Ipilimumab nel trattamento del Melanoma Metastatico: novità da alcuni recenti studi

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a Journal of Experimental and Clinical Oncology OFFICIAL JOURNAL OF SOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICA SOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

IPILIMUMAB NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA METASTATICO: NOVITÀ DA ALCUNI RECENTI STUDI Estratto dal volume 99, Numero 6, Novembre-Dicembre 2013

Traduzione dall’inglese dell’articolo: Ascierto P. Ipilimumab in the treatment of metastatic melanoma: a summary of recent studies. Tumori, 99: e302-e305. 2013. In copertina: Jim Dine, The night forces painterliness to show itself in a clearer way, 1978.

Tumori, 99: e302-e305, 2013

Ipilimumab nel trattamento del melanoma metastatico: novità da alcuni recenti studi Paolo A Ascierto, MD Oncologia Medica Melanoma Immunoterapia Oncologica e Terapia Innovative, Istituto Nazionale Tumori IRCCS - Fondazione Pascale, Napoli

ABSTRACT

Negli ultimi 20 anni i risultati in termini di sopravvivenza e di qualità della vita nei pazienti con melanoma metastatico (MM) sono stati molto deludenti. Nessun regime contenente chemioterapia e/o immunoterapia è mai riuscito a ottenere un impatto sulla sopravvivenza globale prima del 2011, anno dell’entrata in commercio di ipilimumab, anticorpo monoclonale rivolto verso l’antigene 4 dei linfociti T-citotossici (CTLA-4). Ipilimumab ha fatto registrare, per la prima volta in questa patologia, un beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto al braccio di controllo in uno studio di fase III randomizzato, con un profilo di tossicità accettabile. Questa review discuterà il meccanismo d’azione di ipilimumab e i principali studi clinici che hanno condotto alla sua approvazione.

Introduzione L’incidenza del melanoma metastatico (MM) negli ultimi 20 anni è aumentata a livello mondiale, così come la sua mortalità1. Nell’epoca precedente agli anticorpi monoclonali, la sopravvivenza mediana dei pazienti con malattia metastatica era di circa 6 mesi2. La chemioterapia di prima linea contenente dacarbazina, da sola, in associazione con altri chemioterapici e/o con immunoterapia, ha dimostrato un’attività assai limitata, con una sopravvivenza libera da progressione inferiore ai 2 mesi e appena il 25% dei pazienti vivi a 1 anno3. Nessun farmaco si è dimostrato attivo in linee successive alla prima, ove lo standard terapeutico è l’inserimento in uno studio clinico. In uno scenario del genere persino l’approvazione di interleuchina-2 ad alte dosi (HD-IL-2), nonostante un beneficio limitato in termini di risposte e di sopravvivenza, è stato un punto di partenza importante nei pazienti con MM4. HD-IL-2 ha fornito, infatti, una prova importante del fatto che l’attivazione del sistema immunitario sia fondamentale nella gestione del melanoma metastatico e che i farmaci in grado di stimolare l’immunità dell’ospite possano essere capaci di controllare la malattia a lungo termine. Ciononostante, HD-IL-2 non è utilizzato su larga scala sia in Italia che nel resto dell’Europa, soprattutto a causa del suo profilo di tossicità sfavorevole. Nel 2010 ipilimumab (MDX-010), anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’antigene 4 dei linfociti T-citotossici (anti-CTLA-4), ha incrementato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS), rispetto al vaccino peptidico gp100, in uno studio di fase III randomizzato che ha arruolato pazienti pretrattati con MM5. Questo è il primo studio randomizzato che ha dimostrato un beneficio in sopravvivenza nel MM e ha condotto, nel corso del 2011, all’approvazione di ipilimumab sia da parte dell’FDA (in tutti i pazienti con malattia metastatica) che dell’EMA in Europa (in pazienti pretrattati).

Parole chiave: ipilimumab, immunoterapia, anti-CTLA-4, melanoma.

