Casco Primavera 2016

5°

ANNO

Primavera — 2016

Novità sulle terapie di supporto/palliative nel 2015 5 Ipercalcemia e ipocalcemia nel paziente neoplastico 12

La “terapia della dignità” in oncologia 22 Dolore da metastasi ossee: ibandronato o radioterapia? 24

Concetto e interpretazione di indici di variabilità 28 Tossicità da irinotecano liposomiale, alectinib, lenvatinib, palbociclib 15

Servizio scientifico offerto da MSD Italia S.r.l.

www.casco-online.com

Periodico trimestrale riservato alla classe medica edito in collaborazione con

Primavera 2016

Via Vitorchiano 151 – 00189 Roma Tel 06 36 19 11 – Fax 06 36 380 311 www.msd-italia.it Numero verde 800 23 99 89 Primavera 2016 Registrazione del Tribunale di Roma in corso Direzione scientifica: Fausto Roila Enzo Ballatori Gruppo editoriale: Claudia Caserta Sonia Fatigoni Guglielmo Fumi Azienda Ospedaliera di Terni Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8 00138 Roma Tel 06 862 821 – Fax 06 862 82 250 Internet: www.pensiero.it Stampa: Arti Grafiche Tris, Roma luglio 2016 Direttore responsabile: Giovanni Luca De Fiore Redazione: Manuela Baroncini Progetto grafico: Antonella Mion Prezzo: Fascicolo singolo €15,00

In questo numero EDITORIALE

PAROLA CHIAVE

4

22

Ed eccoci al numero 14 Enzo Ballatori, Fausto Roila

La “terapia della dignità” in oncologia Carla Ida Ripamonti

DAI CONGRESSI

CASI CLINICI

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Novità sulle terapie di supporto/palliative nel 2015 Fausto Roila, Sonia Fatigoni

5°

Dolore da metastasi ossee: ibandronato o radioterapia?

Enzo Ballatori, Fausto Roila

STATISTICA PER CONCETTI IL PUNTO SU...

12

Ipercalcemia e ipocalcemia nel paziente neoplastico Vincenzo Minotti, Chiara Bennati

GESTIONE EVENTI AVVERSI

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Tossicità da irinotecano liposomiale, alectinib, lenvatinib, palbociclib Chiara Scafati, Maria Francesca Currà

I contenuti pubblicati dalla rivista rispecchiano le opinioni degli Autori e non necessariamente quelle dell’Editore o della MSD Italia S.r.l.

Ogni farmaco menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice.

Il 9 e il 10 Maggio si terrà a Bologna il secondo Grandangolo sulle terapie di supporto organizzato da NICSO. Tutti i lettori di CASCO sono invitati a partecipare.

In copertina: Sonia Delaunay, Tableau (1966).

28

Concetto e interpretazione di indici di variabilità Enzo Ballatori

Editoriale

C

Ed eccoci al numero 14

i piace aprire questo numero della rivista con un

ma di prossima approvazione. È importante conoscerle fin

editoriale che presenta i contenuti del 14° numero

da ora così da non farsi trovare impreparati quando tali

di CASCO e che avverte tutti i lettori che il 9 e 10

farmaci saranno introdotti nella pratica clinica. In questo

maggio si terrà a Bologna il secondo Grandangolo sulle

numero si parla dell’alectinib, dell’irinotecan liposomiale,

terapie di supporto organizzato da NICSO (Network

del lenvatinib e del palbociclib.

Italiano per le Cure di Supporto in Oncologia). Si tratta di un’importante occasione di incontro e di confronto per poter affrontare nel modo ottimale la prevenzione e il trattamento dei sintomi della malattia e degli effetti collaterali delle terapie antitumorali. Infatti con l’introduzione delle target therapies e dell’immunoterapia

che tratta della dignità, dei diversi significati che si associano a questa parola, dell’importanza per il malato neoplastico di vivere la propria malattia con dignità ed affronta la tematica della “terapia della dignità”.

nella pratica clinica diventa essenziale sapere affrontare le

Nella sezione “Casi clinici” viene discusso un recente

loro tossicità, spesso poco conosciute anche dagli addetti

articolo che confronta due diverse terapie per il dolore da

ai lavori. Speriamo in una “due giorni” di grande

metastasi ossee: la radioterapia e la terapia con

partecipazione (il congresso è aperto a oncologi medici,

ibandronato, un difosfonato di terza generazione. Non

radioterapisti, ematologi, metodologi, palliativisti,

solo è utile per riguardare con cautela quelle che sembrano

psicologi, infermieri) e di intenso e proficuo dibattito.

essere le conclusioni degli autori e per delineare il disegno

Tornando a CASCO, il primo articolo, un po’ ambizioso, riguarda le novità pubblicate nel 2015 sulle terapie di supporto/palliative. Ambizioso perché pretende di riassumere in poche pagine decine e decine di articoli pubblicati nelle migliori riviste del mondo su questi argomenti. In ogni caso gli autori presentano, in modo critico, il loro punto di vista sulle novità reali o presunte

di nuovi studi sull’argomento, ma soprattutto perché ne esce un’analisi critica dello studio molto utile per tutti coloro che vogliano meglio comprendere ed interpretare gli articoli scientifici. La presentazione del caso serve quindi anche a stimolare una riflessione su varie problematiche metodologiche, spesso poco o per nulla analizzate negli studi sulle terapie di supporto.

della terapia di supporto/palliativa. Sarebbe importante

Infine, nella sezione “Statistica per concetti” sono passati in

aprire un dibattito con i Lettori su queste tematiche.

rassegna i più usati indici di variabilità, sottolineando sia gli

Speriamo che in un prossimo futuro CASCO possa anche

aspetti scientifici della loro costruzione, sia la loro

dotarsi di una sezione “Lettere all’editore” e/o di un Forum.

interpretazione. I contenuti necessariamente partono dalla

Il secondo articolo fa il punto sugli squilibri elettrolitici affrontando la problematica dell’iper- e dell’ipo-calcemia,

statistica descrittiva, ma poi vengono passati in rassegna gli indici di variabilità nell’inferenza statistica. In tal modo, è

vera e propria emergenza medica, che necessita di essere

possibile evitare errori in cui spesso si incorre

ben conosciuta nel mondo oncologico. Nel prossimo

nell’interpretazione del valore numerico di un indice di

numero verranno trattati i problemi derivanti dall’iper- e

variabilità letto in articolo scientifico.

dall’ipo-kaliemia e dall’iper- e dall’ipomagnesemia.

Buona lettura!

Il terzo contributo concerne le tossicità dei nuovi farmaci

Enzo Ballatori Fausto Roila

antitumorali, non ancora in commercio nel nostro paese 4

Un articolo commenta la traduzione in italiano di un libro

CASCO — Primavera 2016

Dai Congressi

Novità sulle terapie di supporto/palliative nel 2015

Fausto Roila, Sonia Fatigoni Struttura Complessa di Oncologia Medica Azienda Ospedaliera “S. Maria”, Terni

Q

uesto articolo ha lo scopo di diffondere quanto di nuovo è stato pubblicato o presentato in forma di abstract a congressi nazionali e internazionali nelle terapie di supporto/palliative a partire da novembre 2014 fino alla fine di novembre 2015. Ovviamente verranno presentati solo quegli studi che gli autori soggettivamente ritengono importanti per la pratica clinica quotidiana di migliaia di oncologi, ematologi, radioterapisti e infermieri.

Dolore neoplastico Solo pochi studi di buona qualità sono stati pubblicati nel trattamento del dolore da cancro. Da segnalare una Cochrane review, riassunta nel JAMA, sull’efficacia e tossicità dell’ossicodone rispetto al placebo o a farmaci attivi nel trattamento del dolore neoplastico negli adulti. La review, che sottolinea la scarsa qualità degli studi analizzati, mostra che l’ossicodone non è associato ad un migliore controllo del dolore o minori effetti collaterali rispetto ad altri oppioidi forti come la morfina o l’ossimorfone1.

Inoltre è utile segnalare due studi sulla qualità delle prescrizioni dei farmaci analgesici. il primo studio mostra che negli ultimi anni la qualità delle prescrizioni di oppioidi è migliorata nonostante circa un terzo dei pazienti (ma qualche anno fa era il 50% dei pazienti) non riceva ancora il trattamento standard con oppioidi2. Il secondo studio dimostra che, nonostante gli oncologi trattino il dolore da cancro, lo fanno peggio di altri specialisti quali palliativisti e terapisti del dolore3. Ciò è preoccupante in quanto se non si hanno le necessarie competenze è meglio indirizzare i propri pazienti ad altri specialisti.

Infine è stato pubblicato uno studio randomizzato, doppio-cieco controllato, che ha confrontato desametasone versus placebo nella prevenzione della riacutizzazione (flare) del dolore (aumento di 2 punti del dolore peggiore su scala da 0 a 10 o aumento del consumo di analgesici del 25%) indotto da radioterapia su lesioni ossee metastatiche4. In 298 pazienti il desametasone, 4 mg os die per 4 giorni iniziato 1 ora prima della dose di radioterapia, ha ridotto significativamente il flare dal 35% al 26%. Il desametasone determinava iperglicemia di grado 4 (>500 mg/dl) in un paziente e di grado 3 (250-500 mg/dl) in 2 pazienti.

Antiemetici Nel 2015 sono stati pubblicati gli studi sul rolapitant, il terzo NK1 antagonista dopo l’aprepitant-fosaprepitant e il netupitant, che è stato approvato dalla Federal and Drug Administration (FDA) per la profilassi dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia di alto potere emetogeno quali cisplatino e antracicline più ciclofosfamide in donne affette da carcinoma della mammella*.

Nel vomito indotto da cisplatino sono stati eseguiti due studi riassunti in un lavoro pubblicato sul Lancet Oncology5.

Il rolapitant alla dose di 200 mg per via orale combinato con granisetron (10 μg/kg ev) e desametasone (20 mg os) è stato confrontato con granisetron e desametasone alle stesse dosi e schedule. Nei giorni 2-4 si somministrava in ambedue i bracci dello studio desametasone per via orale 8 mg per 2 volte al giorno. In 555 pazienti il rolapitant aumentava significativamente la risposta completa (no vomito né terapia antiemetica di salvataggio) nei giorni 2-5 (endpoint primario, 72,7% vs 58,4%), nel giorno 1 (83,7% vs 73,7%) e nei giorni 1-5 (70,1% vs 56,5%). Nell’altro studio eseguito in 532 pazienti il rolapitant aumentava significativamente la risposta completa solo nei giorni 2-5 (endpoint primario, 70,1% vs 60,9%), ma non nel giorno 1 (83,4% vs 79,5%) e nei giorni 1-5 (67,5% vs 60,4%).

In pazienti sottoposti a chemioterapia con antracicline e ciclofosfamide il rolapitant era somministrato sempre alla dose di 200 mg os, associato a granisetron (2 mg os) e desametasone (20 mg os) e confrontato con granisetron e desametasone alle stesse dosi. Nei giorni 2-3 le pazienti ricevevano 2 mg os di granisetron6. In 1332 pazienti la risposta completa era significativamente superiore con rolapitant nei giorni 2-5 (endpoint primario, 71,3% vs 61,6%) e giorni 1-5 (68,6% vs 57,8%) ma non nel giorno 1 (83,5% vs 80,3%).

Al momento non sono stati pubblicati studi di confronto fra i 3 NK1 antagonisti per identificare differenze di efficacia e tossicità, pertanto, quando saranno disponibili nel nostro paese, la scelta fra aprepitant-fosaprepitant, netupitant in unica compressa con palonosetron e rolapitant dovrebbe essere basata sul loro costo*.

Da questo punto di vista risulta strano l’aggiornamento focalizzato sul netupitant più palonosetron delle linee guida sugli antiemetici dell’ASCO che raccomanda “a tutti i pazienti che ricevono un regime chemioterapico altamente emetogeno, includendo anche antracicline più ciclofosfamide, dovrebbe essere proposta una combinazione a tre farmaci di un NK1 antagonista, desametasone e un 5-HT3 antagoni*Rolapitant e netupitant non sono autorizzati in Italia.

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| Dai Congressi | Novità sulle terapie di supporto/palliative nel 2015

sta)” e continua “la combinazione orale di netupitant e palonosetron più desametasone è una opzione di trattamento in questo setting”7. Dovremmo aspettarci a breve un altro aggiornamento parcellare sul rolapitant? La cosa grave è che si faccia un aggiornamento focalizzato delle linee guida suggerendo l’uso di un probabile me too (nessun dato fa pensare ad una superiorità del netupitant rispetto agli altri NK1 antagonisti) e non si aggiornino le linee guida sugli antiemetici inerenti la profilassi dell’emesi da alte dosi di chemioterapia, nei bambini sottoposti a chemioterapia e nei pazienti sottoposti a PEB per carcinoma del testicolo in cui l’aggiunta di un NK1 antagonista al desametasone e al 5-HT3 antagonista ha aumentato significativamente la percentuale di risposte complete rispetto al desametasone e al 5-HT3 antagonista da soli.

Un interessante studio di fase II è stato presentato all’ASCO 2015. In 40 pazienti con carcinoma ginecologico, sottoposte a chemioterapia a base di cisplatino, l’olanzapina, un farmaco neurolettico che agisce su numerosi neurotrasmettitori coinvolti nella nausea e nel vomito, è stata associata alla combinazione standard di aprepitant, palonosetron e desametasone8. L’olanzapina era somministrata a dosi di 5 mg die a partire dal giorno prima della chemioterapia e ripetuta per 5 giorni al momento di coricarsi (il farmaco da sedazione). Risposte complete sono state ottenute nel 97,5% dei pazienti il giorno 1, nel 95% i giorni 2-5 e nel 92,5% i giorni 1-5. Tali risultati richiedono conferma in studi di fase III prima della introduzione nella pratica clinica dell’olanzapina.

Infine uno studio di fase III ha valutato l’aggiunta di fosaprepitant alla combinazione di un 5-HT3 antagonista più desametasone rispetto al 5-HT3 antagonista più desametasone nella profilassi dell’emesi da farmaci moderatamente emetogeni quali ad esempio il carboplatino, l’oxaliplatino e l’irinotecan9. In oltre 1000 pazienti la risposta completa era significativamente superiore con fosaprepitant (78,9% vs 68,5% nei giorni 2-5, endpoint primario e 77,1% vs 66,9% nei giorni 1-5) mentre era simile al giorno 1 (93,2% vs 91,0%).

Commento finale: nel campo della ricerca sugli antiemetici la metodologia lascia ultimamente molto a desiderare se è vero come è vero che gli studi di fase III del netupitant + palonosetron, del rolapitant e quello sopra riportato del fosaprepitant hanno identificato la risposta completa nei giorni 25 come endpoint primario. Questo è metodologicamente scorretto in quanto la risposta completa nei giorni 2-5 è strettamente correlata con la risposta completa ottenuta nel giorno 1 tanto che i risultati ottenuti nei giorni 2-5 dipendono dal giorno 1. Inoltre è noto che se si vuole studiare un farmaco antiemetico per la prevenzione del vomito ritardato è necessario che tutti i pazienti ricevano nelle prime 24 ore la stessa terapia antiemetica. Considerate la conoscenza dell’argomento da parte della FDA che approva il rolapitant nella prevenzione dell’emesi ritardata con un simile endpoint in pazienti che ricevono una diversa profilassi antiemetica nelle prime 24 ore!

Infezioni Lo screening dell’epatite B in pazienti da sottoporre a chemioterapia è stato adottato solo da una piccola percentuale 6

CASCO — Primavera 2016

(<20%) di oncologi negli Stati Uniti; questo è la conseguenza delle linee guida dell’ASCO che nel 2010 suggerivano che c’erano evidenze insufficienti per determinare i benefici/danni di uno screening dell’HBV nei pazienti da sottoporre a chemioterapia. A differenza dell’ESMO e del Center for Disease Control americano che suggeriscono di screenare tutti i pazienti da sottoporre a chemioterapia, nel 2015 l’ASCO ha pubblicato un aggiornamento delle linee guida10. Prima di iniziare una terapia con un anticorpo monoclonale anti-CD20 o in pazienti da sottoporre a trapianto di midollo è necessario screenare i pazienti per l’infezione da HBV perché queste terapie possono riattivare l’infezione. Inoltre è necessario screenare pazienti con fattori di rischio per infezione da HBV quali quelli nati in una nazione con una prevalenza di infezione da HBV ≥ 2%, che vivono o hanno rapporti sessuali con persone con infezione da HBV, che hanno comportamenti a rischio come uso di droghe, omosessualità o infezione da HIV. Per tutti gli altri pazienti secondo l’ASCO non ci sono evidenze che supportano lo screening anche se 2/8 membri della commissione suggerivano di screenare tutti i pazienti. È necessario eseguire HBsAg e anti-HBc perché una riattivazione fatale può insorgere non solo in pazienti con infezione cronica da HBV (ABsAg + /anti-HBc +) ma anche in pazienti con infezione HBV clinicamente risolta (AbsAg – / anti-HBc +). Va iniziata una profilassi antivirale prima della terapia antitumorale e continuata fino 6-12 mesi dopo o più a lungo nei pts ABsAg + /anti-HBc +. I pts AbsAg – / anti-HBc + possono iniziare terapia antivirale se sottoposti a terapia con alto rischio di riattivazione HBV o essere monitorati ogni 3 mesi con HBV DNA e dosaggio delle transaminasi.

