IL FUTURO È ADESSO Radio-223, regorafenib e sorafenib in primo piano

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a Journal of Experimental and Clinical Oncology O FFICIAL J OURNAL OF S OCIETÀ I TALIANA DI C ANCEROLOGIA A SSOCIAZIONE I TALIANA DI O NCOLOGIA M EDICA S OCIETÀ I TALIANA DI C HIRURGIA O NCOLOGICA AND A SSOCIAZIONE I TALIANA DI R ADIOTERAPIA O NCOLOGICA

IL FUTURO È ADESSO Radio-223, regorafenib e sorafenib in primo piano Simposio Bayer - AIOM 2014 Reprint from Tumori, Volume 100, Number 6, November-December 2014

Il Pensiero Scientifico Editore

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OSSERVATORIO

Report congressuali e notizie dalla ricerca aziendale

IL FUTURO È ADESSO Radio-223, regorafenib e sorafenib in primo piano Simposio Bayer - AIOM 2014

Il Convegno AIOM 2014 è stato l’occasione per fare il punto su sviluppo e applicazione clinica dei più importanti agenti farmacologici attivi nelle varie patologie neoplastiche. Tra questi, radio-223 nella prostata, regorafenib nel colon-retto, sorafenib nell’epatocarcinoma, nel rene e nella tiroide. Ne abbiamo parlato con Sergio Bracarda, Fortunato Ciardiello e Armando Santoro, relatori al simposio dedicato a queste molecole. Francesco Cognetti, che ha coordinato l’incontro, fa una panoramica degli argomenti trattati.

PERCHÉ “IL FUTURO È ADESSO”?

Francesco Cognetti, Responsabile Divisione Oncologia Medica A dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma

Introduzione Negli ultimi anni l’aumento delle conoscenze nel campo della biologia molecolare e i vertiginosi progressi nello sviluppo di un numero davvero notevole di farmaci hanno creato una vera e propria commistione di presente e futuro: non si fa in tempo a metabolizzare le nuove informazioni e ad applicarle nella pratica clinica, che già ce ne sono di nuove. È davvero necessario quindi

La videointervista a Francesco Cognetti: http://oncoinfo.it/, Video, AIOM 2014, Il futuro è adesso

trovare delle occasioni per rianalizzare le informazioni e confrontarsi sul loro valore clinico, a maggior ragione perché relative a farmaci, come in questo caso, efficaci per pazienti con malattie gravi ed in fase avanzata.

Conclusioni In conclusione ritengo di dover sintetizzare gli elementi più rilevanti emersi nelle tre relazioni sui diversi Farmaci considerati.

Radio-223 è un radiofarmaco indicato per il trattamento di pazienti affetti da neoplasia della prostata resistente alla castrazione (mCRPC), con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali. Questo farmaco, nello studio registrativo ALSYMPCA, ha dimostrato di prolungare significativamente la sopravvivenza globale in pazienti con mCRPC con una riduzione del 30% del rischio di morte rispetto a placebo. Il tempo al primo evento scheletrico è stato significativamente superiore nei pazienti trattati con radio-223. Inoltre radio-223 è un farmaco ben tollerato che non necessita una variazione della posologia nei pazienti con insufficienza epatica, renale o in pazienti anziani. Il numero complessivo di eventi avversi è stato inferiore nel braccio sperimentale rispetto al braccio placebo.

Regorafenib aumenta la sopravvivenza in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico pretrattati con chemioterapia e farmaci biologici. La sua efficacia è dimostrata in due studi clinici di fase III, CORRECT e CONCUR in popolazioni diverse. Nei pazienti affetti da GIST, regorafenib è l’unico farmaco che ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza li-

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bera da progressione di malattia dopo trattamento con imatinib e sunitinib. Grazie ai risultati di questi studi clinici registrativi, regorafenib è raccomandato nelle linee guida per il trattamento del mCRC e dei GIST.

RADIO-223: UNA RIVOLUZIONE NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA PROSTATICO RESISTENTE ALLA CASTRAZIONE Sergio Bracarda, Direttore UO Oncologia Medica – AUSL 8, Arezzo

Infine, un farmaco che usiamo da molto tempo, sorafenib, è indicato in diverse patologie: è l’unico farmaco sistemico utilizzato nel trattamento dell’epatocarcinoma. Un’altra indicazione di questo farmaco è il carcinoma renale, dove è una opzione rilevante per la II linea di trattamento biologico. Secondo le linee guida ESMO, è una delle opzioni di I linea di trattamento, o linee successive alla II. La terza indicazione di sorafenib è nel carcinoma differenziato (follicolare, papillare o a cellule di Hurtle) della tiroide, dove nello studio registrativo ha aumentato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione di malattia.

