Molto Meyer Anno 2, N. 3 - 2014 by Il Pensiero Scientifico Editore

ANNO 2, N.3 – 2014

Editor di questo numero

In questo numero 3

Prof. Maurizio de Martino, Professore Ordinario di Pediatria è vice Direttore del Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università di Firenze nonché Direttore del DAI di Pediatria Internistica dell’AOU Meyer. Specializzato in Pediatria, Allergologia e Immunologia Clinica, de Martino vanta esperienze nei maggiori centri pediatrici internazionali. Autore di oltre 320 pubblicazioni su riviste internazionali, è componente di importanti Società Scientifiche europee e Chair dell’European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration, coordinando 16 studi europei su HIV.

EDITORIALE

Verso il Meyer Health Campus (MHC) Alberto Zanobini

COME FARLO MEYER

Ebola ma non solo: la battaglia contro le malattie infettive è davvero vinta? Carlotta Montagnani, Leila Bianchi, Elena Chiappini, Paola Gervaso, Giuseppina Veneruso, Luisa Galli, Maurizio de Martino

Cell Factory Meyer Franco Bambi, Stefania Gianassi, Silvia Bisin, Riccardo Ceccantini, Valentina Becherucci, Valentina Gori

GOVERNARE LA SALUTE

Diseguaglianze di salute, dall’infanzia all’età adulta Vieri Lastrucci e Maria José Caldés Pinilla

ALL’AVANGUARDIA

Diagnosi, gestione e prevenzione della bronchiolite

LA RICERCA SI FA DA GIOVANI

Trasmissione verticale dell’infezione da HCV: dal Meyer risultati importanti Giuseppe Indolfi

20 21

NOTIZIE DALLA RICERCA

— Brevettato nuovo metodo per la diagnosi e lo studio delle malattie renali — La ricerca migliora l’assistenza: una dimostrazione dai tre vincitori del premio “Anna Meyer” — Al Meyer nasce il Clinical Trial Office (CTO) — L’investimento sui giovani fa centro: lo dice il Comitato Scientifico Internazionale

Anno 2 N. 3 - luglio-settembre 2014 Registrazione del Tribunale di Roma n. 181 del 12.04.2006 Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8 00138 Roma T 06 862 82 335 – F 06 862 82 250 pensiero@pensiero.it www.pensiero.it Direttore responsabile: Giovanni Luca De Fiore Redazione: Manuela Baroncini Progetto grafico: Antonella Mion Foto: le foto raffigurano luoghi, pazienti e utenti dell’Ospedale Meyer. Si ringraziano Giulia Righi e il fotografo Dario Orlandi. Stampa: Arti Grafiche Tris, Roma – febbraio 2015

IL TAMBURINO DIARIO DI UN FISIOTERAPISTA A cura del Servizio di Fisioterapia del Meyer

Molto Meyer Il giornale di informazione scientifica dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer di Firenze Viale Pieraccini 24 50139 Firenze Centralino T 055 56 621 – F 055 56 624 00 Roberta Rezoalli Ufficio Stampa e Giornalismo Cel. 335 68 60 677 T 055 566 2302 www.meyer.it

MUSICA E MEDICINA

Il Concerto N.1 op.107 per violoncello e orchestra di Dmitri Shostakovich Lorenzo Genitori

Tutti i contenuti della rivista sono coperti da copyright Ospedale Meyer. Abbonamenti 2015 Individuale Istituti, enti, biblioteche Estero Volume singolo

Nel sito www.meyer.it trovate l’edizione sfogliabile di Molto Meyer e i temi affrontati in questo numero. Oppure inquadrate il Quick Response code con il vostro smartphone e collegatevi direttamente a Meyer-online.

Visitate la pagina ufficiale della Fondazione Ospedale Pediatrico Meyer, tramite www.meyer.it

Ufficio Abbonamenti T 06 862 82 324

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E D I TO R I A L E

Verso il Meyer Health Campus (MHC)

L’

acquisto della Facoltà Teologica in Via Cosimo il Vecchio a Firenze e la sua messa a disposizione per il Meyer a metà anno 2016 rappresentano una grande sfida e una grande opportunità per la nostra Azienda: la possibilità di fare massa critica concentrando in un’unica sede di grandi dimensioni, nonché di grande bellezza, tutte le strutture dedicate ad attività formative, di ricerca e gestione dell’innovazione, secondo una concezione contemporanea di campus. Sono molti gli spunti che possiamo prendere dalle esperienze degli ospedali pediatrici internazionali, ed in particolar modo da quelli americani, a partire da quelli con cui il Meyer ha già un rapporto consolidato – il Boston Children’s Hospital e The Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) – e continuando con tutte quelle realtà in cui attività legate alla formazione e all’innovazione possano essere sviluppate in sinergia con quelle più strettamente legate all’assistenza. Al Meyer Health Campus (MHC), in accordo con l’Università degli Studi di Firenze, non solo possono essere concentrate le scuole di specializzazione afferenti all’area pediatrica (pediatria, neuropsichiatria infantile ed altre) ma soprattutto il MHC può costituire un punto di riferimento per la formazione delle professioni sanitarie, come ad esempio quella infermieristica, valorizzando ulteriormente lo status attuale del nostro Master in Infermieristica Pediatrica; oppure permettendo di consolidare forme di collaborazione per la formazione continua in medicina con i pediatri di famiglia. Saranno inoltre esplorate le nuove frontiere della formazione come la simulazione in medicina, volta a fornire ai medici innovative esperienze formative, o la community education per genitori e bambini, volta a mantenere e sviluppare la salute fisica mentale ed emotiva dei bambini. Tutto ciò concentrando education and training in un’unica zona in prossimità della sede ospedaliera anche per costituire una grande opportunità di attrazione dei

giovani in un contesto stimolante ed altamente formativo. Anche in quest’ottica, s’intende implementare nel MHC un’offerta di residenzialità, clinical training e research training in modo tale da costituire un robusto polo di attrazione scientifica, capace di accogliere giovani studenti, professori, e ospiti stranieri in visita creando occasioni per lo sviluppo di fellowship, scambi di conoscenza e crescita professionale, in un contesto fortemente multidisciplinare. Lo sviluppo del Campus consentirà di creare un volano in grado di liberare grandi spazi negli attuali edifici del corpo ospedaliero con la possibilità di garantire al Meyer per i prossimi anni un notevole sviluppo strategico anche delle proprie attività intrinseche assistenziali e di ricerca. Il MHC sarà dotato di spazi multifunzionali arredati secondo le più moderne concezioni, di un grande auditorium da 180 posti, di una grande biblioteca per studenti e appunto di un’area residenziale. Sarà inoltre creato un collegamento pedonale dall’area dell’Ospedale con accesso diretto all’area del Campus attraverso un percorso della salute. Una realtà all’avanguardia immersa in un contesto naturale in cui gli approcci tecnologici più avanzati si conciliano con i più profondi valori umani dedicati alla cura. In definitiva, come nei contesti più avanzati, così nel MHC si vuol dedicare una notevole attenzione all’integrazione tra le attività assistenziali e quelle di formazione, ricerca e gestione dell’innovazione, a tutto vantaggio della qualità dell’offerta assistenziale e della cura dei pazienti. Il MHC aspira a rappresentare un contesto governato in cui, da problemi clinicoassistenziali, possano nascere opportunità di crescita e sviluppo che garantiscano al Meyer stesso un ruolo di leadership nel disegnare la Pediatria del domani. Il percorso che ci aspetta nel prossimo anno e mezzo – e che sarà condotto d’intesa con l’Ateneo e la Regione – sarà un percorso partecipato e trasparente che vedrà coinvolti i professionisti del Meyer in primo luogo, ma anche tutti i nostri stakeholders e la Fondazione dell’Ospedale. Alberto Zanobini Commissario, AOU Meyer, Firenze

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C O M E FA R LO M E Y E R

Ebola ma non solo: la battaglia contro le malattie infettive è davvero vinta?

isse uno poco saggio: It is time to close the book on infectious diseases, and declare the war against pestilence won (frase attribuita al Dr William H. Stewart, US Surgeon General dal 1965 al 1969). Negli ultimi decenni si è sviluppato il fallace ottimismo di una presunta vittoria totale dell’umanità nei confronti delle malattie infettive. Invece, i microrganismi riescono sempre a trovare una strada per emergere o riemergere continuando così a diffondersi. Nelle ultime decadi, oltre alla recentissima malattia da virus Ebola (MVE), si sono verificate molte epidemie da virus nuovi o riemersi, di cui spesso gli animali hanno rappresentato la fonte (tabella I). Esempio è la tuttora viva epidemia da virus dell’immunodeficienza umana. GLOBALIZZAZIONE DELLE INFEZIONI

Attualmente i microrganismi si diffondono a livello globale nelle diverse aree del globo soprattutto con grande velocità grazie al trasporto aereo (il rischio epidemiologico maggiore è legato agli aerei, non ai barconi). Se la peste nera (o morte nera od ancora la grande morte del Decamerone), partita dal deserto dei Gobi, impiegò nel XIV secolo 5 anni ad arrivare dalla Polonia all’Italia e la pandemia di influenza spagnola impiegò due anni a fare il giro del mondo, adesso si stima che una pandemia possa diffondersi in un solo mese. Per le emergenze epidemiche non vi sono limiti di tempo o di spazio. Non è possibile predirne i tempi: come scrisse Hillerman stare a discutere sui tempi di future epidemie è come consultare gli scritti di Nostradamus o leggere 4

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l’almanacco dell’agricoltore. Ed i microrganismi ignorano le frontiere politiche: casi di West Nile, di Coronavirus ed epidemie di Chikungunya sono già stati descritti in Italia, dove sarebbe anche possibile la comparsa della febbre Dengue, vista la diffusione del suo vettore, l’Aedes albopictus (zanzara tigre). I sieroguppi A e W135 di Neisseria meningitidis sono partiti dall’Asia e sono ora diffusi in Europa e nell’America del nord innescando, fra l’altro, problematiche sulle politiche vaccinali. NE DERIVA UN COROLLARIO OPERATIVO

Dallo scenario delineato consegue che i decisori dei sistemi sanitari devono cambiare forma mentis passando dall’ottusa, tanto poco efficace quanto molto costosa gestione delle emergenze di volta in volta quando si presentano, ad un più efficace, più economico e più intelligente steady state – sia in termini di personale sanitario che di strutture. Le emergenze epidemiche, infatti, continueranno interessando anche i paesi con ricche risorse economiche. L’impreparazione a gestire malattie infettive emergenti o riemergenti (e l’incredulità al loro insorgere) genera panico e comportamenti irrazionali e talora anche razzisti. Queste riflessioni sono ancor più pregnanti in campo pediatrico dove, a fronte di emergenze epidemiche, è possibile Carlotta Montagnani, Leila Bianchi, Elena Chiappini, Paola Gervaso, Giuseppina Veneruso, Luisa Galli, Maurizio de Martino SOD Malattie Infettive Pediatriche e Clinica Pediatrica 1 Dipartimento di Pediatria Internistica, AOU Meyer e Dipartimento di Scienze della Salute, Università di Firenze, Firenze

Il Dipartimento di Attività Integrate (DAI) di Pediatria Internistica è composto dalle due Cliniche Pediatriche, dalle Strutture Complesse di Pediatria medica, Cardiologia, Nefrologia e Dialisi, Malattie

Infettive, Reumatologia, Gastroenterologia, Allergologia e dalle Strutture semplici di Diabetologia, Fibrosi Cistica, Auxoendocrinologia, Broncopneumologia.

