Molto Meyer Anno 3, N. 4 – 2015 by Il Pensiero Scientifico Editore

ANNO 3, N.4 – 2015

In questo numero 3

Editor di questo numero

Francesca Bellini è Direttore Sanitario dell’AOU Meyer. Nella sua carriera si è occupata di pianificazione e programmazione delle attività sanitarie, gestione dei rapporti tra ospedale e territorio, nonché di valutazione dell’appropriatezza delle prestazioni sanitarie. Esperta inoltre in gestione delle dimissioni complesse e di innovazione di modelli organizzativi ospedalieri e di strumenti per il miglioramento della qualità, ha conseguito due specializzazioni e anche un diploma presso la Lean Enterprise Academy (UK).

EDITORIALE

Decidere con scienza e con esperienza Francesca Bellini

COME FARLO MEYER

Appropriatezza della profilassi con palivizumab per la malattia da virus respiratorio sinciziale Maria Serenella Pignotti, Maria Carmela Leo, Alessandra Pugi, Ersilia Lucenteforte, Salvatore De Masi, Klaus Peter Biermann, Luisa Galli, Giovanni Vitali Rosati, Francesca Bellini, Carlo Dani, Giuseppe Buonocore, Gianpaolo Donzelli

L’appropriatezza prescrittiva degli esami di laboratorio Roberto Schiatti, Klaus Peter Biermann, Salvatore De Masi

L’antibioticoprofilassi pre-operatoria in pediatria Lorena Di Simone, Valentina Borsi, Diana Paolini

NOTIZIE DALLA RICERCA

— Il Meyer cambia lo Statuto e punta sulla ricerca — Meyer e Stella Maris nel nome della salute dei bambini — Meyer e Toscana Life Sciences insieme per valorizzare meglio la ricerca — Glioma angiocentrico: su Nature Genetics ricerca firmata dai ricercatori del Meyer — Malattie metaboliche ereditarie e screening neonatale

Molto Meyer Il giornale di informazione scientifica dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer di Firenze Viale Pieraccini 24 50139 Firenze Centralino T 055 56 621 – F 055 56 624 00 Roberta Rezoalli Ufficio Stampa e Giornalismo Cel. 335 68 60 677 T 055 566 2302 www.meyer.it Anno 3 N. 4 - ottobre-dicembre 2015 Registrazione del Tribunale di Roma n. 181 del 12.04.2006 Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8 00138 Roma T 06 862 82 335 – F 06 862 82 250 pensiero@pensiero.it www.pensiero.it Direttore responsabile: Giovanni Luca De Fiore Redazione: Manuela Baroncini Progetto grafico: Antonella Mion Foto: le foto raffigurano luoghi, pazienti e utenti dell’Ospedale Meyer. Si ringraziano Giulia Righi e i fotografi Pino Bertelli e Dario Orlandi. Stampa: Arti Grafiche Tris, Roma – marzo 2016

Tutti i contenuti della rivista sono coperti da copyright Ospedale Meyer. Abbonamenti 2015 Individuale Istituti, enti, biblioteche Estero Volume singolo Nel sito www.meyer.it trovate l’edizione sfogliabile di Molto Meyer e i temi affrontati in questo numero. Oppure inquadrate il Quick Response code con il vostro smartphone e collegatevi direttamente a Meyer-online.

Visitate il sito della Fondazione Ospedale Pediatrico Meyer, www.fondazionemeyer.it

Ufficio Abbonamenti T 06 862 82 324

20,00 euro 40,00 euro 60,00 euro 10,00 euro

E D I TO R I A L E

Decidere con scienza e con esperienza

li articoli di questo numero sono dedicati ad iniziative condotte al Meyer per supportare le decisioni cliniche. Riconosciamo tutti l’importanza delle evidenze scientifiche nel fornire risposte ai quesiti che incontriamo nella pratica clinica, ma sappiamo anche che variabilità e complessità dei problemi non sempre o non completamente possono essere risolte con decisioni basate solo su prove di efficacia: servono anche esperienza, preparazione multidimensionale e propensione all’ascolto, particolarmente in ambito pediatrico. Altrettanto importante è lavorare in un’organizzazione che favorisce la ricerca e l’applicazione delle buone pratiche, anche tramite la revisione di protocolli clinici e attività svolte routinariamente. È con questa ottica che è stato condotto, tramite audit clinici, un utile lavoro sulla antibioticoprofilassi pre-operatoria analizzando il contesto quotidiano di attività e cercando condizioni organizzative favorevoli al cambiamento, e che è stato intrapreso un percorso di revisione delle prove di efficacia riguardo alla prescrizione di esami di laboratorio, orientandosi alla campagna “Choosing Wisely”. L’articolo centrale si riferisce alla Consensus Conference che si è tenuta al Meyer il 2 novembre 2015 sulla profilassi della malattia da virus respiratorio sinciziale. Abbiamo adottato questo metodo perché si tratta di un tema controverso: numerosi e recenti documenti elaborati dalle più importanti società scientifiche e le indicazioni dell’Agenzia Italiana del Farmaco lasciano margini di incertezza sul trattamento di alcune categorie di pazienti, in assenza di evidenze consistenti. La Consensus, grazie al prezioso lavoro di preparazione da parte del Comitato Tecnico Scientifico, ha visto la partecipazione delle figure più prestigiose della pediatria toscana sia nella discussione dei singoli temi che nel Panel Giura, ed è stata una stimolante occasione di confronto per sintetizzare ciò che si conosce, affrontare le incertezze residue e arrivare ad una posizione condivisa. Nell’ambito di una comunità

scientifica, infatti, là dove le evidenze non consentono di rispondere a tutte le domande che emergono dalla clinica, si cerca di definire raccomandazioni basate sull’opinione degli esperti. Le raccomandazioni elaborate non sono norme ma indicazioni motivate e, pur non avendo la pretesa di generalizzazione, riteniamo opportuno presentarle in questa rivista, come testimonianza di un metodo che esprime la professionalità e la ricerca di condivisone di cui il Meyer si vuole fare portavoce nel mondo della pediatria. “Appropriatezza” è un termine spesso abusato, tanto che a volte se ne dimentica il significato. Cercando con competenza ed onestà le attività diagnostiche e terapeutiche che presentano reali vantaggi di salute potremo concentrare le risorse per rendere disponibili ai nostri pazienti cure efficaci e tempestive evitando duplicazioni, esami inutili, ritardi e terapie non mirate. Solo così potremo avere la forza per reclamare e ottenere tutti i mezzi necessari a sostenere le nostre scelte cliniche, anche nei confronti di eventuali imposizioni legislative. Infine solo così potremo dare informazioni chiare e coerenti ai pazienti e alle loro famiglie, coinvolgendoli nelle decisioni e creando quella fiducia nell’équipe e quella alleanza terapeutica che sono elementi non accessori ma essenziali per la qualità del percorso di cura e la serenità delle famiglie, nella routine come di fronte a decisioni difficili. Francesca Bellini Direttore Sanitario, AOU Meyer, Firenze

moltoMEYER | 4 – 2015

C O M E FA R LO M E Y E R

Appropriatezza della profilassi con palivizumab per la malattia da virus respiratorio sinciziale Consensus Conference del 2 novembre 2015

La bronchiolite colpisce in modo più grave alcune categorie di bambini. La profilassi con palivizumab, anticorpo monoclonale umanizzato, ha dimostrato efficacia nel ridurre il numero dei ricoveri dei pazienti affetti. Numerose società scientifiche hanno elaborato raccomandazioni per la profilassi in categorie a rischio. Pediatric (AAP)4. È stata documentata una associazione tra Dopo 18 anni dall’immissione in commercio del palivizumab infezione da VRS e sviluppo di asma dovuta, forse, ad una sua i dati inducono a restringere il campo di applicazione della azione favorente l’iperreattività delle vie aeree3. Non esiste un profilassi a categorie ben precise. vaccino efficace, mentre è disponibile, per la profilassi passiva Per alcuni gruppi di pazienti, in relazione alla rarità delle dell’infezione, il palivizumab, anticorpo monoclonale condizioni di base, la scelta di sottoporre a profilassi il umanizzato, prodotto attraverso DNA-ricombinante, che bambino rimane nella discrezionalità del medico curante. impedisce la fusione tra virus e cellula bersaglio. Il metodo di lavoro della Consensus Conference (CC) Nei diversi studi clinici il palivizumab ha mostrato una permette un’agile revisione della letteratura e il discreta efficacia nella riduzione del numero di ospedalizzazioni raggiungimento di conclusioni ad ampio consenso. VRS-correlate e nella durata del ricovero, in assenza di eventi avversi gravi5. Il farmaco sembra ben tollerato e, in ragione di IL CONTESTO una emivita di circa 20 giorni, con iniezioni intramuscolari di Il virus respiratorio sinciziale (VRS) è un virus ad RNA 15 mg/kg una volta al mese, si ottengono concentrazioni appartenente alla famiglia dei Paramixovirus responsabile di seriche adeguate. La somministrazione è raccomandata nel infezioni stagionali con morbilità e mortalità significativa tra i periodo epidemico che, nel clima italiano, si colloca bambini di età inferiore ai 24 mesi. Rappresenta la causa più generalmente tra novembre e marzo, per 5 mesi. Gli effetti comune di infezione delle basse vie respiratorie ed è una collaterali sono estremamente rari2: dolore e tumefazione importante causa di morte, per il 99% nei paesi in via di locali, febbre e disordini del tratto gastrointestinale, irritabilità. sviluppo1. Dopo una incubazione di 2-8 gg compaiono rinite, La somministrazione di palivizumab non interferisce con le tosse e disappetenza. Nel 20% dei casi il quadro progredisce a vaccinazioni. bronchiolite con aumento delle secrezioni e broncospasmo con sibili2. Vi può essere febbre, come possono esserci, soprattutto negli ex-prematuri, crisi di apnea. Vi può essere Maria Serenella Pignotti1, Maria Carmela Leo2, Alessandra Pugi3, Ersilia Lucenteforte4, Salvatore De Masi3, Klaus Peter Biermann3, difficoltà alla alimentazione fino alla disidratazione. Solo il 0,5Luisa Galli4, Giovanni Vitali Rosati6, Francesca Bellini7, Carlo Dani4, 2% dei bambini sotto i due anni di vita presenta forme gravi3. Giuseppe Buonocore8, Gianpaolo Donzelli9 Nel 2-3% dei casi è necessaria ospedalizzazione per cure di 1. Neonatologia AOU Meyer, Firenze; 2. Segreteria Tecnico Scientifica supporto (idratazione, ossigeno) con miglioramento e Comitato Etico Pediatrico; 3. Clinical Trial Office, AOU Meyer, Firenze; 4. Dipartimento Neurofarba, Università di Firenze; 5. Dipartimento Scienze dimissione, in genere, entro 5 giorni2. Le linee guida per la della Salute, Università di Firenze; 6. Presidente SIP Toscana; diagnosi, il trattamento e la prevenzione della bronchiolite 7. Direzione Sanitaria, AOU Meyer, Firenze; 8. Presidente SIN Toscana; sono state recentemente riviste dall’American Academy of 9. Staff Direzione Generale, AOU Meyer, Firenze. COSA AGGIUNGE QUESTO LAVORO

moltoMEYER | 4 – 2015

COSA GIÀ SI SA SU QUESTO ARGOMENTO

2/3 delle ospedalizzazioni avviene nei primi 5 mesi di vita con un picco tra i 30 e i 98 giorni, periodo che corrisponde al declino dell’immunità acquisita per via transplacentare5. La prematurità costituisce un fattore di rischio in rapporto al fatto che il trasferimento transplacentare delle IgG materne avviene principalmente nel terzo trimestre di gravidanza. Anche la malattia polmonare cronica e le cardiopatie caratterizzate da ipertensione polmonare o da insufficienza cardiaca congestizia sono tra i fattori di rischio più studiati, mentre per altre condizioni, quali la sindrome di Down, le immunodeficienze, le anomalie polmonari gli studi sono pochi e controversi. Il recente aggiornamento delle raccomandazioni redatte dall’AAP6 ha introdotto numerose novità, basandosi sulle seguenti osservazioni2: • palivizumab ha limitati effetti sull’ospedalizzazione e nessun effetto sulla mortalità da VRS, • lo stato di salute dei neonati pretermine è notevolmente migliorato negli ultimi 15 anni, in virtù dei progressi delle cure neonatali come l’uso di surfactant, dei corticosteroidi prenatali, di tecniche di nutrizione e idratazione più adeguate, di metodi di ventilazione meno aggressivi e più appropriati, • il tasso di ospedalizzazione VRS-correlato si è ridotto indipendentemente dall’assunzione del palivizumab. Oltre al report statunitense, nel corso della stagione epidemica 2014-2015 erano contemporaneamente disponibili i seguenti documenti italiani: • le linee guida della Società Italiana di Neonatologia del 20047, • le linee guida della Società Italiana di Cardiologia Pediatrica del 20068, • le linee guida della Società Toscana di Neonatologia del 20129, • il documento di consenso intersocietario del 201410. Nel corso del settembre 2015, infine, sono state pubblicate le nuove linee guida della Società Italiana di Neonatologia e della sua sezione Toscana11,12. La disponibilità di tali e tanti documenti non ha contribuito alla omogeneizzazione del comportamento clinico, stante le differenti raccomandazioni elaborate all’interno di ciascuno di essi e la contemporanea pubblicazione dei piani terapeutici AIFA per lo stesso farmaco (G.U. 124 del 30 maggio 2015). L’efficacia controversa (per alcune categorie di rischio), la sicurezza studiata a breve termine e l’alto costo del farmaco (899 euro circa per la fiala da 50 mg e 1493 euro per la fiala da 100 mg, con un costo minimo per ciclo a bambino di circa 3000.00 euro e massimo di circa 12000.00 euro) hanno quindi indotto, nel marzo 2015, l’AOU Meyer a proporre, progettare e condurre una CC sull’argomento. La scelta di tale

strumento è giustificata dall’eterogeneità dei comportamenti, anche all’interno dello stesso ospedale, dalla rilevanza clinica dell’argomento e dalla esiguità di evidenze scientifiche disponibili, soprattutto per le categorie di rischio più rare. METODI