Nel trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione siamo di fronte a un cambiamento quasi epocale di gestione. Negli ultimi due anni si sono resi disponibili nuovi farmaci. Alcuni interagiscono con quello che viene considerato il motore della cellula tumorale prostatica, cioè l’androgenic receptor. Concentrando la nostra azione solo su questo meccanismo, potremmo andare incontro a una selezione negativa: i pazienti che rispondono a una prima opzione di trattamento potrebbero rispondere meno a un successivo trattamento antiandrogenico. Avere delle possibilità di trattamento alternative è quindi importante.

La videointervista a Sergio Bracarda: http://oncoinfo.it/, Video, AIOM 2014, Il futuro è adesso

Radio-223 Il radio-223 (sotto forma di radio-223 dicloruro) mima il calcio e si lega selettivamente all’osso, in particolare alle aree interessate da metastasi, tramite la formazione di complessi con il minerale osseo idrossiapatite. L’elevato trasferimento lineare di energia da parte delle particelle alfa (80 keV/micrometro) induce con alta frequenza rotture della doppia elica del DNA delle cellule tumorali adiacenti, con conseguente potente effetto citotossico. Anche effetti addizionali sul microambiente del tumore, compresi osteoblasti ed osteoclasti, contribuiscono all’efficacia in vivo. Il raggio d’azione delle particelle alfa emesse dal radio-223 è inferiore a 100 micrometri (meno di 10 diametri cellulari), il che riduce il danno ai tessuti normali circostanti.

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IL FUTURO È ADESSO RADIO-223, REGORAFENIB E SORAFENIB IN PRIMO PIANO Simposio Bayer - AIOM 2014

Il radio-223 agisce con un meccanismo d’azione completamente diverso, e offre un vantaggio in sopravvivenza: il farmaco induce un danno irreversibile alla doppia elica del DNA, con un elevato effetto sulle cellule tumorali ma con una limitata penetrazione nello spazio, quindi con una bassa tossicità midollare. In questo modo il farmaco si concentra sul principale bersaglio del tumore prostatico, cioè le lesioni ossee.

Il farmaco potrebbe essere compatibile con altre opzioni terapeutiche, anche potenzialmente in associazione (attualmente ci sono studi in corso). Dall’attuale scenario terapeutico si attende nei prossimi anni un incremento rilevante della sopravvivenza.

ll radio-223 nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione Il radio-223 è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore della prostata resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note.

Caratteristiche principali • Prolungamento della sopravvivenza globale, con una riduzione del 30% del rischio di morte.

• L’effetto del radio-223 è stato coerente in tutti i sottogruppi, sia nel setting pre-, sia nel setting post-docetaxel.

• Il numero complessivo di eventi avversi è stato inferiore nel gruppo trattato con radio-223 rispetto al gruppo placebo; risultati migliori rispetto al gruppo placebo si sono osservati anche per la qualità della vita.

• Meccanismo d’azione innovativo: il radio-223 induce danni alla doppia elica del DNA. Grazie al raggio d’azione corto (fino a 100 micrometri), la tossicità ematologica è limitata.

• Non è necessaria variazione della posologia nei pazienti con insufficienza epatica o renale, o in pazienti anziani.

Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med

2013; 369(3): 213-223. Brechbiel M. Targeted alpha-Therapy.

Dalton Trans 2007;3:4918-4928. Bruland ØS et al. High-Linear Energy Transfer Irradiation Targeted to Skeletal Metastases by the alpha-Emitter 223Ra: Adjuvant or Alternative to Conventional Modalities? Clin Cancer Res 2006; 12:6250s-7s; Henriksen G et al. Significant Antitumor Effect from Boneseeking, alpha-Particle-emitting 223Ra Demonstrated in an Experimental Skeletal Metastases Model. Cancer Res 2002; 62(11): 3120–5. Xofigo: SmPC.

Lo studio ALSYMPCA Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer Patients Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al.

Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3): 213-223 Radium-223 and Metastatic Prostate Cancer (Video): http://www.youtube.com/watch?v=79tPqC3ARR4

Vapiwala N, Glatstein E. Fighting Prostate Cancer with Radium-223 — Not Your Madame's Isotope. N Engl J Med 2013; 369:276-278

Sul New England Journal of Medicine del 18 luglio 2013 sono stati pubblicati i risultati dello studio ALSYMPCA, con un editoriale di commento. Sempre sul NEJM una videoanimazione illustra il meccanismo d’azione del radio-223.

Lo studio Metodo. Studio randomizzato di fase III condotto su 921 pazienti con neoplasia della prostata resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali. A 614 pazienti è stato somministrato il radio-223 e a 307 il placebo. End-point primario: sopravvivenza globale.

Il principale end-point secondario: il tempo al primo evento scheletrico sintomatico.

Risultati. Prolungamento significativo della sopravvivenza globale nei pazienti trattati con radio223 (14,9 mesi vs 11,3 mesi); riduzione del rischio di morte del 30% (HR = 0,70). Anche il tempo al primo evento scheletrico è stato significativamente superiore nei pazienti trattati con radio-223 (15,6 mesi vs 9,8).

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Prognosi sulla base della localizzazione delle metastasi nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione

Sede metastasi

%

OS

Metastasi ossee Linfonodi Metastasi viscerali Fegato Polmoni

79 5 16 7 8

20 m 27 m 14 m 12 m 17 m

M, mesi. OS, sopravvivenza globale. Modificata da Halabi, ASCO 2014.

Il disegno dello studio Alsympca

1 iniezione ev + migliore terapia standard a intervalli di 4 settimane per 6 cicli 5DGLR + migliore terapia standard

Stratificazione ‡ $/3 WRWDOH 8 / YV • 8 / ‡ 8VR GL ELIRVIRQDWL Vu YV QR

‡ 7UDWWDPHQWR SUHFHGHQWH FRQ GRFHWD[HO Vu YV QR

5DQGRPL]]D]LRQH Placebo + migliore terapia standard 1 P&53&

6

Principali criteri di inclusione ‡ &RQIHUPD GL &53& VLQWRPDWLFR ‡ 0HWDVWDVL RVVHH • ‡ $VVHQ]D GL PHWDVWDVL YLVFHUDOL QRWH ‡ 3RVW GRFHWD[HO R QRQ LGRQHL SHU GRFHWD[HO

8

18

Valutazioni CRPC, carcinoma prostatico resistente alla castrazione. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:213-223

0HVL

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IL FUTURO Ăˆ ADESSO RADIO-223, REGORAFENIB E SORAFENIB IN PRIMO PIANO Simposio Bayer - AIOM 2014

Alsympca-sopravvivenza globale (A) e tempo dal primo evento scheletrico (B)

B. Tempo al primo evento scheletrico sintomatico

100

100

90

90

80

80

Pazienti senza evento scheletrico sintomatico (%)

Sopravvivenza (%)

A. Sopravvivenza globale

70 60 50 40 30 20 Radio-223 (OS mediana, 14,9 mesi) Placebo (OS mediana, 11,3 mesi)

10 0 0

3

6

40 Radio-223 (tempo mediano DO SULPR 66( PHVL

30 20

Placebo (tempo mediano DO SULPR 66( PHVL

0

7 4

1 2

0 1

Placebo

14,9

11,3

Hazard Ratio

0 0

0

0,581-0,832

P value

<0,0001

Tempo mediano al primo SSE, mesi Hazard Ratio

26 PHGLDQD Ń&#x192; P 0RGLILFDWD GD 3DUNHU

63 20

31 9

24

27

30

8 4

1 1

0 0

8 7

Placebo (n = 307)

15,6

9,8 0,568

95% CI

0,52-0,83

P value

0,00037

0RGLILFDWD GD 3DUNHU 66( HYHQWR VFKHOHWULFR VLQWRPDWLFR

LETTURE DI RIFERIMENTO Parker C, Heinrich D, Oâ&#x20AC;&#x2122;Sullivan JM. Overall survival benefit of radium-223 chloride (Alpharadin) in the treatment of patients with symptomatic bone metastases in castration-resistant prostate cancer (CRPC): a phase III randomized trial (ALSYMPCA). Presented at the European Multidisciplinary Cancer Congress, September 23-27, 2011, Stockholm, Sweden (abstr E16-2669).

Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emit-

6 9 12 15 18 21 Mesi dalla randomizzazione

Radio-223 (n = 614)

0,695

95% CI

3

No. a rischio Radio-223 614 496 342 199 129 Placebo 307 211 117 56 36

CRPC, carcinoma prostatico resistente alla castrazione

2.

