

Lecture 2. Part 2. ORGANIC NITRATES AND THEIR PLACE IN PHARMACOTHERAPY OF CORONARY HEART DISEASE Summary. There are shown from the positions of clinical and evidentiary pharmacology in part two of the lecture the particularities of organic nitrates use in case of acute coronary syndrome or myocardial infarction, and also the possibility of organic nitrates use for slow/no$reflow syndrome prophylaxis on the phone of transcutaneous transluminal angioplasty in patients with acute myocardial infarction. The final part of the lecture is dedicated to fundamental and clinical pharmacology of nitrate$like vasodilators $ sydnon$ imines. Key words: organic nitrates, acute myocardial infarction, clinical and evidentiary pharmacology, sydnonimines.

Инъекционные лекарственные формы органических нитратов и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца Начиная с 80 х гг. ХХ в. в клинике стали ши роко применяются лекарственные формы орга нических нитратов для внутривенного введе ния. Первые сообщения о возможности в/в вве дения нитроглицерина относятся к концу 60 х — середине 70 х гг. ХХ в. В 1969 г. в журнале Scand. J. Clin. Lab. Invest. была опубликована статья B. Christensson с соавт., посвящанная изучению влияния в/в введения нитроглицерина здоро

вым добровольцам. Позднее, в середине 70 х годов, появился ряд сообщений об успеш ном применении инфузий нитроглицерина у пациентов с острым инфарктом миокарда (Flaherty J.T. et al., 1975; Come P.C. et al., 1975; Borer J.S. et al., 1975; Derrida J.P. et al., 1977 и др.). Так, в работе J. Flaherty с соавт., опублико ванной в журнале Circulation в 1975 г., сообща лось об успешном использовании инфузий нит роглицерина у 12 пациентов с острым инфарк том миокарда (Flaherty J.T. et al., 1975). Инфу зию препарата начинали в первые 15 часов от момента развития ангинозного приступа. По

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 47

ЛЕКЦИИ

скольку на момент проведения исследования не существовало лекарственной формы для в/в введения, раствор препарата готовили ex tem pore путем растворения сублингвальных табле ток (0,6 мг) нитроглицерина в стерильной воде для инъекций, после чего полученный раствор фильтровали и вводили в/в с начальной скорос тью 5–10 мкг/мин. Результаты исследования показали, что при подобном способе примене ния нитроглицерина он способствует улучше нию функциональной активности левого желу дочка и уменьшает площадь ишемического по вреждения миокарда. В последующее время были разработаны раз личные лекарственные формы органических нитратов для в/в введения. Эти лекарственные формы представлены в клинике следующими препаратами: — лекарственные формы нитроглицерина для в/в введения: • нитро мак ампулы — препарат в ампулах по 5 мл, содержащий 1 мг нитроглицерина в 1 мл спиртового раствора; • нитро — в ампулах по 2 и 5 мл, содержащих в 1 мл 5 мг нитроглицерина и 300 мг полипропи ленгликоля; • перлинганит — в ампулах по 10 мл и флако нах 50 мл, содержащих 1 мг нитроглицерина в 1 мл изотонического раствора глюкозы; • а также препараты нитробид в/в, нитростат в/в, нирмин и др. При проведении инфузии нитроглицерина следует учитывать тот факт, что для этой цели необходимо использовать только специальные флаконы и специальные системы для перелива ния жидкости, выполненные из полиэтилена, полипропилена или политетрафторэтилена. Это обусловлено тем, что стандартные системы для переливания крови и кровезаменителей, изго товленные из полиуретана или поливинилхло рида, поглощают на себе до 85% нитроглицери на, тогда как изготовленные из политетрафто рэтилена адсорбируют не более 3% препарата в течение 6 ти часовой инфузии (Метелица В.И., 2002). Кроме того, следует учитывать и тот факт, что побочное дейстие препаратов может быть обусловлено не эффектами самого нитроглице рина, а действием веществ (стабилизаторы, рас творители и т. д.), входящих в эти лекарствен ные формы. Так, например, этиловый спирт (содержание спирта в ампуле может достигать 99%), входящий в состав некоторых лекарствен ных форм (например, препарат нитро мак ам

04•2011•ТЕРАПЕВТ

пулы и др.), при длительной инфузии может оказывать возбуждающее и/или угнетающее влияние на ЦНС, снижать насосную функцию сердца и т. д., т. е. в этих условиях реализуются токсические эффекты этилового спирта. Не ме нее важно и то, что при инфузии спиртосодер жащих лекарственных форм нитроглицерина следует учитывать как религиозные (мусульма не), так и социальные (пациент лечится и/или лечился от хронического алкоголизма) аспекты. Лекарственные формы нитроглицерина, со держащие относительно большие количества пропиленгликоля (например, препарат нитро), могут вызывать ацидоз, депрессии и что особен но важно — резистентность к гепарину (Habbab M.A., Haft J.I., 1986; Demey H. et al., 1984; Figner C.L. et al., 1985). В этом плане от вышеуказанных лекарствен ных форм выгодно отличаются такие препара ты, как перлинганит и нитрокард, которые не содержат этиловый спирт, а пропиленглиголь содержится в них в минимальном количестве (Сыркин А.Л., 1998; Староверов И.И., 2005.). Гемодинамические эффекты после начала инфузии нитроглицерина начинаются через 1–2 мин от момента начала инфузии и носят до зозависимый характер. После прекращения ин фузии действие препарата прекращается в тече ние первых 5 мин. Малые дозы препарата вызывают преимуще ственно венодилатацию, что влечет за собой уменьшение венозного возврата к сердцу и, сле довательно, уменьшение преднагрузки на мио кард. С увеличением скорости инфузии, т. е. с увеличением дозы препарата, происходит дозо зависимое расслабление артериального русла, сопровождающееся уменьшением общего пери ферического сопротивления сосудов и, следова тельно, уменьшение постнагрузки на миокард. Важно отметить, что ударный объем сердца при этом не изменяется, а в ряде случаев и увеличи вается. Поэтому у пациентов с острым инфарк том миокарда и/или отеком легких, протекаю щими на фоне падения насосной функции сердца, нитроглицерин, введенный в/в, может оказать положительное гемодинамическое дей ствие. Помимо этого, уменьшение конечно диас толического давления способствует меньшей компрессии внутренних слоев миокарда и, как следствие этого, улучшению кровоснабжения субэндокардиальных отделов миокарда. Системная вазодилатация влечет за собой снижение системного артериального давления,

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 48

ЛЕКЦИИ

однако при этом диастолическое давление сни жается в меньшей степени, чем систолическое. Известно, что кровоснабжение миокарда осу ществляется в диастолу и именно диастоличес кое давление определяет объем коронарной перфузии. Поэтому, несмотря на то, что на фо не адекватной скорости введения нитроглице рина и развивается незначительная гипотензия, она не оказывает существенного влияния на перфузию миокарда. Более того, показано, что на фоне инфузии нитроглицерина в случае ост рой ишемии миокарда происходит улучшение кровоснабжения зоны ишемии миокарда, что в конечном итоге способствует уменьшению раз меров зоны некроза сердечной мышцы (Bussman W.D. et al., 1981; Jaffe A.S. et al., 1983; Jugdutt B.I., Warnica J.W., 1988 и др.). Так, например, в рандомизированном плаце боконтролируемом исследовании, выполнен ном на 310 пациентах с острым инфарктом мио карда, было показано, что инфузия нитроглице рина (в среднем со скоростью 45 ± 31 мкг/мин в течение 48 часов) вызывает существенное, ста тистически значимое (P < 0,001) уменьшение зоны инфаркта миокарда (Jugdutt B.I., Warnica J.W., 1988). Помимо этого в исследовании было показано, что через 10 дней от момента возник новения заболевания в группе пациентов, полу чавших нитроглицерин (n = 154), фракция вы броса левого желудочка, по сравнению с груп пой контроля (n = 156), была статистически значимо (P < 0,05) выше — на 22%. Авторы исследования также отметили, что у пациентов с передней локализацией инфаркта миокарда летальность в группе нитроглицерина была статистически значимо (P < 0,01) ниже, чем в группе плацебо (соответственно 112 и 226 случаев). Такая тенденция наблюдалась и через 3, и через 12 мес. (соответственно 16% и 28% — P < 0,025 и 21% и 31% — P < 0,05). В этой груп пе пациентов, получавших нитроглицерин, раз мер зоны некроза, рассчитанный по активности КФК, был на 36% меньше (P < 0,001), чем в группе плацебо. Обычно для в/в введения 0,1% раствор нит роглицерина разводят в 100–500 мл изотониче ского раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и начинают инфузию препарата со скоростью 5–10 мкг/мин, затем каждые 5–10 мин увеличивают скорость инфузии на 10 мкг/мин. Индивидуальная чувствительность к препарату колеблется в достаточно широких пределах, однако, как правило, оптимальная скорость в/в инфузии составляет 40–60–100

мкг/мин. Максимальная скорость введения не должна превышать 200 мкг/мин. При отсутствии терапевтического эффекта от инфузии нитроглилцерина со скоростью 200 мкг/мин говорят о наличии резистентности к органическим нитратам. В этом случае инфу зию препарата следует прекратить и перейти к другим способам лечения [ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocar dial infarction: 1999 update: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction), 1999]. Критерием подбора эффективной терапев тической дозы является динамика изменения АД и ЧСС. Так, при достижении эффективной скорости инфузии системное АД у нормотони ков должно снизиться на 10%, а у гипертоников — на 30% от исходного уровня; при этом ЧСС не должна увеличиваться более чем на 10 уд/мин. Однако следует учитывать, что снижение сис темного АД ниже 90 мм рт. ст. и/или увеличение ЧСС выше 110 уд/мин не допустимо ввиду опас ности развития ухудшения перфузии миокарда и/или головного мозга. В случае снижения сис темного АД и/или повышения ЧСС выше ука занных величин, инфузию нитроглицерина сле дует отменить и/или перейти на меньшую ско рость инфузии. Продолжительность инфузии нитроглицери на зависит от тяжести состояния больного, но даже у пациентов с обширным инфарктом мио карда, осложненным сердечной недостаточнос тью, она, как правило, не должна превышать 24–48 часов [ACC/AHA guidelines for the man agement of patients with acute myocardial infarc tion: 1999 update: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction), 1999]. По завершении этого срока обычно пере ходят на поддерживающую терапию сублинг вальными и/или пролонгированными лекар ственными формами органических нитратов. Следует учитывать, что при инфузии нитро глицерина развитие толерантности возникает даже в течение первых суток от момента начала введения препарата. Однако достаточно часто ее можно временно преодолеть, увеличив дозу (скорость) инфузии. Необходимо отметить, что резкое прекраще ние в/в инфузии органических нитратов недо пустимо, поскольку даже у пациентов с развив

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 49

ЛЕКЦИИ

шейся толерантностью в случае резкой отмены препарата возможно развитие «синдрома рико шета», появление и/или усиление ишемических изменений на ЭКГ. В силу этого пациентам с острым коронарным синдромом дозу инфузи онно вводимых органических нитратов следует уменьшать постепенно с последующим перехо дом на поддерживающую терапию их пролонги рованными лекарственными формами.