La profilassi può essere eseguita con vari farmaci: lamivudina, entecavir, adefovir, tenofovir e telbivudina. Un recente studio11 ha dimostrato che entecavir era più efficace di lamivudina nel ridurre la riattivazione dell’infezione da HBV e di epatiti HBV correlate in pazienti con linfoma non Hodgkin sottoposti a terapia con R-CHOP. In ogni caso al momento mancano dati per essere certi che un antivirale è superiore all’altro.

Nel 2015 l’ASCO ha pubblicato anche l’aggiornamento delle linee guida per l’uso dei fattori di crescita granulocitari12.

Si raccomanda un uso profilattico primario di G-CSFs quando il rischio di neutropenia febbrile è approssimativamente 20% o più e non sono disponibili regimi di simile efficacia e meno tossici che non richiedano G-CSFs. L’uso dei G-CSFs per regimi dose-dense va fatto nell’ambito di studi clinici o se tali regimi hanno dimostrato chiaramente la loro efficacia.

Le line guida ASCO raccomandano un uso profilattico secondario in pazienti con neutropenia febbrile al primo ciclo di chemioterapia senza G-CSFs in cui una riduzione di dose o il ritardo nel trattamento possa compromettere il risultato e inoltre raccomandano di non usarli routinariamente per pazienti neutropenici afebbrili.

Inoltre i G-CSFs non vanno usati routinariamente come trattamento aggiuntivo agli antibiotici in pazienti neutropenici con febbre. Vanno considerarti invece nei pazienti ad alto rischio di complicanze infettive (età > 65 anni, malattia metastatica, pregressa chemio o radioterapia, pregressa neu-

| Dai Congressi | Novità sulle terapie di supporto/palliative nel 2015

tropenia con infezione, ferita aperta o recente chirurgia, basso PS, ridotta funzionalità renale ed epatica, malattie cardiovascolari, HIV) o che hanno fattori prognostici predittivi di scarsi risultati clinici (profonda neutropenia, polmonite, infezione fungina, ospedalizzazione al tempo della febbre). I G-CSFs non riducono la mortalità ma riducono durata della neutropenia, della febbre, dell’uso di antibiotici e del ricovero in ospedale.

Infine l’ASCO suggerisce di scegliere i G-CSFs in base ai costi e alla convenienza del paziente.

Prevenzione trombosi venose profonde ed embolia polmonare Nel 2015 l’ASCO ha pubblicato l’aggiornamento delle linee guida sulla profilassi e trattamento del tromboembolismo che sono molto simili a quelle del 201313. ASCO raccomanda che pazienti ospedalizzati con cancro attivo devono ricevere profilassi durante l’ospedalizzazione. La profilassi dovrebbe iniziare prima della chirurgia ed essere continuata per almeno 7-10 giorni nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore e fino a 4 settimane in quelli ad alto rischio sottoposti a chirurgia addominale e pelvica. La profilassi non è raccomandata per pazienti neoplastici ambulatoriali se non in pazienti ad alto rischio quali quelli affetti da mieloma multiplo sottoposti a lenalidomide o talidomide più desametasone in cui è utile somministrare eparina a basso peso molecolare o basse dosi di aspirina. Le linee guida ASCO non raccomandano più una profilassi per i pazienti neoplastici allettati come ormai routinariamente viene eseguita nella pratica clinica.

ASCO raccomanda la somministrazione di eparina a basso peso molecolare per i primi 5-10 giorni di trattamento di una trombosi venosa profonda o embolia polmonare così come una profilassi secondaria per almeno 6 mesi. Infine ASCO non raccomanda l’uso dei nuovi farmaci anticoagulanti nei pazienti con cancro e trombosi venosa profonda o embolia polmonare e l’uso di anticoagulanti per aumentare la sopravvivenza in pazienti con cancro.

Nel 2015 è stato finalmente pubblicato lo studio presentato e molto criticato all’ASCO 2009 sulla profilassi con eparina a basso peso molecolare nei pazienti con adenocarcinoma avanzato del pancreas14. In questo studio 312 pazienti ambulatoriali con carcinoma del pancreas non operabile sottoposti a chemioterapia con gemcitabina, fluorouracile, acido folinico e cisplatino (GFFC intensificato) sono stati randomizzati a ricevere o no una profilassi con enoxaparina (1 mg/kg die sottocute). Lo studio non era doppio-cieco. La profilassi ha ridotto significativamente le trombosi venose profonde entro i primi tre mesi di trattamento (2/160 pazienti, 1,2% versus 15/152 pazienti, 9,9%) e globalmente (6,4% versus 15,1% dei pazienti). L’incidenza di sanguinamenti maggiori era simile (7/160 versus 5/152 pazienti).

Cardiotossicità In due studi è stato fatto un aggiornamento sull’aumento della pressione arteriosa causato da inibitori del Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF). In uno eseguito in 1120 pazienti affetti da carcinoma renale, epatocarcinoma e vari

sarcomi sono stati identificati i fattori prognostici di ipertensione in pazienti trattati con inibitori del VEGF: ipertensione preesistente, età ≥ 60 anni, BMI ≥ 25 kg/m2,15. Con gli inibitori VEGF la pressione arteriosa aumentava in media 21 mmHg la sistolica e 15 mmHg la diastolica. Lo sviluppo di ipertensione era predittivo di aumentata sopravvivenza. In un altro studio si è discusso del trattamento dell’ipertensione: si consiglia di trattare aumenti di PA diastolica > 20 mmHg il valore basale16. Nonostante non ci siano studi di confronto fra i vari antipertensivi nel trattamento dell’ipertensione da inibitori del VEGF si consiglia iniziare con amlodipina a basse dosi (non nifedipina perché con gli inibitori del VEGF fa aumentare la secrezione di VEGF) ± un ACE inibitore. Un diuretico o un β bloccante possono essere aggiunti se il controllo della pressione arteriosa non è adeguato.

Uno studio di popolazione ha analizzato il rischio cardiovascolare della deprivazione androgenica in pazienti con carcinoma della prostata. L’insorgenza di una sindrome metabolica indotta da farmaci LHRH agonisti potrebbe essere la causa dell’aumentato rischio cardiovascolare. L’associazione tra rischio cardiovascolare e durata e tipo di deprivazione androgenica nel carcinoma della prostata è stata finora poco consistente. Con i dati del registro nazionale svedese si è correlato il rischio cardiovascolare di 41.362 uomini sottoposti a ormonoterapia per carcinoma della prostata con una coorte di 187.785 controlli senza carcinoma della prostata17.

Il rischio cardiovascolare era aumentato del 21% con gli LHRH, del 16% con l’orchiectomia, ed era diminuito del 13% con gli antiandrogeni. Il rischio cardiovascolare era più alto nei primi 6 mesi di terapia (+91%) e nei pazienti con storia recente di 1-2 eventi cardiovascolari. Quindi dati i rischi i farmaci che inducono una deprivazione androgenica vanno usati quando e solo se vi è un’indicazione.

Un altro studio ha analizzato il problema del prolungamento dell’intervallo QTc indotto dagli inibitori delle tirosinchinasi18. Questi farmaci prolungano l’intervallo QTc ma gli studi sono pochi e pochi i pazienti valutati. In 363 pazienti sottoposti a erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, vemurafenib sono stati eseguiti ECG sia prima che durante la terapia. Il QTc aumentava con erlotinib, imatinib, sorafenib e sunitinib ma solo con vemurafenib si aveva un incremento ≥470 ms, soglia associata con rischio di aritmia. In presenza di fattori di rischio in pazienti da sottoporre a terapia con inibitori del VEGF (storia di QTc prolungato, farmaci, turbe elettrolitiche e storia di preesistente cardiopatia) sono richiesti controlli periodici dell’ECG. Sintomi psichici I disturbi del sonno sono comuni nei pazienti neoplastici e hanno un importante impatto sulla qualità di vita. Un recente articolo ha recentemente fatto il punto sull’insonnia dei pazienti neoplastici19. Le benzodiazepine sono il trattamento di scelta insieme con antidepressivi e antistaminici. Le benzodiazepine possono però indurre sedazione il giorno dopo, turbe cognitive, caduta a causa di difficoltà psicomotorie, dipendenza psichica e talora fisica e insonnia da rebound. Se il problema è addormentarsi, un farmaco a breve CASCO — Primavera 2016

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| Dai Congressi | Novità sulle terapie di supporto/palliative nel 2015

emivita e a rapida azione è da preferire (ad esempio, zolpidem, zaleplon). Se il problema sono i frequenti risvegli, è consigliato un farmaco a più lunga emivita e durata come ad esempio eszopiclone, zolpidem a lento rilascio, ecc. La terapia cognitivo-comportamentale per l’insonnia è di scelta nella popolazione generale ma nei pazienti neoplastici può aumentare sensibilmente la sonnolenza durante il giorno. In un altro studio, 89 pazienti con insonnia che non possono assumere farmaci per os, la somministrazione sottocute di midazolam o flunitrazepam, benzodiazepine a breve e intermedia durata di azione, hanno determinato una durata del sonno > 6 ore nel 57% e 75% dei pazienti rispettivamente20.

La prevalenza di disordini depressivi maggiori nel paziente neoplastico è stimata attorno al 15%. La prevalenza raggiunge il 20-25% quando altre condizioni depressive sono considerate (distimia, depressioni minori). Una revisione sistematica ha analizzato i risultati di 19 studi21. Gli antidepressivi quali mianserina e inibitori selettivi del re-uptake della serotonina come paroxetina, fluoxetina ed escitalopram erano più efficaci del placebo nel controllare i sintomi depressivi.

Il delirio è un disordine cognitivo transitorio che è comune nei pazienti ospedalizzati anziani (circa 30-40%). I farmaci antipsicotici quali aloperidolo, risperidone, olanzapina, quetiapina, anche se usati off label, sono di prima scelta nella pratica clinica. Talora però possono prolungare la durata del delirio e sono poco efficaci. Uno studio doppio cieco ha randomizzato 67 pazienti a ricevere ramelteon, un melatonina agonista, 8 mg die o placebo per 7 notti22. Ramelteon riduceva significativamente il rischio di delirio (3% vs 32%).

Alterazioni cognitive sono spesso osservate in pazienti riceventi chemioterapia, specie con carcinoma della mammella.

In una metanalisi sono stati inclusi 13 studi che hanno arruolato 1138 pazienti23. I farmaci psicostimolanti, l’epoietina α e il Ginko biloba non erano efficaci. Invece interventi di training cognitivo e l’esercizio fisico appaiono promettenti ma sono necessari ulteriori studi per valutarne l’efficacia. Infine uno studio randomizzato di fase III in 479 pazienti non metastatici che iniziavano chemioterapia ha valutato l’efficacia dell’esercizio fisico consistente in 6 settimane di esercizio a domicilio aerobico e anaerobico versus no esercizio fisico per migliorare il deficit cognitivo e l’infiammazione24. L’esercizio fisico migliorava il punteggio totale di deficit cognitivo, il deficit cognitivo percepito ed il suo impatto sulla qualità di vita. Quindi sembra che l’esercizio fisico induca una risposta anti-infiammatoria che protegge dal deficit cognitivo.

Prevenzione della perdita di fertilità Menopausa precoce e perdita della fertilità possono essere effetti collaterali devastanti in giovani donne con carcinoma da sottoporre a chemioterapia. Per prevenire questi effetti collaterali è stato utilizzato il goserelin, un LH-RH agonista, in grado di determinare una castrazione chimica che potrebbe prevenire il danno indotto dalla chemioterapia sulle ovaie25. Il farmaco (3,6 mg sottocute) è stato somministrato per 4 dosi ogni 4 settimane a partire da sette giorni prima del8

CASCO — Primavera 2016

l’inizio della chemioterapia in 135 donne con carcinoma della mammella in premenopausa con recettori ormonali negativi. L’endpoint primario dello studio era l’insufficienza ovarica precoce caratterizzata da amenorrea da almeno sei mesi e livelli postmenopausali di FSH a 2 anni. Insufficienza ovarica precoce è stata osservata nel 22% (15/69) delle donne sottoposte a sola chemioterapia e nell’8% (5/66) di quelle trattate con chemioterapia più goserelin. Circa lo stesso numero di pazienti in ambedue i bracci aspiravano ad avere una gravidanza. Nello studio si otteneva una gravidanza nell’11% delle pazienti trattate con sola chemioterapia e nel 21% di quelle trattate anche con goserelin.

Disfunzioni sessuali Un importante articolo ha affrontato il problema degli effetti collaterali indotti dall’ormonoterapia sulla funzione sessuale e del loro trattamento26. Le pazienti con carcinoma della mammella spesso presentano una menopausa precoce che causa maggiore intensità e durata dei sintomi rispetto a chi presenta una menopausa naturale. I trattamenti includono lubrificanti, che diminuiscono il dolore da rapporto sessuale in donne con atrofia vaginale e/o secchezza, idratanti, dilatatori, esercizi del pavimento pelvico, antidepressivi e ospemifene, che riduce la dispereunia in donne con atrofia vaginale postmenopausale.

Uno studio randomizzato, doppio-cieco, ha confrontato una soluzione di lidocaina al 4% versus soluzione fisiologica applicata nel vestibolo vulvare 3 minuti prima della penetrazione due volte a settimana per due mesi in 46 donne con carcinoma della mammella operato con dispareunia severa (8-10 come punteggio del dolore)27. La soluzione di lidocaina riduceva significativamente la dispareunia (score 1,0 vs 5,3), il distress e migliorava la funzione sessuale.

Fatigue Tutti i farmaci studiati per la fatigue cancro-relata (psicostimolanti, antidepressivi, inibitori dell’acetilcolinesterasi, L-carnitina e coenzima Q10) eccetto il desametasone, hanno dato risultati negativi. Putroppo anche nel 2015 sono stati pubblicati due studi negativi con farmaci psicostimolanti.

Uno studio randomizzato doppio-cieco con crossover ha randomizzato 50 pazienti affetti da mieloma multiplo con fatigue moderata a ricevere armodafinil 150 mg/die per 56 giorni o placebo nei giorni 1-28 seguito da armodafinil 150 mg nei giorni 29-5628. Non vi erano differenze significative tra armodafinil e placebo nei primi 28 giorni. Il trattamento con armodafinil nei giorni 29-56 dopo placebo non produceva miglioramenti della fatigue. La tossicità era simile tra i due gruppi di pazienti.

Gli N-of-1 trial sono studi multi-cicli, doppio-cieco, randomizzati placebo-controllati con crossover usati per valutare gli effetti del trattamento su singoli pazienti. In uno studio, 43 pazienti neoplastici in stadio avanzato con fatigue erano randomizzati a ricevere metilfenidato 5 mg due volte die o placebo fino a tre volte per tre giorni29. Non vi erano differenze durante gli 84 cicli valutati tra il metilfenidato e il placebo nel controllo della fatigue.

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Tossicità cutanea Il sistema DigniCap è il primo sistema di “scalp cooling” approvato dalla FDA per minimizzare l’alopecia da chemioterapia.

Lo “scalp cooling” è stato lungamente utilizzato in Europa dagli inizi degli anni ‘80 e poi abbandonato perché ritenuto poco efficace e fastidioso da sopportare durante la chemioterapia.

Uno studio ha valutato l’efficacia del DigniCap in 101 pazienti affette da carcinoma della mammella sottoposte a chemioterapia adiuvante con docetaxel più ciclofosfamide o carboplatino e paclitaxel settimanale30. La valutazione dell’efficacia era effettuata confrontando le foto della quantità di capelli prima e un mese dopo la fine della chemioterapia. Un successo era considerato una perdita di capelli ≤ 50%.

Si otteneva un successo nel 71% delle pazienti in confronto a 0/16 pazienti non sottoposte allo “scalp cooling”. Il 39% delle pazienti presentava una perdita di capelli minima o assente. Il trattamento era ben tollerato; non insorgevano metastasi nel cuoio capelluto. Sono necessari più studi controllati per definire il valore reale del DigniCap in particolare nelle pazienti sottoposte ad antracicline.