50

10

Radio-223 OS mediana, mesi

1.

60

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Mesi dalla randomizzazione

No. a rischio Radio-223 614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 Placebo 307 288 228 157 103 67 39 24 14 7

1

70

3.

ter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3):213-223.

Halabi S, Kelly WK, Zhou H et al. The site of visceral metastases (mets) to predict n/a n/a overall survival (OS) in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients (pts): A metaanalysis of five phase III trials. American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (May 30-June 3, 2014, Chicago (IL), oral session. J Clin Oncol 32:5s (suppl; abstr 5002), 2014. (http://abstracts.asco.org/144/AbstView_144_129874.htm)

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REGORAFENIB: UN NUOVO TRATTAMENTO EVIDENCE-BASED Fortunato Ciardiello, Presidente eletto ESMO, Professore Ordinario di Oncologia Medica, Seconda Università degli Studi di Napoli, Direttore Dipartimento Universitario Medico-Chirurgico di Internistica Clinica e Sperimentale “F. Magrassi e A. Lanzara”, Napoli

Regorafenib è un farmaco importante nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico perché è il trattamento standard, dopo fallimento delle terapie convenzionali contenenti chemioterapici e farmaci a bersaglio molecolare come anti-epidermal growth factor receptors o antiangiogenici.

Si parla di “evidence-based medicine” con alto livello di evidenza scientifica. Due studi di fase III, CORRECT e CONCUR, hanno dimostrato l’efficacia di regorafenib in una popolazione di pazienti affetta da carcinoma del colon-retto metastatico ampiamente pretrattata, per i quali prima dell’avvento di questo farmaco non esisteva nessuna ulteriore opzione. La sopravvivenza di questi pazienti è stata aumentata in maniera statisticamente significativa.

Lo studio CORRECT (Colorectal cancer treated with regorafenib or placebo after failure of standard therapy) è stato eseguito a livello mondiale, lo studio CONCUR (Asian Subjects With Metastatic Colorectal Cancer Treated With Regorafenib or Placebo After Failure of Standard Therapy), più recente, è stato eseguito in paesi asiatici prevalentemente in Cina. In entrambi gli studi si dimostra che la sopravvivenza dei pazienti trattati con regorafenib è prolungata rispetto al placebo.

Regorafenib è il primo farmaco attivo in una popolazione di pazienti in cui non esisteva ancora nessun ulteriore trattamento efficace, probabilmente grazie al suo innovativo meccanismo d’azione. Si tratta di un inibitore di più bersagli molecolari che agisce sull’angiogenesi, sull’oncogenesi e sul microambiente tumorale. Questi bersagli molecolari potrebbero essere estremamente importanti nell’acquisizione dei meccanismi di resistenza ai farmaci citotossici o agli altri agenti biologici utilizzati precedentemente nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico.

Regorafenib Regorafenib è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto (mCRC) precedentemente trattati oppure non candidabili al trattamento con le terapie disponibili o con tumori stromali gastrointestinali (gastrointestinal stromal tumors, GIST) non resecabili o metastatici, dopo progressione di malattia o intolleranti al trattamento precedente con imatinib e sunitinib1*.

• L’efficacia di regorafenib nei pazienti con mCRC è stata dimostrata in due studi clinici di fase III, CORRECT e CONCUR2,3.

• Nei pazienti con GIST, regorafenib è l’unico farmaco che dimostra un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) dopo trattamento con imatinib e sunitinib4.

• Regorafenib è raccomandato nelle linee guida per il trattamento del mCRC e dei GIST5,6.

1Regorafenib

La videointervista a Fortunato Ciardiello: http://oncoinfo.it/, Video, AIOM 2014, Il futuro è adesso

Summary of Product Characteristics; 2Grothey A, et al. Lancet 2013; 381(9863): 303-312; 3Li J, et al.

Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O0023; 4Demetri GD, et al. Lancet 2013; 381:295-302; 5E. Van Cutsem, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii1–iii9, 2014 Published online 4 September 2014; 6Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii21–iii26, 2014. * Approved by EMA.