Лекарственные формы изосорбида динитрата для в/в введения Помимо нитроглицерина в настоящее время для в/в введения в клинике используются пре параты изосорбида динитрата. В России наибо лее распространен изокет 0,1% раствор для ин фузии (ампулы по 10 мл), содержащий в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 мг изосорбида динитрата. Помимо препарата изо кет на рынке представлены и другие лекар ственные средства для в/в введения, содержа щие изосорбида динитрат — изодинит, динамент, динит и др. В отличие от лекарственных форм нитрогли церина для в/в введения, лекарственные формы изосорбида динитрата для в/в введения полно стью свободны от этилового спирта и пропи ленгликоля (Сыркин А.Л., 1998). Фармакодинамические свойства лекарствен ных форм изосорбида динитрата для в/в введе ния (антиишемическая, антиангинальная и ге модинамическая активность) не отличаются от таковых, известных для аналогичных форм нит роглицерина. Однако по фармакокинетическим параметрам эти лекарственные формы сущест венно различаются: если эффект лекарственных форм нитроглицерина для в/в введения разви вается практически «на игле», т. е. в первые ми нуты от начала инфузии, и также быстро пре кращается, то действие аналогичных лекар ственных форм изосорбида динитрата, напри мер, изокета 0,1% для инфузий, наступает не сколько позже — на фоне постоянной инфузии препарата его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 90–120 мин и также медленно понижается после окончания введения препарата. На фоне инфузии препара та начальные изменения гемодинамики регист рируются к 3–5–7 мин, а антиангинальное дей ствие проявляется через 15–20 мин. Хотя нитроглицерин и изосорбида динитрат обладают принципиально одинаковыми меха низмами, лежащими в основе их антиишемиче ского и антиангинального действия, на фоне

04•2011•ТЕРАПЕВТ

инфузии изосорбида динитрата риск развития толерантности ниже. Так, согласно данным G. Cintron, число пациентов, «требовавших» уве личения скорости инфузии изосорбида динит рата, было в 2 раза меньше, чем при инфузии нитроглицерина (Cintron G.B. et al., 1988). Кро ме того, если на фоне инфузии нитроглицерина достаточно часто развивается толерантность к гепарину, что требует увеличения дозы гепари на, то на фоне инфузии изосорбида динитрата толератность к гепарину практически не разви вается (Gonzales E.R. et al., 1992). Ампулы с изосорбида динитратом перед ин фузией разводят в изотоническом растворе хло рида натрия или 5% растворе глюкозы и начи нают инфузию со скоростью 33 мкг/мин (2 мг/час) и каждые 5–15 мин в зависимости от состояния больного и клинического эффекта повышают ее на 33–66 мкг/мин. Максимальная скорость введения — 500–533 мкг/мин (12 мг/час). После окончания инфузии перехо дят на поддерживающую терапию сублингваль ными и/или пероральными формами органиче ских нитратов. Критерии оценки клиинической эффективно сти лекарственной формы изосорбида динитрата для в/в введения аналогично таковым для инфу зионных лекарственных форм нитроглицерина. Показаниями для применения инфузионных лекарственных форм органических нитратов служат: — нестабильная стенокардия (когда при по мощи 3 кратного приема сублингвальной ле карственной формы нитроглицерина /0,4 мг с интервалом в 5 мин/ не удается купировать ан гинозный приступ и/или в случае отсутствия эффективности от лечения стандартными анти ангинальными ЛС); — острый инфаркт миокарда; — острая сердечная недостаточность; — хроническая сердечная недостаточность с высоким давлением наполнения левого желу дочка; — управляемая гипотония в хирургии. — изосорбид динитрат (инъекционная ле карственная форма) применяется также для профилактики ангиоспазма при проведении ко ронарографии и ангиопластике коронарных со судов. Побочные эффекты, вызываемые этими ле карственными формами органических нитратов аналогичны таковым, известным для сублинг вальных и пероральных форм органических ни тратов (см. «Терапевт», №3, 2011 г., стр. 50).

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 50

ЛЕКЦИИ

Противопоказания. Инфузия органических нитратов противопо казана при: — величине систолического АД ниже 90 мм рт. ст.; — резкой брадикардии и тахикардии (соот ветственно 50 и 110 уд./мин); — при подозрении и/или наличии инфаркта миокарда правого желудочка — ввиду возмож ности резкого снижения давления наполнения левого желудочка и, как следствие этого, разви тия тяжелой системной гипотензии; — предшествующий прием лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции (виагра — 24 часа, сиалис — 48 часов) — ввиду воз можности развития неконтролируемой гипотонии и даже летального исхода (ACC/AHA expert con sensus documentuse of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease: American College of Cardiology/American Heart Association, 1999); — при контрактуре перикарда и тампонаде сердца. См. также общие противопоказания для ор ганических нитратов («Терапевт», №3, 2011 г., стр. 53). У пациентов с острым коронарным синдро мом адекватная инфузионная терапия органи ческими нитратами позволяет: — уменьшить нагрузку на сердечную мышцу вследствие уменьшения преднагрузки (умень шением венозного возврата и, как следствие этого, уменьшением конечно диастолического давления) и снизить системное АД (уменьше ния общего периферического споротивления) и, как следствие этого, уменьшить постнагрузку на миокард. Такие гемодинамические эффекты органических нитратов влекут за собой сущест венное понижение потребности сердца в кисло роде; — увеличить объемную скорость коронарно го и коллатерального кровотока; — уменьшить давление заклинивания в ка пиллярах миокарда; — способствовать перераспределению кро вотока от эпикарда к эндокарду; — уменьшить зону нероза. Существует достаточно большое число не больших клинических исследований, в том чис ле, и рандомизированных, плацебоконтролиру емых, свидетельствующих о высокой эффектив ности инфузионных лекарственных форм орга нических нитратов и у пациентов с нестабиль ной стенокардией (Dauwe F. et al., 1979; De Pace N.L. et al., 1982; Page A. et al., 1982; Roubin G.S.

et al., 1982 и др.). Так, например, в исследова нии, проведенном на 67 пациентах с докумен тально подтвержденной нестабильной стено кардией, была показана высокая эффектив ность нитроглицерина (Page A. et al., 1982). Препарат вводили в/в со средней скоростью 30,3 мкг/мин, длительность инфузии составля ла в среднем 7,4 дня. Показано, что по оконча нии лечения у 42 х пациентов ангинозные при ступы были купированы полностью, а у 22 х ко личество ангинозных приступов существенно уменьшалось. Препарат оказался не эффектив ным лишь у 3 х пациентов. Имеются сообщения о том, что инфузионные лекарственные формы органических нитратов эффективны в плане купирования нестабильной стенокардии у пациентов, у которых последняя развивается в результате рестеноза коронарных артерий, перенесших ангиопластику. Так, в ран домизированном плацебоконтролируемом ис следовании, выполненном на 201 пациенте с данной патологией, в сравнительном аспекте оценивали эффективность инфузии нитрогли церина (n = 47, начальная скорость инфузии 50 мкг/мин с последующим увеличением дозы на 25 мкг/мин каждые 12 часов; средняя продолжи тельность инфузии 63 ± 30 часов), гепарина в/в (n = 48, болюс 5000 ед. + последующая инфузия со скоростью 1000 ед./час), их комбинации (n = 48). Группа плацебо составила 48 пациентов. Показано, что в группе плацебо и в группе паци ентов, получавших гепарин, ангинозные при ступы рецидивировали у 75% пациентов, тогда как у группе пациентов, получавших инфузию нитроглицерина, лишь у 42,6% больных (Doucet S. et al., 2000). Различия между группами статис тически достоверны (P < 0,003). В рандомизированном исследовании, вы полненном на 40 пациентах, страдающих спон танной стенокардией (стенокардией Принцме тала) в сравнительном аспекте оценивали эф фективность в/в инфузии нитроглицерина (в средней дозе 82 мкг/мин в течение 72 часов) и комбинации таблеток изосорбида динитрата (20–60 мг/день) + 2% мазь нитроглицерина (2–8 дней, 5,08–20,32 см /день). Анализ резуль татов исследования показал, что на фоне инфу зии нитроглицерина ангинозные приступы бы ли купированы у 36% пациентов, тогда как на фоне комбинированной терапии оральной + трансдермальной лекарственными формиами органических нитратов купировать ангинозные приступы удалось лишь у 17% пациентов (Curfman D.C. et al., 1983).

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 51

ЛЕКЦИИ

Вместе с тем следует отметить, что крупные рандомизированные плацебоконтролируемые исследования, посвященные изучению эффек тивности инфузионных лекарственных форм органических нитратов у пациентов, страдаю щих нестабильной стенокардией, до настояще го времени не проводились. Согласно рекомендациям экспертов ACC/AHA (2005 г.) применение инфузионных лекарственных форм органических нитратов у пациентов с нестабильной стенокардией отно сится к I классу вмешательств с уровнем доказа тельности С (ACC/AHA 2002 Guideline update for the management of patients with unstable angi na and non ST segment elevation myocardial infarction…, 2002; ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST elevation myocardial infarction…, 2007). В 80 х гг. ХХ в. было опубликовано большое количество клинических исследований, свиде тельствующих о высокой эффективности инфу зионных лекарственных форм органических нитратов у пациентов с острым инфарктом мио карда (Bussmann W.D. et al., 1878; Bussmann W.D., Haller M., 1983; Derrida J.P. et al., 1977; Flaherty J.T. et al., 1983; Jugdutt B.I. et al., 1983; Jugdutt B.L., Warnica W.J., 1988; Korewicki J. et al., 1984 и многие другие). Так, например, в рандомизированном плаце боконтролируемом исследовании, выполнен ном с участием 104 пациентов с острым ин фарктом миокарда, оценивали эффективность терапии нитроглицерином (в/в со средней ско ростью 90 мкг/мин в течение 48 часов). Первич ная комбинированная конечная точка исследо вания — повторный инфаркт миокарда + про грессирование сердечной недостаточности + внезапная сердечная смерть (Flaherty J.T. et al., 1983). Показано, что через 10 дней от момента начала заболевания в группе пациентов, полу чавших нитроглицерин (n = 56), величина пер вичной комбинированной конечной точки ис следвоания была статистически значимо (P = 0,003) ниже, чем в группе плацебо (n = 48) (со ответственно 15 и 39 %% случаев). Через 3 мес. лечения летальность в группе пациентов, полу чавших нитроглицерин, составила 15% против 25% в группе плацебо. В другом рандомизированном плацебоконт ролируемом исследовании, выполненном с уча стием 310 пациентов с острым инфарктом мио карда, было показано, что в группе пациентов, получавших нитроглицерин (нитроглицерин,

04•2011•ТЕРАПЕВТ

в/в в средней дозе 45 мкг/мин в течение 48 ча сов; n = 154), по сравнению с группой плацебо (n = 156) статистически значимо уменьшилась летальность пациентов (Jugdutt B.L., Warnica W.J., 1988). Так, госпитальная летальность в группе получавших нитроглицерин составила 14% против 26% в группе плацебо (P < 0,01). Близкие результаты были отмечены и через 3 и 12 месяцев (соответственно 16% против 28% — P < 0,025 и 21% против 31% — P < 0,05). В том же исследовании было показано, что по сравнению с группой плацебо у пациентов, получавших нитроглицерин, размер зоны ин фаркта (определение по кумулятивной активно сти КФК) был статистически значимо (P < 0,05) ниже (на 27%). Эффективность органических нитратов в плане ограничения зоны ишемии прямо про порциональна времени, прошедшему от момен та развития инфаркта миокарда до начала тера пии. Показано, что максимальный эффект на блюдается в том случае, когда этот интервал не превышает 4 часов. В тех случаях, когда тера пию начинают после 6 часов от момента разви тия инфаркта миокарда, влияние органических нитратов на размер зоны органических нитра тов незначительно (Jugdutt B.I., 1991). Определенную роль в кардиопротективном эффекте органических нитратов играет их спо собность подавлять агрегационную способ ность тромбоцитов. Так, в клиническом иссле довании было показано, что у пациентов с ост рым коронарным синдромом органические ни траты (нитроглицерин в/в по стандартной схе ме) статистически значимо (P = 0,0007) подав ляли (на 30%) агрегационную способность тромбоцитов (Diodati J. et al., 1990). Так, напри мер, площадь под кривой АДФ индуцирован ной агрегации тромбоцитов уменьшалась с 48±3,6 см2 на фоне перед началом инфузии до 30±6,3 см2 после окончания инфузии препа рата. В вышеприведенном и других аналогичных исследованиях начальная скорость инфузии ни троглицерина варьировала с 5–10 до 20–30 мкг/мин и пошагово увеличивалась (титрова лась) каждые 3–5–10 мин до снижение систо лического АД у нормотоников на 10–15% (но не ниже 90 мм рт. ст.), а у гипертоников — на 20–25%. Средняя скорость введения препарата составляла 50–60 мкг/мин. Продолжительность инфузии колебалась от 24 до 48 часов (в ряде случаев и более). В тех случаях, когда снижение АД сопровождалось увеличением ЧСС более