L’allestimento della CC è stato effettuato secondo quanto prescritto dal manuale metodologico del Sistema Nazionale Linee Guida “Come organizzare una conferenza di consenso”13. Il Comitato promotore (CP) ha ideato la CC, ha nominato il Comitato Tecnico-Scientifico (CTS) e, in accordo con questo, ha elaborato i quesiti clinici sui quali si è svolta la CC, individuando i relatori e i relativi discussant. Il CTS ha inoltre curato: • l’organizzazione della CC • la ricerca bibliografica • la selezione dei lavori pertinenti • la compilazione delle Tabelle delle Evidenze (tabelle riepilogative distinte per quesito clinico e tipologia di studio in cui sono state annotate le caratteristiche e i risultati di ciascuno studio) • la redazione di brevi descrittive commentate dei lavori inclusi • il supporto ai relatori (ove richiesto). Il CP ha inoltre nominato i membri del Panel Giuria (PG), avendo cura di garantire la multidisciplinarietà. Il PG, presieduto da un bioeticista, ha: • esaminato i documenti prodotti dal CTS • assistito alle relazioni degli esperti • elaborato una bozza delle raccomandazioni cliniche • presentato il documento in bozza al termine della conferenza. LA RICERCA SISTEMATICA DELLA LETTERATURA

Per la ricerca bibliografica sono stati interrogati i database MEDLINE e CENTRAL, fino al giorno 5 giugno 2015. Sono stati inclusi revisioni sistematiche con o senza metanalisi, studi randomizzati controllati (RCT) e studi osservazionali (RS) che testavano l’efficacia e la sicurezza del palivizumab nella prevenzione della bronchiolite da VRS, indipendentemente dalla condizione patologica. RISULTATI

I quesiti clinici elaborati dal CP e dal CTS, relativi all’efficacia del palivizumab nella profilassi della bronchiolite da VRS, sono riportati nella tabella I. La ricerca bibliografica ha prodotto 1591 lavori, la selezione dei quali ha portato all’inclusione di 54 articoli (figura 1). La tabella II riporta il numero di lavori inclusi, distribuiti per quesito clinico e disegno di studio. • moltoMEYER | 4 – 2015

C O M E FA R LO M E Y E R

• Efficacia della profilassi stagionale con palivizumab nei bambini pretermine • Efficacia della profilassi stagionale con palivizumab nei bambini con malattie bronco-polmonari • Efficacia della profilassi stagionale con palivizumab nei bambini cardiopatici • Efficacia della profilassi stagionale con palivizumab nei bambini affetti da Sindrome di Down

La letteratura su specifiche categorie di pazienti

• Efficacia della profilassi stagionale con palivizumab nei bambini affetti da immunodeficit • Efficacia della profilassi stagionale con palivizumab nei bambini affetti da fibrosi cistica • Efficacia della profilassi stagionale con palivizumab nei bambini affetti da malattie neuromuscolari

► BAMBINI PRETERMINE Tabella I. Quesiti clinici relativi alla efficacia del palivizumab nella profilassi della bronchiolite da VRS.

Records identified through MEDLINE (n = 1496)

Records identified through reference list of the included relevant studies (n = 7)

Records identified through CENTRAL (n = 163)

Records after duplicates removed (n = 1591)

Records screened (n = 1591)

Records excluded (n = 1442)

Full-text-articles assessed for eligibility (n = 149)

Full-text-articles excluded with reasons (n = 102)

Studies included in qualitative synthesis (n = 54) Figura 1. Diagramma di flusso della ricerca sistematica della letteratura.

Quesito clinico

• Bambino pretermine • Bambino con malattia bronco-polmonare • Bambino cardiopatico • Bambino con Sindrome di Down • Bambino con immunodeficit • Bambino con fibrosi cistica • Bambino con malattia neuromuscolare • Totale*

RCT

Studio Osservazionale

Revisione Sistematica

Totale

4 2 0 1 0

7 9 3 3 5

2 2 0 0 3

13 13 3 4 8

0 11

0 37

0 6

0 54

*Alcuni studi sono duplicati poiché comuni ai diversi quesiti clinici.

Tabella II. Lavori inclusi. Distribuzione per disegno di studio e quesito clinico.

moltoMEYER | 4 – 2015

Totale studi inclusi: 34 di cui: — RS 3 — RCT 7 — Osservazionali 24.

Due revisioni sistematiche indagano l’efficacia del palivizumab nella profilassi della bronchiolite da VRS14,15. In entrambe le revisioni sono inclusi RCT, tre dei quali in comune ai due lavori. I singoli studi confrontano il palivizumab con placebo, con motavizumab o con immuniglobuline. Sono arruolati soggetti pretermine, con malattie croniche polmonari (CLD), displasia broncopolmonare (BPD), malattie cardiache congenite (CHD), immunodeficit, malattie neuromuscolari, anomalie congenite. Sono esclusi i pazienti con fibrosi cistica (FC). È dimostrata l’efficacia del palivizumab nel ridurre le ospedalizzazioni VRS-correlate. Lo studio Impact16 arruola in gran parte (84%) neonati pretermine con età gestazionale (EG) < 32 settimane. 1502 soggetti di età < 6 mesi, o < 24 mesi se affetti da (BPD), sono allocati a palivizumab o placebo. Una riduzione del 78% delle ospedalizzazioni VRS-correlate tra i prematuri e del 39% nei soggetti con BPD è osservata dopo 30 giorni di follow-up a partire dall’ultima di 5 somministrazioni mensili. L’EG media era di 29 settimane e la quota di soggetti con EG > 32 settimane rappresentava meno del 20% dell’intera popolazione. Siva17 arruola 62 soggetti, il 20% dei quali di EG < 35 settimane, ottenendo risultati favorevoli al palivizumab anche se di scarsa potenza statistica. Blanken18 arruola 429 pre-termine di EG 33-35 settimane dimostrando l’efficacia della profilassi sul wheezing.

Carbonell-Estrany19 confronta palivizumab con motavizumab e Fernandez20 indaga il profilo di safety di 3 diverse sequenze di somministrazione motavizumabpalivizumab. Robbie21, infine, confronta la forma liquida con quella liofilizzata di palivizumab confermando la bioequivalenza delle due formulazioni. Tra i 20 studi osservazionali inclusi, due pubblicazioni del Canadian Registry22,23, includenti oltre 10.000 soggetti, riportano i tassi di ospedalizzazioni VRS-correlati per categoria di prematurità (< 28 settimane: 1,34%; 29-32 settimane: 1,25%; 33-35 settimane: 0,2%) tra i soggetti trattati. Il palivizumab Outcomes Registry24, il lavoro di Romero25, quello di Naver26 e quello di Lacaze-Masmonteil27 riportano, per soggetti sottoposti a profilassi, tassi di ospedalizzazione compresi tra 0,5% e 7,2%, in funzione dell’EG e/o dell’esposizione ad altri fattori di rischio. Altri studi osservazionali selezionati non forniscono risultati rilevanti poiché gravati da bias di selezione ineliminabili a causa della loro natura osservazionale, perché privi di gruppi di controllo necessari per la valutazione di efficacia, perché basati su tassi di ospedalizzazione VRS-correlati stimati, o perché di scarsa numerosità campionaria28-41.

Altra documentazione. Quattro studi osservazionali, una revisione sistematica ed un RCT sono stati inclusi successivamente, poiché erroneamente eliminati nel corso del lavoro di selezione, perché segnalati dagli esperti, o perché non “catturati” dalla strategia di ricerca. Hall42 studia i fattori di rischio per l’ospedalizzazione in oltre 5000 soggetti di età < 5 anni e riporta la prematurità e l’età anagrafica come unici fattori influenzanti l’ospedalizzazione VRScorrelata. Allattamento al seno, esposizione al fumo indoor e presenza di fratelli/sorelle in casa non raggiungono la significatività statistica all’analisi multivariata. Il successivo lavoro di Hall43, invece,

riporta su 132.085 nuovi nati, 2149 ospedalizzazioni per infezioni respiratorie in soggetti di età < 24 mesi, di cui 559 risultano infezioni VRScorrelate. Le infezioni VRS-correlate si concentrano in soggetti di età < 12 mesi. Né la prematurità, né il ricorso alla profilassi, né le comorbilità, né la presenza di altri bambini in casa, sono associati ad un maggior rischio di ospedalizzazioni VRSpositive. Soggetti con EG < 37 settimane hanno tassi di ospedalizzazione non dissimili da quelli osservati nei nati a termine. Solo i forti prematuri (EG < 30 settimane) mostrano tassi significativamente più elevati. Tali risultati sono confermati dal recente lavoro di Robinson44. Il lavoro di Lanari45, infine, mostra il ruolo del sesso maschile, della terapia con surfactanti, della presenza di conviventi di età < 10 anni, della frequentazione di comunità chiuse, nel determinismo delle ospedalizzazioni per bronchiolite, non necessariamente VRScorrelate. La revisione di Wegzyn46, infine, include 7 RCT e 12 studi osservazionali su pazienti prematuri, CHD e BPD. Nessun risultato aggiuntivo è riportato. La revisione include 1 RCT basato su circa 80 pazienti, non “catturato” dalla strategia di ricerca. Si tratta del lavoro di Tvasu47 che arruola soggetti con EG <

32 settimane e dimostra la riduzione dell’ospedalizzazione VRS-correlata nel braccio allocato al palivizumab, rispetto al placebo.

► BAMBINI CON MALATTIE BRONCO-POLMONARI Totale studi inclusi: 13 di cui: — RS 2 — RCT 4 — Osservazionali 7.

Le due revisioni sistematiche relative ai nati pretermine includono anche soggetti con BPD14,15. Entrambe le revisioni non forniscono analisi di sottogruppo. Lo studio Impact16 riporta i risultati relativi all’efficacia del palivizumab in soggetti con BPD, per i quali si dimostra una riduzione del 39% del tasso di ospedalizzazioni VRScorrelato. Siva e Fernandez17,20 arruolano anche soggetti con BPD e CLD, mentre lo studio di Makari48 confronta la forma liquida con quella liofilizzata di palivizumab in soggetti affetti da CLD. La forma liquida mostra un profilo di safety meno favorevole (8,5% di eventi avversi nella forma liquida vs 5,9% nella forma liofilizzata). Tra i 7 studi osservazionali inclusi, una pubblicazione del Canadian Registry22, basata su oltre 5000 soggetti sottoposti a profilassi con almeno 1 dose di moltoMEYER | 4 – 2015

C O M E FA R LO M E Y E R

palivizumab, riporta tassi di ospedalizzazione VRS-correlati pari a 1,31% in soggetti con BPD/CLD. I soggetti con BPD rappresentano poco meno del 10% dell’intera coorte. Il Canadian Registry (CARESS)49 riportati tassi di ospedalizzazione VRS-correlati pari a 1,73% nelle patologie polmonari (127 pazienti). È anche riferito un tasso di ospedalizzazione del 2,70% tra i portatori di anomalie delle vie aeree. Nati pretermine (EG < 35 settimane), con BPD28, o con CLD35 esibiscono tassi di ospedalizzazione quadruplicati o quintuplicati, se non sottoposti a profilassi. Altri studi osservazionali selezionati non forniscono risultati rilevanti poiché gravati da bias di selezione ineliminabili a causa della loro natura osservazionale, perché privi di gruppi di controllo necessari per la valutazione di efficacia, perché basati su tassi di ospedalizzazione VRS-correlati stimati, o perché di scarsa numerosità campionaria31,38,39.

