AreaPediatrica | Vol. 22 | n. 3 | luglio–settembre 2021

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Epatite virale e ipertransaminasemia: come è cambiata l’epidemiologia / Vaccinarsi in gravidanza per tutelare mamma

Rivista ufficiale di Formazione continua della Società Italiana di Pediatria Vol. 22 | n. 3 | luglio–settembre 2021

e neonato / Il bambino cronico: punto di riferimento il pediatra / IRR pediatriche, seconda parte: la profilassi / Dalla genetica all’epigenetica nello spettro autistico / Dietro alla MIRM ancora il mycoplasma / Un ittero atipico: il caso di A.

CEFIXORAL È indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 6 mesi di età, nel trattamento delle infezioni sostenute da microorganismi sensibili alla cefixima e in particolare1: • Infezioni otorinolaringoiatriche (otite media, tonsillite) • Infezioni delle alte vie respiratorie (faringite) • Infezioni delle basse vie respiratorie (polmonite, bronchite) • Infezioni del rene e delle vie urinarie Le reazioni indesiderate con le cefalosporine sono essenzialmente limitate a disturbi gastrointestinali e, occasionalmente, a fenomeni di ipersensibilità1. Per ulteriori informazioni, consultare RCP: https://rcp.menarini.it/rcp/menarini/CEFIXORAL/

1

razione t s i n i m som o1 al giorn

PREZZO AL PUBBLICO:* 13,60 € Posologia bambini a partire da 6 mesi di età: 8 mg/kg/die1 Granulato per sospensione orale

Compresse rivestite 1

e istrazion 1 sommin o al giorn

Compresse dispersibili PREZZO AL PUBBLICO:* 11,97 € Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR) Rimborsabile in CLASSE A

Posologia adulti: 1 cpr/die1 • Cpr rivestite • Cpr dispersibili

*Prezzo comprensivo delle riduzioni temporanee di cui alle determinazioni AIFA 30 dicembre 2005, 3 luglio 2006 e 27 settembre 2006

1. RCP Cefixoral

CEFI 21 01

Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR) Rimborsabile in CLASSE A

Depositato presso AIFA in data 09/12/2020

Granulato per sospensione orale

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Luciana Indinnimeo

Il programma europeo economicosociale per la transizione dei nostri stili di vita verso comportamenti più attenti all’ambiente e più orientati alle tecnologie digitali è un dato di fatto. Sarà lento, ma il cambiamento è iniziato > 101 [ TUTTO SU / 1 ] Epatite virale e ipertransaminasemia Francesco Scarlata

L’epidemiologia dei diversi agenti di virus epatitici, oggi, è del tutto diversa rispetto agli ultimi decenni del secolo scorso: com’è cambiata nei Paesi sviluppati ma non solo? > 102 [ COME SI FA ] Le vaccinazioni in gravidanza

[ L’INTERVISTA ] Il pediatra e il bambino con malattia cronica Sandra Frateiacci

Il pediatra di famiglia e il pediatra specialista devono, ancor di più in tempi di pandemia, essere un punto di riferimento per i bambini cronici e le loro famiglie > 115 [ TUTTO SU / 2 ] La prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti – Seconda parte Consensus intersocietaria 2020

In questa seconda parte del documento di consenso intersocietario sulle IRR, viene trattata la profilassi delle infezioni: dalla supplementazione di vitamine alle medicine complementari all’antibioticoprofilassi > 117

Giovanni Corsello

La somministrazione di alcuni vaccini in età fertile e in gravidanza può proteggere la donna e il neonato dal rischio di infezioni durante la gestazione, nel periodo del travaglio e del parto e nei primi mesi di vita > 110

[ TUTTO SU / 3 ] Dalla genetica all’epigenetica: cosa cambia nella pratica clinica dell’ASD Cristina Panisi, Ernesto Burgio

L’epigenetica come chiave di lettura, nello spettro autistico, per orientare le scelte in campo clinico: dalla prevenzione primaria alla pianificazione di un modello di assistenza coerente ed efficace > 126 [ CASO CLINICO / 1 ]

MIRM, l’ennesima faccia del mycoplasma

Giuseppe Maiorino, Erika Moisè, Maria E. Di Cicco, Francesco Massei, Giampiero I. Baroncelli, Diego Peroni

La MIRM va presa in considerazione come diagnosi in pazienti con mucosite in sedi multiple, preceduta da sintomi prodromici e associata a manifestazioni cutanee > 134 [ CASO CLINICO / 2 ] A., un lattante con ittero

Catharina Hooft con la sua bambinaia, olio su tela di Frans Hals realizzato tra il 1619 e il 1620 e conservato allo Staatliche Museen di Berlino. In questo doppio ritratto, sottile invenzione di Hals, viene rappresentato un ingegnoso espediente con cui l’autore riesce a cogliere nell’immagine un momento di vita: la bambinaia, a quanto pare, stava per presentare una mela alla fanciulla quando entrambe sono state distratte dall’avvicinarsi di uno spettatore, al quale infatti sembrano rivolgersi spontaneamente.

I gesti e le espressioni della nutrice e di Caterina spiccano per raffinatezza; lo schema dei colori mostra ancora la tonalità scura dei primi ritratti di Hals, e la minuziosa esecuzione del costume, riccamente ricamato della bambina, è esaltata da una deliziosa vivacità nelle pennellate sul volto e sulle mani.

Alessia Morreale, Claudio Giacomozzi, Maria Luisa Casciana, Federica Girelli, Laura Dotta, Antonella Meini, Silvia Fasoli

Quando si è davanti ad un caso clinico atipico, si conferma come determinante il ricorso alla diagnosi differenziale > 137 [ QUIZ ]

Test di autovalutazione> 139

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[ EDITORIALE ] Un lungo cammino

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In copertina: Catharina Hooft con la sua bambinaia, Frans Hals, 1619/1620, olio su tela, 68x65 cm, Staatliche Museen di Berlino All’interno: (pag. 102) ‘Guerrieri’ (part.), Carlo, 4 anni, pastello su carta, 21x30cm; (pag. 110) ‘Zero hunger stategy', Lena, 8 anni, tecnica mista su carta (part.), 30x30cm; (pag. 117) ‘La città di notte’ Bernardo, 5 anni, marker su carta, 21x30cm; (pag.126) ‘L'arrivo dell'astronave’ (part.), Pietro, 10 anni, marker su carta, 21x30cm; (pag. 134) ‘Gatto matto’, Pietro, 10 anni, pastelli su carta, 30x21cm; (pag. 134) ‘Pikachu giallo’,Clara, 5 anni, marker su carta, 30x21cm.

Rivista ufficiale di Formazione continua della Società Italiana di Pediatria Direttore Scientifico

Società Italiana di Pediatria

Luciana Indinnimeo Professore di Pediatria Università di Roma ‘Sapienza’

via Libero Temolo, 4 - 20126 Milano tel. 02 4549 8280, fax 02 4549 8199 cell. 340 4244 544

Comitato Editoriale

Presidente

Sandra Brusa Giovanni Cavagni Maria Elisabetta Di Cosimo Dante Ferrara Pietro Ferrara Luciana Indinnimeo Claudio Romano Rocco Russo Pier-Angelo Tovo Renato Vitiello

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Manuela Baroncini Il Pensiero Scientifico Editore via S. Giovanni Valdarno, 8 - 00138 Roma e-mail: m.baroncini@pensiero.it Direttore Responsabile

Luca De Fiore ISSN 2385-0736 Autorizzazione del Tribunale di Milano n. 311 del 5 maggio 2000

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Giuseppe Banderali Renato Turra Tesoriere

Rino Agostiniani Consiglieri

Elena Bozzola Vita Antonella Di Stefano Luigi Greco Carmine Pecoraro Simone Rugolotto Elvira Verduci Consiglieri junior

Antonio Di Mauro Chiara Mameli Sara Sollai Delegato Consiglio Nazionale

Francesco Chiarelli Delegato Consulta Nazionale

Fabio Midulla Progetto grafico e impaginazione

Chiara Caproni immagini&immagine - Roma Stampa

TiPrinting via delle Case Rosse, 23 - 00131 Roma Finito di stampare nel mese di settembre 2021

Delegato Conferenza Gruppi di Studio

Renato Cutrera

[ EDITORIALE ] di Luciana Indinnimeo direzione.areapediatrica@sip.it

Un lungo cammino

viene dai sistemi più vasti entro cui si svolgono le nostre vite. Ad esempio quando qualcuno vuole del pane tostato, dobbiamo assicurarci che ci sia un sistema in grado di fornire il pane, il tostapane e la corrente per alimentarlo senza aggiungere gas serra all’atmosfera. Non risolveremo il problema dicendo che sarebbe opportuno mangiare poco pane tostato!

Per mettere insieme questo nuovo sistema energetico è necessaria quindi un’azione concertata, prendere coscienza del problema e partecipare attivamente alla vita socio-politica.

Chi deve prendere importanti decisioni politiche può affrontare solo un certo numero di problemi alla volta e in genere decide le priorità in base ai segnali che arrivano dai suoi elettori.

In altre parole, i leader politici sosterranno sempre più convintamente piani specifici per il cambiamento climatico se i loro elettori lo richiederanno. Milioni di persone stanno già sollecitando dei provvedimenti. Ciò di cui c’è bisogno è tradurre queste richieste in una pressione che incoraggi a prendere decisioni difficili e ad accettare i compromessi necessari per ridurre le emissioni di gas serra.

Nel dibattito sul cambiamento climatico si è assistito purtroppo a un’inutile polarizzazione, per non parlare della confusione generata da informazioni a volte contraddittorie e da notizie fuorvianti. Dobbiamo

rendere la discussione costruttiva e dobbiamo soprattutto imperniarla su piani realistici e specifici per ridurre progressivamente le emissioni. Sarebbe bello se ci fosse una qualche prodigiosa invenzione in grado di orientare i nostri messaggi in una direzione più proficua. Ma non esiste per ora un congegno o una tecnologia del genere.

Ciascuno di noi deve essere sempre più coinvolto nell’educazione sulla minaccia alla salute causata dai cambiamenti climatici, anche se non è facile superare barriere e difficoltà che ostacolano la conoscenza di questi temi.

Possiamo utilizzare varie risorse, dall’educazione professionale continua, al materiale di informazione per le famiglie con i segnali di allarme e le raccomandazioni delle istituzioni, per preparare le/i bambine/i di oggi e le generazioni a noi successive a comprendere e a trovare soluzioni che consentano di guardare al futuro con fiducia

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È

ormai ufficiale la partenza in Europa di un programma economico-sociale dedicato alla transizione dei nostri stili di vita verso comportamenti più attenti alle esigenze dell’ambiente e sempre più orientati allo sviluppo delle tecnologie digitali.

Sarà per noi cittadini un lento e progressivo cambiamento per il quale dovremo prepararci in modo da ridurre gli aspetti negativi inevitabili dovuti all’impatto delle nuove esigenze ambientali, valorizzando i vantaggi di una convivenza più armoniosa con la Natura. Nonostante ci sentiamo impotenti davanti all’entità del cambiamento climatico, da cittadini e consumatori, ognuno di noi conta e ha le sue responsabilità.

Indagini epidemiologiche, eseguite in varie nazioni (Kotcher J, Lancet 2021), hanno dimostrato che i partecipanti, in gran parte medici e personale sanitario, concordano che i cambiamenti climatici sono in atto e sono generati soprattutto dalle attività umane.

Quando ci chiediamo cosa si può fare in prima persona per limitare il cambiamento climatico, viene naturale pensare a scelte come quella di guidare un’auto elettrica o mangiare meno carne. Le azioni personali di questo tipo sono importanti per i segnali che mandano al mercato, ma il grosso delle nostre emissioni pro-

101

Di fronte alla minaccia del cambiamento climatico, ognuno di noi conta e ha delle responsabilità: bisogna agire individualmente e collettivamente.

[ TUTTO

SU

]

Epatite virale e ipertransaminasemia

Come è cambiata l’epidemiologia dei diversi agenti di virus epatitici nei Paesi sviluppati e, seppur in misura minore, anche in molte aree geografiche a risorse limitate.

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Francesco Scarlata sierica è presente quasi sempre nelle patoe patologie epatiche a prevalente Infettivologo Pediatra, Palermo logie significative a carico di vari organi ed carattere infiammatorio (epatiti) soapparati, sia infiammatorie che necrotiche e no causate da agenti eziologici molto nella stessa sindrome metabolica, per il tramite di una sua diversi fra di loro: infettivi (virali ma non solo) un tempo frequente componente, la steatosi epatica. largamente prevalenti, tossici, autoimmuni, su base geneLe transaminasi sono enzimi che catalizzano il trasfetica, fino a quelli alimenti-correlati, oggi ampiamente diffusi nelle aree geografiche economicamente privilegiate. rimento di un gruppo amminico alfa da un amminoacido ad un alfa chetoacido, contribuendo al funzionamento La drastica riduzione multifattoriale nella diffusione del ciclo dell’acido citrico. Due gli isoenzimi utilizzati delle epatiti da HAV, HBV e HCV insieme alla diffuin diagnostica: la glutammato-ossalaceto transaminasi sione, anche nell’infanzia, della steatoepatite ha letteral(GOT), detta anche aspartato aminotransferasi (AST) e mente sconvolto l’epidemiologia delle epatiti e delle sue la glutammato-piruvato transaminasi (GPT), detta anche complicanze evolutive (cirrosi ed epatocarcinoma). alanina aminotransferasi (ALT).

Anche le forme più avanzate di epatopatia sono ormai Le transaminasi sono presenti in elevatissima conprevalentemente espressione, seppur in un contesto di centrazione in alcuni organi, così che patologie di ordine multifattorialità, dell’azione cronica di noxae alimentari diverso a carico di tali strutture comportano una brusca (grassi) o di sostanze da abuso (alcool, droghe) attraverso elevazione dei valori sierici. gli stadi intermedi della steatosi e della steatoepatite più La GPT è presente soprattutto nel fegato, concentrata spesso che dell’infezione cronica da parte di agenti virali. nel citoplasma degli epatociti e ciò ne facilita il rilascio.

Si stima che in Italia il 15% dei bambini (l’80% se obesi) La GOT si trova in elevate concentrazioni anche in miosoffrano di steatosi che in un quarto dei casi evolverà in cardio, muscoli scheletrici, rene ed encefalo, in ambito steatoepatite e quest’ultima forma nel 10% dei soggetti mitocondriale, con una emivita notevolmente più breve ormai adulti in fibrosi, cirrosi o epatocarcinoma. rispetto all’altro isoenzima. In condizioni fisiologiche i Il riscontro di un incremento delle transaminasi sierilimiti superiori delle transaminasi sieriche sono 40 U/L che è il dato di laboratorio dal quale nella gran parte dei per gli uomini e 30 U/L per le donne (i valori nei bambini casi trae origine il sospetto di epatite. Si ritiene pertanto sarebbero lievemente più elevati) con un rapporto GOT/ utile, in un’ottica di approccio pratico alla problematica GPT favorevole alla prima. da parte del pediatra generalista, un incipit su questi imNel danno epatico acuto si ha rapido e rilevante increportantissimi isoenzimi. mento (da 5 a 100 volte) dei valori sierici con rapporto GOT/ GPT che inizialmente può risultare conservato, quindi, causa l’emivita più breve della GOT, è significativamente invertito.

Le transaminasi Nelle forme croniche di epatopatia infettiva si osservauando nel 1955 l’infettivologo napoletano no generalmente valori di transaminasi di poco superiori De Ritis individuò nelle transaminasi il marker al cut off, con inversione del rapporto (fase di immunosierico delle epatiti virali non avrebbe immaginato che a tolleranza), mentre in alcuni casi valori del tutto normali distanza di mezzo secolo i valori di tali enzimi sarebbero si alternano con lievi incrementi. assurti al ruolo di veri e propri marcatori di salute/maÈ possibile tuttavia osservare anche brusche impennalattia,1 in quanto l’incremento della loro concentrazione te, interpretate come espressione del tentativo del sistema

Tutto su Epatite virale e ipertransaminasemia

immune di eliminare le cellule epatocitarie infette, determinando in caso di successo la clearance del virus con negativizzazione dei markers di attiva replicazione virale o perfino dei markers di infezione.

Nella cirrosi epatica, indipendentemente dall’eziologia infettiva, autoimmunitaria o metabolica, si ha un modesto aumento dei valori,senza inversione del rapporto GOT/ GPT, generalmente associato a piastrinopenia.

Nel box 1 vengono riportate le principali patologie responsabili di ipertransaminasemia.

Box 1. Patologie responsabili di ipertransaminasemia.

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PATOLOGIE EXTRAEPATICHE Infarto del miocardio – Distrofie e processi infiammatori muscolari.

PATOLOGIE EPATICHE A. Malattie da accumulo: • steatosi epatica: da accumulo di grassi, spesso nell’ambito della sindrome metabolica (NAFLD – non alcolic flatty liver disease), da abuso di alcool (purtroppo ormai non rara negli adolescenti i quali non dovrebbero assumere più di 12 g/die di etanolo); • malattie congenite del metabolismo s.l. (Morbo di Wilson, emocromatosi, malattia celiaca, deficit di alfa-1 antitripsina, glicogenosi, mucopolisaccaridosi, ecc.).

B. Ostacoli al deflusso biliare (reflusso di bile nel fegato, flogosi epatica): • atresia congenita, infezioni, calcoli e neoplasie delle vie biliari.

C. Epatite non infettiva: • epatite allergica, tossica (farmaci, droghe, veleni vegetali [funghi!] o industriali), autoimmune tipo 1 o tipo 2 (quest’ultima più frequente nei bambini e negli adolescenti con rapporto F:M 20:1).

D. Epatite infettiva: • virus epatotropi maggiori (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV), caratterizzati da espressività clinica e funzionale quasi sempre limitata al danno epatico; • virus epatotropi minori (EBV, CMV e altri herpes viridae, HIV, virus della Dengue e delle altre febbri emorragiche virali), come i precedenti caratterizzati da spiccato epatotropismo ma i cui segni/sintomi di danno epatico si presentano di regola nell’ambito di una malattia sistemica; • virus occasionalmente epatotropi: si tratta di un gran numero di specie virali responsabili di infezioni ad espressività extra-epatica i quali tuttavia in alcuni casi possono provocare un aumento significativo delle transaminasi o perfino complicanze epatiche. Tra questi i virus influenzali, del morbillo e in minor misura altri agenti virali di malattie esantematiche nonché SARS-CoV-2; • alcuni batteri o protozoi: agenti di tifo, brucellosi, rickettsiosi, sifilide (congenita o acquisita in fase secondaria) scarlattina (per azione della tossina eritrogenica), toxoplasmosi, leishmaniosi viscerale, malaria.

Epidemiologia delle epatiti virali in Italia

L’

epidemiologia dei diversi agenti di virus epatitici si presenta, oggi, nei Paesi sviluppati ma seppur in minor misura anche in molte aree geografiche a risorse limitate, del tutto diversa rispetto agli ultimi lustri del secolo scorso.

Una classificazione piuttosto semplice delle epatiti da virus epatotropi maggiori distingue da una parte le forme da HAV e HEV, caratterizzate da trasmissione fecale-orale, incubazione relativamente breve (2-6 settimane), assenza di cronicizzazione, dall’altra le forme da HBV e HCV, caratterizzate invece da trasmissione parenterale, lungo periodo di incubazione (2-6 mesi), evoluzione in una significativa parte dei casi verso la cronicizzazione, la cirrosi, l’epatocarcinoma. Tale classificazione è tuttavia almeno in parte da rivedere in seguito ad alcune recenti acquisizioni di ordine epidemiologico.

Epatite da HAV: da infezione a trasmissione fecale-orale a malattia a prevalente trasmissione sessuale L’epatite da HAV (Hepatitis A virus, un picornavirus) è stata per molto tempo una infezione endemica, essenzialmente correlata al consumo di frutti di mare crudi e pertanto maggiormente presente nelle aree costiere dell’Italia meridionale e insulare. Nettamente migliorati gli standard igienici di conduzione degli allevamenti dei mitili e ridotti i circuiti non ufficiali di commercializzazione, il rischio connesso all’assunzione di tali prodotti è oggi piuttosto ridotto.

Le segnalazioni di epatite da HAV si sono pertanto ridotte dai 10/100.000 ab./anno del 1985 al poco più dell’1/100.000 ab. del biennio 2018-20192 ed è mutata sensibilmente la mappa dei fattori di rischio. Nell’adulto infatti l’infezione da HAV è oggi prevalentemente una malattia sessualmente trasmessa tra gli omosessuali maschi, verosimilmente per la diffusione di stipiti del virus più facilmente trasmissibili con i rapporti anali (RIVM-HAV 16-090 ed altri).3 Segnalati altresì nello scorso decennio microepidemie da consumo di frutti di bosco o altri alimenti surgelati provenienti da PVS. Nella fascia 0-14 anni (ancor oggi la più colpita) la causa più frequente rimane il consumo di molluschi e frutti di mare crudi o insufficientemente cotti, in particolare cozze (le cui valve calcaree impediscono una efficace azione del calore). Possibile anche la trasmissione fecale-orale interumana (il virus viene eliminato con le feci per una-due settimane) e non infrequente è l’epatite da HAV di importazione, al ritorno da PVS, laddove il

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Le transaminasi sono presenti in elevatissima concentrazione in alcuni organi, così che patologie di ordine diverso a carico di tali strutture comportano una brusca elevazione dei valori sierici.

