COME STA CAMBIANDO LO SCENARIO DELL'AMILOIDOSICARDIACA?

COME STA CAMBIANDO LO SCENARIO DELL'AMILOIDOSI CARDIACA?

James, un paziente con amiloidosi cardiaca da transtiretina Simposio ESC Congress 2 0 2 1 | 2 7 agosto, 1 9 :3 0 – 2 0 :1 5 I pazienti affetti da amiloidosi cardiaca da transtiretina affrontano spesso un lungo percorso – tra diagnosi errate, sospetti clinici e molteplici esami – prima di ricevere una diagnosi certa e cominciare un percorso terapeutico adeguato.

Negli ultimi anni, tuttavia, nuove opzioni diagnostiche e di trattamento hanno portato a una maggiore consapevolezza nei confronti di questa patologia e a

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cambiamenti notevoli nella sua gestione.

Di questi cambiamenti si è parlato, a termine della prima giornata del Congresso 2021 dell’European Society of Cardiology, nel simposio “Changing the journey of patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM)”, che ha preso in esame il caso di un paziente immaginario – James – affetto da amiloidosi cardiaca da transtiretina.

Il simposio ha visto la partecipazione di alcuni dei maggiori esperti a livello europeo sul tema dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina, con l’obiettivo di individuare l’approccio migliore nella gestione di questi pazienti e fornire ai clinici degli strumenti utili a un’identificazione precoce della patologia.

Claudio Rapezzi

Pablo Garcia-Pavia

Perry Elliot

Thibaud Damy

MODERATORE

RELATORE

RELATORE

RELATORE

Università degli Studi di Ferrara

Hospital Universitario Porta De Hierro, Madrid

University College London

Hopitaux de Paris

Nella prima parte del simposio Pablo Garcia-Pavia ha descritto le caratteristiche di James, il paziente immaginario con amiloidosi cardiaca da transtiretina protagonista del caso clinico.

71 anni Stile di vita sano e attivo In seguito il medico spagnolo ha riportato alcuni dati presenti in letteratura circa l’epidemiologia della patologia.

Pablo Garcia-Pavia HOSPITAL UNIVERSITARIO PORTA DE HIERRO, MADRID

“La prevalenza dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina, nella forma wild type, è sconosciuta, ma è probabile che sia la forma più comune di amiloidosi cardiaca, con alcune stime che sostengono interessi il 13% dei soggetti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata.

Per quanto riguarda la forma ereditaria la prevalenza è difficile da stabilire a causa delle differenze geografiche nelle mutazioni del gene della transtiretina”.

01.

Epidemiologia dell’amiloidosi cardiaca Anche altri studi presentati al Congresso ESC hanno valutato l’incidenza e la prevalenza delle varie forme di amiloidosi cardiaca, sia nella popolazione generale che in sottogruppi specifici di pazienti.

Incidenza dell’ATTR in Francia Damy et al.

I dati del Systeme National des Donnees de Sante (SNDS) mostrano che l’incidenza della patologia è triplicata dal 2011 al 2017, passando da 0,5 a 1,8 casi ogni 100.000 persone l’anno.

Il rapporto maschi-femmine è risultato pari a 2:1, raggiungendo il valore di 3:1 nei soggetti con più di 70 anni.

02.

Amiloidosi cardiaca nella popolazione generale Porcari et al.

Sono stati riportati i risultati di esami autoptici realizzati in soggetti non selezionati di età maggiore o uguale a 75 anni.

Evidenze di un’amiloidosi cardiaca sono emerse nel 42,9% del campione analizzato (n=56).

03.

02.

ATTR-CM nello scompenso cardiaco Title Demo Text HFpEF Information Cavusoglu et al.

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing sed elit, nisi ut sed do eiusmod Una stima della prevalenza dell’amiloidosi Tempor ut labore et dolore magn cardiacaincididunt da transtiretina in 56 pazienti con aliqua.

Ut quis enim ada minim veniam, quis scompenso cardiaco frazione di eiezione preservata, diagnosticata mediante Nostrud exercitation ullamco nisi ut scintigrafia ossea con 99mTclaboris pirofosfato. aliquip ex ea commodo consequat. Duis Evidenza della presenza di ATTR-CM sono state rilevate nel 28% dei pazienti con 2 o più red flags per l’amiloidosi cardiaca.

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04.

Amiloidosi cardiaca nello scompenso a eziologia sconosciuta Goebel et al.