► BAMBINI CARDIOPATICI

Totale studi inclusi: 13 di cui: — RS 2 — RCT 2 — Osservazionali 9. Le due revisioni sistematiche relative ai nati pretermine includono anche soggetti con CHD14,15. Entrambe le revisioni non forniscono analisi di sottogruppo. Feltes50,51 è autore di due RCT. Il primo50 randomizza 1287 soggetti di età < 24 mesi, con CHD emodinamicamente significativa a palivizumab o placebo e osserva, dopo 150 giorni di follow up, un tasso di ospedalizzazione VRS-correlato del 5,3% vs 9,7% nel braccio del palivizumab e del placebo rispettivamente. Si registrano un dimezzamento dei giorni di ospedalizzazione e una marcata riduzione dei giorni di ossigenoterapia. La percentuale di soggetti che ricorrono alla 8

moltoMEYER | 4 – 2015

respirazione meccanica non sembra essere influenzata dall’uso di palivizumab. Il secondo51 confronta palivizumab con motavizumab senza giungere a risultati degni di nota. Sono stati selezionati 9 studi osservazionali coinvolgenti popolazioni con CHD. Due di questi52,53 mostrano l’eccesso di rischio sperimentato da pazienti con CHD, rispetto a pazienti senza CHD. Mitchell e Frogel22,30 riportano tassi di ospedalizzazione tra il 2 e il 4,3% in pazienti con CHD sottoposti a profilassi. I restanti 5 studi23,28,36,54,55 forniscono risultati poco rilevanti a causa della scarsa rappresentanza delle popolazioni con CHD (tra gli arruolati), o perché di scarsa numerosità.

► BAMBINI CON SINDROME DI DOWN

Totale studi inclusi: 3 di cui: — RS 0 — RCT 0 — Osservazionali 3. Due pubblicazioni fanno riferimento al registro CARESS (soggetti che hanno ricevuto almeno 1 dose di palivizumab durante la stagione epidemica 2006-

2012 in 32 siti in Canada). Paes56 ha confrontato l’ospedalizzazione per malattia respiratoria e per VRS in 600 soggetti affetti da Sindrome di Down sottoposti a profilassi (4,5% sulla popolazione totale del registro), rispetto a 11.081 (83,3%) soggetti trattati per indicazioni standard (SI) e a 1629 (12,2%) trattati per altre indicazioni mediche (MI). Il tasso di ospedalizzazione per malattie respiratorie è risultato pari al 10,5% dei soggetti con Sindrome di Down (DS), al 5,7% in soggetti SI e al 10,9% in soggetti classificati come MI. Il tasso di ospedalizzazione VRScorrelato, invece, è risultato dell’1,53% in DS, dell’1,45% in SI e del 2,27% in MI. Lo studio di Yi57 confronta 532 soggetti affetti da DS del Registro CARESS con 233 controlli storici non trattati provenienti da una coorte olandese (anni 2003-2005). Il rischio di ospedalizzazione VRScorrelato è pari a 3,63 [CI 95% 1,52-8,67], nei non trattati, mentre il rischio di ospedalizzazione per malattie respiratorie è 1,11 [CI 95% 0,80-1,55]. I rischi perdono la loro significatività quando sono “aggiustati” per CHD e CLD (IRR 6,57 [CI 95% 0,70-62,16]). Il lavoro di Mitchell22 fa riferimento al Canadian Registry of Palivizumab per il periodo 2005-2009. Sono inclusi 5286 soggetti con:

– almeno una dose di palivizumab – prematurità (EG ≤ 35 settimane) – BPD / CLD – CHD – malattie neuromusculari. 3741 pazienti (70,8%) sono stati sottoposti a profilassi perché prematuri, 449 (8,5%) perché affetti da BPD/CLD, 508 (9,6%) perché affetti da CHD e 588 (11,1%) perché portatori di altri fattori di rischio fra cui anche DS. Il tasso di ospedalizzazione globale è pari a 5,8%. Quello VRS-correlato è dell’1,38% e in presenza di altri fattori di rischio di 2,78%.

► BAMBINI AFFETTI DA IMMUNODEFICIT

Totale studi inclusi: 4 di cui: — RS 0 — RCT 1 — Osservazionali 3. Il lavoro di Boeckh58 è uno studio di farmacocinetica che analizza i risultati di due studi di Fase I condotti su pazienti con Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). Dopo breve follow-up il profilo di safety del palivizumab è risultato favorevole. Due dei tre studi osservazionali fanno riferimento al Canadian Registry of Palivizumab per il periodo 2005-2009 e 2006-2011. Lo studio di Mitchell22 ha arruolato 5286 soggetti, riportando un tasso di ospedalizzazione globale pari a 5,8%, mentre quello VRS-correlato è pari a 1,38%. I soggetti raccolti nel gruppo “altri fattori di rischio”, nel quale sono inclusi portatori di immunodeficit, sperimentano un tasso di ospedalizzazione del 2,78%. Paes23 osserva 6654 soggetti (inclusi soggetti affetti da disordini del sistema immunitario) con tasso di ospedalizzazione per VRS di 1,47%. Il terzo studio osservazionale59 è uno studio retrospettivo su 40 soggetti 18 dei quali con infezione delle alte vie

respiratorie (9 non trattati e 9 trattati con palivizumab) e 22 con infezione delle basse vie respiratorie (12 non trattati e 10 trattati). Sono inclusi soggetti con HSCT allogenico e diagnosi di infezione da VRS. Si osserva una tendenza ad una bassa conta di linfociti nei pazienti trattati con palivizumab e nessun impatto sul tasso di sopravvivenza.

► BAMBINI AFFETTI DA FIBROSI CISTICA

Totale studi inclusi: 8 di cui: — RS 3 — RCT 0 — Osservazionali 5. La revisione di Elnazir60 è un lavoro non sistematico e non prevede una formale metanalisi. Lo studio di Robinson61 indaga l’efficacia e la sicurezza del palivizumab comparato con placebo, nessuna profilassi o diversa profilassi nella prevenzione dell’ospedalizzazione e della mortalità da VRS in bambini affetti da fibrosi cistica (FC). Un solo RCT (non pubblicato) è stato incluso nella revisione di Robinson (Cohen 2005). I due bracci sono numericamente omogenei. I soggetti arruolati avevano un’età media di 12,8 mesi (range 0,4-24,4). La profilassi è eseguita con la somministrazione di 15 mg/kg di palivizumab al mese, per 5 mesi nella stagione epidemica. Dopo 6 mesi di follow-up non si osservano miglioramenti dei tassi di ospedalizzazione, né della mortalità per i trattati. I lavori di Mitchell22 e Paes49 fanno riferimento al Canadian Registry of Palivizumab per gli anni 2005-2009 e 2006-2011. Questi studi includono pochi pazienti affetti da FC. Il tasso globale di ospedalizzazione per VRS nel lavoro di Mitchell22 è 1,38%, mentre per la categoria di rischio classificata come “altro” e includente pazienti con FC, il

tasso di ospedalizzazione è pari al 2,78%. Nello studio di Paes49, il tasso globale è pari a 1,48%. Speer62 fa riferimento al Palivizumab Outcomes Registry (USA) per gli anni 2000-2004 e confronta i dati del registro con due studi storici. Nella popolazione osservata (n=19.548) sono inclusi 91 pazienti affetti da FC. Nessuno dei pazienti con FC sottoposto a profilassi risulterà ospedalizzato per VRS. Giebels63 e Winterstein64 studiano pazienti affetti da FC. Il lavoro di Giebels è retrospettivo e fornisce risultati irrilevanti, mentre Winterstein riporta un tasso di ospedalizzazione VRS-correlato pari a 3,9/1000 mesi-stagione e un tasso di incidenza relativo a infezioni respiratorie acute (ARI) di 26,2/1000 mesi-stagione. Il rischio di ospedalizzazioni VRScorrelato si dimezza nei soggetti sottoposti a profilassi (HR=0,57; 95% CI 0,20-1,60), anche se la riduzione non raggiunge la significatività statistica. Altra documentazione. Una revisione con metanalisi segnalata da un relatore e pubblicata successivamente allo sviluppo della strategia di ricerca è stata inclusa. Si tratta del lavoro di Sánchez-Solische65 che include 6 studi osservazionali (alcuni dei quali con controlli storici) e meta-analizza in maniera separata i soggetti sottoposti a profilassi e quelli non trattati. Sono riportati tassi di ospedalizzazione VRScorrelati più elevati nei non trattati rispetto ai trattati. Il gruppo dei non trattati mostra un’ampia eterogeneità (I2 > 50%) che mette in discussione l’opportunità stessa di meta-analizzare.

► BAMBINI AFFETTI DA DISORDINI METABOLICI O NEUROMUSCOLARI

Totale studi inclusi: 0. La ricerca bibliografica non ha evidenziato lavori specifici per la patologia. moltoMEYER | 4 – 2015

C O M E FA R LO M E Y E R

Raccomandazioni Il PG, nel corso di una riunione separata, ha elaborato una bozza di raccomandazioni di pratica clinica. La bozza è stata presentata ai partecipanti alla CC nel corso della seconda parte dei lavori. La discussione in aula ha consentito la redazione del testo definitivo e il successivo lavoro di editing è stato condiviso con tutti i partecipati, via mail.

Raccomandazione 1. ► NATI PRETERMINE

La profilassi della bronchiolite da virus respiratorio sinciziale (VRS) con palivizumab è raccomandata per i neonati con età gestazionale < 29 settimane (28 settimane + 6 giorni) e con età anagrafica ≤ 12 mesi all’inizio della stagione epidemica. La raccomandazione si basa su studi clinici che hanno consistentemente documentato l’efficacia del trattamento. I nati pretermine con età gestazionale ≥ 29 settimane senza comorbilità non sono candidati ad interventi di profilassi generalizzata: le evidenze dalla letteratura non sono concordi sul fatto che questi neonati abbiano o meno un rischio di ospedalizzazione aumentato rispetto ai nati a termine43,44. In questi neonati non vi è inoltre alcuna evidenza di un possibile aumentato accesso in Terapia Intensiva. I presunti fattori di rischio per ospedalizzazioni da infezioni VRScorrelate, indipendenti dalla prematurità (sesso maschile, esposizione prenatale al fumo, convivenza con fratelli/sorelle in età scolare, mancato allattamento al seno) non si confermano tali in tutti gli studi42,44,45. Lo studio di Lanari45, inoltre, include pazienti ricoverati per bronchiolite non necessariamente VRScorrelata. Pertanto, allo stato attuale delle conoscenze, la valutazione dei fattori di rischio (come criterio per selezionare nati pretermine ≥ 29 settimane da sottoporre a profilassi con palivizumab) non è utilizzabile, non garantendo una valida identificazione di soggetti a maggiore rischio di ospedalizzazione. 10

moltoMEYER | 4 – 2015

Raccomandazione 2. ►BAMBINI CON DISPLASIA BRONCO-POLMONARE

I pazienti con displasia broncopolmonare (secondo i criteri di Jobe e Bancalari 200166) sono candidati alla profilassi con palivizumab se di età ≤ 12 mesi all’inizio della stagione epidemica. In età 12-24 mesi la profilassi può essere considerata per i pazienti trattati negli ultimi 6 mesi con ossigeno, broncodilatatori, diuretici, terapia cronica con steroidi. Raccomandazione 3. ► BAMBINI CARDIOPATICI

È raccomandata la profilassi nei lattanti con cardiopatia congenita grave, emodinamicamente significativa, di età ≤ 24 mesi all’inizio della stagione epidemica. Di seguito si riportano le condizioni patologiche cardiache che giustificano il ricorso alla profilassi: – cardiopatia cianogena pre-intervento chirurgico o post-intervento palliativo, – cardiopatie a-cianogena (da iperafflusso polmonare) in terapia per insufficienza cardiaca congestizia e destinati ad essere sottoposti ad intervento chirurgico, – ipertensione polmonare moderata e severa (≥50% della pressione sistemica), – cardiopatie congenite operate con persistente necessità di terapia per insufficienza cardiaca congestizia, – cardiomiopatia dilatativa in terapia medica per insufficienza cardiaca congestizia, – cardiopatie pre e post trapianto cardiaco.