Epatite da HEV: da infezione a trasmissione fecale orale a zoonosi L’epatite da HEV (Hepatitis E virus, virus ad RNA, unica specie del genere Hepevirus) è molto diffusa nei PVS con i genotipi 1 e 2 a trasmissione fecale-orale e forme

cliniche talvolta severe dell’infezione acuta, soprattutto in gravide ed epatopatici, mentre negli immunodepressi è possibile la cronicizzazione. Possibili altresì complicanze extraepatiche, soprattutto a carico del sistema nervoso periferico e del rene.

In tempi relativamente recenti è stato documentato come in Italia e negli altri Paesi sviluppati circolino altri due genotipi del virus (3 e 4) la cui trasmissione è di tipo zoonotico, con serbatoio in suini, cinghiali e cervi, ed infezione umana con il contatto diretto (allevatori) o con il consumo delle loro carni.5 In Italia nel 2019 sono stati notificati 98 casi, in tutte le fasce di età, il 90% dei quali autoctoni, dato in netto aumento rispetto agli anni precedenti2 (potrebbe trattarsi però di bias da maggiore attenzione diagnostica).

L’epatite virale acuta in forma clinicamente espressa ha il suo sintomo caratterizzante nel sub-ittero (colore giallo delle sclere che si osserva alla luce naturale invitando il paziente a guardare verso l’alto, conseguenza di una bilirubinemia totale tra 1 e 3 mg/dL) o nell’ ittero (colorito giallastro che assume anche la cute quando la bilirubina totale è oltre 3 mg/dL), accompagnantesi a urine scure, feci chiare ed epatomegalia, spesso evidente soltanto ecograficamente.

L’iperbilirubinemia (di tipo misto ma con prevalenza della forma diretta) e l’ittero sono spesso preceduti da un periodo pre-itterico mediamente di una settimana, con turbe dispeptiche (nausea, vomito, diarrea), più raramente similinfluenzali (dolori mioarticolari), in apiressia o con modesto rialzo termico.

I sintomi dell’epatite virale acuta si attenuano gradualmente per quindi scomparire in qualche settimana mentre è più lenta la normalizzazione delle transaminasi.

In alcuni sfortunati casi, soprattutto in bambini grandicelli o in giovani adulti, sulla base probabilmente di una iperattività dei linfociti T citotossici e delle cellule Natural Killer, fin dall’esordio o progressivamente, l’epatite virale acuta determina una condizione di insufficienza epatica (⇒ iperammoniemia, deficit dei fattori della coagulazione, ipoalbuminemia) che esordisce con agitazione psicomotoria e flapping (tremori delle estremità) ed evolve spesso verso il coma epatico e l’exitus per emorragie viscerali.

Una terza forma è quella colestatica, con bilirubinemia >15 mg/dL, quasi tutta diretta, ittero verdinico e prurito intenso, con risoluzione più lenta.

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Box 2. Sintomatologia dell’epatite virale acuta.

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rischio alimentare si estende all’ingestione di acqua e bevande, vegetali e frutta non sbucciata, cibi crudi in genere. Particolare attenzione deve essere pertanto prestata ai bambini di ritorno da PVS, indagando sulla presenza di sintomi compatibili con epatite acuta (Box 2) e d’altra parte, almeno in particolari contesti sociofamiliari, non può essere esclusa, in assenza di più comuni fattori di rischio, la possibilità di abuso sessuale.

Seppur limitatamente alla non lunga fase viremica, l’infezione da HAV può presentare una trasmissione verticale, talvolta seguita, nelle UTI neonatali, da una trasmissione orizzontale. L’infezione da HAV, rispetto alle altre forme di epatite virale gravidica, è caratterizzata da un maggior rischio di complicanze ostetriche e di colestasi neonatale. Nei casi di epatite nelle ultime due settimane di gestazione è indicata la somministrazione nel neonato, ove disponibili, di Ig anti-HAV.4 L’epatite da HAV non cronicizza ma può esprimersi anche in forma particolarmente severa con insufficienza epatica acuta ed exitus, probabilmente in conseguenza di una iperreattività delle cellule NK e dei TLc nei confronti degli epatociti (infetti e non).

Nel 2019 si sono avuti in Italia, su quasi 500 casi, 3 decessi in adulti e un trapianto di fegato in un bambino.

Il numero di casi in età pediatrica (134 nel 2019)2 è da ritenersi di molto sottostimato, in considerazione della più ampia prevalenza rispetto all’adulto della forma anitterica. La diagnosi si avvale della ricerca delle IgM sieriche anti-HAV. In assenza di terapia eziologica, nelle forme particolarmente severe si ricorre, ove possibile, al trapianto di fegato.

Disponibili diverse formulazioni di vaccini inattivati, consigliati ai gruppi a rischio (in ambito pediatrico, bambini che visitano aree ad alta endemia o con epatopatia cronica).

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Tali dati sono con ogni probabilità la punta dell’iceberg in considerazione degli alti livelli della sieroprevalenza (quasi il 10%),6 con punte più elevate in Italia centrale e particolarmente in Abruzzo per l’abitudine di consumare salsicce a base di fegato di maiale crudo. L’infezione da parte dei genotipi 3 e 4 è stata descritta come più benigna, rispetto a quanto da tempo noto per i genotipi prevalenti nei PVS7 anche se alcuni casi letali riportati recentemente in Italia sembrano tuttavia mettere in dubbio tale narrazione.2 Possibile la trasmissione verticale, evento che nei PVS è gravato da elevata mortalità fetale. La diagnosi si avvale della ricerca delle IgM specifiche (presenti sia su sangue che su feci) e dell’RNA virale.7 La vaccinazione, indicata in caso di prolungati soggiorni in PVS, è oggi possibile soltanto in Cina, ove è stato registrato un vaccino, descritto come piuttosto efficace.5

elevati al Sud-Isole e soprattutto tra gli anziani). Nello stesso anno sono stati 4 i decessi per epatite acuta (tutti adulti).2 Tanto l’epatite acuta (per altro quasi sempre anitterica) che la condizione di portatore cronico è quindi ormai di rara osservazione in pediatria.

In caso di gravide HBsAg+ (quasi sempre donne immigrate) si ricorre all’immunoprofilassi passiva e attiva nel prodotto del concepimento: entro 24 h dalla nascita contestualmente (ma in due distinti siti) immunoglobuline specifiche e prima dose del vaccino, seconda dose dopo un mese e quindi, dal terzo mese di vita, altre tre dosi quale parte del vaccino combinato esavalente, seguendo il calendario vaccinale. L’infezione materna non controindica all’allattamento.

Nei neonati profilassati il rischio di infezione è risultato inferiore all’1% in una casistica italiana di madri Epatite da HBV: anti-HBe positive (condizione generalmente correlata a quasi estinta causa vaccinazione bassa viremia) mentre rimane elevato (8-30%) con carica L’infezione da HBV (Hepatitis B Virus, genere Hepavirale materna di almeno 200.000 UI/ml. dnavirus) (Figura 1) con le correlate cirrosi ed epatocarciL’infezione del neonato è generalmente asintomatica. noma era piuttosto diffusa quando nel 1991 veniva introParadossalmente, l’epatite acuta sembra incidere maggiordotto in Italia (prima tra gli Stati europei) l’obbligo della mente nei nati da madre anti-HB e positiva, probabilvaccinazione dei neonati e (transitoriamente, fino al 2003) mente a causa dell’eziologia da variante e-minus, correlata dei dodicenni. Significativa era d’altra parte la prevalenza a maggiore citolesività. dell’infezione nelle giovani madri (tossicodipendenza, Nelle gravide ad elevata carica è pertanto indicacontagio per via sessuale, trasmissione intrafamiliare) e la to il trattamento con tenofovir (dalla 24a settimana di trasmissione al prodotto del concepimento soprattutto da gravidanza fino alla 12a dopo il parto), unico farmaco parte delle gravide HBe+ nell’ultimo trimestre. anti-HBV utilizzabile in gestazione e durante l’allattaIn conseguenza dell’immaturità del sistema immune, mento,4 così come nei rarissimi casi per i quali in età pediatrica è indicata la terapia ma limitatamente ai soggetti orientato verso un certo grado di tolleranza nei confronti di almeno 12 anni.8 del non-self, la cronicizzazione dell’infezione congenita si Di particolare interesse (anche per le ricadute potenha nel 90% dei casi. Prevalgono ampiamente le condizioni zialmente estensibili ad altre vaccinazioni, inclusa quella di “portatore cronico” (assenza di significative ipertranin corso nei confrontoi di SARS-CoV-2) sono i risultati saminasemia e danno epatico), non esenti tuttavia da evoluzioni in età adulta verso cirrosi ed epatocarcinoma. di ampi studi condotti su soggetti vaccinati alla nascita o a 12 anni che, pur in assenza di residui anticorpi vaccino-inIn seguito alla vaccinazione e in minor misura ad altri dotti, hanno mostrato una buona risposta anticorpale se elementi (minore diffusione di sostanze da abuso per via esposti all’infezione (simulata da una dose di richiamo).9 endovenosa, più attenta prevenzione della trasmissione La diagnosi di laboratorio routinaria dell’infezione sessuale, azzeramento del rischio da emoderivati), l’incida HBV si avvale della ricerca nel denza delle epatiti acute da HBV in Figura 1. La complessa struttura dell’HBV. siero della quota parte in eccesso di Italia si è ridotta dai 12 casi/100.000 due antigeni (HBsAg e HBeAg) ab. del 1985 a 0,4 casi/100.000 ab. che, prodotti durante la replicazione del 2019 (una decina soltanto i casi/ DNA HBeAg virale negli epatociti, viene riversata anno nella fascia 0-14 anni) con una polimerasi nel torrente ematico e altresi’ degli prevalenza degli HBsAg+ (che coHBcAg anticorpi sia nei confronti di tali Ag stituiscono il serbatoio del virus) che (HbsAb e HBeAb) che dell’anticorè scesa mediamente dal 3% a meno HBsAg po vs l’antigene corionico dell’HBV dell’1% della popolazione (valori più DNA virale

Tutto su Epatite virale e ipertransaminasemia

Epatite da HDV (…o più correttamente da HBV e HDV) L’HDV (Hepatitis D Virus) è un piccolo virus ad RNA “difettivo”, in quanto utilizza per involucro l’HBsAg e pertanto necessita per la sua replicazione dell’HBV. La trasmissione dell’HDV (via parenterale, sessuale o verticale) è in grado di determinare infezione (in passato meglio nota come epatite Delta) se contestuale all’HBV (coinfezione) oppure se in paziente già HBsAg positivo (superinfezione), circostanza ovviamente più frequente.

Nella sovrainfezione la prognosi dell’infezione cronica è più severa con evoluzione più rapida verso la cirrosi.

L’infezione da HDV, un tempo presente in quasi 1/4 degli HBV+, è oggi molto rara e quasi esclusivamente in tossicodipendenti.

Una epatite acuta HBsAg+ a doppio picco delle transaminasi o una acuzia epatitica in corso di infezione cronica HBV relata deve far sospettare rispettivamente una coinfezione o una sovrainfezione da HDV. La conferma è possibile con la ricerca degli anticorpi anti-HDV e dell’HDV-RNA.

Epatite da HCV: in via di estinzione per la terapia eradicante con gli antivirali ad azione diretta L’epatite da HCV (Hepatitis C Virus, virus ad RNA del genere hepacivirus) presenta le stesse modalità di trasmissione di quella da HBV, con una contagiosità tuttavia inferiore, particolarmente per via sessuale. Il tasso di cronicizzazione è tuttavia molto più elevato rispetto al 10% di HBV, oscillando tra i 2/3 e i 3/4, quale conseguenza non della maggiore o minore immunotolleranza dell’ospite (come accade per l’HBV) ma dell’elevata frequenza di mutazioni nel soggetto infettato (“quasi specie”) che rende poco efficace la risposta immune.

Vaccinazione a parte, gli stessi fattori citati a proposito dell’HBV hanno contribuito a ridurre in Italia anche l’incidenza dell’infezione da HCV: dai 5 casi/100.000 ab. del 1985 al <1 degli ulti dati disponibili.2 La prevalenza a metà degli ’80, probabilmente sovrastimata, veniva valutata mediamente al 3-5% della popolazione, con valori notevolmente più alti in alcuni centri del Sud-Isole e nelle fasce anziane a causa essenzialmente del largo uso, fino agli anni ’60, di presidi sanitari non monouso nelle terapie iniettive. Tale diffusione si è lentamente ridotta per la sterilità dei presidi sanitari e per i fattori già descritti a proposito dell’incidenza. Pertanto, quando a partire dal 2017 il SSN ha gradualmente offerto agli HCV+ >14 anni la costosissima terapia con gli antivirali ad azione diretta, il successo terapeutico in oltre il 95% dei pazienti trattati ha quasi azzerato la prevalenza dell’infezione.

Tabella 1. Diagnosi differenziale dei diversi stadi di infezione da HBV. HBsAg

+ + >6m

HBeAg

+

AntiHBc

Anti HBe

AntiHBs

>TRANS

–

–

–

sì

IgM

IgG

+

Epatite acuta

+/–

–

+

–/+

–

sì saltuaria

+

–

–

+

+

–

no

Portatore cronico#

–

–

–

+

+

no

Pregressa infezione*

–

–

–

–

+

no

Pregressa vaccinazione**

–

Diversamente dall’epatite acuta o cronica, nel portatore l’HBV DNA non è dosabile o <20.000 UI/l. * La presenza anche degli anti-HBe è indicativa di infezione negli ultimi 2-3 anni. ** Il vaccino è costituito dal solo HBsAg, quindi si formano soltanto gli anti-HBs (ritenuti protettivi se >10mU/mL).

#

Diagnosi

Epatite cronica

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(HBcAb IgM/IgG). I laboratori di riferimento sono anche in grado di rilevare e quantificare la carica virale (HBV-DNA).

Premesso che l’HBsAg è il marker di infezione da HBV (presente cioè nell’epatite acuta così come in quella cronica e nel portatore), si rimanda alla tabella 1 per la diagnosi delle diverse condizioni nei confronti dell’infezione da HBV.

107

L’epatite da HBV è quasi estinta grazie alla vaccinazione obbligatoria dei neonati, l’epatite da HCV è in via di estinzione per la terapia eradicante con gli antivirali ad azione diretta.

Tutto su Epatite virale e ipertransaminasemia

Nell’infezione da HCV il rischio di trasmissione verticale non sembra correlato alla carica virale: mediamente del 3-5%, è più alto in caso di coinfezione con HIV. Anche per HCV non è controindicato l’allattamento.

Non esistono ad oggi dati sulla sicurezza in pediatria e in gravidanza dei nuovi farmaci ad azione antivirale diretta. In uno studio pilota, sofosbuvir più ledipasvir per 12 settimane sono comunque risultati efficaci e senza eventi avversi.

Il numero elevato di varianti che contemporaneamente albergano nel paziente cronicamente infetto hanno ad oggi impedito la formulazione di un vaccino.

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Epatite da EBV Nel bambino e nel giovane adulto l’EBV (EpsteinBarr virus, virus a DNA appartenente ai gamma-herpesvirus) è nei Paesi sviluppati la causa infettiva più frequente di epatite.

Il suo epatotropismo è talmente elevato da rendere prudente, in assenza di ipertransaminasemia, il dubitare della correttezza della diagnosi sierologica di mononucleosi, particolarmente ove la presenza di EBV-VCA IgM non sia accompagnata o comunque seguita entro una decina di giorni dal riscontro anche di EBV-VCA IgG. La formazione dei soli anticorpi di classe IgM è infatti da considerarsi espressione di “disordine immunitario” con attivazione policlonale o di cross-reazione con altri virus erpetici.

Nell’epatite da EBV (in oltre il 95% dei casi anitterica) l’ipertransaminasemia generalmente non supera le 250 UI/L, pur essendo possibili valori anche superiori a 1000 UI/L e perfino casi letali, anche in immunocompetenti.

Bibliografia 1. De Ritis F, Coltorti M, Giusti G. Transaminase activity of human serum in viral hepatitis. Minerva Medica 1955; 46: 1207-9.

2. Sistema Epidemiologico Integrato dell’Epatite Virale Acuta. ISS. https://www.epicentro.iss.it/epatite/seieva.

3. Lanine S, Minosse C, Vairo F, et al. A large ongoing outbreak of hepatitis. A predominantly affecting young males in Lazio,Italy; August 2016-March 2017. PLoS One; 2017; 12: 185-8.

4. Westbrook RH, Dusheiko G, Williamson C. Pregnancy and liver disease.

J Hepatol 2016; 64: 933-45.

5. EASL Clinical practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018; 68: 1256-71.

6. Spreafico M, Raffaele L, Guarnori I, et al. Prevalence and 9 years incidence of HEV infection in regular blood donors in Lombardy: an estimate of transfusion risk. Blood Transfus 2018; 16 (Suppl.1): 184-8.

7. Donnelly MC, Scobie L, Crossan CL, et al. Hepatitis E-a concise review of virology, epidemiology, clinical presentation and therapy. Aliment Pharmacol Ther 2017; 46: 126-41.

8. Komatsu H, Inui A, Fujisawa T. Pediatric hepatitis B treatment. Traansl Med 2017; 5: 37-50.

9. Zanetti AR, Mariano A, Romanò L, et al. Lung-term immunogenety of hepatitis B vaccination and policy for booster: an italian multicentre study.

Lancet 2005; 366: 1379-94.

L’epatite si inserisce di regola nel contesto sintomatologico classico della mononucleosi infettiva, seppure in rari casi possa presentarsi anche in assenza di compromissione del reticoloendotelio.

Epatite da CMV Altro virus dallo spiccato epatotropismo è il CMV (Citomegalovirus, virus a DNA appartenente ai beta-herpesvirus), caratterizzato sia dalla molteplicità delle modalità di trasmissione (aerogena, sessuale, parenterale, verticale, contaminazione con urine) che delle manifestazioni cliniche. Tra queste è molto spesso presente l’epatite, generalmente di moderata entità e nel contesto di una sindrome simil-mononucleosica espressione dell’infezione primaria sintomatica dell’immunocompetente. Talvolta tuttavia l’impegno epatico si presenta come l’unica espressione dell’infezione, tanto nell’immunocompetente che nel trapiantato d’organo, nel quale il decorso può essere particolarmente severo.

Da ricordare inoltre come nell’infezione congenita l’epatopatia, seppur non grave e non evolutiva, possa cronicizzare.

La diagnosi si avvale della ricerca degli anticorpi anti-CMV IgM e del CMV-DNA nel sangue.

La terapia (ganciclovir ev e valganciclovir os) è indicata soltanto nell’immunodepresso e nella forma congenita.

Conclusioni

I

n un contesto epidemiologico radicalmente mutato, l’attenzione del pediatra generalista nei confronti delle epatopatie non deve venir meno. La diagnosi è tutt’altro che agevole in quanto nella maggior parte dei casi, tanto per le forme virali che per quelle da noxae non infettive, i primi sintomi si presentano in fase avanzata di compromissione epatica.

Se il percorso diagnostico ha generalmente il suo punto di partenza nel casuale riscontro di una ancor che modesta ipertransaminasemia, nei bambini di ritorno da PVS o che vivono in condizioni sociosanitarie precarie o con familiari HBV+ o HCV+, negli obesi e nei diabetici (predisposti a condizioni di steatosi/steatoepatite) si richiede una sorveglianza di tipo attivo con periodici controlli ecografici e dei livelli di transaminasemia

.

L’autore dichiara di non avere alcun conflitto di interesse.

Il medicinale omeopatico oscillococcinum®

per la prevenzione e il trattamento dell’influenza e delle sindromi influenzali 1

”oscillococcinum® è normalmente proposto per la prevenzione e per la terapia dell’influenza e delle sindromi cliniche simil-influenzali2 ”.

con rapidità significativamente maggiore nel gruppo trattato con oscillococcinum® rispetto al gruppo placebo”.

(Bellavite P. oscillococcinum® e influenza. Storia, evidenze e ipotesi. Edizioni Libreria Cortina Verona 2008. p.7)

(Papp R, Schuback G, Beck E, Burkardt G, Bengel J, Lehrl S, et al. oscillococcinum® in patients with influenza-like syndromes: a placebo controlled double-blind evaluation. Br Homeopath J. 1998; 87:69–76)

Uno studio in real life3 condotto su 459 pazienti seguiti nell’arco di 10 anni ha evidenziato “come il medicinale omeopatico (oscillococcinum®) abbia avuto un effetto preventivo sulla minor incidenza di episodi RTI” (Infezioni del Tratto Respiratorio) e che “l’effetto protettivo osservato è coerente con altri studi che hanno documentato il suo effetto sul trattamento di sintomi sia influenzali che simil-influenzali”.

(Beghi GM, Morselli-Labate AM. Does homeopathic medicine have a preventive effect on respiratory tract infections? A real life observational study. Multidiscip Respir Med. 2016; 11:12)

Depositato presso l’AIFA il 01/06/2017

Uno studio clinico4 randomizzato in doppio cieco su individui che avevano consultato il Medico di Medicina Generale e il Medico Internista per sintomi similinfluenzali (dei quali 188 trattati con oscillococcinum® e 184 con placebo) ha dimostrato che: “1) la riduzione dei sintomi dopo 48 ore è risultata significativamente più elevata nel gruppo trattato con oscillococcinum® rispetto al gruppo placebo; 2) i sintomi sono scomparsi

“oscillococcinum® è un medicinale omeopatico dei Laboratoires Boiron, unico, originale e brevettato. Da sempre è preparato in diluizione korsakoviana (200 K)2 ”.