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 52

ЛЕКЦИИ

110–120 уд./мин, для контроля частоты пульса использовали — адреноблокаторы. В ряде исследований сообщалось о развитии толерантности к терапии органическим нитра там в первые часы от момента начала инфузии. Этот побочный эффект преодолевали посред ством увеличения скорости в/в введения орга нических нитратов. Метаанализ выполненных за период 1975–1986 гг. 11 рандомизированных клиничес ких исследований (более 3 005 больных), посвя щенных изучению эффективности инфузион ных лекарственных форм органических нитра тов у пациентов с острым инфарктом миокарда, показал, что на фоне терапии этими ЛС в пер вую неделю заболевания летальность статисти чески значимо (2P < 0,001) снижается (в сред нем на 35%); подобная тенденция прослежива ется и в последующем (Yusuf S. et al., 1988). В табл. 1 обобщены результаты ряда рандо мизированных плацебоконтролируемых иссле дований, посвященных изучению эффективно сти инфузионных лекарственных форм органи ческих нитратов у пациентов с острым инфарк том миокарда. В 1992 г. появилась работа P. Hildebrandt с со авторами, в которой было показано, что у паци ентов с документально подтвержденным ин фарктом миокарда в случае безуспешных попы ток проведения тромболитической терапии ин фузия изосорбида динитрата (по стандартной схеме в течение 48 часов) статистически значи мо (P = 0,003) уменьшает площадь ишемическо го поражения (по сравнению с группой плаце бо) на 47% (Hildebrandt P. et al., 1992). Вместе с тем, в это же время были опублико ваны результаты 2 х очень крупных исследова ний, включивших в себя около 72 000 пациентов с острым документально подтвержденным ин фарктом миокарда, в которых поставили под сомнение эффективность терапии органичес кими нитратами у этой категории пациентов. В многоцентровом интернациональном ран домизировнном частично открытом, частично плацебоконтролируемом исследовании ISIS 4, выполненном с участием 58 050 пациентов с до кументально подтвержденным инфарктом мио карда, в сравнительном аспекте оценивали эф фективность иАПФ каптоприла (6,25–50,0 мг в сутки per os) и/или пролонгированной лекар ственной формы изосорбида мононитрата (30–60 мг/сутки per os) или плацебо; продолжи тельность терапии 5 недель. Первичная конеч ная точка исследования — летальность через

5 нед. от момента возникновения инфаркта миокарда (Fourth International Study of Infarct Survival…, 1991). Авторы исследования пришли к выводу, что летальность в группе пациентов, получавших органические нитраты (n = 29 022) не отличает ся от таковой в группе плацебо. В итальянском рандомизированном плаце боконтролируемом исследовании GISSI 3, включавшем в себя 18 895 пациентов с докумен тированно подтвержденным острым инфарктом миокарда в сравнительном аспекте оценивали эффективность иАПФ лизиноприла (2,5–5 мг/сутки per os в течение 6 нед.; n = 4 713, орга нических нитратов (нитроглицерина в/в с на чальной скоростью введения 5–20 мкг/мин с дальнейшим тритрованием дозы до снижения систолического АД на 10%, длительность инфу зии 24 часа, затем переходили на прием пролон гированной лекарственной формы изосорбида мононитрата 50 мг/сут per os или использовали трансдермальную форму нитроглицерина 10 мг/сут, длительность терапии 6 нед.; n = 4 731), комбинации лизиноприл + органические нит раты (инфузия 24 ч, далее трансдермальные формы нитроглицерина; препараты использо вали в тех же дозах, что и для монотерапии; дли тельность терапии 6 нед.; n = 4 722), группа пла цебо (n = 4729). Первичная конечная точка ис следования — летальность через 6 нед. и через 6 мес. от момента развития острого инфаркта миокарда (GISSI 3 study protocol on the effects of lisinopril, of nitrates, and of their association…, 1992). Анализ результатов исследования пока зал, что летальность в группе пациентов, полу чавших органические нитраты, не отличается от таковой в группе пацебо: через 6 нед. леталь ность в группе пациентов, получавших органи ческие нитраты, составляла 7,3%, а в группе плацебо — 7,5%, а через 6 мес. — 18,4 и 18,9% соответственно. Таким образом, результаты этих исследова ний позволили авторам сделать вывод о том, что терапия органическими нитратами у пациентов с острым инфарктом миокарда не влияет на уровень их летальности и тем самым поставить под сомнение результаты ранее опубликован ных исследований, свидетельствующих о высо кой клинической эффективности этой группы ЛС у пациентов с острым инфарктом миокарда. Вместе с тем, ретроспективный анализ ре зультатов исследований ISIS 4 и GISSI 3 позво ляет высказать определенные сомнения в их обоснованности:

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 53

ЛЕКЦИИ

Таблица 1 Обобщенные данные результатов ряда рандомизированных плацебо контролиуремых исследований, в которых оценивалось влияние терапии нитроглицерином (в/в) на выживаемость пациентов с острым инфартом миокарда

Источник

Количество пациентов

Средняя скорость введения (мкг/мин)

Bussman, Haller (1983)

Деррида и др. (1978)

Flaherty и др. (1983)

Jugdutt и др. (1983)

Jugdutt, Warnica (1984)

310

Lis и др. (1984)

140

Начало лече ния от момен та развития ангинозного приступа

Смертность в первые 14 дней лечения, % НГ

плацебо

НГ

плацебо

Менее чем через 23 ч Менее чем через сутки Менее чем через 10 ч Менее чем через 6 ч Менее чем через 10 ч Менее чем через 12 ч

3,2 *

17,2

12,9 *

43,1

5,19 *

14,3

Нет данных

3,6 *

18,5

14,3

25,9

9,1

18,2

Нет данных

9,0 **

21,8

20,8 *

30,8

Нет данных

7,8

13,2

7,2% *

19,8%

16,2% *

26,7%

ИТОГО:

Смертность в течение 3–12 месяцев, %

* — P < 0,05; ** — P < 0,01 по сравнению с контролем.

— инфузия органических нитратов проводи лась только в исследовании GISSI 3 и только со скоростью, обеспечивающей снижение уровня систолического АД на 10% вне зависимости от его исходного уровня; — начальная доза пролонгированной лекар ственной формы изосорбид 5 мононитрата в исследовании ISIS 4 изначально составляла 30 мг/сут. и титровалась в течение месяца до 60 мг/сут., что представляется недостаточным для лечения этой категории больных; — известно, что к трансдермальным лекар ственным формам нитроглицерина (исследова ние GISSI 3) в большом проценте случаев быс тро формируется толерантность (Steering Committee. Transdermal nitroglycerin cooperative study. Acute and chronic antianginal efficacy of continuous twenty four hour application of trans dermal nitroglycern, 1991); — терапию органическими нитратами (иссле дование ISIS 4) начинали в течение первых суток от момента развития инфаркта миокарда, хотя до начала исследования было показано, что опти мальный срок начала терапии органическими ни тратами у этой катерогии больных — первые 4 ч от момента начала заболевания (Jugdutt B.I., 1991); — в обоих исследованиях из контрольной группы не были исключены пациенты, которые по каким либо причинам принимали органиче ские нитраты как на догоспитальном, так и

04•2011•ТЕРАПЕВТ

постгоспитальном этапах, что во многом за трудняет объективную оценку результатов ис следования; — конечная точка исследования — леталь ность через 5–6 нед. и 6 мес., тогда как в ранее проводимых исследованиях оценивали клини ческую эффективность инфузионных лекар ственных форм органических нитратов в 1 ю неделю от момента начала заболевания. Авторы исследований ISIS 4 и GISSI 3 таких данных не приводят. Вместе с тем, ретроспективный ана лиз этих исследований показал, что согласно данным, полученным в исследвоании ISIS 4, в первую неделю от момента развития инфаркта миокарда, в группе пациентов, получавших ор ганические нитраты, количество разрывов меж желудочковой перегородки было на 50% мень ше, чем в группе плацебо, а количество ослож нений (кардиогенный шок, фибрилляция желу дочков и т. д.) — на 20%. В те же сроки согласно результатам исследования GISSI 3 летальность в группе пациентов, получавших органические нитраты, была в 2 раза ниже, чем в группе пла цебо. Результаты статистически достоверны (Haiat R., Leroy G., 1999). Таким образом, ретроспективный анализ ис следований ISIS 4 и GISSI 3 позволяет не со гласиться с выводами их авторов и свидетельст вует о том, что терапия органическими нитрата ми позволяет снизить летальность в 1 ю неделю

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 54

ЛЕКЦИИ

о момента развития инфаркта миокарда и, как минимум, не ухудшает отдаленный прогноз за болевания. В настоящее время полагают, что в наиболь шей мере инфузионные лекарственные формы ор ганических нитратов показаны пациентам с ост рым инфарктом миокарда, у которых заболева ние протекает на фоне: — интенсивных и/или рецидивов ангиноз ных приступов; — выраженной артериальной гипертензии; — острой левожелудочковой недостаточно сти (у этой категории больных на фоне инфу зии органических нитратов отмечается доста точно выраженное увеличение ударного объ ема сердца). В 1996 г. были опубликованы рекомендации Европейского кардиологического общества (ESK) и Американской коллегии кардиоло гов/Американской ассоциации сердца (АCC/АHА) об эффективности и безопасности различных медицинских вмешательств и диа гностических процедур, использующихся в комплексной терапии острого инфаркта мио карда в первые 24–48 часов от момента начала ангинозного приступа (The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology…, 1996; Ryan T.G. et al., 1996). Согласно данным рекомендациям эффек тивность применения органических нитратов у всех пациентов в первые сутки инфаркта мио карда в крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях не доказана. Однако эксперты отмечают, что результаты этих исследований во многом не выдерживают кри тики, т. к. в них в достаточно большом количес тве случаев органические нитраты применяли и в группе плацебо. В рекомендациях АСС/АНА внутривенная инфузия нитроглицерина в первые 24–48 часов от момента начала заболевания: — у пациентов с большим передним инфарк том миокарда, наличием сердечной недостаточ ности, сохраняюшейся ишемией миокарда или с высокими цифрами АД отнесена к I классу вмешательств с уровнем доказательности С; — у пациентов с неосложненным инфарктом миокарда — ко IIб классу с уровнем доказатель ности С; — у пациентов с выраженной брадикардией (ЧСС менее 50 уд./мин) или тахикардией (ЧСС более 100 уд./мин) и систолическим АД ниже 90 мм рт. ст. — к III классу с уровнем доказательно