Un altro studio ha randomizzato 871 pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato a ricevere una crema di urea al 10% più la best supportive care versus la sola best supportive care, iniziata il giorno dell’inizio del sorafenib e continuata per 12 settimane31. La sindrome mano-piede di ogni grado si osservava significativamente meno nei pazienti trattati con crema a base di urea (56% vs 73,6%), così come i gradi ≥ 2 (20,7% vs 29,2%). Il tempo mediano all’insorgenza della sindrome era significativamente più lungo in pazienti sottoposti a crema a base di urea (84 vs 34 giorni). Ovviamente sono necessari studi doppio-cieco controllati di fase III per identificare il ruolo della crema a base di urea come profilassi della sindrome manopiede da sorafenib. Infine è stato pubblicato uno studio randomizzato in 152 pazienti sottoposti a capecitabina trattati con mapisal, un olio ricco di antiossidanti, versus crema a base di urea al 10%32. Il mapisal era significativamente inferiore alla crema a base di urea nella prevenzione della sindrome manopiede di tutti i gradi (39,5% vs 22,4%), e nel tempo alla comparsa della sindrome di grado > 1.

Reazioni da ipersensibilità Come è noto prima di somministrare paclitaxel è necessario eseguire una premedicazione con corticosteroidi più antistaminici per ridurre il rischio di una reazione da ipersensibilità talora grave. È stato pubblicato uno studio retrospettivo su 234/449 pazienti affette da carcinoma della mammella sottoposte a paclitaxel che hanno sospeso la premedicazione dopo 2 dosi poiché non avevano presentato reazioni da ipersensibilità33. Tutte queste pazienti hanno tollerato le successive dosi di paclitaxel senza reazioni. Solo 2 pazienti hanno richiesto un trattamento di salvataggio per trattare una reazione da ipersensibilità durante le dosi successive. Se questi dati fossero confermati la terapia profilattica delle reazioni da ipersensibilità al paclitaxel potrebbe essere sospesa dopo due cicli.

Linfedema Varie strategie terapeutiche sono utilizzate per il tratta-

mento del linfedema. Nel linfedema refrattario nuovi approcci terapeutici sono però necessari. Un case report è stato pubblicato di una donna con sarcoma metastatico e linfedema refrattario agli arti inferiori conseguente a linfectomia34.

L’applicazione di cristalli di carbonato di calcio sopra la cute di ambedue le gambe, lasciati per tutta la notte, ha determinato una netta riduzione del linfedema. Il linfedema si riformava nelle settimane successive ma rispondeva ancora all’applicazione topica di carbonato di calcio. Non si avevano effetti collaterali di rilievo anche se il carbonato di calcio potrebbe dare irritazione e secchezza della cute.

Diarrea I tumori neuroendocrini, incluso il carcinoma midollare della tiroide possono causare diarrea cronica. Un case report ha descritto una paziente di 61 anni affetta da carcinoma midollare della tiroide metastatico con diarrea cronica G2G3 resistente a loperamide, codeina e octreotide35. La somministrazione di un anticolinergico, 0,2 mg sottocute di glicopirrolato, non disponibile in Italia, ha determinato una riduzione delle scariche < 3/die (G1). Tale risultato è stato mantenuto poi con ioscina butil bromuro 10 mg x 3 die per os.

In Italia tale farmaco potrebbe essere utilizzato per via parenterale anche all’inizio del trattamento.

Ostruzione intestinale Uno studio doppio-cieco in 87 pazienti con ostruzione intestinale inoperabile e vomito ha valutato l’efficacia dell’octreotide 600 μg/24 ore in infusione continua versus placebo nel ridurre il vomito36. L’endpoint primario dello studio erano i giorni liberi da vomito dopo 72 ore dall’inizio del trattamento. Questo risultato è stato ottenuto da 17/45 (37,7%) pazienti trattati con octreotide versus 14/42 (33,3%) pazienti trattati con placebo, differenza non statisticamente significativa, così come non significativamente differente era il numero medio di giorni senza vomito (1,87 vs 1,69). All’analisi multivariata chi riceveva octreotide presentava un ridotto numero di episodi di vomito.

Tosse Una indagine epidemiologica ha evidenziato che il 7% di individui presenta una tosse cronica definita come una tosse che dura più di 8 settimane. È stato pubblicato uno studio randomizzato doppio-cieco con crossover che ha confrontato 600 mg x 2 die di AF-219 (un antagonista dei recettori P2X3 che sensibilizzano i recettori della tosse) versus placebo per ridurre la tosse in 24 pazienti con tosse cronica refrattaria da cause sconosciute37. AF-219 riduceva la frequenza della tosse del 75% rispetto al placebo; la frequenza passava da 37 accessi di tosse/ora a 11 con AF-219 e da 65 a 44 accessi di tosse con placebo. Il farmaco causava disgeusia che ha determinato l’interruzione del trattamento in 6 pazienti.

Un altro studio, presentato recentemente come abstract, ha valutato l’aprepitant* nel trattamento della tosse resi* Aprepitant è indicato nella prevenzione della CINV in adulti e adolescenti dai 12 anni e viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione.

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stente. Infatti, i recettori della neurochinina sembrano siano i mediatori della tosse. In uno studio doppio cieco con crossover aprepitant (125 mg os giorno 1 e 80 mg os giorni 2-3) è stato confrontato con placebo in pazienti con carcinoma del polmone e tosse38. La tosse si riduceva significativamente di frequenza (da 15,9 accessi di tosse per ora in basale a 16,2 con placebo e 12,8 con aprepitant) e di intensità con l’aprepitant (da 25,2 a 21,7 con placebo e 19,5 con aprepitant con Manchester Cough in Lung Cancer Scale (score da 1-50) e da 57,0 a 49,8 con placebo e 40,8 con aprepitant con VAS).

Prevenzione sindrome da lisi tumorale Nella prevenzione della sindrome da lisi tumorale e delle complicanze renali, cardiache e neurologiche (un’emergenza in campo oncologico ed ematologico) è determinante il controllo dei livelli serici di acido urico. Si stima che il rischio di sviluppare la sindrome e le sue complicanze aumenti per ogni ml/dl di aumento dei livelli di acido urico di 1,75 e 2,21, rispettivamente. Il trattamento finora raccomandato è l’allopurinolo per il rischio intermedio e la rasburicasi per il rischio alto di sindrome da lisi tumorale. L’allopurinolo ha alcuni limiti: richiede 24-72 ore per inibire la formazione di acido urico, manca una dose fissa da usare, la dose deve essere adattata alla funzionalità renale. Febuxostat è un potente inibitore orale della xantin ossidasi. Lo studio registrativo è uno studio randomizzato, doppio-cieco, in pazienti ematologici da sottoporre a chemioterapia per la prima volta a rischio alto o intermedio di sindrome da lisi tumorale che ha confrontato febuxostat 120 mg die versus allopurinolo 200 o 300 o 600 mg die iniziando 2 giorni prima della chemioterapia fino a 7-9 giorni dopo. Sono entrati nello studio 346 pazienti. I livelli serici medi di acido urico (AUC 1-8) erano significativamente più bassi con febuxostat (514 vs 708 mg/h/dl). La creatininemia serica media era simile fra i due trattamenti così come la tossicità. • Bibliografia 1. Schmidt-Hansen M, Bennet MI, Hilgart J. Oxycodone for cancer pain in adult patients. JAMA 2015; 314: 1282-83.

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CASCO â&#x20AC;&#x201D; Primavera 2016

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Il punto su...

Ipercalcemia e ipocalcemia nel paziente neoplastico

Vincenzo Minotti, Chiara Bennati Struttura Complessa di Oncologia Medica Azienda Ospedaliera “S. Maria”, Terni

RIASSUNTO Le alterazioni del metabolismo del calcio, particolarmente l’ipercalcemia, si manifestano frequentemente nei pazienti oncologici e richiedono un pronto riconoscimento al fine di instaurare le terapie opportune. Nell’ipercalcemia oltre all’idratazione il trattamento si giova di farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo come i difosfonati. L’ipocalcemia è una evenienza più rara, può comparire in rapporto alla produzione di calcitonina da parte di alcuni tumori, ma più spesso rappresenta una complicanza di trattamenti (farmaci ipocalcemizzanti, ipocalcemia secondaria all’ipomagnesemia indotta dal cisplatino).

Parole chiavi. Neoplasia, calcio, sindrome paraneoplastiche.

SUMMARY

mento è ora più frequente da quando la calcemia è diventata un esame di laboratorio routinario. Si possono identificare due principali meccanismi patogenetici dell’ipercalcemia. Il primo, più frequente nel carcinoma mammario con metastasi osteolitiche e nel mieloma multiplo, è legato all’esteso riassorbimento osseo con conseguente rilascio di calcio in circolo.

Ciò si verifica solo nel 20% dei casi in quanto abitualmente l’ipercalcemia si manifesta senza alcuna alterazione dell’osso, e da questo la definizione di “sindrome umorale ipercalcemica”. Questo quadro è più comune nelle neoplasie squamose del polmone e testa-collo, i carcinomi ovarici, renali, vescicali e mammari. Questa sindrome è legata alla produzione ectopica di una proteina PTH-relata (PTH-RP) capace di legarsi al recettore del paratormone con conseguente mobilizzazione del calcio da parte degli osteoclasti attivati. Più frequentemente, nelle malattie linfoproliferative (linfomi) o in quelle granulomatose (sarcoidosi), la genesi dell’ipercalcemia è invece correlata all’aumentata produzione di vit. D (1,25-diidrossicolecalciferolo), dovuta all’attività ectopica dell’enzima 1-alfa-idrossilasi. Inoltre, in alcuni rari casi un ruolo patogenetico può essere ricondotto ad un incremento del PTH in presenza di carcinoma delle paratiroidi o su base ectopica (figura 1).

Hypercalcemia and hypocalcemia in cancer patients Hypercalcemia of malignancy is a common paraneoplastic syndrome. Patients with hypercalcemia will generally need to be managed with urgency, and it is necessitate early diagnosis for proper treatment. Key therapies are saline hydration to promote calciuresis and bisphosfhonates to reduce pathologic osteoclastic bone resorption. Although more rarely hypocalcemia can occur in cancer patients, and more often as a result of medications used to lower the calcium. In clinical practice hypocalcemia may be a consequence of hypomagnesemia caused by cisplatin. Rarely symptomatic hypocalcemia can occur in patients with tumor producing calcitonin.

Key words. Paraneoplastic syndrome, hypercalcemia, hypocalcemia, cancer.

Ipercalcemia

Patogenesi Nonostante il progresso nella terapia di molte neoplasie, le emergenze metaboliche continuano a rappresentare una sfida per l’oncologo. L’ipercalcemia rappresenta la più comune sindrome paraneoplastica e si manifesta in circa il 3040% dei pazienti con neoplasia avanzata. Il suo riconosci12

CASCO — Primavera 2016

Clinica I sintomi dell’ipercalcemia si correlano con la gravità e la rapidità della risalita del calcio. Generalmente lievi aumenti del Figura 1. Rapido algoritmo diagnostico dell’ipercalcemia.

Lieve asintomatica

Moderata-severa

Ripetere il calcio (calcio ionizzato)

Trattare in attesa dei risultati del work-up Ipercalcemia esclusa (stop work-up)

Ipercalcemia confermata

PTH e PTH-RP

Se non diagnostico dosare la vit.D. Rivalutare in anamnesi: farmaci, metastasi ossee

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calcio non causano sintomatologia, mentre nel paziente con incrementi più consistenti i sintomi possono coinvolgere il sistema neurologico, gastroenterico e renale. Le manifestazioni neurologiche vanno da una lieve sonnolenza a progressiva astenia, depressione, letargia, stupore e coma. I sintomi gastrointestinali possono comprendere stipsi, nausea, vomito, anoressia ed ulcera peptica. Il diabete insipido nefrogenico indotto dall’ipercalcemia è causa spesso di poliuria che, attraverso la deplezione del liquido extracellulare e la riduzione del filtrato glomerulare, può portare ad un ulteriore aumento della calcemia. Anche a livello cardiovascolare si registrano alterazioni, soprattutto elettrocardiografiche, consistenti in un accorciamento dell’intervallo QT, blocchi, aritmie ventricolari e asistolia. L’ipercalcemia non preclude la possibilità di un trattamento efficace della malattia di base ma quando quest’ultima diventa incontrollabile l’ipercalcemia assume una connotazione prognostica negativa. Per questo è necessario che il clinico interpreti correttamente i valori della calcemia. È noto che la calcemia è la somma della quota legata all’albumina più il calcio ionizzato che ne rappresenta la forma attiva. Nei pazienti malnutriti o con condizioni morbose che favoriscono la perdita di albumina, come la sindrome nefrosica o una enteropatia proteino-disperdente, la calcemia totale può essere normale pur in presenza di un aumento del calcio ionizzato (ipercalcemia mascherata). Al contrario un incremento dell’albumina che si realizza per esempio nel paziente con grave disidratazione può tradursi in una ipercalcemia pur essendo il calcio ionizzato normale (ipercalcemia factitia). Formula per correggere il valore della calcemia in base all’albumina: calcio (mg/dl)+ 0,8 x (4,0-albuminemia).

Trattamento Il grado della ipercalcemia, unitamente alla velocità di risalita del calcio serico, spesso determinano la comparsa dei sintomi e l’urgenza del trattamento che si avvale di 4 presidi: il controllo della malattia di base, la reidratazione, l’incremento della escrezione renale del calcio, l’inibizione del riassorbimento dell’osso.

Idratazione L’infusione di soluzione fisiologica ha lo scopo di correggere la perdita di liquidi avvenuta per via renale e con il vomito causati dall’ipercalcemia. Costituisce la prima misura terapeutica che risulta però di scarsa efficacia in quanto il decremento medio dei livelli di calcio è solamente di 1 mg/dl.

La quantità di liquidi da infondere deve tenere conto anche dell’età del paziente e delle comorbilità, con particolare attenzione a patologie cardiache e renali. Un regime ragionevole in assenza di edema, prevede la somministrazione di 200-300 ml/ora di SF sino al raggiungimento di una diuresi pari a 100-150 ml/ora, prestando cautela ai segni di eventuale sovraccarico (dispnea, edema). L’infusione di dosi generose di furosemide praticata in passato oggi non è più consigliata in quanto può creare squilibri elettrolitici (ipopotassemia, ipomagnesemia) e perdita eccessiva di liquidi, anche perché disponiamo ora di farmaci che agiscono inibendo il riassorbimento osseo come i difosfonati, che de-

vono essere somministrati precocemente durante l’infusione di fisiologica.

Difosfonati I difosfonati sono analoghi del pirofosfato inorganico e, legandosi all’idrossiapatite dell’osso, bloccano il rilascio del calcio attraverso l’inibizione dell’attività osteoclastica. Nell’ipercalcemia maligna i difosfonati che si usano in clinica sono l’acido zoledronico e il pamidronato. L’acido zoledronico (AZ) è considerato da molti l’agente di scelta perché più potente ed efficace del pamidronato (PM). L’apparente convenienza della breve durata di infusione (15’ verso le 2 ore del PM) può non essere così importante in quanto molti malati con ipercalcemia richiedono l’ospedalizzazione. In una pool analisi di 2 separati studi di fase III includente 275 pazienti con ipercalcemia maligna, una singola dose di AZ (4 o 8 mg) ha normalizzato il calcio in circa il 90% dei malati contro il 70% dei pazienti trattati con 90 mg di PM. Sebbene eventi renali siano stati segnalati più frequentemente con AZ, nessuna differenza è emersa rispetto alla tossicità di grado 3-4. La dose dell’AZ raccomandata è di 4 mg/ev in 15-30’ mentre per il PM varia tra 60 mg e 90 mg/ev in 2-4 ore. I difosfonati sono farmaci ben tollerati e, oltre alla citata nefrotossicità, possono causare un transitorio rialzo termico nel 15-20% dei casi. Il limite di questi farmaci è rappresentato dalla lunga latenza d’azione in quanto l’effetto ipocalcemizzante si comincia ad osservare solo dopo 2-3 giorni, il calcio poi si normalizza in 4°-10° giornata e l’effetto dura circa un mese. Essendo un trattamento limitato nel tempo, il rischio di osteonecrosi della mandibola è praticamente inesistente.

Altri inibitori dell’attività osteoclastica Altri farmaci in grado di inibire il riassorbimento dell’osso sono la calcitonina, il denosumab, la plicamicina e il gallio citrato. La calcitonina ha il vantaggio della rapidità d’azione, con un nadir sul calcio sierico intorno alle 12-24 ore, ma con risultato modesto e transitorio per cui non è raccomandabile come trattamento esclusivo della ipercalcemia grave. Comunque può costituire un utile rimedio in aggiunta ai difosfonati per fronteggiare casi particolarmente gravi di ipercalcemia. La plicamicina e il gallio nitrato, per la loro elevata tossicità, sono da considerarsi farmaci ormai desueti. Il denosumab può rappresentare una risorsa nei casi refrattari ai difosfonati specialmente nei pazienti con nefropatie.