Ipilimumab: un nuovo meccanismo di attivazione della risposta immunitaria

Autore per la corrispondenza: Paolo A Ascierto, Oncologia Medica Melanoma Immunoterapia Oncologica e Terapia Innovative, Istituto Nazionale Tumori IRCCS, Fondazione Pascale, Napoli, Italia. Tel +39 081 5903236; email p.ascierto@istitutotumori.na.it

Le cellule del melanoma esprimono diversi antigeni in grado di attivare una risposta antitumorale immuno-mediata. L’interazione tra le cellule che presentano l’anti-

Ricevuto 3 Dicembre 2013; accettato 31 Dicembre, 2013.

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gene (APC) e i linfociti T è indispensabile affinché le cellule T possano svolgere la loro funzione nel sistema immunitario6. L’attivazione e la proliferazione delle cellule T si innesca solo quando il suo ligando, denominato CD28, si lega a una proteina recettoriale con funzione co-stimolatoria, localizzata sulle APC e denominata proteina B77. CTLA-4 è un omologo del ligando CD28, avente sia funzione regolatoria che di inibizione dell’attività dei linfociti T. CTLA-4 si lega alle cellule T con maggiore avidità rispetto a CD28, regola l’interazione con la proteina B7 e invia un segnale negativo al linfocita T attivato, riducendone i processi di attivazione e di proliferazione8. Il blocco di CTLA-4 può essere, perciò, considerato un meccanismo assai utile per aumentare la risposta antitumorale mediata dalle cellule T9. Ipilimumab è un anticorpo di tipo IgG1, completamente umanizzato, che si lega al dominio extracellulare di CTLA-410 e attiva il sistema immunitario rimuovendo il segnale inibitorio dalla cellula T. Questo permette all’antigene CD28 di legarsi maggiormente alle proteine stimolatrici B7, potenziando la risposta T-cellulare11. L’attivazione del sistema immunitario che ne consegue è prolungata nel tempo e può essere utilizzata in senso antineoplastico. Ipilimumab si era già dimostrato attivo in combinazione con diverse molecole, tra cui alcuni vaccini antitumorali come la glicoproteina gp100. Si tratta di un vaccino basato su peptidi HLA-A*0201-positivi, derivati da una proteina melanosomiale12,5. Gp100 in monoterapia ha dimostrato un’attività antitumorale assai limitata13. Viceversa, la sua associazione con HD-IL-2 può aumentarne l’efficacia in pazienti con MM, come è stato dimostrato qualche anno fa da uno studio di fase III14. In assenza di uno standard di trattamento in pazienti pretrattati, gp100 è stato scelto come braccio di controllo attivo nello studio di fase III pubblicato nel 2010 sul New England Journal of Medicine5, che ha portato all’approvazione di ipilimumab in tutto il mondo. Lo studio ha messo a confronto gp100 da solo e in combinazione con ipilimumab in pazienti pretrattati, avendo come obiettivo primario la sopravvivenza globale (OS). I 676 pazienti arruolati, tutti con fenotipo HLA-A*0201 positivo, sono stati randomizzati (rapporto 3:1:1) a ricevere ipilimumab + gp100 (n = 403), ipilimumab da solo (n=137) o gp100 da solo (n = 136). Ipilimumab è stato somministrato ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli alla dose di 3 mg/kg. Originariamente, l’endpoint primario era la percentuale di risposte obiettive ma, dopo la pubblicazione degli studi di fase II, il protocollo è stato emendato e l’OS è diventato obiettivo primario. Gli endpoint secondari predefiniti erano le risposte obiettive, la loro durata e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Le caratteristiche dei pazienti erano bilanciate tra i diversi bracci di trattamento. Oltre il 70% dei pazienti in ciascun gruppo aveva malattia in stadio M1c. L’analisi della sopravvivenza globale ha evidenziato un vantag-