сти С, т. е. у последней категории больных в/в введение органических нитратов противопока зано. В аналогичных рекомендациях, изданных в 2004 г., отмечено, что в условиях оказания неот ложной помощи пациентам, у которых инфаркт миокарда манифестируется подъемом сегмента ST на ЭКГ, использование нитроглицерина per os (0,4 мг с интервалом 5 мин не более 3 раз) с целью устранения ишемического дискомфорта (купирования боли) относится к I классу вме шательств с уровнем доказательности С. Инфузия органических нитратов в этих усло виях также относится к I классу вмешательств с уровнем доказательности С и направлена на ус транение ишемического дискомфорта, контро ля гипертензии и профилактики острой сердеч ной недостаточности. У пациентов, у которых течение острого ин фаркта миокарда отягощено гипотензией, бра дикардией или тахикардией, а также у пациен тов, которые до начала заболевания принимали ингибиторы фосфодиэстеразы — силденафин в предшествующие 24 часа и таданафил в предше ствующие 48 часов, — органические нитраты относятся к III классу вмешательств с уровнем доказательности В. В последние десятилетия появились сообще ния об еще одном возможном показании к при менению органических нитратов — интракоро нарное введение препаратов в инфаркт связан ную коронарную артерию с целью предупреж дения синдрома slow/no reflow при проведении чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (Hillegas W.B. et al., 2001; Youssef A.A. et al., 2006; Chang S.F. et al., 2010; Kobatake R. et al., 2010 и др.). Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о том, что в наибольшей степени восстановление коронарного кровотока в инфаркт связанной коронарной артерии происходит при использо вания нитропруссида натрия (Youssef A.A.et al., 2006; Pan W. et al., 2009; Pan W. et al., 2009; Kobatake R. et al., 2010 и др.). Так, например, в рандомизированном сравнительном исследова нии, включившем в себя 92 пациента с острым инфарктом миокарда, оценивали эффектив ность интракоронарного введения нитропрус сида натрия (100 мкг — 20 мкг/мл) и нитрогли церина (100 мкг — 20 мкг/мл). Каждая группа включала в себя 46 пациентов (Pan W. et al., 2009). Первичная конечная точка исследования — степень восстановления кровотока в инфаркт связанной коронарной артерии по ангиографи

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 55

ЛЕКЦИИ

ческим критериям TIMI (TIMI 0 — полная не проходимость коронарной артерии, TIMI I — незначительная проходимость, TIMI II — час тичная проходимость, TIMI III — полная про ходимость коронарной артерии). Анализ ре зультатов этого исследования показал, что у па циентов, получавших нитропруссид натрия, критерий TIMI III был достигнут у 42 пациен тов (91,3%), а нитроглицерин — у 32 пациентов (69,6%); различие между группами статистичес ки достоверно (P < 0,05). Анализ отдаленных результатов показал, что в группе пациентов, получавших нитропруссид натрия, комбиниро ванная вторичная точка исследования (госпита лизация по поводу стабильной стенокардии, сердечной недостаточности, нарушений сердеч ного ритма, инфаркт миокарда) была статисти чески значимо ниже, чем в группе получавших нитроглицерин (P < 0,05) — соответственно, 8,7% и 23,9% случаев. Близкие результаты были получены и в дру гом рандомизированном сравнительном иссле довании, включившем в себя 62 пациента с ост рым трансмуральным инфарктом миокарда (Youssef A.A. et al., 2006). Согласно результатам этого исследования интракоронарное введение нитропруссида натрия (100 мкг; n = 33) превос ходило по своей эффективности нитроглицерин (200 мкг; n = 29). При этом ангиографический критерий TIMI III был достигнут соответствен но у 100 и 87% пациентов. Величина корригиро ванного критерия TIMI III — сTFC (corrected TIMI frame count) был статистически значимо выше (P < 0,01) в группе пациентов, получив ших нитропруссид натрия. Согласно имеющимся данным, нитропрус сид натрия по своей способности препятство вать развития феномена slow/no reflow в бас сейне инфаркт связанной коронарной артерии превосходит антагонист ионов кальция нико рандил (Kobatake R. et al., 2010). В настоящее время в шести госпиталях Италии проводят рандомизированное сравнительное плацебо контролируемое исследование PEOPEN AMI, в котором оценивают эффективность интракоро нарного введения нитропруссида натрия и аде нозина в сравнении с группой плацебо (Niccoli G. et al., 2009). Результаты этого исследования предположительно будут опубликованы в 2011–2012 гг. В заключение следует отметить, что органи ческие нитраты являются поистине уникальной группой препаратов, эффективность которых за висит не только от действующего вещества, а

04•2011•ТЕРАПЕВТ

от той технологии, по которой была создана та или иная лекарственная форма, техники и схемы применения препаратов.

Сиднонимины и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца К сиднониминам относится группа лекар ственных средств, которые также как и органи ческие нитраты, реализуют свое вазодилатиру ющее действие посредством стимуляции актив ности внутриклеточного фермента гуанилат циклазы. В медицинской литературе эту группу ЛС также часто называют вазодилататоры нит ратоподобного действия. К сиднониминам относятся такие препараты, как молсидомин, линсидомин, пирсидомин и др. На Российском рынке наиболее широко представлен препарат молсидомин. Молсидомин является пролекарством, т. е. сам по себе биологической активностью не об дадает, однако в печени метаболизируется до 2 х биологически активных соединений — 3 мор фолино сиднонимина (SIN I), который, попа дая в циркуляторное русло, метаболизируется до N морфолино N аминосинтонитрила (SIN IA). Полагают, что активный метаболит SIN IA является или фармакологическим заместителем эндогенного фактора расслабления эндотелия (EDRF) или сам метаболизируется до оксида азота (NO). Оксид азота проникает в гладкомышечные клетки сосудов и аналогично эндотелиальному EDRF инициирует вазодилатацию (подробно см. «Терапевт», №3, 2011 г., стр. 41). Необходимо отметить, что если для реализации вазодилати рующего действия нитратов необходимо их вза имодействие с SH группой «нитратного» рецеп тора, то в случае сиднониминов такое взаимо действие не происходит. Это обусловлено тем, что сиднонимины непосредственно стимулиру ют гуанилатциклазу, а органические нитраты действуют опосредованно через S нитрозил при участии сульфгидрильной группы и цистеина. Другими словами, уровень SH групп в цито плазме гладкомышечных клеток сосудов на фармакологическую активность сидноними нов, в отличие от органических нитратов, не оказывает какого либо влияния, т. е. толерант ность к сиднониминам, обусловленная сниже нием уровня SН групп, не развивается. Молсидомин и близкие к нему по механизму действия препараты оказывают гемодинамичес

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 56

ЛЕКЦИИ

кие эффекты, подобные органическим нитра там — под их влиянием понижается тонус пери ферических емкостных сосудов (вен) и умень шается венозный возврат к сердцу, т. е. умень шается преднагрузка на миокард, уменьшается давление наполнения левого желудочка. Это, в свою очередь, понижает потребность сердца в кислороде, способствует улучшению кровос набжения субэндокардиальных слоев сердечной мышцы. Помимо этого, под влиянием препара тов этой группы происходит определенное рас ширение резистентных сосудов (артериол), что влечет за собой снижение общего периферичес кого сопротивления и уменьшение постнагруз ки на миокард, что также способствует улучше нию функционального состояния очага ишемии миокарда. Имеются данные о том, что молсидо мин стимулирует коллатеральное кровообраще ние и понижает агрегационную способность тромбоцитов. Понижение агрегационной спо собности тромбоцитов связывают со способно стью препарата стимулировать образование простациклина ПГI2, а также тормозить синтез тромбоксана ТхА2. Фармакокинетические характеристики мол сидомина приведены в табл. 2. Препараты этой группы применяют для про филактики приступов стабильной стенокардии напряжения; для купирования приступов сте нокардии у пациентов, не переносящих орга нические нитраты; при инфаркте миокарда (после стабилизации показателей гемодинами ки), легочной гипертензии. Помимо этого их используют в комплексной терапии хроничес кой сердечной недостаточности, цирроза пече ни (для уменьшения явлений печеночной ги пертензии). Для купирования приступа стенокардии молсидомин назначают сублингвально по 1–2 мг (1/2–1 таблетка по 2 мг), с целью предотвра щения приступов стенокардии — per os по 2 мг 3 раза в сутки; в случае отсутствия эффекта и хорошей переносимости дозу препарата увели

чивают до 4 мг 3 раза в сутки или назначают пролонгированную лекарственную форму мол сидомина 8 мг (1 таблетка) 1–2 раза в сутки. Побочные эффекты. К наиболее частым по бочным эффектам следует отнести головную боль, головокружение, снижение АД, однако эти явления выражены в меньшей степени, чем аналогичные проявления на фоне применения органических нитратов. Отмечаются также по краснение лица, бронхоспазм, кожные аллер гические реакции, тошнота, потеря аппетита, диарея; возможно замедление психических и двигательных реакций, в силу чего на фоне приема препаратов этой группы необходимо воздерживаться от вождения автомобиля и других потенциально опасных видов деятель ности. Противопоказания. Кардиогенный шок, тя желая гипотония, закрытоугольная глаукома, первый триместр беременности, лактация, дет ский возраст. Сиднонимины с острожностью назначают пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения (особенно с геморрагическим инсультом), повышенным внутричерепным давлением, лицам, недавно перенесшим ин фаркт миокарда, пожилым пациентам и паци ентам, склонным к артериальной гипотонии. Изучению клинических эффектов сиднони минов у пациентов, страдающих стабильной стенокардией напряжения, посвящен ряд не больших рандомизированных исследований. В рандомизированном плацебоконтролируе мом исследовании, в котором приняли участие 26 пациентов, страдающих стабильной стено кардией напряжения, которые амбулаторно в течение 2 х недель получали молсидомин (6 мг/сутки per os). Анализ результатов этого ис следования показал, что на фоне лечения мол сидомином толерантность к физической на грузке статистически значимо (P < 0,001) увели чивалась (на 32,4%) (Messin R., 1985). Анало гичные результаты были получены в ряде других Таблица 2

Фармакокинетические характеристики молсидомина Препарат молсидомин

Биодоступ ность

Начало действия

ТСmax

T1/2

Про должи тельность действия

Метабо лизм

Выведе ние

1. Таблетки обычного высвобождения

60–70%

20 мин Х

30–60 мин

110 мин

4–6 ч

В печени

2. Таблетки пролонгированные

60–70%

30–60 мин

2ч

160 мин

8–12 ч

– // –

С мочой 90%, остальное с желчью через кишечник – // –

Примечание Х при сублингвальном приеме через 5 мин

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 57

ЛЕКЦИИ

небольших рандомизированных плацебоконт ролируемых исследований (Messin R. et al., 1995; Messin R. et al., 2003). В рандомизированном двойном слепом пла цебоконтролируемом исследовании, в котором принимали участие 90 пациентов, страдающих стабильной стенокардией напряжения, в срав нительном аспекте в течение полутора месяцев оценивали эффективность пролонгированной лекарственной формы молсидомина (8 мг 1 раз в сутки per os) и лекарственной формы молси домина обычного высвобождения (4 мг 2 раза в сутки per os). Анализ результатов этого иссле дования показал, что на фоне терапии молсидо мином, вне зависимости от лекарственной фор мы, препарат статистически значимо (P < 0,05) уменьшается депрессия сегмента ST, увеличива ется переносимость физических нагрузок, уменьшается количество ангинозных приступов (Messin R. et al., 1998). В 2003 г. были опубликованы результаты ран домизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования, в котором у 166 пациентов, страдающих стабильной стенокар дией напряжения, оценивали влияние высоких доз молсидомина (8 мг 3 раза в сутки per os на протяжении 6 мес.) на реологические показате ли крови и количество тяжелых сердечно сосу дистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, летальный исход, реваскуляризация). Из на блюдения по каким либо причинам выбыло 29 человек. Анализ результатов исследования по казал, что, по сравнению с группой плацебо (n = 71), в группе пациентов, получавших мол сидомин (n = 66), не было выявлено ни улучше ния реологических свойств крови, ни уменьше ния количества тяжелых сердечно сосудистых событий (Wohrle J., Nusser T. et al., 2003). В 2005 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойно го слепого плацебоконтролируемого исследова ния, в котором у 533 пациентов, страдающих стабильной стенокардией напряжения в срав нительном аспекте оценивали эффективность пролонгированной лекарственной формы (16 мг 1 раз в сутки) и лекарственной формы обыч ного высвобождения (8 мг 2 раза в сутки) мол сидомина как в остром лекарственном тесте, так и после 2 недельной терапии (Messin R. et al., 2005).