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IL FUTURO Ă&#x2C6; ADESSO RADIO-223, REGORAFENIB E SORAFENIB IN PRIMO PIANO Simposio Bayer - AIOM 2014

Studio CORRECT1: riduzione del 23% del rischio di morte (endpoint primario)

Studio CONCUR2: riduzione del 45% del rischio di morte (endpoint primario)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Sopravvivenza globale (%)

Sopravvivenza globale (%)

Miglioramento significativo della sopravvivenza globale con regorafenib vs placebo negli studi CORRECT1 e CONCUR2

Regorafenib 160mg + BSC Placebo + BSC 0

2

0

6 8 4 10 12 Tempo dalla randomizzazione (mesi)

CORRECT OS mediana, mesi HR (95% CI)

Regorafenib n = 505

Placebo n = 255

6,4

5,0

0,77 (0,64-0,94)

P value

Regorafenib 160mg + BSC Placebo + BSC 100 200 300 400 Giorni dalla randomizzazione

Regorafenib n = 136

Placebo n = 68

OS mediana, mesi

8,8

6,3

HR (95% CI)

0,550 (0,395-0,765)

CONCUR

P value

0,0052

500

0,0002 (1-sided)

BSC, migliore terapia di supporto; OS, sopravvivenza globale 1

Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312; 2Li J, et al. Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023; Levels per Van Cutsem E, et al.

Ann Oncol. 2014; epub ahead of print. doi: 10.1093 / annonc / mdu260.

Miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione di malattia, endpoint secondario di regorafenib vs placebo negli studi CORRECT1 e CONCUR2

CORRECT PFS mediana, mesi HR (95% CI) P value

Regorafenib n = 505

Placebo n = 255

1,9

1,7

0,49 (0,42â&#x20AC;&#x201C;0,58) <0,0001

CONCUR2: riduzione del 69% del rischio di progressione o morte 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Regorafenib 160mg + BSC 0,2 Placebo + BSC 0,1 0 0 100 200 300 400 500 Giorni dalla randomizzazione

Funzione della distribuzione della PFS

Funzione della distribuzione della PFS

CORRECT1: riduzione del 51% del rischio di progressione o di morte 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Regorafenib 160mg + BSC 0,2 Placebo + BSC 0,1 0 4 10 12 0 2 6 8 Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Regorafenib n = 136

Placebo n = 68

PFS mediana, mesi

3,2

1,7

HR (95% CI)

0,311 (0,222-0,435)

CONCUR

P value

<0,0001 (1-sided)

BSC, migliore terapia di supporto; IQR, scarto interquartile; PFS, sopravvivenza libera da progressione 1

Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312; 2Li J, et al. Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023.

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OSSERVATORIO Report congressuali e notizie dalla ricerca aziendale

Lo studio CORRECT Grothey A, et al.

Lancet, 2013

Background. Lo studio CORRECT è uno studio internazionale multicentrico randomizzato in doppio cieco, controllato, contro placebo, che ha arruolato 760 pazienti affetti da mCRC, la cui malattia è andata in progressione dopo aver ricevuto le terapie standard. Lo studio CORRECT è stato condotto in Nord America, Europa, Cina, Giappone e Australia.

I pazienti sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a ricevere regorafenib più terapia di supporto (best supportive care, BSC) o placebo più BSC. I pazienti sono stati trattati con 160 mg di regorafenib (o del corrispondente placebo) più BSC una volta al giorno per 3 settimane seguite da una settimana di intervallo.

L’endpoint primario di questo studio è stato la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS), il tasso di risposte obiettive e il tasso di controllo della malattia (DCR). Sono state anche confrontate la sicurezza e la tollerabilità dei due gruppi di trattamento. Trial registrato: ClinicalTrials.gov, number NCT01103323.

Risultati. Arruolamento: dal 30 aprile 2010 al 22 marzo 2011 • 500 pazienti trattati con regorafenib • 253 pazienti trattati con placebo Regorafenib ha aumentato significativamente la sopravvivenza globale (HR = 0,77, 1-sided p-value = 0,0052) e la sopravvivenza libera da progressione di malattia (HR = 0,49, 1-sided p-value <0,000001) verso placebo. Nello studio CORRECT la OS mediana è stata di 6,4 mesi con regorafenib verso 5,0 mesi con placebo; la PFS mediana è stata di 2,0 mesi con regorafenib verso 1,7 mesi con il placebo.

Eventi avversi più frequenti di grado 3 o superiore correlati a regorafenib. Reazioni cutanee mano-piede (17%), fatigue (9%), diarrea (7%), ipertensione (7%), rash o desquamazione (6%).