(Bellavite P. oscillococcinum® e influenza. Storia, evidenze e ipotesi. Edizioni Libreria Cortina Verona 2008. p.21)

oscillococcinum®, 30 e 6 dosi, contiene diluizioni omeopatiche che, per le loro basse concentrazioni molari, non presentano generalmente tossicità chimica, controindicazioni, interazioni farmacologiche direttamente legate alla quantità di prodotto assunto5-7. oscillococcinum®, in quanto medicinale omeopatico, è adatto ad adulti, bambini3,5, anziani3,5, pazienti politrattati3,8, pazienti con BPCO, allergie respiratorie, asma e altre malattie respiratorie3. oscillococcinum®: utilizzato da oltre 30 anni in 50 paesi del mondo.

D.Lgs. 219/2006 art.85: “Medicinale omeopatico senza indicazioni terapeutiche approvate”.

D. Lgs. 219/2006 art.120 1 bis: “Trattasi di indicazioni per cui non vi è, allo stato, evidenza scientificamente provata dell’efficacia del medicinale omeopatico”.

Medicinale non a carico del SSN.

Bibliografia 1. Mathie RT, Frye J, Fisher P. Homeopathic Oscillococcinum® for preventing and treating influenza and influenza-like illness. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 1:CD001957. doi: 10.1002/14651858.CD001957. 2. Bellavite P. Oscillococcinum e influenza. Storia, evidenze e ipotesi. Edizioni Libreria Cortina Verona 2008. p.7,21. 3. Beghi GM, Morselli-Labate AM. Does homeopathic medicine have a preventive effect on respiratory tract infections? A real life observational study. Multidiscip Respir Med. 2016; 11:12. 4. Papp R, Schuback G, Beck E, Burkardt G, Bengel J, Lehrl S, et al. Oscillococcinum in patients with influenza-like syndromes: a placebo controlled double-blind evaluation. Br Homeopath J. 1998; 87:69–76. 5. Boulet J. Homéopathie – L’enfant. Marabout 2003. p.14-17. 6. Homeopathic and Anthroposophic Medicinal Products. Legislative term 2009-2014 of the European Parliament and the European Commission. ECHAMP E.E.I.G. European Coalition on Homeopathic and Anthroposophic Medicinal Product. 7. Kirby BJ. Safety of homeopathic products. Journal of the Royal Society of Medicine. 2002; 95 (5):221, 222. Disponibile su: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1279671/. 8. Jouanny J, Crapanne JB, Dancer H, Masson JL. Terapia omeopatica: possibilità in patologia acuta. Ariete Salute; 1993. 1: p.81.

www.boiron.it Servizio Informazioni Boiron numero verde 800-032203

[ COME

S I FA

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Le vaccinazioni in gravidanza

L’immunizzazione materna in gravidanza è una sfida culturale: serve condividere i principi di base che regolano la protezione immunitaria nella madre, nel feto e nel neonato e diffondere la consapevolezza della efficacia del trasferimento di immunoglobuline dalla madre al feto.

tasso di decadimento degli anticorpi acquisiti passivamente dal feto. La trasmissione delle immunoglobuline di tipo G (IgG) attraverso la placenta è un processo selettivo, attivo che si svolge mediante pinocitosi intracellulare, che inizia verso la 17a settimana di gestazione e progressivamente aumenta fino alla 40a settimana.2 Tuttavia, i livelli di IgG fetali sono influenzati da diversi fattori, tra cui l’età materna, la concentrazione delle immunoglobuline nel sangue materno, la presenza di eventuali anomalie della placenta, il tipo di vaccino ricevuto, l’età gestazionale alla nascita e il tempo intercorso tra la vaccinazione e il parto.

Non vi sono evidenze di rischio fetale legato alla vaccinazione della gestante con vaccini a microrganismi inattivati o con tossoidi.3 Come previsto dal vigente Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale (PNPV), nel corso di ogni gravidanza sono raccomandate le vaccinazioni contro difterite-tetano-pertosse (dTpa) e influenza (se la gestazione include il periodo della stagione influenzale).

Particolare attualità hanno assunto negli ultimi anni le vaccinazioni antipertosse e antinfluenzale in gravidanza in relazione all’aumento dei

casi di malattie respiratorie gravi da pertosse e influenza in epoca neonatale e nei primi mesi di vita, quando gli effetti delle vaccinazioni secondo calendario non sono ancora attivi e immunizzanti.

Vaccinazione antipertosse

L

a pertosse è una malattia respiratoria causata da un batterio che infetta le cellule epiteliali delle vie respiratorie, la Bordetella pertussis. L’infezione è altamente contagiosa e viene trasmessa attraverso le goccioline di Flügge. La gravità delle manifestazioni cliniche è correlata inversamente all’età. La fascia di età a maggior rischio è quella dei neonati/lattanti che non hanno ancora ricevuto la vaccinazione. La pertosse contratta nei primi mesi di vita può infatti avere esiti gravi, talora fatali. Più del 90% delle morti si verifica nel primo anno e oltre l’80% nei primi 3 mesi. In questa fascia d’età la pertosse può inoltre rendersi responsabile di gravi complicanze respiratorie e neurologiche. Il danno a carico del sistema nervoso centrale può essere particolarmente grave con sequele permanenti quali disabilità intellettiva, cecità, sordità, paralisi dei nervi cranici. Poiché la fonte di infezione è frequentemente rappresentata dalla madre e la protezione

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L

a gravidanza è un periodo di grandi cambiamenti biologici innescati dai complessi processi di crescita e di sviluppo del prodotto del concepimento. Durante la gestazione il sistema immunitario mostra talora una minore capacità di contrastare le infezioni. La gravida e il neonato possono essere particolarmente vulnerabili ad alcune infezioni, con alti indici di morbilità e mortalità. Alcune infezioni contratte dalla gestante possono inoltre trasmettersi verticalmente dalla madre al figlio, in relazione ad un passaggio transplacentare che è generalmente più significativo nel corso del II e del III trimestre.

La somministrazione di alcuni vaccini in età fertile e durante la gravidanza offre l’opportunità di proteggere la donna e il neonato dal rischio legato a infezioni che possono essere contratte durante la gestazione, nel periodo del travaglio e del parto e nei primi mesi di vita.1 In particolare, una vaccinazione effettuata in gravidanza è in grado di fornire protezione sia alla donna che al feto e al neonato, attraverso il trasferimento di anticorpi materni per via transplacentare e attraverso l’allattamento al seno.

L’efficacia protettiva degli anticorpi materni ha una durata variabile, che dipende principalmente dalla entità della trasmissione diaplacentare e dal

Giovanni Corsello Professore Ordinario di Pediatria Università di Palermo

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Introduzione

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Come si fa Le vaccinazioni in gravidanza

conferita passivamente da madri infettate dal bacillo della pertosse o vaccinate molti anni prima è labile e incostante, la vaccinazione dTpa durante ogni gravidanza, anche se la gestante sia già stata vaccinata o sia in regola con i richiami decennali o abbia precedentemente contratto la pertosse, assume un grande rilievo in termini di prevenzione. Va inoltre considerato che l’elevata età media al concepimento contribuisce a ridurre i livelli di immunoglobuline materne. Pertanto, vaccinare in gravidanza consente il trasferimento passivo di IgG in grado di proteggere il neonato/lattante fino allo sviluppo di una protezione attiva attraverso la vaccinazione, a partire dal terzo mese di vita.4 Secondo le attuali raccomandazioni emanate dal Ministero della Salute, il periodo raccomandato per effettuare tale vaccinazione va dalla 27a alla 36a settimana di gestazione, e si colloca idealmente intorno alla 28a settimana, al fine di consentire alla gestante la produzione di anticorpi sufficienti anche in termini di conseguente passaggio transplacentare. Sebbene la vaccinazione possa essere effettuata in qualsiasi epoca della gravidanza, quanto più ci si avvicina alla data presunta del parto, tanto minore potrebbe essere l’efficacia protettiva nel neonato. La concentrazione degli anticorpi specifici inizia infatti ad aumentare circa due settimane dopo la vaccinazione materna. È stato proposto di anticipare l’esecuzione della vaccinazione al II trimestre per il raggiungimento di adeguati titoli anticorpali anche nel nato pretermine. Ciò aumenterebbe il tempo utile per il passaggio delle immunoglobuline materne attraverso la placenta. Gli studi relativi alla vaccinazione materna nel I trimestre non hanno mostrato vantaggi significativi in termini di protezione del

nascituro, né d’altro canto evidenze di rischi per il feto. In considerazione del fatto che gli anticorpi antipertosse si riducono progressivamente con il trascorrere del tempo, è raccomandato effettuare la vaccinazione dTpa ad ogni gravidanza, indipendentemente dallo stato immunologico e dal livello anticorpale materno, per garantire il passaggio di IgG ad alto titolo ad ogni nascituro. Nei casi in cui la vaccinazione non sia stata effettuata durante la gravidanza, si raccomanda di proporla subito dopo il parto al fine di permettere il trasferimento degli anticorpi materni attraverso il latte, sebbene il passaggio di anticorpi al neonato sia inferiore rispetto a quello ottenuto somministrando il vaccino in gravidanza. Nel caso specifico, il passaggio riguarda principalmente le immunoglobuline di tipo A (IgA) e in misura minore le IgG e le immunoglobuline di tipo M (IgM) contenute nel colostro e nel latte maturo e in grado di conferire protezione nei primi sei mesi di vita. Va tuttavia ribadito che l’efficacia della vaccinazione effettuata in gravidanza è maggiore rispetto alla vaccinazione eseguita nel post-partum.

Per tale motivo la vaccinazione durante l’allattamento non deve essere considerata una alternativa rispetto alla vaccinazione in gravidanza. È stato segnalato negli ultimi anni un rischio più alto di pertosse nei primi mesi di vita nelle popolazioni europee, compresa quella italiana. Ciò è stato attribuito principalmente a due fattori concomitati: un titolo di anticorpi protettivi più basso nelle donne la cui età media al concepimento si è fatta progressivamente più elevata e la maggiore diffusione della Bordetella pertussis dopo la riduzione delle coperture vaccinali indotta dalla proliferazione delle posizioni no vax emerse negli anni scorsi in mol-

La somministrazione di alcuni vaccini in età fertile e durante la gravidanza offre l’opportunità di proteggere la donna e il neonato dal rischio legato a infezioni che possono essere contratte durante la gestazione, nel periodo del travaglio e del parto e nei primi mesi di vita.

•••

te popolazioni influenzate da social network e gruppi ideologizzati in senso antiscientifico.

Vaccinazione antinfluenzale

L’

influenza è una malattia respiratoria trasmessa attraverso le goccioline di Flügge o il contatto diretto o indiretto con le secrezioni respiratorie infette. La gravità delle manifestazioni cliniche è variabile; in alcuni casi l’infezione può comportare ricovero ospedaliero e complicanze gravi quali polmoniti virali o batteriche secondarie che possono condurre ad exitus specialmente i soggetti defedati e con compromissione del sistema immunitario. L’influenza rappresenta un importante problema di salute pubblica e una rilevante fonte di costi diretti e indiretti che il sistema sanitario deve sostenere per la gestione dei casi e delle complicanze della malattia. In particolare, nelle gravide l’influenza stagionale aumenta il rischio di ospedalizzazione, aborto, parto cesareo, prematurità, basso peso alla nascita, distress respiratorio neonatale. An-

Come si fa Le vaccinazioni in gravidanza

Vaccinazioni controindicate in gravidanza

A

lcune vaccinazioni non sono raccomandate in gravidanza per motivi precauzionali o per l’assenza di un rischio consistente di infezione, altre per mancanza di dati; molte possono semplicemente essere rimandate, mentre sono controindicati i vaccini con virus vivi attenuati. In particolare, i vaccini

Come previsto dal Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale, nel corso di ogni gravidanza sono raccomandate le vaccinazioni contro difterite-tetano-pertosse (dTpa) e influenza (se la gestazione include il periodo della stagione influenzale).

•••

maggior rischio di aborto spontaneo, tuttavia non è descritto un aumento del rischio di malformazioni nel feto.

Infine, la varicella, se contratta durante la prima metà della gravidanza, potrebbe causare gravi lesioni alla cute, all’apparato scheletrico, agli occhi e al sistema nervoso. In accordo con il PNPV 2017-2019 è prevista l’offerta attiva per i vaccini anti-MPR e antivaricella nelle donne in età fertile in fase preconcezionale 2. Si consiglia dunque di verificare lo stato immunitario della donna nei confronti di morbillo, parotite, rosolia e varicella e di procedere alla vaccinazione con due dosi di vaccino intervallate di 1 mese in assenza di immunizzazione anche solo verso una delle suddette infezioni. A scopo cautelativo, sono inoltre controindicate in gravidanza la vaccinazione anti-rotavirus, la vaccinazione BCG (antitubercolare) e quella orale antitifica.

Vaccinazione anti-Covid-19

L

e attuali schedule vaccinali dei vaccini anti-Covid-19 a mRNA, messi a punto nel corso del

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antimorbillo-parotite-rosolia (MPR) e antivaricella non vanno somministrati, sebbene la somministrazione accidentale alla gestante non sia stata associata ad un aumento del rischio di aborto o di malformazioni fetali e non rappresenti quindi indicazione all’interruzione volontaria di gravidanza. Nel caso in cui la gestante non sia immune nei confronti di morbillo, parotite, rosolia o varicella, è importante che venga vaccinata entro le prime settimane dal parto. Peraltro, essendo ben documentato il rischio di danno embrio-fetale correlato con tali infezioni quando contratte per la prima volta in gravidanza, tutte le donne in età fertile e, in particolare, in epoca preconcezionale, dovrebbero essere sottoposte a vaccinazione, affinché al momento di inizio della gravidanza, abbiano regolarmente ricevuto il vaccino da almeno un mese.

Se contratto in gravidanza, il morbillo si associa infatti a un maggior rischio di complicanze e mortalità materne rispetto all’atteso. È stato inoltre dimostrato un rischio maggiore di aborto spontaneo, morte intrauterina, parto pretermine, specie quando l’infezione viene contratta precocemente entro il secondo trimestre di gravidanza. L’infezione in prossimità del parto può infine determinare un maggior rischio di morbillo nel neonato, condizione che si associa a una significativa mortalità. La rosolia è pericolosa soprattutto quando viene contratta nel primo trimestre di gravidanza. In tal caso il rischio di danno embrio-fetale si colloca intorno al 90% e consiste principalmente in aborto spontaneo, morte intrauterina del feto, gravi malformazioni fetali a carico di diversi organi, difetti della vista, sordità e ritardo dello sviluppo psicomotorio. Anche la parotite, se contratta durante le prime 12 settimane di gravidanza è associata a un

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che nei lattanti al di sotto dei sei mesi di vita, l’influenza aumenta il rischio di manifestazioni cliniche gravi e di complicanze. La vaccinazione antinfluenzale è raccomandata e offerta gratuitamente alle donne in qualsiasi epoca della gravidanza se la gestazione si verifica nel corso della stagione influenzale. Dato che nei lattanti di età inferiore ai 6 mesi la vaccinazione non conferisce una protezione sufficiente, i vaccini antinfluenzali attualmente disponibili non sono autorizzati per l’uso in questa fascia di età.

Vaccinare la donna in gravidanza ha un effetto protettivo sul neonato grazie al passaggio di anticorpi materni che inizia dopo circa due settimane dalla vaccinazione. È stata infatti dimostrata nei nati da madri vaccinate una riduzione significativa del rischio di contrarre l’infezione e del rischio di ospedalizzazione ma anche un rischio significativamente ridotto di prematurità e basso peso alla nascita e di sviluppare infezioni delle alte vie respiratorie nei primi 12 mesi di vita.5 Data l’indicazione alla vaccinazione annuale per influenza, è raccomandata la ripetizione della vaccinazione in ogni gravidanza anche se ravvicinate nel tempo. Il vaccino anti-influenza può essere somministrato insieme al vaccino dTpa e durante l’allattamento.

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Come si fa Le vaccinazioni in gravidanza

2020 e del 2021 in relazione all’emergenza pandemica da SARS-CoV-2, prevedono in modo esplicito la compatibilità della vaccinazione con la gravidanza e con l’allattamento al seno. In questo senso si sono espresse con documenti di consensus ufficiali le società scientifiche dell’area materno-infantile, quali la SIP, la SIN e la SIGO.6 In un tempo di emergenza sanitaria come il nostro, la donna non deve essere costretta a optare tra la scelta di una gravidanza e quella di sottoporsi alla vaccinazione anti-Covid-19. Questo vaccino, infatti, può essere somministrato in sicurezza sia nel periodo della gestazione che durante l’allattamento. Allo stato attuale delle conoscenze, pur in assenza di dati certi sulla sicurezza e sulla efficacia nelle donne in gravidanza e allattamento, i vaccini anti-Covid si ritengono sufficientemente sicuri anche in queste particolari condizioni. I vaccini a mRNA, cioè con virus non vivo, non possono indurre infezioni o danni a distanza anche perché le particelle di mRNA vengono rapidamente degradate. La donna deve effettuare la sua scelta in modo consapevole, essere informata sui livelli di circolazione del virus, sui rischi derivati dall’infezione da Covid in gravidanza, sia per la madre che per il feto (rischi che aumentano quando

l’età materna è uguale o superiore ai 35 anni, in presenza di comorbilità pregresse come asma, obesità, ipertensione o in caso di appartenenza a etnia nera o altre minoranze etniche); la non disponibilità di dati relativi al vaccino in gravidanza (gli attuali vaccini non sono stati ancora testati). Infine, l’occupazione professionale come operatrice sanitaria o caregiver in contesti in cui l’esposizione al virus è alta rappresenta un ulteriore elemento di rischio aggiuntivo da considerare nel decidere se vaccinarsi o meno in gravidanza e allattamento. La sicurezza e l’efficacia dei vaccini testati su così larghe fasce di popolazioni rende possibile e necessaria la protezione del feto e della donna in gravidanza o in fase di allattamento in corso di circolazione epidemica del virus. È infatti alto il rischio di prematurità e di patologie materno-fetali legate all’infezione intrauterina da SARS-CoV-2. Anche in corso di allattamento le evidenze e la plausibilità biologica sono a favore di una vaccinazione in sicurezza sia per la madre sia per il neonato. Il passaggio di immunoglobline protettive attraverso il latte materno conferisce una ulteriore spinta verso la protezione specifica.

Bibliografia 1. AA.VV. Vaccinazioni raccomandate per le donne in età fertile e in gravidanza. Ministero della Salute, Roma, Novembre 2019.

2. Chu HY, Englund JA. Maternal immunization. Clin Infect Dis 2014;59:560-8.

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5. Shakib JH, Korgenski K, Presson AP. Influenza in infants born to women vaccinated during pregnancy. Pediatrics 2016,137:e20152360.

6. Davanzo R, Agosti M, Cetin I, et al. Breastfeeding and COVID-19 vaccination: position statement of the Italian Scientific Scieties. Ital J Pediatr, in press.

7. Wilson RJ, Paterson P, Jarrett C, Larson HJ. Understanding factors influencing vaccination acceptance during pregnancy globally: a literature review. Vaccine 2015;30:6420-9.

Le attuali schedule dei vaccini anti-Covid-19 a mRNA, messi a punto nel corso del 2020 e del 2021 in relazione all’emergenza pandemica da SARS-CoV-2, prevedono in modo esplicito la compatibilità della vaccinazione con la gravidanza e con l’allattamento al seno.

•••

Conclusioni

L’

immunizzazione materna in gravidanza è una sfida culturale avanzata in termini di prevenzione, che presuppone un lavoro di squadra svolto da tutti gli stakeholder del mondo delle professioni sanitarie, dei media, delle istituzioni e dei cittadini.7 È necessario condividere i principi di base che regolano la protezione immunitaria nella madre, nel feto e nel neonato per le malattie infettive prevenibili con vaccini sicuri e scevri da rischi e complicanze sfavorevoli. È indispensabile diffondere la consapevolezza della efficacia del trasferimento di immunoglobuline dalla madre al feto attraverso la placenta e attraverso il latte materno nella resistenza alle infezioni nella vita intrauterina e nei primi mesi dopo la nascita, quando maggiore è il rischio di patologie infettive gravi e di mortalità e difficili o impossibili altri interventi efficaci di terapia o di prevenzione

.

L’autore dichiara di non avere alcun conflitto di interesse.

[ L’INTERVISTA ]

Pediatri, di famiglia e specialisti, siano il punto di riferimento e di accompagnamento per i bisogni di cura e assistenziali dei bambini con malattia cronica, soprattutto in tempo di pandemia.