04•2011•ТЕРАПЕВТ

Авторы исследования отмечают, что перено симость физических нагрузок на фоне приема молсидомина (вне зависимости от лекарствен ной формы) статистически значимо увеличива ются по сравнению с группой плацебо и в ост ром лекарственном тесте (на 15%), и на фоне 2 недельной терапии (на 18%). Однако несколько позже те же авторы до полнительно провели исследование еще 133 па циентов и, проанализировав полученные ре зультаты, пришли к выводу, что на фоне тера пии молсидомином только при использовании препарата в дозе 16 мг 1 раз в сутки удалось до стичь статистически значимого (P = 0,039) уменьшения количества ангинозных приступов и лишь у пациентов старше 75 лет. В других воз растных группах и при других схемах лечения положительных результатов достигнуто не было (Messin R. et al., 2006). Эффективность молсидомина (16 мг 1 раз в сутки) подтверждена в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом ис следовании, в котором приняло участие 528 па циентов, страдающих стабильной стенокардией напряжения (Messin R. et al., 2008). Авторы ис следования подчеркивают, что на фоне приме нения молсидомина не было выявлено случаев развития толерантности к препарату. Во французском мультицентровом рандоми зированном сравнительном исследовании оце нивали эффективность линсидомина (1 мг/час в течение 72 часов) и изосорбида динитрата (2,5 мг/час в течение 72 ч) у 568 пациентов с неста бильной стенокардией (Delonca J. et al., 1997). Результаты исследования не выявили различий в клинической эффективности обоих препара тов. Так, например, согласно данным Холтеров ского мониторирования эпизоды ишемии мио карда были зарегистрированы у 33% пациентов, получавших инфузию линсидомина и у 34% — получавших инфузию изосорбида дини трата. Тяжелые сердечно сосудистые события (смерть, инфаркт миокарда и т. д.) были зареги стрированы у 5% пациентов, получавших лин сидомин и у 8% — получавших изосорбида ди нитрата. Все различия статистически не досто верны. В крупном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем в себя 4017 пациентов с острым

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 58

ЛЕКЦИИ

инфарктом миокарда, не осложненном явлени ями сердечной недостаточности, оценивали эф фективность сиднониминов (линсидомин 1 мг/час в/в в течение 48 ч + молсидомин 16 мг/сутки в течение 12 дней). Первичная конеч ная точка исследования — летальность через 35 дней и 13 месяцев (The ESPRIM trial: short term treatment of acute myocardial infarction with mol sidomine. European Study of Prevention of Infarct with Molsidomine (ESPRIM) Group, 1994). Анализ результатов этого исследования не выявил различий между группой больных, по лучавших сиднонимины (n = 2 007) и группой плацебо (n = 2 010). Так, летальность через 35 дней в группе пациентов, получавших сиднони мины, составила 8,4% (168 человек), и 8,8% (176 человек) в группе плацебо. Через 13 мес. этот показатель составил 14,7% и 14,2% соответ ственно. Кроме того, авторы исследования от метили, что во время лечения пациенты, полу чавшие сиднонимины, значительно чаще жало вались на головную боль. Во французском рандомизированном прос пективном многоцентровом исследовании ACCORD, в котором приняли участие 709 паци ентов, в сравнительном аспекте оценивали эф фективность сиднониминов и антагониста ио нов кальция бензотиазепинового ряда дилтиа зема у пациентов, перенесших транслюмбаль ную баллонную ангиопластику (Lablanche J. M. et al., 1997). Первичная конечная точка иссле дования — летальность, вторичная конечная точка — количество рецидивов и динамика из менения просвета коронарных артерий. Сиднонимины вводили по следующей схеме: за 3–18 часов до ангиопластики начинали ин фузию линсидомина (1 мг/час) и продолжали ее в течение 24 ч после ангиопластики; затем пере ходили на прием молсидомина per os — 4 мг че рез 2 ч после прекращения инфузии, а затем в течение 6 месяцев 4 мг 3 раза в день per os. Дилтиазем назначали per os (60 мг 3 раза в день в течение 6 мес.). Первую дозу препарата давали за 3 ч до ангиопластики. Анализ результатов исследования показал, что терапия сиднониминами сопровождается умеренным улучшением отсроченных результа тов ангиопластики, но не влияет на клиничес кие результаты (дословный перевод). Так, было

показано, что количество рестенозов в группе пациентов, получавших сиднонимины (n = 350) составило 38,0%, а в группе пациентов, полу чавших дилтиазем (n = 350) — 46,5%; различие статистически не достоверно. Первичная ком бинированная конечная точка исследования (летальность, инфаркт миокарда, реваскуляри зация коронарной артерии) была практически одинаковой в обеих группах — 32,2% и 32,4% соответственно. В 2003 г. были опубликованы и результаты немецкого рандомизированного двойного сле пого плацебоконтролируемого исследования, включившего в себя 166 пациентов, которые после баллонной транслюмбальной ангиоплас тики в течение 6 мес. получали терапию высо кими дозами молсидомина (8 мг 3 раза в сутки per os). Анализ результатов этого исследования по казал, что количество рестенозов ( ≤ 50% просве та сосуда) в группе пациентов, получавших вы сокие дозы молсидомина (n = 83), не отличает ся от такового в группе плацебо (n = 83) и со ставляет соответственно 25,6% и 29,9% (Wohrle J., Hoher M. et al., 2003). Вместе с тем, авторы исследования отмечают, что в группе пациен тов, получавших молсидомин, наблюдается тенденция к уменьшению функционального класса стенокардии напряжения. Таким образом, с позиций доказательной фармакологии в настоящий момент не сущест вует убедительных данных, свидетельствующих о высокой клинической эффективности сидно ниминов у пациентов, страдающих КБС, и/или об их преимуществах перед органическими нитратами. Со списком литературы ко 2 лекции желающие могут ознакомиться в редакции журнала. Статья поступила — 24.01.2011 г.

Авторы и контакты: Крыжановский Сергей Александрович, доктор медицин ских наук, профессор, ведущий научный сотрудник НИИ фар макологии им. В.В. Закусова РАМН, эл. почта: SAK 538@yandex.ru; Вититнова Марина Борисовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 59

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

С 24 по 26 ноября 2010 года в Москве прошел V Национальный конгресс терапевтов, приуроченный к 1151й годовщине со дня рождения выдающегося врача, ученого и педагога академика АМН СССР Евгения Михайловича Тареева. Редакция журнала завершает публикацию тезисов работ, присланных для докладов.

Взаимосвязь показателей эритроцитарного звена гомеостаза с ремоделированием сердца у больных гипертонической болезнью М.В. Крестьянинов, В.И. Рузов, Х. Халаф ГУЗ Ульяновский областной клинический госпиталь ветеранов войн, г. Ульяновск

CORRELATION OF ERYTHROCYTIC PART OF HOMEOSTASIS WITH HEART REMODELING IN HYPERTENSIVE DISEASE PATIENTS M.V. Krestyaninov, V.I. Ruzov, X. Khalaf

Введение Гипертрофия левого желудочка является наибо лее сильным предиктором осложнений и смерти у больных с кардиальной патологией, и у женщин протекает в менее благоприятном варианте.

Идея Анемия неблагоприятно влияет на структур но функциональные показатели левого желудоч ка (ЛЖ) сердца у больных гипертонической бо лезнью (ГБ). Но работ, освещающих состояние миокарда при нормальных значениях показателей эритроцитарного гомеостаза, очень мало, и тема рассматривается недостаточно подробно.

Цель Выявление гендерных особенностей взаимо связи показателей эритроцитарного звена гомео стаза с ремоделированием сердца у больных ГБ.

Материалы и методы Было обследовано 168 лиц с ГБ 2 степени (110 мужчин, 58 женщин). Средний возраст мужчин 51 год, женщин — 57 лет. Исключались лица с симп томатической гипертонией, постинфарктным кардиосклерозом, гематологической патологией. Всем определялся общий гемоглобин (Hb), коли чество эритроцитов в 1 литре (Er), гематокрит (Ht), цветовой показатель (ЦП), среднее содержа ние гемоглобина в эритроцитах (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHC), средний объем эритроцитов (MCV). Выполнялось ЭхоКС по стандартной методике ASE. Результаты обрабатывались с помощью STA

04•2011•ТЕРАПЕВТ

TISTICA 8.0. Статистическая значимость устанав ливалась при p < 0,05.

Результаты У мужчин обнаружены корреляционные связи Ht, MCH и MCHC с линейными и объемными размерами ЛЖ, толщиной стенок, абсолютной и индексированной массой миокарда. Er и Hb кор релиривали с диастолической функцией ЛЖ. У женщин с ГБ выявлены корреляционные связи Er, Hb, Ht и MCHC с диастолической функцией ЛЖ, а MCH и MCV — преимущественно с толщи ной стенок и индексом массы миокарда ЛЖ. В группе мужчин, страдающих ГБ, максималь ные значения Hb (145 /138; 160/; p < 0,001) отме чаются в случае концентрическои гипертрофии (КГ), а MCHC (34,86 /34,34; 35,24/; p = 0,001) — в случае эксцентрической гипертрофии (ЭГ). У женщин с повышенным артериальным давлением MCH (32,04 /27,58; 32,30/; p = 0,019) и MCV (95,72 /80,05; 98,30/; p = 0,036) были наибольшие у исследуемых с концентрическим ремоделирова нием (КР) ЛЖ.

Обсуждение У мужчин показатели эритроцитарного гомео стаза преимущественно коррелировали со струк турными изменениями, а у женщин — с диастоли ческой функцией. Наибольшие показатели эрит роцитарного звена гомеостаза у мужчин наблюда лись при КГ (Hb) и ЭГ (MCHC), тогда как у жен щин — при КР (MCH, MCV). Полученные отли чия женщин от мужчин связываются нами с кар диопротективным действием эстрогенов.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 60

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Клинико-патогенетические подходы к оптимизации антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью в период пневмонии Е.В. Кузьмина, Е.Г. Ефимова, Т.В. Кукушкина, С.В. Новожилова, П.Н. Кораблин МУЗ ГКБ № 3, ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава, г. Иваново ЛДЦ «Эскулап», г. Владимир

CLINICAL AND PATHOGENETICAL APPROACHES TO ANTIHYPERTENSIVE THERAPY OPTIMIZATION IN PATIENTS WITH HYPERTENSIVE DISEASE DURING PNEUMONIA PERIOD E.V. Kuzmina, E.G. Efimova, T.V. Kukushkina, S.V. Novozhilova, P.N. Korablin

Проблема гипертонической болезни является одной из актуальных в современной медицине. Однако особенности антигипертензивной тера пии у больных гипертонической болезнью (ГБ) в период внебольничной пневмонии (ВП) изучены недостаточно. Кроме того, антибактериальная те рапия, являясь этиотропной, направлена исклю чительно на эредикацию возбудителя, но не спо собна быстро и полностью устранить клиничес кие проявления заболевания, главным образом его легочные симптомы и системный компонент воспалительной реакции.

Идея В период пневмонии больным ГБ представля ется целесообразной коррекция фармакотерапии, включающая отмену метопролола или снижение дозы других бета блокаторов до восстановления исходного типа вегетативной регуляции, а также дополнение терапии вегетокорректорами, увели чивающими симпатические влияния на вегета тивный баланс (до рассасывания инфильтрата в легком).

Цель Оценить особенности вегетативных наруше ний у больных гипертонической болезнью в пери од внебольничной пневмонии и обосновать кор рекцию антигипертензивной терапии.

Материалы и методы Обследовано 86 человек в возрасте 53,43 ± 2,33 лет, госпитализированных для лечения в

МУЗ ГКБ № 3 г. Иваново, с верифицированным диагнозом внебольничной пневмонии. В стаци онаре всем пациентам проведено стандартное клиническое обследование по поводу ГБ и ВП. Дополнительно оценивали состояние вегета тивного тонуса по вариабельности сердечного ритма схеме, и опроснику выявления признаков вегетативных изменений А.М. Вейна, шкале HADS.