Lo studio My Biopsy HF-Study ha analizzato i campioni provenienti da biopsie endomiocardiche realizzate su 767 pazienti con scompenso cardiaco (HFrEF, HFmrEF, HFpEF) non ischemico e non valvolare.

L’amiloidosi cardiaca è risultata essere la causa dello scompenso cardiaco nel 5,7% dei soggetti, nonché associata in modo indipendente alla mortalità per tutte le cause.

Per saperne di più sul meccanismo patofisiologico e il percorso diagnostico dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina guarda la videoinfrografica di Cardioinfo.

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Perry Elliot è poi ritornato al caso clinico, descrivendo l’intero percorso diagnostico di James. Il paziente è stato descritto come un uomo atletico e con una storia clinica priva di eventi significativi, a eccezione di una sindrome del tunnel carpale bilaterale.

Di seguito, invece, l’elenco dei sintomi di tipo cardiaco:

Nel corso del ricovero James viene sottoposto a valutazione clinica ed esami di screening, dai quali emerge la seguente situazione:

Letargia

Ipotensione

Elettrocardiogramma

Status funzionale

Stato di sonno profondo patologico preceduto da una grave astenia

Pressione arteriosa ridotta a tal punto da causare sintomi quali capogiri e svenimento

Bassi voltaggi

Classe NYHA II

Dispnea

Gambe gonfie

Biomarkers

Pressione arteriosa

Troponina I elevata: 0,45 ng/mL NT-proBNP molto elevata: 7578 ng/mL

120/68 mmHg

Grave, causa di un ricovero di tre giorni.

Sulla base di questi risultati riceve una diagnosi di scompenso cardiaco e viene sottoposto a terapia con una beta-bloccante e un ACE inibitore. In seguito, tuttavia, i sintomi peggiorano e James viene sottoposto a un’ecocardiografia che mette in evidenza un ispessimento della parete del ventricolo sinistro.

01.

Caratteristiche cliniche dell’amiloidosi cardiaca Altri studi presentati al Congresso ESC hanno messo in relazione le caratteristiche cliniche dei pazienti con amiloidosi cardiaca e i risultati ottenibili mediante gli esami strumentali.

Amiloidosi cardiaca e strain dell’atrio sinistro Aimo et al.

Lo studio ha misurato peak atrial longitudinal strain (PALS) e peak atrial contraction strain (PACS) in 427 pazienti con sospetta amiloidosi cardiaca.

Dai risultati è emerso che i pazienti con amiloidosi cardiaca da transtiretina hanno, rispetto ai soggetti senza amilidosi o quelli con amiloidosi cardiaca da catene leggere, un volume dell’atrio sinistro aumentato e uno strain ridotto.

02.

Differenze di genere nell’ATTR wild type Takashio et al.

Lo studio ha analizzato le differenze di genere, in termini di caratteristiche cliniche e approcci diagnostici, in campione di 171 pazienti con ATTRwt consecutivi. È emerso che le donne affette da ATTRwt erano in genere di età superiore agli 80 anni, meno ipertrofiche e con una captazione cardiaca inferiore alla scintigrafia ossea con tracciante 99mTcPYP. A causa di queste caratteristiche nelle donne si è rilevata una maggiore sottodiagnosi.

03.

02.

Presentazione fenotipica dell’ATTR Title Demo Text Chandrashekar et al.

Information

Lorem ipsum dolor sitdiamet, consectetur Lo studio ha cercato capire se la adipiscing sed elit, nisi ut sed eiusmod maggiore consapevolezza neido confronti dell’ATTR si associ a una riduzione del Tempor incididunt utSono labore et dolore ritardo diagnostico. stati presi inmagn aliqua.

Ut quis enim minimstratificati veniam, quis considerazione 116 ad pazienti, in tre periodi: prima del 2016, tra il 2016 e il Nostrud exercitation 2018 e dopo il 2018. ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Duis I risultati mostrano che, a scapito di una maggiore conoscenza della patologia, non si rilevano differenze tra i tre periodi in MORE INFORMATION termini di fattori clinici e biomarcatori. Il ritardo diagnostico rimane un problema rilevante, soprattutto nelle donne.

04.

Le differenze tra ardiopatia ipertensiva e ATTR Goena et al.

Spesso i pazienti affetti da amiloidosi cardiaca da transtiretina rivevono una precedente diagnosi errata di cardiopatia ipertensiva.