PAOLO A ASCIERTO

gio significativo in entrambi i gruppi trattati con ipilimumab rispetto al solo gp100. Il rischio di morte si è ridotto, rispetto al braccio di controllo, del 32% (p <0,001) nei pazienti trattati con la combinazione ipilimumab + gp100 e del 34% (p = 0,003) in quelli che hanno ricevuto solo ipilimumab. L’aggiunta di gp100 non migliora l’efficacia dell’anticorpo monoclonale. I tassi di sopravvivenza a un anno nei gruppi contenenti ipilimumab sono pari al 44% in associazione con gp100 ed al 46% in monoterapia. Ipilimumab è risultato significativamente più efficace rispetto a gp100 anche in termini di controllo di malattia e di PFS. Circa il 15% dei pazienti trattati con ipilimumab hanno manifestato eventi avversi immunocorrelati (IrAEs) di grado severo, contro il 3% dei pazienti trattati con il solo vaccino. La tossicità gastroenterica (diarrea, colite, nausea, vomito, stipsi e dolori addominali) è stata frequentemente riportata, mentre alcuni pazienti hanno manifestato un’ipofisite. Questo è il primo studio randomizzato che ha dimostrato, in pazienti pretrattati. un beneficio in sopravvivenza globale da parte di ipilimumab verso un regime di confronto attivo.

Ipilimumab nei pazienti non pretrattati Gli studi clinici che hanno condotto all’approvazione di ipilimumab nei pazienti pretrattati hanno aperto il confronto sulla sua possibile efficacia anche in prima linea in combinazione con la chemioterapia10. Uno studio di fase II randomizzato ha arruolato 72 pazienti non pretrattati a ricevere ipilimumab 3 mg/kg ogni 28 giorni per 4 dosi da solo o in combinazione con dacarbazina, alla dose di 250 mg/mq/die per 5 giorni ogni 21 per un massimo di 6 cicli15. Il tasso di risposte obiettive (14,3% vs 5,4%) e la sopravvivenza mediana (14,3 vs 11,4 mesi) sono risultate entrambe a favore del braccio di combinazione. La tossicità di grado severo nei pazienti trattati con ipilimumab + dacarbazina è stata più frequente rispetto alla monoterapia (22,9% vs 12,8%) ma complessivamente reversibile. All’ultimo congresso Europeo di Oncologia (ECC), svoltosi ad Amsterdam lo scorso mese di ottobre (2013), sono stati presentati nuovi dati su ipilimumab come terapia di prima linea. CA 184332 e CA 184338 sono due ampi studi osservazionali retrospettivi sull’impiego “real-world” di ipilimumab in pazienti metastatici non pretrattati. Lo scopo di questi studi multicentrici, entrambi condotti negli Stati Uniti, era quello di descrivere l’efficacia e le tossicità di ipilimumab, cercando anche di individuare la sequenza terapeutica migliore in questo setting di pazienti. Ipilimumab veniva utilizzato secondo la schedula classica, 3 mg/kg ogni 4 settimane per 4 cicli. Al congresso ECC sono stati presentati i dati relativi ai pazienti per cui erano trascorsi almeno 12 mesi dall’inizio del trattamento. Per quanto riguarda lo studio CA 184332, l’analisi ha riguardato le caratteristiche