1. La pandemia da SARS-CoV-2 ha cam-

re la paura di un ancora più difficile percorso

ruolo strategico nell’organizzare i percorsi

biato drasticamente le abitudini e le pro-

ad ostacoli per ottenere quanto necessario a

di continuità assistenziale “protetta” per i

spettive di vita di ogni famiglia, quali

garantire la tutela della salute e delle misure

loro pazienti con malattia cronica, evitando

sono secondo lei le problematiche delle

socio-assistenziali per i propri figli, oltre alla

l’interruzione delle prestazioni sanitarie e at-

famiglie di un bambino con malattia cro-

difficoltà di accesso alle strutture ospedalie-

tivando, ove possibile, procedure di tele-con-

nica in questo contesto?

re/sanitarie di riferimento, temendone allo

sulto e tele-monitoraggio che permettano

L’incertezza nel futuro e la solitudine in cui

stesso tempo la frequentazione per il rischio

di seguire anche a distanza i loro pazienti.

adulti e bambini vengono a trovarsi, le dif-

di contagio. Il timore di venire contagiati per

La possibilità per il pediatra di famiglia di

ficoltà nel gestire le condizioni di ansia e di

questi genitori, che nella maggior parte dei

effettuare televisite, telemonitoraggio, te-

precarietà della vita lavorativa, scolastica,

casi sono le uniche figure di riferimento per

leconsulto, consentirebbe di effettuare un

relazionale che questi lunghi mesi di pande-

la cura a domicilio dei propri figli, è molto

primo contatto/indagine e capire se è ne-

mia stanno causando, il conseguente impo-

alto, perché equivarrebbe a decretare l’in-

cessario programmare una visita in presenza

verimento delle risorse economiche che, per

terruzione dell’assistenza e delle cure. Que-

presso il suo studio e/o visite specialistiche

molte famiglie, si traduce in gravi difficoltà

sto timore amplifica la paura di incorrere in

presso le strutture ospedaliere/territoriali3. Il

di sostentamento, contribuiscono a creare

complicanze, se non addirittura di morire,

pediatra di famiglia, quindi, essendo il primo

un disagio grave che si ripercuote sul vissuto

facendo diventare più reale e imminente il

interlocutore della famiglia e il primo punto

dell’intera famiglia, con risvolti psicologici ed

problema del “dopo di noi” e la domanda

di accesso al Sistema Sanitario Nazionale,

esistenziali che possono minare gravemente

“chi si occuperà, e come, dei nostri figli?”.

gioca un ruolo estremamente importante

2

zionali e mettere a dura prova la stessa con-

2. Come crede si possano affrontare le

deve conoscere le misure di tutela previste

tinuità e composizione del nucleo familiare.1

difficoltà dell’accesso alle cure per que-

dal nostro ordinamento e facilitare l’accesso

In questa situazione di forte precarietà, con

ste famiglie?

alle prestazioni, alle terapie, ai presidi tera-

un forte impatto psicologico causato dal

Le difficoltà di accesso alle prestazioni e alle

peutici, al sostegno psicologico e socio-as-

cambiamento delle abitudini e dei ritmi di

tutele sociali, l’aumento delle difficoltà di ge-

sistenziale nonché alle misure a sostegno

vita del nucleo familiare (smart working, di-

stione delle tante incombenze burocratico/

del reddito (es. diritto a permessi di lavoro

dattica a distanza, isolamento dagli affetti

amministrative e la difficile situazione in cui

per i genitori, assistenza a scuola, ecc.), per

familiari e amicali), le famiglie con figli affetti

verte la sanità territoriale renderanno sempre

permettere la presa in carico e l’assistenza

da patologie croniche si trovano ad affronta-

più gravoso prendersi cura al domicilio dei

ottimale al bambino. Inoltre è al pediatra

propri figli con patologia cronica, specie in

di famiglia che spetta il compito di garan-

un periodo in cui le già scarse risorse sani-

tire l’accesso alla vaccinazione Covid-19 ai

tarie e sociali sono fortemente impegnate a

ragazzi con patologia cronica che hanno

gestire le emergenze in ambito ospedaliero

raggiunto l’età in cui la vaccinazione anti

e non si è ancora riusciti a rafforzare la presa

Covid-19 è consigliata e ai genitori/caregiver

in carico territoriale e la gestione dei pazienti

di minorenni.

al proprio domicilio. È proprio in questo contesto che le figure del pediatra di famiglia e degli specialisti in pediatria assumono un

115

nel garantire equità nell’accesso alle cure,

i rapporti familiari, acuire i contrasti genera-

AreaPediatrica | Vol. 22 | n. 3 | luglio–settembre 2021

Quattro domande a Sandra Frateiacci Presidente ALAMA Associazione Liberi dall’Asma, dalle Malattie Allergiche, Atopiche, Respiratorie e Rare – APS; Aderente a FederAsma e Allergie Federazione Italiana Pazienti

Il pediatra e il bambino con malattia cronica

L’intervista Il pediatra e il bambino con malattia cronica

Altro ruolo importante del pediatra è quello di “traghettare” il minore e la famiglia verso la medicina dell’adulto, in un momento molto delicato dell’esistenza nel quale la gestione della malattia viene di fatto “passata” direttamente nelle mani del ragazzo.

4. Quale deve essere il ruolo del pedia-

•••

rischio e prevenire quelle condizioni di disa-

tra di fronte a queste problematiche e cosa chiedono a lui le famiglie dei bambini con malattia cronica?

Il pediatra deve essere un punto di riferimento stabile per i ragazzi e le loro famiglie, per intercettare tempestivamente situazioni di gio che, se non affrontate e prese in carico correttamente, potrebbero portare a conseguenze drammatiche sull’intero percorso di

AreaPediatrica | Vol. 22 | n. 3 | luglio–settembre 2021

116

crescita e di inserimento nella vita adulta e, 3. Come valuta le difficoltà legate al

diatrica, in cui solitamente sono protetti ed

in casi estremi, sfociare in azioni irreparabili

periodo dell’adolescenza durante l’at-

accuditi dai genitori, all’età adolescenziale/

quali il suicidio.6 Numerosi studi effettuati

tuale pandemia, soprattutto se gravate

adulta è motivo di forte preoccupazione e

nel periodo del lockdown hanno evidenziato

da una patologia cronica?

sensazione di inadeguatezza e, se inseriti in

un tragico aumento del disagio in tutte le

L’adolescenza rappresenta un passaggio par-

un contesto scolastico/sociale “aggressivo”,

fasce di popolazione, in particolare in quella

ticolarmente complesso anche nei giovani

possono presentare atteggiamenti di rinun-

adolescenziale.7 Altro ruolo importante del

non affetti da patologia cronica, complessità

cia e chiusura verso la comunità e diventare

pediatra è quello di “traghettare” il minore

ancora più accentuata negli adolescenti che

vittime di bullismo da parte dei coetanei,

e la famiglia verso la medicina dell’adulto,

convivono, spesso sin dalla nascita, con una

sviluppando una sempre maggiore propen-

in un momento molto delicato dell’esistenza

malattia e che mal sopportano il continua-

sione all’isolamento. In questa epoca in cui

nel quale la gestione della malattia viene

re ad essere considerati “malati” e dover

il web è una presenza ormai irrinunciabile

di fatto “passata” direttamente nelle mani

sottostare a regole che li costringono a ri-

nella vita di tutti noi, in particolare degli a-

del ragazzo, passaggio vissuto come libera-

nunce rispetto ai loro pari. Questi ragazzi

dolescenti, gli atti di bullismo si trasformano

torio da parte dell’adolescente, che spesso

vogliono sentirsi liberi di entrare a far parte

spesso in cyberbullismo, minando violente-

abbandona i percorsi di cura sino ad allora

del “gruppo” dei pari e desiderano fare le

mente la loro sfera emotiva e relazionale.4

seguiti a favore di una agognata autono-

stesse cose che fanno i loro compagni e

E proprio a causa della pandemia è stato

mia. È in questo delicato momento che il

per questo sono disposti a correre dei rischi

registrato un aumento del fenomeno del

contributo del pediatra può rappresentare

che ritengono “accettabili” per non sentirsi

cyberbullismo tra i giovani, un report ISTAT

la discriminante tra l’abbandono delle cure

“diversi”. Questo li può portare ad avere

ha evidenziato come il 22% delle azioni di

e il proseguimento cosciente e consapevole

comportamenti pericolosi e anche a mettere

bullismo è realizzato sulla rete e come le

del percorso di cura da parte del ragazzo. Per

a rischio la loro vita (mancata attenzione ad

ragazze sono più colpite da atti di cyberbul-

tutti questi motivi, le famiglie dei bambini

alimenti/contaminazioni in caso di allergie

lismo rispetto ai ragazzi.

con malattia cronica chiedono ai pediatri,

5

alimentari, fumo in caso di asma). Di contro,

di famiglia e specialisti, soprattutto in que-

per alcuni di loro, il passaggio dall’età pe-

sto momento di pandemia, la disponibilità a continuare ad essere punto di riferimento

Link

e di accompagnamento per i bisogni di cura

.

e assistenziali dei loro figli, sostenendone le necessità non solo sanitarie ma anche so-

1. http://s2ew.caritasitaliana.it/materiali/Rapporto_Caritas_2020/Report_CaritasITA_2020. pdf 2. https://www.corriere.it/salute/disabilita/20_giugno_04/disabili-gravi-famiglie-covid-19riporta-l-attenzione-suldopo-noi-e1bedc54-984a-11ea-ba09-20ae073bed63.shtml 3. https://www.iss.it/documents/20126/0/Rapporto+ISS+COVID-19+60_2020. pdf/6b4dfc13-fc37-fadd-3388-b93aef43a15d?t=1602857089054 4. https://gruppocrc.net/il-cyberbullismo-cose-e-come-difendersi/ 5. https://www.consulcesi.it/news/con-pandemia-cyberbullismo-in-aumento-rabbia-eapatia-i-campanelli-dallarme/ 6. https://www.adolescienza.it/osservatorio/giovani-e-suicidio-un-fenomeno-allarmante/ 7. https://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_4_1_1. jsp?lingua=italiano&menu=salastampa&p=comunicatistampa&id=5573

cio-assistenziali e psicologiche

117 SU

]

INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI in età pediatrica

.2

La profilassi di questa comune condizione clinica: dagli interventi sconsigliati a quelli raccomandati.

AreaPediatrica | Vol. 22 | n. 3 | luglio–settembre 2021

[ TUTTO

Tutto su La prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti – 2

Panel italiano per la prevenzione e la gestione delle infezioni respiratorie ricorrenti in età pediatrica

Vedi e an.c. h .

La profilassi delle infezioni respiratorie ricorrenti La seconda parte del documento di consenso sulle IRR con le indicazioniper la profilassi secondo metodologia GRADE.

2#2 AP n. 2 o insert

Vitamine e oligoelementi

nei bambini sono stati inclusi 7 stuQuesto articolo è una continuazione del precedente al quale si rimanda. e vitamine sono composti muldi di tipo osservazionale di qualità Il testo integrale del documento è disponibile sul sito della SIP (https:// tifunzionali appartenenti alla catemetodologica molto bassa e con risip.it/2020/10/30/la-prevenzionegoria dei micronutrienti, sono dosultati molto eterogenei.2,7-10,12,13 Gli delle-infezioni-respiratorie-ricorrenti/) e delle altre società scientifiche outcome sono differenti: 3 studi8,10,13 tate di attività biologiche essenziali per lo rappresentate. arruolano soggetti con IRR, 1 stusvolgimento di processi enzimatici e per la 9 dio seleziona soggetti con OMA, 1 studio7 con tonsilliti salute dell’organismo umano. Alcune di esse possono esercitare effetti modulanti sulle funzioni del sistema immune. ricorrenti, infine, lo studio di Shokrollahi valuta soggetti con infezioni delle basse vie respiratorie. Gli studi di Gli oligoelementi, presenti in piccolissima quantiCayir, Ingham, Zhang e Science mostrano livelli sierici tà nell’organismo, svolgono un ruolo fondamentale nel di vitamina D significativamente più bassi nei bambini metabolismo e nel corretto funzionamento del sistema con IRR, mentre gli studi di Aydin e Shokrollah non immunitario. Il maggior rischio di infezioni negli stati mostrano alcuna differenza significativa dei livelli sierici carenziali ha portato ad ipotizzare che le integrazioni adi vitamina D, che risultano bassi sia nei bambini con limentari degli oligoelementi siano in grado di migliorare 1 IRR che nei controlli. Non sono attualmente disponibili la risposta immunitaria. Lo zinco, il rame e il ferro sono gli oligoelementi coinvolti nello sviluppo della risposta in letteratura studi che dimostrino che bassi livelli di immune. vitamina A e E predispongono ad infezioni respiratorie Al termine della selezione sono stati inclusi 20 fullnel bambino, pertanto non è possibile raccomandarne 2-6 text, di cui 5 trial clinici randomizzati (RCT) e 8 studi l’uso nella prevenzione delle IRR. osservazionali7-14 valutati con metodo GRADE di qualità Gli studi d’intervento inclusi riguardanti l’efficacia bassa o molto bassa e 7 revisioni sistematiche valutate con della vitamina D nella prevenzione delle IRR sono 2, di lo strumento AMSTAR 2, di cui 4 di elevata qualità,15-18 1 cui un RCT2 e 1 studio osservazionale11 di bassa qualità, di moderata qualità19 e 2 di qualità molto bassa.20,21 caratterizzati da outcome differenti, da una grande etePer quanto riguarda l’efficacia degli oligoelementi nella rogeneità delle popolazioni studiate, con risultati non prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) omogenei. Gli effetti della somministrazione di vitamina abbiamo a disposizione pochi studi d’intervento di bassa D nella prevenzione delle IRR sono stati oggetto anche di 3,4,6 14 qualità, di cui 3 RCT, 1 studio osservazionale, 1 revirevisioni sistematiche e metanalisi, di cui 5 ritenute elegsione sistematica16 ed 1 metanalisi.22 Gli studi attualmente gibili.17-21 Di queste, utilizzando lo strumento AMSTAR disponibili in letteratura sono gravati da mancanza di 2, 2 sono state valutate di qualità molto bassa,20,21 2 di alta qualità17,18 e 1 di qualità moderata.19 Tre di esse hanno riproducibilità, imprecisione metodologica, scarsa numeincluso studi su adulti;18,20,21 1 ha incluso solo gli studi rosità della popolazione, eterogeneità della popolazione svolti in bambini di età inferiore a 5 anni e ha considerato studiata, così come dei risultati ottenuti, pertanto non è gli effetti della supplementazione con vitamina D nella possibile raccomandarne l’uso degli oligoelementi nella prevenzione delle infezioni in generale, incluse quelle gaprevenzione delle IRR. Per rispondere all’outcome sull’estrointestinali.17 La maggioranza di essi ha incluso anche ventuale relazione tra ridotti livelli sierici di vitamina D/ pazienti con asma, COPD (Chronic obstructive pulmonary vitamina A/vitamina E ed aumento del rischio di IRR

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118

L

Medicine complementari/alternative

L

e medicine diverse dalla medicina ufficiale, negli anni, hanno avuto differenti denominazioni: medicine non convenzionali, medicine alternative, medicine alternative complementari (Complementary and Alternatives Medicines, CAM), fino alla proposta recente del termine medicine integrative complementari (Complementary and Integrative Medicines, CIM).

Al termine della selezione sono stati inclusi 18 fulltext, di cui 9 revisioni sistematiche valutate con il questionario AMSTAR a 16 item e 9 studi valutati con il metodo GRADE (4 RCT, 1 studio randomizzato in aperto, 2 studi clinici non controllati, 1 studio di coorte, 1 studio retrospettivo).

Per quanto riguarda l’efficacia dell’omeopatia nel ridurre il numero degli episodi di IRR sono stati inclusi 2 RCT di qualità moderata24,25 e 1 studio osservazionale retrospettivo di bassa qualità.26 Nei primi 2 studi non è stato dimostrato alcun effetto significativo sulla riduzione del numero degli episodi; in uno sono stati riportati effetti sulla gravità dei sintomi, sull’appetito e sullo stato di vitalità. Lo studio osservazionale retrospettivo che riporta una riduzione del numero di episodi nel gruppo trattato con prodotto omeopatico è di bassa qualità, sia per la natura osservazionale del disegno sia per l’assenza di un gruppo di controllo trattato con placebo. Riguardo invece all’efficacia dell’omeopatia nel ridurre l’uso di antibiotici per il trattamento degli episodi di IRR, sono stati inclusi gli stessi 2 RCT di qualità moderata e 1 studio osservazionale di qualità molto bassa;27 i risultati degli studi sono tra loro eterogenei e, data anche la loro scarsa numerosità, non risulta possibile fornire raccomandazioni circa l’utilizzo routinario dell’omeopatia in questo ambito. Solo 2 studi inclusi,28,29 RCT non in cieco di bassa qualità, hanno analizzato l’efficacia dell’omeopatia nel ridurre l’intensità e la durata dei sintomi negli episodi d’infezione respiratoria, riportando entrambi un risultato positivo in tal senso.

Data la scarsa numerosità degli studi attualmente disponibili sul b-glucano nella prevenzione degli episodi di IRR, non è possibile fornire raccomandazioni a riguardo.

Nell’ambito della fitoterapia è stata valutata l’efficacia dell’Echinacea nella riduzione del numero degli episodi di IRR; a tal riguardo è disponibile un solo studio d’intervento non randomizzato30 di qualità molto bassa poiché privo di un gruppo di controllo, caratterizzato da bassa generalizzabilità trattandosi di bambini con otiti o tonsilliti, oltre che da imprecisione sul numero di episodi considerati. La revisione sistematica Cochrane inclusa31 non mostra significativa efficacia dei preparati a base di Echinacea nella prevenzione del raffreddore comune. Inoltre è utile tenere in considerazione che per l’utilizzo di Echinacea nei bambini al di sotto dei 12 anni sussiste un significativo rischio di reazione allergica. Gli studi in letteratura sull’utilizzo di estratti erboristici a base di Pelargonium sidoides sono scarsi e di bassa qualità, per cui attualmente non vi sono evidenze che supportino

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disease) o influenza.18-21 Nella metanalisi più recente18 sono stati inclusi 25 RCT, di cui solo 10 rappresentati da studi su bambini o adolescenti, aventi come outcome anche le esacerbazioni dell’asma o la prevenzione dell’influenza. Gli autori concludevano per un’efficacia della vitamina D nella prevenzione delle infezioni [adjusted odds ratio (aOR) 0,88, intervallo di confidenza (IC) 95% 0,81-0,96, eterogeneità p<0,001] con un effetto rilevabile solo attraverso somministrazioni giornaliere o settimanali ma non in bolo. Inoltre, gli effetti erano maggiori nei soggetti con valori di vitamina D<25 nmol/l.

A risultati opposti sono pervenuti gli autori delle altre due metanalisi di qualità alta17 e moderata.19 In particolare, in quella di Yakoob non venivano evidenziati vantaggi della somministrazione di vitamina D nella prevenzione della polmonite. Gli autori dell’altra19 concludevano che non esistono evidenze che giustificano l’uso routinario della vitamina D nella prevenzione delle IRR; venivano comunque sottolineati potenziali benefici in bambini con asma. Le revisioni incluse valutate di qualità bassa, moderata ed elevata mostrano risultati discordanti, a fronte di popolazioni oggetto di studio non omogenee. Non risulta pertanto possibile raccomandare l’utilizzo di vitamina D nella profilassi delle IRR. Gli studi attualmente presenti in letteratura sulla supplementazione della vitamina C nella prevenzione delle IRR, 1 RCT5 di qualità molto bassa ed 1 revisione sistematica di alta qualità metodologica,15 poiché gravati dall’eterogeneità, dalla scarsa numerosità delle popolazioni studiate e dalla diversità di trattamenti utilizzati, non consentono di raccomandarne l’uso routinario nella prevenzione di tali episodi. Gli autori concludono che la supplementazione regolare di vitamina C non è in grado di ridurre l’incidenza del raffreddore comune nella popolazione generale.

Nonostante la somministrazione regolare sia in grado di ridurre la durata e la gravità degli episodi, tuttavia questo dato non è risultato riproducibile nei pochi trial terapeutici eseguiti. Sono pertanto necessari ulteriori dati.

119

Tutto su La prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti – 2

Tutto su La prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti – 2

l’utilizzo di tali prodotti nella prevenzione delle IRR. Per quanto riguarda l’efficacia dello Yupingfen (preparato di medicina tradizionale cinese) è stato incluso un solo studio,32 una metanalisi di moderata qualità, così come per l’Oscillococcinum è disponibile un’unica revisione sistematica Cochrane,33 anch’essa di moderata qualità. Per poter fornire raccomandazioni sono necessari pertanto necessari ulteriori studi.

l’efficacia della vaccinazione a 1, 3 e 6 mesi. La risposta clinica è presente nel 96% dei bambini con una riduzione del 50% di episodi o risoluzione degli episodi dopo 3 mesi.35 In conclusione, considerando la sicurezza e i benefici generali di tali vaccinazioni, il Panel ritiene che i vantaggi generali del loro impiego in età pediatrica ne possano supportare l’uso, sebbene la forza della raccomandazione rimanga debole per la scarsa numerosità dei dati della letteratura disponibili relativamente alla prevenzione IRR.

Vaccinazioni

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120

P

er quanto riguarda il ruolo delle vaccinazioni antipneumococicca e antinfluenzale nella prevenzione delle IRR, sono attualmente disponibili pochi studi in letteratura; il Panel ha individuato solamente 2 studi, 1 RCT e 1 studio osservazionale di qualità bassa-moderata.

