Comitati Etici SIF Forward

Domande aperte sui comitati etici. Ruolo, funzionamento e organizzazione

Premessa. Il presente documento si prefigge l’obiettivo di passare in rassegna alcune criticità associate alla nuova regolamentazione sui comitati etici con alcune proposte su cui concentrare gli sforzi di miglioramento. Con un gruppo di esperti coinvolti a vario titolo e da diversi anni nell’attività svolta dai Comitati Etici è stata raccolta una lista punti che riteniamo essenziale considerare in questa nuova fase, dividendoli in due differenti sezioni riguardanti rispettivamente, il funzionamento, l’organizzazione e il ruolo dei nuovi comitati etici

Tutte le criticità sono state poi elencate e commentate alla luce della nuova regolamentazione proposta con il fine ultimo di facilitarne una migliore implementazione e applicazione della stessa. L’intento non è quello di proporre un documento consensuale, ma mettere a fuoco alcuni punti da portare all’attenzione degli stakeholder nazionali e Regionali della Sanità italiana.

Il documento è guidato da domande aperte le cui risposte matureranno solo attraverso un confronto franco e trasparente tra le parti. Lo scopo è anche quello di individuare eventuali altre criticità attraverso un confronto con tutte le parti in causa. D’altronde il ripensamento dei comitati etici potrebbe essere un’occasione propizia per ragionare sulla necessità di un profondo rinnovamento del sistema della ricerca clinica nel nostro Paese, che metta al centro da una parte la responsabilità dei diversi attori e dall’altra il rispetto del diritto dei cittadini e la tutela della salute.

Hanno direttamente partecipato alla preparazione di questo documento:

Antonio Addis, Giuseppe Cirino, Teresa Coppola, Luca De Fiore, Gianluca Trifirò, Annalisa Vestri.

Tutte le considerazioni e le riflessioni presentate partono dalla convinzione che i comitati etici (CE) rappresentino un asset della ricerca, essenziale in ambito sanitario e nel governo dell’innovazione oltre che per il trasferimento delle nuove conoscenze nella pratica clinica. In tale ambito la ridefinizione delle regole che determinano il loro funzionamento, il ruolo e la loro distribuzione sul territorio rappresenta un’imprescindibile area di dibattito che coinvolge una lunga lista di attori pubblici e privati, tutti attivi a vario titolo nella ricerca clinica.

Purtroppo nel nostro Paese è mancata la volontà e il tempo per svolgere tale dibattito in modo da favorire l’operatività del nuovo Regolamento Europeo 2014/536 e consentire al Paese di tener conto per tempo di tutti gli aspetti e gli approfondimenti necessari per evitare che questa occasione di rinnovamento si trasformasse in uno stallo nella ricerca scientifica clinica nazionale. ■

Si ringraziano per il coordinamento organizzativo ed editoriale:

Elettra Marchegiani, Virginia Vighi (3P Solution)

Rebecca De Fiore, Maria Nardoianni (Il Pensiero scientifico Editore).

Durante la preparazione di questo documento sono stati consultati diversi esperti e la versione finale di questo articolo non rispecchia necessariamente il punto di vista di ciascuna delle personalità consultate. La authorship del documento finale è da ricondurre a:

SOCIETÀ ITALIANA DI FARMACOLOGIA E PROGETTO FORWARD

Antonio Addis Responsabile dell’Unità di epidemiologia del farmaco, Dipartimento di epidemiologia del Servizio sanitario regionale della Regione Lazio / ASL Roma 1 Coeditor del progetto Forward / Ilaria Bolcato Regione Veneto, Resp. Segreteria TecnicoScientifica CET Area Sud-Ovest Veneto c/o AOUI Verona / Mariarosa Bucci Società italiana di Farmacologia / Segretario / Vincenzo

Calderone Società Italiana di Farmacologia

/ Consigliere / Giuseppe Cirino Presidente della Società Italiana di Farmacologia / Emilio Clementi Società Italiana di Farmacologia / Consigliere / Teresa Coppola Direttore Area Gestione Giuridico-amministrativa Studi / Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma e in collaborazione con la Regione EmiliaRomagna / Annamaria De Luca Professore Ordinario / Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco / Luca De Fiore Direttore generale / Il Pensiero Scientifico Editore / Coeditor del progetto Forward / Silvana

Gaetani Società Italiana di Farmacologia

/ Consigliere / Luca Gallelli Regione Calabria / Presidente del Consiglio del Corso

di Laurea in Medicina e Chirurgia, Direttore Scuola di Specializzazione in Farmacologia e Tossicologia Clinica, Università degli Studi