IPILIMUMAB NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA METASTATICO

dei primi 61 pazienti arruolati16. Per lo studio CA 184338, sono stati invece presentati i dati preliminari di efficacia e di tossicità dei primi 120 pazienti17. CA184332 In questo studio sono stati arruolati i pazienti facenti capo al McKesson Specialty Health/US Oncology Network (MSH/USON), che ricopre una vasta area geografica degli Stati Uniti. La maggior parte dei 61 soggetti (65,6%) erano maschi, con un’età media di 64 anni. Nel 95,1% dei casi il melanoma era ad origine cutanea. Il test mutazionale di BRAF è stato effettuato nel 63,9% dei pazienti, il 20,5% dei quali presentava una mutazione. Circa il 90% dei soggetti aveva un Performance Status (PS) 0-1 secondo ECOG ed il 29,5% aveva alti livelli di LDH alla diagnosi. Metastasi polmonari erano presenti nel 52,5% dei pazienti mentre il 32,8% di essi aveva un coinvolgimento neoplastico del sistema nervoso centrale, considerato un fattore prognostico altamente sfavorevole nel MM. Il follow-up mediano dalla prima somministrazione di ipilimumab era di 8,5 mesi (95% IC 0,4-19,0). La sopravvivenza mediana è risultata pari a 11,5 mesi (95% IC 6,6-NR), con il 49,3% (95% IC 35,661,6%) di pazienti vivi a 1 anno. Nei pazienti che non hanno metastasi cerebrali la sopravvivenza mediana ha raggiunto i 13,4 mesi (95% IC 8,51-NR), mentre è stata di soli 4,2 mesi (95% IC 2.37-NR) nei pazienti con interessamento del sistema nervoso centrale (Tabella 1)16. CA184338 A questo studio hanno partecipato 27 centri oncologici americani, con un arruolamento previsto di circa 300 pazienti da seguire per un periodo di 4 anni. L’età media dei pazienti finora arruolati è di 63 anni. L’86,7% di questi aveva un melanoma a origine cutanea e il 55% era in stadio M1c alla diagnosi. Una mutazione attivante di BRAF è stata rilevata nel 21,6% dei casi. La compliance al trattamento con ipilimumab è stata ottima: il 76% dei pazienti ha completato le 4 dosi previste. Le tre principali ragioni per cui c’è stata una interruzione (temporanea o definitiva) del farmaco sono state: la progressione di malattia (14,2%), la tossicità (5%) e la richiesta del paziente (4,2%). A un follow-up mediano di 12 mesi la sopravvivenza me-

Table 1 - Studio CA184332: riassunto dei dati di sopravvivenza dall’inizio della terapia con ipilimumab Follow-up mediano

8.5 mesi (95% IC 0.4-19.0 mesi)

Sopravvivenza Mediana

Mesi

95% IC mesi

Sopravvivenza a 1 anno (%)

OS Pts con met cerebrali Pts senza met cerebrali

11.5 4.2 13.4

6.6-NR 2.37-NR 8.51-NR

49.3 (95% IC 35.6-61.6)

IC, intervallo di confidenza; Pts, pazienti; NR, non raggiunto; OS, sopravvivenza globale.

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diana è stata di 14,3 mesi (95% IC 12,1-NR) e la sopravvivenza a un anno è del 59,5% (95% IC 50,1-67,8%). La sopravvivenza a 1 anno nei pazienti con mutazione di BRAF, nei wild-type e in quelli non testati è stata, rispettivamente, del 71,4% (95% IC 47,2-86,0%), 58,9% (95% IC 47,0-69,1%) e 50,5% (95% IC 28,4-69,0%) (Tabella 2)17.

Table 2 - Studio CA184338: riassunto dei dati di sopravvivenza (popolazione globale e secondo lo status BRAF) dall’inizio della terapia con ipilimumab Follow-up mediano Sopravvivenza Mediana OS BRAF mutato BRAF wild-type BRAF non testato

12,0 mesi (range 0,5-21,7) Mesi

14.3 —— —— ——

95% IC mesi 12.1-NR —— —— ——

Sopravvivenza a 1 anno (%) 59.5 71.4 58.9 50.5

(95% (95% (95% (95%

IC IC IC IC

50.1-67.8) 47.2-86.0) 47.0-69.1) 28.4-69.0)

CI: intervallo di confidenza; OS: sopravvivenza globale; NR: non raggiunta.

Non è stata osservata alcuna differenza tra i gruppi in termini di sopravvivenza mediana (p = 0,23). Ipilimumab 3 mg/kg è risultato ben tollerato in questa coorte di pazienti. Gli eventi avversi immunocorrelati sono stati quelli più frequentemente riportati (52,5% dei pazienti, ogni grado), soprattutto a livello cutaneo (27,5%) e gastrointestinale (24,2%). Per quanto riguarda la sola tossicità di grado severo, gli IrAEs hanno interessato il 13,3% dei pazienti contro il 16,7% degli eventi avversi non correlati al sistema immunitario. Non sono state riportate morti tossiche.