Sintesi e raccomandazioni • Ipercalcemia lieve/asintomatica (calcio <12mg/dl). In questa situazione non occorre alcun trattamento ma è necessario evitare quelle condizioni che possono aggravare l’ipercalcemia [diuretici tiazidici, litio, perdita di liquidi, inattività/prolungato riposo a letto, dieta ricca di calcio (>1000 mg/die)].

• Ipercalcemia cronica moderata (calcio >12mg/dl, <14mg/dl) asintomatica o con lievi sintomi. Anche in questo caso può non essere necessario trattare salvo nelle situazioni di ipercalcemia acuta che possono causare sintomi gastroenterici e turbe del sensorio e che richieCASCO — Primavera 2016

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dono misure terapeutiche come nell’ipercalcemia grave.

• Ipercalcemia grave (calcio >14mg/dl) o sintomatica. Infondere soluzione salina ad una dose iniziale di 200300 mL/ora aggiustando la dose allo scopo di mantenere una diuresi di 100-150 mL/ora. Utilizzare un diuretico d’ansa solo negli individui con insufficienza renale o cardiaca per evitare il sovraccarico. Impiegare subito un bifosfonato (acido zoledronico) e, nei casi particolarmente gravi in cui si desidera un risultato precoce, aggiungere la calcitonina 4UI/Kg/sc nelle prime 48 ore.

• Ipercalcemia grave refrattaria. Il denosumab può essere una opzione nell’ipercalcemia refrattaria all’AZ o nei casi di controindicazioni ai difosfonati (grave insufficienza renale).

• Ipercalcemia dovuta ad alcuni linfomi. Ricorrere in questi casi alla terapia steroidea.

• Ipercalcemia grave e refrattaria in pazienti nefropatici.

Considerare trattamento dialitico.

Ipocalcemia

Patogenesi In un contesto strettamente oncologico l’ipocalcemia si verifica più spesso in conseguenza dell’impiego di dosi elevate di farmaci ipocalcemizzanti (AZ, denosumab) specialmente in presenza di deficit di vit. D e di ipoparatiroidismo. L’ipocalcemia è frequente in pazienti con ipomagnesemia correlata alla nefropatia da cisplatino. Alcune segnalazioni di ipocalcemia derivano da pazienti trattati con 5-FU e leucovorin, probabilmente in rapporto alla ridotta produzione di vit. D. Occasionali pazienti con diffuse metastasi osteoblastiche di carcinoma della prostata e della mammella manifestano un quadro di ipocalcemia. Un utile marker della presenza del carcinoma midollare della tiroide, in forma isolata o nell’ambito di disordini familiari (MEN2), è rappresentato dalla calcitonina circolante. La calcitonina è un ormone polipeptidico prodotto dalle cellule C tiroidee che agisce inibendo il rilascio del calcio dalle ossa favorendone la sua escrezione renale insieme al sodio e al fosforo. Una varietà di neoplasie quali il microcitoma polmonare, il carcinoma della mammella, e neoplasie gastroenteriche possono secernere la calcitonina. La presenza di calcitonina spesso non causa ipocalcemia in quanto la sua azione viene controbilanciata dall’effetto delle prostaglandine prodotte dal tumore.

Clinica Sintomi caratteristici della sindrome ipocalcemica sono: stanchezza, facile irritabilità, contrazioni muscolari sino al quadro conclamato della tetania ipocalcemica. La tetania latente si verifica generalmente con concentrazioni plasmatiche di Ca meno gravemente ridotte: da 7 a 8 mg/dl (da 1,75 a 2,20 mmol/l). I segni di Chvostek e di Trousseau sono facilmente evocabili al letto del paziente per rendere manifesta una tetania latente. Il segno di Chvostek è una contrazione involontaria dei muscoli facciali, provocata dalla percussione leggera ripetuta sul nervo facciale appena anteriormente al 14

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meato acustico esterno. Il segno di Trousseau consiste nello scatenamento di uno spasmo carpopedalico ottenuto riducendo l’apporto ematico alla mano con un laccio emostatico o con il manicotto di uno sfigmomanometro gonfiato a una pressione superiore di 20 mm Hg alla PA, applicato all’avambraccio per 3 minuti. Il segno di Trousseau si osserva anche nell’alcalosi, nell’ipomagnesiemia, nell’ipokaliemia e nell’iperkaliemia. La tetania latente può divenire conclamata con l’ulteriore riduzione del Ca ionizzato in seguito a iperventilazione o a somministrazione di NaHCO3 o di diuretici che determinano deplezione di Ca, come la furosemide.

Tutte le manifestazioni della tetania ipocalcemica possono essere mascherate da un’ipokaliemia concomitante. L’ECG nell’ipocalcemia mostra un prolungamento degli intervalli QTc e ST o alterazioni della ripolarizzazione.

Trattamento La tetania ipocalcemica acuta grave viene trattata inizialmente con l’infusione EV di sali di Ca. Il calcio gluconato può essere somministrato EV sotto forma di 10 ml di soluzione al 10% in 10 minuti. Nelle successive 12-24 ore possono essere necessarie infusioni ripetute o in alternativa l’aggiunta di un’infusione continua, costituita da 1 l di soluzione glucosata al 5% con 20-30 ml di calcio gluconato al 10%. Quando la tetania è dovuta all’ipomagnesiemia, essa può rispondere transitoriamente alla somministrazione di Ca o K, ma viene corretta definitivamente soltanto dalla reintegrazione del Mg. Nell’ipocalcemia cronica i supplementi orali di Ca e occasionalmente di vitamina D sono di solito sufficienti. Il Ca può essere somministrato come calcio gluconato (90 mg di calcio elementare per 1 g) oppure come carbonato di calcio (400 mg di calcio elementare per 1 g) in modo da fornire 12 g di calcio elementare al giorno.

Bibliografia essenziale • • •

Mirrakhimov AE. Hypercalcemia of malignancy: an update on pathogenesis and management. N Am J Med Sci 2015; 7: 483-93.

Clines GA. Mechanism and treatment of hypercalcemia of malignancy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2011; 18: 33946.

Hannaa FM, Thakker RV. Investigating hypocalcaemia. BMJ 2013; 346: f 2213.

Gestione eventi avversi

Tossicità da irinotecano liposomiale, alectinib, lenvatinib, palbociclib

Chiara Scafati, Maria Francesca Currà Struttura Complessa di Oncologia Medica Azienda Ospedaliera “S. Maria”, Terni RIASSUNTO Irinotecano liposomiale, anche noto come PEP02, è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nell’ottobre 2015, in combinazione con 5-fluorouracile ed acido folinico, per il trattamento di pazienti con neoplasia pancreatica in stadio avanzato o metastatico, precedentemente trattati con schemi di chemioterapia contenente gemcitabina. Nel dicembre 2015 alectinib ha ricevuto approvazione accelerata dalla FDA per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase avanzata, portatori di traslocazione di ALK, in progressione dopo trattamento con crizotinib o intolleranti a quest’ultimo farmaco. Lenvatinib è stato approvato a febbraio 2015 dalla FDA e a maggio 2015 dall’EMA per il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide localmente avanzato o metastatico in progressione e refrattario a terapia con radioiodio. A febbraio 2015 palbociclib associato a letrozolo è stato approvato dalla FDA per il trattamento di I linea del carcinoma mammario metastatico in pazienti in postmenopausa con recettori estrogenici positivi (HR) e negatività di espressione di HER2, e a febbraio 2016 è stato approvato in associazione a fulvestrant per il trattamento in pazienti con le stesse caratteristiche di malattia in progressione dopo una I linea di trattamento con endocrinoterapia.

Parole chiave. Irinotecano liposomiale, adenocarcinoma pancreatico, alectinib, adenocarcinoma polmonare, lenvatinib, carcinoma differenziato della tiroide.

SUMMARY

Toxicity by alectinib, irinotecano liposomiale, lenvatinib, palbociclib Liposomial irinotecan also known as PEP02, has been approved by the Food and Drug Administration (FDA) on October 2015, in combination with 5- fluorouracil and folinic acid, for the treatment of advanced or metastatic pancreatic cancer patients, previously treated with chemotherapeutic regimens containing gemcitabine. On December 2015 alectinib received accelerated approval from the FDA for the treatment of patients with non-small cell lung cancer at an advanced stage, carrying the ALK translocation, progressing after treatment with crizotinib or intolerant to this drug. On February

2015 lenvatinib has been approved by FDA and on May 2015 this drug has been approved by EMA for the treatment of patients with locally recurrent or metastatic differentiated thyroid cancer progressing of radioactive iodine. On February 2015, FDA approved palbociclib in combination with letrozole for the first line treatment of HR positive and HER2 negative advanced breast cancer in postmenopausal women. On February 2016, FDA approved palbociclib in combination with fulvestrant for the treatment of women with HR positive and HER2 negative, advanced or metastatic breast cancer progressing endocrine therapy.

Key words. Liposomial irinotecan, pancreatic adenocarcinoma, alectinib, lung adenocarcinoma, lenvatinib, differentiated thyroid cancer, palbociclib, breast cancer.

Irinotecano liposomiale (PEP02)

Introduzione L’incapsulazione di un farmaco in un carrier macromolecolare come un liposoma è una strategia finalizzata a migliorare l’indice terapeutico di alcuni agenti antitumorali. In molti casi infatti, l’ampio volume di distribuzione associato ad una rapida clearance plasmatica sono alla base dell’inadeguata biodisponibilità intratumorale di metaboliti attivi e dello sfavorevole profilo di tossicità del farmaco sui tessuti sani. PEP02 è un nuovo sistema liposomiale in cui nanoparticelle di irinotecano sucrosolfato vengono veicolate in uno spazio acquoso delimitato da una membrana lipidica stabile di polietilene glicole (PEG). In virtù dell’elevato peso molecolare, il PEG garantisce un prolungato tempo di permanenza in circolo e una ridotta esposizione sistemica ad irinotecano, promuovendo una maggiore conversione intratumorale del profarmaco nel metabolita attivo SN-38. Studi preclinici hanno documentato una migliore farmacocinetica e un più vantaggioso profilo di sicurezza di questa formulazione rispetto a quella di irinotecano libero1,2 e in uno studio di fase II, PEP02 somministrato in monoterapia come seconda linea di pazienti affetti da adenocarcinoma duttale pancreatico, ha mostrato un’efficacia comparabile a quella ottenuta con il regime FOLFIRI nel medesimo setting3,4.

Efficacia clinica Nello studio di fase III NAPOLI-15, 417 pazienti con adenocarcinoma del pancreas metastatico, precedentemente trattati con schemi contenenti gemcitabina, sono stati inizialmente randomizzati a ricevere monoterapia con irinoteCASCO — Primavera 2016

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cano liposomiale (120 mg/m2 ogni tre settimane, equivalenti a 100 mg/m2 di irinotecano libero) o trattamento settimanale con acido folinico (200 mg/mq) e 5- fluorouracile (2000 mg/m2 di in infusione endovenosa di 24 ore) per le prime 4 settimane di ogni ciclo di 6 settimane. Con successivo emendamento al protocollo, è stato introdotto un terzo braccio di trattamento, in cui irinotecano liposomiale (80 mg/mq, equivalenti a 70 mg/mq di irinotecano libero) è stato combinato con acido folinico (400 mg/mq) e 5-fluorouracile (2400 mg/mq) in infusione endovenosa di 46 ore, con schedula bisettimanale. La overall survival (OS), endpoint primario dello studio, è risultata significativamente incrementata nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione con irinotecano liposomiale, 5-fluorouracile ed acido folinico, rispetto a quelli trattati con 5-fluorouracile ed acido folinico (6,1 mesi vs 4,2 mesi; HR = 0,67); analogo beneficio è stato osservato in termini di progression free survival (PFS) tra i due gruppi (rispettivamente 3,1 vs 1,5 mesi). Tuttavia, tenendo conto del rationale preclinico e dei presupposti clinici evidenziati nello studio di fase II, rimane ancora da indagare la potenziale superiorità in termini di maggiore efficacia e di minore tossicità, della formulazione liposomiale rispetto a quella convenzionale. Omettendo l’inclusione di un braccio di valutazione con irinotecano libero, il trial NAPOLI-1 non fornisce alcuna risposta a riguardo, lasciando a studi futuri, eventuali chiarificazioni in tal senso.

Tossicità Diarrea, nausea e vomito costituiscono gli eventi avversi di più frequente riscontro nei pazienti sottoposti a terapia con irinotecano liposomiale2,5. Nello studio NAPOLI-1 una maggiore incidenza di eventi gastrointestinali è stata osservata nel braccio in cui il farmaco è stato somministrato in monoterapia, ovvero a cadenza trisettimanale e a dose più elevata rispetto alla combinazione in cui irinotecano liposomiale è stato somministrato a posologia ridotta e con schedula bisettimanale (tabella I). Il 70% dei pazienti trattati in monoterapia ha presentato diarrea, contro il 59% di quelli sottoposti a trattamento con regime combinato e il 26% del

braccio di controllo. Analogo andamento è stato osservato per vomito (rispettivamente 54%, 52% e 26%), nausea (61%, 51% e 34%), inappetenza (49%, 44%, 32%). La percentuale di eventi di grado 3-4 è risultata anch’essa maggiore nei pazienti trattati con il solo irinotecano liposomiale (diarrea 21%, vomito 14%, nausea 5%, inappetenza 19%) rispetto a irinotecano-fluorouracile-acido folinico (diarrea 13%, vomito 11%, nausea 8%, inappetenza 4%) e fluorouracile-acido folinico (diarrea 4%, vomito 3%, nausea 3%, inappetenza 2%) con un tasso di discontinuazione terapeutica rispettivamente del 12%, 11% e 7% nei tre gruppi. Fatigue è stata osservata nel 40% dei pazienti sottoposti a regime di combinazione (14% di grado 3-4), nel 37% di quelli arruolati nel braccio di monoterapia (6% di grado 3-4) e nel 28% di quelli appartenenti al gruppo di controllo (4% di grado 3-4). Per quanto concerne la mielotossicità, lo schema di associazione è stato vessato da un maggior numero di eventi rispetto alla monoterapia con irinotecano nanoliposomiale e a quella con fluorouracile e acido folinico.

Nel primo gruppo, difatti, il 39% dei pazienti ha presentato neutropenia (27% di grado 3-4) e il 38% anemia (9% di grado 3-4); nel secondo gruppo l’incidenza di tali eventi è stata rispettivamente del 25% (15% di grado 3-4) e del 33% (11% di grado 3-4) e in quello di controllo rispettivamente del 5% (1% di grado 3-4) e del 23% (7% di grado 3-4). Sepsi in corso di neutropenia di grado 3-4 (inclusa la neutropenia febbrile) è stata osservata nel 3% dei pazienti trattati con terapia di combinazione rispetto al 4% di quelli appartenenti al gruppo sottoposto a monoterapia; nessun evento di tale tipo si è verificato nel braccio di controllo. Il ricorso a fattori di crescita si è reso necessario nel 17% dei pazienti che hanno ricevuto irinotecano nanoliposomiale, fluorouracile e acido folinico, nel 12% di quelli trattati con monoterapia e nell’1% di quelli sottoposti a fluorouracile ed acido folinico. Ipokaliemia si è verificata più frequentemente con la monoterapia (22% di ogni grado; 12% di grado 3-4) ed è stata osservata nel 12% dei pazienti che hanno ricevuto il regime combinato (3% di grado 3-4). L’insorgenza di alopecia è stata segnalata nel 22%, 14% e 5% di pazienti trattati rispettivamente con

Tabella I. Eventi avversi in corso di trattamento con irinotecano nanoliposomiale.

Irinotecano nanoliposomiale / fluorouracile / acido folinico

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Irinotecano nanoliposomiale

Fluorouracile e acido folinico

Tutti i gradi

Grado 3-4

Tutti i gradi

Grado 3-4

Tutti i gradi

Grado 3-4

Diarrea

69 (59%)

15 (13%)

103 (70%)

31 (21%)

35 (26%)

6 (4%)

Vomito

61 (52%)

13 (11%)

80 (54%)

20 (14%)

35 (26%)

4 (3%)

Nausea

60 (51%)

9 (8%)

89 (61%)

8 (5%)

46 (34%)

4 (3%)

Inappetenza

52 (44%)

5 (4%)

72 (49%)

13 (19%)

43 (32%)

3 (2%)

Fatigue

47 (40%)

16 (14%)

54 (37%)

9 (6%)

37 (28%)

5 (4%)

Neutropenia

46 (39%)

32 (27%)

37 (25%)

22 (15%)

7 (5%)

2 (1%)

Anemia

44 (38%)

11 (9%)

48 (33%)

16 (11%)

31 (23%)

9 (7%)

Ipokaliemia

14 (12%)

4 (3%)

32 (22%)

17 (12%)

12 (9%)

3 (2%)

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irinotecano nanoliposomiale da solo, irinotecano nanoliposomiale nell’ambito del trattamento di associazione e fluorouracile ed acido folinico del controllo. Eventi di grado 4 sono stati più frequenti nel braccio di monoterapia (16% vs 10% del gruppo sottoposto a terapia con irinotecano e 5fluorouracile e 7% del gruppo di controllo) e la mortalità è stata bassa in tutti i gruppi (2% con monoterapia e 3% nei restanti gruppi). Gli eventi avversi trattamento-relati che hanno causato morte sono stati enterocolite infettiva, eventi di tipo gastrointestinale, shock settico, CID ed embolia polmonare. Il 61% dei pazienti sottoposti a monoterapia con irinotecano nanoliposomiale ha sperimentato un evento avverso serio comparato al 48% di quelli sottoposti a trattamento di combinazione e al 45% di quelli allocati nel braccio di controllo.