Tabella I. Zoonosi emergenti o riemergenti dal 2000 ad oggi.

contrapporre un’eccellente preparazione professionale dei pediatri specialisti ma un non altrettanto efficiente ed efficace approntamento strutturale, come denunciato nel documento congiunto di tutte le società pediatriche italiane prodotto in occasione dell’emergenza Ebola e firmato, per l’Ospedale Pediatrico Anna Meyer, da Maurizio de Martino, Luisa Galli, Elena Chiappini, Filippo Festini e Daniele Ciofi. RESISTENZE O ANCHE MEDICINA NON BASATA SULLE PROVE SCIENTIFICHE: UNA CRITICITÀ NELL’EMERGENZA

Si somma a quanto sopra il problema della diffusione delle resistenze agli antibiotici. In Italia emergono livelli di multiresistenza allarmanti, soprattutto per i batteri Gram negativi. Esempio è la Klebsiella pneumoniae e più in generale le enterobacteriaceae produttrici di carbapenemasi. Se inizialmente il problema era limitato ai pazienti cronici adulti, adesso coinvolge anche i bambini, costringendo a riutilizzare vecchi farmaci, gravati da molti effetti collaterali, oppure farmaci off label per l’età pediatrica. A questo si aggiunge la comparsa sul territorio di microrganismi particolarmente virulenti, come lo Staphylococcus aureus produttore di leucocidina di Panton-Valentine. Anche alcuni atti medici non in accordo con la medicina basata sulle prove scientifiche incrementano il rischio infettivologico come le polmoniti o le gastroenteriti associate all’improprio abuso degli inibitori di pompa, o le polmoniti complicate associate all’insensato impiego di farmaci anti-infiammatori non steroidei. Si sta pertanto rafforzando all’interno degli ospedali la necessità dell’antimicrobial stewardship, cioè di programmi volti alla razionalizzazione dell’uso degli antibiotici, attraverso sorveglianza, restrizioni nelle possibilità di prescrizione e costante confronto con personale appositamente formato.

Microrganismo

Animale

Area o paese di diffusione

Ebolavirus

primati pipistrelli

Africa occidentale, Spagna, USA

Febbre di Lassa

roditori

Liberia, Sierra Leone

S. enteritidis

pollame

Regno Unito

Hantavirus

roditori

USA, Argentina

Peste

roditori pulce

India

Febbre emorragica Crimea/Congo

pecora lepre zecca

Bulgaria

Encefalite equina venezuelana

cavallo zanzara

Messico

Tifo

roditori pidocchi

Bosnia, Burundi

E. coli O157

bovini

Regno Unito

E. coli O104

bovini

Germania

Encefalopatia spongiforme bovina / variante di Creutzfeldt-Jakob

bovini

Regno Unito

Nipahvirus

pipistrello maiale

Malesia

Hendravirus

pipistrello cavallo

Australia

Sindrome respiratoria acuta grave (severe acute respiratory syndrome o SARS)

zibello procione pipistrello

Cina

Influenza H5N1

pollame

Hong Kong

Influenza H9N2

pollame

Hong Kong

Influenza H1N1

maiale

Messico

Influenza H7N9

pollame

Cina

Influenza H3N2

maiale

USA

Influenza H5N6

pollame

Cina

West Nile

volatili zanzare

USA

Monkeypox

primati

Uganda, USA

Chikungunya

zanzare

Indonesia (1779) Tanzania (1952)

Sindrome respiratoria mediorientale (Middle East Respiratory Syndrome o MERS)

cammello pipistrello

Penisola Arabica

Febbre emorragica Marburg

primati pipistrello

Uganda

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C O M E FA R LO M E Y E R

Altre problematiche riemergenti sono quelle della sifilide connatale e della tubercolosi. Per quest’ultima condizione la difficoltà maggiore sta nel trattare i bambini infettati da un Mycobacterium tuberculosis extensively drug-resistant. È questa una nuova sfida per tutti coloro che operano nel campo delle malattie infettive pediatriche.

Nigeria e Senegal sono attualmente considerati Ebola-free, essendo trascorsi più di 42 giorni dalla guarigione dell’ultimo caso. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima ad > 20.000 i casi di MEV al novembre 2014. L’attuale epidemia è causata da Zaire Ebolavirus, virus filamentoso ad RNA appartenente al genere Ebolavirus, famiglia Filoviridae. L’Ebolavirus è stato identificato per la prima volta nel I VACCINI VITTIME DEL LORO SUCCESSO 1976 nei pressi del fiume Ebola in Zaire, ma il primo passaggio I vaccini possono aver fatto dimenticare nel mondo dall’animale all’uomo è verosimilmente avvenuto agli inizi del XX industrializzato alcune malattie che, però, sono sempre pronte secolo nel corso di un’autopsia effettuata su una scimmia da un a riemergere non appena si abbassasse il livello di copertura veterinario. La trasmissione degli Ebolavirus all’uomo avviene vaccinale. Esemplare è la riemergenza della poliomielite (tabella attraverso il contatto con fluidi corporei di primati e pipistrelli II) in molte aree anche vicine al nostro paese (raggiungibili in della frutta (Pteropodidae spp) infetti. La trasmissione aereo in poche ore) e della difterite in Russia e Lituania quando interumana avviene attraverso il contatto diretto con cute non è stata ridotta la copertura vaccinale. I vaccini sono spesso integra o mucose con sangue od altri fluidi corporei (urine, saliva, vittime del loro successo: allontanando il ricordo delle sudore, feci, vomito, latte materno e sperma) di persone infette (vive o morte) o oggetti contaminati. L’Ro è >2 ed il numero conseguenze delle malattie, è facile che prendano il riproduttivo è >1,8 con un tempo di duplicazione dei casi che sopravvento le campagne anti-vaccinali. varia a seconda dei settings fra 15 e 30 giorni. La contagiosità INFEZIONI EMERGENTI inizia all’insorgere dei sintomi ed aumenta con il progredire della L’ultima decade, dall’epidemia di sindrome respiratoria acuta malattia. grave (severe acute respiratory syndrome o SARS) del 2003 ad Penetrato nell’organismo il virus è capace di infettare oggi, ha visto l’emergenza di molte nuove infezioni virali. Un numerosi tipi di cellule (cellule dendritiche, macrofagi, monociti, ruolo importante è stato rivestito dai virus dell’influenza aviaria cellule endoteliali, fibroblasti, epatociti e cellule) in cui avviene (H5N1, H7N7, H9N2, H10N8, H7N9) e suina (H1N1, causa una rapida replicazione virale con incremento della viremia. Il della pandemia influenzale 2009-2010, e la variante H3N2, di periodo di incubazione varia fra i 2 ed i 21 giorni. La cui sono stati riportati casi principalmente negli Stati Uniti, ma sintomatologia è caratterizzata da febbre a rapida insorgenza, anche in Italia). Da marzo 2013 in Cina è in corso una epidemia malessere, astenia, artralgie. Dopo alcuni giorni compaiono da influenza A H7N9 di origine aviaria. Molti virus respiratori nausea, vomito, diarrea ed alterazioni neurologiche. emergenti (soprattutto il Coronavirus causa della SARS) hanno Successivamente possono comparire alterazioni cardiovascolari, determinato epidemie nosocomiali, a dimostrazione di come sia epatiche, renali, neurologiche e cutanee. Emorragie necessario formare il personale, dotarlo di una cultura e gastrointestinali ed infezioni secondarie rappresentano complicanze tardive. La letalità, nell’epidemia attualmente in coscienza vaccinale ed avere un efficiente sistema di controllo delle infezioni ospedaliere. corso, è del 36%. Nel 2012 in Arabia Saudita è stata identificata la sindrome La diagnosi precoce di MEV è difficoltosa per l’aspecificità dei respiratoria mediorientale (middle east respiratory syndrome o sintomi. Il criterio epidemiologico (rientro entro 21 giorni dalle MERS), una sindrome respiratoria acuta di origine virale, aree colpite dall’epidemia) fa da guida. La conferma diagnostica viene dalla determinazione del genoma virale con metodica RTcausata dal Coronavirus MERS-CoV, trasmesso inizialmente PCR nel sangue e nelle secrezioni. Il virus è generalmente all’uomo dai cammelli. Questa condizione ha una letalità del 30%. Sono già stati riportati casi d’importazione in molti paesi, riscontrabile 48 ore dopo l’insorgenza dei sintomi. In caso di test negativo effettuato nelle prime 48 ore, deve essere ripetuto. Le inclusa l’Italia. In ottobre 2014 si sviluppò il timore di una epidemia di IgM si positivizzano a partire dal quarto giorno e si negativizzano febbre emorragica da virus Marburg (membro di Filoviridae) in dopo 30-168 giorni. Le IgG iniziano a positivizzarsi dopo 6-18 Uganda peraltro poi non concretizzatasi al momento per una giorni. sua non diffusione. Nel 2001 si diffuse la malattia da prioni, Ben poco è conosciuto sulla MVE nei bambini: non vi sono non dottrinalmente inquadrabile come infezione non essendo adeguati dati epidemiologici e le informazioni disponibili sono accettato che sia causata da agente infettivo. solo quelle di case reports. Nei soggetti febbrili provenienti dall’Africa occidentale devono essere escluse altre possibili cause di febbre fra cui soprattutto la MALATTIA DA VIRUS EBOLA L’attuale epidemia da virus Ebola (causa della MEV) in atto in malaria. La terapia è di supporto. Il principale obiettivo del trattamento Africa Occidentale è la più estesa a cui si sia mai assistito è la reidratazione attraverso liquidi per via endovenosa, il coinvolgendo 8 paesi, tra cui Spagna e Stati Uniti. Spagna, 6

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Tabella II. Paesi che hanno riportato casi di poliomielite o presenza di poliovirus selvaggio (MMWR 2014 Maggio 30;63:46872 modificata) con o senza trasmissione internazionale.

Tabella III. Emergenze infettivologiche già gestite, tuttora gestite, o per le quali sono state approntate procedure presso l’Ospedale Pediatrico Anna Meyer.

Paesi che stanno esportando poliovirus selvaggio Camerun, Guinea Equatoriale, Pakistan, Repubblica Araba di Siria

Agente od infezione

Paesi in cui è stata riscontrata la poliomielite senza documentata trasmissione internazionale Afghanistan, Etiopia, Iraq, Israele, Nigeria, Somalia

riequilibrio elettrolitico e la gestione di sovrainfezioni batteriche. Terapie sperimentali sono attualmente in studio. L’unica testata nell’uomo per uso compassionevole è rappresentata dalle ZMapp, cocktail di anticorpi monoclonali verso tre glicoproteine di superficie del virus. Una speranza viene anche dall’analogo nucleosidico favipiravir. Non esiste ancora un vaccino disponibile per Ebola e non è possibile intervenire sul serbatoio naturale del virus, non ancora conosciuto con certezza. Due vaccini sono attualmente in fase I. Le principali strategie preventive si basano sulla diagnosi precoce, l’applicazione di misure igienico-sanitarie attraverso accurati protocolli sopratutto sul personale sanitario e l’isolamento dei pazienti infetti. E AL MEYER?