Conclusioni L’approvazione di ipilimumab in pazienti pretrattati con MM è basata sui dati di un importante studio di fase III randomizzato che ha dimostrato, per la prima volta in questa patologia, un vantaggio significativo in sopravvivenza rispetto al controllo. Gli eventi avversi immunocorrelati a ipilimumab sono ormai ben definiti e tollerati se prontamente riconosciuti e trattati. CA 184332 e CA 184338 sono due ampi studi retrospettivi sull’impiego di ipilimumab in pazienti non pretrattati con MM. Entrambi hanno alcune importanti limitazioni dovute principalmente alla loro natura retrospettiva: possibilità di informazioni mancanti e/o di perdita al follow-up, fattori di confondimento. A ogni modo, si tratta degli studi di coorte più ampi con ipilimumab nel setting dei pazienti non pretrattati, così come lo è stato il programma di accesso allargato (EAP) italiano in quelli pretrattati18. Tutti questi studi forniscono una conferma, nella pratica clinica reale, dei risultati provenienti dai trial clinici prospettici, sia in termini di efficacia che

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di tollerabilità. Ipilimumab si conferma un farmaco attivo nel prolungare la sopravvivenza di questi pazienti, con una tossicità facilmente gestibile con adeguata terapia di supporto. Nello studio CA 184338 lo status BRAF non sembra abbia influito sulla sopravvivenza globale; questo risultato era stato già precedentemente riportato in pazienti pretrattati18-20.

