Focus sulle metastasi cerebrali nell’era dell’immunoterapia by Il Pensiero Scientifico Editore

Focus sulle metastasi cerebrali nell’era dell’immunoterapia

oncoinfo

Focus sulle metastasi cerebrali nell’era dell’immunoterapia Lorenza Landi

UOSD Sperimentazioni cliniche: Fase 1 e Medicina di Precisione, Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma

Maristella Giammaruco

UOC Oncologia Medica 2, Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma

Lucrezia Toppi

UOC Radioterapia oncologica Università Campus Bio-Medico, Roma

Sara Ramella

UOC Radioterapia oncologica Università Campus Bio-Medico, Roma

Introduzione Il cancro del polmone è la principale causa di morte per cancro nel mondo1,2 con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 19%.3 Globalmente negli ultimi anni si è assistito ad un miglioramento della prognosi grazie ad una maggiore conoscenza della biologia del tumore e ad un conseguente sviluppo di terapie sempre più mirate. Sfortunatamente ancora ad oggi la maggior parte dei pazienti riceve una diagnosi quando la malattia è già in fase avanzata.4 Studi retrospettivi hanno evidenziato come non vi sia una predilezione per localizzazione delle sedi metastatiche in base all’istologia (adenocarcinoma, carcinoma squamoso o microcitoma) o all’assetto genico, come ad esempio nel caso di mutazioni attivanti classiche del gene EGFR.5 Le metastasi cerebrali sono una delle complicanze più frequenti e più complesse da gestire nell’ambito della patologia toracica (Figura 1).6-8 Storicamente i

Figura 1. Metastasi del SNC sono associate a una riduzione della qualità della vita 50

Pre-diagnosis

Post-diagnosis

Mental instability

Patients (%)

Seizures

30 20

Ataxia

Headaches

10 0

Fatigue

Shortness Nausea or Headaches of breath vomiting

An increase in symptom burden has been observed following the diagnosis of brain metastases1

Focal weakness

Speech impairment

Patients with CNS metastases may experience debilitating symptoms resulting in anxiety and loss of independence2,3

1. Guerin, et al. J Med Econ 2015; 2. Vachani, et al. OncoLink 2016; 3. Wong, et al. Curr Oncol 2008.

Behavioural changes

oncoinfo pazienti con lesioni encefaliche sono stati considerati a prognosi particolarmente infausta con una sopravvivenza mediana tra i 3 e i 7 mesi in base al Graded Prognostic Assessment (GPA), un sistema di score in grado di predire la sopravvivenza sulla base di quattro fattori prognostici come l’età del paziente, il Karnofsky Performance Status, la contestuale presenza di metastasi extracraniche e il numero di metastasi cerebrali9. Successivamente l’avvento della diagnostica molecolare da un lato e la crescente disponibilità di trattamenti di maggiore efficacia dall’altro, ha portato a ridefinire il peso prognostico delle metastasi encefaliche. La versione aggiornata del GPA, il Lung-molGPA, considera oltre ai quattro fattori prognostici citati anche le mutazioni di EGFR e i riarrangiamenti di ALK consentendo una stima più accurata della durata di vita di un paziente affetto da tumore polmonare e metastasi encefaliche (Figura 2).10 Ovviamente, riuscire a stimare in maniera più accurata la sopravvivenza influenza la scelta dei trat-

tamenti sistemici (targeted therapies, immunoterapia +/- chemioterapia), locoregionali (radioterapia e chirurgia) e consente di definire anche le tempistiche di accesso alle terapie di supporto. Considerando la complessità della gestione clinica ed i cambiamenti terapeutici degli ultimi anni dedicheremo un focus ai pazienti affetti da NSCLC con metastasi cerebrali.

Trattamento Generalità Il primo aspetto da considerare in un paziente con metastasi encefaliche è la presenza o meno di sintomatologia neurologica. I sintomi neurologici sono direttamente correlati alla sede della lesione, alla presenza di edema o ad entrambi. In accordo alle linee guida,11 in presenza di sintomatologia neurologica il paziente dovrebbe essere avviato tempestivamente a trattamento steroideo a dosaggio otti-

Figura 2. Impatto prognostico della mutazione di EGFR e/o dei riarrangiamenti di ALK nelle metastasi cerebrali Molecularly unselected NSCLC GPA 3.5-4.0 GPA 2.5-3.0 GPA 1.5-2.0 GPA 0.0-1.0