L’Ospedale Pediatrico Anna Meyer, fino dalla sua fondazione, ha dato un notevole contributo allo studio delle malattie infettive del bambino, seguendo la metodologia di partire dall’osservazione clinica per passare grazie agli elementi raccolti a studi di base i cui risultati vengono poi immediatamente riversati nella pratica clinica. È giusto ricordare il Prof. Giuseppe Mya studioso della tubercolosi negli ultimi anni del XIX secolo (descrisse il reticolo poi detto del Mya), il Prof. Cesare Cocchi che poco dopo la fine della seconda guerra mondiale descrisse la procedura di trattamento per via sub-occipitale della meningite tubercolare, il Prof. Alberto Vierucci che contribuì, lavorando con il premio Nobel Baruch Blumberg, alla scoperta del virus B dell’epatite. E poi in epoca recente gli studi chiave (gli studiosi sono tutt’ora operativi al Meyer) sull’infezione perinatale da virus dell’immunodeficienza umana, sull’infezione madre-figlio da virus C dell’epatite e sullo stafilococco produttore di leucocidina di Penton-Valentine. Nel solco di questa tradizione il Meyer si è fatto trovare culturalmente non impreparato nel gestire in prima linea le emergenze infettivologiche degli ultimi decenni (tabella III). Da ricordare la gestione della SARS e della MERS e di oltre cento polmoniti complicate successive ad H1N1. E per ciascuna di queste condizioni il Meyer ha aggiunto un determinante contributo alla ricerca ben reperibile nella letteratura internazionale (è incontestabile che al Meyer sia stata scritta la

Virus dell’immunodeficienza umana human immunodeficiency virus [HIV] Tubercolosi del neonato e del lattante

Periodo

1982-presente presente

Sindrome acuta respiratoria grave severe acute respiratory syndrome [SARS]

2002

Aviaria H5N1

2003

H1N1 pandemico

2009

Sindrome medio-orientale da Coronavirus 2013 middle east respiratory sindrome CoV [MERS CoV] Virus Ebola

2014-2015

storia dell’infezione perinatale da virus dell’immunodeficienza umana). Tutti gli operatori del Meyer si augurano di non doversi trovare di fronte ad un caso di infezione da virus Ebola. Ma questo non significa che il virus Ebola debba avere il vantaggio della sorpresa. Fino dall’inizio dell’emergenza è stato fatto una notevole e capillare lavoro organizzativo e di formazione. Uno schema estremamente sintetico della procedura condivisa da tutti i dipartimenti è riportata nella figura 1. La procedura riguarda la gestione di pazienti che giungono al pronto soccorso o che giungono al Meyer tramite il 118 inviati da medici o pediatri di famiglia o da altre strutture ospedaliere. È previsto che il paziente venga individuato anche all’interno del Meyer se la sintomatologia si sviluppa in un bambino già ricoverato. Vengono ben definiti i criteri di caso clinico, epidemiologici e di laboratorio. Grande cura è stata data alla formazione capillare di tutto il personale sanitario sulle procedure di vestizione e svestizione, sulla sicurezza durante i percorsi all’interno dell’ospedale, sulle corrette modalità di prelievo di campioni biologici e di confezionamento e trasporto di questi campioni fino ai laboratori (vedi prima simulazione a pp. 8-9). Pur seguendo le indicazioni del Ministero della Salute e della Regione Toscana (pensate per i pazienti adulti) grande attenzione è stata dedicata in ogni parte della procedura al rispetto della peculiarità pediatrica, garantendo le inalienabili necessità del bambino e della sua famiglia. CONCLUSIONI

L’epidemia da MVE ha riportato all’ordine del giorno, ma solo per i non addetti ai lavori (i professionisti della sanità lo hanno sempre saputo), il rischio infettivologico. MVE rappresenta però solo un punto nel tempo e nello spazio. La moltoMEYER | 3 – 2014

Paziente con febbre >38,6 °C o storia di febbre nelle ultime 24 ore che si rivolge ad una qualsiasi articolazione del SSR

Febbre o diarrea, sanguinamento, vomito o tosse. Necessita di assistenza indifferibile

Solo febbre e non necessita di assitenza

Prima simulazione, avvenuta l’11

• Indossare i DPI raccomandati

• Durante la raccolta dell’anamnesi, mantenere una distanza di 1 metro e non toccare il paziente

• Prestare l’assistenza necessaria • Raccogliere l’anamnesi per valutazione caso • Consultare l’infettivologo di riferimento

Se paziente con febbre >38,6 °C o storia di febbre nelle ultime 24 ore che risponde al criterio epidemiologico (visita in area affetta o esposizione a un caso nei precedenti 21 giorni)

• Fornire al paziente una mascherina chirurgica e gel alcolico • Disporre l’isolamento del paziente nel luogo in cui si trova al momento della segnalazione • Informare il paziente sulle misure precauzionali che verranno messe in atto • Mettersi in contatto telefonico con il reparto di malattie infettive di riferimento territoriale per comunicare l’arrivo del paziente • Attivare il 118 per il trasferimento in sicurezza del paziente verso il reparto di malattie infettive

Il bambino (manichino), subito dopo il triage, viene accolto al Pronto Soccorso e subito dopo dovrà indossare la mascherina chirurgica.

Nella stanza l’infermiera e il medico valutano subito le condizioni cliniche del bambino.

Trasporto del caso sospetto

• Accertarsi che il paziente indossi la mascherina • Indossare i DPI raccomandati • Decontaminare il mezzo di trasporto

Ricovero del caso sospetto in struttura per malattie infettive di riferimento

• Prima valutazione clinica anche consultando l’IRCCS L. Spallanzani e l’AO L. Sacco • Segnalazione al Dipartimento di Sanità Pubblica • Isolamento del paziente e adozione DPI raccomandati • Precauzioni di sicurezza nell’esecuzione dei prelievi • Gestione dei campioni in laboratorio • Invio dei campioni per la diagnosi di MVE al laboratorio di riferimento regionale e a quello nazionale dell’IRCCS L. Spallanzani

Caso confermato

Trasferimento del paziente verso una delle strutture cliniche nazionali di riferimento (IRCCS L. Spallanzani di Roma o AO L. Sacco di Milano) applicando le indicazioni per il trasporto in alto biocontenimento

Figura 1. Procedura condivisa all’Ospedale Pediatrico Anna Meyer per la gestione di casi di infezione da virus EBOLA sospetto, probabile o confermato (Biermann KP; Galli L, Puggelli F, Sala A).

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non consapevolezza di questo aggiunge rischio al rischio. La diffusione delle resistenze agli antibiotici sta rendendo vane le possibilità di curare infezioni prima facilmente aggredibili, in primis la tubercolosi e le infezioni da batteri Gram negativi. Formazione e sensibilizzazione del personale, strutture adeguate, accurati

novembre del 2014

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Viene fatto passare nella stanza del Pronto Soccorso dotata di zona filtro. Nella zona filtro un’infermiera inizia subito la vestizione per assistere il bambino senza ulteriori perdite di tempo.

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L’arrivo in una delle stanze dedicate con zona filtro.

protocolli e monitoraggio, cultura BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE • vaccinale sono gli strumenti disponibili e • Chiappini E, Bonsignori F, Orlandini E, Sollai S, Venturini E, Galli L, de Martino M. che anche nel nostro Ospedale Increasing incidence of tuberculosis in Tuscan Pediatrico, grazie alla sinergia della SOD youth, 1997 to 2011. Pediatr Infect Dis J 2013; di Malattie Infettive con il Comitato delle 32: 1289-91. • Infezioni Ospedaliere (e grazie anche alla • Cocchi P, Taccetti G, Montagnani C, Campana S, Galli L, Braggion C, collaborazione con le strutture di Igiene e de Martino M. Evidence of transmission of a Prevenzione del territorio), vengono Panton-Valentine leukocidin-positive communityacquired methicillin-resistant Staphylococcus costantemente implementati. •

aureus clone: a family affair. Clin Microbiol Infect 2013; 19: 1158-62. Cocchi P, Taccetti G, Galli L. Management of skin abscesses. N Engl J Med 2014; 370: 2244-5. de Martino M, Tovo P, Galli L for the Italian Register for HIV Infection in Children. Features of children perinatally infected with HIV-1 surviving longer than five years. Lancet 1994; 343: 191-5. de Martino M, Tovo PA, Balducci M, et al. Reduction in mortality with availability of antiretroviral therapy for children with perinatal HIV-1 infection. JAMA 2000; 284: 190-7. de Martino M, Chiappini E. Pneumonia in children: more shadows than lights. Acta Paediatr Suppl 2013; 102: 1-3. de Martino M, Galli L, Chiappini E. Reflections on the immunology of tuberculosis: will we ever unravel the skein? BMC Infect Dis 2014; 14: 1471-2334-14-S1. de Martino M. Perinatal Human Immunodeficiency Virus type-1 in the XXI Century: new but not less hard challenges in both health care organization and biology of the disease. Pediatr Infect Dis J (in press). ECDC. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2013. Disponibile su: www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/ antimicrobial-resistance-surveillance-europe2013.pdf Emergenza Ebola. La gestione dei bambini e dei neonati con potenziale infezione. Disponibile su: http://sitip.org/nwd/emergenza-ebola-bambinineonati.aspx Galli L, Montagnani C, Chiappini E, de Martino M. Treating paediatric community-acquired pneumonia in the era of antimicrobial resistance. Acta Paediatr Suppl 2013; 102: 25-33. Gautret P, Gray GC, Charrel RN, et al. Emerging viral respiratory tract infections-environmental risk factors and transmission. Lancet Infect Dis 2014; 1113-22. Montagnani C, Cocchi P, Bianchi L, Resti M, de Martino M, Galli L. Severe infections caused by Panton-Valentine leukocidin-positive Staphylococcus aureus in infants: report of three cases and review of literature. Acta Paediatr 2013; 102: 284-7. Puzelli S, Azzi A, Santini MG, Di Martino A, Facchini M, Castrucci MR, Meola M, Arvia R, Corcioli F, Pierucci F, Baretti S, Bartoloni A, Bartolozzi D, de Martino M, Galli L, Pompa MG, Rezza G, Balocchini E, Donatelli I. Investigation of an imported case of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) infection in Florence, Italy, May to June 2013. Euro Surveill 2013; 18. WHO Ebola Response Team. Ebola virus disease in west Africa - the first 9 months of the epidemic and forward projections. N Engl J Med 2014; 371: 1481-95. von Gottberg A for the Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa. Emergence of endemic serogroup W135 meningococcal disease associated with a high mortality rate in South Africa. Clin Infect Dis 2008; 46: 377-86.

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C O M E FA R LO M E Y E R

Figura 1. Area a contaminazione controllata: locale di grado B.

Cell Factory Meyer* Un’officina farmaceutica per la produzione di medicinali per terapie avanzate in una struttura ospedaliera

egli ultimi anni il mondo scientifico ha riposto particolare attenzione verso la ricerca e lo sviluppo di una nuova categoria di farmaci biologici, definiti medicinali per terapie avanzate (ATMP), basati su materiale genetico, cellule e tessuti che si sono dimostrati efficaci nella cura di svariate patologie. Questi farmaci presentano caratteristiche del tutto particolari e, proprio in virtù delle loro peculiarità, la loro produzione e sperimentazione sono strettamente regolate a livello internazionale. Tale regolamentazione impone criteri specifici e selettivi atti a garantire, in primo luogo, la sicurezza del prodotto finale poiché destinato alla somministrazione a pazienti. Gli ATMP comprendono, fra gli altri, i prodotti per terapia cellulare (PTC) somatica, ossia quelle preparazioni in cui la principale azione biologica venga svolta da cellule o tessuti, anche in presenza di matrici o rivestimenti di natura organica o inorganica. In particolare, sono classificati come PTC i prodotti contenenti cellule o parti di esse ottenuti mediante procedure che alterino le caratteristiche genetiche, fisiologiche o biologiche del tessuto o dell’organo trattato, le preparazioni composte da cellule o parti di esse somministrate in combinazione con matrici sintetiche o biologiche, nel caso che sia l’elemento cellulare a svolgere la funzione biologica desiderata, ed infine le preparazioni costituite da popolazioni cellulari (anche minimamente manipolate), da un tessuto o parte di un organo impiegati in siti dove normalmente non sono presenti o per svolgere una funzione che normalmente non hanno (uso”non omologo”). Il Regolamento Europeo N. 1394/200,7 che norma questo

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delicato settore, richiede esplicitamente che qualsiasi prodotto per terapie avanzate sia preparato nel rispetto delle Norme di Buona Fabbricazione (GMP) dei medicinali e sia sperimentato nel rispetto delle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP). Attualmente i prodotti per terapie avanzate hanno difficoltà ad essere realizzati nell’ambito di un processo farmaceutico industriale per la loro peculiare caratteristica di essere spesso realizzati in singoli lotti ad uso autologo o da donatori compatibili (allogenico) e in entrambi i casi prelevate in strutture sanitarie. Ciò implica che le strutture ospedaliere o accademiche nelle quali hanno sede i siti di produzione (Cell Factory) debbano essere strutturati, allestiti e organizzati come delle vere e proprie “officine farmaceutiche” complete di aree a contaminazione controllata e tutti i componenti implicati nel processo che rispondano ai criteri di classificazione imposti dalle GMP per la manipolazione di farmaci sterili. Gli ATMP possono essere prodotti nell’ambito di un protocollo di sperimentazione clinica o per “uso ospedaliero” ossia preparati su base non ripetitiva da utilizzarsi esclusivamente all’interno di un ospedale pubblico in cui è realizzato, sotto prescrizione e responsabilità di un medico, per un prodotto specifico destinato ad un determinato paziente; in entrambi i casi però devono essere rispettati i requisiti di qualità e deve essere Franco Bambi1, Stefania Gianassi2, Silvia Bisin3, Riccardo Ceccantini4, Valentina Becherucci4, Valentina Gori3 1. Persona Qualificata, 2. Assicurazione Qualità, 3. Produzione, 4. Controllo Qualità, Cell Factory Meyer, AOU Meyer, Firenze