Magna Graecia di Catanzaro / Rosamaria

Iommelli Regione Campania / UOD Politica del Farmaco e Dispositivi Direzione Generale per la Tutela della Salute ed il Coordinamento del Sistema Sanitario Regionale Giunta Regione Campania, Napoli / Lorella Lombardozzi

Regione Lazio / Dirigente Area Politica del Farmaco / Alessandro Oteri Regione Sicilia / Dirigente, Centro Regionale di Coordinamento di Farmacovigilanza e Vaccinovigilanza / Assessorato Regionale della Salute / Laura

Palazzani Professore ordinario di Filosofia del diritto / Università LUMSA / Roma / Francesco Perrone Direttore dell’Unità sperimentazioni cliniche dell’Istituto nazionale tumori Pascale di Napoli / Carlo Maria Petrini Presidente / Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici / Marco

Pistis Società Italiana di Farmacologia Membro / Comitato della sezione di Farmacologia

clinica “Giampaolo Velo” / Mauro Racaniello Farmindustria / Direzione Tecnico Scientifica / Maria Antonietta Riemma Ricercatrice post dottorato / Università della Campania Luigi Vanvitelli / Gabriella Romanelli Collaboratrice Segreteria Comitato Etico / IRCCS Istituto Nazionale Tumori Fondazione G Pascale / Napoli / Francesco Rossi Componente / Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici / Maria Angela Sortino Società Italiana di Farmacologia / Consigliere / Ugo Trama Regione Campania / Dirigente Responsabile della UOD Politica del Farmaco e Dispositivi / Gianluca Trifirò Professore Ordinario di Farmacologia, Dipartimento di Diagnostica e Sanità Pubblica / Università di Verona / Annarita Vestri Professore Ordinario di Statistica Medica / Direttore Scuola di Specializzazione in Statistica Sanitaria e Biometria, Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive / Sapienza Università di Roma / Marco Zibellini Farmindustria / Direttore Direzione Tecnico Scientifica / Farmindustria

1. Il Decreto

Il Decreto del Ministero della salute del 30 gennaio 2023 ha definito i criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici Territoriali (CET). In primo luogo, però, ha precisato le funzioni di valutazione delle sperimentazioni cliniche sui dispositivi medici (DM) e sui medicinali per uso umano e su aspetti relativi ai protocolli di studio, attribuendo ai comitati anche competenze esclusive per la valutazione di indagini cliniche sui DM e per studi osservazionali farmacologici.

I comitati etici a valenza nazionale (CEN) e territoriali (CET) possono esercitare le attività svolte dai comitati etici locali concernenti ogni altra questione sull’uso dei medicinali e dei DM, sull’impiego di procedure chirurgiche e cliniche e relative allo studio di prodotti alimentari sull’uomo, inclusa qualsiasi altra tipologia di studio avente oggetto di indagine solitamente sottoposta al parere dei comitati, nonché le funzioni consultive in relazione a questioni etiche connesse con le attività di ricerca clinica e assistenziali, ove non già attribuite a specifici organismi.

I comitati possono proporre iniziative di formazione di operatori sanitari relativamente a temi in materia di bioetica. Le valutazioni di sperimentazioni, indagini o studi farmacologici in ambito pediatrico che coinvolgono medicinali di terapia avanzata saranno invece di competenza del comitato etico a valenza nazionale per le sperimentazioni cliniche relative a terapie avanzate.

Per quanto riguarda la composizione dei comitati, le modalità di nomina saranno disciplinate dalle Regioni che dovranno provvedere alla nomina dei componenti dei CET che includeranno un medico di medicina generale territoriale, un pediatra, un biostatistico, un farmacologo, un farmacista ospedaliero, oltre alle altre figure richieste dal Decreto stesso.

L’indipendenza del comitato dovrà essere garantita dalla mancanza di subordinazione nei confronti della struttura dove esso opera e dall’assenza di conflitti di interesse da parte dei votanti rispetto alla sperimentazione proposta. È bene specificare che l’organizzazione e il funzionamento del CE ne devono garantire l’indipendenza, anche rispetto al sito di sperimentazione clinica, intendendosi per “sito di sperimentazione clinica” le strutture operative afferenti alla istituzione sanitaria coinvolte nelle attività connesse alla realizzazione, progettazione o

conduzione dello studio clinico o dell’indagine clinica. Ciascun comitato etico adotterà un regolamento che preciserà compiti, funzionamento e modalità di comportamento dei componenti, regolamento che per quanto riguarda i CET insistenti in un’unica Regione, sarà rilasciato dalla Regione stessa di riferimento, affinché sia garantita l’uniformità del Regolamento, in accordo alle linee di indirizzo generali adottate dal Centro di Coordinamento nazionale dei comitati etici, ad oggi non ancora licenziate.