La valutazione del tipo di patologia e il conseguente piano terapeutico sono di competenza del cardiologo. Raccomandazione 4. ►BAMBINI CON SINDROME DI DOWN

I soggetti affetti da Sindrome di Down non sono canditati alla profilassi generalizzata con palivizumab. La profilassi può essere considerata nei casi in cui coesistano condizioni patologiche associate alla Sindrome di Down per le quali sono disponibili evidenze di efficacia (in particolare cardiopatie definite come sopra). Gli studi su soggetti affetti da Sindrome di Down dimostrano che l’eccesso di rischio di ospedalizzazione VRS-correlata è in gran parte attribuibile alla cardiopatia associata57. Raccomandazione 5. ►ALTRE CONDIZIONI PATOLOGICHE GRAVI

La profilassi universale della bronchiolite da VRS in pazienti affetti da diverse condizioni e in particolare immunodeficit congenito (SCID, DiGeorge, Wiskott-Aldrich) o acquisito (es. infezione da HIV, soggetti sottoposti a terapia immunosoppressiva), malattie neuromuscolari, malattie o malformazioni bronco-polmonari e fibrosi cistica, non è raccomandata. Non esistono evidenze dirette di efficacia del palivizumab per queste condizioni anche a causa della loro relativa rarità, che rende difficile la conduzione di studi clinici con adeguata potenza statistica. In assenza di solide evidenze scientifiche l’opportunità di utilizzare l’intervento profilattico è a discrezione degli esperti. Dalla discussione condotta all’interno della CC è emerso che tale tipologia di pazienti è caratterizzata da ampia eterogeneità clinica, tale da richiedere valutazioni individuali. La scelta di sottoporre a profilassi deve essere motivata dalla gravità della condizione di base e dalla condizione

clinica all’inizio della stagione epidemica. La scelta dipenderà da una valutazione della probabilità di contrarre un’infezione grave. La valutazione di opportunità dell’intervento profilattico con palivizumab è di competenza dello specialista di riferimento. Limitatamente alle immunodeficienze gravi si sottolinea la controversia relativa alla necessità di reiterare l’intervento profilattico per ogni stagione epidemica, dal momento che l’immunodeficienza, soprattutto se congenita, si configura come una condizione permanente. Pur

tuttavia è ragionevole ritenere che il rischio di sviluppare una bronchiolite grave da VRS si riduca con l’età per l’aumento del calibro delle vie aeree associato con la crescita del bambino. Raccomandazione 6. ►ALTRE CONDIZIONI

Di seguito sono riportate alcune condizioni, per le quali il PG riconosce l’impossibilità di definire l’indicazione alla profilassi: – patologie genetiche o malformative con compromissione delle normali interazioni tra respirazione,

deglutizione e transito del bolo alimentare, – tracheotomia, – sindromi o sequenze malformative gravi (Pierre Robin, CHARGE, Sindrome di Jeune/distrofia toracica asfissiante, ecc.). La valutazione di appropriatezza dell’intervento profilattico con palivizumab è, in questi casi, affidata al giudizio clinico. Le considerazioni a sostegno di una eventuale prescrizione di profilassi con palivizumab devono, pertanto, essere documentate individualmente.

ATTORI DELLA CONSENSUS CONFERENCE Comitato promotore Panel Giuria • Gianpaolo Donzelli, Medico • Antonio Boldrini, Medico neonatologo, Università degli Studi neonatologo, Università degli Studi di Firenze, Dipartimento di di Pisa, AOU Pisa. Neuroscienze, Area del Farmaco e • Carlo Dani, Medico neonatologo, Salute del Bambino Università degli Studi di Firenze, (NEUROFARBA); AOU Meyer, Dipartimento di Neuroscienze, Area Responsabile dello Staff del del Farmaco e Salute del Bambino Direttore Generale. (NEUROFARBA), AOU Careggi. • Maria Serenella Pignotti, Medico • Lorena Di Simone, Farmacista neonatologo, AOU Meyer. ospedaliera, AOU Meyer. • Luisa Galli, Medico infettivologo, Comitato tecnico-scientifico Università degli Studi di Firenze, • Francesca Bellini, Direttore Dipartimento di Scienze della Sanitario, AOU Meyer. Salute, AOU Meyer. • Klaus Peter Biermann, Infermiere • Alessandro Mugelli, Farmacologo, epidemiologo, AOU Meyer, Clinical Università degli Studi di Firenze, Trial Office. Dipartimento di Neuroscienze, Area • Salvatore De Masi, Medico del Farmaco e Salute del Bambino epidemiologo, AOU Meyer, Clinical (NEUROFARBA). Trial Office. • Antonio Panti, Medico, Presidente • Maria Carmela Leo, Farmacista dell’Ordine dei Medici Chirurghi e ospedaliera, Comitato Etico della degli Odontoiatri della Provincia di Regione Toscana, Sezione Firenze, Presidente Panel Giuria. Pediatrica, Segreteria tecnico• Rappresentante delle Associazioni scientifica del Comitato Etico degli utenti. Pediatrico Regionale. • Franca Rusconi, Medico • Ersilia Lucenteforte, Matematico, epidemiologo, AOU Meyer. Università degli Studi di Firenze, Dipartimento di Neuroscienze, Area • Barbara Tomasini, Medico neonatologo, AOU Le Scotte, del Farmaco e Salute del Bambino Siena. (NEUROFARBA). • Monica Toraldo di Francia, • Alessandra Pugi, Farmacista Filosofo e Bioeticista, Stanford ospedaliera, AOU Meyer, Clinical University, The Breyer Center for Trial Office. Overseas Studies in Florence.

• Cesare Braggion, Medico Fibrosi Cistica, AOU Meyer. • Enrico Chiappa, Medico Comitato di Scrittura cardiologo, AOU Meyer. Klaus Peter Biermann, Infermiere • Maurizio de Martino, Medico epidemiologo, AOU Meyer, pediatra, Università degli Studi di Clinical Trial Office. Firenze, Dipartimento di Scienze Salvatore De Masi, Medico della Salute, AOU Meyer. epidemiologo, AOU Meyer, • Patrizio Fiorini, Medico Responsabile Clinical Trial Office. neonatologo, AOU Meyer. Maria Carmela Leo, Farmacista • Manuela L’erario, Medico ospedaliera, Comitato Etico della rianimatore, AOU Meyer. Regione Toscana, Sezione • Enrico Lombardi, Medico Pediatrica, Segreteria tecnicopneumologo, AOU Meyer. scientifica del Comitato Etico • Bruno Noccioli, Medico chirurgo Pediatrico Regionale. neonatale, AOU Meyer. Maria Serenella Pignotti, Medico • Daniele Palombo, Medico neonatologo, AOU Meyer. neonatologo, AOU Le Scotte, Alessandra Pugi, Farmacista Siena. ospedaliera, AOU Meyer, • Chiara Poggi, Medico Clinical Trial Office. neonatologo, AOU Careggi. Esperti • Iva Pollini, Medico cardiologo, Elena Andreucci, Medico AOU Meyer. genetista, AOU Meyer. • Elena Procopio, Medico malattie Chiara Azzari, Medico metaboliche e neuromuscolari, immunologo, Università degli Studi AOU Meyer. di Firenze, Dipartimento di Scienze • Massimo Resti, Medico pediatra, della Salute, AOU Meyer. AOU Meyer. Giuseppe Buonocore, Medico • Lisa Serafini, Medico neonatologo, Università degli Studi neonatologo, AOU Meyer. di Siena, Dipartimento Medicina molecolare e dello sviluppo, AOU Le Scotte, Siena; Presidente SIN Toscana.

• Giovanni Vitali Rosati, Presidente SIP Toscana. • • •

• •

•

moltoMEYER | 4 – 2015

C O M E FA R LO M E Y E R

BIBLIOGRAFIA

1. Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 1545-55. 2. Caldwell NA, Townsend C. Where are we with RSV prophylaxis? Arch Dis Child Educ Pract Ed 2015; 101: 38-42. 3. Cutrera R, Ullmann N, Boccuzzi E, et al. VRS: prevenzione, bronchiolite e sequele a distanza. Area Pediatrica 2015; 16: 57-63. 4. American Academy of Pediatrics Clinical Practice Guideline: the Diagnosis, Management, and Prevention of Bronchiolitis. Pediatrics 2014; 13: e1474-e1502 5. Meissner CH. Viral bronchiolitis in children. N Engl J Med 2016; 374: 62-72. 6. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases; American Academy of Pediatrics Bronchiolitis Guidelines Committee. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics 2014; 134: e620-38. 7. Società Italiana di Neonatologia. Raccomandazioni della Società Italiana di Neonatologia per la prevenzione delle malattie da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS). Aggiornamento 2004. Acta Neonatologica e Pediatrica 2004; I: 19-29. 8. Società Italiana di Cardiologia Pediatrica (SICP). La prevenzione della malattia da virus respiratorio sinciziale nei bambini con cardiopatia congenita o acquisita nell’infanzia. Bollettino della Società Italiana di Cardiologia Pediatrica. Anno 13, n. 1-2006. 9. Società Italiana di Neonatologia (SIN). Indicazioni per profilassi infezioni da virus respiratorio sinciziale con palivizumab. 2012 (http://backoffice.neonatologia.it/up load/931_ProfilassiVRSPalivizuma b2012.pdf ultimo accesso 10/12/2015). 10.Baraldi E, Lanari M, Manzoni P, et al. Inter-society consensus document on treatment and prevention of bronchiolitis in

moltoMEYER | 4 – 2015

newborns and infants. It J Pediatr 2014; 40: 65. 11.Bollani L, Baraldi E, Chirico G, et al. (Società Italiana di Neonatologia). Raccomandazioni sulla profilassi dell’infezione da virus respiratorio sinciziale (VRS) con il palivizumab. Milano: Biomedia, 2015. 12.Società Italiana di Neonatologia (Sezione Toscana). Raccomandazioni per la profilassi da infezione da virus respiratorio sinciziale con palivizumab. 2015. 13.Sistema Nazionale Linee Guida. Come organizzare una conferenza di consenso. Milano: Zadig, 2009. 14.Andabaka T, Nickerson JW, RojasReyes MX, Rueda JD, Bacic Vrca V, Barsic B. Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children. Cochrane Database Syst Rev 2013; 4:CD006602. doi: 10.1002/14651858.CD006602.p ub4. 15.Morris SK, Dzolganovski B, Beyene J, Sung L. A meta-analysis of the effect of antibody therapy for the prevention of severe respiratory syncytial virus infection. BMC Infect Dis 2009; 9: 106. 16.Suresh G. IMpact-RSV Study Group report. Pediatrics 1999; 104 (4 Pt 1): 993. 17.Siva S, Weisman L, Rhodes T, et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of a humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 110-5. 18.Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, et al.; Dutch RSV Neonatal Network. Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants. N Engl J Med 2013; 368: 1791-9. 19.Carbonell-Estrany X, Simões EA, Dagan R, et al.; Motavizumab Study Group. Motavizumab for prophylaxis of respiratory syncytial virus in high-risk children: a noninferiority trial. Pediatrics 2010; 125: e35-51. 20.Fernández P, Trenholme A, Abarca K, et al.; Motavizumab Study Group. A phase 2, randomized, double-blind safety and