* La recente normativa europea definisce i prodotti per terapia cellulare come “medicinali per terapie avanzate”, equiparandoli a farmaci. Per rispondere a questi stringenti riferimenti regolatori, la AOU Meyer ha realizzato al suo interno una “Cell Factory”, una vera e propria “officina farmaceutica” completa di aree a contaminazione controllata e tutti i componenti implicati nel processo che rispondano ai criteri di classificazione imposti dalle GMP per la manipolazione di farmaci sterili.

accuratamente valutato il rapporto rischio-beneficio per il paziente alla luce dei dati preclinici su modelli in vitro e su modelli animali. IL SITO PRODUTTIVO

Sulla base di numerose evidenze scientifiche, il SODc di Immunoematologia, Medicina Trasfusionale e Laboratorio di Terapie cellulari dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer ha intrapreso, in collaborazione con alcune strutture di rilievo nazionale, un percorso di ricerca e sviluppo delle potenzialità terapeutiche delle cellule stromali/staminali mesenchimali (MSC), per utilizzarle nella medicina rigenerativa e come mediatori della risposta immunitaria nella prevenzione della GvHD. Per ottemperare ai requisiti necessari per la loro produzione è stata progettata e costruita la Cell Factory Meyer (CFM), realizzata in ottemperanza alle GMP e ai requisiti di legge riguardanti le strutture di produzione farmaceutica ed alle più recenti linee guida sull’utilizzo e la manipolazione di colture cellulari per l’allestimento di PTC. Copre una superficie di circa 250 m2 e si sviluppa nei locali attigui al laboratorio della struttura trasfusionale. Il cuore della struttura è composto da un’area a contaminazione controllata con tre locali classificati di grado B (figura 1) in cui avvengono le manipolazioni maggiormente critiche e altri locali produttivi, di controllo qualità e di servizio. La CFM è stata formalmente costituta con deliberazione del Direttore Generale n° 72 25/3/2013 in cui sono state anche identificate le principali “figure chiave” previste dalla normativa farmaceutica di riferimento: Qualified Person (QP), Quality Control (QC), Quality Assurance (QA) e Production.

Figura 2. Cellule mesenchimali/stromali (MSC) colorate con May-Grunwald Giemsa (A); MSC in corso di differenziazione in senso adiposo (B), cartilagineo (C) e osseo (D). Immagini realizzate presso la Cell Factory Meyer.

rappresenta uno dei criteri identificativi di tipo funzionale. In campo oncologico, i settori in cui la ricerca e sviluppo e il processo di trasferimento tecnologico della CFM sono maggiormente attivi sono quelli in cui le MSC hanno trovato maggiore evidenza di prospettive di impiego clinico: 1. nella chirurgia ricostruttiva post-intervento demolitivo, sfruttando la capacità proliferativa e differenziativa di queste cellule che sono in grado di ripopolare strutture naturali o sintetiche impiantate a scopo sostitutivo (figura 3) (es. osteosarcoma o tumore di Ewing)2; 2. nella terapia della Graft Versus Host Disease (GVHD) posttrapianto emopoietico, sfruttando le loro capacità immunosoppressive3. Recentemente però dagli studi sui fibroblasti associati al cancro (CAFs)4 che suggeriscono la possibilità da parte delle neoplasie solide di arruolare MSC dell’ospite, si sono aperte concrete prospettive di impiego clinico delle MSC, non solo come terapia di “supporto”, ma come cellule effettrici, le PROSPETTIVE DI UTILIZZO CLINICO DELLE CELLULE cosiddette Mesenkiller. Sono nati infatti alcuni filoni di ricerca per STAMINALI/STROMALI MESENCHIMALI (MSC) L’utilizzo di cellule ampiamente manipolate ed espanse in vitro sfruttare la loro forte chemio-attrazione verso le neoplasie maligne, prospettando un possibile uso come veicoli terapeutici è diventata una valida opzione terapeutica nel percorso nei confronti delle cellule neoplastiche stesse. In particolare sono assistenziale di molte patologie gravi dell’infanzia, che nel loro state usate sia MSC ingegnerizzate ad esprimere molecole killer complesso sono responsabili di una larga fetta della mortalità come Apo2L/TRAIL nel sarcoma di Ewing o in carcinomi infantile. Tra i prodotti cellulari con le migliori prospettive di epatici5,6 o veicolanti farmaci antiblastici come in tumori quali il impiego clinico, attualmente compaiono le cellule stromali mesenchimali (MSC), condrosarcoma e l’osteosarcoma7,8. Le MSC sono cellule “immature” con la capacità di autorinnovarsi e differenziarsi in cellule specializzate di vari tessuti. Le principali fonti sono il midollo osseo e il tessuto adiposo, anche se sono riscontrabili in altri tessuti adulti e fetali. In sede midollare svolgono un importante ruolo trofico come cellule della nicchia ematopoietica. Dopo selezione in vitro, crescono in adesione ed hanno una morfologia molto simile ai fibroblasti. Le MSC espanse in vitro vengono attualmente identificate usando sia parametri morfologici, sia fenotipici e funzionali1. In particolare esse esprimono uno specifico pattern di molecole di membrana come CD105, CD44, CD90, CD29, CD73, CD106, CD54. Non esprimono invece marker propri delle cellule Figura 3. Cellule mesenchimali/stromali (MSC) che “ri-colonizzano” un frammento ematopoietiche. La differenziazione da parte delle MSC verso i di osso umano crioconservato proveniente dalla Banca di tessuto osteo-articolare della Regione Toscana (immagini realizzate presso la Cell Factory Meyer). lineage cellulari adiposo, osseo e cartilagineo (figura 2) moltoMEYER | 3 – 2014

C O M E FA R LO M E Y E R

Sulle prospettive di applicazioni cliniche delle Mesenkiller è in corso un progetto di ricerca in collaborazione con il Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche, Università di Firenze dell’Università di Firenze (Prof.ssa Chiarugi)9. PERCORSO AUTORIZZATIVO DELLA CFM

Come già accennato nelle premesse, l’iter autorizzativo di un prodotto per terapia cellulare fino all’autorizzazione all’immissione in commercio è regolato dalla normativa europea e nazionale ed è rappresentato schematicamente nella figura 4. Se è complesso e lungo tutto il percorso, dobbiamo però sottolineare che anche la sola autorizzazione del sito produttivo richiede, oltre alla realizzazione e la qualifica di una struttura adeguata, la qualifica di tutta l’attrezzatura coinvolta nel processo produttivo, la costruzione di un sistema di assicurazione di qualità GMP, un training lungo e impegnativo del team degli operatori coinvolti e la convalida del processo produttivo e delle metodiche di laboratorio utilizzate nei test di controllo di processo e di prodotto (figura 5). Il percorso della CFM, per rendere possibile l’utilizzo clinico dei suoi PTC, non si è ancora concluso: la domanda di autorizzazione all’Ufficio Autorizzazioni Officine di AIFA è stata infatti presentata nel corso del 2014 e la struttura è in attesa della relativa ispezione. Dopo le necessarie valutazioni di sicurezza microbiologica e di tumorogenicità in vitro e in vivo, è in corso di istruttoria, presso il Comitato Etico pediatrico regionale, il dossier del primo protocollo sperimentale per l’utilizzo clinico di PTC a base di MSC di terza parte per la terapia della GvHD che sarà successivamente presentato ad AIFA per le definitive autorizzazioni. Pur con le grandi difficoltà da superare, la collocazione di Cell Factory anche in strutture sanitarie pubbliche sembra essere di importanza strategica per in SSN, contribuendo a garantire ai pazienti un criterio di accesso correlato all’appropriatezza e al livello di bisogno, anche per terapie che, per la loro natura, sono estremamente costose. Al contempo la scelta europea di percorso regolatorio così stringente dovrebbe evitare ai pazienti potenzialmente interessati l’esposizione a sperimentazioni velleitarie e pericolose. LABORATORIO DI CONTROLLO QUALITÀ INTERNO: CONTRIBUTO ALLA SOSTENIBILITÀ ECONOMICA

A differenza di altre Cell Factory collocate in strutture ospedaliere o accademiche italiane che eseguono la maggior parte dei test di controllo qualità di prodotto e processo in laboratori esterni con costi molto elevati e senza una crescita di competenze interne, presso la CFM si è preferito realizzare un Laboratorio di Controllo Qualità all’interno della Cell Factory che esegue i principali test di monitoraggio ambientale (particellare e microbiologico), di processo e di rilascio finale del prodotto cellulare. Questa scelta ha permesso di rendere più efficaci ed efficienti le fasi di messa a punto dell’intero sistema di produzione

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Nella pagina a fianco figura 4 (in alto) e figura 5 (in basso). Percorso autorizzativo di un PTC.

in GMP ai fini autorizzativi, eliminando le problematiche legate al campionamento e al trasporto dei campioni da sottoporre ai saggi oltre a garantire una maggiore tempestività delle risposte e quindi l’attuazione di azioni correttive pressoché immediate. Questa scelta offre inoltre opportunità di rilievo per tutto l’ospedale, in quanto, disponendo di risorse tecnologiche qualificate, di tecniche validate e di personale con competenze specifiche, può effettuare attività di monitoraggio e controllo che solitamente sono esternalizzate, abbattendo anche i costi della sua realizzazione e manutenzione. Tra queste comprendiamo attività produttive come preparazione delle sacche di nutrizione parenterale da realizzare in collaborazione con il Servizio di Farmacia, le attività di controllo e monitoraggio ambientale microbiologico e particellare per aree critiche di degenza quali centro trapianti di midollo, sale operatorie, terapie intensive; attività di controllo della sterilità di emocomponenti e prodotti non trasfusionali, cellule staminali destinate al trapianto e prodotti galenici della Farmacia ospedaliera; attività di controllo microbiologico del latte umano pastorizzato proveniente dalla Banca del latte umano dell’ospedale. È evidente che la progettazione e creazione di una Cell Factory in una struttura ospedaliera o accademica pubblica comporti importanti investimenti economici e richieda grande impegno e motivazione degli operatori coinvolti. È però da sottolineare che un’adeguata gestione del progetto può portare una crescita complessiva tecnico-scientifica dell’intera azienda e, con le dovute sinergie di strutture e competenze, ad una sostenibilità economica che l’attuale quadro economico-finanziario rende non derogabile. • BIBLIOGRAFIA

1. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The ISCT position statement. Cytotherapy 2006; 8: 315-7. 2. Quarto R, Cancedda R, Mastrogiacomo M, et al. Repair of large bone defects with the use of autologous bone marrow stromal cells. N Engl J Med 2001; 344: 385-6. 3. Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, et al. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third partyhaploidentical mesenchymal stem cells. Lancet 2004; 363: 1439-41. 4. Cirri P, Chiarugi P. Cancer-associated-fibroblasts and tumour cells: a diabolic liaison driving cancer progression. Cancer Metastasis Rev 2012; 31: 195-208. 5. Subbiah V, Kurzrock R. Phase I clinical trials for sarcomas: the cutting edge. Curr Opin Oncol 2011; 23: 352-60. 6. Grisendi G, Bussolari R, Cafarelli L, et al. Adipose-derived mesenchymal stem cells as stable source of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand delivery for cancer therapy. Cancer Res 2010; 70: 3718-29. 7. Pessina A, Coccè V, Bonomi A, et al. Human skin-derived fibroblasts acquire in vitro anti-tumor potential after priming with paclitaxel. Anticancer Agents Med Chem 2013; 13: 523-30. 8. Subbiah V, Anderson P. Targeted therapy of Ewing’s Sarcoma. Sarcoma 2011; 2011: 686985. 9. Barcellos-de-Souza P, Gori V, Bambi F, Chiarugi P. Tumor microenvironment: bone marrow-mesenchymal stem cells as key players. Biochim Biophys Acta 2013; 1836: 321-35.