Alectinib

Introduzione L’identificazione della traslocazione EML4 ALK rappresenta la più recente innovazione nell’ambito dello sviluppo di terapie personalizzate del non small cell lung cancer (NSCLC).

Tale alterazione genica, presente nel 4-6% degli adenocarcinomi polmonari, definisce una entità clinico-biologica a sé stante caratterizzata da peculiare suscettibilità ad inibitori tirosino-chinasici di ALK. Il notevole beneficio clinico e il successo terapeutico ottenuto da crizotinib, inibitore duale MET/ALK e primo farmaco sviluppato ed approvato in tale contesto, hanno indirizzato la ricerca nei confronti di nuovi agenti terapeutici attivi in tale setting di pazienti e in tutti i casi in cui si sia verificata una resistenza acquisita o intrinseca che renda inefficace l’inibitore di prima generazione. In tal senso, ceritinib ed alectinib appartengono ad una promettente categoria di ALK inibitori che, in virtù di una maggiore potenza di azione e di specifiche caratteristiche strutturali e farmacocinetiche, risultano attivi a livello del SNC e in presenza di mutazioni del dominio tirosino-chinasico conferenti resistenza a crizotinib.

Efficacia clinica Alectinib è una piccola molecola orale con azione inibitoria ATP competitiva, altamente selettiva nei confronti di ALK e del proto-oncogene RET, dotata di potenza d’azione cinque volte superiore rispetto a crizotinib ed attiva nei confronti delle mutazioni di resistenza L1196M, F1174L, R1275Q e C11566. Contrariamente a crizotinib, la cui efficacia a livello del SNC rimane ancora controversa, alectinib esercita una spiccata attività antitumorale sulle metastasi cerebrali in presenza o meno di un precedente trattamento con crizotinib e ceritinib7-14. Il farmaco raggiunge un’elevata concentrazione intracranica e non sembra essere substrato della glicoproteina-P, mediatore chiave di efflusso della barriera emato-encefalica14,15. L’attività clinica e la tossicità di alectinib, dopo una precedente terapia con crizotinib, sono state valutate in due studi di fase II in cui il tasso di risposte obiettive (ORR) è stato indagato come endpoint primario.

Nel primo di essi7 sono stati inclusi 138 pazienti di cui 122 valutabili per la risposta e 84 con lesioni ripetitive cerebrali.

La ORR è risultata pari al 50% con una durata mediana della risposta di 11,2 mesi; nei 96 pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, è stata raggiunta una ORR del 45%.

La PFS è risultata pari a 8,9 mesi e il tasso di controllo di malattia a livello intracranico dell’83% con una durata della risposta a tale livello di 10,3 mesi. Il tasso di risposta nei 35 pazienti con malattia intracranica misurabile è stato del 57%; di 23 pazienti con interessamento secondario del sistema nervoso centrale al basale (misurabile o non misurabile) e non precedentemente sottoposti a trattamento radiante, il 43% ha ottenuto una risposta intracranica completa. A 12 mesi, il tasso cumulativo di risposte a tale livello è stato del 24,8% ovvero più basso di quello extracranico (33,2%) per tutti i pazienti. Nel secondo studio8 sono stati arruolati 87 pazienti di cui il 74% pretrattato con chemioterapia e 60% con metastasi a carico del sistema nervoso centrale. L’ORR è risultata pari al 48% con durata mediana della risposta di 13,5 mesi. La PFS mediana è stata di 8,1 mesi. Dei pazienti con metastasi cerebrali valutabili il 75% ha ottenuto una risposta.

Tossicità Alla dose di 600 mg due volte/die, alectinib è stato ben tollerato (tabella II), presentando un profilo di tossicità sovrapponibile a quello evidenziato negli studi di fase I9,10. Gli eventi descritti sono stati per lo più di grado 1-2 e con maggiore frequenza si sono presentati: stipsi (45 [33%] di 138 e 31 [36%] di 87 pazienti), fatigue (36 [26%] di 138 e 29 [33%] di 87), edema periferico (34 [25%] di138 e 20 [23%] di 87), mialgia (31 [23%] di 138 e 21 [24%] di 87). In enTabella II. Eventi avversi segnalati in entrambi gli studi di fase II con alectinib.

Studio A N 138

Studio B N 87

Tutti i gradi

Grado 3-4

Tutti i gradi

Grado 3-4

Stipsi

45 (33%)

0

31 (36%)

0

Fatigue

36 (26%)

2 (1%)

29 (33%)

0

Edema periferico 34 (25%)

1 (1%)

20 (23%)

0

Mialgia

31 (23%)

1 (1%)

21 (24%)

0

Cefalea

22 (16%)

2 (1%)

18 (21%)

0

Tosse

19 (14%)

0

15 (17%)

0

Dispnea

18 (13%)

4 (3%)

16 (18%)

3 (3%)

Nausea

16 (12%)

0

19 (22%)

0

Incremento AST

16 (12%)

2 (2%)

18 (21%)

4 (5%)

Vomito

15 (11%)

1 (1%)

10 (11%)

0

Diarrea

14 (10%)

1 (1%)

18 (21%)

0

Incremento ALT

14 (10%)

2 (2%)

16 (19%)

5 (6%)

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trambi gli studi sono stati poi segnalati eventi gastrointestinali e in particolare: nausea in 16 (12%) di 138 e in 19 [22%] di 87, vomito in 15 (11%) di138 e in 10 (11%) di 87, diarrea in 14 (10%) di 138 e in 18 (21%) di 87 pazienti. Tra gli eventi sopra riportati, hanno raggiunto un grado 3-4: fatigue (2 [1%] di 138), edema periferico (1 [1%] di 138), mialgia (1 [1%] di 138), vomito (1 [1%] di 138), diarrea (1 [1%] di 138). Un incremento dei valori di transaminasi è stato osservato in 30 di 138 e in 34 di 87 pazienti (rispettivamente nel 22% e 40% dei casi) e tale alterazione laboratoristica è risultata di grado 3-4 in 4 (4%) di 138 e in 9 (11%) di 87 pazienti. L’elevazione dei parametri di funzionalità epatica, compresa l’iperbilirubinemia, è stata correlata in due casi, ad un evidente danno epatocellulare ad un esame bioptico.

Essa si è presentata più frequentemente nei primi due mesi di trattamento, giustificando l’attuale indicazione ad effettuare, proprio in questa finestra temporale, un più stretto monitoraggio laboratoristico. Per quanto concerne la tossicità muscolare, verificatasi piuttosto precocemente e in genere entro le prime due settimane dall’inizio della terapia, una mialgia di grado 3-4 si è presentata in 1 (1%) di 138 pazienti, con una risoluzione spontanea sintomatologica verificatasi nell’arco di 4 settimane; l’incremento dei valori di creatininchinasi (CPK) è stato descritto in 19 (22%) di 87 pazienti e ha raggiunto un grado 3-4 in 7 (8%) di 87 pazienti.

Una riduzione di dose e/o una temporanea interruzione del trattamento si è imposta in 29 (21%) di 138 e in 45 (52%) di 87 casi; il farmaco è stato discontinuato permanentemente per un evento avverso in 2 (2%) di 87 e in 11 (8%) di 138 pazienti, e in due casi l’interruzione terapeutica è stata relata ad una tossicità epatica di grado 3. Nel corso del trattamento si sono verificate in totale 6 morti, 2 delle quali sono state giudicate relate al farmaco sperimentale, ovvero un evento emorragico occorso in un paziente in trattamento con anticoagulanti e una perforazione intestinale.

Lenvatinib

Introduzione Il carcinoma differenziato della tiroide comprende il carcinoma papillare e follicolare e rappresenta circa il 90% di tutti i casi16. La chirurgia e la terapia con il radioiodio rappresentano i trattamenti di scelta per questo tipo di neoplasie. La sopravvivenza a 5 anni è molto alta (98%), tuttavia, circa il 30% dei pazienti presenta una recidiva di malattia. I pazienti con malattia avanzata non resecabile, refrattari alla terapia con radioiodio, hanno una sopravvivenza a 10 anni di circa il 10%17-19. Numerose alterazioni genetiche sono state identificate nella patogenesi del carcinoma della tiroide (mutazioni di BRAF, RAS, RET, FGF, PDGF e VEGF) e questo giustifica il ruolo di sorafenib, inibitore multitarget già approvato a novembre 2014 dalla FDA20, nel trattamento del carcinoma differenziato della tiroide refrattario a radioiodio. Lenvatinib è un inibitore tirosin chinasico orale che agisce in modo selettivo su VEGFR, FGFR, RET, KIT e PDGF. La dose di levantinib approvata è di 24 mg/die.

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Impiego clinico Lenvatinib è stato approvato sulla base di uno studio di fase III randomizzato SELECT21, condotto su 392 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide recidivato dopo terapia con radioidio, randomizzati 2:1 terapia con levantinib (24 mg/die) o placebo; il 46% dei pazienti dello studio era già stato sottoposto a precedente terapia con un inibitore tirosin chinasico. Alla progressione i pazienti sottoposti a placebo potevano passare al trattamento con lenvatinib.

La PFS mediana (end point primario dello studio) è risultata significativamente superiore con lenvatinib rispetto al placebo (18,3 vs 3,6 mesi, rispettivamente. HR 0,21). Il 24% dei pazienti che riceveva levantinib era stato precedentemente trattato con un altro inibitore tirosin-chinasico e anche in questi pazienti il lenvatinib era efficace, e in particolare la PFS mediana in questi pazienti era di 15,1 mesi. Anche la percentuale di risposta di malattia è stata superiore con lenvatinib (64,8% di cui 1,5% di risposte complete vs 1,5%). Invece la OS mediana non è stata significativamente diversa tra i due bracci.

Tossicità La maggiore efficacia di levantinib è comunque associata anche ad una maggiore tossicità.

Infatti, nello studio registrativo, l’incidenza di eventi avversi relati al trattamento è stata del 97,3% nei pazienti che ricevevano levantinib rispetto al 59,5% in quelli che ricevevano placebo, con un tasso di incidenza di eventi avversi di grado 3 del 75,9% vs 9,9%. Il profilo di tossicità del farmaco è risultato sovrapponibile a quello emerso dallo studio di fase 222 e in generale a quella degli altri inibitori tirosin chinasici.

In particolare, gli eventi avversi più frequenti sono stati ipertensione (67,8% di cui il 41,8% di grado ≥ 3 vs 9,2%), diarrea (59,4% di cui 8% di grado ≥ 3 vs 8,4%), proteinuria (31,0% di cui il 10% di grado ≥ 3 vs 1,5%) con un tempo mediano di insorgenza di 6-7 settimane, fatigue (59% di cui il 9,2% di grado ≥3 vs 27,5%), sindrome mano-piede (31,8% di cui il 3,4% di grado ≥ 3 vs 0,8%). Per quello che riguarda l’ipertensione, che rappresenta l’effetto avverso più frequente, il tempo medio di insorgenza nello studio registrativo nei pazienti che ricevevano levantinib è stato di 2,3 settimane e comunque nella maggior parte dei pazienti l’ipertensione si è avuta entro 6 mesi dall’inizio della terapia; solo 1 paziente ha presentato la comparsa di ipertensione di grado 4.

Tenendo conto di tale dato, le linee guida della “Angiogenesis Task Force of The National Cancer Institute Investigational Drug Steering Committe” prevedono l’inizio di un trattamento con TKI nei soli pazienti con valori di pressione arteriosa minore o uguale a 140/90 mmHg23. Attualmente non esistono indicazioni universalmente validate per il trattamento della ipertensione indotta da TKI, pertanto la scelta dell’antipertensivo deve essere individualizzata. Nello studio registrativo, inoltre, alla terapia con lenvatinib si associavano eventi tromboembolici arteriosi (5,4% di cui il 2,7% di grado ≥ 3), eventi tromboembolici venosi (5,4%, di cui il 3,8% di grado ≥ 3), insufficienza renale acuta (4,2% di cui 1,9% di ≥ 3) insufficienza epatica (0,4% di grado ≥ 3), fistole ga-

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strointestinali (1,5% di cui 0,8% di grado ≥3), allungamento del QT (8% di cui 1,5% di grado ≥3). Un 7% di pazienti sottoposti a terapia con levantinib ha sviluppato ipocalcemia e si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di TSH alla luce del possibile aumento del fabbisogno di terapia ormonale sostitutiva. Nello studio registrativo, gli effetti avversi hanno portato ad una riduzione di dose nel 67,8% vs il 5% dei pazienti che ricevevano il placebo mentre l’interruzione del trattamento si è resa necessaria nel 14,2% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e nel 2,3% di quelli che ricevevano placebo. Gli effetti avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati astenia ed ipertensione. Gli effetti avversi che hanno portato a sospensione temporanea del trattamento o riduzione del dosaggio sono stati: diarrea (22,6%), ipertensione (19,9%), proteinuria (18,8%), inappetenza (18%). Da sottolineare inoltre che nello studio registrativo si è avuto un 7,7% di morti (20 pazienti) dovute ad eventi avversi, di cui 6 casi relati alla terapia (3 per embolia polmonare o eventi vascolari e 3 non specificati). Non sono disponibili dati sulla qualità di vita. Tale aspetto andrà sicuramente valutato in studi successivi. Attualmente sono in corso vari studi con levantinib in vari tipi di neoplasia fra cui il tumore del polmone, il carcinoma epatocellulare, il melanoma metastatico, il carcinoma endometriale e il carcinoma renale.

Palbociclib

Introduzione Palbociclib è un inibitore reversibile orale della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4 e 6 ed interferisce con il DNA bloccando la replicazione delle cellule tumorali, agendo nella inibizione della progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare. La sua azione si esplica prevalentemente a livello della fosforilazione di RB (proteina del retinoblastoma che agisce con funzione di oncosoppressore) che, una volta fosforilato, libera il fattore di trascrizione EF2 che a sua volta attiva la trascrizione di geni che favoriscono la replicazione del DNA24.

Impiego clinico L’approvazione in prima linea è avvenuta sulla base dello studio PALOMA-125, studio di fase II condotto in I linea in donne con carcinoma mammario recidivato o metastatico in postmenopausa HR positivo ed HER2 negativo. In totale 165 pazienti con un buon Performance Status (0-1) sono state randomizzate 1:1 a ricevere palbociclib (125 mg/os/die per 21 giorni seguito da una settimana di stop) e letrozolo (2,5 mg/die) vs letrozolo e placebo (2,5 mg/die). La PFS (end point primario dello studio) è risultata di 20,2 mesi con l’associazione palbociclib e letrozolo rispetto a 10,2 mesi con il solo letrozolo (HR 0,49). La mediana di durata della risposta è stata di 20,3 mesi nelle pazienti sottoposte alla terapia di combinazione e di 11,1 mesi nelle pazienti che hanno ricevuto il solo letrozolo. Anche le percentuali di risposte obbiettive sono risultate aumentate con la terapia di

combinazione (43% vs 33%) così come il beneficio clinico (inteso come risposta parziale o stabilità di malattia). La terapia di combinazione ha aumentato la OS mediana ma in maniera non statisticamente significativa (37,5 vs 33,3 mesi; HR 0,813). Più recentemente nello studio PALOMA-326, studio randomizzato di fase III, è stata valutata l’associazione di palbociclib e fulvestrant in 521 pazienti con carcinoma mammario HR positivo ed HER2 negativo in progressione dopo una prima linea di terapia ormonale. Le pazienti sono state randomizzate 2:1 a ricevere una terapia di combinazione con palbocilib e fulvestrant rispetto al solo fulvestrant. Lo studio ha evidenziato un importante aumento della PFS mediana (end point primario dello studio) (9,2 mesi vs 3,8 mesi, HR = 0,42); i dati sulla sopravvivenza non erano disponibili al momento della sua pubblicazione. Il tasso di risposta oggettiva era di 10,4% nei pazienti che ricevevano terapia di combinazione versus 6,3% in quelli che ricevevano solo fulvestrant.

I dati sull’efficacia di palbociclib andranno rivalutati alla luce dei dati di OS quando disponibili.