Nello studio randomizzato a doppio cieco di moderata qualità, di Esposito et al., bambini con IRR di età compresa tra i 6 mesi e i 9 anni, sono stati sottoposti a vaccino anti-influenza virosomiale trivalente inattivato (n=64) o a placebo (n=63), per valutare il numero d’infezioni alte e basse vie aeree. Lo studio ha evidenziato un’efficacia del vaccino contro le infezioni delle alte vie aeree del 27% (p<0,0001) e del 33% (p=0,03) contro infezioni basse vie aeree. La vaccinazione antinfluenzale sembra quindi essere efficace nel ridurre le IRR nei bambini. Parallelamente alla significativa riduzione delle infezioni, viene riportata una altrettanto significativa riduzione della perdita di giorni di scuola (efficacia del 61%; p<0,0001), dei giorni di febbre (efficacia del 23%; p=0,02) con, tuttavia, un immodificato effetto sul tasso di ospedalizzazioni (1,31±1,33 vs 2,35±1,59: 44%; p<0,0001).34 Estrada et al., in uno studio osservazionale retrospettivo di qualità molto bassa su 72 pazienti di età 2-25 anni con IRR sottoposti a vaccinazione con PCV23 (vaccino pneumococcico coniugato 23-valente), hanno valutato

Terapie nasali con acido ialuronico, acque termali e resveratrolo

P

er indagare il ruolo delle cure nasali e termali nella prevenzione delleIRR sono stati selezionati 8 lavori, di cui 4 revisioni sistematiche valutate con il questionario AMSTAR 236-39 rispettivamente di qualità molto bassa le prime 3 ed elevata l’ultima e 4 studi clinici, dei quali 3 RCT40-42 di cui 2 di qualità bassa e 1 moderata e 1 studio osservazionale di moderata qualità.43 L’acido ialuronico è uno dei componenti maggiormente rappresentati nella matrice extracellulare e gioca un ruolo nella regolazione del tono vasomotorio e delle secrezioni delle ghiandole mucose e nei processi infiammatori a carico delle vie aeree superiori e inferiori; interviene quindi in maniera considerevole nell’efficacia della clearance mucociliare che, come è noto, è ridotta nei pazienti con rinite e rinosinusite cronica.44,45 Per quanto riguarda l’efficacia della terapia nasale con acido ialuronico nella prevenzione delle IRR sono stati inclusi 5 lavori di cui 2 RCT di bassa qualità,40,42 2 revisioni sistematiche di qualità molto bassa36,37 e 1 più recente revisione Cochrane del 2015, di buona qualità.

Quest’ultima valuta l’efficacia dell’irrigazione nasale con soluzione salina, identificando 3 studi randomizzati su un totale di 544 bambini. Gli studi hanno tutti confrontato

La supplementazione regolare di vitamina C non riduce l’incidenza del raffreddore comune nella popolazione generale. Nonostante la somministrazione riduca la durata e la gravità degli episodi, questo dato non è risultato riproducibile nei pochi trial terapeutici eseguiti.

Sono pertanto necessari ulteriori dati.

Tutto su La prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti – 2

In conclusione, sebbene gli studi disponibili in letteratura relativamente all’utilizzo delle terapie nasali con acido ialuronico, acque termali e resveratrolo nella prevenzione delle IRR mostrino risultati promettenti, sono scarsi per numero e di qualità bassa-moderata. Per tale motivo il Panel, sulla base delle evidenze attualmente disponibili, non ritiene possibile fornire una raccomandazione sull’utilizzo di terapie nasali per la prevenzione delle IRR.

Modificazione dei fattori di rischio

121

S

toricamente i fattori di rischio per lo sviluppo di IRR si dividono in modificabili e non modificabili.

Relativamente ai fattori modificabili, l’analisi della letteratura ha portato all’inclusione nella valutazione finale di 15 full-text, di cui 12 valutati con analisi GRADE e 1 con lo strumento AMSTAR 2.

La revisione di buona qualità del 2013 di Sauni et al.47 prende in considerazione i due fattori ambientali umidità e muffa e trova che una bonifica dell’edificio si associa, in ambito pediatrico, ad una diminuzione del numero di visite per patologia acuta differenza media (MD -0,45; IC 95% -0,76, -0,14).

Tra i fattori di rischio modificabili anche la dieta e l’inquinamento alimentare giocano un ruolo importante; tra gli studi inclusi, quello di bassa qualità di Calatayud et al.48 ha dimostrato un’importante riduzione degli episodi d’infezione delle alte vie respiratorie, dell’uso di antibiotici dell’87% e dei trattamenti sintomatici del 57% nei bambini con dieta mediterranea.

Nello studio osservazionale di qualità molto bassa di Stølevik et al. è stata valutata l’associazione tra esposizione prenatale della dieta materna ai tossici poliflorurati bifenili (PCB) e diossine e lo sviluppo di malattie immuno-correlate nel bambino.49 Per quanto riguarda l’inquinamento indoor sono disponibili 3 studi di bassa qualità, di cui 2 osservazionali50,51 e 1 trasversale.52 Norbäck et al.50 concludono che muffa interna, danni causati dall’acqua, condensa dei vetri, scarafaggi e tenere cani o gatti come animali domestici possono essere fattori di rischio per il raffreddore comune mentre la pulizia quotidiana può essere un fattore protettivo [odd ratio (OR) =0,89; IC 95% 0,81-0,97].

Nello studio di Casas et al., gli autori concludono che un’esposizione passiva alla candeggina, usata per la pulizia in casa, può avere effetti negativi sulla salute dei bambini

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l’irrigazione salina per cure di routine o altri spray per il naso, piuttosto che per il placebo. La maggior parte dei risultati non ha mostrato alcuna differenza tra il trattamento e il controllo della soluzione salina nasale. Tuttavia, lo studio più ampio, condotto in una popolazione esclusivamente pediatrica (6-10 anni), ha mostrato una significativa riduzione del punteggio di secrezione nasale [MD (mean difference) -0,31, IC 95%-0,48, -0,14], e dell’ostruzione nasale (MD -0,33, IC 95% -0,47, -0,19) nel gruppo trattato con soluzione salina nasale. Tuttavia, un MD -0,33 su una scala sintomatica a 4 punti, può avere un minimo significato clinico. Il trial ha mostrato anche una significativa riduzione nell’uso di decongestionanti nel gruppo trattato con soluzione salina nasale.39 È stato ipotizzato che la crenoterapia (terapia con acque termali per via inalatoria) con acqua solfato-cloruro di sodio possa modulare l’espressione di citochine proinfiammatorie e peptidi immunoregolatori e antimicrobici come TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α), β-defensina umana 2 e calprotectina nelle secrezioni nasali di bambini con rinosinusite cronica. Inoltre l’attività terapeutica dell’acqua termale potrebbe dipendere dalla funzione di pulizia meccanica e dalla sua composizione fisica e chimica agendo su quelle alterazioni della mucosa nasale tipiche delle patologie infiammatorie.46 Per quanto riguarda l’utilizzo della crenoterapia nella prevenzione delle IRR sono disponibili 2 studi, di cui un RCT di qualità moderata41 e una revisione sistematica di qualità molto bassa;38 gli studi inclusi hanno dimostrano complessivamente che i bambini trattati con acqua termale salso-sulfurea, rispetto al gruppo di controllo, presentano un numero inferiore di IRR, una riduzione significativa dell’ostruzione nasale, del grado d’ipertrofia dei turbinati e dell’ipertrofia adenoidea, del numero di neutrofili e batteri (e dei biofilm) a livello della mucosa nasale, ed un miglioramento statisticamente significativo del tempo di clearance muco ciliare.

Il resveratrolo (R) è un polifenolo naturale non flavonoide, appartenente ad una sottoclasse degli stilbeni studiato per la possibile azione immunomodulante. Attualmente esiste un solo studio in aperto, di moderata qualità, che ha valutato l’effetto del resveratrolo combinato con il carbossimetil-β-glucano somministrato per via inalatoria nella prevenzione delle IRR nei bambini; nel gruppo trattato i sintomi nasali (ostruzione – rinorrea – starnuti) sono diminuiti in modo significativo e persistente nel tempo, così come il numero di giorni con tosse e febbre, l’uso di farmaci e il numero di assenze scolastiche.43

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in età scolare aumentando il rischio d’infezioni respiratorie. L’elevata frequenza di utilizzo di disinfettanti irritanti per la pulizia può essere fonte di preoccupazione per la salute pubblica.51 Lo studio di Simoni et al.52 ha analizzato la relazione tra concentrazioni di CO2 e PM10 all’interno delle classi e frequenza dei sintomi e delle malattie respiratorie (wheezing, tosse notturna e rinite).

Sull’inquinamento outdoor è stato incluso un solo studio osservazionale di qualità molto bassa;53 lo studio suggerisce che l’esposizione prenatale al PM2.5 aumenti la suscettibilità alle infezioni respiratorie e possa influenzare la morbilità respiratoria nella prima infanzia.

Per quanto riguarda il ruolo del fumo sono disponibili 3 studi di qualità molto bassa, di cui 1 osservazionale e 2 trasversali. Lo studio osservazionale di Marseglia et al. aveva come outcome principale quello di valutare se l’esposizione al fumo passivo potesse alterare la risposta immunitaria e quindi aumentare il rischio di IRR in bambini sottoposti ad adenoidectomia; i bambini esposti al fumo hanno mostrato un numero maggiore di episodi infettivi e di cicli di terapia antibiotica rispetto ai non esposti.54 Inci et al. in uno studio osservazionale55 su 64 bambini dei quali il 70,3% esposti al fumo hanno dimostrato che in quelli esposti il livello di cotinina urinaria è significativamente aumentato (p=0,011), così come la frequenza delle infezioni respiratorie acute (p=0,047).

Anche nello studio di El-Hodhod sono stati considerati bambini sani esposti a fumo e non esposti; nei primi è stata dimostrata una maggiore frequenza di bronchite acuta, dislipidemia e un’apoptosi precoce dei linfociti significativamente più alta.56 Per quanto riguarda la frequenza al nido/scuola materna esistono dati in letteratura sull’associazione fra l’inserimento nelle comunità e quindi l’esposizione ambientale a potenziali patogeni e l’incrementato rischio di IRR;57,58 tuttavia, il Panel non ha individuato studi con l’outcome specifico d’interesse.

In conclusione, sebbene esistano alcuni studi che supportano interventi di eliminazione di alcuni fattori di rischio al fine di prevenire le IRR, quali riduzione dell’esposizione al fumo passivo, riduzione dell’esposizione agli inquinanti indoor ed outdoor, tali evidenze sono scarse e ricavate da studi di qualità bassa o molto bassa con l’eccezione dell’esposizione ad umidità e muffe per la quale è disponibile una revisione sistematica di buona qualità che permette di supportare l’eliminazione di tale fattore di rischio.

Pur tuttavia, anche sulla base di considerazioni più generali riguardo al favorire il benessere generale del bambino, il Panel concorda comunque nello scoraggiare l’esposizione al fumo passivo e agli inquinanti in generale.

Per quanto riguarda la frequenza al nido/scuola materna non ci sono lavori relativi al quesito in oggetto e quindi il Panel non ha redatto una raccomandazione in tal senso.

Antibioticoprofilassi e adeno/tonsillectomia

P

er quanto riguarda il ruolo dell’antibioticoprofilassi e dell’adeno/tonsillectomia nella prevenzione delle IRR, si rimanda al testo integrale del documento, disponibile sul sito della SIP (https://sip.it/2020/10/30/ la-prevenzione-delle-infezioni-respiratorie-ricorrenti/) e delle altre società scientifiche rappresentate; le raccomandazioni relative sono riportate in tabella 1.

Conclusioni

I

n conclusione fra i possibili interventi di prevenzione, il primo da attuare consiste nell’eliminazione di fattori rischio modificabili. È necessario indagare, quindi, il tipo di allattamento, oltre alla scolarizzazione precoce o il vivere in comunità affollate, il basso livello socio-economico,

Sebbene esistano alcuni studi che supportano interventi di eliminazione di alcuni fattori di rischio al fine di prevenire le IRR tali evidenze sono scarse e ricavate da studi di qualità bassa o molto bassa con l’eccezione dell’esposizione ad umidità e muffe.

Tutto su La prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti – 2

Riguardo all’efficacia dell’omeopatia nel ridurre l’uso di antibiotici per il trattamento degli episodi di IRR, i risultati degli studi sono tra loro eterogenei e, data la scarsa numerosità, non si possono fornire raccomandazioni sull’utilizzo routinario dell’omeopatia in questo ambito.

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la scarsa igiene, la possibile presenza di malnutrizione, i livelli di vitamina D e l’esposizione al fumo passivo o ad agenti inquinanti sia indoor (domestici) che outdoor.

Inoltre le vaccinazioni per le infezioni respiratorie come quella antinfluenzale e antipneumococcica sono fortemente raccomandate.

Altri tipi d’intervento quali l’adeno-tonsillectomia e la profilassi antibiotica sono fortemente sconsigliati; quest’ultima è sconsigliata al fine di promuovere un uso razionale degli antibiotici, contenere la diffusione di ceppi batterici resistenti, ridurre i costi e gli eventi avversi ai farmaci. Ci sono, infine, alcuni interventi per i quali le evidenze relativamente all’uso nelle infezioni ricorrenti politopiche sono scarse e formulare una raccomandazione è stato molto complesso. È il caso, ad esempio, della

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L’EDUCAZIONE CONTINUA NECESSARIA Valutazione e gestione di febbre e dolore in età pediatrica

FAD e-learning 13 maggio 2021 - 12 maggio 2022 12 crediti ECM Responsabili Scientifici: Franca Benini, Pietro Ferrara, Annamaria Staiano

educazionecontinua.it Evento formativo realizzato grazie al contributo non condizionato di

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SU

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Dalla genetica all’epigenetica: cosa cambia nella pratica clinica dell’ASD

Uno shift di paradigma: l’epigenetica fornisce una chiave di lettura plausibile e utile per orientare le scelte in campo clinico, dalla prevenzione primaria alla pianificazione di un modello di assistenza coerente con i complessi bisogni di salute delle persone nello spettro autistico.

L’

autismo è una condizione psiconeurobioloLe stime recenti riportano 1 caso su 54 negli USA (fino gica sistemica che attualmente riguarda almeno a 1 su 40: stima basata sulle segnalazioni dei familiari) e 1 una persona su 100. L’ampia varietà delle caratcaso su 77 in Italia. Se l’ampliamento dei criteri diagnoteristiche comportamentali rende ragione della definiziostici ha senza dubbio contribuito al dato di prevalenza, ne di “spettro autistico”. Peculiarità nella comunicazione d’altro canto, la gran parte della comunità scientifica rie nella interazione sociale, variabili pattern di interessi – tiene ormai che l’aumento sia effettivo e rapidamente spesso assai inusuali – e comportamenti ripetitivi sono le progressivo. Questo rende urgente la comprensione dei caratteristiche distintive di disturbo dello spettro autistico meccanismi neurobiologici (in ultima analisi epigenetici) (ASD). L’intensità delle manifestazioni, la combinazione che sono all’origine del fenomeno e l’avvio di strategie con le numerose caratteristiche individuali e il variabile efficaci per contrastarlo.1 funzionamento cognitivo – dalla disabilità intellettiva ad una intelligenza a volte notevolmente superiore alla media - creano combinazioni uniche, in continua evoluzione, Diagnosi dall’infanzia all’età adulta. Ne risulta un contenitore assai autismo è una condizione lifelong che si maampio, con esigenze di supporto estremamente diversifinifesta in peculiarità del comportamento nei primi cate che richiedono un modello flessibile, tale da incluanni di vita, con evoluzione assai variabile in funzione dere tutti e in grado di intercettare le caratteristiche di ciascuno, così da personalizzare l’approccio e il supporto. delle caratteristiche individuali e del contesto di vita. Le differenze rispetto allo sviluppo neurotipico possono moUn’ulteriore sfida è rappresentata dalla valorizzazione strarsi con modalità e tempi diversi: mancata acquisizione della psiconeurodiversità rappresentata dalla mente autidi competenze entro il primo anno di vita (early onset); stica. Oltre ai personaggi famosi che hanno contribuito rallentamento dello sviluppo entro i 2 anni, dopo un pein modo significativo alla storia dell’umanità con il “think riodo di sviluppo fisiologico (late onset); perdita di comdifferent”, ogni giorno le persone con autismo – non nepetenze precedentemente acquisite (regressive autism). La cessariamente geniali – attestano il valore di una psiconeurodiversità che non può essere considerata patologia. gravità della disabilità intellettiva è il principale fattore che condiziona le necessità di supporto e il Dunque, perché parlarne? Dove collocare raggiungimento di autonomia della persona il confine tra il rispetto e la valorizzazione Cristina Panisi , Ernesto autistica. In ogni caso, anche in presenza di della psiconeurodiversità? Come tutelare le Burgio normale o elevato funzionamento cognitivo, diverse modalità del neurosviluppo, affinché Pediatra, PhD in psicologia, raramente le persone autistiche raggiungola “psiconeurodiversità” non sia unicamenneuroscienze e statistica medica, no un grado di autonomia e inclusione sote la risultante di interferenze “ambientali” Fondazione Istituto Sacra Famiglia, Cesano Boscone, Milano; ciale adeguati alle proprie potenzialità. negative?

SPAEE – Servizio di Psicologia Le anomalie del comportamento soLa preoccupazione riguarda il continuo dell’Apprendimento e dell’Educazione in Età Evolutiva, no inizialmente rilevate dai genitori o dal incremento di quadri complessi, con impatUniversità Cattolica di Milano pediatra curante. È disponibile un test di to crescente sull’autonomia e il benessere di Pediatra, ECERI – European screening (M-CHAT, Modified Checklist for numerose persone che mostrano comportaCancer and Environment Research Institute, Bruxelles, Belgio Autism in Toddlers), proposto ai bambini a menti francamente autistici.

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Tutto su Dalla genetica all’epigenetica: cosa cambia nella pratica clinica dell’ASD

partire dai 18 mesi. Negli ultimi anni è stato proposto l’aggiornamento delle schede delle visite filtro previste dai bilanci di salute, metodo che sembra maggiormente in linea con il profilo dinamico del neurosviluppo e della vivace neuroplasticità dei primi due anni di vita.

La diagnosi di ASD è clinica e si basa su interviste rivolte ai genitori e osservazione dei comportamenti dei bambini in risposta alla somministrazione di stimoli standardizzati. Precocità di diagnosi, tempestività e adeguatezza dell’intervento psicoeducativo sono correlate a migliori risultati. Purtroppo, in considerazione dell’elevato numero di bambini e adolescenti ASD, le attuali possibilità di erogazione dei servizi sono notevolmente inferiori rispetto alle necessità. Ne risulta che la stragrande maggioranza dei bambini riceve un supporto tardivo e con standard lontani dall’evidenza di efficacia. Per tale motivo, le famiglie e le associazioni di tutela lamentano un sentimento di frustrante impotenza, derivante dalla conoscenza della diagnosi di autismo del figlio, senza la possibilità di sostenerlo.

Modello patogenetico in chiave epigenetica

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a ricorrenza familiare di disordini del neurosviluppo – in particolare, l’alta concordanza di autismo tra gemelli monozigoti – inizialmente ha suggerito un ruolo determinante della eredità genetica. L’ipotesi di una ereditarietà mendeliana si è però rivelata inadeguata a fronte del rapidissimo e ubiquitario incremento epidemiologico. Inoltre, la soltanto parziale concordanza tra gemelli monozigoti e la ricorrenza tra gemelli dizigoti superiore a quella tra fratelli nati da gravidanze distinte ha spostato l’attenzione sul ruolo dell’ambiente intrauterino e dei fattori e meccanismi epigenetici che influenzano e modulano i meccanismi del neurosvilupppo (neurogenesi, proliferazione, migrazione e differenziamento cellulare, sinaptogenesi) in epoca embriofetale.

Queste considerazioni sono in linea con il modello patogenetico della DOHaD Theory (Developmental Origins of Health and Diseases), secondo cui l’incremento continuo di patologie croniche endocrino-metaboliche, immuno-infiammatorie, degenerative e tumorali sarebbe riconducibile alle modificazioni epigenetiche reattivo-adattative che l’embrione e il feto mettono in atto a fronte di un ambiente in continua e troppo rapida trasformazione (fetal programming).2 Soprattutto in questa finestra temporale, il software epigenetico di ogni cellula si

modifica in modo potenzialmente adattativo-predittivo, predisponendo i diversi organi e tessuti e i sistemi omeostatici globali ad affrontare l’ambiente extra-uterino. In particolare, l’intera costruzione del sistema psico-neuro-immuno-endocrino (PNEI) si realizza solo in parte sulla base del programma genetico inscritto nelle nostre cellule: i delicati e articolati processi di proliferazione, differenziamento, migrazione cellulare, sinaptogenesi e pruning, sono infatti essenzialmente indotti dalle informazioni provenienti dall’ambiente attraverso la madre e la placenta. È da questo complesso confronto tra i segnali e le informazioni provenienti dall’ambiente e quelle contenute nel genoma che deriva l’assetto epigenetico, genomico e connettomico incredibilmente complesso e differenziato che a sua volta determina la nostra vera individualità psico-neurobiologica (sia fisiologica, sia appunto patologica).3 In questo senso i modelli genomici e connettomici sistemici, aperti, plastici che si vanno strutturando e modificando mediante un continuo processo di auto-organizzazione e rimodulazione adattativa (ingegneria genetica naturale: J Shapiro), appaiono infinitamente più plausibili e coerenti con l’enorme e continuamente mutevole complessità biologica che definisce la nostra individualità psico-neuro-immunologica rispetto ai tradizionali modelli lineari DNA-centrici o addirittura gene-centrici tuttora in auge, che inquadrano le variazioni del nostro fenotipo (in particolare quelle patologiche) come il prodotto di variazioni stocastiche nella sequenza del DNA o della sua espressione. Nei nuovi modelli il genoma di ogni cellula si configura come una sorta di “ipertesto interattivo” e come un network molecolare incredibilmente complesso e perennemente in fieri: in grado di processare l’informazione proveniente dall’ambiente (esposoma) e di trasformarsi, dapprima nel software (epigenoma: codice istonico, metilazioni del DNA, network di RNA minor) e in seguito nella stessa sequenza del DNA (sequenze mobili, CNVs, ecc.). È importante sottolineare che su questa base ogni cambiamento, sia fisiologico sia patologico del nostro fenotipo, deve essere considerato come indotto dall’ambiente, modulato dall’epigenoma e condizionato dal DNA. Le stesse modifiche della sequenza del DNA dovrebbero essere studiate e comprese in questa luce come potenzialmente reattivo-adattative e non soltanto come errori o danni (come dimostrano le migliaia di mutazioni non dannose che caratterizzano soprattutto neuroni e linfociti: le due popolazioni di memoria).