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PAOLO A ASCIERTO

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L indicata Lee pazienti dell’aromatasi pazienti nnello ello sstudio tudio registrativo registrativo nnon on erano erano state state trattate trattate in pprecedenza recedenza con con trastuzumab trastuzumab o con con un inibitore inibitore de ll’aromatasi ((vedere vedere pparagrafo aragrafo 55.1 .1 RCP). Non Non sono sono disponibili disponibili dati RCP). dati sull’efficacia sull’efficacia di di questa questa associazione associazione rispetto rispetto a trastuzumab trastuzumab in in combinazione combinazione con con un un inibitore inibitore dell’aromatasi dell’aromatasi in questa questa popolazione popolazione di di pazienti. pazienti. L’indicazione di Tyverb Tyverb in in associazione associazione con con trastuzumab trastuzumab non ha ancora ancora ottenuto ottenuto la la classificazione classificazione ai ai fini fini del del prezzo prezzo della della rimborsabilitĂ rimborsabilitĂ da parte parte di AIFA. AIFA. * L’indicazione ! H ! ! ! ! ! H ! ! ! ! ! 8H :C;::;7D>:9H<9>HGFEDCBH=DEDHD11DCDH?>?5?;:9H1989H=;H4>H7D=?<9HD16DC:9H>D88;H1977?>?1:C;5?9>DH=?H7D=?<?>;8?H;>:? :479C;8?"H 8H:C;::;7D>:9H<9>HGFEDCBH=DEDHD11DCDH?>?5?;:9H1989H=;H4>H7D=?<9HD16DC:9H>D88;H1977?>?1:C;5?9>DH=?H7D=?<?>;8?H;>:? :479C;8?"H H 9H / , H<9>H;768?3?<;5?9>DH&D>?<;H9H=;88;H198;H;768?3?<;5?9>DH&D>?<;"H 9H1:;:9H/.-,H=DEDH , H <9>H ;768?3?<;5?9>DH &D>?<;H 9H =;88;H 198;H ;768?3?<;5?9>DH &D>?<;"H 9H 1:;:9H /.-,H =DEDH H :479C?H <%DH 19EC;D16C?79>9H 80/.-,H +.CB*,)H 19>9H =D3?>?:?H =;H / H9H / H:479C?H<%DH19EC;D16C?79>9H80/.-,H+.CB*,)H19>9H=D3?>?:?H=;H / D11DCDH=D33?>?:9H4:?8?55;>=9H7D:9=?H;<<4C;:?HDHE;8?=;:?"H D11DCDH=D3?>?:9H4:?8?55;>=9H7D:9=?H;<<4C;:?HDHE;8?=;:?"H 91989&?;H 91989&?;H 91989&?;H=D880;119<?;5?9>DHGFEDCB <;6D<?:;B?>;H 91989&?;H=D880;119<?;5?9>DHGFEDCB <;6D<?:;B?>;H ;H=91DHC;<<97;>=;:;H=?HGFEDCBHAH=?H!,# H7&H+9EEDC9H<?> 4DH<976CD11D)H4>;HE98:;H;8H&?9C>9H?>H79=9H<9>:?>4;:?E9"H ;H=91DHC;<<97;>=;:;H=?HGFEDCBHAH=?H!,# H7&H+9EEDC9H<?> 4DH<976CD11D)H4>;HE98:;H;8H&?9C>9H?>H79=9H<9>:?>4;:?E9"H ;H =91DH C;<<97;>=;:;H =?H <;6D<?:;B?>;H AH =?H , H 7& 7,H ;8H&?9C>9H14==?E?1;H?>H,H=91?2H1977?>?1:C;:DH;H=?1:;>5;H=?H!,H9CD2H>D?H&?9C>?H! ! H=?H4>H<?<89H=?H,!H&?9C>?H ;H=91DHC;<<97;>=;:;H=?H<;6D<?:;B?>;HAH=?H, H7& 7 ;8H &?9C>9H 14==?E?1;H ?>H ,H =91?2H 1977?>?1:C;:DH ;H =?1:;>5;H =?H !,H 9CD2H >D?H &?9C>?H ! ! H =?H 4>H <?<89H =?H ,!H &?9C>?H +ED=DCDH6;C;&C;39H#"!H- )"H ;H<;6D<?:;B?>;H=DEDHD11DCDH;114>:;H<9>H?8H<?B9H9HD>:C9H H7?>4:?H=;880;114>5?9>DH=?H<?B9"H ;CDHC?3DC?7D>:9H;88DH?>39C7;5?9>?H<9768D:DH )"H ;H<;6D<?:;B?>;H=DEDHD11DCDH;114>:;H<9>H?8H<?B9H9HD>:C9H H7?>4:?H=;880;114>5?9>DH=?H<?B9"H ;CDHC?3DC?7D>:9H;88DH?>39C7;5?9>?H<9768D:DH +ED=DCDH6;C;&C;39H#"!H14 88;H6CD1<C?5?9>DH=?H<;6D<?:;B?>;"H 1488;H6CD1<C?5?9>DH=?H<;6D<?:;B?>;"H 91 989&?;H=D880;119<?;5?9>DHGFEDCB ?>?B?:9CDH=D880;C97;:;1?H 91989&?;H=D880;119<?;5?9>DHGFEDCB ?