Tossicità La terapia con palbociclib è risultata sostanzialmente ben tollerata in entrambi gli studi e i principali eventi avversi sono stati ematologici. Negli studi di fase I condotti in vari tipi di neoplasie solide27,28 la tossicità dose limitante era la neutropenia, mentre gli eventi avversi non ematologici più frequenti erano la fatigue, la nausea, i dolori addominali e la diarrea. In particolare, da uno di questi due studi28 condotto su 41 pazienti con vari tumori solidi (fra cui 5 pazienti con carcinoma mammario), è stato definito come 125 mg/die per 21 giorni ogni 28 giorni il dosaggio da utilizzare negli studi successivi.

Gli studi di fase II e III (PALOMA-1 e PALOMA-3) hanno confermato questo profilo di tossicità. La tossicità principale è infatti quella ematologica e in particolare nello studio PALOMA-1 gli eventi avversi più frequenti con l’associazione palbociclib-letrozolo sono stati neutropenia (74% vs 5% di cui il 54% di grado 3 e 4 vs l’1% in chi riceveva solo letrozolo), leucopenia (43% vs 3%, di cui il 19% di grado 3 e 4), anemia (35% di cui il 6% di grado 3 e 4 vs il 6% di cui l’1% di grado 3) così come nello studio PALOMA-3 con l’associazione palbociclib-fulvestrant si è avuta neutropenia (78,8% con la combinazione di cui il 62% di grado 3 e 4 vs 3,5% di cui lo 0,6% di grado 3 e 4), leucopenia (45,5% di cui il 25,2% di grado 3 e 4 vs il 4,1% di cui lo 0,6% di grado 3 e 4), anemia (26,1% di cui il 2,6% di grado 3 e 4 vs il 9,9% di cui l’1,7% di grado 3 e 4) e piastrinopenia (19,4% di cui il 2,3% di grado 3 e 4 vs 0%). Da sottolineare comunque che non si è avuta neutropenia febbrile nello studio PALOMA-1 e nel PALOMA-3 l’incidenza di neutropenia febbrile è stata dello 0,6% in entrambi i bracci di trattamento. Nello studio PALOMA-3 si è avuto un maggiore tasso di infezioni con la terapia di combinazione (34,2% versus 24,4%) per lo più di grado 1 e 2 (32,4% versus 22,7%) e per lo più delle vie aeree superiori.

Anche gli eventi avversi non ematologici hanno mostrato lo stesso profilo in tutti gli studi25-28 e quelli più rilevanti stati la nausea (25% nello studio PALOMA-1 e 29% nel PALOMA-3) e la diarrea (21% nel PALOMA-1 e 19% nel PALOMA-3) e la CASCO — Primavera 2016

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fatigue. Per quello che riguarda quest’ultima, nello studio PALOMA-1 la fatigue è risultata del 40% di cui il 4% di grado 3 e 4 con l’associazione, mentre l’incidenza era del 23% di cui l’1% di grado 3 in chi riceveva solo letrozolo. Nello studio PALOMA-3 l’incidenza di fatigue è stata del 40% di cui il 2% di grado 3 e 4 con l’associazione mentre era del 28% con 1,2% di grado 3 con il solo fulvestrant. Altri eventi avversi non ematologici che emergono dai due studi sono l’alopecia, la stomatite, l’inappetenza. Gli eventi avversi di grado 3 e 4 non ematologici con l’associazione palbociclib-fulvestrant sono risultati del 2%. Il 4% delle pazienti che ricevevano palbociclib e letrozolo e l’1% di quelle che ricevevano palbociclib e fulvestrant hanno sviluppato embolia polmonare con la terapia di associazione mentre nei due studi nessuna delle pazienti ha presentato tale evento avverso con il solo fulvestrant o con il solo letrozolo. Non si è avuto alcun decesso correlato alla terapia con la terapia di associazione palbociclib fulvestrant o palbociclib letrozolo negli studi registrativi. Una valutazione della qualità di vita con i questionari EQ-5D, EORTC-QLQ-C30, QLQ-BR23 dello studio PALOMA-3 ha mostrato un peggioramento in chi riceveva solo fulvestrant. Nello studio PALOMA1 non è stata effettuata una valutazione della qualità di vita ma tramite il questionario “modified Brief Pain Inventory” è stato valutato come non ci sia stato un peggioramento del dolore (mialgia e dolore articolare) dovuto alla terapia ormonale nelle pazienti che ricevevano terapia di combinazione. In considerazione dell’efficacia e della buona tollerabilità sono attualmente in corso vari studi con palbociclib in vari setting nel carcinoma mammario ed in particolare sono in corso vari studi di fase III, lo studio PALOMA-2, lo studio PEARL, lo studio PENELOPE e lo studio PALLAS. •

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Parola chiave...

La “terapia della dignità” in oncologia

Carla Ida Ripamonti Responsabile SSD Cure di Supporto al Paziente Oncologico Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

L

a parola “dignità” è spesso usata in ambito medico in riferimento alla vita e alla morte dei pazienti con malattie croniche potenzialmente mortali come il cancro. L’auspicio è che il paziente viva con dignità, sia trattato con dignità durante il percorso di cura, e che muoia con dignità. Ma cosa è la dignità per il paziente e come la si può misurare?

La dignità è un valore personale, soggetto a cambiamenti, dipende dalla esperienza di ciascuno e dal senso dato alla propria vita, è legato agli obiettivi prefissati ed al contesto sociale in cui la persona vive. In ambito oncologico alcuni pazienti percepiscono che la loro dignità è direttamente correlata alla malattia, al controllo dei sintomi fisici, emozionali, esistenziali, al livello di autonomia che sono in grado di mantenere in termini fisici, cognitivi, sociali.

Per altri, dignità corrisponde alla continuità del sé, all’autonomia, alla preservazione del ruolo, al mantenimento della normalità.

La sensazione di “perdita di dignità” da parte del paziente a causa del dolore o di una costellazione di sintomi, del sentirsi dipendenti dagli altri, della stanchezza del vivere e del rifiuto di una morte miserabile, è risultata essere la motivazione più frequente per accelerare la morte dei pazienti attraverso l’eutanasia o il suicidio assistito1. Questo dato sconcertante richiede una riflessione sulla dignità e Harvey Max Chochinov insieme al suo gruppo è stato il primo ad interrogarsi sul significato di dignità e a condurre studi fino ad elaborare la Terapia della dignità (Dignity therapy).

“Dignity Therapy. Final words for final days” scritto da Harvey Max Chochinov nel 20122 è stato recentemente tradotto in Italiano da Il Pensiero Scientifico Editore3. Nel suo libro “Terapia della dignità. Parole per il tempo che rimane”, Chochinov prende in esame le basi etiche, scientifiche, filosofiche del suo metodo, descrive i criteri di applicazione, riporta interviste con i pazienti sul tema della dignità e offre al paziente ed ai familiari percorsi di senso per l’oggi e valori per il dopo. Chochinov, passo dopo passo, rilegge il percorso 22

CASCO — Primavera 2016

fatto insieme al suo gruppo di lavoro cominciando dalle prime ricerche su malati oncologici seguiti dal Regional Health Authority Palliative Care Program di Winnipeg sino a definire la Dignity Therapy.

Dei 213 malati a cui è stato chiesto di valutare il proprio senso di dignità con una “graduatoria della dignità a 7 punti (0 = nessun senso di perdita della dignità, 6 = estremo senso di perdita della dignità) solo per 16 pazienti (7,5%) la perdita della dignità era un problema grave con senso di degrado, vergogna o imbarazzo. Una prima considerazione è che nei malati seguiti da servizi che si prendono cura delle problematiche fisiche, psico-sociali, esistenziali e spirituali dei pazienti che si avvicinano alla morte le preoccupazioni legate alla dignità siano mitigate per la qualità e la globalità delle cure ricevute4. Studi sperimentali più recenti confermavano i dati iniziali: l’87% dei pazienti sottoposti a cure palliative sosteneva che non essere trattato con rispetto e comprensione e percepirsi come un peso per gli altri influenzava il suo senso della dignità5.

La dignità, spiega Chochinov, può risentire di fattori legati alla malattia come il livello di indipendenza (fisica e cognitiva) e la sofferenza (fisica e psicologica).

Tra gli indicatori della conservazione della dignità di grande importanza sono: 1. la continuità del sé (sono ancora me stesso) che indica fino a quale punto i pazienti sono in grado di mantenere integro il senso di sé e del loro essere persone, nonostante le modifica del loro stato di salute; 2. la preservazione del ruolo per contrastare l’aggressione alla identità da parte della malattia; 3. la generatività o lascito; 4. l’affermazione dell’orgoglio o del rispetto di sé; 5. ottimismo o speranza; 6. autonomia/controllo; 7. accettazione o capacità di adattamento alle mutate condizioni di salute; 8. resilienza e combattività che esprimono la forza nell’affrontare nuove situazioni.

Basandosi sulle principali aree che costituiscono il significato di dignità, Chochinov et al. hanno costruito e analizzato le proprietà psicometriche di un nuovo strumento, il “Patient

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Dignity Inventory (PDI), disegnato per misurare il distress correlato alla dignità nei pazienti nella fase finale della vita, usato come strumento di screening per valutare un ampio raggio di fattori che sono stati riportati influenzare il senso della dignità6. Tale strumento è stato validato in lingua italiana su 266 pazienti in trattamento oncologico attivo, mostrando di essere anche in italiano uno strumento valido ed affidabile e utilizzabile anche in pazienti non terminali7.

Ma il passo successivo è stato quello di creare una psicoterapia innovativa individualizzata, chiamata “Terapia della dignità”, che si basa su un obiettivo generativo, ed è indirizzata particolarmente ai pazienti che si avvicinano alla fine della vita. In che cosa consiste? I pazienti vengono invitati a conversare con il medico o infermiere o psicologo (opportunamente preparati), su temi o ricordi che giudicano importanti o che vogliono lasciare a beneficio delle persone amate che resteranno in vita alla loro morte. Per questo le conversazioni vengono registrate e trascritte al fine di produrre qualcosa che resterà. Il terapeuta ha lo scopo di fare da guida e facendo sì che il paziente si senta accettato e considerato. Il paziente è invitato a parlare della sua vita passata, a ricordare gli eventi più significativi, a parlare di cose che i famigliari devono conoscere o ricordare, a riconoscere e motivare i ruoli più importanti avuti ed i momenti in cui si è sentito orgoglioso; a dire parole mai dette così come a narrare i sogni e a dar conto delle speranze verso i propri cari. È invitato a dare consigli ai figli, a dire quali sono stati gli insegnamenti importanti per lui. Insomma si tratta di un testa-

mento spirituale, psicologico di un paziente nella fase terminale della vita per le persone amate.

La terapia della dignità merita di essere conosciuta ed applicata in medicina non solo ai malati terminali ma a tutti i pazienti con diagnosi di malattie croniche debilitanti in momenti critici del loro percorso terapeutico.

Questo libro deve essere considerato un dono per chi cura, si prende cura e per chi è curato. Quindi deve essere considerato un dono per tutti. •

Bibliografia 1. Euthanasia and other medical decision concerning the end of life.

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Oxford: Oxford University Press, 2012.

3. Chochinov HM. Terapia della dignità. Parole per il tempo che rimane. Edizione italiana a cura di Moretto G e Grassi L. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2015.

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Casi clinici

Dolore da metastasi ossee: ibandronato o radioterapia?

Enzo Ballatori Statistico medico, Spinetoli (AP)

Fausto Roila SC di Oncologia Medica Azienda Ospedaliera “S. Maria”, Terni

RIASSUNTO Vengono discussi alcuni punti importanti del lavoro che impediscono di considerare ibandronato non inferiore alla radioterapia nel controllo del dolore da metastasi ossee nei pazienti con carcinoma prostatico. In particolare, vengono esaminati i problemi relativi alla scarsa potenza dello studio, alle tecniche di randomizzazione adottate, all’uso di analisi ad interim.

Parole chiave. Studi di non inferiorità, potenza, dimensione del campione, randomizzazione, analisi ad interim.

SUMMARY

Bone pain: ibandronate or radiotherapy?

Some points of this study are emphasized because they produce serious difficulties in considering ibandronate not inferior to radiotherapy in the control of the bone pain in prostate cancer patients. In particular, low power of the study, randomization, and the use of ad interim analyses are discussed.

Key words. Non-inferiority studies, power, sample size, randomization, ad interim analysis.

Lo studio sintetizzato nella scheda sembra abbastanza corretto; in particolare va elogiata la competenza dello statistico che si può evincere da molti elementi, tra cui: a. l’uso di due criteri di valutazione (ITT e per-protocol) per l’analisi dei risultati di uno studio di non inferiorità; b. aver riscontrato un’asimmetria nella valutazione della risposta in base al criterio EAS, con conseguente ricorso a test non parametrici (test U di Mann-Whitney); c. aver riscontrato irrealistica l’ipotesi del proportional hazard, con conseguente abbandono del modello di Cox; d. l’uso dell’analisi di covarianza per la valutazione della qualità di vita, eseguita per aggiustare i risultati rispetto ai valori basali.

Ma, come si sa, la Statistica non può aggiustare tutto; infatti, nel lavoro compaiono alcuni elementi su cui vale la pena di riflettere.

Anzitutto, si tratta di uno studio di non inferiorità e riteniamo che, per le finalità dello studio, tale scelta sia appropriata. Tuttavia raccomandiamo vivamente al lettore di ri24

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guardare tale argomento nella rubrica “Casi clinici”, in CASCO 3, per la piena comprensione del lavoro.

1. Intervallo di non inferiorità ± 15%, dove il 15% si riferisce alla differenza tra le percentuali di risposte al trattamento nei due bracci. Formalmente la scelta di esprimere l’ipotesi nulla con un intervallo che va da -15% a + 15% è tipica degli studi di equivalenza; negli studi di non inferiorità l’ipotesi nulla è H0: C – T ≥ Δ, e l’ipotesi alternativa è H1: C – T < Δ, dove, nel nostro caso, C rappresenta la percentuale di risposte nel braccio di controllo (Radioterapia, RT), T la percentuale di risposte nel gruppo sperimentale (Ibandronato, I) e Δ la differenza al di sotto della quale possiamo ritenere il trattamento sperimentale non inferiore a quello di controllo. Quindi, essendo Δ un numero positivo, negli studi di non inferiorità, l’intervallo comprende tutti i valori inferiori a Δ (ad es., essendo fissato Δ al 15%, non solo –16%, ma anche –40% indicherebbe una non inferiorità).

Ma non è sugli aspetti formali che vogliamo richiamare l’attenzione, quanto su quelli sostanziali. Considerando che i calcoli finali per la determinazione della dimensione dello studio sono stati eseguiti ipotizzando un 40% di risposte a RT, prefissare al 15% l’estremo dell’intervallo di non inferiorità ci sembra davvero esagerato. Infatti, se RT producesse una percentuale di risposte del 40% potremmo dichiarare I non inferiore a RT anche quando ottenesse una percentuale di risposte del 25%, cioè poco più della metà del valore prefissato per RT. La conseguenza più grave è che, con una scelta di Δ così alta, la dimensione del campione si riduce, così che diventa poco probabile dichiarare il nuovo trattamento inferiore a quello standard, anche se di fatto lo fosse.

2. Dimensione del campione. In sede di programmazione dello studio fu ipotizzato un 70% di risposte per RT, pervenendo ad una dimensione campionaria di 580 pazienti. Alla prima analisi ad interim tale percentuale risultò invece del 40%, il che ha indotto gli autori a ricalcolare la dimensione del campione in 470 pazienti. I risultati, invece, mostrano una percentuale di risposte del 50-60% (quindi, ben superiore al 40%), a seconda del criterio di valutazione usato (WHO, EAS). Da quest’ultimo dato emerge che il campione è sottodimensionato, e, quindi, la potenza dello studio (cioè la probabilità di dichiarare inferiore il trattamento sperimentale I, anche se realmente lo fosse) è molto inferiore a quella programmata (90%). Pur sospendendo il giudizio sulla liceità di modificare i parametri definiti in sede di programmazione di uno studio clinico sulla base di quanto emerge da un’analisi

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SCHEDA

Hoskin P, Sundar S, Reczko K, et al.

A multicenter randomized trial of ibandronate compared with singledose radiotherapy for localized metastatic bone pain in prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2015; 107: 1-9.

Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, di non inferiorità, nonblind, volto a confrontare l’efficacia di ibandronato (I, un difosfonato di terza generazione) rispetto ad una singola dose di radioterapia (RT, trattamento standard) nel controllo del dolore da metastasi ossee in pazienti con carcinoma della prostata.

Metodi Risposte. Endpoint primario: riduzione del dolore a 4 settimane rispetto al basale.

La valutazione basale comprendeva: un’autovalutazione del dolore alle ossa per mezzo del Wisconsin Brief Pain Inventory (BPI) e il consumo di analgesici, oltre al questionario FACIT-G per la valutazione della qualità di vita (QoL).