ITER DEI PRODOTTI PER TERAPIA CELLULARE Strutture accademiche

Cell factory (Ospedale-Privato)

Strutture ospedaliere

GLP

GCP Produzione

STUDI PRE-CLINICI • Modelli in vitro • Modelli animali

STUDI DI FASE I/III • Sicurezza • Efficacia

• Specifiche del PTC • Processo di lavorazione • Controllo di qualità • Strutture, attrezzature, personale

Ricerca e sviluppo

Sperimentazione clinica

GMP Autorizzazione AIFA alla produzione

Risultati

Approvazione AIFA del Dossier Clinico

AIC EMA

Risk assessment

Studio di fattibilità

User Requirements Specification

Performance Qualification (PQ)

Functional Specification

Operational Qualification (OQ)

Project Management

System Validation Installation Qualification (IQ)

Design Specification

System built

Implementazione piano di pulizia e decontaminazione

Quality Assurance

Staff validation

Documentazione Produzione

Documentazione analisi

Verifica efficacia processo di pulizia e decontaminazione dei disinfettanti

Documentazione Produzione

Documentazione analisi

Documentazione qualità

Convalida processo in asepsi-Media fill

Piano addestramento personale

QUALITY CONTROL PRODUZIONE

• Monitoraggio particellare e microbiologico di ambiente e prodotto • Test di rilascio

Prodotto finito

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GOVERNARE LA SALUTE

Diseguaglianze di salute, dall’infanzia all’età adulta

egli ultimi decenni in quasi tutte le popolazioni del mondo sono aumentate le diseguaglianze economiche, sociali e culturali tra individui e tra gruppi. Tale aumento ha avuto caratteristiche di tipo differente in Paesi con modelli economici e sociali diversi. Le disparità nell’ambito delle popolazioni sono considerate e misurate non soltanto dal punto di vista del reddito e della ricchezza economica disponibile, ma anche da quello dei livelli di istruzione, cultura, condizioni abitative, salute, occupazione e rapporti sociali, disponibilità, accesso e uso di servizi. Carenze e insufficienze in tali settori contribuiscono a determinare gradi differenti di deprivazione, misurabili nella popolazione attraverso indicatori di vario tipo1. Oggi in letteratura sono presenti numerose ricerche che svelano la connessione tra i processi biologici, psicologici e sociali che interagiscono durante il corso della vita, influenzando la salute e la suscettibilità alle malattie. I bambini che hanno un buon inizio nella vita non solo hanno una infanzia più sana e felice, ma godono anche di benefici a lungo termine nell’età adulta. Le influenze sullo sviluppo nella prima infanzia sono multifattoriali. Non conta solo l’amore e l’attenzione dei genitori, ma anche il loro reddito, la loro educazione, la condizione lavorativa in cui si trovano, la qualità dell’abitazione dove abita la famiglia e il quartiere dove questa si trova. La prima infanzia, lo sviluppo e le condizioni sociali in cui i bambini vivono e crescono sono incredibilmente importanti per la salute e il benessere per tutto l’intero corso della vita2.

Vieri Lastrucci e Maria José Caldés Pinilla Centro di Salute Globale, Regione Toscana/AOU Meyer

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LE DISEGUAGLIANZE INIZIANO PRESTO: DETERMINANTI SOCIALI E ALCUNE DISEGUAGLIANZE PRECOCI

La figura 1 mostra i dati provenienti dal Millennium Cohort Study, un progetto di ricerca multidisciplinare che segue le vite di circa 19.000 bambini nati nel Regno Unito tra il 2000 e il 2001. I dati mostrati in figura mettono in relazione il numero di avversità a cui sono stati esposti i bambini nei primi anni di vita con i risultati nei test di lettura a 7 anni e con il rischio di presentare problemi comportamentali clinicamente rilevanti sempre a 7 anni di età. I fattori di rischio presi in esame sono: basso peso alla nascita; allattamento non al seno; depressione materna; genitore solo; reddito familiare sotto il 60% della mediana; disoccupazione dei genitori; titolo di studio materno; abitare in case umide; abitare in case popolari; abitare in un’area deprivata. Spostandoci dalla sinistra alla destra della figura si può vedere come, all’aumentare del numero di fattori di rischio a cui i bambini sono stati esposti, i risultati nei test di lettura diminuiscono (linea azzurra). I bambini che non hanno sperimentato alcuna delle avversità sopra elencate nella prima infanzia sono in media 5 mesi più avanti rispetto al campione. All’altra estremità della figura, i bambini esposti a 7 o più fattori di rischio sono in media circa 12 mesi in ritardo rispetto al totale del campione. Pertanto, già all’età di 7 anni è possibile evidenziare una rilevante differenza nei bambini, un gap che corrisponde a circa 18 mesi di vantaggio o ritardo nelle capacità di lettura tra i migliori e i peggiori. Situazioni molto simili in relazione all’esposizione alle avversità, si possono vedere per altri indicatori nella prima infanzia. Ad esempio, nella linea rossa è riportato il rischio di manifestare problemi comportamentali

Figura 2. Sviluppo di abilità linguistiche nei primi 3 anni.

30 2 25

0 -2

-4 15

-6 -8

-10 5 -12 -14

Vocabolario cumulativo (parole)

Numero di mesi % problemi comportamentali

Genitori con istruzione universitaria

1200

35 % problemi comportamentali clinicamente rilevanti

Numero di mesi in vantaggio o in ritardo nei test di lettura

Figura 1. Dati dal Millennium Cohort Study.

Genitori della classe operaia

600

Genitori a basso reddito 200

0 0

2 3 4 5 Numero di Fattori di rischio

24 Età del bambino (mesi)

36 Fonte: Hart & Risley (1995).

clinicamente rilevanti all’età di 7 anni, spostandoci da sinistra a destra si nota un incremento di circa 8 volte della probabilità di presentare tali problematiche. Andamento simile si trova se consideriamo come outcome l’obesità (andamento non riportato)3. Come è possibile vedere dai dati di un altro studio eseguito su famiglie americane, queste diseguaglianze iniziano molto presto nella vita. L’indagine ha analizzato per due anni e mezzo le conversazioni tra bambino e genitore, attraverso registrazioni di

un’ora una volta al mese. I risultati hanno mostrato come lo sviluppo di abilità linguistiche nei primi 3 anni di vita in termini di ampiezza di vocabolario abbia un andamento fortemente divergente a seconda delle condizioni socioeconomiche in cui il bambino cresce (figura 2). C’è una notevole differenza (più del doppio) nella dimensione del vocabolario usato dai bambini appartenenti a famiglie con uno status socioeconomico più agiato rispetto a quelli con uno status più svantaggiato4.

LE DISEGUAGLIANZE NELL’INFANZIA E LE CONSEGUENZE A LUNGO TERMINE NELLA VITA ADULTA

Queste differenze nella prima infanzia hanno conseguenze non solo nell’immediato, ma anche a lungo termine, perpetuando e creando ulteriori diseguaglianze anche nell’età adulta. Sempre rimanendo sul tema delle capacità linguistiche, secondo uno studio che ha seguito dall’infanzia circa 7000 persone con un follow-up a 29

12 dicembre 2014, Firenze capitale europea contro le diseguaglianze “Equità nella salute. Come fare rete per passare dalle parole ai fatti” è l’evento internazionale promosso dal Centro di Salute Globale del Meyer che, il 12 dicembre, ha reso Firenze capitale europea contro le disuguaglianze di salute. Ad aprire la conferenza la lettura magistrale del prof. Michael Marmot, esponente di spicco dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, che da 35 anni si occupa di questo tema, oltre a numerosi esperti del settore provenienti da dieci

regioni italiane e da paesi del mediterraneo: Portogallo, Grecia, Spagna, Turchia, Marocco, Malta e Francia. Gremite le sale dell’auditorium di Sant’Apollonia, sede dell’evento inserito nell’ambito del semestre di Presidenza Italiana del Consiglio dell’Unione Europea. Ai partecipanti – più di 160 iscritti – è stato inoltre presentato e distribuito il libro bianco sulle disuguaglianze del Prof. Costa, dell’Università degli Studi di Torino.

La conferenza ha previsto nel pomeriggio delle sessioni di lavoro parallele più dinamiche, una finalizzata a rafforzare il network dei paesi sudeuropei e una seconda per dare l’opportunità ai professionisti sanitari delle regioni italiane di costruire una rete e confrontarsi sulle sfide per la propria programmazione con l’obiettivo di contrastare le disuguaglianze in salute e passare dalle parole ai fatti. Leila Zoia

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GOVERNARE LA SALUTE

anni, i bambini con minori abilità linguistiche all’età di 5 anni hanno un rischio significativamente superiore di sperimentare una scarsa salute mentale da adulti. Nello studio sono stati presi in considerazione altri potenziali confondenti come le condizioni biologiche e le condizioni socioeconomiche della famiglia, ma anche indipendentemente da queste, le capacità linguistiche nella prima infanzia mostrano un potere significativo nel predire la salute mentale nell’età adulta5. Sempre prendendo in considerazione outcome di salute nell’adulto in relazione a fattori di rischio nell’infanzia, uno studio pubblicato sul British Medical Journal mostra come l’essere obesi nell’infanzia comporti un aumento di 4 volte del rischio di esserlo anche nell’età adulta, che i bambini con distress psicologici siano più a rischio di soffrirne anche nell’età adulta e infine i bambini e adolescenti che fumano con una certa regolarità hanno un rischio da 2 a 7 volte superiore di essere fumatori regolari in età adulta (vedi tabella I)6. Già dalla prima infanzia, anche per la prevalenza di obesità e fumo, così come per molte altre malattie e fattori di rischio, è dimostrata una diseguaglianza attribuibile ai cosiddetti determinanti sociali (reddito della famiglia, classe sociale, livello d’istruzione dei genitori, occupazione, ecc.). Tali diseguaglianze di salute, allo stesso modo di come abbiamo visto verificarsi per gli esempi precedenti, si ripercuoteranno a lungo termine anche nella vita adulta di questi bambini. Numerosi infatti, sono gli studi che mostrano come le influenze nell’infanzia dei determinanti sociali si manifestino con diseguaglianze di salute nell’adulto in termini di malattie (cardiovascolari, respiratorie, metaboliche, ecc.), disabilità e mortalità precoce7-11. Spesso la tendenza è di rimettere quasi unicamente ai genitori l’onere e le responsabilità della salute e della corretta crescita dei bambini, spostando 16

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Tabella I. Associazione tra outcome di salute nell’adulto (30 anni) e fattori di rischio nell’infanzia (10 anni) e nell’adolescenza (16 anni) nella British Birth Cohort 1970.

Fattore di rischio

Odds ratio (95% CI)†

Fumo (adulto fumatore ≥11 sigarette/die) • a 10 anni: fuma alcune sigarette regolarmente • a 16 anni: regolarmente fuma 1 o più sigarette a settimana

2,0 (1,3-3,2)* 7,5 (6,0-9,3)***

Obesità (adulto con BMI ≥30) • obesità infantile (BMI ≥95° percentile) • obesità in adolescenza (BMI ≥95° percentile)

4,2 (2,8-6,2)*** 11,6 (8,9-15,5)***

Stress psicologico (stress dell’adulto al malaise inventory) • a 10 anni: punteggio più alto alla Rutter parent scale • a 16 anni: punteggio più alto al malaise inventory self report

1,5 (1,4-1,7)*** 5,5 (3,3-9,2)***

“*P<0.01, **P<0.001, ***P<0.0001; BMI=body mass index.” † Tutti gli odds ratio sono controllati per sesso, classe sociale nell’infanzia e nell’età adulta e livello di istruzione materna. Le analisi per l’obesità sono anche controllate per l’altezza nell’infanzia e nell’età adulta e body mass index dei genitori. Odds ratios per il fumo sono aggiustati per età.