Nel Decreto si sottolinea, tra l’altro, che i comitati dovranno impedire che i pazienti del gruppo di controllo siano trattati con placebo se fossero già disponibili trattamenti efficaci o se l’uso del placebo comportasse sofferenza, prolungamento di malattia o rischio. Allo stesso modo, l’acquisizione del consenso informato, conforme alle linee di indirizzo adottate dal Centro di Coordinamento nazionale dei comitati etici, non dovrà essere considerata una garanzia sufficiente né di scientificità, né di rigore etico del protocollo di studio e, pertanto, non esimerà il comitato etico dalla necessità di una valutazione globale del rapporto rischio/ beneficio del trattamento sperimentale.

Su alcuni di questi importanti punti del Decreto la Società Italiana di Farmacologia e il progetto Forward curato dal Dipartimento di Epidemiologia del SS della Regione Lazio ASL Roma 1 e dal Pensiero Scientifico Editore hanno ritenuto opportuno dare il proprio contributo alla riflessione

2. Il funzionamento e l’organizzazione dei comitati etici

Il Regolamento 536/2014 pone diversi problemi che dovranno essere presi in considerazione per disegnare un funzionamento e un’organizzazione efficienti delle attività. Tra questi uno dei primi che sono stati segnalati vi è il fatto di chiedere ai CE di valutare la parte II senza esprimersi sui rischi e benefici del nuovo trattamento sperimentale contenuti nella parte I.

Il Regolamento 536 prevede che lo Stato membro relatore valuti la domanda di autorizzazione con riferimento ai seguenti aspetti compresi nella parte I:

a) Appartenenza alla categoria delle sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento;

b) Conformità al capo V per quanto riguarda: benefici terapeutici e per la salute pubblica (…), l’affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, tenendo conto degli approcci statistici, del disegno della sperimentazione clinica e della metodologia usata (compresi le dimensioni del campione e la randomizzazione, il medicinale di confronto e gli endpoint); rischi e gli inconvenienti per il soggetto;

c) Conformità ai requisiti in materia di fabbricazione e importazione dei medicinali sperimentali e dei medicinali ausiliari;

d) Conformità ai requisiti di etichettatura;

e) Completezza e adeguatezza del dossier per lo sperimentatore.

Il cuore della parte I sono quindi i rischi e i benefici tra cui tra l’altro vengono inseriti anche gli approcci statistici del disegno della sperimentazione clinica e della metodologia.

Il CE valuta quindi la parte II prevista dal Regolamento 536 all’art.7:

a. Consenso informato;

b. Retribuzione o indennizzo dei soggetti;

c. Arruolamento dei soggetti;

d. Trattamento dei dati;

e. Idoneità individui coinvolti nella conduzione della sperimentazione;

f. Idoneità siti della sperimentazione;

g. Risarcimento danni;

h. Conformità alle norme applicabili in materia di raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici del soggetto. •

Si crea quindi un “cortocircuito” in quanto, ad esempio, come può il CE valutare il consenso informato se non ha valutato rischi e benefici della sperimentazione? Tale incoerenza è amplificata dal fatto che all’articolo 6 del Regolamento 536 si rimanda come riferimento generale al capo V “Protezione dei soggetti e consenso informato” e a livello metodologico ci sono due aspetti incomprensibili nella classificazione: i benefici terapeutici per la salute pubblica vengono inseriti sotto la protezione dei soggetti e il consenso informato e la rilevanza della sperimentazione clinica/affidabilità e robustezza dei dati (tutta la parte statistica del protocollo) rientra nei benefici terapeutici e per la salute pubblica.

Questa classificazione non è coerente sotto il profilo della metodologia della ricerca, oltre al fatto che il capo V racchiude alcune voci dell’articolo 6 ed altre dell’articolo 7 e la divisione netta di un protocollo tra due organi di valutazione crea un grave ostacolo.

Quindi il Regolamento 536 ha ridimensionato il ruolo dei CE, che è definito ben diversamente in numerosi documenti, come, ad esempio, nelle “International ethical guidelines for health-related research involving humans” (linea guida 23) del Council for International Organizations of Medical Sciences - CIOMS (“Il comitato etico deve sempre avere la possibilità di unire revisione scientifica e revisione etica al fine di garantire il valore sociale della ricerca (...). La revisione etica deve considerare, tra gli altri aspetti: il disegno dello studio; le disposizioni per minimizzare il rischio; un adeguato bilanciamento dei rischi in relazione ai potenziali vantaggi individuali per i partecipanti e al valore sociale della ricerca; (...)”. L’assetto attuale tende a ridurre il ruolo dei CET a una mera funzione burocratica, difficilmente attuabile proprio per questa suddivisione poco ragionevole tra parte I e parte II.