pharmacokinetic assessment of respiratory syncytial virus (RSV) prophylaxis with motavizumab and palivizumab administered in the same season. BMC Pediatr 2010; 10: 38. 21.Robbie GJ, Makari D, Harris B, Losonsky GA, Jafri HS. Randomized, double-blind study of the pharmacokinetics and safety of palivizumab liquid formulation compared with lyophilized formulation. Infect Dis Ther 2014; Epub ahead of print. 22.Mitchell I, Paes BA, Li A, Lanctôt KL; CARESS investigators. CARESS: the Canadian registry of palivizumab. Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 651-5. 23.Paes B, Mitchell I, Li A, Lanctôt KL; CARESS Investigators. A comparative study of respiratory syncytial virus (RSV) prophylaxis in premature infants within the Canadian Registry of Palivizumab (CARESS). Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31: 2703-11. 24.Parnes C, Guillermin J, Habersang R, et al. Palivizumab prophylaxis of respiratory syncytial virus disease in 2000-2001: results from The Palivizumab Outcomes Registry. Pediatr Pulmonol 2003; 35: 484-9. 25.Romero JR. Palivizumab prophylaxis of respiratory syncytial virus disease from 1998 to 2002: results from four years of palivizumab usage. Pediatr Infect Dis J 2003; 22 (2 Suppl): S46-54. 26.Navér L, Eriksson M, Ewald U, Linde A, Lindroth M, Schollin J. Appropriate prophylaxis with restrictive palivizumab regimen in preterm children in Sweden. Acta Paediatr 2004; 93: 1470-3. 27.Lacaze-Masmonteil T, Truffert P, Pinquier D, et al. Lower respiratory tract illness and RSV prophylaxis in very premature infants. Arch Dis Child 2004; 89: 562-7. 28.Chang SG, Park MS, Yu JE. Outcomes of palivizumab prophylaxis for respiratory syncytial virus infection in preterm children with bronchopulmonary dysplasia at a single hospital in Korea from 2005 to 2009. J Korean Med Sci 2010; 25: 251-6. 29.DeVincenzo JP, Aitken J, Harrison L. Respiratory syncytial virus (RSV)

loads in premature infants with and without prophylactic RSV fusion protein monoclonal antibody. J Pediatr 2003; 143: 123-6. 30.Frogel M, Nerwen C, Cohen A, VanVeldhuisen P, Harrington M, Boron M; Palivizumab Outcomes Registry Group. Prevention of hospitalization due to respiratory syncytial virus: results from the Palivizumab Outcomes Registry. J Perinatol 2008; 28: 511-7. 31.Grimaldi M, Gouyon B, Sagot P, Quantin C, Huet F, Gouyon JB; Burgundy Perinatal Network. Palivizumab efficacy in preterm infants with gestational age < or = 30 weeks without bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 18992. 32.Groothuis JR. Safety of palivizumab in preterm infants 29 to 32 weeks' gestational age without chronic lung disease to prevent serious respiratory syncytial virus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22: 414-7. 33.Mitchell I, Tough S, Gillis L, Majaesic C. Beyond randomized controlled trials: a “real life” experience of respiratory syncytial virus infection prevention in infancy with and without palivizumab. Pediatr Pulmonol 2006; 41: 1167-74. 34.Oncel MY, Mutlu B, Kavurt S, et al. Respiratory syncytial virus prophylaxis in preterm infants: a cost-effectiveness study from Turkey. Turk J Pediatr 2012; 54: 344-51. 35.Pedraz C, Carbonell-Estrany X, Figueras-Aloy J, Quero J; IRIS Study Group. Effect of palivizumab prophylaxis in decreasing respiratory syncytial virus hospitalizations in premature infants. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 823-7. 36.Resch B, Gusenleitner W, Müller WD, Haas J. Observational study of respiratory syncytial virusassociated hospitalizations and use of palivizumab in premature infants aged 29-32 weeks. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25: 120-2. 37.Simoes EA, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X, et al.; Palivizumab Long-Term

Respiratory Outcomes Study Group. Palivizumab prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent recurrent wheezing. J Pediatr 2007; 151: 34-42. 38.Sorrentino M, Powers T. Effectiveness of palivizumab: evaluation of outcomes from the 1998 to 1999 respiratory syncytial virus season. The Palivizumab Outcomes Study Group. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 1068-71. 39.Vogel AM, McKinlay MJ, Ashton T, et al. Cost-effectiveness of palivizumab in New Zealand. J Paediatr Child Health 2002; 38: 352-7. 40.Yoshihara S, Kusuda S, Mochizuki H, Okada K, Nishima S, Simões EA; C-CREW Investigators. Effect of palivizumab prophylaxis on subsequent recurrent wheezing in preterm infants. Pediatrics 2013; 132: 811-8. 41.Elhassan NO, Sorbero ME, Hall CB, Stevens TP, Dick AW. Costeffectiveness analysis of palivizumab in premature infants without chronic lung disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 1070-6. 42.Hall CB, Weinberg GA, Iwane MK, et al. The burden of respiratory syncytial virus infection in young children. N Engl J Med 2009; 360: 588-98. 43.Hall CB, Weinberg GA, Blumkin AK, et al. Respiratory syncytial virus-associated hospitalizations among children less than 24 months of age. Pediatrics 2013; 132: e3418. 44.Robinson JL, Le Saux N; Canadian Paediatric Society, Infectious Diseases and Immunization Committee. Preventing hospitalizations for respiratory syncytial virus infection. Paediatr Child Health 2015; 20: 321-33. 45.Lanari M, Prinelli F, Adorni F, Study Group of Italian Society of Neonatology on Risk Factors for RSV Hospitalization. Risk factors for bronchiolitis hospitalization during the first year of life in a multicenter Italian birth cohort. Ital J Pediatr 2015; 41: 40. 46.Wegzyn C, Toh LK, Notario G, et al. safety and effectiveness of palivizumab in children at high risk of serious disease due to

respiratory syncytial virus infection: a systematic review. Infect Dis Ther 2014 Oct 9. 47.Tavsu I, Gursoy T, Dirman S, Erbil N, Ovali F. Palivizumab prophylaxis: does it have any influence on the growth and development of the infants? Am J Perinatol 2014; 31: 667-72. 48.Makari D, Jensen KM, Harris B, Jafri HS. Randomized, doubleblind study of the safety of the liquid versus lyophilized formulation of palivizumab in premature infants and children with chronic lung disease of prematurity. Infect Dis Ther 2014; 3: 339-47. 49.Paes B, Mitchell I, Li A, Lanctôt KL. Respiratory hospitalizations and respiratory syncytial virus prophylaxis in special populations. Eur J Pediatr 2012; 171: 833-41. 50.Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, et al.; Cardiac Synagis Study Group. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 2003; 143: 532-40. 51.Feltes TF, Sondheimer HM, Tulloh RM, et al.; Motavizumab Cardiac Study Group. A randomized controlled trial of motavizumab versus palivizumab for the prophylaxis of serious respiratory syncytial virus disease in children with hemodynamically significant congenital heart disease. Pediatr Res 2011; 70: 186-91. 52.Granbom E, Fernlund E, Sunnegårdh J, Lundell B, Naumburg E. Evaluating national guidelines for the prophylactic treatment of respiratory syncytial virus in children with congenital heart disease. Acta Paediatr 2014; 103: 840-5. 53.Cohen SA, Zanni R, Cohen A, Harrington M, Van Veldhuisen P, Boron ML; Palivizumab Outcomes Registry Group. Palivizumab use in subjects with congenital heart disease: results from the 2000-2004 Palivizumab Outcomes Registry. Pediatr Cardiol 2008; 29: 382-7. 54.Alexander PM, Eastaugh L, Royle J, Daley AJ, Shekerdemian LS, Penny DJ. Respiratory syncytial virus immunoprophylaxis in highrisk infants with heart disease. J

Paediatr Child Health 2012; 48: 395-401. 55.Harris KC, Anis AH, Crosby MC, Cender LM, Potts JE, Human DG. Economic evaluation of palivizumab in children with congenital heart disease: a Canadian perspective. Can J Cardiol 2011; 27: 523: e11-5. 56.Paes B, Mitchell I, Yi H, Li A, Lanctôt KL; CARESS Investigators. Hospitalization for respiratory syncytial virus illness in Down syndrome following prophylaxis with palivizumab. Pediatr Infect Dis J 2014; 33: e29-33. 57.Yi H, Lanctôt KL, Bont L, et al.; CARESS investigators. Respiratory syncytial virus prophylaxis in Down syndrome: a prospective cohort study. Pediatrics 2014; 133: 10317. 58.Boeckh M, Berrey MM, Bowden RA, Crawford SW, Balsley J, Corey L. Phase 1 evaluation of the respiratory syncytial virus-specific monoclonal antibody palivizumab in recipients of hematopoietic stem cell transplants. J Infect Dis 2001; 184: 350-4. 59.de Fontbrune FS, Robin M, Porcher R, et al. Palivizumab treatment of respiratory syncytial virus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2007; 45: 1019-24. 60.Elnazir B, Oni O, Hassan T, Greally P, Paes B. Does prophylaxis with palivizumab reduce hospitalisation rates for respiratory-

syncytial-virus-related infection in cystic fibrosis children less than 2 years of age? J Paediatr Child Health 2012; 48: 1033-8. 61.Robinson KA, Odelola OA, Saldanha IJ, McKoy NA. Palivizumab for prophylaxis against respiratory syncytial virus infection in children with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 6: CD007743. 62.Speer ME, Fernandes CJ, Boron M, Groothuis JR. Use of Palivizumab for prevention of hospitalization as a result of respiratory syncytial virus in infants with cystic fibrosis. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 559-61. 63.Giebels K, Marcotte JE, Podoba J, et al. Prophylaxis against respiratory syncytial virus in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2008; 43: 169-74. 64.Winterstein AG, Eworuke E, Xu D, Schuler P. Palivizumab immunoprophylaxis effectiveness in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2013; 48: 874-84. 65.Sánchez-Solis M, Gartner S, BoschGimenez V, Garcia-Marcos L. Is palivizumab effective as a prophylaxis of respiratory syncytial virus infections in cystic fibrosis patients? A meta-analysis. Allergol Immunopathol (Madr) 2015; 43: 298-303. 66.Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1723-9.

moltoMEYER | 4 – 2015

C O M E FA R LO M E Y E R

L’appropriatezza prescrittiva degli esami di laboratorio

a definizione di appropriatezza più condivisibile, nel campo della prescrittività dei test di laboratorio, viene offerta dal U.S.A. Medicine Institute: “l’esame è appropriato quando il test ha la capacità di modificare l’outcome o la decisione medica ... ed è coerente con le conoscenze mediche correnti”. In questa definizione sono contenuti quattro concetti fondamentali, riassumibili in: • fare gli esami giusti: scegliere i test in grado di modificare la condotta clinica/diagnostica/terapeutica; sono determinanti la compartecipazione e la consulenza del patologo clinico, i mezzi sono contenuti nell’Evidence Based Laboratory Medicine (EBLM); • fare gli esami nel modo migliore: selezionare metodiche e sistemi analitici privilegiando nella valutazione sensibilità, specificità e minimizzando il grado di incertezza; • fare gli esami al momento giusto: scegliere la tempistica in cui è possibile correlare il test utile con l’evoluzione fisiopatologica e rispettare il Turn Around Time (TAT), inteso come il tempo che intercorre tra il prelievo del campione e la comunicazione della risposta in maniera da rendere il test “clinicamente utile”; Roberto Schiatti1, Klaus Peter Biermann2, Salvatore De Masi2 1. Laboratorio Analisi; 2. Clinical Trial Office; AOU Meyer, Firenze.

moltoMEYER | 4 – 2015

• fare gli esami a chi ne ha bisogno: richiedere esami tenendo conto della finalità e/o plausibilità e dell’utilizzo ottimale delle risorse; esami inutili eseguiti a chi non ha bisogno distolgono risorse per chi ne ha realmente necessità. Di conseguenza, qualunque test può essere potenzialmente inappropriato perché non importante per definire o confermare una diagnosi o modificare l’outcome clinico, perché richiesto con una tempistica inadeguata o perché il TAT non consente un intervento tempestivo clinicamente utile, perché eseguito con tecniche scarsamente sensibili e specifiche, perché i costi delle prestazioni sono eccessivi e/o rappresentano uno “spreco”. Le prestazioni richieste devono seguire i principi dell’EBLM, basarsi su prove di efficacia e sull’indispensabile interazione tra medico prescrittore, clinico e patologo clinico. Per perseguire il miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva la Regione Toscana con la delibera n. 1235 del 20121 individua le seguenti azioni: definizione dell’elenco delle prestazioni ad alto rischio di inappropriatezza e di prestazioni ridondanti, definizione di esami reflex, definizione da parte dei professionisti coinvolti di nuovi profili diagnostici, obbligo di specificare il quesito clinico ed infine la definizione di un catalogo unico delle prestazioni di laboratorio. In questo contesto Il Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche e Microbiologia dell’AOU Meyer ha iniziato un percorso basato

sull’elaborazione di strumenti utili per il medico proscrittore, orientandosi alla campagna Choosing Wisely, promossa dall’American Board of Internal Medicine2. Il risultato è un opuscolo di promozione dell’appropriatezza prescrittiva di alcuni test di laboratorio che sarà implementato nel tempo (scheda e box). • Le raccomandazioni elaborate sono il risultato di un ampio lavoro di revisione della letteratura e riguardano i seguenti test. Procalcitonina (PCT)3-5 • È raccomandato il ricorso alla PCT per i pazienti critici dal 1° giorno di ammissione all’unità di terapia intensiva per monitorare la progressione a sepsi severa e a shock settico. L’utilità clinica della contemporanea determinazione della Proteina C-Reattiva (CRP) non è supportata da evidenze. Al fine di monitorare i pazienti critici è raccomandata una cadenza di misurazione ogni 24H. • L’uso della PCT può ridurre il consumo di antibiotici grazie al monitoraggio del decorso della sepsi nei reparti di terapia intensiva, ma non è in grado di migliorare outcome quali numero di giorni di permanenza in terapia intensiva o mortalità. • Non esistono evidenze, in setting diversi dall’area critica, che l’accuratezza diagnostica della PCT sia superiore a quella della CRP nei confronti della diagnosi di sepsi e di infezione severa febbrile.