>?B?:9CDH=D880;C97;:;1?H ;H =91DHC;<<97;>=;:;H=?HGFEDCBHAH=?H!# H7&H+9EEDC9H1D?H<976CD11D)H4>;HE98:;H;8H&?9C>9H?>H79=9H<9>:?>4;:?E9"H ;H=91DHC;<<97;>=;:;H=?HGFEDCBHAH=?H!# H7&H+9EEDC9H1D?H<976CD11D)H4>;HE98:;H;8H&?9C>9H?>H79=9H<9>:?>4;:?E9"H alle informazioni inffoormazioni complete complete sulla sulla prescrizione prescrizione dell’inibitore dell’inibitore dell’aromatasi Fare riferimento riferimento alle dell’aromatasi somministrato somministrato in in associazione associazione pe dettagli ssulla ulla pos ologia. Fare perr i dettagli posologia. D :9=9H=?H1977?>?1:C;5?9>DH D:9=9H=?H1977?>?1:C;5?9>DH 9C>;8?DC;H =? BH =DEDH D11DCDH D11DCDH ;114>:9H ;114>:9H ;87D>9H ;87D>9H 4>09C;H 4>09C;H 6C?7;2H 6C?7;2H 9H ;87D>9H ;87D>9H 4>09C;H 4>09C;H =9692H =9692H 80;114>5?9>DH 80;114>5?9>DH =?H ;H =91DH =91DH &? &?9C>;8?DC;H =?HH G GFEDCBH FEDCBH > >9>H GFEDCBH =?H <?B9"H <?B9"H DCH DCH 9>H =DEDH D11DCDH D11DCDH 114==?E?1;"H 4==?E?1;"H GFEDC 7? >?7?55;CDH 8;H E;C?;B?8?: H >D8H 1?>&989H 6;5?D>:D2H 8;H 1977?>?1:C;5?9>DH =?H GFEDCBH =DEDH D11DCDH 1:;>=;C=?55;:;H ?>H CD8;5?9>DH ;880;114>5?9>DH =?H <?B92H 6DCH D1D76?9H =DEDH 7?>?7?55;CDH8;HE;C?;B?8?: H>D8H1?>&989H6;5?D>:D2H8;H1977?>?1:C;5?9>DH=?HGFEDCBH=DEDHD11DCDH1:;>=;C=?55;:;H?>HCD8;5?9>DH;880;114>5?9>DH=?H<?B92H6DCHD1D76?9H=DEDH D11DC DH 1D7 6CDH ;;114>:9H 114>:9H 4>09C;H 4880;119CB?7D>:9)"H DH =9 1?H 97D11DH 97D11DH >9>H >9>H =DE9>9H "#H DH #" ,H - 6DCH 8DH 8DH ?>39C7;5?9>?H ?>39C7;5?9>?H 114880;119CB?7D>:9)"H 4>09C;H 6C?7;H 6C?7;H =?H =?H 4>H 4>H 6;1:9H 6;1:9H +ED=DCDH +ED=DCDH 6;C;&C;3?H 6;C;&C;3?H "#H =DE9>9H D11DCDH D11DCDH D11DCDH 1D76CDH #",H HH 6DCH DH =91?H ?> :D&C;:DHDH?8H=91;&&?9H=DEDHD11DCDHC?6C?1:?>;:9H<9>H8;H14<<D11?E;H=91DH&?9C>;8?DC;H6CDE?1:;H+ED=DCDH6;C;&C;39H " H- )"H )"H ?>:D&C;:DHDH?8H=91;&&?9H=DEDHD11DCDHC?6C?1:?>;:9H<9>H8;H14<<D11?E;H=91DH&?9C>;8?DC;H6CDE?1:;H+ED=DCDH6;C;&C;39H " H! ! H H ! 6 DC1D>1?B?8?: H;8H6C?><?6?9H;::?E9H9H;=H4>9H 4;81?;1?H=D&8?HD<<?6?D>:?HD8D><;:?H;8H6;C;&C;39H "!H=?H- 6DC1D>1?B?8?: H;8H6C?><?6?9H;::?E9H9H;=H4>9H 4;81?;1?H=D&8?HD<<?6?D>:?HD8D><;:?H;8H6;C;&C;39H "!H=?H "H"H ! $ ! ! H $ ! ! H H H ;H 1?<4CD55;H =?H 8;6;:?>?BH AH 1:;:;H E;84:;:;H ?>H 79>9:DC;6?;H 9H ?>H ;119<?;5?9>DH <9>H ;8:C?H <%D7?9:DC;6?<?2H 6DCH =?EDC1DH 39C7DH =?H :479CD2H ?>H 6? H =?H , " H 6;5?D>:?2H ?><841?H ;H1?<4CD55;H=?H8;6;:?>?BHAH1:;:;HE;84:;:;H?>H79>9:DC;6?;H9H?>H;119<?;5?9>DH<9>H;8:C?H<%D7?9:DC;6?<?2H6DCH=?EDC1DH39C7DH=?H:479CD2H?>H6? H=?H, " H6;5?D>:?2H?><841?H ! H6;5?D>:?H:C;::;:?H<9>H8;6;:?>?BH?>H;119<?;5?9>DH<9>H<;6D<?:;B?>;2H! H6;5?D>:?H:C;::;:?H<9>H8;6;:?>?BH?>H;119<?;5?9>DH<9>H:C;1:4547;BHDH # H6;5?D>:?H:C;::;:?H<9>H ! H6;5?D>:?H:C;::;:?H<9>H8;6;:?>?BH?>H;119<?;5?9>DH<9>H<;6D<?:;B?>;2H! H6;5?D>:?H:C;::;:?H<9>H8;6;:?>?BH?>H;119<?;5?9>DH<9>H:C;1:4547;BHDH # H6;5?D>:?H:C;::;:?H<9>H )"H 8; 6;:?>?BH?>H;119<?;5?9>DH<9>H8D:C95989H+ED=DCDH6;C;&C;39H#"!H- )"H 8;6;:?>?BH?>H;119<?;5?9>DH<9>H8D:C95989H+ED=DCDH6;C;&C;39H#"!H? H <97 4>?H + H + H ,#