Fonte: Russell M Viner, Maggie Barker. BMJ 2005; 330: 901-3.

così l’attenzione dalle influenze distali della società. Al contrario, le evidenze che si stanno accumulando in letteratura provenienti da rigorosi studi longitudinali che seguono coorti di decine di migliaia di persone dalla nascita per tutto il corso della vita, sottolineano l’importanza di orientare le politiche sociali, economiche e sanitarie ad affrontare tali diseguaglianze. In particolare la letteratura suggerisce di dare priorità a interventi focalizzati sui primi anni di vita in quanto producono maggiori benefici e cambiamenti sia sulle traiettorie di vita dei bambini che nella società12. • BIBLIOGRAFIA

1. Perucci CA. Diseguaglianze di salute e condizioni socioeconomiche. Treccani.it, l’enciclopedia italiana. XXI Secolo. 2010. 2. Bartley M. Life gets under your skin. ICLS – Lifecourse studies in society and health. 2012. 3. Millennium cohort study fourth survey 2008. 4. Hart B, Risley TR. Meaningful differences in the everyday experience of young American children. Paul H Brookes Pub Co Al World of Chi. edizione (luglio 1995).

5. Schoon I, Parsons S, Rush R, Law J. Children’s language ability and psychosocial development: a 29-year follow-up Study. Pediatrics 2010; 126: e73-80. 6. Viner RM, Barker M. Young people’s health: the need for action. BMJ 2005; 330: 901-3. 7. Bartley M1, Kelly Y, Sacker A. Early life financial adversity and respiratory function in midlife: a prospective birth cohort study. Am J Epidemiol 2012; 175: 33-42. 8. Smith GD, Hart C, Blane D, et al. Adverse socioeconomic conditions in childhood and cause specific adult mortality: prospective observational study. BMJ 1998; 316: 1631-5. 9. Galobardes B, Lynch JW, Davey Smith G. Childhood socioeconomic circumstances and cause-specific mortality in adulthood: systematic review and interpretation. Epidemiol Rev 2004; 26: 7-21. 10.Packard CJ, Bezlyak V, McLean JS, et al. Early life socioeconomic adversity is associated in adult life with chronic inflammation, carotid atherosclerosis, poorer lung function and decreased cognitive performance: a cross-sectional, population-based study. BMC Public Health 2011; 11: 42. 11.Power C, Atherton K, Strachan DP, et al. Lifecourse influences on health in British adults: effects of socio-economic position in childhood and adulthood. Int J Epidemiol 2007; 36: 532-9. 12.Heckmann JJ. The economics, technology, and neuroscience of human capability formation. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 13250-5.

A L L ’ AVA N G U A R D I A

Diagnosi, gestione e prevenzione della bronchiolite Linee guida per la pratica clinica dell’American Academy of Pediatrics Ralston SL et al. Pediatrics 2014; 134: e1474-e1502

a bronchiolite è causata da un’infezione virale che determina flogosi, edema e necrosi delle cellule epiteliali delle piccole vie aeree. L’esordio è costituito da rinite e tosse che poi sfociano in tachipnea e broncoostruzione. La bronchiolite è la causa principale di ospedalizzazione nel primo anno di vita. La gestione della bronchiolite, sia in ospedale che sul territorio, è frequentemente inquinata da autoreferenzialità e comportamenti non consoni con la medicina basata sulle prove scientifiche. Nella gestione della bronchiolite la non coerenza con la medicina basata sulle prove scientifiche si traduce in un incongruo eccesso di indagini e di trattamenti. La medicina basata sulle prove scientifiche insegna che è dannoso e colpevole omettere indagini o trattamenti, ma che è altrettanto dannoso e colpevole il loro eccesso. Le linee guida per la pratica clinica dell’American Academy of Pediatrics

sono da sempre un prezioso strumento per pediatri ospedalieri o pediatri di famiglia. Nel numero di ottobre 2014 di Pediatrics è stato pubblicato un aggiornamento delle linee guida su diagnosi, gestione e prevenzione della bronchiolite. Viene qui riportata una sintesi delle raccomandazioni: 1. la diagnosi di bronchiolite è clinica e non sono richiesti di routine né esami ematologici né indagini radiologiche; 2. considerare con grande attenzione i fattori di rischio per lo sviluppo di una condizione grave: nascita pretermine, età inferiore ai 12 mesi, immunodeficienza o cardiopatia; 3. non impiegare adrenalina, β2-agonisti, steroidi od antibiotici. Non è necessaria la fisioterapia; 4. utilizzare ossigenoterapia se la saturazione di ossiemoglobina è <90%; 5. quando necessario reidratare il bambino con sondino nasogastrico o per via endovenosa;

6. non somministrare palivizumab a bambini senza fattori di rischio; 7. somministrare palivizumab fino ad un massimo di 5 dosi nel primo anno di vita durante la stagione a maggior rischio epidemiologico a bambini con cardiopatia emodinamicamente significativa, nascita pretermine o malattia polmonare cronica; 8. nella gestione diretta dei pazienti disinfettare con prodotti alcoolici le mani prima e dopo contatto diretto, contatto con oggetti in prossimità del paziente o dopo aver rimosso i guanti. In mancanza di disinfettanti idonei utilizzare acqua e sapone; 9. favorire allattamento materno esclusivo almeno fino al sesto mese di vita; 10. indagare sull’esposizione del bambino a fumo passivo e svolgere attività di convincimento sui genitori ed altri familiari perché venga evitato questo fattore di rischio per le recidive; 11. svolgere attività di educazione sanitaria. Queste raccomandazioni, quando recepite da pediatri di famiglia e pediatri ospedalieri, contribuiscono ad una corretta e razionale gestione della bronchiolite con evidenti vantaggi soprattutto per i bambini ma anche per il sistema sanitario. •

In un Technical Report dell’American Academy of Pediatrics viene riconosciuto il valore di una ricerca condotta all’Ospedale Pediatrico Anna Meyer Un Technical Report dell’American Academy of Pediatrics è stato pubblicato a novembre su Pediatrics1 con l’obiettivo di definire i test immunologici più efficienti nel discriminare la tubercolosi latente da quella attiva del bambino e nell’offrire la migliore performace quanto utilizzati insieme al test di Mantoux. Il Technical Report ha utilizzato nella sua analisi i risultati di uno studio effettuato da ricercatori dell’Ospedale Pediatrico Anna Meyer, Dipartimenti di Scienze della Salute e di Statistica, Informatica ed Applicazioni dell’Università di Firenze e pubblicato nel 2012 sulla prestigiosa rivista Journal of Immunopathology and Pharmacology2. La metanalisi effettuata dai ricercatori del Meyer aveva utilizzato un panel esteso di studi: 11 per il test di Mantoux, 10 per il test Quantiferon-G-IT e 9 per il test T-SPOT. I criteri rigorosi di inclusione e l’ampio numero di pubblicazioni valutate nella metanalisi avevano

consentito di far emergere con chiarezza vantaggi e svantaggi di ogni test. Veniva così concluso che i test immunologici, pur non avendo una maggiore sensibilità rispetto al test di Mantoux, presentavano una più elevata specificità. Questi risultati hanno avuto importanti ricadute nella gestione clinica dei bambini con infezione da Mycobacterium tuberculosis. 1. Starke JR for the Committee of 2. Chiappini E, Accetta G, Infectious Diseases of the Bonsignori F, Boddi V, Galli L, American Academy of Pediatrics. Biggeri A, de Martino M. Interferon-γ-release assays for Interferon-γ-release assays for the diagnosis of tuberculosis the diagnosis of Mycobacterium infection and disease in children. tuberculosis infection in children. a systematic review and metaPediatrics 2014; 134: e1763e1773. analysis. Int J Immunopathol 2012; 25: 557-564.

moltoMEYER | 3 – 2014

L A R I C E R C A S I FA D A G I O VA N I

Trasmissione verticale dell’infezione da HCV: dal Meyer risultati importanti

Giuseppe Indolfi

l virus dell’epatite C (HCV) è il principale responsabile di epatopatia cronica nei paesi occidentali. Nel mondo si stima che ci siano circa 170 milioni di persone infette. La prevalenza nella popolazione adulta italiana è di circa il 2%. Questo valore è sicuramente alto e ci colloca, almeno in Europa, tra i paesi dove l’infezione è più diffusa. HCV si trasmette attraverso il contatto con sangue infetto. L’infezione è tipica di gruppi di persone considerate ad alto rischio come chi ha fatto utilizzo di droghe per via endovenosa e pazienti politrasfusi prima dell’introduzione dello screening obbligatorio dei prodotti da trasfusione di derivazione umana. L’epatite C però non è solo una malattia dell’età adulta. Non sono disponibili dati precisi sulla prevalenza dell’infezione in età pediatrica, ma anche i bambini possono infettarsi. La modalità principale di trasmissione è quella

Giuseppe Indolfi Pediatra, Dirigente medico ospedaliero, svolge attività clinica presso l’Unità Operativa di Pediatria Medica ed Epatologia Pediatrica del DAI Pediatria Internistica

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comunemente definita “infezione verticale” cioè acquisita alla nascita dalla madre infetta. L’Unità Operativa di Pediatria Medica ed Epatologia Pediatrica negli ultimi venti anni ha dedicato gran parte della propria attività di ricerca allo studio dell’epatite C in età pediatrica e in particolar modo ai meccanismi e alla possibilità di prevenire la trasmissione verticale. In un recente articolo, pubblicato su Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology1 abbiamo potuto ripercorrere i risultati delle nostre ricerche. Nel tempo, i nostri studi hanno permesso di chiarire come il principale fattore di rischio per la trasmissione verticale sia la presenza del virus nel sangue circolante materno. In particolar modo è stato possibile dimostrare che HCV è trasmesso dalla madre al bambino veicolato all’interno dei linfociti materni. I linfociti sono cellule del sangue circolante normalmente deputate alla protezione dell’organismo dagli agenti infettivi. I linfociti materni infettati da HCV, come un cavallo di Troia, lo nascondono al proprio interno rendendolo inaccessibile alle difese immunitarie del neonato. In un recente studio pubblicato su Nature Medicine2, un gruppo di ricercatori americani ha dimostrato che durante la gravidanza l’equilibrio tra sistema immunitario materno e la capacità replicativa del virus cambia. Alcuni ceppi virali presenti nella madre traggono da questa variazione un vantaggio che ne facilita la capacità replicativa e conseguentemente la trasmissione al bambino. Con il supporto e le capacità dell’équipe di biologi e biotecnologi del laboratorio di Immunologia del

nostro Ospedale è stato possibile dimostrare che i ceppi virali trasmessi dalla madre al bambino sono proprio quelli contenuti all’interno dei linfociti materni. Tali risultati hanno aggiunto un importante e ulteriore tassello nella comprensione dei meccanismi della trasmissione verticale del virus dell’epatite C. La possibile ma ancora lontana prevenzione della trasmissione verticale dell’infezione da HCV dovrà basarsi sulla conoscenza approfondita della complessa interazione tra sistema immunitario materno-fetale e virus e conseguentemente, sulla comprensione del meccanismo ultimo della trasmissione. Ma i nostri sforzi non si fermano qui. Il nostro obiettivo è studiare l’epatite C in età pediatrica a tutto tondo partendo dalla trasmissione verticale ma mantenendo alta l’attenzione verso i bambini con infezione cronica e il trattamento. Quest’ultimo settore è quanto mai attuale e stimolante vista la recente approvazione per l’adulto delle nuove terapie “all oral” e il crescente interesse anche in età pediatrica verso promettenti associazioni farmacologiche che, a tutti gli effetti, renderanno nel futuro questa infezione facilmente eradicabile. Il Premio Anna Meyer contribuirà a rinforzare e rinnovare il vigore e l’entusiasmo del nostro gruppo nel proseguire lo studio della trasmissione verticale del virus dell’epatite C. • 1. Indolfi G, Azzari C, Resti M. lmmunoregulation in pregnancy and perinatal transmission of HCV. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11: 6-7. 2. Honegger JR et al. Loss of immune escape mutations during persistent HCV infection in pregnancy enhances replication of vertically transmitted viruses. Nat Med 2013; 19: 152933.