•

del DD nei soggetti con sospetto clinico di CID non si traduce in utili indicazioni individuali circa il trattamento più opportuno o per un orientamento prognostico. Protidogramma (PG)7 Misura dell’albumina: è consigliata la misura diretta dell’albumina poiché associata a minore variabilità analitica rispetto al PG. Deficit di -1 antitripsina: è raccomandato il PG quale test di esclusione del deficit. La conferma diagnostica richiede la misura diretta. Monitoraggio di condizione di flogosi: non è raccomandato il PG per il monitoraggio dell’infiammazione. Questa tecnica è infatti in grado di identificare alcune proteine della fase acuta non sufficientemente sensibili, né predittive dello stato di flogosi. Monitoraggio di condizioni di ipo/ipergammaglobulinemia: è consigliato il PG in associazione al dosaggio quantitativo di gammaglobuline per identificare deficit o aumenti policlonali di immunoglobuline G,A e M. Rilevazione delle componenti monoclonali: è consigliato il PG per identificare la presenza di componenti monoclonali. Si ricorda che in letteratura non sono descritti casi di mieloma in età pediatrica. Monitoraggio delle componenti monoclonali: è consigliato il PG per quantificare la componente monoclonale e monitorarla nel tempo.

D-dimero (DD)6 e-GFR (stima del filtrato glomerulare)8-10 • Trombosi venosa profonda (TVP): è raccomandato il dosaggio di DD, in • È raccomandata la stima del filtrato soggetti ambulatoriali, con sospetto glomerulare mediante la formula di di TVP in un arto inferiore e con bassa Schwartz bedside (e-GFR = 0,413 x probabilità clinica. Il suo impiego è altezza in cm/creatinina sierica ) nella finalizzato essenzialmente valutazione iniziale e nello studio all’esclusione della condizione della progressione dell’insufficienza patologica. renale cronica in pazienti con età • Coagulazione intravascolare superiore ai 2 anni. Il dato di disseminata (CID): la determinazione laboratorio è espresso in

ml/min/1,73m2, viene refertato insieme alla creatinina sierica e i valori di riferimento sono espressi come > 60ml/min/1,73m2. È necessario inserire nella richiesta l’altezza in cm del paziente. L’esame non sostituisce la clearance della creatinina. • È raccomandata la stima dell’e-GFR mediante la formula di Schwartz nella stratificazione del rischio per la prevenzione della nefropatia da contrasto in sostituzione del PG che non è considerato appropriato in ambito pediatrico.

•

TSH reflex11-13 È raccomandato il ricorso al TSH reflex per escludere alterazioni funzionali tiroidee in pazienti ambulatoriali di età > 2 anni con manifestazioni cliniche assenti o sfumate. Il TSH reflex non può essere usato in pazienti in cui ipo- o ipertiroidismo è stato diagnosticato recentemente, in gravidanza, in caso di diagnosi e trattamento dell’ipotiroidismo centrale, in caso di resistenza agli ormoni tiroidei, nell’adenoma ipofisario TSH-secernente e nei primi mesi di trattamento sostitutivo o soppressivo. Il concetto di TSH reflex consiste in una sequenza di esami a cascata che parte dal dosaggio del TSH e che prevede ulteriori indagini sulla base di opportuni valori decisionali secondo algoritmo come illustrato nella figura. I valori di cut-off non sono i normali valori di riferimento, ma sono valori decisionali ottenuti dall’elaborazione dei risultati di TSH e FT4 di oltre 1.500 pazienti pediatrici. Nella diagnostica delle tireopatie la richiesta sistematica di analisi di molteplici si traduce in: – rischio di individuazione di anomalie apparenti (falsi positivi) o irrilevanti ai fini clinici – dispersione di risorse – nessun beneficio clinico per il paziente. • moltoMEYER | 4 – 2015

BOX

C O M E FA R LO M E Y E R

Figura. Algoritmo TSH reflex.

TSH

normale

diminuito aumentato

FT4

aumentato

eutiroidismo stop

FT4 + Ab anti-TPO

normale

alterati

FT3 ipotiroidismo

Il Laboratorio Analisi Centrale dell’Azienda Meyer ha iniziato nel corso del 2013 un percorso di appropriatezza prescrittiva, relativa ad alcuni esami ematochimici, attraverso lo strumento dei meeting educazionali che hanno permesso un confronto tra patologo clinico e clinico. Nel corso di questi incontri, coordinati dal Dr. Roberto Schiatti, sono state condivise le raccomandazioni di buona pratica “prescrittiva”, in parte dedotte dalla valutazione della letteratura e in parte concordate nel corso delle discussioni. Una preliminare ricerca della letteratura ha prodotto una serie di articoli che sono stati analizzati criticamente. Le systematic reviews e gli studi primari di accuratezza diagnostica sono stati valutati rispettivamente mediante le evidence tables del NICE (National Institute for Health and care Excellence) e le indicazioni QUADAS (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies). La bibliografia di studi di accuratezza ed efficacia diagnostica, (systematic reviews, linee guida, tecnology assessments) qui riportata, non comprende ovviamente tutti gli studi esaminati, ma quelli ritenuti qualitativamente più validi. Nel corso del 2014 altri test, ritenuti a rischio di inappropriatezza prescrittiva, saranno sottoposti ad analoga valutazione. In questa scheda sono riportate le raccomandazioni elaborate dal gruppo di lavoro, con allegate le voci bibliografiche utilizzate per compilare le raccomandazioni stesse.

aumentato

ipertiroidismo

SCHEDA

BIBLIOGRAFIA 1. DGR 1235/2012 “Azioni di riordino dei servizi del Sistema Sanitario Regionale”. 2. www.choosingwisely.org/ (come da consultazione in data 19/01/2016). 3. Van den Bruel A, Thompson MJ, Haj-Hassan T, et al. Diagnostic value of laboratory tests in identifying serius infections in febrile children: systematic reviews. BMJ 2011; 342: d3082. 4. Younie S, Murphy B. Measurement and determination of procalcitonin. MSAC Application 1139, Assessment Report. Commonwealth of Australia, Canberra, ACT, 2011. 5. Pezzati P, Balboni F, Piazzini T, Cocco C, Graziani MS. Procalcitonina e sepsi: alcuni aspetti relative all’appropriatezza della richiesta. Biochimica clinica 2013; 37: 15-22. 6. Linee guida sull’impiego clinico del D-dimero. Sottocomitato Emostasi del CISMEL. 7. Indicazioni per la richiesta di elettroforesi siero proteica (Gruppo di Studio Proteine sella SIBioC) biochimica clinica, 2008 vol 32, n°1.

moltoMEYER | 4 – 2015

8. Copelovitch L, Warady BA, Furth SL. Insights from the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) Study. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2047-53. 9. Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 11: 629-37. 10.KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. 11.Maestri E, Ciardullo AV, Magrini N. Raccomandazioni per la diagnostica delle malattie tiroidee. Piano Nazionale Linee Guida. Istituto Superiore di Sanità, 2003. 12.UK guidelines for the use of thyroid function tests (ACB-BTA-BTF), 2006. 13.Demers LM, Spencer CA. ATA Guidelines “Laboratory Support for the diagnosis and monitoring of Thyroid Disease”. National Academy of Clinical Biochemistry, 2002.

La procalcitonina va utilizzata insieme alle altre valutazioni cliniche e ad altri parametri di laboratorio nella valutazione del rischio dei pazienti critici dal primo giorno di ammissione all’unità di terapia intensiva nella valutazione della progressione a sepsi severa.

• Esistono evidenze che l’uso della PCT può ridurre il consumo di antibiotici attraverso la valutazione del decorso della sepsi nei reparti di terapia intensiva ma non esistono evidenze che la sua richiesta sia in grado di migliorare altri outcome come numeri giorni di permanenza in terapia intensiva o la mortalità. • Non esistono evidenze che, in altri setting, l’accuratezza diagnostica della PCT sia superiore a quella della CRP nei confronti della diagnosi di sepsi e di infezione batterica severa.

dalla loro misura quantitativa di cui l’elettroforesi costituisce un necessario complemento.

• L’utilità clinica della contemporanea determinazione della CRP non è supportata da evidenze. Al fine di monitorare i pazienti critici è raccomandata una cadenza di misurazione ogni 24H.

L’e-GFR può essere usato nella valutazione iniziale e nello studio della progressione dell’insufficienza renale cronica in pazienti con età superiore ai 2 anni e nella stratificazione del rischio per la prevenzione della nefropatia da contrasto in sostituzione del protidogramma.

La determinazione del D-dimero consente di escludere la trombosi.

• Trombosi venosa profonda: numerosi e recenti studi dimostrano che il riscontro di D-dimero normale, in soggetti ambulatoriali, con sospetto di TVP in un arto inferiore e con bassa probabilità clinica, consente di escludere la trombosi. • Coagulazione intravascolare disseminata: la determinazione del D-dimero in tale condizione clinica non appare tradursi in utili indicazioni individuali circa il trattamento più opportuno o per un orientamento prognostico.

Il protidogramma non è adeguato al monitoraggio della flogosi.

• Misura dell’albumina: sebbene il protidogramma ben evidenzi l’albumina, la sua misura diretta è preferibile perché associata a minore variabilità analitica. • Evidenza di deficit di α-1 antitripsina: il protidogramma è in grado di escludere il deficit , ma la sua conferma necessita della misura diretta. • Evidenza/monitoraggio di condizione di flogosi: il protidogramma evidenzia alcune proteine della fase acuta che però non sono marcatori né sensibili né precoci di infiammazione. Questa tecnica semiquantitativa non è quindi adeguata al monitoraggio della flogosi. Pertanto non sembrano esistere indicazioni nell’evidenziare/monitorare situazioni flogistiche. • Evidenza/monitoraggio di condizioni di ipo/ipergammaglobulinemia: il protidogramma è in grado di evidenziare deficit o aumenti policlonali di immunoglobuline IgG (in misura minore IgA e IgM). Tuttavia questi sono più efficacemente rilevati e/o monitorati

• L’e-GFR calcolato mediante la formula di Schwartz bedside (e-GFR = 0,413x altezza in cm2 / creatinina sierica) può essere usato nella valutazione iniziale e nello studio della progressione dell’insufficienza renale cronica in pazienti con età superiore ai 2 anni. Il dato di laboratorio è espresso in ml/min/ 1,73m2, viene refertato insieme alla creatinina sierica e i valori di riferimento sono espressi come > 60ml/min/1,73m2. È necessario inserire nella richiesta l’altezza in cm del paziente. Non sostituisce la clearance della creatinina. • L’e-GFR mediante la formula di Schwartz, in quanto marker di funzionalità renale, può essere richiesto anche nella stratificazione del rischio per la prevenzione della nefropatia da contrasto in sostituzione del protidogramma che non è considerato appropriato in ambito pediatrico nella specifica situazione.