0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0

GPA 3.5-4.0 GPA 2.5-3.0 GPA 1.5-2.0 GPA 0.0-1.0

1.0

Proportion surviving

Overall survival (proportion)

1.0

Molecularly selected lung ADC

0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0

Time from start of BM treatment (months)

Months from start of Brain Metastasis treatment

Median survival in overall population 7 mos

Median survival in EGFR mut+ / ALK+ NSCLC 46 mos

Clinical factors: Age, KPS, extracranial disease, number of BMs

Clinical factors + EGFR mut+ and/or ALK+

oncoinfo male (desametasone 4-16 mg per via parenterale in base alla severità e dei sintomi, alla sede della lesione e al rischio di complicanze) prevedendo una rivalutazione del quadro clinico a 48-72 ore. In caso di mancato controllo dei sintomi, in base a entità delle lesioni e aspettativa di vita, il paziente dovrebbe essere valutato per terapie loco-regionali quali chirurgia o radioterapia e solo in un secondo momento per trattamenti sistemici. Viceversa, qualora si ottenga un miglioramento dei sintomi, l’integrazione di trattamenti sistemici e terapia locali verrà definito in base alla diffusione extracranica di malattia e profilo molecolare del tumore polmonare.

Ruolo della radioterapia Per il trattamento delle multiple metastasi encefaliche da NSCLC, l’irradiazione panencefalica (Whole Brain RadioTherapy - WBRT) è stata sin dagli anni ‘50 l’approccio tradizionale, data la sua efficacia palliativa, la diffusa disponibilità e la facilità di esecuzione. Tuttavia, l’irradiazione panencefalica è

gravata dal potenziale rischio di causare un deterioramento neurocognitivo 12 e pertanto andrebbe riservata a pazienti che in accordo allo score GPA rientrano nella categoria a cattiva prognosi11,13 (Figura 3). Al fine di preservare le funzioni cognitive una serie di trial ha testato diverse strategie come la somministrazione di Memantina durante il WBRT (studio RTOG 0614), la preservazione dell’ippocampo (Hyppocampal Avoidance, HA-WBRT) durante l’irradiazione dell’encefalo (studio RTOG 0933) o la combinazione delle due (studio NRG Oncology CC001). Questi approcci hanno dimostrato di ridurre la probabilità di sviluppare deficit neurocognitivi soprattutto della memoria e dell’apprendimento di nuove informazioni, tuttavia solo la HA-WBRT trova applicazione in pratica clinica, almeno nel contesto Italiano. Ad oggi però la radiochirurgia stereotassica (SRS) o la radioterapia stereotassica ipofrazionata (SRT), rappresentano gli approcci terapeutici preferenziali in quanto sono in grado di erogare la dose ablativa al

Figura 3. SRS: piano di trattamento con scansione assiale e sagittale

oncoinfo volume target, determinare tassi di controllo locale del 70-90%, preservando quanto piu’ possibile le funzioni neurocognitive14 (Figura 4). Da un punto di vista pratico, l’approccio al paziente con metastasi cerebrali candidati a trattamento RT si basa prevalentemente ma non esclusivamente sul numero di metastasi cerebrali, configurandosi tre scenari: Scenario 1: 1-4 metastasi; Scenario 2: 5-10 metastasi; Scenario 3: >10 metastasi. Scenario 1 (1-4 metastasi): diversi trial di fase III (JROSG 99-1 del 2006, EORTC 22952-26001, MD Anderson ID00-377 e Alliance Trial N0574 ) hanno confrontato SRS rispetto alla combinazione SRS+WBRT, dimostrando che il WBRT associato a SRS migliora il controllo a livello encefalico, ma la sopravvivenza globale (OS) non risulta migliore e le funzioni neurocognitive, valutate con test cognitivi validati, risultavano peggiorate.15 Pertanto, per i pazienti con fino

a 4 secondarismi encefalici con ECOG PS 0-2 è raccomandata la SRS. Scenario 2 (5-10 metastasi): lo studio prospettico osservazionale JLGK090 su 1194 pazienti con metastasi cerebrali (1-10 metastasi) per un volume cumulativo <15cc, trattati con SRS, ha valutato OS e funzioni cognitive dimostrando che la SRS senza WBRT in pazienti con 5-10 metastasi non è inferiore a quella di pazienti con 2-4 metastasi.16 Un secondo studio osservazionale condotto su pazienti affetti da NSCLC e multiple metastasi cerebrali ha dimostrato come l’incidenza cumulativa di eventi avversi e la preservazione delle funzioni cognitive era simile nei pazienti con una singola metastasi cerebrale, con 2-4 metastasi e con 5-10 metastasi.17 Considerando quindi la minima invasività della SR e i minori effetti collaterali la SR è consigliata per pazienti anche con un massimo di dieci lesioni. Scenario 3 (>10 metastasi): attualmente sono in corso studi che stanno indagando il ruolo della SRS