■ In riferimento all’indipendenza dei CE, sarà indispensabile per un ricercatore chiedere la valutazione di un trial clinico a un CE diverso da quello del proprio Istituto? In caso di sperimentazioni accademiche a copertura dell’intero territorio nazionale, si dovrà richiedere il parere al CEN e non ci si potrà avvalere del parere di nessuno dei CE che rappresenti anche solo uno dei centri partecipanti allo studio?

In questo caso si renderà probabilmente necessario un chiarimento della norma che altrimenti lascia adito all’interpretazione libera e rischia di creare inutili difformità

tra i diversi CE. Occorrerà quindi sottolineare la distinzione tra l’indipendenza dei componenti e quella del centro tenendo magari conto che se i componenti del comitato etico non hanno conflitti di interesse verso lo studio in esame, questo potrà essere valutato dal comitato della stessa istituzione.

Il Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici (CCNCE) ha per esempio dato una risposta formale a un quesito che riguardava il conflitto di interesse del farmacista ospedaliero membro del CE che potenzialmente poteva rischiare di trovarsi in conflitto di interesse su tutte le sperimentazioni. A questo proposito ha definito che: “il farmacista ospedaliero che sia (anche) componente del CE del proprio centro di appartenenza può regolarmente partecipare alle sedute dello stesso ed esprimere in tale sede il proprio voto sugli studi all’ordine del giorno, anche in relazione a quelli in cui abbia svolto le attività, attribuitegli dalla legge, di normale esecuzione delle disposizioni del protocollo. Il farmacista dovrà ovviamente astenersi dal voto qualora si identifichi per lui, come per qualsiasi altro componente del comitato diverso dallo sperimentatore principale o co-sperimentatore (che per il loro ruolo sono tenuti all’astensione sullo studio specifico), un interesse personale (secondario) estraneo al normale svolgimento dei compiti di esecuzione del protocollo (ad es. rapporti diretti con il promotore, svolgimento di consulenze per esso o ricevimento di grant)” (CCNCE 2 marzo 2022).

■ Non sarebbe opportuno determinare criteri omogenei a livello regionale e/o nazionale per il reclutamento dei componenti dei CET? Quali criteri dovrebbero informare la scelta dei componenti dei CE? Cosa caratterizza specificamente la figura della persona esperta di bioetica per cui non esiste un albo professionale?

La composizione dei CET è un aspetto essenziale in quanto l’attività di valutazione richiesta richiede competenze diverse ma complementari fra loro. Per questa ragione è fondamentale che siano definiti dei criteri condivisi che possano guidare la selezione dei componenti. Potrebbe per esempio essere utile prevedere tra i componenti un esperto sulla normativa sulla privacy o un giurista esperto di regolazione delle sperimentazioni – campioni biologici oltre che dati. La nomina dei componenti del CET è di competenza delle Regioni e

delle Province autonome, quindi dovrebbe essere il Ministero a cambiare la norma o a dare indicazioni uniformi per cambiare i componenti del CET. Tuttavia, il Decreto 30 gennaio 2023, prevedendo requisiti minimi, consente la possibilità di includere anche altri componenti quali ad esempio l’esperto sulla normativa privacy proprio al fine di ottemperare ai compiti previsti dal Regolamento 536/2014. La Regione Emilia-Romagna ad esempio ha previsto la nomina di tali esperti nei propri CET.

■ Come sarà realizzato un coordinamento tra i diversi CET regionali?

Proprio la complessità della riorganizzazione potrebbe motivare un coordinamento attivo tra i CET delle diverse Regioni. In questo senso l’esistenza di un Centro di Coordinamento nazionale (CCNCE) aiuta. Tuttavia, sarebbe importante che a livello nazionale, o quantomeno regionale, esistesse la possibilità di mettere in coordinamento anche le segreterie dei diversi CE territoriali.

■ Come garantire la valutazione con procedure omogenee delle polizze assicurative?

La garanzia per chi si sottopone alla ricerca come paziente ma anche dello stesso sperimentatore ha bisogno di competenze specifiche che vanno via via approfondite ed aggiornate nel tempo. In questo ambito occorre creare un confronto continuo con le competenze legali a livello nazionale e regionale.