Il TSH reflex consente di escludere alterazioni funzionali tiroidee in pazienti ambulatoriali di età > 2 anni con manifestazioni cliniche assenti o sfumate.

• Il TSH reflex non può essere usato in pazienti in cui l’ ipo- o ipertiroidismo è stato diagnosticato recentemente, in gravidanza, in caso di diagnosi e trattamento dell’ipotiroidismo centrale, in caso di resistenza agli ormoni tiroidei, nell’adenoma ipofisario TSH-secernente e nei primi mesi di trattamento sostitutivo o soppressivo. • Nella diagnostica delle tireopatie la richiesta sistematica di analisi di molteplici si traduce in – rischio di individuazione di anomalie apparenti (falsi positivi) o irrilevanti ai fini clinici – dispersione di risorse – nessun beneficio clinico per il paziente. • Il concetto di TSH reflex consiste in una sequenza di esami a cascata che parte dal dosaggio del TSH e che prevede ulteriori indagini sulla base di opportuni valori decisionali secondo algoritmo specifico (vedi testo di approfondimento). • I valori di cut-off non sono i normali valori di riferimento, ma sono valori decisionali ottenuti dall’elaborazione dei risultati di TSH e FT4 di oltre 1500 pazienti pediatrici.

BIBLIOGRAFIA

2 3

• Diagnostic value of laboratory tests in identifying serius infections in febrile children: systematic reviews. BMJ 2011; 342: d3082. • Measurement and determination of procalcitonin. MSAC application 2011 Assessment report. • Pezzati P, et al. Procalcitonina e sepsi: alcuni aspetti relativi all’appropriatezza della richiesta. Biochimica clinica 2013; 37: 15-22. • Linee guida sull’impiego clinico del D-dimero. Sottocomitato Emostasi del CISMEL. • Gruppo di Studio Proteine sella SIBioC. Indicazioni per la richiesta di elettroforesi siero proteica. Società Italiana di Biochimica Clinica 2008; 32. • Copelovitch L, et al. Insights from the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) Study. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2047-53. • Schwartz GJ, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 11: 629-37. • KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. • Maestri E, et al. Raccomandazioni per la diagnostica delle malattie tiroidee. Sistema Nazionale Linee Guida, Istituto Superiore di Sanità 2003. • UK Guidelines for the use of thyroid function tests (ACB-BTA-BTF) 2006. • NACB-ATA Guidelines “Laboratory Support for the diagnosis and monitoring of Thyroid Disease”.

C O M E FA R LO M E Y E R

L’antibioticoprofilassi pre-operatoria in pediatria

L’

antibioticoprofilassi pre-operatoria (ABP) è al centro dell’attenzione già da diversi anni, come si evince dalla quantità di documenti evidence-based pubblicati sull’argomento. I numerosi studi, però, si riferiscono quasi esclusivamente alla popolazione adulta. Il primo protocollo per l’ABP in pediatria approvato presso l’AOU Meyer risale al 2005. Nel 2011, in seguito ad un primo audit clinico, il documento è stato revisionato da un gruppo di lavoro multidisciplinare, composto da infettivologi, chirurghi, farmacisti, anestesisti, medici di laboratorio, epidemiologi ed infermieri. Il protocollo contiene raccomandazioni relative all’indicazione all’antibiotico profilassi per ciascuno dei più frequenti interventi effettuati presso l’Azienda, oltre che indicazioni relative al dosaggio, alle molecole appropriate, al timing di somministrazione e al ricorso alla seconda dose. A distanza di sei mesi dalla revisione del documento è stato condotto un re-audit per verificare l’adozione delle raccomandazioni sull’uso/non uso della ABP e sulla scelta della molecola, determinanti fondamentali dei temuti fenomeni di resistenza antibiotica e causa di eventi avversi. Ulteriori obiettivi riguardavano la valutazione di appropriatezza del timing di somministrazione e del ricorso alla seconda dose in relazione alla durata dell’intervento e all’emivita del farmaco usato. Infine, per valutare la fattibilità degli interventi di miglioramento della pratica clinica, sono stati identificati determinanti organizzative e di contesto che influenzano l’adozione delle raccomandazioni (figura 1). La consolidata tecnica di conduzione di cicli di audit identifica gli step di svolgimento di questa attività di valutazione della pratica clinica, ponendo grande enfasi sulle misure adottate per sostenere i miglioramenti ottenuti1,2: infatti, l’obiettivo del reaudit mira a consolidare i risultati raggiunti e a sostenerne l’efficacia nel tempo. Il ciclo di audit è stato preparato confrontando la pratica clinica con criteri dedotti da documenti redatti secondo raccomandazioni basate su evidenze di efficacia3-8. Nonostante la sua rilevanza il re-audit non è pratica frequente, come testimoniato dai risultati della Clinical Audit Survey del 2010 a cura del Clinical Audit Support Centre9. Peraltro, il rischio di ridurre la pratica dell’audit ad una mera raccolta dati, in assenza di una fase di re-audit a conclusione del primo ciclo, veniva segnalata già a Londra nel 2010, al convegno Clinical Audit and Improvement. 18

moltoMEYER | 4 – 2015

La discussione nel corso del ciclo di audit per l’ABP è stata condotta in modo strutturato enucleando le criticità e identificando gli eventuali ostacoli al processo di implementazione della pratica dell’antibioticoprofilassi. Il ciclo di audit ha evidenziato che, rispetto alle molecole utilizzate, l’uso di cefalosporine di III generazione si è ridotto nettamente in favore di molecole più appropriate (cefalosporine di I generazione). L’appropriatezza complessiva relativa alla scelta della molecola, considerando le singole indicazioni per ciascun intervento, è aumentata dal 15% nel 2011 al 62,2% nel 2012. L’esperienza del re-audit10 ha reso evidenti alcuni aspetti peculiari in pediatria, in parte emersi nel corso del primo ciclo di audit, permettendo riflessioni più generali sulla riproducibilità di tali esperienze, tuttavia, il poco tempo trascorso tra l’introduzione della versione revisionata del protocollo e il reaudit è risultato appena sufficiente per apprezzare eventuali modifiche apportate nella pratica clinica. Nel 2014 è stato condotto un lavoro di tesi con l’obiettivo di monitorare l’adozione della pratica di antibioticoprofilassi effettuando una valutazione di appropriatezza dopo almeno un anno dalla revisione del protocollo e dalla sua divulgazione nell’azienda, utilizzando un campione di interventi chirurgici eseguiti nel 2013 (figura 2). Come già segnalato11, le indicazioni alla profilassi antibiotica pre-operatoria in pediatria non sono sostenute da robuste evidenze scientifiche. Di conseguenza, esiste un’eterogeneità di comportamenti professionali difficilmente modificabile, in quanto richiede valutazioni della flora batterica locale, dei fenomeni epidemici locali, dei pattern di antibiotico-resistenza. Anche la valutazione dello stato generale dei piccoli pazienti, ulteriore determinante della scelta, genera nuove aree di incertezza perché non dispone, come per l’adulto, di strumenti standardizzati12. L’analisi di appropriatezza sulla scelta della molecola, invece, non solo conferma il trend in diminuzione, ma risulta ancora più positiva, soprattutto riguardo alla percentuale di uso delle cefalosporine di III generazione (sia in monoprofilassi che in associazione) (figura 3).

Lorena Di Simone1, Valentina Borsi1, Diana Paolini2 1. Farmacia Ospedaliera; 2. Direzione Sanitaria; AOU Meyer, Firenze.

Figura 1. Caratteristiche del campione. Tipo di intervento.

Figura 2. Caratteristiche del campione. Classificazione dell’intervento.

Alla luce di tali considerazioni, l’appropriatezza nell’uso/non uso della ABP risulta adeguata, stabile e verosimilmente presenta esigui margini di miglioramento. Infatti, l’inappropriatezza residua risente inevitabilmente della carenza di evidenze scientifiche e delle numerose eccezioni dipendenti dal contesto. Ad esempio, l’indicazione alla profilassi antibiotica negli interventi di appendicectomia mentre nell’adulto è sostenuta da una revisione sistematica che ne dimostra l’efficacia, nel bambino non dispone di tali forti evidenze13. Questa area di incertezza, comunque gestita, oltre a essere suscettibile di critiche si presta difficilmente a valutazioni quantitative. Diverso è il caso della scelta della molecola per la quale le evidenze scientifiche sono robuste e condivise: qui la pratica clinica è suscettibile di notevoli miglioramenti, già rilevanti dopo pochi mesi dallo sviluppo del protocollo interno (figura 4). In ogni caso, la riflessione generale rende prioritaria la raccomandazione relativa alla scelta della molecola, rispetto a quelle relative alle

Figura 3. Scelta della molecola.

moltoMEYER | 4 – 2015

C O M E FA R LO M E Y E R

Allegato 2

Chirurgia Uro-Genitale

Scheda antibioticoprofilassi pre-operatoria Paziente: Cognome .............................................................. Nome ..............................................

N. Nosologico: .......................................... Data di nascita: ........................................

DRG – Descrizione

308-Interventi minori sulla vescica con CC 311-Interventi per via trans uretrale senza CC

ICD X – Descrizione

573.3 – Procedure Diagnostiche Vescicali – Cistoscopia [Transuretrale] con Biopsia 573.9 – Procedure Diagnostiche Vescicali – Altre Procedure Diagnostiche sulla Vescica

Categoria di Intervento

Chirurgia Uro-Genitale

Classificazione dell’Intervento

Pulito

Antibiotico profilassi

RACCOMANDATA per specifici sotto-gruppi

Specificare sotto-gruppi

Soggetti ad altro rischio di IVU, uso di catetere vescicale

ATC – Antibiotico [Dose per Kg di peso corporeo – dose max]

J01DC Cefalosporina II generazione (Cefuroxima) [25 mg/kg – dose max 1000 mg]

ATC – Antibiotico 2 scelta (allergie o pre-trattamenti) [Dose per Kg di peso corporeo – dose max]

J01GB Altri Amminiglicosidi (Gentamicina) + J01FF Macrolide (Clindamicina) [neonati 4 mg/kg, bambini 2,5 mg/kg] + [neonati 5 mg/kg, bambini 5 mg/kg, bambini 10 mg/kg]

SIGN, 2008 L’antibioticoprofilassi dovrebbe essere considerata soltanto in soggetti ad alto rischio di IVU. La raccomandazione è basata sull’opinione di esperti. Meyer L’antibioticoprofilassi è raccomandata per interventi urologici di medio rischio (biopsia vescicale, cistoscopia, ecc.). CHOP, 2010 L’antibioticoprofilassi è raccomandata per interventi urologici. Antibiotico profilassi preoperatoria ❑ come da protocollo ❑ prescrizione farmaco diverso da protocollo (rispettare modalità descritte in procedura PGAZI081 “Gestione del percorso terapeutico farmacologico”)

Prescrizione: Somministrazione: PRDS10

Data ..................... Firma (Chirurgo/Anestesista) ........................................ Data ..................... Ora ..................... Firma (Infermiere) ......................................................

Emesso da RAQ il 30/03/12

Rev. 0 del

Approvato da Ds il 29/03/12

Pag. 25 di 39

Figura 4. Esempio Scheda ABP.

indicazioni all’uso/non uso della profilassi antibiotica. È, quindi, necessario rinforzare periodicamente il messaggio e monitorare i consumi per sostenere i risultati conseguiti. Le determinanti organizzative in grado di influenzare la pratica clinica confermano il loro ruolo fondamentale: molte delle criticità riguardano la disponibilità delle molecole appropriate nel luogo di utilizzo (sala operatoria) e la disponibilità delle schede definite per ciascun intervento, come allegati del protocollo interno. Alcuni di questi ostacoli sono facilmente superabili, ma richiedono una continua azione di persuasione da parte di un referente che assicuri il corretto approvvigionamento e posizionamento dei farmaci, oltre che l’inclusione in cartella clinica della scheda con le raccomandazioni sulla profilassi antibiotica relativa allo specifico intervento chirurgico. È, infine, auspicabile che siano pianificate delle valutazioni periodiche (almeno annuali) dell’appropriatezza nella pratica 20

moltoMEYER | 4 – 2015

dell’antibioticoprofilassi e che queste siano inserite all’interno di cicli di audit e re-audit per consolidare i risultati raggiunti e per sostenere l’efficacia delle misure adottate nel tempo. • BIBLIOGRAFIA

1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Principles for Best Practice in Clinical Audit. Oxford: Radcliffe Medical Press, 2002. 2. HealthCare Quality Improvement Partnership. Criteria and indicators of best practice in clinical audit. London: HQIP Ltd., 2009. 3. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Antibiotic prophylaxis in surgery. Edinburgh: SIGN; 2008. 4. Sistema Nazionale Linee Guida. Antibiotico profilassi perioperatoria nell’adulto. Milano: Zadig, 2008. 5. The Children’s Hospital of Philadelphia. Perioperative antibiotic prophylaxis. Philadelphia: The Children’s Hospital of Philadelphia, 2010. 6. Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer. Protocollo per la profilassi antibiotica perioperatoria in chirurgia. Firenze: Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer, 2005; revisionato nel 2012.

7. Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena. Linee guida di profilassi antibiotica perioperatoria in chirurgia pediatrica. Modena: CEVEAS, 2000. 8. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. Surgical site infection prevention and treatment of surgical site infection. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2008. 9. Clinical Audit Support Centre. Results of the on-line survey December 2010. Leicester: CASC Ltd., 2011. 10.Biermann KP, Ciraolo F, De Masi S, et al. Profilassi pre-operatoria in chirurgia pediatrica: sostenere il miglioramento con il re-audit. Evidence 2013; 5: e1000046. 11.Biermann KP, De Masi S, Martin A, Ciraolo F, Geddes da Filicaia M. Appropriatezza della profilassi antibiotica peri-operatoria in pediatria: un audit clinico. Evidence 2012: 4: e1000014. 12.Daabiss M. American Society of Anaesthesiologists physical status classification. Indian J Anaesth 2011; 55: 111-5. 13.Andersen BR, Kallehave FL, Andersen HK. Antibiotics versus placebo for prevention of postoperative infection after appendicectomy. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD001439.

N OT I Z I E D A L L A R I C E R C A

Il Meyer cambia lo Statuto e punta sulla ricerca Ricerca scientifica e innovazione: sono le attività che l’Ospedale pediatrico Meyer intende sviluppare maggiormente anche per effetto del nuovo Statuto aziendale, in vigore dal 1° gennaio. Nel ridisegno complessivo dell’organizzazione dell’ospedale, la promozione e la valorizzazione della ricerca scientifica trovano un posto di rilievo. Nella vision aziendale vengono perciò riconfermate le attività di didattica e ricerca quali attività fondamentali e distintive per il Meyer. In particolare, l’Azienda riconosce il valore strategico delle attività di ricerca e innovazione e quello di tutela della proprietà intellettuale dei risultati scientifici, oltre a sostenere le pratiche di trasferimento tecnologico che valorizzino la ricerca. Organi previsti dal nuovo Statuto sono il Coordinamento Scientifico, cui è affidato il governo della ricerca aziendale, e la figura del Coordinatore Scientifico, ruolo affidato alla Prof.ssa Chiara Azzari. “Quello che vogliamo dal Coordinamento Scientifico è che sia un organo che si pone al servizio di tutti coloro che vogliono iniziare a fare ricerca, o che hanno già iniziato e su quella pista vogliono proseguire. Cercheremo di fare in modo che le tecnologie siano condivise, messe a disposizione di tutti, e che siano acquisite, da altri prestigiosi centri di ricerca, quelle che ancora non abbiamo disponibili” – dichiara il Coordinatore Scientifico. Inoltre, è prevista l’istituzione della Commissione Scientifica Internazionale, organo indipendente per la valutazione sistematica delle attività svolte. Il Presidente della Commissione Scientifica Internazionale è il Dott. Lorenzo Genitori. “La presenza della Commissione Scientifica Internazionale all'interno dell’Azienda OspedalieroUniversitaria Meyer è una garanzia per la trasparenza dell’attività di ricerca e soprattutto un mezzo per orientare la stessa e favorire l’impiego di giovani ricercatori” – afferma il Dott. Genitori – I Membri della Commissione sono: il Prof. Fernando Martinez (University of Arizona), il Prof. John Arnold (Boston Children's Hospital) e il Dott. Carmine Mottolese (Hôpital Pierre Wertheimer, Lyon). •

Meyer e Toscana Life Sciences insieme per valorizzare meglio la ricerca Nel segno della ricerca e dell’innovazione in ambito pediatrico. Questo l’obiettivo del rapporto di collaborazione tra il Meyer e Fondazione Toscana Life Sciences (TLS), come sancito nella convenzione operativa dal 1 gennaio 2016, di durata triennale, in base alla quale TLS supporterà l’ospedale pediatrico fiorentino nelle attività di sviluppo e promozione della sperimentazione clinica e di valorizzazione della ricerca

Meyer e Stella Maris nel nome della salute dei bambini Le due istituzioni toscane che si occupano della salute dei bambini e degli adolescenti si sono accordate per percorsi integrati di assistenza clinica e collaborazione sulla ricerca. È questo il significato dell’accordo quadro quinquennale siglato tra il Meyer e la Fondazione Stella Maris di Calambrone (Pisa) che amplia le attività di collaborazione in ambito scientifico e assistenziale. Si tratta di un’intesa importante, perché sancisce una forte collaborazione

sotto il profilo scientifico, favorendo lo sviluppo di progetti nel settore delle malattie pediatriche e in particolare in quelle neurologiche e psichiatriche in età evolutiva, nonché le innovazioni diagnostiche, tecnologiche e terapeutiche, e una altrettanto salda collaborazione nei percorsi assistenziali per la cura di patologie nelle quali le due istituzioni sono centri di riferimento nazionale. Sotto questo profilo le due istituzioni hanno indicato i settori diagnostici e terapeutici coinvolti nelle collaborazioni interaziendali. •

biomedica. Alla base della convenzione, il riconoscimento del valore strategico delle attività di ricerca e innovazione clinica, legate inscindibilmente a quelle di cura e assistenza pediatrica. Il Meyer, come ospedale al cui interno opera anche la componente universitaria e in ragione della propria specificità pediatrica, intende dunque consolidare e intraprendere nuovi percorsi di sviluppo relativi al trasferimento tecnologico, all’innovazione clinica, all’attrazione di investimenti e nuove partnership. • moltoMEYER | 4 – 2015

N OT I Z I E D A L L A R I C E R C A

Glioma angiocentrico: su Nature Genetics ricerca firmata dai ricercatori del Meyer Tra gli importanti risultati scientifici conseguiti dai ricercatori dell’Ospedale, in questa sede si riportano a titolo di esempio gli esiti di uno studio appena pubblicato sulla rivista Nature Genetics. Si chiama glioma angiocentrico ed è un tumore cerebrale molto raro associato ad epilessia che colpisce i bambini e i giovani adulti. È stato descritto per la prima volta nel 2002 ed incluso nel 2007 tra i tumori neuro epiteliali nella Classificazione dei Tumori del Sistema Nervoso Centrale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. La neoplasia è caratterizzata da una crescita lenta e non dà origine a metastasi, ma la sintomatologia epilettica e la sede intracranica, che di per sé può comunque mettere a rischio la vita del bambino, possono rendere necessario l'intervento neurochirurgico. La ricerca è nata dalla collaborazione

Malattie metaboliche ereditarie e screening neonatale Lo screening neonatale allargato è stato uno dei temi trainanti al Congresso nazionale della Società italiana per lo studio delle malattie metaboliche ereditarie e lo screening neonatale (SIMMESN), che ha registrato un’ampia presenza degli specialisti del Meyer, che più di quindici anni fa aprì una strada allo screening neonatale facendo scuola in Italia. Dal 2004 la Regione Toscana è l’unica in Italia a effettuare lo screening neonatale allargato a oltre 40 malattie metaboliche rare, utilizzando la spettrometria di massa, presso i laboratori 22

moltoMEYER | 4 – 2015

internazionale tra vari team di ricercatori. Per il Meyer lo studio è stato condotto dal neurochirurgo Mirko Scagnet (team del Dott. Lorenzo Genitori) e dall’anatomopatologa Anna Maria Buccoliero che hanno contribuito con una casistica significativa. La ricerca promette di rivoluzionare l'approccio diagnostico e terapeutico di questa patologia. •

del Meyer. Si tratta di una tecnica analitica applicata alla diagnostica, che permette di misurare, da una goccia di sangue, un numero molto elevato di analiti del metabolismo intermedio. Lo screening neonatale si è rivelato fondamentale per la cura dei neonati con patologie quali aminoacidopatie, acidurie organiche e difetti della β-ossidazione degli acidi grassi. In questo ultimo gruppo, il difetto noto come MCAD (a carico della β-ossidazione degli acidi grassi a catena media), ritenuto pressoché inesistente nella popolazione italiana (fino alla prima diagnosi effettuata al Meyer nel

2003), può essere causa di morte improvvisa del lattante. Primi in Italia, dal 2014 al Meyer è in corso il progetto-pilota di screening neonatale per le malattie lisosomiali che oltre alla Toscana coinvolge anche l’Umbria. •

COME RAGGIUNGERCI A FIRENZE • Fondazione dell’Ospedale • Azienda Ospedaliero Pediatrico Meyer ONLUS Universitaria Meyer Viale Pieraccini 24 Viale Pieraccini 24 50139 Firenze 50139 Firenze (Prima palazzina davanti al parcheggio) Automobile • Dall’Autostrada A1 uscire a Firenze Nord-Peretola e seguire le indicazioni per l’Ospedale Meyer. • Eventualmente impostare sul navigatore: Via Pieraccini 24, Firenze. Parcheggio Utilizzare il parcheggio di Firenze Parcheggi Pieraccini-Monnatessa, con entrata su Viale Pieraccini 24, a destra rispetto all’ingresso principale dell’Ospedale Meyer (tariffa giornaliera di € 3). Treno / Bus • Dalla Stazione Ferroviaria Santa Maria Novella prendere il bus numero 14 C (tempo di percorrenza 20 minuti circa). • Dalla Stazione Ferroviaria di Rifredi prendere il bus della linea R (tempo di percorrenza 10 minuti circa). • Da Piazza Dalmazia in Firenze c’è la linea R ed il bus numero 43. • Dalla Stazione Ferroviaria Santa Maria Novella ci sono numerose corse di treni che raggiungono direttamente la stazione di Rifredi dove prendere la linea R. Taxi • I taxi della rete urbana fiorentina sono prenotabili al numero telefonico 055 4242 - 055 4390. • Il ritorno può essere prenotato presso i punti informazioni nell’ospedale. Aereo • L’aeroporto di Firenze Amerigo Vespucci, situato nella zona di Peretola, dista circa 5 km dal centro ed è ben collegato con taxi, navette ed autobus. – Taxi dall’aeroporto verso il centro di Firenze: circa 15-20 €. – Shuttle Bus dall’aeroporto alla Stazione Ferroviaria di Santa Maria Novella: 3,00-4,00 € a persona. • Per raggiungere l’AOU Meyer è consigliato il taxi (circa 8 minuti). • Voli diretti da Cagliari, Catania, Roma Fiumicino.

COME CONTATTARCI TELEFONICAMENTE E VIA MAIL Centralino

Tel. 055 566 21 / Fax 055 566 2400 Direzione Aziendale

Tel. 055 566 2319-2322 Centro Ambulatoriale

Tel. 055 566 2303 / Fax 055 566 2916 Tel. 055 566 2944 / Fax 055 566 2379 CUP (Centro Unico Prenotazione Meyer)

Tel. 055 566 2900 (dal lunedì al venerdì dalle ore 8.00 alle ore 16.00) Università di Firenze

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino Tel. 055 43 47 10 URP (Ufficio Relazioni con il Pubblico)

Tel. 055 566 2332 (dalle 8.30 alle 16.00) urp@meyer.it Fondazione Ospedale Pediatrico Meyer ONLUS

Tel. 055 566 2316 / Fax. 055 566 2300 (Dalle 9.00 alle 16.30) fondazione@meyer.it

• L’aeroporto di Pisa Galileo Galilei, con il terminal ferroviario vicino all’aerostazione (meno di 40 metri collegati da un passaggio pedonale coperto). • Linee ferroviarie dirette collegano tutti i giorni l’aeroporto di Pisa con la stazione di Pisa Centrale e con la città di Firenze. Per raggiungere l’AOU Meyer si consiglia di scendere alla Stazione di Firenze Rifredi, e da qui, prendere il bus R. • Voli diretti da Alghero, Bari, Brindisi, Cagliari, Catania, Lamezia Terme, Palermo, Roma Fiumicino, Trapani.