Il BPI incorpora un analogo visivo da 0 (nessun dolore) a 10 (peggior dolore immaginabile). Ai pazienti è stato chiesto di registrare il peggior dolore, la media e il minimo dolore avuti negli ultimi 3 giorni. Questi dati sono stati combinati con quelli del consumo degli analgesici sia con la scala predisposta dal WHO, sia con la scala EAS (Effective Analgesic Score).

La valutazione del dolore e il consumo di analgesici sono stati registrati a 4, 8, 12, 26 e 52 settimane. La QoL è stata valutata, oltre che al basale, a 4 (s4) e a 12 (s12) settimane.

Nelle analisi principali è stato usato il punteggio relativo al peggior dolore.

Sono state definite: “Risposta completa” (CR) uno score del peggior dolore pari a 0 con stabile o ridotto consumo di analgesici

“Risposta parziale” (PR) una riduzione dello score del dolore di 2 o più punti con stabile o ridotto consumo di analgesici, ovvero una riduzione del consumo di analgesici di almeno il 25% con un cambiamento dello score del dolore di più di 1 punto.

La misura dell’uso degli analgesici è stata eseguita sia con la scala WHO (che vale 1 se si consumano farmaci non oppioidi, 2 se si usano deboli oppioidi, 3 se si usano forti oppioidi, considerando la medicazione più forte ad ogni tempo di analisi), sia con l’EAS [così come descritto nell’articolo Mercadante S. Scoring the effect of radiotherapy for painful bone metastases. Support Care Cancer 2006; 14: 967-69] che considera tipo e dose di analgesia usata trasformata in morfina equivalente riportando il tutto su una scala da 0 a 150. La risposta sulla scala EAS è stata definita o come uno score di 0 al tempo di interesse, ovvero come riduzione di almeno il 20% rispetto al basale.

Endpoint secondari includevano la risposta al dolore nel lungo periodo, cioè a 26 (s26) e a 52 (s52) settimane, la valutazione della QoL a s4 e a s12, i tassi di passaggio al trattamento alternativo, complicanze ossee, tossicità e sopravvivenza globale (OS).

Randomizzazione. L’assegnazione casuale dei pazienti ai trattamenti fu stratificata per centro, con un’allocazione 1:1 usando blocchi di 4.

Dimensione del campione. Ipotizzando un tasso di risposta del 70% nel braccio di controllo alla quarta settimana, ed una massima differenza del 15%, con il 90% di potenza, la dimensione del campione fu calcolata in 580 pazienti, prevedendo 3 analisi ad interim ed un 20% di pazienti non valutabile. Tale dimensione è stata ridotta a 470 pazienti (12% di non valutabili, 90% di potenza, e un livello di

significatività del 5% per un test unidirezionale) perché alla prima analisi ad interim il tasso di risposta fu molto più basso di quello ipotizzato (40% anziché 70%). Nelle analisi ad interim non fu utilizzato alcun test statistico.

Analisi statistica. Le analisi sono state condotte in base ad entrambi i criteri di intenzione a trattare (ITT) e perprotocol, escludendo, in quest’ultima valutazione, sia i pazienti che avessero ricevuto un trattamento diverso da quello cui erano stati allocati, sia i pazienti ineleggibili, sia quelli in cui il sito del dolore al basale non coincideva con quello dichiarato al momento in cui era stata condotta l’analisi. I pazienti con omessa risposta alla quarta (s4) ed alla 12esima (s12) settimana furono esclusi dalla valutazione per ITT. L’effetto del trattamento è stato diverso a seconda che fosse stato adottato il criterio WHO o l’EAS (tab.

2, disponibile online) a s4 e a s12.

Considerando il criterio EAS, le differenze tra s4 e s12 e il basale furono trovate avere una distribuzione asimmetrica, per cui è stata determinata la mediana e, per il confronto, è stato calcolato il test U di Mann-Whitney. Per aggiustare per il valore basale sono state usate tecniche di regressione sulla mediana.

Per la scelta di un test unidirezionale, gli intervalli di confidenza per la differenza delle risposte sono stati costruiti con un coefficiente del 90%.

La sopravvivenza globale (OS) è stata valutata usando le stime di KaplanMeyer e il modello di Cox sia per il confronto tra i gruppi di trattamento, sia per i 4 gruppi (non randomizzati) in cui fu eseguito il test-retest.

L’ipotesi del proportional hazard era violata in questi ultimi gruppi, e così fu riportata la sopravvivenza mediana.

L’effetto del trattamento sulla QoL a s4 e a s12 è stato valutato aggiustando per il basale mediante l’analisi della covarianza.

→ CASCO — Primavera 2016

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| Casi clinici | Dolore da metastasi ossee: ibandronato o radioterapia?

→ Risultati Tra aprile 2003 e novembre 2009, 470 pazienti furono arruolati in 58 centri: 27 pazienti fallirono la risposta a s4 e potrebbero essere stati ritrattati tra s4 e s8; di questi 14 (54%) ricevettero l’altro trattamento. Altri 114 pazienti furono ri-trattati a discrezione del clinico. Non ci fu differenza sostanziale nella percentuale di crossover tra coloro che erano partiti con ibandronato (I; 72, pari al 31%) e quelli che avevano iniziato con la radioterapia (RT; 56, pari al 24%). Come atteso, la percentuale di risposte a s4 fu più bassa tra coloro che erano passati all’altro trattamento: I e poi RT (33,8%) e RT e dopo I (32,6%).

Parecchi non responders non furono trasferiti all’altro trattamento, mentre alcuni responders sì, denotando che la decisione di crossare non fu interamente basata sulla risposta (tab. 3, online).

Risposta al dolore 1. Criterio WHO. Né a s4, né a s12 ci furono differenze significative tra i due bracci per il peggior dolore. A s4 le percentuali di risposte furono: per I il 49,5% e per RT il 53,1%; differenza: - 3,6%; 90%CI: -12,4% --- 5%, P =

0,49); si può osservare che l’intervallo di confidenza cade all’interno del ± 15% programmato. A s12 le risposte furono: per I, il 56,1%, per RT, il 49,4%; differenza: 6,7%; 90%CI: 2,6% --- 16%, P = 0,24).

Risultati simili si ebbero a s26 e a s52 (tab. 4, online). Ad analoghe conclusioni si pervenne per la media del dolore e per il minimo dolore.

2. Criterio EAS. Considerando il peggior dolore, la risposta non fu significativamente diversa fra i due trattamenti sia a s4 (I: 52,7%, RT: 60,2; differenza: -7,5%; 90%CI: 15,7% --- 0,7%) che a s12 (I: 56,7%, RT: 60,2%; differenza: -3,5%; 90%CI: -12,3% --- 5,3%). Quest’ultimo risultato è compreso nel preventivato ± 15%, mentre il primo è un poco al di fuori. Simili conclusioni furono raggiunte per s26 e per s52.

Anche per la media ed il minimo del peggior dolore si ebbero risultati analoghi.

Il test U di Mann-Whitney fornì un’evidenza a favore di RT alla settimana 4 (P < 0,04), ma non alle settimane successive (s12, s26, s52).

Anche la media del peggiore dolore fu significativamente diversa tra i due gruppi a s4, ma non alle successive settimane.

ad interim, ci si rende conto che gli autori in questo studio hanno avuto seri problemi di arruolamento (che però non sono stati dichiarati). Infatti, il periodo di reclutamento dei pazienti è stato di circa 6,5 anni; considerando che i centri partecipanti sono stati 58, essendo 470 il numero dei pazienti arruolati, vuol dire che sono stati reclutati in media 1,25 pazienti/anno in ciascun centro. Infatti, correttamente, gli autori non parlano di consecutività dell’arruolamento, ma se tale assunzione viene a cadere, sorgono seri dubbi circa la rappresentatività del campione.

3. Randomizzazione a blocchi. Per assegnare casualmente i pazienti ai trattamenti, in ciascun centro, sono stati usati blocchi di 4 pazienti, cioè, in ogni centro, la randomizzazione ripartiva dopo ogni quarto paziente arruolato.

I centri sono 58, per cui l’arruolamento medio è stato di 8,1 pazienti per centro (due blocchi, circa). Questo è un dato medio; quindi, probabilmente, ci saranno centri che hanno 26

CASCO — Primavera 2016

Analisi per-protocol Furono ripetute le analisi escludendo 25 pazienti (7 ineleggibili, 12 che non ricevettero il trattamento cui erano stati assegnati, 6 con un sito diverso del dolore).

I risultati furono simili a quelli ottenuti in base al criterio ITT (tab. 8, online).

Qualità di vita Si ottennero risultati simili tra i due gruppi, per ogni dimensione ed in totale.

Tossicità L’incidenza di eventi avversi fu simile tra i due gruppi, con l’eccezione di diarrea (RT: 12%, I: 6%, P < 0,014) e nausea (RT: 25%, I: 18%; P < 0,058, ai limiti della significatività) più frequenti con la RT. Complessivamente, le altre tossicità furono più frequenti con ibandronato (I: 19%, RT: 9%; P = 0,001).

Sopravvivenza globale (OS) Dopo un follow up mediano di 11,7 mesi, 395 pazienti (84%) erano morti (I: 200, RT: 195). La sopravvivenza mediana fu simile nei due bracci: in RT: 12,2 mesi, in I: 12,9 mesi. •

arruolato decine di pazienti e centri che hanno reclutato solo pochissime unità. In questi ultimi verosimilmente non sarà stato esaurito nemmeno un blocco, per cui il beneficio di un bilanciamento in ciascun centro è vanificato.

Un altro problema scaturisce dal fatto che i blocchi sono solo di 4 pazienti, per cui la proprietà di imprevedibilità della randomizzazione sembra in parte non rispettata; infatti, una volta randomizzati 3 pazienti, è certo il trattamento cui verrà assegnato il quarto (sulla randomizzazione nella ricerca clinica si consiglia di riguardare la rubrica “Statistica per concetti”, in CASCO 2).

4. Analisi ad interim. Nell’articolo si dichiara di aver programmato 3 analisi ad interim e che in ciascuna di queste non furono eseguiti test statistici. Probabilmente la mancata esecuzione del test è dovuta alla successiva necessità, in caso contrario, di aggiustare il livello di significatività in accordo con la disuguaglianza di Bonferroni, il che avrebbe accresciuto ul-

| Casi clinici | Dolore da metastasi ossee: ibandronato o radioterapia?

teriormente il numero dei pazienti da arruolare. Ma il test statistico è uno strumento decisionale, e ciò fa sorgere un quesito: che decisione avrebbero preso gli autori se alla prima analisi ad interim fosse risultata una percentuale di risposte con RT del 40% e con I del solo il 3%. Anche senza eseguire un formale, quanto inutile, test statistico è verosimile che gli autori avrebbero preso la decisione di interrompere lo studio: la conoscenza dei risultati, in sé, può condurre ad una decisione e, quindi, la mancata esecuzione del test comunque non evita il problema dei confronti multipli (v. “Statistica per concetti”, in CASCO 1).

5. Risultati e conclusioni. Nei risultati e nella discussione, gli autori sembrano voler concludere per la non inferiorità di ibandronato rispetto alla radioterapia ma purtroppo le evidenze non depongono in tal senso. Infatti, la scarsa numerosità dei pazienti arruolati, come sopra evidenziato, diminuendo la potenza del test rende poco probabile che, seppure la radioterapia fosse più efficace, gli autori se ne sarebbero accorti. Inoltre, la risposta alla quarta settimana è stata scelta come endpoint principale: nel caso che tale risposta sia definita con il criterio WHO, in effetti il risultato sarebbe interpretabile come non inferiorità, ma nel caso della scelta del criterio EAS la differenza rispetto al test U di MannWhitney è significativa, il che induce a ritenere la radioterapia più efficace. Infine, sembra che la tossicità sia a sfavore di I; infatti, gli eventi avversi relativi all’apparato gastro-intestinale (diarrea, nausea) sono più frequenti con la radiotera-

pia, ma tutti gli altri, complessivamente, hanno un’incidenza significativamente maggiore con ibandronato (P < 0,001).

Nella discussione, però, si ammette che la radioterapia resta il trattamento di scelta. Inoltre, dato che RT e I hanno un differente meccanismo di azione sul dolore, è verosimile che la loro combinazione sia più efficace dei singoli trattamenti: su questo punto siamo d’accordo con gli autori ed auspichiamo che presto si avvii uno studio in tal senso.

6. Minor point. Ormai va di moda riportare molte tabelle e molte procedure, anche importanti, in un’appendice che viene pubblicata solo online. Così è accaduto anche con questo lavoro (v. scheda). Vogliamo stigmatizzare questa abitudine che ostacola il lettore comune che spesso non è abbonato alla rivista in cui il lavoro è pubblicato (non si può essere abbonati a tutte le riviste!) e che, quindi, ha difficoltà a rintracciare tale appendice che pur agevola la valutazione critica del lavoro (peraltro, talvolta le informazioni riportate in appendice non sono affatto secondarie). Se tale moda si rafforzasse, potremmo giungere ad un lavoro pubblicato a stampa, condensato in un paio di pagine per poi riportare tutte le informazioni – anche quelle importanti – nell’appendice digitale. Se questa malpractice fosse dovuta solo ad un problema di contenimento della spesa per il costo della carta e della spedizione, tutte le riviste dovrebbero optare per la sola pubblicazione online, lasciando ampi spazi a tutti i dettagli che gli autori desiderano fornire e, naturalmente, abbassare drasticamente i costi dell’abbonamento. •

CASCO — Primavera 2016

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Statistica per concetti

Concetto e interpretazione di indici di variabilità

Riassunto Dopo aver presentato i concetti di base per la costruzione dei più usati indici di variabilità, sono esposti gli strumenti per la loro interpretazione, sia nella statistica descrittiva che nell’inferenza statistica.

Parole chiave. Devianza, varianza, scarto quadratico medio, coefficiente di variazione, deviazione standard, errore standard.

Summary

Concepts and interpretations of indices of variability Methods for the construction of the most used variability indices are shown, and their interpretation is also given, both in descriptive and in inferential statistics.

Key words. Sum of squares, variance, root mean square, coefficient of variation, standard deviation, standard error.

La Statistica si occupa dei fenomeni che presentano variabilità nelle loro manifestazioni individuali. Centrale è dunque la misura della variabilità dei fenomeni sia per descrivere una distribuzione statistica, sia per confrontarne la variabilità con quella di altre distribuzioni; inoltre, com’è noto, una misura della variabilità delle stime è fondamentale per affrontare i problemi di inferenza statistica (v. “Statistica per concetti”, in CASCO 5)

Indici assoluti di variabilità La variabilità si definisce come attitudine di un carattere ad assumere diverse modalità quantitative.

La media esprime la caratteristica più importante, ma non l’unica, di una distribuzione. Infatti, fissando la media (aritmetica), possiamo immaginare innumerevoli (o infinite, nel caso di una misura) distribuzioni che soddisfino a tale vincolo.

Reddito 80 Totale

28

B N. fam.

200 200

CASCO — Primavera 2016

Osservazione 1. Niente come la sola media è servita agli ingenui detrattori della Statistica per suscitare ilarità e sarcasmo. Citiamo, per tutti, il celebre sonetto dei polli di Trilussa:

Esempio 1. La distribuzione secondo il reddito di 200 famiglie ha per media 80. Vi sono innumerevoli distribuzioni di 200 unità che hanno tutte media 80; ad esempio, le seguenti A, B, C, D nella tabella sottostante.

La caratteristica più importante che differenzia le 4 distribuzioni è la variabilità. Nella distribuzione A non c’è variabilità, in quanto tutti i 200 termini sono uguali tra loro. Nella distribuzione B c’è variabilità, in

A Reddito 78 82 Totale

quanto i redditi delle famiglie non sono tutti uguali tra loro, ma tale variabilità è esigua perché i redditi sono abbastanza simili. Nella distribuzione C la variabilità è elevata perché vi sono redditi molto differenti tra loro. Nella distribuzione D c’è la massima variabilità che avremmo potuto osservare, in quanto una sola famiglia detiene tutto il reddito e le altre hanno reddito nullo. Gli economisti indicano la distribuzione D come caso di massima concentrazione del reddito e la A come caso di equidistribuzione (concentrazione nulla) del reddito.

Nel descrivere le caratteristiche essenziali di una popolazione, oltre la media va sempre riportata una misura (o indice) di variabilità in modo da poter comprendere all’incirca di fronte a quale delle innumerevoli situazioni possibili ci si trova.

Sai ched’è la statistica? È ‘na cosa che serve pe’ fa’ un conto in generale de la gente che nasce, che sta male, che more, che va in carcere e che sposa.

Ma pe’ me la statistica curiosa è dove c’entra la percentuale, pe’ via che, lì, la media è sempre eguale puro co’ la persona bisognosa.

Me spiego: da li conti che se fanno secondo le statistiche d’adesso risurta che te tocca un pollo all’anno: e, se nun entra ne le spese tue, t’entra ne la statistica lo stesso perché c’è un antro che ne magna due.