Particolare attenzione è rivolta alla placenta, definita anche “scatola nera della gravidanza”, proprio in ragione

Tutto su Dalla genetica all’epigenetica: cosa cambia nella pratica clinica dell’ASD

modulazione epigenetica del sistema gabaergico, eccitatorio durante l’ontogenesi e inibitorio nel corso della vita postnatale. La perturbazione di questo shift in epoca precoce ha ripercussioni a cascata sul crescente livello di complessità del cablaggio del connettoma, con differenze area-specifiche che procedono indipendentemente dalla modificazione epigenetica iniziale.

Sul piano clinico, le interferenze con la costruzione dell’epigenoma – e quindi del connettoma cerebrale – si esprimono in quadri clinici differenti, ma in larga misura sovrapposti. In particolare, sono evidenti sovrapposizioni di soggetti ASD con ADHD, disturbo ossessivo-compulsivo e disturbi dell’apprendimento - ulteriore dimostrazione di quadri clinici diversi, ma dovuti a disturbi più o meno precoci nella costruzione delle reti neuronali (epigenetici quindi, molto più che genetici). Espressione di questo fenomeno sono anche la complessità e variabilità del fenotipo in ASD, incluse le frequenti comorbilità, dimostrazione di un disturbo sistemico. Infatti, la plasticità delle risposte adattivo-predittive durante l’ontogenesi non è esclusiva del SN.3-5

Sistema immunitario e neurosviluppo

a complessa relazione tra sistema immunitario e SN costituisce uno dei temi più rilevanti della ricerca in ASD degli ultimi decenni. Come già intuito da Metchnikoff un secolo fa, il sistema immunitario ha un importante ruolo istruttivo-costruttivo. Durante la vita embriofetale modula la migrazione neuronale, la sinaptogenesi, l’organizzazione della sostanza bianca, il rimodellamento delle sinapsi (pruning), vale a dire tutti i meccanismi di cruciale importanza per il neurosviluppo.

In ASD sono descritte numerose anomalie della risposta immunitaria specifica e aspecifica.6 L’interesse per il possibile ruolo della neuroinfiammazione nell’autismo è stato inizialmente suscitato dalla dimostrazione di un’anomala attività infiammatoria cerebrale e marcata

La diagnosi di ASD è clinica e si basa su interviste rivolte ai genitori e osservazione dei comportamenti dei bambini in risposta alla somministrazione di stimoli standardizzati.

Precocità di diagnosi, tempestività e adeguatezza dell’intervento psicoeducativo sono correlate a migliori risultati.

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del ruolo centrale nel controllo dello sviluppo embrio-fetale, delle interazioni tra feto, microambiente uterino e ambiente esterno e, in ultima analisi, nella modulazione stessa della programmazione epigenetica fetale (adattativo-predittiva). In questo senso, la placenta è cabina di regia degli adattamenti molecolari embrio-fetali (in particolare, per quanto concerne le modifiche epigenetiche a carico dei geni imprinted, che svolgono un ruolo cruciale nel controllo dello sviluppo fetale).4 La recente, profonda, rapidissima trasformazione ambientale e, in particolare, del micro-ambiente uterino (per gli aspetti chimici, fisici e biologici esiste una letteratura scientifica enorme, purtroppo poco nota in ambito medico) svolge un ruolo primario nell’incremento dei disturbi del neurosviluppo, come dimostrano le forti correlazioni tra inquinamento ambientale, stress materno-fetale, infiammazioni materne (acute e croniche), alterazioni a carico della placenta, prematurità e disturbi del neurosviluppo. Questi riscontri confermano un significato reattivo-adattivo – non stocastico – delle modifiche epigenetiche e genomiche riscontrate nei disturbi del neurosviluppo, in particolare, in ASD. Il recente aumento di tali modificazioni e la loro frequente presenza nei gameti paterni e materni – ma non nei genitori – ne è ulteriore conferma.2,4 Quanto detto spiega la massima vulnerabilità – e, al tempo stesso, la massima plasticità e quindi, potenzialmente, la massima opportunità di salute – del sistema PNEI in vertiginoso sviluppo nei Primi 1000 giorni di vita. In particolare, la vivace neuroplasticità del periodo embrio-fetale e dei primi due anni di vita post-natale rende il cervello del bambino più aperto/plastico alle sollecitazioni provenienti dall’ambiente esterno, ma anche più vulnerabile all’azione di fattori di disturbo sulla costruzione delle reti neuronali, con conseguenze in ambito percettivo, motorio, emozionale, cognitivo e relazionale, con manifestazioni variabili per epoca ed intensità.3 Pertanto, se le modificazioni epigenetiche sono, in generale, modificabili, d’altra parte, possono avviare processi spesso solo in parte reversibili. Si pensi, per esempio, alla

Tutto su Dalla genetica all’epigenetica: cosa cambia nella pratica clinica dell’ASD

attivazione di microglia e astroglia in reperti autoptici di soggetti autistici.

Numerosi studi correlano l’attivazione immunitaria materna (MIA) con il rischio di disordini del neurosviluppo, in particolare con l’insorgenza di ASD e schizofrenia nella prole. La MIA rappresenta un meccanismo effettore innescato dalla convergenza di numerosi possibili fattori di rischio, tra cui infezioni, autoimmunità, allergia, stress materno-fetale, tossici ambientali (in particolare, particolato ultrafine, metalli pesanti ed interferenti endocrini).

Particolarmente importante è la correlazione tra disbiosi materna – in particolare, del cavo orale – MIA e insorgenza di ASD. La MIA può essere considerata una “condizione primer”, terreno predisponente sul quale intervengono successivamente ulteriori fattori di rischio, come “colpi multipli” che si susseguono lungo una traiettoria di fragilità del SN.7 In altre parole, anche la MIA propone i disturbi del neurosviluppo come risultato di una traiettoria di fragilità potenziale, anziché immagine statica di un danno inevitabile e irreversibile. E anche il modello dinamico della MIA richiama necessariamente l’attenzione sul ruolo della prevenzione primaria in gravidanza.8 La figura 1 riassume i principali fattori di rischio e protettivi in gravidanza per l’insorgenza di ASD.

Microbiota, sistema immunitario e asse intestino-cervello

L

a ricerca sull’autismo sta beneficiando dell’importante produzione scientifica riguardante l’asse intestino-cervello, cioè la complessa interazione bidirezionale in cui il “direttore d’orchestra” è il microbiota, ecosistema microbico complesso – in gran parte formato nei primi 2 anni di vita – costituito da oltre un chilogrammo di microrganismi (batteri, funghi, virus) che contengono oltre un milione di geni. Questo contributo genetico (microbioma), unitamente ai 20-23.000 geni umani, porta ad immaginare l’essere umano come un “olobionte”, cioè un organismo che, in termini di patrimonio genetico, si scopre assai più ricco rispetto alla sola eredità ottenuta delle cellule germinali.

Anche la concettualizzazione dell’olobionte apre nuovi scenari “sistemici” e propone l’equilibrio delle popolazioni microbiche (eubiosi) come fondamentale opportunità per la salute. Questo implica che i numerosi fattori che possono influenzarlo nei Primi 1000 giorni (microbiota materno, modalità del parto, allattamento al seno, alimentazione, infezioni e terapie antibiotiche precoci) rappresentano fondamentali fattori di rischio/salute. I numerosi studi che correlano la disbiosi al maggior rischio di ASD confermano che questa opportunità riguarda anche il neurosviluppo.4,9 L’asse intestino-cervello è costituito da numerose vie molecolari, dai meccanismi epigenetici diretti dei prodotti di derivazione batterica sulle proteine istoniche delle cellule del SN, a modificazioni della permeabilità della barriera

Figura 1. Possibile impatto di diversi fattori ambientali sul rischio di ASD. (Modificata da Emberti-Gialloreti L, et al.8).

materna • diAssunzione antiepilettici o antidepressivi

• Fratelli autistici • Obesità e/o diabete materni Esposizione materna ad inquinanti • da traffico veicolare e/o pesticidi

2

• Parto indotto

Complicazioni • durante il parto

• Basso peso alla nascita

• Malattie materne autoimmunitarie Aumento

1,5

Diminuzione

Rischio di ASD fattori protettivi fattori di rischio

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2,5

• Età materna e/o paterna avanzata • Infezioni prenatali assistita • eFecondazione induzione ormonale

• Taglio cesareo

1

• Melatonina ricca di acidi grassi • Dieta • Supplementazione di vitamina D

0,5

• Supplementazione di ferro • Supplementazione di PUFA (omega-6)

• Acido folico ≥600 µg/die Concepimento Periodo di esposizione

Aumento del rischio di ASD

Prenatale

• Allattamento al seno Nascita

Peri/post-natale preoce

Tutto su Dalla genetica all’epigenetica: cosa cambia nella pratica clinica dell’ASD Ambiente (esposoma)

Ambiente (esposoma)

DM/ROS

DM/ROS

Disbiosi

MIA

Disbiosi

Attivazione immunitaria

Figura 2. Durante l’ontogenesi, i fattori ambientali (esposoma) influiscono sulla programmazione epigenetica embriofetale, direttamente o attraverso i meccanismi del “trio cattivo” costituito da disbiosi/attivazione immunitaria materna (MIA)/disfunzione mitocondriale (DM)-stress ossidativo (ROS). Dopo la nascita, i medesimi meccanismi (fattori ambientali e “trio”) possono incidere sulla salute della persona con ASD. Il periodo embriofetale e i primi due anni di vita sono la finestra temporale di massimo impatto sulla formazione del connettoma cerebrale. (Modificata da Panisi C, et al.4).

enterica (leaky gut), con conseguente passaggio di sostanze dal lume intestinale alla lamina propria, attivazione della risposta immunitaria e liberazione di numerose molecole infiammatorie. Queste raggiungono il SNC attraverso il nervo vago e per via ematica e attivano la microglia, cioè cellule mononucleate fagocitarie residenti nel SN e fondamentali per il mantenimento dell’omeostasi nel tessuto nervoso.4

la gravidanza – e dunque impatta sul “macchinario epigenetico” durante l’ontogenesi – e prosegue l’azione di disturbo per tutta la vita della persona autistica,4 contribuendo alla patogenesi dei numerosi disturbi neurologici (epilessia, disturbo comportamentale e sue ulteriori regressioni, disturbo del sonno, psicopatologia) e muscolari (ipotonia, distonia, mialgia, astenia, stipsi) (Figura 2).

Mitocondri/stress ossidativo, risposta immunitaria, disbiosi: un trio pericoloso

Dal modello patogenetico alla pratica clinica

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L

e numerose e significative anomalie biologiche riscontrate in ASD rendono ragione di un disturbo sistemico, con crescente complessità, dall’infanzia all’età adulta. Una positiva esperienza con i medici in età evolutiva è premessa di una buona accoglienza delle procedure diagnostiche e terapeutiche in età adulta. In caso contrario, evitamento ed energica oppositività saranno la prevedibile risposta nell’adulto autistico, con oggettiva difficoltà di applicare i medesimi standard di qualità di assistenza rivolti alla popolazione generale.

Uno studio di mortalità nel periodo 1999-2014 negli USA ha evidenziato una vita media di 36 anni in ASD rispetto ai 72 anni della popolazione generale, a conferma dei rischi per la salute per le persone nello spettro.

I frequenti disturbi di natura organica possono influire in modo determinante sul comportamento, aspetto di cui tener conto nella analisi funzionale del comportamento, nella prescrizione di terapia psicofarmacologica e nella pianificazione degli interventi educativi. Di seguito si accennerà ad alcune delle più frequenti comorbilità mediche che il pediatra può incontrare nella pratica clinica.

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A

partire dal ruolo nel differenziamento della cellula staminale neuronale, la funzionalità mitocondriale è correlata alle numerose e complesse attività del neurosviluppo, in quanto partecipa all’omeostasi tissutale e fornisce energia per le funzioni cellulari, particolarmente vivaci durante l’ontogenesi. Oltre al deficit energetico, la disfunzione mitocondriale ha una correlazione bidirezionale con lo stress ossidativo, dunque è collegata alle disfunzioni delle membrane cellulari.

Gran parte della ricerca sull’autismo si occupa proprio di questi aspetti, con ampia dimostrazione di disfunzione mitocondriale ed elevato stress ossidativo.4 Parte degli effetti della disbiosi sul neurosviluppo e sul coinvolgimento gastrointestinale sembra essere mediata dalla disfunzione mitocondriale. A sua volta, la funzionalità mitocondriale è modulata dai metaboliti dei batteri enterici e da numerosi tossici ambientali e farmaci.4 Le numerose connessioni tra funzionalità mitocondriale/stress ossidativo, risposta immunitaria e disbiosi suggeriscono la presenza di un circolo vizioso, un “cattivo trio” con maggiori conseguenze se entra in azione durante

Tutto su Dalla genetica all’epigenetica: cosa cambia nella pratica clinica dell’ASD

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I frequenti disturbi di natura organica possono influire in modo determinante sul comportamento, aspetto di cui tener conto nella analisi funzionale del comportamento, nella prescrizione di terapia psicofarmacologica e nella pianificazione degli interventi educativi.

Con frequenza variabile – dal 46 all’84% a seconda delle casistiche – le manifestazioni gastrointestinali sono tra le più frequenti.5 Il collegamento tra intestino e autismo, accolto inizialmente con scetticismo, ha ricevuto crescente attenzione dopo la pubblicazione di una metanalisi dalle pagine di Pediatrics.10 La correlazione tra l’intensità delle manifestazioni gastroenteriche e la gravità dei sintomi comportamentali rende la diagnosi e la terapia della patologia gastrointestinale della massima importanza per le persone autistiche.

Particolare attenzione è richiesta dalla valutazione del dolore – soprattutto nelle persone non verbali. Le peculiarità sensoriali e le difficoltà di comunicazione possono portare a sottovalutare la presenza di disturbi organici.

Una accurata anamnesi circa le caratteristiche delle feci, posture con possibile significato antalgico, la visualizzazione di filmati delle crisi comportamentali, possono aiutare il pediatra a cogliere elementi suggestivi per patologie organiche. Tra queste, si segnala l’enteropatia eosinofila, rara nella popolazione generale, più frequente in ASD. È estremamente subdola, poiché può determinare intensa sintomatologia, in assenza di significativo aumento degli indici di flogosi. La diagnosi si basa sul riscontro di infiltrati eosinofili all’indagine endoscopica.

In ASD risulta più frequente anche l’allergia, da ipotizzare e trattare anche in assenza di sintomatologia intensa, poiché la difficoltà respiratoria (anche solo la sensazione di ostruzione nasale da allergeni perenni) e il prurito possono concorrere in modo rilevante al disturbo comportamentale.

Un ultimo argomento proposto riguarda l’alimentazione. La disbiosi e l’elevato stress ossidativo in ASD richiederebbero una scrupolosa attenzione per la qualità dell’alimentazione. Al contrario, le persone con ASD, purtroppo, sono i principali testimonial del “cibo spazzatura”, spesso utilizzato come rinforzo negli interventi educativi, concausa della frequente sindrome metabolica e alta frequenza di patologia odontoiatrica.

Conclusioni

L’

elevata prevalenza e la complessità dei bisogni di salute in ASD richiedono un profondo cambiamento di paradigma, coerente con le recenti acquisizioni scientifiche ed efficace nel promuovere un cambiamento nell’assistenza rivolta alle persone.

Sul piano della ricerca, la complessità biologica di ASD sollecita il potenziamento nelle direzioni che prospettano la maggiore utilità, quali l’epigenetica, lo studio dei fattori ambientali, l’immunologia, la biochimica, la microbiologia. In campo diagnostico, alte aspettative sono rivolte alla metabolomica, cioè alla possibilità di disporre di una sorta di “impronta digitale biochimica”, in grado di orientare il clinico nel ginepraio delle anomalie biochimiche/microbiologiche dominate dal “cattivo trio” (stress ossidativo, infiammazione, disbiosi), dalla vita intrauterina all’età adulta.4 Il modello in chiave epigenetica indica la prevenzione primaria come via maestra per modificare la rotta nei prossimi anni e attenuare l’interferenza delle modifiche ambientali in senso lato sul neurosviluppo. Oltre a ridurre la frequenza dei nuovi casi di ASD, la prospettiva dinamica e sistemica modifica profondamente anche l’approccio e il modello di assistenza rivolto alle persone autistiche, dall’infanzia all’età adulta.

In questo processo, il pediatra di famiglia ha un ruolo centrale: dal suo rapporto con i bambini autistici di oggi dipenderanno la salute e le possibilità di cura dell’adulto di domani.

Diagnosi e terapia delle comorbidità dovrebbero precedere la pianificazione degli interventi educativi, per mettere il bambino nelle migliori condizioni di crescita e apprendimento.4,5 Strumenti e strategie di facile impiego possono agevolare le visite mediche e rendere effettivamente accessibili le cure a pazienti che spesso appaiono “difficili”, ma potrebbero sorprendere, diventando entro breve “pazienti-modello”.

La migliore accessibilità a visite mediche e indagini diagnostiche potrà ridurre il rischio di fraintendere

psicologo neurologo/neurofisiologo terapista occupazionale educatore

Psichiatra Neuropsichiatra

neuropsicomotricista logopedista/ deglutologo fisioterapista

MMG ginecologo

Ginecologo ostetrica

Nutrizionista psicologo

Pediatra

Neonatologo ostetrica

MMG

psicologo professionisti per integrazione neurosensomotoria

gastroenterologo immuno-allergologo nutrizionista

Figura 3. Modello interdisciplinare, dalla prevenzione primaria in epoca pre-concezionale all’adulto con ASD (mofificata da Panisi C. et al.4).

Bibliografia 1. Maenner MJ, Shaw KA, Baio J, et al.

Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years-autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2016. MMWR Surveillance Summaries 2020;69:4:1 2. Burgio E. Environment and Fetal Programming: the origins of some current ‘pandemics’. J Pediatr Neonat Individual Med 2015;4:e040237.

3. Burgio E, Panisi C. La pandemia silenziosa dei disturbi del neurosviluppo. PNEI Review 2017;1:17-32.

La realizzazione di questo modello richiede che la formazione professionale sull’autismo venga integrata con temi riguardanti il “corpo sotto il comportamento”, un corpo che porta in sé la sfida di una “diversità” di aspetti biologici, non solo comportamentali (Figura 3).

I temi proposti sono stati recentemente pubblicati in un una review a firma di un ampio Panel di ricercatori e clinici italiani.4 Dal documento ha preso le mosse il GLIA (Gruppo di Lavoro Interdisciplinare per l’Autismo), un laboratorio interdisciplinare per la ricerca e la collaborazione clinica, rivolto a ricercatori, medici e altri professionisti che desiderano contribuire ad un cambiamento in questo ambito Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse.

4. Panisi C, Guerini FR, Abruzzo PM, et al.

Autism Spectrum Disorder from the Womb to Adulthood: Suggestions for a Paradigm Shift. J Pers Med 2021;11:70.

5. Al-Beltagi M. Autism Medical Comorbidities. World J Clin Pediatr 2021;9:10:15-28.

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In: Keller R (a cura di). I disturbi dello spettro autistico in adolescenza e in età adulta. Roma: Edizioni Centro Studi Erickson S.p.A, 2016; pp. 125-45.

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alcuni comportamenti – in particolare, autolesivi ed eteroaggressivi – ed evitare l’errore di considerare “parte del comportamento autistico” le manifestazioni di dolore su base organica. Inoltre, considerato il frequente ricorso alla psicofarmacologia per la gestione dei comportamenti disfunzionali – e i numerosi effetti collaterali – si comprendere l’alto rischio di condotte mediche inconsapevolmente negligenti e rischiose per i pazienti, se la prescrizione farmacologica non è preceduta da un’attenta valutazione degli aspetti organici.

In sintesi, l’evidenza scientifica mette a disposizione contenuti e metodi per realizzare un modello di intervento multidisciplinare e interdisciplinare dal quale è atteso non solo il miglioramento dell’assistenza per le persone nello spettro autistico, ma anche una più efficace prevenzione primaria.4

[ CASO

CLINICO

]

MIRM, l’ennesima faccia del mycoplasma

La mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis è stata recentemente definita una entità nosologica a sé, da prendere in considerazione come diagnosi in pazienti con mucosite in sedi multiple, preceduta da sintomi prodromici e associata a manifestazioni cutanee.