Le due patologie si differenziano invece per molte caratteristiche: l’insufficienza renale è più frequente nella cardiopatia ipertensiva. I pazienti con ATTR, invece, hanno più spesso una storia di ipotensione ortostatica, intolleranza ai farmaci antipertensivi, sindrome del tunnel carpale bilaterale. All’ ECG presentano più spesso pattern pseudoinfartuali e blocchi AV.

Per un approfondimento suilla prognosi associata ai diversi fenotipi della forma ereditaria dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina guarda l’intervista a Angelo Giuseppe Caponetti.

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Per un un commento sulle caratteristiche della forma ereditaria dell’ amiloidosi cardiaca da transtiretina nel contesto delle cardiomiopatie ereditarie guarda l’intervista a Iacopo Olivotto GUARDA

Perry Elliot UNIVERSITY COLLEGE LONDON

“Nel caso di James, la risonanza magnetica cardiaca ha confermato la presenza di un’ipertrofia ventricolare sinistra e messo in evidenza anche un’ipertrofia ventricolare destra. Aveva inoltre valori di T1 mapping nativo elevati, indice di un alto grado di infiltrazione tissutale.

Tutte caratteristiche, queste, altamente suggestive della presenza di un’amiloidosi cardiaca. Con queste informazioni, tuttavia, non possiamo stabilire da che forma di amiloidosi sia affetto James”.

Diagnosi dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina Una volta formulato il sospetto di amiloidosi cardiaca è necessario arrivare in modo tempestivo a una diagnosi definitiva, in quanto gli outcome dipendono ampiamente dalla precocità dell’inizio della terapia.

Per favorire questo processo i membri del Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases dell’European Society of Cardiology hanno recentemente proposto un algoritmo diagnostico dedicato che prevede anche un possibile approccio non invasivo basato sull’impiego della scintigrafia ossea.

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James viene quindi sottoposto a una scintigrafia SPECT con tracciante 99mTc-DPD, da cui risulta un uptake cardiaco di grado 2.

Essendo negativi i risultati dei test ematologici è quindi possibile formulare una diagnosi di amiloidosi cardiaca da transtiretina.

Immagine da: Eur J Heart Fail 2021: 23(4): 512-526

01.

Scintigrafia ossea per la diagnosi dell’amiloidosi cardiaca Diversi studi presentati nel corso del Congresso ESC hanno approfondito aspetti specifici dell’utilizzo di questo esame di medicina nucleare. Ad esempio, diversi studi ne hanno indagato l’impiego in presenza di determinate varianti genetiche.

Scintigrafia ossea e prevalenza dell’amiloidosi cardiaca Nitsche et al.

Lo studio ha valutato prevalenza e outcome dell’amiloidosi cardiaca in 11.549 soggetti sottoposti a scintigrafia ossea.

Una captazione del tracciante cardiaco di grado 1-3 è risultata presente in 1 paziente su 20 pazienti. Tale evidenza, inoltre, è risultata associata in modo indipendente alla prognosi.

02.

Scintigrafia con 99mTc-DPD nell’ATTR V30M Azevedo Coutinho et al.

Lo studio, condotto su 288 pazienti affetti da amiloidosi cardiaca da transtiretina e portatori della mutazione V30M, ha dimostrato che in questo setting la scintigrafia DPD è utile ai fini della stratificazione prognostica, permettendo di individuare i pazienti a più alto rischio di morte.

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02.

Scintigrafia DPD per la diagnosi precoce Title Demo Text dell’ATTR V30M Information Olivella et al.

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur In un gruppo 80 pazienti portatori della adipiscing seddielit, nisi ut sed do eiusmod mutazione V30M la scintigrafia DPD non ha permesso di individuare l'infiltrazione Tempor incididunt ut labore et dolore magn cardiaca fasi precoci della malattia, aliqua.

Ut nelel quis enim ad minim veniam, quis anche in presenza di disturbi della conduzione,di un ispessimento del nisi ut Nostrud exercitation ullamco laboris miocardio o di una cardiopatia conclamata. aliquip ex ea commodo consequat.

Duis La captazione alla scintigafia DPD è fortemente correlata all'età di insorgenza MORE INFORMATION della malattia e riflette i due distinti fenotipi di questa mutazione.

04.

Scintigrafia ossea per la diagnosi della variante portoghese Dias De Frias et al.

I risultati di questo studio osservazionale su 97 pazienti indirizzati a una clinica di Cardiologia con sospetto di cardiomiopatia ATTR mostrano come la scintigrafia ossea sia più accurata nei soggetti con ATTR ereditaria avanzata o wild type rispetto a quelli portatori della mutazione V30M che si trovano in una fase iniziale della patologia.