C N. fam.

100 100 200

Reddito 10 60 100 150 Totale

D N. fam.

50 50 50 50 200

Reddito 0 16 000 Totale

N. fam.

199 1 200

| Statistica per concetti | Concetto e interpretazione di indici di variabilità

Se, accanto alla media, Trilussa avesse calcolato anche un indice di variabilità questo gioiellino di sonetto non sarebbe mai stato scritto.

La costruzione di una misura di variabilità non può che essere eseguita facendo delle operazioni sui termini di una distribuzione. Ma anche le medie, così come anche altri indici, si calcolano facendo delle operazioni sui termini della distribuzione.

Pertanto è lecito chiedersi cosa caratterizzi un indice di variabilità rispetto ad altri indici statistici.

Gli indici di variabilità sono delle operazioni eseguite sui termini di una distribuzione il cui risultato gode delle seguenti due proprietà: a. un indice di variabilità deve valere zero quando e solo quando tutti i termini sono uguali tra loro; in altre parole, se un indice di variabilità è nullo, allora tutti i termini della distribuzione sono uguali tra loro e, viceversa, quando i termini sono uguali tra loro, allora l’indice di variabilità vale zero; b. un indice di variabilità deve assumere valori crescenti all’aumentare della diversità tra i termini.

Esempio 2. Considerando le 4 distribuzioni riportate nell’es. 1, un indice di variabilità deve valere zero nella distribuzione A, nella distribuzione B deve assumere un valore che non è nullo (in quanto c’è variabilità), ma inferiore a quello assunto nella distribuzione C. Infine, il valore assunto dall’indice in C deve essere inferiore a quello assunto dallo stesso indice in D. Vi sono diversi metodi per la costruzione di un indice di variabilità, ma nella presente nota ne considereremo solo uno.

Riportiamo una distribuzione secondo un carattere quantitativo, X, con la sua media M, su un sistema di ascisse (si ricordi che un sistema di ascisse consiste in una retta orientata, con una origine ed in cui sia fissata un’unità di misura):

| 0

| x1

M |

| x2

La distanza1 del termine generico della distribuzione da M è data dal valore assoluto2 della differenza tra xi e M: |xi – M|; essa prende il nome di valore assoluto dello scarto del termine xi da M ed è la lunghezza del segmento che va da M a xi (nel precedente grafico è evidenziata in grassetto).

Il più usato indice di variabilità consiste nel calcolare la media quadratica di tali distanze; esso prende il nome di scarto quadratico medio (root mean square) ed è indicato con il simbolo σ (sigma minuscolo dell’alfabeto greco):

(1) Come si può osservare, non c’è più bisogno di indicare il valore assoluto dello scarto, in quanto ciascuno scarto, essendo considerato al quadrato, è sempre nullo o positivo.

Lo scarto quadratico medio misura, quindi, quanto ciascun termine della distribuzione è distante (diverso), in media (quadratica), dalla media aritmetica.

Il quadrato dello scarto quadratico medio

(2) prende il nome di varianza (variance).

Il numeratore della varianza, cioè la somma dei quadrati degli scarti dei termini della distribuzione dalla media aritmetica, si chiama devianza (sum of squares): (3)

| xi

xN

Esempio 3 (calcolo ed interpretazione di σ). Consideriamo la seguente distribuzione per unità dei 5 reparti di un ospedale secondo il numero dei posti letto: 12, 60, 42, 54, 32.

La media aritmetica è M = (12 + 60 + 42 + 54 + 32) / 5 = 200 / 5 = 40 (se tutti i reparti avessero lo stesso numero di posti letto, avrebbero 40 posti letto ciascuno).

Calcoliamo dapprima la devianza: Dev (X) = (12 – 40)2 + (60 – 40)2 + (42 – 40)2 + (54 – 40)2 + (32 – 40)2 = 1448.

La varianza è quindi σ 2 = 1448/5 = 289,6 e lo scarto quadratico medio σ = √289,6 = 17.

Interpretazione: ciascun reparto ha un numero di posti letto che è diverso da quello medio (40) in media di 17 posti letto.

Osservazione 2. Devianza, varianza e scarto quadratico medio sono tutti indici di variabilità, in quanto soddisfano le due proprietà sopra esposte. Infatti, si può dimostrare che se i termini della distribuzione sono uguali tra loro qualunque media coincide con essi; in tal caso, ciascuno scarto dalla media è uguale a zero e, pertanto, la devianza è nulla. Viceversa, se la devianza è uguale a zero, allora è nullo ogni addendo, in quanto basterebbe un solo addendo positivo per negare l’ipotesi. In altre parole, se la devianza è nulla ogni scarto dalla media è uguale a zero e, pertanto, tutti i termini, coincidendo con la media, sono uguali tra loro. Inoltre, poiché la devianza è la somma dei quadrati delle distanze di ciascun termine dalla media,

1. In un sistema di ascisse, la distanza tra due punti, A e B, è data dalla lunghezza del segmento che li congiunge e, quindi, è calcolata come differenza tra le rispettive ascisse: b – a. Infatti, b indica la distanza del punto B dall’origine ed a la distanza del punto A dall’origine; la differenza tra le due ascisse rappresenta la lunghezza del segmento AB. A B | | | | 0 a b X 2. Il valore assoluto di una differenza è dato dal suo valore aritmetico, cioè senza segno; a fini pratici ciò equivale a considerarlo sempre positivo.

CASCO — Primavera 2016

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| Statistica per concetti | Concetto e interpretazione di indici di variabilità

quanto più i termini sono diversi tra loro, tanto più si allontanano dalla media e, quindi, tanto più grandi sono gli scarti e tanto maggiore risulta la devianza. Con gli stessi ragionamenti si può dimostrare che anche varianza e scarto quadratico medio sono indici di variabilità. Però, lo scarto quadratico medio ha una proprietà aggiuntiva rispetto agli altri due indici: è espresso nella stessa unità di misura dei termini della distribuzione.

Gli indici di variabilità che sono espressi nella stessa unità di misura dei termini della distribuzione si dicono assoluti. In conclusione, devianza, varianza e scarto quadratico medio sono indici di variabilità, ma, tra essi, solo lo scarto quadratico medio è un indice assoluto di variabilità.

Esempio 4. Si consideri una scolaresca di 20 maschi sedicenni italiani secondo la statura. Supponiamo che sia M = 170 e σ = 12. Com’è noto, ciò vuol dire che se tutti i 20 soggetti avessero la stessa statura, sarebbero tutti alti cm 170 e che ogni soggetto ha una statura che è diversa da quella media, in media, di cm 12. La varianza è allora pari a 144 cm2 e la devianza è cm2 2880. Si osservi che i cm2 non sono più un’unità di misura lineare (come la statura), ma di superficie; pur essendo indici di variabilità anche questi ultimi due, la loro interpretazione non è così immediata come quella dello scarto quadratico medio.

Confronto tra la variabilità di più distribuzioni Quando si debba eseguire il confronto tra la variabilità di due o più distribuzioni, spesso un indice assoluto risulta inadeguato o perché le distribuzioni hanno termini espressi in diversa unità di misura (l’indice assoluto di variabilità è espresso nella stessa unità di misura dei termini di una distribuzione) o perché le medie sono diverse (l’indice assoluto di variabilità risente del valore della media).

Esempio 5. Consideriamo i dati dell’es. 4 (statura media: 170 cm con scarto quadratico medio 12 cm) ed 30

CASCO — Primavera 2016

aggiungiamo le corrispondenti informazioni sul peso: media 58 Kg, scarto quadratico medio 10,6 kg [interpretazione: se tutti i ragazzi avessero lo stesso peso, ciascuno peserebbe 58 Kg; ogni ragazzo ha un peso diverso da quello medio, in media, di 10,6 Kg]). Nel confrontare la variabilità delle due distribuzioni ci si pone il quesito: i ragazzi osservati sono più diversi tra loro rispetto al peso o rispetto alla statura? È evidente che l’indice assoluto non può essere usato per rispondere al quesito perché non si possono confrontare centimetri con chilogrammi.

Un altro esempio: dato un gruppo di donne che hanno partorito, è più diverso il peso delle mamme o il peso dei neonati? Stavolta l’unità di misura è la stessa, ma le medie sono molto diverse. Supponiamo che lo scarto quadratico medio, in entrambi i gruppi, sia pari a 1 Kg. Ciò vuol dire che ogni neonato ha un peso diverso da quello medio (supponiamo 3 Kg) in media di 1 Kg, il che denota una forte variabilità perché vuol dire che ci sono neonati che pesano poco e neonati che pesano molto. Per le madri che hanno un peso medio, poniamo, di 60 Kg, invece, σ = 1 vuol dire che hanno tutte all’incirca lo steso peso, in quanto ciascuna madre ha un peso diverso da quello medio (60 Kg), in media, di un chilo. Quindi anche quando l’unità di misura dei termini delle distribuzioni di cui si vuole confrontare la variabilità è la stessa, ma le medie sono alquanto diverse, l’indice assoluto di variabilità è inadeguato per eseguire il confronto.

Riepilogando, un indice assoluto di variabilità può essere usato per eseguire il confronto tra la variabilità di due o più distribuzioni solo quando a. i termini delle distribuzioni siano espressi nella stessa unità di misura; b. le medie delle distribuzioni siano all’incirca uguali tra loro.

Nel caso in cui una delle due condizioni non sia verificata, per eseguire il confronto è necessario ricorrere ad un altro tipo di indice di variabilità.

Ricordando la nozione di rapporto, esposta anche in “Statistica per concetti” in CASCO 13, si perviene facilmente alla costruzione del più usato indice idoneo ad eseguire il confronto tra la variabilità di due o più distribuzioni. Esso prende il nome di coefficiente di variazione (CV, coefficient of variation) e si ottiene rapportando lo scarto quadratico medio alla media aritmetica e moltiplicando per 100: CV = (σ / M) x 100.

Il risultato di CV è un numero puro in quanto rapporto tra quantità omogenee (cioè espresse nella stessa unità di misura). CV inoltre elimina dal valore di σ l’influenza della media. Il suo significato indica la misura della variabilità (media) per ogni 100 unità di media aritmetica, cioè, qual è il valore di σ posta uguale a 100 la media.

Esempio 6. Riprendiamo i dati dell’esempio 5. (Statura e peso). Il coefficiente di variazione, calcolato nella distribuzione secondo la statura è CV = (12 / 170) x 100 = 7,1%; in quella secondo il peso è CV = (10,6 / 58) x 100 = 20%: i ragazzi sono più diversi tra loro per il peso che per la statura. Infatti, considerando la statura, il coefficiente di variazione indica che lo scarto quadratico medio è il 7,1% della media; invece, per il peso è il 20% della media.

(Peso delle madri e peso dei neonati).

Per i neonati il coefficiente di variazione è CV = (1 / 3) x 100 = 33,3%; per le madri è CV = (1 / 60) x 100 = 1,7%: pur essendo uguale il valore di σ (un chilo) per madri e neonati, CV indica che la variabilità misurata da σ è per i neonati il 33,3% della media e per le madri l’1,7% della media, denotando così che, mentre le madri hanno all’incirca lo stesso peso, i neonati sono hanno un peso assai diverso tra loro.

Variabilità nell’inferenza statistica a. Deviazione standard Quanto esposto finora riguarda un’intera popolazione (o più

| Statistica per concetti | Concetto e interpretazione di indici di variabilità

popolazioni di cui vogliamo confrontare la variabilità). Spesso però si ha a disposizione un campione estratto a sorte da una popolazione e lo scopo principale è quello di riferire i risultati delle analisi statistiche eseguite sul campione alla popolazione da cui esso proviene (v.

Statistica per concetti, CASCO 5).

Nel caso presente, lo scarto quadratico medio della popolazione, σ, è sconosciuto e vogliamo stimarlo a partire dalle osservazioni eseguite su un campione. Si può dimostrare che la stima corretta di σ è

(4) dove n è la numerosità del campione ed m è la media aritmetica calcolata sul campione.

Tale indice prende il nome di Deviazione Standard (Standard Deviation, SD).

Confrontandolo con la (1), si può osservare che la struttura è la stessa, ma il denominatore è diverso e, pertanto, non è più la media quadratica degli scarti e, quindi, a rigore, non avrebbe più la stessa interpretazione di σ. Però, poiché s è una stima di σ, possiamo continuare ad interpretarlo come stima della distanza che, nella popolazione, c’è in media tra ciascun termine e la media aritmetica. b. Variabilità dello stimatore: errore standard Come si è visto (è importante rivedere quanto esposto in “Statistica per concetti”, CASCO 5), elemento cardine dell’inferenza statistica è la variabilità dello stimatore. Al variare del campione nell’universo dei campioni la stima di un parametro varia (da campione a campione) e descrive una variabile casuale detta stimatore. Lo scarto quadratico medio dello stimatore prende il nome di errore standard (dello stimatore) e misura la diversità che c’è, in media, tra ciascuna stima e la media di tutte le stime. Se la stima è corretta la media delle stime

coincide con il valore del parametro della popolazione; in tal caso, quindi, l’errore standard dello stimatore indica quant’è diversa ciascuna stima, in media, dal valore del parametro.

A titolo di esempio, consideriamo come parametro la media M calcolata nella popolazione. Immaginiamo l’insieme di tutti i campioni diversi che possono essere estratti a sorte dalla popolazione considerata (universo dei campioni) e, in ciascun campione, calcoliamo la media aritmetica m che è una stima corretta di M; per definizione di stima corretta, la media di tutte le medie calcolate sui campioni dell’universo coincide con M. Lo scarto quadratico medio di tutte le stime prende il nome di errore standard (ES, nel nostro caso, della media: ES(M)*) e misura quanto ciascuna media, calcolata su un campione dell’universo, sia diversa, in media, dalla media M della popolazione.

Nell’espressione dell’errore standard compare il valore del parametro M che non è noto.

Poiché operiamo su un unico campione, possiamo solo darne una stima, m. Quindi non possiamo conoscere l’esatto valore dell’errore standard, ma solo quello di una sua stima. La stima dell’errore standard della media è ES(M) = s/√n, dove s è la deviazione standard (4) ed n è la dimensione del campione.

Interpretazione: ES(M) stima quanto sia diversa ciascuna media calcolata sui campioni dell’universo, in media, dalla media aritmetica della popolazione. In concreto, si stima M con m: se l’errore standard è “piccolo” siamo quasi certi di non aver sbagliato molto, ma se è “grande” la media stimata potrebbe essere anche molto diversa dal parametro. Come si vede, l’errore standard dipende anche da n (numerosità del campione), nel senso che quanto più n è grande tanto minore è l’errore standard. Se la stima dell’errore standard è così grande da mettere in dubbio l’attendibilità della stima della media, m, è sufficiente aumentare n per avere una stima migliore.

Esempio 7 (riepilogativo). I 5 pazienti di un campione casuale di pazienti sottoposti alla stessa chemioterapia di moderato potere emetogeno e trattati con la stessa profilassi antiemetica, sono stati valutati in relazione alla massima nausea ritardata (quella che si presenta nei gg. 2-5 dopo la somministrazione della chemioterapia) registrata con un analogo visivo lineare lungo 100 mm.

Risultati: 25, 0, 10, 15, 10. Media, m = 12; deviazione standard, s = [√(169 + 144 + 4 + 9 + 4) / 4] = 9,1.

Interpretazione: la stima corretta della media M (sconosciuta) della popolazione è 12 mm; cioè, se tutti i pazienti nelle stesse condizioni di quelli osservati avessero la stessa massima intensità di nausea ritardata, la sua stima sarebbe pari a 12 mm.

Si stima, inoltre, che la massima nausea ritardata di ciascun paziente della popolazione si discosti, in media, dalla media di 9,1 mm (deviazione standard, s).

Coefficiente di variazione (stimato): CV = (9,1/12) x 100 = 75,8%: la deviazione standard (stimata) è pari al 75,8% della media (stimata).

La stima della media della popolazione, m, varia in ciascun campione dell’universo (perché diversi sono i pazienti che ne fanno parte). Considerando tutti i valori di m (uno per ciascun campione), la stima dello scarto quadratico medio di tali valori (errore standard) è pari a ES(M) = 9,1/√5 = 4,1: considerando tutte le possibili stime di m (una in ogni campione dell’universo), si stima che ciascuna di esse si discosti dal vero valore del parametro M (media nella popolazione), in media, di 4,1 mm. Si osservi che se i dati si riferissero ad un campione più grande (poniamo di 25 anziché di soli 5 pazienti), a parità del valore della deviazione standard, la stima dell’errore standard sarebbe stata pari a ES(M) = 9,1/5 = 1,82, cioè, meno della metà di quello riferito a 5 pazienti.

Enzo Ballatori CASCO — Primavera 2016

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Materiale depositato presso l’AIFA il 13/07/2016