N OT I Z I E D A L L A R I C E R C A

Brevettato nuovo metodo per la diagnosi e lo studio delle malattie renali La malattia renale in una piastra di coltura. È stato messo a punto e brevettato dall’Ospedale pediatrico Meyer un nuovo metodo per ottenere progenitori renali dalle urine dei bambini con malattie renali su base genetica. La scoperta, che apre nuovi orizzonti nella diagnosi e nello studio di queste patologie, ha permesso di arrivare a un “modello personalizzato” della malattia renale. Lo studio, che porta la firma dei team della Nefrologia e della Genetica dell’Ospedale pediatrico Meyer e dell’Università di Firenze diretto dalla Prof.ssa Paola Romagnani, è stato pubblicato sull’edizione online di JASN (Journal of the American Society of Nephrology), la più importante rivista internazionale di nefrologia. Lo studio, iniziato oltre tre anni fa e portato avanti grazie ai fondi di Regione Toscana, risponde direttamente alla necessità di identificare un modello di patologia adeguato per migliorare la diagnosi, laddove l’analisi genetica del sangue da sola non conduca alle cause, spesso complesse, della malattia renale. •

Al Meyer nasce il Clinical Trial Office (CTO) Istituito all’Ospedale pediatrico Meyer il Clinical Trial Office (CTO), un organismo indipendente che opera in maniera autonoma rispetto al Comitato Etico Pediatrico, ma congiuntamente a questo, per assicurare la tutela del benessere, della sicurezza e dei diritti di tutti i soggetti coinvolti nella ricerca. Il CTO promuove e supporta la ricerca clinica no profit e profit in ambito pediatrico, in accordo con le Good Clinical Practice e la normativa di riferimento in materia di sperimentazione clinica e

deontologia. Il CTO si avvale di competenze cliniche, farmaceutiche, epidemiologiche, infermieristiche, di data management amministrative e biostatistiche (Dipartimento di Statistica dell’Università di Firenze). I ricercatori saranno supportati nell’intero percorso di sviluppo di uno studio clinico, dall’ideazione, alla scelta del disegno, alla stesura del protocollo, alla preparazione della documentazione da sottoporre al comitato etico, fino alle fasi di arruolamento ed analisi dei dati. •

La ricerca migliora l’assistenza: una dimostrazione dai tre vincitori del premio “Anna Meyer” Giuseppe Indolfi, Valentina Cetica e Davide Mei: sono i tre talenti under 40 che hanno vinto il premio “Anna Meyer” per giovani ricercatori, bandito dalla Fondazione dell’Ospedale Pediatrico Meyer ONLUS e consegnato nel corso dell’evento dal titolo emblematico “La ricerca si fa giovane” che si è svolto di

recente nell’Aula Magna. L’iniziativa è uno dei momenti culminanti del progetto di valorizzazione dei giovani professionisti che ha pochi precedenti in Italia ed è peculiare del Meyer, un Ospedale la cui presenza di giovani è significativa. Il Pediatrico di Firenze infatti si colloca tra le aziende a “maggior tasso” di giovani: basta solo pensare che il 10% dei lavoratori dipendenti del Meyer ha un’età inferiore a 30 anni e ben il 36% non supera i 40 anni. •

L’investimento sui giovani fa centro: lo dice il Comitato Scientifico Internazionale Quello sui giovani? Un investimento centrato. Sono queste le prime impressioni raccolte nella site visit del Comitato Scientifico Internazionale del Meyer. Infatti dal 2009 l’Ospedale ha un suo Comitato Scientifico Internazionale (CSI), organo indipendente a cui affida la valutazione sistematica delle attività di ricerca scientifica, anche attraverso una site visit annuale. Il CSI è attualmente composto dal Prof. Lorenzo Moretta (Presidente), Prof. Alan W. Flake (Philadelphia), Prof. Luigi Daniele Notarangelo (Boston), e Prof. Giuseppe Pantaleo (Losanna). Durante un breve intervento all’evento di chiusura, il Prof. Moretta ha espresso l’impressione del comitato che le attività intraprese per investire nei giovani stanno conducendo a ottimi risultati e devono essere proseguite e rafforzate. • moltoMEYER | 3 – 2014

Claudio Favre, a sx, Gianpaolo Donzelli, a dx.

I L TA M B U R I N O

• Favre e Donzelli: il nuovo anno si annuncia con nomine importanti per il Meyer Il nuovo anno si è aperto all’insegna di importanti nomine per il Meyer. Sono quelle decise dal commissario Alberto Zanobini per rilanciare il pediatrico fiorentino in linea con le sfide dell’immediato futuro. Così, con l’obiettivo di allineare l’ospedale in modo da rispondere alle urgenze dello scenario pediatrico, Claudio Favre, pediatra ed ematologo, è stato nominato, d’intesa con l’Università di Firenze, alla guida del Dipartimento di Oncoematologia. Professionista con grandi doti di umanità e capacità di organizzazione, tra i compiti a lui affidati c’è anche quello di consolidare la squadra già impegnata nella diagnosi e nel trattamento delle patologie oncologiche ed ematologiche del bambino e dell’adolescente. Grazie alla sua esperienza sarà possibile avviare un rinnovamento del team, valorizzando i giovani talenti già presenti e arruolandone di nuovi tra i migliori in Italia. Come evidenziato proprio da Molto Meyer, è urgente l’organizzazione di percorsi capaci di farsi carico dei bambini con

• Ben 35 anni di lavoro dietro al fiocco rosso anti Aids del pediatrico fiorentino I primi al mondo a descrivere l’infezione da HIV nei bambini talassemici sono stati gli specialisti del Centro di Riferimento Regionale (CRR) per la prevenzione e cura dei bambini affetti da AIDS del Meyer di Firenze, struttura che dai primi anni ’80 segue i bambini con infezione da HIV o nati da madre HIV-positiva. A ricordarlo è stato il personale del Meyer che, in occasione della Giornata Mondiale contro l’AIDS, ha indossato il simbolico fiocco rosso. Il Centro, che ha sede presso la SOD di Malattie Infettive del DAI di Pediatria Internistica, coordina il Registro nazionale per l’Infezione da HIV in Pediatria, nato nel 1985 per iniziativa del prof. Maurizio de Martino, a cui hanno via a via aderito fino a 106 Centri italiani e le cui finalità sono quelle di studiare gli aspetti epidemiologici, immunologici e clinici dell’infezione da HIV in età pediatrica. Un’esperienza positiva che ha seminato cultura tra i pediatri

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patologie croniche e complesse. Sotto questo profilo il pediatra Giovanni Poggi è stato nominato responsabile della struttura “Cura del bambino clinicamente complesso” che accoglie e cura i bambini complessi. Un’area delicatissima dell’ospedale per le relazioni che instaura con il territorio e le cure domiciliari. Infine va segnalata l’importantissima nomina del vertice della Fondazione Meyer, ONLUS strategica rispetto alle scelte dell’ospedale: parliamo del prof. Gianpaolo Donzelli, neonatologo e professore universitario, che la Direzione ha nominato quale presidente della Fondazione. “Il professor Donzelli – recita la nota della Direzione – possiede quelle caratteristiche di integrità morale, competenza ed indipendenza necessarie per assolvere questo prestigioso incarico”. Donzelli continuerà a svolgere attività clinica, didattica e di ricerca negli ambiti della medicina neonatale, della terapia fetale, malattie rare e medicina narrativa, ma in base alle recenti norme nazionali su trasparenza, incompatibilità e anti-corruzione il prof. Donzelli ha lasciato la direzione del Dipartimento Feto-neonatale per rendere compatibile l’assunzione dell’incarico di Presidente della Fondazione Meyer. •

in Italia e nel mondo, consentendo una omogeneità di approccio gestionale all’infezione da HIV del bambino e rappresentando un modello di sinergia scientifica e organizzativa anche per altre patologie pediatriche. Un impegno che ha dato vita allo studio multicentrico che ha sviluppato importanti linee guida. Il risultato di questa collaborazione, una delle più fertili sul piano nazionale e internazionale, ha contribuito alla conoscenza di molti aspetti dell’infezione da HIV in età pediatrica che si sono concretizzate in numerose pubblicazioni scientifiche internazionali (Lancet, JAMA, Clinical Infectious Diseases, Pediatrics, AIDS, e molte altre). Proprio a seguito di due pubblicazioni su Lancet, il Registro nel 1994 è stato convocato ad Atlanta per contribuire alla definizione delle categorie cliniche ed immunologiche nel bambino con infezione da HIV. La classificazione CDC 1994 che ne derivò è ancor oggi attuale e valida in tutto il mondo. •

• Verso la Carta Etica dell’operatore Meyer L’obiettivo è quello di arrivare a una Carta Etica dell’operatore dell’Ospedale pediatrico Meyer, che prenda avvio dal Piano per la prevenzione della corruzione ed elabori linee di comportamento condivise in tema di integrità morale ed etica. È il traguardo del percorso che ha preso avvio dalla “Giornata introduttiva al codice di comportamento aziendale”, svoltasi di recente. La Giornata, rivolta a tutti gli operatori e ai collaboratori che a vario titolo lavorano al Meyer, è stata introdotta dalla Lectio “La corruzione nella Pubblica amministrazione e il ruolo della Corte dei conti” di Acheropita Mondera Oranges, Vice procuratore della Corte dei conti. Un momento importante da cui si è dipanata una parte informativa sulle varie dimensioni che coinvolgono l’operatore che lavora in sanità, ovvero la prevenzione della corruzione, la trasparenza nelle attività assistenziali, gli studi clinici e quindi l’attività del Comitato Etico Pediatrico regionale e il conflitto di interessi nella formazione. Ha fatto seguito la presentazione del progetto formativo in cui gli operatori sono chiamati a costruire la Carta etica che cali nella realtà pediatrica le disposizioni in materia, rendendole quindi coerenti con la missione e la visione aziendali. La giornata ha fornito a ogni operatore la “cassetta degli attrezzi” per una cultura della legalità e della trasparenza. •