■ Perché non precisare – nell’ambito della valutazione dei CE – la distinzione tra sponsor profit e non- profit?

Vi sono diversi aspetti della sperimentazione profit e non profit che si sovrappongono e confliggono tra loro. Anche in questo caso un confronto continuo a livello nazionale permetterebbe di precisare e aggiornare quali sono i confini che debbano essere mantenuti. Lo stesso Regolamento 536 non fa distinzione tra le due tipologie benché nella pratica ci sia una grande distanza tra la funzionalità degli studi profit e quella degli studi indipendenti (talvolta anche riguardo la qualità, grazie alle risorse a disposizione che nel primo caso sono maggiori rispetto a quanto possano investire le istituzioni e gli enti pubblici).

■ Come promuovere nell’ambito dell’attività dei CET l’utilizzo e la diffusione dei risultati dei registri nazionali ed internazionali sulle sperimentazioni cliniche?

Vedi pag. 6

■ Come distinguere tra diversi protocolli di ricerca?

Occorre considerare che esistono importanti differenze tra protocolli di ricerca (che includono anche studi osservazionali) e protocolli che disegnano attività di monitoraggio e/o servizio utili allo studio della storia naturale delle patologie e del consumo di risorse. Sarebbe utile condividere una classificazione generale associata ad un nomenclatore che eviti di utilizzare terminologie differenti per disegni di studi molto simili tra loro. Ciò permetterebbe sia ai ricercatori, sia agli sponsor e agli stessi CET di intendersi in modo più semplice evitando inutili confusioni.

■ Non converrebbe definire meglio le situazioni in cui può essere soppresso un CEN?

L’eventualità della sospensione dell’attività di un CEN dovrebbe essere considerata, anche per definire con maggiore concretezza il ruolo e la funzione di questi organismi.

■ È possibile prevedere a livello del Coordinamento nazionale dei CE (istituzione autonoma presso AIFA) uno sportello per risolvere i quesiti più frequenti soprattutto in questa fase di avvio della nuova procedura?

I prossimi mesi saranno cruciali per l’implementazione delle nuove regole relative ai CET/CEN. Occorre pensare a una fase di transizione dove tutti gli attori cercheranno risposte a quesiti specifici o anche di carattere generale. In questo contesto prevedere uno sportello che aiutasse a formulare risposte standard e condivise aiuterebbe il processo verso una nuova governance dei CET/CEN.

Si osserva che nel nuovo scenario regolatorio non si è tenuto conto di alcuni aspetti che coinvolgono le aziende sanitarie, ormai distanti rispetto ai CET/CEN, in quanto l’effettivo inizio delle sperimentazioni/ indagini cliniche/studi osservazionali farmacologici potrebbe venire rallentato dai processi a cui devono attenersi le aziende sanitarie. Di seguito alcune criticità quali spunto di riflessione.

a. Uno degli elementi di criticità riguarda la valutazione di fattibilità e sostenibilità aziendale delle sperimentazioni cliniche farmacologiche, delle indagini cliniche con device e degli studi osservazionali farmacologici prospettici, che erano sottoposti solo al CE coordinatore e dal 7 giugno 2023 ai CET/CEN individuati dai Promotori/Sponsor o dall’AIFA.

Relativamente alle sperimentazioni cliniche farmacologiche secondo Reg. UE 2014/536, con modalità di procedura urgente, viene richiesto al Direttore Generale dell’Azienda sanitaria di sottoscrivere un modulo di idoneità sito specifico elaborato a livello europeo e adottato a livello nazionale, che, però, in modo generico raccoglie solo alcune informazioni sulla struttura, le tecnologie a disposizione e sulle competenze del PI e dei co-PI. Pertanto, le Aziende sanitarie sono costrette ad effettuare tali verifiche in modo completo solo a valle delle autorizzazioni delle Autorità Competenti e dei pareri del CET/CEN e questo, ovviamente, può far rallentare il processo che prelude alla delibera di autorizzazione aziendale e alla stipula del relativo contratto con il Promotore/Sponsor, che peraltro dovrebbe essere stipulato entro 7 gg. dall’autorizzazione da parte dell’AIFA e dalla comunicazione del parere favorevole del CET/CEN.