Per saperne di più sull’impiego della scintigrafia ossea per la diagnosi dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina guarda le interviste a Assuero Giorgetti e Dario Genovesi.

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Thibaud Damy HOPITAUX DE PARIS

“Essendo il test genetico risultato negativo per la presenza di mutazioni del gene della transtiretina possiamo concludere che James è affetto da amiloidosi cardiaca da transtiretina nella forma wild type.

Come procedere?”.

I trattamenti per l’amiloidosi cardiaca da transtiretina Esistono diversi approcci terapeutici per il trattamento dell’ATTR-CM, i quali agiscono su fasi diverse del meccanismo patogenetico.

Soppressione della TTR: - Trapianto di fegato - Silenziatori del gene della TTR

Fegato

Transtiretina

- Degradatori delle fibrille amiloidi - Trattamento del coinvolgimento cardiaco

Stabilizzatori della transtiretina

Dissociazione della transtiretina

Formazione della fibrilla amiloide

Accumulo di fibrille tra le fibre miocardiche

Tafamidis: uno stabilizzatore selettivo della transtiretina Oggi esiste una terapia disease-modifying per l’amiloidosi cardiaca da transtiretina: uno stabilizzatore selettivo della TTR – tafamidis – in grado di ridurre il processo di dissociazione in monomeri e interferire così con la formazione delle fibrilli amiloidi.

Immagine da: PNAS 2012; 109(24): 9629 - 9634

L’efficacia e la sicurezza di tafamidis sono state valutate nel trial randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, internazionale ATTR-ACT, che ha visto il reclutamento di 441 pazienti di età compresa tra 18 e 90 anni affetti da amiloidosi cardiaca da transtiretina nelle forme ereditaria e wild type. I risultati hanno mezzo in evidenza come il trattamento con tafamidis permetta di ridurre, rispetto al placebo, la mortalità per tutte le cause e le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari e di rallentare il declino della capacità funzionale e della qualità di vita.

Immagine da: New Eng J Med 2018: 379:1007-1016

Cosa dicono le linee guida ESC 2021 sullo scompenso cardiaco?

L’aggiornamento delle linee guida dell’European Society of Cardiology sulla gestione dei pazienti con scompenso cardiaco, presentato in occasione di ESC Congress 2021, ha incluso una sezione dedicata all’amiloidosi cardiaca. Per quanto riguarda il trattamento dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina tafamidis è raccomandato (Livello I B) sia per la forma ereditaria che per quella wild type.

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Tabella da: Eur Heart J 2021; 00: 1-128.

Essendo affetto da amiloidosi cardiaca da transtiretina nella forma wild type James può essere sottoposto al trattamento con tafamidis.

Ma come monitorare l’andamento della sua patologia?

Criteri per stabilire la progressione della malattia Un expert consensus ha recentemente indicato una serie di criteri utili a stabilire se l’amiloidosi cardiaca da transtiretina è progredita.

Per decretare questo evento è necessario che sia presente almeno uno dei seguenti criterio per ogni dominio.

Clinici e funzionali

Biomarcatori

Imaging ed ECG

Aumento delle ospedalizzaizoni per scompenso cardiaco

Aumento del 30% dei livelli diNT-proBNP

Aumento di almeno 2mm dello spessore della parete del ventricolo sinistro

Passaggio in una classe NYHA superiore

Aumento del 30% della troponina cardiaca

Aumento del grado disfunzione diastolica

Riduzione della qualità di vita: KCCCQ (5-10 punti) / EQ5D(10%)

Passaggio a uno stadio NAC superiore

Variazioni dei parametri sistolici (riduzione ≥5% della LVEF, riduzione ≥5% del volume sistolico; aumento ≥1% del GLS)

Riduzione di 30-40m ogni 6 mesi al 6MWT

Disturbi di conduzione di nuova insorgenza

Pablo Garcia-Pavia HOSPITAL UNIVERSITARIO PORTA DE HIERRO, MADRID

“James presentava sintomi e caratteristiche cliniche che costituiscono “red flags” per l’amiloidosi cardiaca da transtiretina. Un’interpretazione sbagliata di queste red flags ha portato a una diagnosi sbagliata e al mancato controllo sulla patologia che è quindi progredita. Questo è particolarmente importante perché la sopravvivenza media dei pazienti con ATTRwt non sottoposti a trattamento è di soli 3,6 anni.

Una diagnosi precoce e accurata, seguita da una gestione appropriata, è centrale per ottimizzare gli outcomes di questi pazienti”.