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Report clinico: Circa 2 settimane prima dell’osservazione A., 16

anni, fino ad allora in ottima salute, ha iniziato a presentare febbre (TC max 38°C) e tosse catarrale. La febbre è scomparsa dopo un paio di giorni mentre la tosse si è mantenuta costante. Dopo circa 10 giorni dall’inizio dei sintomi sono comparse ulcere superficiali dolenti a livello della mucosa geniena con progressiva estensione alla mucosa labiale e a quella del palato duro. Nei giorni successivi è comparso prurito oculare bilaterale associato a secrezioni purulente ed iperemia congiuntivale. Per il rapido peggioramento delle lesioni al cavo orale, con notevole difficoltà ad alimentarsi, A. è stato

Giuseppe Maiorino1, Erika Moisè1, Maria E. Di Cicco2, Francesco Massei3, Giampiero I. Baroncelli4, Diego Peroni2 1 Scuola di Specializzazione in Pediatria, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa 2 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa 3 UO Oncoematologia Pediatrica, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana 4 UO Pediatria, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

condotto in Pronto Soccorso, dove è stata diagnosticata una severa gengivo-stomatite (Figura 1) con associata broncopolmonite basale dx (Figura 2) e congiuntivite bilaterale. Il ragazzo mostrava uno scadimento delle condizioni generali con iniziali segni di disidratazione (cute lievemente ipoelastica e tempo di refilling capillare >2 sec). Gli esami ematochimici evidenziavano una modesta leucocitosi neutrofila (GB 10.920/mm3; 74,6% neutrofili) e un lieve incremento della PCR (3,43 mg/dl; vn <0,5 mg/dl). Il quadro clinico suggeriva un’eziologia infettiva sostenuta da mycoplasma pneumoniae (MP) per cui è stato sottoposto a terapia con claritromicina, oltre a terapia reidratante e.v.

Durante la degenza le condizioni cliniche sono progressivamente migliorate con graduale risoluzione delle lesioni al cavo orale e del quadro polmonare. Alla dimissione A. aveva perduto oltre 3 kg, pari a circa il 7% del peso corporeo. Le lesioni della mucosa orale erano in fase di risoluzione, con presenza di manifestazioni crostose a livello delle labbra (Figura 3). Alcuni giorni dopo la dimissione i risultati delle indagini sierologiche hanno documentato la positività delle IgM anti-MP, confermando il sospetto diagnostico di mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis (MIRM).

I

Figura 1. Aspetto delle lesioni del cavo orale all’ingresso in reparto.

Figura 2. Rx torace eseguita in Pronto Soccorso: da notare l’ispessimento della trama in sede basilare destra.

Figura 3. Stato delle lesioni al momento della dimissione (8° giornata di degenza).

l MP è un comune agente di polmonite acquisita in comunità, responsabile del 40% dei casi in età pediatrica con un picco tra 5 e 15 anni. Inoltre, è responsabile, nel 25% dei casi, di manifestazioni dermatologiche.1 Queste includono rash maculo-papulari eritematosi o vescicolari, esantemi bollosi, eritema nodoso, la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/NET) e l’eritema multiforme (EM).2 In passato l’infezione da MP, caratterizzata da un quadro di mucosite, associata o meno ad interessamento cutaneo, veniva inclusa nello spettro SJS/NET ed EM. Una revisione recente ha concluso che tale condizione debba essere considerata un’entità nosologica distinta, definita come MIRM3. Essa si distingue dalla SJS/NET e dall’EM per la predominanza del coinvolgimento mucoso rispetto a quello cutaneo e per un decorso clinico più lieve con eccellente prognosi.3 Inoltre, anche i meccanismi fisiopatologici alla base delle manifestazioni cutanee determinate dal MP, caratterizzati dalla proliferazione di cloni di cellule B con deposizione di immunocomplessi nei tessuti muco-cutanei, differiscono da quelli responsabili della SJS/NET e dell’EM, dove il danno muco-cutaneo è mediato da una reazione cellulare ritardata di tipo IV.3,4 I pazienti con MIRM sono in genere adolescenti di sesso maschile3,5,6 e, la maggior parte di essi, prima dell’inizio dell’eruzione muco-cutanea, presenta prodromi come malessere generale, tosse e febbre3.

Il coinvolgimento mucoso è sempre presente, con due o più siti interessati e, tra questi, i più frequentemente coinvolti sono la cavità orale (95% dei casi) con croste emorragiche sulle

labbra, erosioni e ulcere sulla lingua e sulla mucosa geniena, l’occhio (80% dei casi) con congiuntivite purulenta bilaterale e, infine, la mucosa uro-genitale con lesioni vescico-bollose, erosioni e ulcere (65% dei casi).3 L’interessamento cutaneo è variabile e, quando presente, si manifesta con lesioni vescico-bollose (80% dei casi)3. Sono state descritte anche eruzioni anulari con morfologia a bersaglio, ma anche maculo-papulari o morbilliformi7. Le lesioni si localizzano generalmente sulle estremità e sul tronco, con coinvolgimento occasionale del viso. Alcuni pazienti possono presentare solo un interessamento della mucosa (MIRM “sine rash”), come nel caso qui riportato.

Nonostante la prognosi buona, caratterizzata nella maggioranza dei casi (80%), da risoluzione completa delle manifestazioni cliniche, in una minoranza di pazienti sono state riportate complicanze, quali sinechie oculari e genitali (la complicanza più frequente), ematemesi, epiglottite, pustolosi sub-corneale, pneumomediastino, pericardite ed epatite.3 Non sono ad oggi disponibili linee guida per il trattamento ottimale della MIRM. Oltre alla terapia di supporto comprendente la gestione del dolore, l’idratazione e la cura delle mucose, i casi descritti sono stati trattati con antibiotici (macrolidi, tetracicline e chinoloni) e agenti

•••

Una recente revisione ha concluso che l’infezione da MP debba essere considerata un’entità nosologica distinta, definita come MIRM.

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Discussione

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Caso clinico MIRM, l’ennesima faccia del mycoplasma

Caso clinico MIRM, l’ennesima faccia del mycoplasma

immunomodulanti (corticosteroidi e/o immunoglobuline).3,4,8 Nei pazienti con MIRM con evidenza di polmonite è indicata la terapia antibiotica con azitromicina o claritromicina per almeno cinque giorni.9 Nei bambini di età superiore ai 7 anni può essere utilizzata la doxiciclina.9 I corticosteroidi sistemici sono frequentemente utilizzati in pazienti con ampio coinvolgimento mucosale per ridurre l’infiammazione e il dolore, tuttavia con scarsa dimostrazione di efficacia.3 I test di laboratorio per l’identificazione dell’infezione da MP includono la ricerca del genoma batterico mediante PCR sul tampone faringeo e il dosaggio delle immunoglobuline specifiche del siero10. Sebbene le tecniche molecolari siano altamente sensibili e specifiche, la ricerca del genoma può rimanere positiva sino a quattro mesi dopo l’infezione, rendendo difficile distinguere un’infezione acuta da una pregressa. I titoli di IgM iniziano ad aumentare circa

•••

La biopsia delle lesioni non è quasi mai indicata, data la scarsa specificità delle caratteristiche istopatologiche.

Punti chiave 7-9 giorni dopo l’infezione, raggiungono il picco dopo 3-6 settimane e persistono per mesi; i titoli di IgG iniziano ad incrementare 2 settimane circa dopo i titoli di IgM e persistono per anni. In considerazione della cinetica di IgM ed IgG è quindi utile completare la diagnosi sierologica documentando la sieroconversione e/o l’aumento del titolo a distanza dal primo prelievo. La biopsia delle lesioni non è quasi mai indicata, data la scarsa specificità delle caratteristiche istopatologiche.

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Bibliografia

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In conclusione, di fronte ad un paziente con mucosite in sedi multiple, preceduta da sintomi prodromici (malessere generale, tosse e febbre), associata a manifestazioni cutanee, è importante prendere in considerazione la possibile diagnosi di MIRM.

1. Waites KB. New concepts of Mycoplasma pneumoniae infections in children. Pediatr Pulmonol 2003;36:267-78.

2. Sánchez-Vargas FM, Gómez-Duarte OG. Mycoplasma pneumoniae: an emerging extrapulmonary pathogen. Clin Microbiol Infect 2008;14:105-17.

3. Canavan TN, Mathes EF, Frieden I, Shinkai K. Mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis as a syndrome distinct from Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme: a systematic review. J Am Acad Dermatol 2015;72:239-45.

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10. Lee WJ, Huang EY, Tsai CM, et al. Role of Serum Mycoplasma pneumoniae IgA, IgM, and IgG in the diagnosis of Mycoplasma pneumoniae-related pneumonia in school-age children and adolescents. Clin Vaccine Immunol 2017;24:e00471-16.

presenza di mucosite in sedi · La multiple, preceduta da sintomi

· ·

·

prodromici (malessere generale, tosse e febbre) e associata a manifestazioni cutanee, deve fare sospettare una MIRM. La MIRM condivide l’agente eziologico con la SJS/NET e la EM, ma presenta meccanismi fisiopatologici diversi con decorso e prognosi migliori.

Non sono disponibili linee guida per il trattamento della MIRM. Sono indicate la terapia di supporto per la prevenzione delle complicanze (soprattutto oculari) e l’utilizzo di antibiotici contro il MP. Per la diagnosi eziologica di MP è indicata la valutazione della PCR specifica sul tampone faringeo e il dosaggio delle immunoglobuline specifiche del siero (valutazioni seriate per documentare l’aumento del titolo)

.

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse.

Tutto su Malattia di Wilson: a caccia della diagnosi

]

A., un lattante con ittero

L’importanza della diagnosi differenziale nella gestione di un caso clinico atipico.

Alessia Morreale¹, Claudio Giacomozzi¹, Maria Luisa Casciana¹, Federica Girelli², Laura Dotta², Antonella Meini², Silvia Fasoli¹ 1 Pediatria, Ospedale Carlo Poma, ASST Mantova 2 Pediatria, ASST Spedali Civili di Brescia

A.

è un lattante di 7 settimane che viene condotto presso il nostro Pronto Soccorso (PS) pediatrico per la comparsa di ittero ingravescente nei precedenti due giorni. L’anamnesi è complicata da una importante barriera linguistica. I genitori sono di origine siriana ed A. è quartogenito, nato a termine con perinatalità riferita nella norma, bilirubinemia alla dimissione dal nido pari a 11 mg/dl.

Il bambino viene alimentato esclusivamente con latte materno e presenta una buona crescita ponderale.

All’esame obiettivo condotto in PS, A. appare in buone condizioni generali con parametri vitali stabili.

La cute risulta francamente itterica, le dita delle mani e dei piedi presentano una colorazione bruno–rossastra (la madre riferisce di averle dipinte con henné 3 giorni prima). Non sono presenti epato-splenomegalia e l’obiettività cardio-respiratoria risulta nella norma.

Tabella 1. Cause di ittero.

Allattamento con latte materno Cause gastro-intestinali: colestasi, epatiti, sindromi di Gilbert e Crigler-Najar Cause ematologiche: emolisi

Nella diagnosi differenziale di ittero in un lattante dobbiamo considerare le seguenti cause¹ (Tabella 1).

L’ittero da allattamento materno è dovuto ad un aumento della bilirubina indiretta, in genere esordisce più precocemente (picco durante la 2ª–3ª settimana di vita) e rappresenta una diagnosi di esclusione.

Alla luce dell’insorgenza acuta della sintomatologia eseguiamo esami ematici comprensivi di emocromo, bilirubina, PCR, transaminasi e LDH. In attesa dell’esito richiediamo un’ecografia addome in urgenza per escludere la presenza di atresia delle vie biliari o di altre alterazioni epato-biliari, che risulta nella norma.

Gli esami ematici mostrano la presenza di anemia normocromica

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CLINICO

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[ CASO

Caso clinico A., un lattante con ittero

•••

Tabella 2. Cause di emolisi.

Immuno-mediata

• Alloimmune: da

incompatibilità maternofetale gruppo Rh-ABO • Autoimmune Non immuno-mediata

• Difetti di membrana • Difetti enzimatici

Tabella 3. Cause di emolisi non immuno-mediata.

Difetti membrana eritrocita

• Sferocitosi • Elissocitosi • Piropoichilocitosi • Stomatocitosi • Emoglobinuria parossistica

In letteratura è descritta l’associazione tra esposizione ad henné e crisi emolitiche in pazienti con difetto di G6PD, verosimilmente indotte dalla sostanza 2-idrossi1,4-naftochinone (o Lawsone).

notturna

Difetti enzimatici eritrocita

• Difetto piruvato-chinasi • Difetto glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Tabella 4. Fattori scatenanti emolisi in difetto G6PD. Alimenti

• Fave

Farmaci

• Antibiotici • Analgesici • Antielmintici • Antimalarici • Chemioterapici • Altro: Blu di metilene,

Agenti chimici

• Fenilidrazina,

Blu di toluidina

Benzene, Naftalina, 2,4,6-Trinitrotoluene

Malattie

• Acidosi diabetica, sepsi,

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epatite

normocitica severa (Hb 7,1 g/dl), senza alterazioni delle altre linee cellulari. Il valore di bilirubina totale risulta superiore a 20 mg/dl, tutta rappresentata dalla quota indiretta.

Si associa significativo rialzo delle LDH e normalità dei livelli di transaminasi.

Il quadro clinico-laboratoristico è suggestivo per una forma di emolisi acuta.

Consideriamo quindi le possibili diagnosi differenziali di fronte a un quadro di emolisi acuta¹ (Tabella 2).

Per escludere la presenza di emolisi da incompatibilità materno-fetale vengono verificati gruppo sanguigno di madre e paziente, che risultano entrambi A positivi.

Viene quindi richiesto il dosaggio del test di Coombs indiretto e diretto che risulta negativo.

Ci troviamo quindi di fronte a un quadro di emolisi acuta non immuno-mediata.

Le possibili diagnosi differenziali di fronte a un quadro di emolisi acuta non immuno-mediata sono le seguenti¹ (Tabella 3).

Valori di bilirubina superiori ai 20 mg/dl possono causare una sindrome neurologica secondaria al deposito di bilirubina non coniugata nei gangli della base e nei nuclei del tronco cerebrale. Per prevenire lo sviluppo di tale sindrome è necessario ridurre i livelli di bilirubinemia mediante procedure di exsanguinotrasfusione.

A tale scopo si dispone il trasferimento di A. presso una Pediatria di 3° livello, dove viene dosato in urgenza il livello di glucosio-6-fosfato

Bibliografia 1. Kliegman R, Stanton BF, St. Geme J et al. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th edition. Elsevier; 2015 2. Kheir A, Gaber I, Gafer S, Ahmed W. Life-threatening haemolysis induced by henna in a Sudanese child with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. East Mediterr Health J. 2017 Feb 21;23(1):28-30 3. Kok A N, Ertekin M V, Ertekin V, Avci B. Henna (Lawsonia inermis Linn.) induced haemolytic anaemia in siblings. Int J Clin Pract 2004 May;58(5):530-2.

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5. Zinkham W H, Oski F A. Henna: a potential cause of oxidative hemolysis and neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 1996 May;97(5):707-9

deidrogenasi (G6PD) che risulta francamente inferiore alla norma rendendo quindi possibile la diagnosi di crisi emolitica acuta da difetto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

La carenza di G6PD (o favismo) è un difetto enzimatico ereditario X linked la cui principale manifestazione clinica è costituita dalle crisi emolitiche acute, scatenate da ingestione di fave, infezioni o farmaci.

A. non risulta essere stato esposto a nessuno dei fattori che scatenano una crisi emolitica in soggetti con deficit di G6PD¹ (Tabella 4).

In letteratura viene descritta l’associazione tra esposizione ad henné (cutanea o mediante ingestione) e scatenamento di crisi emolitiche in pazienti con difetto di G6PD, verosimilmente indotte dalla sostanza 2-idrossi-1,4-naftochinone (o Lawsone).2-5 A. viene ricoverato presso la Rianimazione pediatrica del centro di 3° livello dove esegue trasfusione di emazie concentrate, ben tollerata. Nei giorni successivi si assiste a normalizzazione dell’emocromo con riduzione degli indici di emolisi. Il bambino viene quindi dimesso con diagnosi di crisi emolitica in difetto di G6PD e vengono fornite alla famiglia le indicazioni per gli alimenti e le esposizioni da evitare, compresa quella all’ henné e suoi derivati.

Il caso clinico di A. risulta di particolare interesse: nella pratica clinica, infatti, è sempre più frequente dover gestire pazienti provenienti da differenti aree geografiche, con diversa distribuzione epidemiologica delle malattie e soprattutto diverse usanze, quale la colorazione delle estremità con henné, che esitano in peculiari fattori di rischio

.

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse.

[QUIZ]

Test di autovalutazione

2. La vaccinazione dTpa

effettuata subito dopo il parto: A. presenta un’efficacia inferiore rispetto alla vaccinazione effettuata in gravidanza B. permette il passaggio attraverso il latte soprattutto delle immunoglobuline di tipo M C. viene consigliata solo se la madre non è mai stata vaccinata D. non è mai consigliata perché non efficace.

3. Sono controindicate in

gravidanza tutte le seguenti vaccinazioni, tranne: A. antimorbillo-parotite-rosolia e antivaricella B. antiinfluenzale C. anti-rotavirus D. antitubercolare (BCG).

4. L’epatite da HCV è caratterizzata da: A. trasmissione fecale-orale B. breve periodo di incubazione (2-6 settimane) C. contagiosità superiore rispetto all’epatite da HBV D. tasso di cronicizzazione molto più elevato rispetto al 10% di HBV, oscillando tra i 2/3 e i 3/4.

5. La mycoplasma pneumoniaeinduced rash and mucositis (MIRM) è caratterizzata da: A. predominanza del coinvolgimento mucoso rispetto a quello cutaneo B. decorso clinico grave C. frequenza maggiore nel sesso femminile D. assenza di sintomi prodromici.

8. Nella prevenzione

delle infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) in età pediatrica, le vaccinazioni antipneumococicca e antinfluenzale vanno raccomandate: A. se le IRR sono gravi B. sempre C. solo dopo i 6 anni di età D. non entrambe, solo quella antipneumococcica.

9. Nella prevenzione

delle infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) in età pediatrica, la profilassi antibiotica: A. è sconsigliata B. può contenere la diffusione di ceppi batterici C. riduce i costi delle IRR D. è in grado di prevenire l’adenotonsillectomia.

6. I siti più frequentemente coinvolti nella MIRM sono:

A. l’occhio con congiuntivite purulenta bilaterale B. la mucosa uro-genitale con lesioni vescico-bollose, erosioni e ulcere C. la cavità orale con croste emorragiche sulle labbra, erosioni e ulcere sulla mucosa geniena D. la cute con lesioni vescico-bollose.

7. L’autismo si può manifestare con:

10. La supplementazione di routine di vitamina C è raccomandata nella prevenzione delle IRR? A. Sì, se associata alla somministrazione contemporanea di vitamina A e vitamina E B. sì, in popolazioni con basso tenore socio-economico C. non è raccomandata D. sì, se i bambini hanno meno di 3 anni di età.

A. mancata acquisizione di competenze entro il primo anno di vita B. rallentamento dello sviluppo entro i 2 anni C. perdita di competenze precedentemente acquisite D. tutte le precedenti.

Le risposte esatte saranno pubblicate sul prossimo numero della rivista.

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nei primi mesi di vita può avere esiti gravi. La vaccinazione contro difterite-tetano-pertosse (dTpa) va eseguita durante ogni gravidanza, solo se la gestante: A. è già stata vaccinata B. è in regola con i richiami decennali C. ha precedentemente contratto la pertosse D. tutte le precedenti.

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1. La pertosse contratta

Quiz Test di autovalutazione

Le risposte del numero precedente 1. I criteri aggiornati per definire un bambino affetto da infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) sono 6 o più infezioni (delle quali 1 può essere polmonite, anche grave) in un anno nei bambini di 1-3 anni di età.

Risposta corretta: C

Di recente è stata introdotta una definizione di IRR che tiene conto dell’andamento delle infezioni respiratorie in relazione all’età. La definizione aggiornata di IRR prevede 6 o più infezioni delle vie respiratorie (delle quali 1 può essere polmonite, anche grave) in un anno nei bambini di 1-3 anni di età.

2. Il pidotimod è una molecola sintetica che non funziona se associato a bifidobatteri.

Risposta corretta: B

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Il pidotimod è una molecola sintetica capace di modulare la risposta immunologica dell’organismo attraverso molteplici meccanismi, sia tramite una up-regulation dei TLR-2 con aumentata produzione di IL-12 e TNF-α (Tumor Necrosis Factor α). Per la sua azione i Bifidobatteri non hanno alcun ruolo.

3. L’OM-85 è un lisato batterico di seconda generazione contenente componenti batterici immunogeni.

Risposta corretta: D

L’OM-85 è un lisato batterico di seconda generazione contenente componenti batterici maggiormente immunogeni.

Gli estratti di prima generazione contengono batteri uccisi interi. Riguardo al meccanismo di azione, si ritiene che i lisati batterici possano attivare sia i meccanismi dell’immunità innata che quelli dell’immunità adattativa.

4. L’emofilia presenta il gene deputato alla sintesi del fattore VIII (gene F8) sul braccio corto del cromosoma X. Risposta corretta: B

Il gene deputato alla sintesi del fattore VIII (gene F8) è sito sul braccio corto del cromosoma X. L’emofilia è una malattia rara, con incidenza globale di 1: 10.000 nuovi nati. Le donne portatrici eterozigoti in genere presentano il 50% dei livelli circolanti del fattore. Il muscolo ileopsoas e l’articolazione dell’anca sono il muscolo e l’articolazione colpite più frequentemente.