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• GFED CB H+8;6;:?>?B)H H<976CD11DHC?ED1:?:DH<9>H3?87H=;H,# H&H CD559H;8H64BB8?<9H H!" , 2 H+D$ 3;<:9CFH H!"! 2 #)+!)H 88;11DH/+,)H H- - + )H ;11DH/+,)H H- - + )H GFEDCB H+8;6;:?>?B)H H<976CD11DHC?ED1:?:DH<9>H3?87H=;H,# H&H CD559H;8H64BB8?<9H H," 2 H+D$ 3;<:9CFH H!" 2# )+!)H 8;11DH/+,)H H- - + )H • GFED CB H+8;6;:?>?B)H H<976CD11DHC?ED1:?:DH<9>H3?87H=;H,# H&H CD559H;8H64BB8?<9H H," 2 H+D$ 3;<:9CFH H!" 2# )+!)H 8; 11DH/+,)H H- - + )H 9>9H3;::DH1;8EDHDED>:4;8?HC?=45?9>?HD 9H79=?3?<%DH?7691:DH;4:9C?:;C?;7D>:DH=;880 4:9C?:;H ;>?:;C?;H<976D:D>:D"H !) 9>9H 3;: ; :DH1;8EDHDED>:4;8?HC?=45?9>?HD 9H79=?3?<%DH?7691:DH;4:9C?:;C?;7D>:DH=;880 4:9C?:;H ;>?:;C?;H<976D:D>:D"H 8;11?3?<;5?9>DH;?H3?>?H=D88;HC?7B9C1;B?8?: H ,) 8;11?3?<;5?9>DH;?H3?>?H=D88;HC?7B9C1;B?8?: H 88;11DH/"H ;11DH/"H 8;11?3?<;5?9>DH;?H3?>?H=D88;H39C>?:4C; H- - D=?<?>;8?H19&&D::?H;H6CD1<C?5?9>DH7D=?<;H8?7?:;:?E;H=;HC?>>9E;CDH=?HE98:;H?>HE98:;2HED>=?B?8?H;8H ) 8;11?3?<;5?9>DH;?H3?>?H=D88;H39C>?:4C; H- - D=?<?>;8?H19&&D::?H;H6CD1<C?5?9>DH7D=?<;H8?7?:;:?E;H=;HC?>>9E;CDH=?HE98:;H?>HE98:;2HED>=?B?8?H;8H 64BB8?<9H14H6CD1<C?5?9>DH=?H<D>:C?H916D=;8?DC?H9H=?H16D<?;8?1:?H H9><989&9H 64BB8 ?<9H14H6CD1<C?5?9>DH=?H<D>:C?H916D=;8?DC?H9H=?H16D<?;8?1:?H H9><989&9H H H

“ TYVERB è sottoposto monitoraaggio addizionale. addizionale. Ciò Ciò permetterĂ permetterĂ la la rrapida apida identificazione identificazione ddii nnuove uove informazioni informazioni sulla sulla sicurezza. sicurezza. Gli Gli sottoposto a monitoraggio operatori nazionale ope ratori sanitari sanitari sono sono incoraggiati incoraggiati a riportare ripor p tare ogni sospetta sossppetta reazione reazione avversa avversa tramite tramite iill ssistema istema naz ionale di ssegnalazione egnalazione ((http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili)â€? ht h tp: p //www.agenziaffar a maco.gov.it/it/respponsabili)â€? )

Cod. L3456

Mercury ID 731IT14PR01029

Depositato da Bristol-Myers Squibb presso AIFA in data 10 febbraio 2014

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