Conclusioni dello studio. Regorafenib è il primo inibitore multichinasico con benefici sulla

sopravvivenza nel mCRC in pazienti pre-trattati e offre una potenziale nuova linea di terapia nel trattamento della popolazione refrattaria.

Lo studio CONCUR Li J, et al.

Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023

Background. Lo studio CONCUR è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di regorafenib nei pazienti asiatici con mCRC. Metodo. Lo studio è stato condotto in 25 centri in pazienti con carcinoma del colon-retto in stadio IV di malattia dopo le terapie standard. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere la migliore terapia di supporto + placebo o regorafenib 160 mg/die nelle prime 3 settimane di un ciclo di 4.

Criteri di inclusione: i pazienti dovevano aver ricevuto almeno due linee di trattamento per il mCRC. Il trattamento è proseguito fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso. Endpoint primario: OS. Tra gli endpoint secondari: PFS, risposta tumorale, disease control rate e tollerabilità.

Risultati. Regorafenib ha aumentato significativamente la sopravvivenza globale (HR = 0,55, 1-sided p-value = 0,0002) e la sopravvivenza libera da progressione di malattia (HR = 0,311, 1-sided pvalue <0,0001) verso placebo. Nello studio CONCUR la OS mediana è stata di 8,8 mesi con regorafenib verso 6,3 mesi con placebo; la PFS mediana è stata di 3,2 mesi con regorafenib verso 1,7 mesi con il placebo. Eventi avversi più frequenti di grado 3 o superiore legati a regorafenib: reazioni cutanee mano-piede (16%), ipertensione (12%), iperbilirubinemia (12%), aumento degli enzimi epatici (AST 10%, ALT 8%), ipofosfatemia (9%), anemia (7%), iperlipasemia (7%). Non ci sono state segnalazioni di insufficienza epatica.

Conclusioni. L’uso di regorafenib ha determinato un miglioramento dell’OS in pazienti asiatici con mCRC pre-trattati. Gli eventi avversi sono in linea con quelli emersi negli altri studi su pazienti di provenienza non asiatica.

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IL FUTURO È ADESSO RADIO-223, REGORAFENIB E SORAFENIB IN PRIMO PIANO Simposio Bayer - AIOM 2014

Precedenti terapie per il trattamento del tumore del colon-retto metastatico (mCRC)

CORRECT1 Precedenti terapie per la malattia metastatica* Precedenti terapie con farmaci a bersaglio molecolare‡

≤3 ≥4 Any

CONCUR2 Precedenti terapie per la malattia metastatica* Precedenti terapie con farmaci a bersaglio molecolare‡

Regorafenib 160 mg + BSC (n = 505)

Placebo + BSC (n = 255)

52%† 49%

53%† 47%

100%

100%

Regorafenib 160 mg + BSC (n = 136)

Placebo + BSC (n = 68)

≤3 ≥4

62%† 38%

60%† 40%

Any

58%

60%

*Incluse fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab e un farmaco anti-VEGF e anti-EGFR. †Cinque pazienti trattati con placebo (2%) e 16 pazienti trattati con regorafenib (3%) avevano ricevuto in precedenza solo 1 terapia per la malattia metastatica. ‡Nello studio CONCUR alcuni pazienti non avevano accesso a farmaci a bersaglio molecolare; tutti i pazienti dello studio CORRECT avevano ricevuto bevacizumab. BSC, migliore terapia di supporto.

1Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312; 2Li J, et al. Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023.

Meccanismo d’azione di regorafenib

Regorafenib è attualmente indicato come trattamento standard in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto precedentemente trattati oppure non candidabili al trattamento con le terapie disponibili. Queste comprendono chemioterapia a base di fluoropirimidina, una terapia antiVEGF e una terapia anti-EGFR.

Regorafenib nel tumore stromale gastrointestinale Inibizione GHOO·DQJLRJHQHVL VEGFR1-2, TIE2

,QLEL]LRQH GHL VHJQDOL GHO PLFURDPELHQWH WXPRUDOH PDGFR-`, FGFR

Inibizione GHOO·RQFRJHQHVL KIT, RET, RAF1, BRAF BRAFVSOOE

Regorafenib è un inibitore multi-chinasico orale che inibisce varie chinasi coinvolte nella crescita e la progressione tumorale - l’angiogenesi, l’oncogenesi e il microambiente tumorale.