Результаты и обсуждение Установлено, что у больных ГБ в период ВП вегетативный баланс смещается в парасимпа тическую сторону (LF/HF 0,55) и отличается от периода обострения ГБ, при которой вегета тивный тонус характеризуется избыточным симпатическим влиянием (LF/HF 9,58). Веге тативная дисфункция у больных с ВП на фоне ГБ становится выраженной (49,07 ± 2,42 б.), при развитии пневмонии без сопутствующих заболеваний вегетативная дистония средней степени тяжести (29,12 ± 1,59 б.). При развитии ВП на фоне ГБ возникает нарушение надсег ментарной регуляции вегетативного тонуса с тенденцией к росту астении (HADS, субшкала «тревоги» 9,34 ± 0,18 б., субшкала «депрессии» 14,08 ± 0,21 б.). У пациентов в период обостре ния ГБ преобладающими нарушениями надсег ментарной регуляции вегетативного тонуса ста новятся тревожные расстройства (HADS, суб шкала «тревоги» 13,89 ± 0,14 б., субшкала «деп рессии» 7,68 ± 0,41 б.).

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 61

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Особенности клинического течения хронической обструктивной болезни легких в зависимости от сывороточного уровня растворимых молекул межклеточной адгезии Н.А. Любавина ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития, г. Нижний Новгород

PARTICULARITIES OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE CLINICAL COURSE IN DEPENDENCE OF SERUM LEVEL OF SELL-SELL ADHESION SOLUBLE MOLECULES N.A. Lubavina

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является широко распространенным во всем мире заболеванием. В настоящее время не достаточно изучены особенности иммунного от вета на разных стадиях болезни, не определено значение растворимых молекул адгезии в патоге незе ХОБЛ. Целью настоящей работы явилось определе ние сывороточного уровня растворимых форм ан тигенов адгезии sCD50, sCD54 во взаимосвязи с клиническими и лабораторными показателями у больных ХОБЛ.

Материалы и методы Обследовано 55 больных ХОБЛ. Всем больным проводились общеклиническое обследование, спирометрия. Сывороточное содержание раство римых антигенов адгезии sCD50, sCD54 опреде ляли иммуноферментным методом, результаты представлены в условных единицах (U/ml) в виде Me [25;75]. Образцы сыворотки крови больных сравнивали с образцами сыворотки 16 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту.

Результаты и обсуждение У больных ХОБЛ в целом сывороточный уро вень sCD50 был снижен и составил 273[127;330], также выявлено снижение суммарной и олиго мерной фракций sCD54 в сыворотке крови — 36 [33;69] и 72 [27;115] соответственно. При более детальном рассмотрении данной группы пациентов обнаружено колебание сыво роточного уровня антигенов адгезии: у 40% боль

04•2011•ТЕРАПЕВТ

ных показатели были нормальными или повы шенными (1 я подгруппа), у 60% (2 я подгруппа) — достоверно снижены в сравнении с донорами. У больных 2 й подгруппы в анамнезе отмечена большая приверженность к курению; увеличено число больных, имеющих дыхательную недоста точность 2 3 степени; чаще выявлялся нейтро фильный лейкоцитоз при исследовании крови; чаще определялись рентгенологические признаки эмфиземы легких и пневмосклероза. В лечении больных с низким сывороточным содержанием антигенов адгезии чаще требовалось назначение 2 х и более курсов антибиотикотерапии, а также системных глюкокортикостероидов (дексон в су точной дозе 8 мг и более). У больных ХОБЛ была обнаружена прямая корреляционная связь между содержанием суммарной фракции sCD54 и пока зателями бронхиальной проходимости: ОФВ1, МОС25, МОС50 (R1 = 0,6, p1 = 0,02; R2 = 0,56, p2 = 0,04; R3 = 0,64, p3 = 0,03 соответственно).

Заключение Обнаружены разнонаправленные изменения содержания растворимых молекул адгезии в сы воротке крови у больных ХОБЛ, выявлена связь этих изменений с функциональными параметра ми легких. Снижение сывороточного уровня sCD50 и sCD54 чаще встречалось при более тя желом течении ХОБЛ, что может служить допол нительным диагностическим критерием про грессирования заболевания и необходимости включения иммунокорректоров в комплексную терапию.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 62

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Зависимость эффективности локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты от клинико-рентгенологической характеристики гонартроза А.С. Михайлова, О.В. Теплякова, Л.А. Соколова, Т.Е. Щепочкина ГОУ ВПО «Уральская Государственная Медицинская Академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Екатеринбург

DEPENDENCE OF THE EFFICACY OF LOCAL HYALURONIC ACID MEDICINES THERAPY FROM CLINICAL-ROENTGENOLOGIC GONARTHROSIS CHARACTERISTICS A.S. Mikhailova, O.V. Teplyakova, L.A. Sokolova, T.E. Shepochkina

Идея Изучить факторы, влияющие на эффектив ность локальной терапии гонартроза, для отбора групп пациентов с оптимальным соотношением стоимость курса/эффективность лечения.

Цель Выявить клинические предикторы эффектив ной терапии.

Материалы и методы 49 пациентов с гонартрозом I–IV рентгеноло гических стадий (Ro ст.); из них 4 мужчин, 45 жен щин, медиана возраста 62,9 года. Пациенты были отнесены к 1 й группе (гр.) при I–II Ro ст. (24 че ловека), ко 2 й группе при III–IV Ro ст. (25 чело век). У 30 пациентов при пункции удаляли неболь шое количество невоспалительной синовиальной жидкости (3 я группа), 19 пациентам лечение про водилось на «сухих» суставах (4 я группа). До на чала терапии и по завершении курса из 5 ежене дельных инъекций ферматрона, оценивались по казатели визуально аналоговой шкалы боли, функциональной активности (индекс Лекена). Опрос повторялся спустя 3 и 6 мес. после лечения.

Результаты Участники 1 й группы продемонстрировали уменьшение боли движения на всем протяжении наблюдения (на 37; 78; 6% от исходного соответ ственно после курса, по истечении 3 и 6 мес.). По лучено снижение боли покоя на 11% в день окон чания лечения и на 28% в 3 мес., с последующим возобновлением боли к 6 мес.

Пациенты 2 й и 3 й групп имели близкую ди намику на всех этапах оценки. Так, наблюдалось стойкое снижение боли покоя от исходного на 79; 79; 95% во 2 й группе, и на 39; 90; 97% в 3 й груп пе. В обеих группах произошло уменьшение боли движения на 29% к окончанию лечения; на 35% (2 я группа) и на 68% (3 я группа) к 3 мес. наблю дения. Отмечено возобновление боли движения к 6 мес. У пациентов 4 й группы боль движения умень шилась на 39, 49, 10% от исходного соответствен но 3 м точкам контроля. Получено снижение бо ли покоя на 61% к окончанию курса, и последую щее ее возобновление с 3 мес. Пациенты 1 й и 4 й групп весь период наблю дения имели прогрессирующее увеличение функ циональной активности с максимумом эффекта на 6 мес. (62% — в 1 й группе и 65% — в 4 й груп пе). Участники 3 й группы показали единый ре зультат на протяжении всего наблюдения (34, 34, 34). Во 2 й группе эффект от лечения был выра жен меньше: улучшение на 18, 30, 7% соответ ственно точкам наблюдения.

Вывод Максимальный эффект в отношении основ ных симптомов гонартроза (боль механического характера, функциональные нарушения) получен у пациентов с I–II Ro ст., и «сухими» суставами. Предикторами эффективной терапии боли покоя явились III–IV Ro ст. гонартроза и наличие экссу дата в полости сустава, что может свидетельство вать о противовоспалительной активности препа рата.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 63

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Динамика показателей воспалительного статуса больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на фоне годичного приема периндоприла Т.Н. Зверева, В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш Учреждение РАМН «Научно$исследовательский институт комплексных проблем сердечно$сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН», ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава», г. Кемерово

DYNAMICS OF INFLAMMATIONAL STATUS INDEXES IN PATIENTS SUFFERING FROM ARTERIAL HYPERTENSION IN COMBINATION WITH 2-TYPE DIABETES ON THE PHONE OF ONE-YEAR PERINDOPRIL INTAKE T.N. Zvereva, V.V. Kashtalap, O.L. Barbarash

Выявление и лечение пациентов с артериаль ной гипертензий (АГ) является актуальной проб лемой здравоохранения. Сахарный диабет 2 типа (СД2) — это значимый фактор риска у пациентов с АГ, существенно увеличивающий вероятность раннего развития сердечно сосудистых осложне ний. Ведение пациентов с сочетанием АГ и СД2 является актуальной задачей в плане подбора оп тимального гипотензивного препарата (или груп пы препаратов), не только с позиции быстрейше го достижения целевых цифр АД, но и для профи лактики развития поражений органов мишеней АГ и ассоциированных клинических состояний. Целью исследования было оценить плеотроп ный противовоспалительный эффект периндоп рила у пациентов с сочетанием АГ и СД2.

Материал и методы В исследование включено 26 амбулаторных пациента терапевтического приема с верифици рованными диагнозами АГ и СД 2 типа, не полу чавшие ранее гипотензивной терапии. Пациен там был назначен ингибитор АПФ периндоприл в начальной дозе 5 мг один раз в сутки, в течение 3 х месяцев проводилась титрация дозы препа рата до достижения целевого уровня АД или мак симальной суточной дозы. Средний возраст больных — 52,1 ± 6,4 года; мужчин — 3 (11,5%). Всем пациентам амбулаторно до начала терапии проводились исследования: воспалительного

04•2011•ТЕРАПЕВТ

статуса (концентрация в плазме крови IL 1α; IL 6; IL 8; IL 10; FNT α; CRP методом ИФА). Через год проводилось аналогичное обследование. Статистическая обработка результатов проводи лась при помощи программного обеспечения Statistica 8.0 (США).

Результаты Исследование провоспалительного статуса па циентов с ГБ ассоциированной с СД 2 типа до на чала лечения периндоприлом и через год регуляр ного приема периндоприла и достижения целе вых значений АД, показало достоверное сниже ние таких факторов воспаления, как IL 6 (4,06 → 0,96; р < 0,005 пг/мл); FNT α (5,76 → 3,36 пг/мл; р < 0,003); CRP(0,83 → 0,35 г/л; р <0,005). Кон центрация IL 1α (1,24 → 0,79 пг/мл; р = 0,011) и IL 8 (7,86 → 5,78 пг/мл; р = 0,007) в сыворотке крови так же уменьшалась, но эти показатели не были менее достоверными. Наряду в уменьшени ем концентрации провоспалительных цитакинов, на фоне годичного приема периндоприла досто верно увеличилась концентрация в плазме крови противовоспалительного IL 10 (2,18 → 3,78 пг/мл; р < 0,005). Таким образом, возможно говорить о наличии у и АПФ периндоприла способности влиять на провоспалительный статус пациентов: подавлять факторы субклинического воспаления и активи зировать противовоспалительный IL 10.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 64

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Изменения электрического потенциала миокарда левого желудочка у больных с различными формами ишемической болезни сердца А.Н. Каллаева, А.В. Османова, З.М. Агмадова, М.Г. Алиева, З.М. Шахшаева Дагестанская государственная медицинская академия, г. Махачкала

CHANGES OF LEFT VENTRICLE MYOCARDIAL ELECTRIC POTENTIAL IN PATIENTS WITH DIFFERENT FORMS OF ISCHEMIC HEART DISEASE A.N. Kallaeva, A.V. Osmanova, Z.M. Agmadova, M.G. Alieva, Z.M. Shakshaeva

Вопрос электрической активности миокарда при различных формах ишемической болезни сердца несмотря на всю прогностическую важ ность на данный момент до конца не изучен и представляет интерес как для исследователей, так и для клиницистов.

Цель Изучить особенности электрической активно сти сердца у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца (ИБС).