Non dimentichiamo che il processo di valutazione della fattibilità/sostenibilità prevede una verifica puntuale di diversi aspetti fondamentali, quali ad esempio la fornitura di beni in comodato, l’adesione di altri servizi aziendali coinvolti nella sperimentazione/indagine clinica, la presenza di

autorizzazioni di altre Autorità competenti, quali ad esempio il Ministero della Salute, la verifica che nel contratto non siano previste procedure aziendali , magari approvate dal CET/CEN, ma non effettivamente presenti in Azienda.

b. Per quanto riguarda le specifiche responsabilità attribuite ai CET/CEN quali la valutazione della idoneità delle polizze assicurative in osservanza al D.M. 14.07.2009 e la verifica dell’indipendenza delle sperimentazioni/studi osservazionali ai sensi del D.M. 30.11.2021 (ove è fondamentale visionare l’agreement tra il promotore no profit e il terzo finanziatore), si auspica che tali verifiche siano attentamente svolte dal CET/CEN individuato e che, pertanto, non vi siano ricadute negative né sui pazienti convolti nella sperimentazione, né sulle aziende stesse partecipanti.

c. Una diversa questione riguarda gli aspetti di protezione dei dati personali dei pazienti. È vero che il Reg. UE 2014/536 dà mandato ai CET/CEN di verificare gli aspetti privacy (art. 7), ma la responsabilità dell’osservanza della relativa normativa ricade sul Titolare del trattamento (legale rappresentante dell’Azienda sanitaria cui i pazienti afferiscono) e sul delegato del trattamento (Sperimentatore Principale). Pertanto, se la documentazione per il paziente approvata dal CET/CEN contiene criticità o è difforme rispetto alla normativa di settore, ne rispondono solo il Titolare del trattamento e il suo delegato.

Purtroppo la criticità rappresentata si scontra con la attuale normativa e con le FAQ AIFA che prevedono quali unici documenti da sottoporre ai pazienti solo quelli approvati dal CET/CEN.

Di questa tematica sono stati investiti i DPO aziendali, ma occorre chiarire come poter superare questa criticità in caso di ispezione del Garante per la Protezione dei dati personali presso l’Azienda sanitaria partecipante.

3. Cosa cambia nel rapporto tra azienda sanitaria e comitato etico nella filiera

4. Il ruolo dei comitati etici

■ Non sarebbe opportuno chiarire il ruolo dei CET nella valutazione degli studi osservazionali?

La nuova regolamentazione chiede ai comitati etici territoriali di occuparsi degli studi osservazionali di tipo farmacologico mentre non definisce chiaramente chi si dovrà occupare di tutti gli altri. Si tratta dei registri di patologia o della sorveglianza (impropriamente definiti “registri”, in quanto i registri sono istituiti con norme nazionali o Regionali), che non è spesso chiaro se debbano o meno passare per un’autorizzazione da parte dei CET. In questo ambito sarebbe opportuno anche chiarire quale sia il ruolo dei CET nel vigilare il rispetto o meno delle regole che riguardano la privacy e delle norme definite da parte del Garante per la protezione dei dati personali. Il nuovo documento redatto dal Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici, similmente a quanto viene fatto nel presente lavoro, elenca le diverse criticità normative sul trattamento dei dati personali nella ricerca osservazionale. Tuttavia, manca una specifica indicazione dal Garante per la Protezione dei Dati Personali su chi dovrà svolgere un preciso lavoro di sorveglianza su questo tipo di studi in merito alla materia del trattamento dei dati personali.

In particolare andrebbe separatamente chiarito il ruolo del CET in relazione a studi farmacologici prospettici vs. retrospettivi attraverso utilizzo secondario di dati sanitari già raccolti non per fini di ricerca (es. flussi correnti). In quest’ultimo caso andrebbe fatta chiarezza sul ruolo del CET per approvazione di studi retrospettivi condotti attraverso reti distribuite di banche dati amministrative multiregionali che adottino un common data model ed altri strumenti che permettano il rispetto della normativa sulla protezione dei dati sanitari.

■ Il riconoscimento della funzione formativa dei CET/CEN è importante: perché limitare l’ambito alle tematiche riguardanti la bioetica? Non sarebbe utile un contributo educazionale dei CET/CEN ai principi della metodologia della ricerca?

Nel tempo è diventato sempre più evidente che i comitati etici sono un punto di osservazione privilegiato rispetto alle innovazioni terapeutiche e anche una palestra formativa eccezionale per quanto riguarda la metodologia della ricerca. In pratica chi lavora a vario titolo nei CET/CEN è esposto a tematiche che non riguardano solo quesiti di tipo etico, ma anche di tipo metodologico, regolatorio, legale e organizzativo e altro ancora associato all’attività di ricerca

clinica. Sarebbe un peccato non organizzare i nuovi CET/CEN senza tener conto di questa opportunità e contributo educazionale per diverse figure professionali, magari in collaborazione con specifiche società scientifiche che hanno competenza in materia.