Regorafenib ha infine dimostrato in uno studio registrativo di fase III (GRID) di aumentare significativamente la sopravvivenza libera da progressione di malattia in pazienti affetti da tumore stromale gastrointestinale (GIST) la cui malattia è progredita dopo i trattamenti precedenti con imatinib e sunitinib. Lo studio registrativo di fase III GRID ha dimostrato che regorafenib, associato alla miglior terapia di supporto (BSC), incrementa significativamente la PFS, rispetto al placebo più BSC (HR=0,27 [95% CI 0,19-0,39], p <0,0001) nei pazienti affetti da GIST metastatico o non resecabile che sono stati precedentemente trattati con

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OSSERVATORIO Report congressuali e notizie dalla ricerca aziendale

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Linee Guida ESMO, 2014. Regorafenib è una terapia standard in pazienti pretrattati con mCRC

A: Scenario 1

B: Scenario 2

C: Scenario 3

1a linea

Doppietta citotossica + bevacizumab

Doppietta citotossica + bevacizumab

Doppietta citotossica + anti-EGFR

2a linea

Doppietta citotossica + bevacizumab o aflibercept

Doppietta citotossica + anti-EGFR

Doppietta citotossica + bevacizumab o aflibercept

3a linea

Irinotecan o FOLFIRI + anti-EGFR

Regorafenib

Regorafenib

4a linea

Regorafenib

Considerare reintroduzione di terapia antitumorale

Considerare reintroduzione di terapia antitumorale

5a linea

Considerare reintroduzione di terapia antitumorale

imatinib e sunitinib. La mediana di PFS è stata di 4,8 mesi nel braccio trattato con regorafenib rispetto a 0,9 mesi nel braccio placebo (p <0,0001).

Regorafenib è attualmente inserito nelle linee guida ESMO 2014 come trattamento standard dopo i trattamenti precedenti con imatinib e sunitinib.

2.

3.

4.

LETTURE DI RIFERIMENTO 1.

Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381(9863): 303-12.

5.

6.

7.

Li J, Qin S, Yau T, et al. CONCUR: a randomized, double blind, placebo-controlled phase 3 study of regorafenib monotherapy in Asian patient with previously treated metastatic colorectal cancer. Presented at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain. Abstract O-0023.

Pang R, et al. Cancer Lett 2006;242:151-67.

Stivarga® (Regorafenib) US Prescribing Information. Bayer Healthcare 2014. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01584830 http://journals.lww.com/oncologytimes/Fulltext/2014/10100/Metastatic_Colorectal_Cancer__TAS_102,_Regorafenib.16.aspx http://www.bayer.it/ebbsc/cms/it/news/BHC/ regorafenib_GIST.html

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IL FUTURO È ADESSO RADIO-223, REGORAFENIB E SORAFENIB IN PRIMO PIANO Simposio Bayer - AIOM 2014

SORAFENIB FIRST IN CLASS Armando Santoro, Direttore Cancer Center UO Oncologia Medica ed Ematologia – Istituto Humanitas, Rozzano (MI)

Sorafenib si conferma un farmaco ”first in class” in diverse patologie. La storia del sorafenib inizia nel 2006 con la sua registrazione nel tumore a cellule renali, dove è un farmaco importante nel trattamento di II linea e anche di III linea, e nei pazienti anziani o in quelli a eziologia non a cellule chiare; re-

La videointervista a Armando Santoro: http://oncoinfo.it/, Video, AIOM 2014, Il futuro è adesso

sta una opzione valida anche per i pazienti in I linea che non siano idonei alla terapia con citochine.

La seconda indicazione di sorafenib è stata l’epatocarcinoma, dove fino ad oggi è l’unico farmaco sistemico registrato per il trattamento di questa patologia. Infine, sorafenib si è dimostrato un farmaco efficace nel trattamento del carcinoma differenziato della tiroide, resistente alla terapia con radioiodio.

Sorafenib 2006-2014 2006 La prima terapia a bersaglio molecolare approvata per il carcinoma a cellule renali 2007 Il primo farmaco sistemico approvato per il trattamento dell’epatocarcinoma 2014 Il primo farmaco approvato negli ultimi 40 anni nel carcinoma diffferenziato della tiroide resistente a radio-iodio

Meccanismo d’azione di sorafenib

Cellula tumorale

Cellula endoteliale o pericita

HGF

VEGF

Stimolazione PDGF-` paracrina Loop autocrino

PDGFR-`

VEGFR-2

Apoptosi RAS RAF

RAS

Mcl-1

RAF

Sorafenib

Mitocondri MEK

Sorafenib ERK

Nucleo

HIF

HGF PDGF VEGF Proliferazione Sopravvivenza

Mitocondri

MEK

ERK

Apoptosi

Nucleo

Angiogenesi Differenziazione Proliferazione Migrazione Formazione di tubuli

Avila MA, et al. Oncogene 2006; 25: 3866-84; Liu L, et al. Cancer Res 2006; 66: 11851-8; Semela D, et al. J Hepatol 2004; 41: 864-80; Wilhelm SM, et al.