Материалы и методы 61 больной с различными формами ИБС (20 — стабильная стенокардия, 20 — нестабильная сте нокардия, 21 — не Q инфаркт миокарда). Сред ний возраст 60,2 ± 2,3 года. Контрольная группа 43 практически здоровых лиц, средний возраст — 59,1 ± 2,1 года. Всем проводилось ЭКГ картогра фическое обследование электрической активнос ти сердца, с помощью методики многополюсного прекардиального ЭКГ картирования сердца. Рас считывали интегральные карты разности потен циалов (за весь период QRS) и изоинтегральные карты за первую (0–30 мс), среднюю (30–60 мс) и последнюю треть (65–90 мс) желудочковой депо ляризации.

Результаты У больных стабильной стенокардией наблю далось увеличение электрической активности ЛЖ, происходила задержка охвата возбуждени ем стенки ЛЖ. На интегральной и изоинтеграль ной картах разности потенциалов («ИБС» — «Норма») наблюдалась обширная область диф

фузного увеличения электрического потенциа ла. У больных нестабильной стенокардией, в от личие от пациентов с ИБС и стабильной стено кардией, на фоне сохраняющейся тенденции к возрастанию суммарной электрической актив ности миокарда ЛЖ выявлялось достоверное ло кальное уменьшение электрического потенциа ла в области верхней или нижней части МЖП на протяжении первой трети деполяризации желу дочков (0–30 мс). А у пациентов с острым не Q инфарктом миокарда отмечались локальные зо ны ограниченного снижения активности мио карда ЛЖ на протяжении всего периода деполя ризации желудочков.

Выводы У больных стабильной стенокардией наблюда ется существенное увеличение электрической ак тивности миокарда ЛЖ, обусловленное постепен ным развитием гипертрофии ЛЖ. У больных не стабильной стенокардией на фоне сохраняющей ся тенденции к росту электрической активности миокарда ЛЖ выявляется локальное уменьшение электрического потенциала и замедление охвата возбуждением ЛЖ, что указывает на наличие ин трамуральных участков фиброза и, возможно, ги бернирующего миокарда. Основным критерием диагностики не Q инфаркта миокарда с исполь зованием данной методики является обнаружение на изоинтегральных картах разности положитель ных потенциалов ограниченной зоны, в которой определяется значительное (на 30% и больше по сравнению с окружающим миокардом) снижение электрического потенциала (или даже отрица тельный потенциал).

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 65

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Динамическое наблюдение при тромбоэмболии легочной артерии у больных ишемической болезнью сердца И.В. Багрова, Г.А. Кухарчик, В.И. Серебрякова, И.С. Кленина СПбГУЗ Городская больница № 23, г. Санкт$Петербург

DYNAMIC OBSERVATION IN CASE OF PULMONARY ARTERY THROMBEMBOLIA IN ISCHEMIC HEART DISEASE PATIENTS I.V. Bagrova, G.A. Kukharchik, V.I. Serebryakova, I.S. Klenina

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является 3 й по частоте причиной летальности от сердечно сосудистых заболеваний после смертности при инфарктах миокарда и инсуль тах. Некоторыми исследователями указывает ся, что ТЭЛА при заболеваниях сердечно сосу дистой системы имеет более серьезный про гноз.

Цель исследования Подтвердить высокий уровень летальности у пациентов ТЭЛА в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС), частое формирование постэмболической легочной гипертензии у них.

Методы исследования Анализ особенностей состояния пациентов в течение одного года после перенесенной ТЭЛА у больных с ИБС, находившихся на лечении в отде лениях 23 городской больницы г. Санкт Петер бурга за период с 2005 по 2009 год.

Результаты Под нашим наблюдением в стационаре нахо дился 71 больной, среди них женщин 43 (60,6%), мужчин 28 (39,4%), средний возраст составил 66,2 ± 8,9 лет. Уровень летальности па циентов с ТЭЛА при ИБС в течение одного года равнялся 49,3%. Максимальное количество ле тальных исходов регистрировалось в течение первого месяца и составило 17 случаев (23,9%), в течение 3 х месяцев умерли 23 пациента (32,4%).

04•2011•ТЕРАПЕВТ

При установлении диагноза больные получали терапию прямыми и непрямыми антикоагулянта ми, аниагрегантами. 56 больных, выписавшихся из стационара, продолжали наблюдаться. В течение первого го да наблюдения прогрессирование хронической сердечной недостаточности (СН) наблюдалось у 21 пациента (37,5%), рецидивы ТЭЛА — у 9 больных (16,1%), инфаркт миокарда развился у 5 больных (8,9%), острое нарушение мозгового кровообращения — у 4 (7,1%). При выполнении эхокардиографии больным с благоприятным исходом через один год выявлено, что у боль шинства пациентов систолическое давление в легочной артерии снижалось до 30 мм рт. ст., но в 37% случаев оно оставалось на высоком уров не или даже нарастало.

Обсуждение В проведенном исследовании выявили высо кий риск неблагоприятного исхода у пациентов с ТЭЛА в сочетании с ИБС. По литературным дан ным максимальная летальность при ТЭЛА отме чалась в течение первого месяца. В нашем иссле довании смертность за первый месяц также была наиболее высокой и составила 23,9%. Леталь ность за 3 месяца достигла 32,4%. Этот показатель больше, чем в регистре ICOPER (17,5%) и регист ре RIETE (8,7%). Мы предполагаем, что при ТЭ ЛА в сочетании с ИБС чаще развивается хрониче ское легочное сердце. Высокий уровень смертно сти связан с рецидивированием ТЭЛА и нараста нием СН.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 66

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Влияние нутритивной поддержки на композицию тела и уровень системного воспаления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью К.Б. Шавгулидзе, Н.А. Былова ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет» Росздрава, г. Москва

INFLUENCE OF NUTRITIVE SUPPORT AT BODY COMPOSITION AND SYSTEMIC INFLAMMATION LEVEL N PATIENTS WITH CHRONIC CARDIAC INSUFFICIENCY K.B. Shavgulidze, N.A. Bylova

Пациенты с признаками сердечной кахексии характеризуются более высокими показателями маркеров воспаления, чем пациенты с нормаль ной массой тела. У пациентов с сердечной ка хексией одним из способов снижения активно сти провоспалительных цитокинов является увеличение массы тела, не только мышечной но и жировой массы тела. Таким образом, мы счи таем, что одним из методов коррекции уровня маркеров воспаления у данной категории паци ентов может рассматриваться нутритивная под держка.

Цель Изучение динамики состава тела, провоспали тельных цитокинов и адипокинов у пациентов с ХСН III IV ФК по NYHA на фоне применения смесей для энтерального питания Пептамен и Модулен.

Материалы и методы Было включено 180 человек с хронической сердечной недостаточностью ишемического гене за III IV ФК по NYHA, все пациенты были разде лены на 3 группы: 1 я группа получала питатель ную смесь Модулен; 2 я группа получала пита тельную смесь Пептамен; 3 я группа получали только стандартную терапию, а также необходи

мый объем нутриентов в рамках диеты № 10. Всем пациентам проводили физикальный осмотр, био импедансный анализ состава тела, каллиперомет рию, анализ крови, 6 минутный тест.

Результаты Во всех группах на 21 й день было выявлено снижение ИМТ, веса, ТМТ, жировой ткани, об щего количества жидкости, а также СРБ, ФНОα, адипонектина. На 224 й день в 1 й группе было получено увеличение ИМТ, веса, ТМТ, жировой ткани, снижение уровня общей жидкости, а также снижение уровней СРБ, ФНОα и адипонектина. Во 2 й и 3 й группах было получено увеличение ИМТ, вес, ТМТ, жи ровая ткань, а также общего количества жидко сти. Уровень СРБ, адипонектина и ФНОα в этих группах не изменились.

Выводы На фоне применения смеси Модулен отме чается увеличение жировой и тощей массы тела, а также снижение уровня общей жидкости, сни жение уровня хронического воспаления и уров ня адипонектина. Что, вероятно, привело к улучшению показателей 6 минутного теста и показателей ШОКС, уменьшению количества госпитализаций и летальных исходов.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 67

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Влияние тромболитической терапии на показатели индекса аугментации, скорости пульсовой волны и центрального артериального давления у пациентов с острым инфарктом миокарда И.М. Плиева, Е.А. Кокин, Н.А. Былова, И.И. Дайтер ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет» Росздрава, г. Москва INFLUENCE OF THROMBOLYTIC THERAPY AT AUGMENTATION INDEX DATA, DATA OF PULSE WAVE AND CENTRAL ARTERIAL PRESSURE SPEED IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION I.M. Plieva, E.A. Kokin, N.A. Bylova, I.I. Daiter Ранее нами была проведена оценка индекса ауг ментации (ИА), скорости пульсовой волны (СПВ) и центрального АД (ЦАД) у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) в сравнении с конт рольной группой, которые наблюдались с диагно зом нестабильной стенокардии, но без ИМ в анам незе. Полученные результаты свидетельствовали о том, что у пациентов с ОИМ показатели ИА и СПВ значительно выше, чем в группе контроля, и на пе риод всего стационарного лечения сохранялись на достаточно высоких значениях.

Цель Оценить влияние тромболитической терапии (ТЛТ) на уровень и динамику ИА, СПВ и ЦАД у пациентов с ОИМ, а также оценить частоту разви тия сердечно сосудистых событий в течение 12 мес. наблюдения.

Материалы и методы В исследование включались пациенты (n = 57) не старше 65 лет с диагнозом ОИМ с элевацией сегмен та ST, время от начала развития интенсивного анги нозного приступа не более 6 часов. Пациенты основ ной группы были рандомизированы: группа 1 ТЛТ альтеплазой, группа 2 ТЛТ стрептокиназой. Паци енты с ОИМ, без перенесенного ИМ в анамнезе, ко торым по срокам от начала развития ангинозного приступа проведение ТЛТ было противопоказано были включены в группу контроля. По основным характеристикам группы были сопоставимы между собой. Период наблюдения составил 12 мес. с момента развития ОИМ. Мето дом аппланационной тонометрии на 1, 3, 5, 7 сут ки, при выписки и через 12 мес. от начала разви тия ИМ измерялись ИА, СПВ и ЦАД, проводи

04•2011•ТЕРАПЕВТ

лась оценка нежелательных явлений (НЯ). Про ведение данного исследования на базе ГКБ № 4 было одобрено ЛЭК 4 й ГКБ.

Результаты исследования В ходе исследования выявлено, что у пациен тов на фоне проведенного ТЛТ альтеплазой пока затели ниже (ИА: 36,9 ± 2,1%, СПВ 8,6 ± 1,1 м/с, ЦАД 108 ± 5,5 мм рт. ст.), чем у пациентов с ТЛТ стрептокиназой (ИА: 34,1 ± 2,6%, СПВ 9,1 ± 1,6 м/с, ЦАД 115 ± 6, 1 мм рт. ст.). В течении 12 мес. наблюдения в группе 1 показатели снизились, по сравнению с показателями при поступлении в стационар (ИА: 52,4 ± 3,6 %, СПВ 8,6 ± 1,3 м/с, ЦАД 102,5 ± 7,1 мм рт. ст.), и по сравнению с по казателями группы 2 на 12 мес. наблюдения (ИА: 48,2 ± 4,6%, СПВ 10,0 ± 1,4 м/с, ЦАД 110,0 ± 7,1 мм рт. ст.). У пациентов, без проведенного ТЛТ показатели были статистически значимо выше, чем у пациентов с ТЛТ ИА: 10,9 ± 4,2% (p < 0,05), СПВ 10,2 ± 1,3 м/с, 123,4 ± 6,1 мм рт. ст. Че рез 12 мес. в показателях контрольной группы улучшения не было выявлено. За время наблюде ния были выявлены НЯ в обеих группах, но коли чество НЯ в группе, с проведенной ТЛТ ниже, чем в группе без ТЛТ. У пациентов, которым была проведена ТЛТ альтеплазой количество НЯ ниже, чем у пациентов с ТЛТ стрептокиназой.