■ Come prevedere un’attività formativa rivolta alle segreterie dei CET?

Le segreterie dei CET hanno sviluppato competenze e professionalità che possono essere molto utili all’attività di management della ricerca qualora si riuscisse a mettere a sistema questa attività. In pratica non si tratta solo più di un’attività amministrativa e di gestione documentale delle attività dei CET. In questo contesto anche il coordinamento almeno a livello regionale delle segreterie, come in alcune realtà regionali avviene, potrebbe influire molto sull’efficienza dei CET condividendo procedure e format che agevolino il lavoro di revisione degli studi. La riduzione del numero dei CET impone una maggiore efficienza delle segreterie e dei CET stessi e bisognerà prevedere un’attività di formazione che garantisca la continuità nel tempo.

■ Come è possibile supportare le segreterie dei CET in questa fase di transizione dalla vecchia alla nuova regolamentazione sui CET?

Sono numerose le difficoltà che le segreterie dei CET si trovano ad affrontare in questo momento e di seguito vengono elencate quelle su cui è indispensabile intervenire tempestivamente:

• Uniformarsi allo schema di regolamento di funzionamento dei Comitati Etici redatto dal CCNCE

• Ottimizzare la piattaforma CTIS (per esempio non è possibile al momento integrare i documenti se non dopo una “Request For Information” e non è prevista l’appendice 5 utile per stilare il DAR (Draft Assessment Report)

• Incrementare il personale alla luce del volume delle nuove attività tenendo presente che al momento sono coinvolti professionisti che svolgono anche altre attività

• Avere chiare linee guida per gli studi osservazionali, dispositivi medici, usi compassionevoli

• Ottimizzare il portale degli studi osservazionali che non è ancora perfettamente funzionante

• Implementare una piattaforma unica che renda facile l’accesso alle segreterie e ai membri dei comitati etici in modo che sia possibile visionare tutta la documentazione relativa alla sperimentazione oggetto di valutazione (tale documentazione dovrà essere inserita dalle segreterie)

• Chiarire come verranno gestiti i finanziamenti (per esempio, il gettone di presenza dei componenti dei CE come e da chi verrà pagato?), pur ricordando che il controllo della gestione del fondo dei CET e del bilancio è di competenza Regionale, e già alcune Regioni stanno

procedendo con la relativa regolamentazione e stanno affrontando la criticità relativa alla sostenibilità dei CET e anche delle relative segreterie, che da decreto, dovrebbero sostenersi con gli introiti derivanti dalle tariffe previste per gli studi di competenza residuale

■ Perché non affidare ai CET il controllo sull’avvenuta pubblicazione dei risultati degli studi?

Uno dei maggiori rischi per un CET/CEN è quello di permettere che uno studio non si concluda con la pubblicazione dei suoi risultati. In questo caso verrebbe a mancare una delle più importanti giustificazioni a sostegno di un’esposizione del paziente alla terapia sperimentale o al suo controllo sia che sia efficace o meno. Purtroppo, fino ad oggi i CE non hanno mai giocato un ruolo rilevante nell’ambito della trasparenza dei dati. Occorrerebbe sviluppare quindi degli strumenti che permettano agli stessi CET/CEN di diventare dei garanti della pubblicazione dei dati e alla loro corretta divulgazione, o quanto meno verificare la corretta registrazione degli studi clinici sia sperimentali che osservazionali negli appositi registri (es. EU-PAS register) ed il loro aggiornamento con risultati finali ed eventuali pubblicazioni.

■ Considerato il problema del publication bias, i CET/CEN non potrebbero vigilare anche sulla pubblicazione (in ogni forma) dei protocolli e dei risultati degli studi approvati?

Se si osservano i protocolli approvati o meno con metodiche di tipo epidemiologico è possibile sviluppare analisi sia descrittive sia di confronto capaci di monitorare nel tempo diversi fenomeni distorsivi o migliorativi della ricerca. Il punto di osservazione dei CET/CEN rappresenta in questo senso un’opportunità per rendere le sperimentazioni sempre più efficienti e rispondenti a reali bisogni di salute. Bisognerebbe sviluppare strategie che rendano però sostenibile da parte dei CET/CEN un monitoraggio sul publication bias.

■ Per ridurre il research waste, perché non prevedere tra le funzioni dei CET/CEN lo svolgimento di “rapid systematic review” per evitare la duplicazione di sperimentazioni inutili? A questo riguardo, perché non prevedere la presenza nei CET/CEN di un documentalista?