5. Nella cefalea in età pediatrica in termini eziologici le forme muscolo-tensive rappresentano circa 2/3 dei casi.

Risposta corretta: C

In termini eziologici le forme di cefalea muscolo-tensive rappresentano circa 2/3 dei casi, solo nel 10% dei casi interessano bambini al di sotto degli 8 anni, il riscontro di patologie oculari associate è raro.

Solo le cefalee primarie sono legate a predisposizione genetica.

6. In caso di cataratta congenita monolaterale, il corretto timing chirurgico prevede l’intervento tra la 4^ e la 6^ settimana di vita.

Risposta corretta: B

In caso di cataratta congenita monolaterale il parametro fondamentale per una buona prognosi visiva è il corretto timing chirurgico. Il bambino deve essere sottoposto a intervento di facoaspirazione tra la 4^ e la 6^ settimana di vita.

7. L’anisocoria, ovvero una differenza di diametro tra le due pupille, va considerata una condizione sempre meritevole di approfondimento.

Risposta corretta: A

Il riscontro di un differente calibro tra le due pupille va considerato sempre meritevole di approfondimento. Va considerata patologica la pupilla con diametro maggiore quando l’asimmetria è più accentuata in condizioni fotopiche, è invece da considerarsi alterata la pupilla più miotica se la differenza è più evidente in condizioni di scarsa illuminazione.

8. La cellulite orbitaria è un processo infettivo-infiammatorio che coinvolge i tessuti situati posteriormente al setto orbitario.

Risposta corretta: C

La cellulite orbitaria è un processo infettivo-infiammatorio che coinvolge i tessuti situati posteriormente al setto orbitario. È più grave della cellulite pre-settale, che coinvolge soltanto i tessuti anteriori al setto. La cellulite colpisce maggiormente i bambini rispetto agli adulti (1,6 vs. 0,1 per 100.000).

9. La dermatite artefatta (DA) è una condizione in cui le lesioni cutanee sono autoprodotte consciamente o inconsciamente coinvolgendo siti anatomici facilmente raggiungibili (volto, arti, petto, addome, genitali esterni).

Risposta corretta: B

Usualmente, i siti anatomici coinvolti sono in aree facilmente raggiungibili (volto, arti, petto, addome, genitali esterni), ma la distribuzione delle lesioni è sovente correlata alla visibilità, in modo da attirare l’attenzione. Nei bambini la DA presenta maggiore prevalenza nel sesso femminile e nelle fasce di età prepuberale e adolescenziale. La diagnosi è clinica, raramente è necessario eseguire lo studio colturale e bioptico delle lesioni.

10. La tracheostomia prevede la creazione di una anastomosi permanente tra la trachea e il piano cutaneo.

Risposta corretta: A

La tracheostomia prevede la creazione di una anastomosi permanente tra la trachea ed il piano cutaneo. La tracheotomia invece consiste nell’apertura temporanea della parete tracheale con conseguente comunicazione tra la trachea cervicale e l’ambiente esterno. L’incisione, in età pediatrica, prevede un’incisione verticale tra il 2° ed il 4° anello tracheale. Dopo la procedura chirurgica è necessario ricovero in ambiente intensivo per 24–48 h.

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CEFIXORAL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite. CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale. CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite. Ogni compressa rivestita contiene: Principio attivo: cefixima 400 mg. Eccipiente con effetti noti: sodio. CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale. Ogni flacone di granulato al 2% per sospensione orale da 100 ml contiene: Principio attivo: cefixima 2 g. Eccipienti con effetti noti: saccarosio e sodio. CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili. Ogni compressa dispersibile contiene: Principio attivo: cefixima 400 mg. Eccipiente con effetti noti: colorante giallo tramonto FCF (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Compresse rivestite; granulato per sospensione orale; compresse dispersibili. La linea d’incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di facilitare la dispersione della compressa e non per dividerla in dosi uguali.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche CEFIXORAL è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 6 mesi di età, nel trattamento delle infezioni sostenute da microorganismi sensibili alla cefixima e in particolare: - infezioni delle alte vie respiratorie (faringite); - infezioni otorinolaringoiatriche (otite media, tonsillite); - infezioni delle basse vie respiratorie (polmonite, bronchite); - infezioni del rene e delle vie urinarie. 4.2. Posologia e modo di somministrazione CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite. CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili. Posologia Adulti La posologia raccomandata è di 400 mg/die in unica somministrazione giornaliera. La compressa rivestita di CEFIXORAL 400 mg deve essere deglutita intera. La compressa dispersibile di CEFIXORAL 400 mg va disciolta in un bicchiere d’acqua. Mescolare bene fino a completo discioglimento e bere subito.

CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale. Posologia Bambini Nei bambini a partire dai 6 mesi di età la dose raccomandata di CEFIXORAL è di 8 mg/kg/die in unica somministrazione giornaliera, ovvero, in funzione del peso (vedi schema seguente). La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore ai 6 mesi non sono state stabilite.

Popolazioni speciali Nei pazienti con valori della clearance della creatinina < 20 ml/min., in dialisi peritoneale ambulatoriale o in emodialisi, la posologia consigliata è di 200 mg una volta al giorno. Non sono richieste peso (kg) Dose giornaliera (mg) Dose giornaliera (ml) variazioni posologiche nei soggetti con clearance della creatinina > 20 ml/min., negli anziani e nei soggetti 10 80 4 con insufficienza epatica. Durata di trattamento In base a dati clinici sperimentali 7 giorni di terapia con CEFIXORAL possono essere sufficienti a curare la maggior parte delle infezioni. Tuttavia nei casi più gravi 12,5 100 5 CEFIXORAL può essere utilizzato anche per 14 giorni. Modo di somministrazione CEFIXORAL può essere 15 120 6 assunto indifferentemente sia in prossimità che lontano dai pasti. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al

principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alle penicilline ed 17,5 140 7 alle cefalosporine. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Reazioni cutanee gravi In alcuni 20 160 8 pazienti in trattamento con cefixima sono state segnalate gravi reazioni cutanee come la necrolisi epidermica tossica, la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi siste22,5 180 9 mici (DRESS). Quando si verificano gravi reazioni avverse cutanee, deve essere interrotta la terapia con 25 200 10 cefixima e devono essere instaurate opportune terapie e/o misure precauzionali. Ipersensibilità Prima di iniziare il trattamento con CEFIXORAL bisogna raccogliere un’anamnesi accurata onde evidenziare even27,5 220 11 tuali reazioni precedenti di ipersensibilità nei confronti di cefalosporine, penicilline o altri farmaci. CEFIXO30 240 12 RAL va impiegato con cautela nei soggetti allergici alle penicilline. Sia in vivo (nell’uomo) che in vitro è stata accertata allergenicità crociata parziale tra penicillina e cefalosporine e, per quanto rari, sono stati segnalati casi di pazienti che hanno presentato reazioni di tipo anafilattico, specie dopo somministrazione parenterale. Gli antibiotici vanno somministrati con cautela a tutti quei pazienti che abbiano in precedenza manifestato fenomeni di allergia, soprattutto nei confronti dei farmaci. L’insorgenza di una qualsiasi reazione di tipo allergico impone la sospensione del trattamento. Alterazioni della flora batterica intestinale L’uso prolungato di antibiotici può provocare lo sviluppo di germi non sensibili ed in particolare una alterazione della normale flora del colon con possibile selezione di clostridi responsabili di colite pseudomembranosa. Casi lievi di colite pseudomembranosa possono regredire con l’interruzione del trattamento.

Se la colite non regredisce con l’adozione di queste misure, bisogna somministrare vancomicina per os che rappresenta l’antibiotico di scelta in caso di colite pseudomembranosa.

Nelle forme di media o grave entità il trattamento sarà integrato dalla somministrazione di soluzioni elettrolitiche e proteine. L’uso contemporaneo di farmaci che riducono la peristalsi intestinale deve essere assolutamente evitato. Gli antibiotici ad ampio spettro devono essere somministrati con cautela in pazienti con storia di malattie gastrointestinali, particolarmente coliti. Esami di laboratorio Con l’uso di CEFIXORAL sono state occasionalmente rilevate variazioni, peraltro lievi e reversibili, dei parametri legati alla funzionalità epatica, renale e della crasi ematica (trombocitopenia, leucopenia ed eosinofilia). Danno renale Nei pazienti con insufficienza renale grave, in emodialisi o in dialisi peritoneale la posologia di Cefixoral deve essere opportunamente ridotta (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale acuta Come per altre cefalosporine, cefixima può causare insufficienza renale acuta compresa la nefrite tubulo interstiziale come condizione patlogica sottostante. Se si dovesse manifestare insufficienza renale acuta, cefixima deve essere sospesa a appropriate misure e/o terapie devono essere intraprese. Convulsioni in pazienti con compromissione renale Molte cefalosporine sono state correlate allo sviluppo di convulsioni, soprattuto in caso di mancata riduzione di dosaggio in pazienti affetti da compromissione renale. Quando si verificano convulsioni, la somministrazione di cefixima deve essere interrotta e devono essere adottati un trattamento e/o misure appropriati. Resistenza antimicrobica Il trattamento con cefixima può aumentare il rischio di sviluppare resistenza batterica con o senza superinfezione clinica apparente. Superinfezione L’uso prolungato di antibiotici può causare occasionalmente la crescita eccessiva di organismi non suscettibili. Se si verifica superinfezione, deve essere istituita una terapia appropriata. Anemia emolitica In seguito al trattamento con farmaci appartenenti alla classe delle cefalosporine sono stati descritti casi di anemia emolitica, compresi casi gravi con esito fatale. Sono stati anche riportati episodi ricorrenti di anemia emolitica dopo somministrazione di cefalosporine in pazienti che avevano precedentemente sviluppato anemia emolitica in seguito ad una prima somministrazione con cefalosporine (compresa cefixima). Informazioni importanti su alcuni eccipienti CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110). Può causare reazioni allergiche. CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. CEFIXORAL 100 mg/5ml granulato per sospensione orale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Anticoagulanti cumarinici Cefixima deve essere somministrata con cautela nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, ad esempio warfarin. Dal momento che cefixima può aumentare gli effetti degli anticoagulanti, può verificarsi un innalzamento del tempo di protrombina con o senza sanguinamento. La nifedipina, un calcio-antagonista, può aumentare fino al 70% la biodisponibilità della cefixima. La somministrazione di cefixima può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali. Si raccomanda pertanto di assumere misure contraccettive aggiuntive non ormonali. Altre forme di interazione La somministrazione delle cefalosporine, come cefixima, può interferire con i risultati di alcune prove di laboratorio, causando false positività della glicosuria con i metodi Benedict, Fehling e “Clinitest” (ma non con i metodi enzimatici). Si raccomanda di utilizzare test del glucosio basati su reazioni enzimatiche di glucosio ossidasi. Sono state segnalate in corso di trattamento con cefalosporine positività del test di Coombs (talora false). 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento La somministrazione di CEFIXORAL durante la gravidanza e durante l’allattamento con latte materno deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il feto o il bambino. Gravidanza In particolare, benché non sia stata dimostrata alcuna azione embriotossica, la somministrazione di CEFIXORAL va evitata, in via cautelativa, nei primi tre mesi di gravidanza. Allattamento Non si hanno dati sul passaggio del farmaco nel latte materno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari CEFIXORAL non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Con le cefalosporine effetti indesiderati sono essenzialmente limitati a disturbi gastrointestinali e, occasionalmente, a fenomeni di ipersensibilità. La possibilità di comparsa di questi ultimi è maggiore in individui che in precedenza abbiano manifestato reazioni di ipersensibilità ed in quelli con precedenti anamnestici di allergia, febbre da fieno, orticaria ed asma di natura allergica. In corso di terapia con cefixima sono state raramente segnalate le seguenti reazioni: - Infezioni ed infestazioni: resistenza dei patogeni, colite pseudomembranosa. - Patologie gastrointestinali: glossi-

Depositato presso AIFA in data 09/12/2020

Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR) - Rimborsabile in CLASSE A Prezzo al pubblico: Cefixoral 400 mg cpr rivestite: 11,97 €; Cefixoral 400 mg cpr dispersibili: 11,97 €; Cefixoral 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale: 13,60 € Prezzo comprensivo delle riduzioni temporanee di cui alle determinazioni AIFA 30 dicembre 2005, 3 luglio 2006 e 27 settembre 2006

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te, nausea, vomito, pirosi gastrica, dolori addominali, diarrea e dispepsia, flatulenza. Il passaggio alla somministrazione biquotidiana (200 mg due volte al giorno) può ovviare al problema della diarrea. Il manifestarsi di diarree gravi e prolungate è stato messo in relazione con l’impiego di diverse classi di antibiotici. In tale evenienza si deve considerare la possibilità di colite pseudomembranosa. Nel caso l’esame delle feci e l’indagine coloscopica ne confermino la diagnosi, l’antibiotico in uso deve essere sospeso immediatamente e si deve instaurare trattamento con vancomicina per os. I farmaci inibitori della peristalsi sono controindicati. - Patologie del sistema immunitario: reazione simile alla malattia da siero, anafilassi, artralgia, febbre da farmaci ed edema facciale, angioedema. - Patologie del sistema emolinfopoietico: variazioni di alcuni parametri di laboratorio: transitoria neutropenia, granulocitopenia, trombocitopenia ed eosinofilia, agranulocitosi, leucopenia, e trombocitosi, compromissione della coagulazione sanguigna. Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in seguito a trattamento con cefalosporine. - Patologie epatobiliari: ittero, epatite. - Patologie renali ed urinarie: insufficienza renale acuta, compresa la nefrite tubulo interstiziale come condizione patologica sottostante. - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea. - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, rash cutaneo, prurito, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), prurito genitale. - Patologie del sistema nervoso: cefalea, vertigini. - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: febbre, anoressia, vaginite da Candida. - Esami diagnostici: aumento transitorio dei livelli delle transaminasi sieriche (ALT, AST), della fosfatasi alcalina e della bilirubina totale, aumento transitorio dell’azoto ureico e delle concentrazioni sieriche della creatinina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante , in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico. Sono raccomandate misure di supporto generali. Cefixima non viene eliminata dal circolo in quantità significativa mediante dialisi. Sino a 2 grammi al giorno, nei volontari sani, il farmaco ha presentato lo stesso profilo di tollerabilità osservato nei pazienti trattati con i dosaggi terapeutici raccomandati.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, appartenente alla classe delle cefalosporine.

Codice ATC: J01DD08. - Meccanismo d’azione CEFIXORAL è una nuova cefalosporina per uso orale caratterizzata da una attività battericida ad ampio spettro e da una elevata resistenza all’attività idrolitica delle beta-lattamasi. L’attività battericida della cefixima è dovuta all’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica. Essa risulta attiva in vitro nei confronti di un’ampia gamma di germi patogeni Gram-positivi e Gram-negativi clinicamente significativi. La cefixima risulta particolarmente attiva nei confronti dei seguenti generi: Streptococcus (esclusi gli enterococchi), Haemophilus, Branhamella, Neisseria, Escherichia, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Pasteurella, Providencia, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Serratia. Risultano invece per lo più resistenti alla cefixima: Pseudomonas sp., Staphilococcus sp., Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis e Clostridium sp. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Dopo una singola somministrazione orale di 200 mg la concentrazione massima di cefixima nel siero risulta pari a 3 mcg/ml e tale livello è ottenuto entro 3 o 4 ore. Dopo una singola somministrazione orale di 400 mg la concentrazione massima nel siero risulta più elevata (da 3,5 a 4 mcg/ml), anche se non sussiste una proporzionalità diretta con la dose assunta.

Dopo la somministrazione ripetuta di 400 mg/die per os (una o due somministrazioni al giorno) per 15 giorni, i livelli sierici e la biodisponibilità non sono modificati, ciò a testimonianza dell’assenza di accumulo del farmaco nell’organismo. Dopo la somministrazione di 8 mg/kg di cefixima in sospensione, in pazienti in età pediatrica, si ottengono concentrazioni sieriche simili a quelle raggiunte nell’adulto dopo una dose di 400 mg. La biodisponibilità assoluta della cefixima è pari a circa il 50% e non è modificata dal pasto. In questo caso, il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione è ritardato di circa 1 ora. Il volume apparente di distribuzione è di 17 litri. Nell’animale la distribuzione della cefixima nella maggior parte dei tessuti (ad esclusione del cervello) risulta in concentrazioni tissutali più elevate rispetto alla M.I.C. dei ceppi sensibili (0,20 mcg/ml). La cinetica di eliminazione della cefixima è caratterizzata da una emivita compresa fra le 3 e 4 ore. Il farmaco è eliminato immodificato per via renale (dal 16 al 25%). L’eliminazione extra-renale avviene principalmente per via biliare. Non sono stati evidenziati metaboliti sierici o urinari nell’uomo o nell’animale. I parametri farmacocinetici sono leggermente modificati nella popolazione anziana. Il leggero incremento nelle concentrazioni sieriche, la biodisponibilità e la quantità di farmaco escreto (dal 15 al 25%) non impongono modificazioni della dose giornaliera in questa particolare popolazione. Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina <20 ml/min.) l’aumento dell’eliminazione plasmatica, dell’emivita e delle concentrazioni sieriche di picco rendono necessaria una riduzione di dosaggio da 400 a 200 mg/die. In caso di insufficienza epatica, l’eliminazione è rallentata (t1/2 = 6,4 h), ma non è necessario modificare la dose giornaliera.

Il legame con le proteine è circa del 70%, principalmente con l’albumina ed indipendente dalla concentrazione (a livelli di dose terapeutica). 5.3. Dati preclinici di sicurezza Dopo somministrazione orale i valori delle DL50 sono risultati superiori a 10 g/kg nel topo, ratto e coniglio. Dopo somministrazione ev, ip, sc i valori della DL50 sono risultati superiori rispettivamente a 3, 7 e 10 g/kg nel topo ed a 5, 8, 10 g/kg nel ratto. La cefixima si è dimostrata priva di effetti teratogeni e non ha influenzato la fertilità negli animali testati.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti. CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite Una compressa rivestita contiene: Nucleo: cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, calcio fosfato dibasico diidrato, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, sodio laurilsolfato, titanio diossido (E171), paraffina liquida. CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale Un flacone di granulato al 2% per sospensione orale da 100 ml contiene: saccarosio, gomma xanthan, sodio benzoato, aroma di fragola FA 15757 e aroma di fragola PV4284. CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili Una compressa dispersibile contiene: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, silice colloidale anidra, povidone, aroma di fragola FA 15757, aroma di fragola PV4284, magnesio stearato, saccarina calcica, colorante giallo tramonto FCF (E110). 6.2. Incompatibilità Nessuna. 6.3. Periodo di validità CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite 3 anni CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale 2 anni CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili 2 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Cefixoral 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale. Il prodotto non ricostituito va conservato a temperatura non superiore a 30°C. La sospensione dopo ricostituzione deve essere conservata a temperatura non superiore ai 25 °C. La sospensione una volta ricostituita deve essere utilizzata entro 14 giorni. Non conservare in frigorifero. Cefixoral 400 mg compresse rivestite. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Cefixoral 400 mg compresse dispersibili. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite Blister di alluminio-PVDC-PVC, confezione da 5 compresse da 400 mg CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale Flacone di vetro ambrato da 100 ml + misurino dosatore + siringa dosatrice.

CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili Blister di alluminio-PVDC-PVC, confezione da 5 e 7 compresse dispersibili da 400 mg 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Istruzioni per l’apertura del flacone Il flacone è dotato di un tappo con chiusura di sicurezza “child-proof”. Per aprire il flacone è necessario premere con forza il tappo e ruotare contemporaneamente in senso antiorario. Istruzioni per la preparazione della sospensione - Prima di aggiungere acqua per effettuare la ricostituzione del granulato, capovolgere e agitare il flacone. Questa operazione agevola la ricostituzione nel caso in cui la polvere si sia compattata sul fondo del flacone. - Riempire completamente il bicchierino dosatore con acqua. - Aggiungere tutta l’acqua all’interno del flacone, chiudere bene il tappo, capovolgere e agitare per alcuni secondi. - Lasciare riposare 1-2 minuti. - Aggiungere acqua fino al livello indicato dalla freccia. - Agitare bene la sospensione fino a completa dispersione del granulato. - Lasciare riposare 1-2 minuti. - Qualora si evidenziasse un livello di sospensione inferiore a quello indicato dalla freccia, aggiungere ancora acqua, per riportare il livello fino a quello indicato dalla freccia. - Agitare ancora energicamente fino ad ottenere una sospensione omogenea. - La sospensione così preparata può essere conservata a temperatura ambiente fino a 14 giorni. - Agitare energicamente prima dell’uso di ogni utilizzo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi 3, Firenze.

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite 5 compresse - A.I.C. n. 027134030 CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale A.I.C. n. 027134105 CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili 5 compresse - AIC n. 027134081. 7 compresse - AIC n. 027134079 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: CEFIXORAL 400 mg compresse rivestite 1 aprile 1992 CEFIXORAL 100 mg/5 ml granulato per sospensione orale 1 giugno 2000 CEFIXORAL 400 mg compresse dispersibili 5 e 7 compresse: 25 ottobre 2001. Data del rinnovo più recente: Maggio 2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio 2020