Cancer Res 2004; 64: 7099-109.

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OSSERVATORIO Report congressuali e notizie dalla ricerca aziendale

Epatocarcinoma (HCC) Sorafenib è l’unico farmaco sistemico approvato per il trattamento dell’epatocarcinoma. È lo standard di terapia nello stadio avanzato ed è raccomandato anche in pazienti non eleggibili a trattamenti chirurgici, loco-regionali o dopo il fallimento degli stessi. (Position paper AISF Dig Liver Dis. 2013 Sep;45(9):712-23)

Sorafenib è l’opzione standard • nell’HCC avanzato Sorafenib è raccomandato • nell’HCC in stadio intermedio, dopo TACE o nel caso che la TACE non sia eseguibile.

Carcinoma renale (RCC) Nel carcinoma renale sorafenib è una opzione di trattamento importante di II linea. Secondo le linee guida ESMO è anche una delle opzioni di I linea o di linee successive alla II. Sorafenib è in grado di aumentare la sopravvivenza di pazienti con carcinoma renale e si inserisce in sequenza rispetto ai molti farmaci di tipo biologico che abbiamo a disposizione.

Sorafenib è indicato • dopo il trattamento con citochine o nei pazienti non idonei al trattamento con citochine.

Sorafenib è un’opzione importante • dopo il trattamento con inibitori delle tirosinchinasi • nei pazienti anziani* • nel carcinoma renale non a cellule chiare**. * “Indicated for patients who have failed prior cytokine (IFN-2 alpha or IL-2)-based therapy, or those considered unsuitable for such therapy (Sorafenib. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto); Procopio G et al. Future Oncol. 2014 Aug;10(10):1741-50.

Sorafenib è l’opzione standard • nel DTC refrattario allo iodio radioattivo (approvato dall’EMA)

DECISION TRIAL • Il primo studio di fase 3 nel DTC refrattario allo iodio radioattivo, una condizione rara a cattiva prognosi e senza trattamenti standard efficaci.

• Sorafenib ha migliorato la PFS mediana in modo significativo rispetto a placebo: 10,8 vs 5,8 mesi (HR, 0,587; 95% CI, 0,454-0,758; P <0,0001).

• Il profilo di sicurezza è risultato in linea con i risultati relativi alle altre indicazioni di sorafenib.

Eventi avversi più frequenti: reazione cutanea manio-piedi, diarrea, alopecia, rash/desquamazione, fatigue, ipertensione.

LETTURE DI RIFERIMENTO 1.

2.

3.

4.

** NCCN Guidelines V 3.2014.

Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) Sorafenib nel carcinoma differenziato della tiroide (follicolare, papillare o a cellule di Hurtle) ha ottenuto risultati rilevanti in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia in uno studio randomizzato verso placebo (DECISION Trial. Brose M, et al. Lancet 2014; 384(9940):319-328)

5.

Avila MA, Berasain C, Sangro B, Prieto J. New therapies for hepatocellular carcinoma. Oncogene 2006; 25: 3866-3884.

Liu L, Cao Y, Chen C, et al. Sorafenib blocks the RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor angiogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5.

Cancer Res 2006; 66: 11851–11858.

Italian Association for the Study of the Liver (AISF); AISF Expert Panel; AISF Coordinating Committee, et al. Position paper of the Italian Association for the Study of the Liver (AISF): the multidisciplinary clinical approach to hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis 2013 Sep;45(9):712-723.

Procopio G, Derosa L, Gernone A, et al. Sorafenib as first- or second-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma in a community setting. Future Oncol 2014; 10(10): 1741-1750.

Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al on behalf of the DECISION investigator. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, doubleblind, phase 3 trial. Lancet 2014; 384(9940): 319-328.

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Cod. 855225965 - Il presente materiale verrĂ distribuito unicamente associato alle RCP dei prodotti. Nel sito www.bayer.com si trovano sempre disponibili le ultime versioni approvate delle RCP.

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