D I A R I O D I U N F I S I OT E R A P I S TA

Sono uno degli undici fisioterapisti

che vede il fisioterapista come professionista competente e autonomo, inserito in un team multidisciplinare, che del Meyer, professionisti che agiscono in tutti i Dipartimenti coordina e sorveglia il percorso riabilitativo del bambino. Inoltre, da sempre, non dell’Ospedale. Parlo a nome di tutti. Ricordo ancora quando iniziai tradendo le origini dalle quali sono partiti nel 1983, dopo un’esperienza di sei nelle Terapie Intensive Pediatriche, nel Davidson e Zuffo, il servizio lavora in anni sul territorio. I primi bisogni Trauma Center, nella Leniterapia, nella stretta collaborazione con la rete assistenziali furono segnalati per i Broncopneumologia Pediatrica e a territoriale e con i pediatri di famiglia, bambini con fibrosi cistica. Senza esserne prendere in carico i bambini con disfagia. ponendo quindi massima cura al contesto consapevoli, già allora eravamo i Esperienze importantissime che hanno relazionale e sociale. I fisioterapisti, come è precursori di un’attività che in 32 anni condotto la Fisioterapia del Meyer ad filosofia complessiva del Meyer, orientano avrebbe portato alla creazione della Unità essere punto di riferimento per la la loro attività con un approccio sanitario Professionale di Riabilitazione Funzionale. formazione universitaria svolta centrato sulla famiglia che riconosce la Una struttura dotata di fisioterapisti dall’Università di Firenze (Master di famiglia come “soggetto esperto nel specializzati in ambito pediatrico che I livello in Fisioterapia Pediatrica). bambino” e il principale determinante del suo sviluppo. Da qui l’attivazione di svolgono prestazioni di prevenzione Il Servizio di Riabilitazione diventa anche modalità che facilitino la partnership e primaria, secondaria e terziaria, cura, sede di tirocinio per il Master in l’empowerment dei genitori nel progetto abilitazione e riabilitazione in tutto il Riabilitazione e Fisioterapia Respiratoria riabilitativo e quindi la personalizzazione Meyer. dell’Università di Milano per la quale dei programmi secondo l’individualità del In quegli anni la fisioterapia pediatrica era svolge anche attività didattica. Nel 2007 inesistente in Italia. Unico modello di Zuffo viene chiamato a Orlando (USA) per bambino e lo stile familiare. Adrienne Davidson è ora in pensione, ma il riferimento era quello dei Paesi l’assegnazione del riconoscimento dalla anglosassoni e scandinavi, già orientati su American Association for Respiratory Care gruppo, coordinato da Zuffo, continua il percorso per mantenere e migliorare un una disciplina fisioterapica basata per “Promoting Excellence in livello di expertise necessario per affrontare sull’evidenza. Fu allora che grazie alle International Respiratory Care”. la sfida che una realtà di crescente lungimiranti scelte della direzione fu Il Servizio di Fisioterapia del Meyer si possibile da parte di Adrienne Davidson e contraddistingue per alcuni e peculiari complessità richiede, in sintonia e con il Sergio Zuffo avviare una formazione aspetti che lo avvicinano al contesto sostegno della Direzione Tecnica del Dott. specifica all’estero (Stati Uniti, Inghilterra, internazionale, ad iniziare dal lavoro Giuseppe Brancato. Senza retorica, siamo Australia, Svezia, Francia, Danimarca e collegiale interdisciplinare che instaura un gruppo molto motivato e del quale non Canada), riuscendo a dare vita a una con i medici specialisti. Una impostazione si fa fatica ad essere fieri di farne parte. • modalità fisioterapica riabilitativa all’avanguardia, in particolare nel Centro Ustioni, presso la Reumatologia, la Terapia Intensiva Neonatale e al Centro Fibrosi Cistica. Negli anni ’90 l’attività ha conosciuto un successivo sviluppo che ha portato la riabilitazione in Oncoematologia Pediatrica, nelle Lesioni Ostetriche del Plesso Brachiale, nelle patologie ortopediche, e, poi, negli anni 2000, A cura di Anita Barbanotti (logopedista), Laura Baroni, Margherita Cerboneschi, Paola Ciullini, Beatrice Ferrari, Viola Fortini, Diletta Innocenti, Matteo Masolini, Silvia Paoli e Sergio Zuffo, responsabile (fisioterapisti), Beatrice Amadeo e Eleonora Masi (fisioterapiste a contratto). fisioterapia@meyer.it

Gruppo di Fisioterapia moltoMEYER | 3 – 2014

MUSICA E MEDICINA

d i L o re n z o Ge n i t o r i *

Il Concerto N.1 op.107 per violoncello e orchestra di Dmitri Shostakovich Una pagina musicale del XX secolo pervasa dalla malattia

ompositore estremamente prolifico (15 sinfonie,15 quartetti per archi, sei concerti per strumento solista, due trii per pianoforte, violino e violoncello, cinque sonate, tre balletti, ecc. ed oltre trenta colonne sonore di film), Mitja Shostakovich (1906-1975), nato a San Pietroburgo da una famiglia borghese, ebbe rapporti estremamente difficili e controversi con il potere sovietico. Malgrado ciò, riuscì ad avere in patria una brillante carriera ed insigni riconoscimenti. Sia prima che dopo Stalin egli compose una musica forte, moderna, anche di regime che lo rese poco comprensibile al pubblico occidentale, specialmente nel primo periodo prima della morte del dittatore. La madre, pianista, lo iniziò allo studio dello strumento dapprima presso il Conservatorio di Leningrado quindi a Mosca. La prematura morte del padre aggravò in maniera importante la situazione economica della famiglia costringendo il nostro a lavorare nei cinema come “accompagnatore” al piano dei primi film muti. Questo periodo fu importantissimo per la formazione della sua sensibilità verso la nuova arte cinematografica al punto da permettergli numerosissime composizioni di musiche da film lungo il corso di tutta la sua carriera. Nel 1932 sposò Nina Vasil’evna Varzar e compose, dopo poco tempo, la sua “Lady Macbeth” a lei dedicata. L’opera presentata nel 1934 in contemporanea a Mosca e a Leningrado ebbe un immenso successo e fu replicata rispettivamente 83 e 97 volte nei successivi due anni. Nello stesso tempo venne proposta in Occidente

* Coordinatore attività scientifica e Direttore UOC di Neurochirurgia, AOU Meyer, Firenze l.genitori@meyer.it

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nelle maggiori capitali europee ed americane con lo stesso strepitoso successo. Sulla rappresentazione al Bol’soj del 28 gennaio 1936 si è scritto e detto moltissimo. Sta di fatto che Stalin, presente alla rappresentazione, ebbe un atteggiamento reprobo verso l’opera definendola “Caos invece di musica” obbligando la Pravda a pubblicare numerosi articoli che la stroncavano e denigravano tutta l’opera del compositore fin li prodotta. In quegli anni si moltiplicavano gli omicidi di regime che colpirono numerosi amici del compositore e le rispettive famiglie. Qui i rapporti con il regime diventano di difficile interpretazione ed il nostro non solo viene riabilitato ma ottiene importanti cariche all’interno del sistema (Professore ordinario a Leningrado e Deputato al Soviet Supremo). L’Occidente non vede di buon occhio questa sua “redenzione” ed inizia il boicottaggio della sua musica nei teatri americani ed europei. Questo periodo influenza ancora oggi la lettura critica della sua opera e l’analisi del suo impatto sulla storia della musica moderna. Nel marzo 1953 Stalin muore e tutti i suoi successori, impegnati nell’opera di destalinizzazione della Russia, inspiegabilmente eleggono Mitja Shostakovich a nuovo esponente della riabilitazione delle idee e dell’arte. In questi anni muoiono la moglie e la madre, ma l’attività compositiva non si riduce. Nel 1956 sposa Margarita Kainova dalla quale però divorzia soltanto tre anni dopo. Il 1957 ed il ‘58 sono gli anni dei più prestigiosi riconoscimenti internazionali, ma anche dell’inizio dei primi sintomi della malattia che lo ucciderà lentamente ed in modo subdolo, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Si tratta di una malattia degenerativa del

motoneurone che progressivamente paralizza tutta la muscolatura con perdita dei movimenti dapprima degli arti quindi dei muscoli respiratori fino alla morte per soffocamento o per infarto del miocardio. Mitja perde progressivamente l’uso della mano destra proprio dal 1958. Nell’estate del 1959 compone per l’amico Mstilav Rostropovich il Concerto per violoncello ed orchestra N.1 op. 107 a lui dedicato. Si tratta a nostro parere dell’opera più originale del nostro, in cui si fondono in maniera struggente tutti gli elementi della sua poetica, culminando in quella “cadenza”per violoncello solo che può essere definita il centro ed il fulcro del concerto. Fonti sovietiche dichiarano che appena Rostropovich ricevette lo spartito lo imparò a memoria in soli 4 giorni e ne tenne la prima interpretazione a Leningrado il 4 ottobre 1959 sotto la direzione di Eugene Mravinsky. L’opera fu composta quindi in un momento cruciale della vita di Sostakovic. In pieno benessere, al culmine della notorietà e dell’attività pianistica, a soli 53 anni, si rende conto di essere condannato all’immobilità degli arti, senza alcuna possibilità di cura. Noi ascoltatori del terzo millennio possiamo leggerci numerose cose ed estrapolare tante supposizioni, sta di fatto che ancora oggi gli storiografi della musica rimangono controversi di fronte all’opera di questo sommo maestro. Un aneddoto: “Une histoire de la musique, des origines a nos jours” scritto da Lucien Rebatet, fonte assoluta per i musicofili degli ultimi 50 anni, dedica soltanto qualche riga in un capitolo intitolato “Musica e Polizia” a Dmitri Shostakovich fra l’altro con ortografia sbagliata. •

COME RAGGIUNGERCI A FIRENZE • Fondazione dell’Ospedale • Azienda Ospedaliero Pediatrico Meyer ONLUS Universitaria Meyer Viale Pieraccini 24 Viale Pieraccini 24 50139 Firenze 50139 Firenze (Prima palazzina davanti al parcheggio) Automobile • Dall’Autostrada A1 uscire a Firenze Nord-Peretola e seguire le indicazioni per l’Ospedale Meyer. • Eventualmente impostare sul navigatore: Via Pieraccini 24, Firenze. Parcheggio Utilizzare il parcheggio di Firenze Parcheggi Pieraccini-Monnatessa, con entrata su Viale Pieraccini 24, a destra rispetto all’ingresso principale dell’Ospedale Meyer (tariffa giornaliera di € 3). Treno / Bus • Dalla Stazione Ferroviaria Santa Maria Novella prendere il bus numero 14 C (tempo di percorrenza 20 minuti circa). • Dalla Stazione Ferroviaria di Rifredi prendere il bus della linea R (tempo di percorrenza 10 minuti circa). • Da Piazza Dalmazia in Firenze c’è la linea R ed il bus numero 43. • Dalla Stazione Ferroviaria Santa Maria Novella ci sono numerose corse di treni che raggiungono direttamente la stazione di Rifredi dove prendere la linea R. Taxi • I taxi della rete urbana fiorentina sono prenotabili al numero telefonico 055 4242 - 055 4390. • Il ritorno può essere prenotato presso i punti informazioni nell’ospedale. Aereo • L’aeroporto di Firenze Amerigo Vespucci, situato nella zona di Peretola, dista circa 5 km dal centro ed è ben collegato con taxi, navette ed autobus. – Taxi dall’aeroporto verso il centro di Firenze: circa 15-20 €. – Shuttle Bus dall’aeroporto alla Stazione Ferroviaria di Santa Maria Novella: 3,00-4,00 € a persona. • Per raggiungere l’AOU Meyer è consigliato il taxi (circa 8 minuti). • Voli diretti da Cagliari, Catania, Roma Fiumicino.

COME CONTATTARCI TELEFONICAMENTE E VIA MAIL Centralino

Tel. 055 566 21 / Fax 055 566 2400 Direzione Aziendale

Tel. 055 566 2319-2322 Centro Ambulatoriale

Tel. 055 566 2303 / Fax 055 566 2916 Tel. 055 566 2944 / Fax 055 566 2379 CUP (Centro Unico Prenotazione Meyer)

Tel. 055 566 2900 (dal lunedì al venerdì dalle ore 8.00 alle ore 16.00) Università di Firenze

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino Tel. 055 43 47 10 URP (Ufficio Relazioni con il Pubblico)

Tel. 055 566 2332 (dalle 8.30 alle 16.00) urp@meyer.it Fondazione Ospedale Pediatrico Meyer ONLUS

Tel. 055 566 2316 / Fax. 055 566 2300 (Dalle 9.00 alle 16.30) fondazione@meyer.it

• L’aeroporto di Pisa Galileo Galilei, con il terminal ferroviario vicino all’aerostazione (meno di 40 metri collegati da un passaggio pedonale coperto). • Linee ferroviarie dirette collegano tutti i giorni l’aeroporto di Pisa con la stazione di Pisa Centrale e con la città di Firenze. Per raggiungere l’AOU Meyer si consiglia di scendere alla Stazione di Firenze Rifredi, e da qui, prendere il bus R. • Voli diretti da Alghero, Bari, Brindisi, Cagliari, Catania, Lamezia Terme, Palermo, Roma Fiumicino, Trapani.

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Open Day per bambini e famiglie SABATO 21 FEBBRAIO 9.30-18.00

Tanti incontri, spettacoli, giochi, laboratori, animazioni. INGRESSO GRATUITO PER TUTTI E CON LA PARTECIPAZIONE DELLA:

le associazioni DEDICATO a tutte spedale pediatrico che aiutano lâ&#x20AC;&#x2122;o

EVENTO ORGANIZZATO DA: Viale Pieraccini 24, 50139 Firenze. Telefono: 055.5662316 email: fondazione@meyer.it