Вывод ТЛТ способствует снижению ИА и СПВ, тем самым улучшается эндотелиальная дисфункция, что не может не оказывать положительного влия ния на прогноз заболевания. Данные выводы под тверждаются оценкой НЯ в течении 12 месяцев наблюдения.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 68

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Влияние кардионата на ремоделирование левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом Е.Д. Евтерева ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», г. Волгоград

INFLUENCE OF CARDIONATE AT LEFT VENTRICLE REMODELING IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART INSUFFICIENCY AND METHABOLIC SYNDROME E.D. Evtereva

Цель исследования Влияние кардионата (мельдония) в составе комбинированной терапии хронической сердеч ной недостаточности (ХСН) на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с ХСН и ме таболическим синдромом (МС).

Материалы и методы Обследовано 60 пациентов в возрасте 45–65 лет, ХСН II–III функционального класса по клас сификации ОССН (2002) с сопутствующим МС. Все пациенты получали базисную терапию ХСН (эналаприл, бисопролол, симвастатин, аспирин). При необходимости нитраты, диуретики. Паци ентам 1 й группы (30 человек) дополнительно на значался кардионат (ООО «ШТАДА Маркетинг», Россия) в дозе 1,0 г/сут перорально. Средние до зировки препаратов базисной терапии в группах достоверно не различались. Продолжительность исследования — 12 недель. Изучение морфофунк ционального состояния сердца проводили мето дом эхокардиографии на аппарате SONOLINE G 50 (Германия). Рассчитывали массу миокарда ЛЖ по формуле Devereux, индекс массы миокарда ле вого желудочка (ИММЛЖ). Выделяли следующие виды ремоделирования ЛЖ: концентрическое ре моделирование, концентрическая гипертрофия, эксцентрическая гипертрофия.

Полученные результаты В обеих группах исходно отмечено увеличение ИММЛЖ по сравнению с нормальными показа телями. Средние значения ИММЛЖ в 1 й и 2 й группе составили 139,2 ± 23,3 и 138,6 ± 28,0 г/м2.

По окончании 12 недельного курса терапии ИММЛЖ достоверно не изменился в обеих груп пах. В 1 й группе ИММЛЖ был — 137,4 ± 17,3 г/м2, во 2 й группе — 137,7 ± 22,1 г/м2. Среди больных ХСН и сопутствующим МС были обна ружены все 4 варианта геометрии ЛЖ. Нормаль ная геометрия ЛЖ в группе пациентов, дополни тельно получавших кардионат, исходно встреча лась у 23,3% пациентов, по окончании курса тера пии — у 30%. В контрольной группе в начале ис следования было 20% больных с нормальной гео метрией ЛЖ, через 12 недель — 23,3%. Различия между группами по конечным показателям на уровне тенденции. Наиболее неблагоприятные типы ремоделиро вания — эксцентрическая и концентрическая ги пертрофии ЛЖ (ЭГЛЖ и КГЛЖ) встречались у 30% и 10% пациентов в 1 й группе, а во 2 й груп пе — у 26,7% и 10% пациентов. В конце 12 недель ной терапии ЭГЛЖ в 1 й группе была выявлена у 26,7% больных, КГЛЖ — у 6,6%. В то время, как во 2 й группе изменений по количеству больных с данными типами ремоделирования ЛЖ не про изошло (р < 0,05).

Выводы Кардионат в составе комбинированной тера пии больных ХСН и МС способствует улучше нию структурно функциональных параметров сердца. Это проявляется уменьшением доли концентрического ремоделирования и эксцент рической гипертрофии ЛЖ и более частым вы явлением нормальной геометрии левого желу дочка.

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 69

РАБОТЫ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ

Определение антигензависимой активации В-лимфоцитов как метод лабораторной верификации поражения нервной системы при ревматоидном артрите Ф.А. Юсупов, А.Т. Мамасаидов, С.А. Грошев Южный филиал Кыргызского государственного медицинского института переподготовки и повышения квалификации, г. Ош, Кыргызская Республика

ESTIMATION OF ANTIGEN-SELECTED B-LYMPHOCYTES ACTIVATION AS LABORATORY VERIFICATION METHOD OF NERVOUS SYSTEM DAMAGE IN RHEUMATOID ARTHRITIS CASE F.A. Yusupov, A.T. Mamasaidov, S.A. Groshev

Проблема ревматоидного артрита (РА) сохра няет свою актуальность. Поражение нервной сис темы (НС) при РА значительно ухудшает прогноз в отношении качества жизни и сокращает ее про должительность. Не снижается острота вопроса разработки методов верификации поражения НС при РА, которые имели бы высокие уровни чув ствительности и специфичности и были бы про сты для использования в качестве скрининговых тестов.

Цель работы Обоснование возможности использования оп ределения антигензависимой активации В лим фоцитов (АЗАВЛ) больных РА в качестве способа диагностики неврологических проявлений этой болезни.

Материал и методы Наблюдали 64 больных РА с поражением НС (основная группа пациентов). Для сравнения об следовали 3 группы лиц: 42 больных РА без пора жения НС; 30 пациентов с поражением перифе рической НС неаутоиммунного генеза; 30 человек с патологией ЦНС неаутоиммунного генеза. Кон троль — 30 практически здоровых лиц. Все больные РА изучались до начала активно го лечения. Определение АЗАВЛ проводили в монослое В клеток с помощью количественной цитофлюори метрии. В качестве антигена использовали стан дартизованный препарат ткани головного мозга свиней церебролизин («Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ», Австрия) в разведении 1:50.

04•2011•ТЕРАПЕВТ

Установив среднее значение изучаемого пока зателя в группе здоровых, вычислили нормаль ные уровни АЗАВЛ: нашли максимальное значе ние доверительного интервала по формуле: dmax = M ± 2σ. Уровень 168,9 усл. ед. был принят за верхнюю границу нормы. Положительным ре зультатом данного лабораторного теста стали счи тать значение показателя 169 усл. ед. и выше.

Результаты При РА с поражением НС показатель АЗАВЛ превышал границы нормальных значений (p < 0,001). Уровень АЗАВЛ у больных основной груп пы был выше, чем у пациентов в группах сравне ния (p < 0,001). Между показателями АЗАВЛ у здоровых лиц и в группах сравнения не было до стоверной разницы. Наибольшая частота положительных результа тов АЗАВЛ отмечалась в основной группе (90,6%). В группах сравнения и контроля удельный вес па циентов с положительными результатами теста был более низким (р < 0,001). Частота положи тельных данных АЗАВЛ между группами сравне ния достоверно не отличалась.

Заключение Определение показателей АЗАВЛ с цереброли зином в качестве антигена оказалось методом ди агностики неврологических проявлений РА с вы сокой чувствительностью (90,6%) и специфично стью (100,0%). Способ прост, быстр и дешев, что может служить основанием для использования его в виде скринингового метода для выявления поражения НС при РА.

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011

23:38

Page 70

ИНФОРМАЦИЯ

К сведению авторов! Правила оформления научных статей в научно-практических журналах ЗАО «Медиздат» FOR AUTHORS! DESIGN RULES OF SCIENTIFIC ARTICLES IN THE SCIENTIFIC AND PRACTICAL JOURNALS ZAO «MEDIZDAT» «ТЕРАПЕВТ» — научно практический рецензируе мый журнал, публикует: — научные обзоры и статьи по выполняемым НИР и НИОКР, кандидатским и докторским диссертациям, ре зультатам клинической работы, разрабатываемые и утвер жденные Министерством здравоохранения и социального развития РФ: методические пособия, рекомендации; — Федеральной службой по надзору в сфере здравоох ранения и социального развития: новые медицинские тех нологии и оборудование; — результаты клинических испытаний, оригинальных научно практических исследований, информацию о съез дах и конференциях, рецензии на монографии, методиче ские пособия и рекомендации, избранные лекции и семи нары ведущих ученых и клиницистов по актуальным проблемам медицины, в соответствии с профилем журна ла; информацию о юбилеях, памятных датах и т. п. Редакционная коллегия журнала просит авторов оформ лять материал, направляемый в редакцию, в строгом соответ ствии с правилами. 1. Статьи оформляются по традиционным для отечес твенных и мировых научных журналов требованиям: на звание статьи и резюме на русском и английском языках, ключевые слова. Для научных статей по выполняемым кандидатским и докторским диссертациям, в соответ ствии с требованием ВАК, в описании результатов науч ных исследований должны быть указаны: цель исследова ния, материалы и методы, результаты, обсуждение, выво ды или заключение. Статистический анализ полученных научных результатов исследования, список используемой литературы — обязательно. 2. Статья аспиранта (соискателя) должна иметь визу научного руководителя и автора; сопровождаться офици альным письмом от учреждения, где выполнена работа, с указанием названия статьи и авторов, если статья диссер тационная, указать в направлении. Статья должна быть подписана всеми автоpами. В конце статьи указать сведе ния о каждом авторе: фамилия, имя, отчество, ученая сте пень, звание, должность, домашний и электронный адрес, контактный телефон. 3. Статья должна быть представлена в двух экземпля рах. Обязательно наличие материала в электронном виде (по электронной почте или на диске). Размер научных ста тей, включая резюме, таблицы, рисунки, список литерату ры, не более 12–15 страниц, научных обзоров до 15, хро ники (юбилеи) 3–4, рецензий 3–5. 4. Текст печатать в редакторе Word в системе Windows, шрифтом Times New Roman, перенос слов не делать, 14 кеглем, интервал — 1,5, включая резюме, таблицы, список литературы, подписи под рисунками. Названия статьи на бирать прописными буквами полужирным шрифтом, инициалы и фамилии авторов — полужирным шрифтом, место работы и город курсивом.

5. Таблицы и рисунки должны быть напечатаны на от дельной странице, иметь название и номер. В тексте и на полях статьи слева должны быть обозначены места таблиц и рисунков (например, табл. 1, рис. 1). Фотографии и то мограммы должны быть размером 6х9 см. Соблюдать по ля: 4 см слева, 3 см вверху, 1 см справа, 2 см внизу. Все стра ницы должны быть пронумерованы. 6. Сокращения (кроме общепринятых) не допускают ся. Условные обозначения специальных терминов при первом упоминании приводятся полностью. 7. Математические формулы должны быть четко напи саны с указанием строчных (м) и прописных (М) букв, по казателей степени, индексов, цифр. 8. Список цитируемой литературы в алфавитном по рядке печатается на отдельном листе и должен содержать не более 15 наименований. Сначала приводятся работы отечественных авторов, затем — зарубежных. Список литературы должен быть составлен следующим образом: фамилия и инициалы автора, название журнала, год, том, номер выпуска, страницы «от» и «до». Для книг и сборников — фамилии и инициалы авторов, заглавия по титульному листу, место, год издания, количество стра ниц. Если цитируется несколько работ одного автоpа (в соавторстве), их располагают в хронологическом поряд ке. При ссылках на авторефераты диссертаций указы вать их название. Библиографические ссылки в тексте статьи даются в квадратных скобках цифрами в соответ ствии со списком. 9. К оригинальной статье должно быть приложено ре зюме (отражение основного содержания работы), на от дельном листе объемом 1/3 страницы на русском и анг лийском языках с указанием названия статьи, инициалов и фамилии авторов и список ключевых слов. 10. Все материалы, поступающие в редакцию, рецен зируются, редактируются. 11. Предоставление в редакцию статей, ранее опубли кованных или направленных для публикаций в другие из дания, не допускается. 12. Статьи, оформленные с нарушением перечислен ных выше правил, редакция к рассмотрению не принима ет и авторам не возвращает. Рецензии о замечаниях по со держанию научных статей направляются авторам. Науч ные статьи аспирантов и оформивших подписку на жур нал ВНПН — бесплатно. Статьи следует направлять по адресу редакции: Почтовый адрес: 101031, Москва, а/я 49; раб. тел. (8 499) 257 01 35; 8 903 726 65 56, 455 92 01 Е mail: medizdat@bk.ru; lenmed@mail.ru; autom@proc.ru; lfkss@mail.ru

ТЕРАПЕВТ•2011•04

7-TER-04-2011.qxd

23.03.2011