Tra i rischi della ricerca cinica ve ne sono diversi evitabili e tra questi la ridondanza di sperimentazioni già effettuate e interventi clinici che presentano in letteratura delle risposte già chiare e che non è utile replicare. In questo ambito la possibilità di poter effettuare delle revisioni sistematiche rapide permette di valutare in maniera più consapevole quesiti di ricerca che difficilmente possono apportare benefici alla qualità di cura dei pazienti e che

potrebbero esporre a inutili rischi i pazienti arruolati. L’attività di trasparenza a cui si è già accennato in precedenza a partire dai CE potrebbe fornire un valido aiuto a questa attività. Tali valutazioni andrebbero fatte con accortezza ed in generale sarebbe utile che ci fosse un lavoro preparatorio da parte delle segreterie dei CE che possano condividere con membri CE informazioni preliminari sugli studi in valutazione.

■ I CET/CEN potrebbero promuovere una maggiore qualità delle pubblicazioni in termini di coerenza tra i risultati degli studi e i contenuti delle press release diffuse dai centri di ricerca o dalle industrie?

Come hanno sottolineato diversi studi pubblicati negli ultimi anni, non è infrequente che i risultati di studi siano riportati in modo inappropriato, alimentando aspettative ingiustificate nella popolazione raggiunta dai resoconti dei media. I CET/ CEN potrebbero esercitare anche un’attività di controllo sui comunicati stampa diffusi dai centri di ricerca coinvolti negli studi e dagli sponsor, verificando una rispondenza tra i risultati della ricerca e i contenuti dei comunicati stampa. Si potrebbe quanto meno richiedere che gli sperimentatori principali per conoscenza condividano con CET/CEN press release dei risultati degli studi sottomessi.

■ Perché non assegnare ai CET/CEN anche un ruolo nella cosiddetta “epidemiologia della ricerca” dove l’analisi aggregata per aree terapeutiche dei diversi protocolli produce valutazioni critiche e la generazione di nuovi e originali quesiti di ricerca?

■ Come capitalizzare i risultati del lavoro dei CET in termini di raccolta e sistematizzazione di dati originali, ad esempio, sugli usi compassionevoli o speciali di nuove terapie?

I CET sono spesso coinvolti nell’approvazione di usi singoli, off label e non ripetitivi di terapie comunque sperimentali. Anche in questi casi, oltre al tema etico, vi è la necessità di affrontare alcuni aspetti metodologici, regolatori ed evitare la dispersione di informazioni alle volte preziose. Queste ultime potrebbero spesso generare una base ottimale per quesiti di ricerca specifici e protocolli di studi che portino a veri e propri studi clinici. In questo senso il coordinamento tra i diversi CET e le attività delle segreterie potrebbero fornire un contributo importante al sostegno della ricerca clinica più appropriata. Sarebbe ideale creare network di CET con registro condiviso in cui inserire informazioni, ad esempio, su uso dei farmaci compassionevole o off-label.

■ Come può il Centro di Coordinamento Nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici contribuire a rispondere ai quesiti qui riportati?

Attualmente il Centro di Coordinamento nazionale dei CE può fare poco per rispondere alle domande che sono in discussione, in quanto il suo mandato è limitato.

Il centro di coordinamento nazionale dei CE ha funzioni di coordinamento, indirizzo e monitoraggio delle attività di valutazione degli aspetti etici relativi alle sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano demandate ai CET e alle indagini cliniche su dispositivi medici. Quindi, il Centro di Coordinamento ha competenza su una piccola parte degli studi clinici, che a loro volta sono una piccolissima parte dell’attività dei CET.

Inoltre, ai sensi della legge, interviene su richiesta dei singoli CET con funzione di supporto, consulenza e monitoraggio; effettua la revisione di studi per i quali sono segnalati eventi avversi; propone al ministro la soppressione dei CE inadempienti.

La lunga lista di quesiti non finisce qui e sicuramente potrebbe essere arricchita da una discussione franca con tutti gli attori coinvolti nelle attività dei nuovi CET/CEN. Di certo, sarebbe opportuno che gli esperti che hanno un ruolo tanto delicato nell’ambito delle sperimentazioni clinica assumano un approccio simile al ricercatore nel senso di osservare, interpretare e correggere per tempo regole e procedure utili a non ostacolare la buona ricerca clinica. Occorrerà del tempo per mettere a fuoco il miglior modello possibile di lavoro, ma come ogni sperimentazione clinica utile deve partire da un quesito clinico rilevante anche noi abbiamo pensato fosse importante aiutare la discussione mettendo in fila domande e quesiti ragionati sui CET/CEN in modo di per facilitare la formulazione delle migliori risposte possibili. ■