Figura 4. SRS: punti essenziali La stereotassi (SRS) a livello encefalico è oggi da preferire rispetto all’irradiazione panencefalica (WBRT) nei pazienti con un numero limitato di metastasi perché riduce il rischio di danni neurocognitivi, migliora la QoL, non impattando sull’OS del paziente.

In corso di radioterapia stereotassica a livello encefalico non è necessario sospendere l’immunoterapia.

Il tasso di radionecrosi in caso di associazione tra radioterapia stereotassica e immunoterapia non è diverso da quello della sola radioterapia stereotassica (SRS: range di 0-20%; SRS frazionata 1-8%).

oncoinfo in questo setting di pazienti All’ASTRO 2020 sono stati riportati i risultati dello studio dell’MD Anderson che ha dimostrato come la SRS riduca il deficit neurocognitivo rispetto al WBRT senza peggiorare l’OS.18 Tuttavia, viste le scarse evidenze ad oggi disponibili, l’approccio rimane ancora un’area di discussione alla luce delle caratteristiche generali e molecolari del paziente.12 Vale la pena precisare che, in un’ottica più moderna di “radioterapia di precisione”, la localizzazione e soprattutto il volume cumulativo di tumore intracranico, hanno un maggiore impatto nel definire l’outcome del paziente rispetto al numero delle lesioni come dimostrato da recenti evidenze scientifiche.19 Inoltre, nel valutare l’indicazione e il timing della SRS, oltre alle variabili sopracitate, devono essere considerati anche altri fattori quali: istologia del tumore, età del paziente, stato della malattia extracranica, Performance Status, prognosi, funzioni neurocognitive pre-trattamento SRS, presenza di sintomatologia neurologica e non ultimo, il profilo

molecolare della malattia e di conseguenza la tipologia di trattamenti sistemici (chemioterapia, terapia target o immunoterapia).11 Nel contesto del NSCLC non-oncogene addicted, due metanalisi hanno valutato la sicurezza e l’efficacia della SRS quando erogata insieme alla immunoterapia, dimostrando come la somministrazione concomitante di SRS/ICI può essere associata a una maggiore sicurezza ed efficacia rispetto a quella sequenziale, con un rischio di radionecrosi sovrapponibile. Inoltre, i dati ad oggi disponibili sembrerebbero suggerire un effetto sinergico delle due strategie terapeutiche20-22 con potenziale beneficio in termini di PFS e OS (Tabella 1).

Terapie Sistemiche La scelta del trattamento sistemico nei pazienti con metastasi cerebrali viene definito sulla base della profilazione molecolare della malattia. In presenza di eventi molecolari quali mutazioni attivanti di EG-

Tabella 1. Confronto tra SRS e SRS+WBRT JROSG 99-1 2006

EORTC 22952-26001 2011

SRS

SRS +WBRT

SRS

SRS +WBRT

ANZMTG 1-07 2007

SRS

SRS +WBRT

213

SRS +WBRT

132

1y 73%

89%

2y 69%

81%

1-year free CNS rec 27%

73%

–

Nuove mts cerebrali

64%

42%

2y 48%

33%

73%

45%

–

50.5%

42%

Morte per cause neurologiche

19%

23%

44%

28%

–

Deterioramento QoL

–

24%

52%

3m 64%

92%

–

7.5m 1y 28%

8m 38%

15.2m

5.7m

1y 54%

1y 58.4%

Alliance Trial N0574 2016

N° pazienti

359

MD Anderson C C (ID 00-377) 2009

215

oncoinfo FR e riarrangiamenti di ALK, ROS1, RET e disponibilità di accesso al farmaco target specifico (in prima linea o linee successive) con dimostrata attività intracranica, vi è indicazione a iniziare il trattamento target riconsiderando l’impiego della radioterapia in seconda battuta.11,23 In assenza di un driver molecolare la scelta del trattamento sistemico ricade sull’immunoterapia con agente singolo o in combinazione alla chemioterapia in base ai valori di PD-L1 riscontrati sul campione tissutale tumorale ottenuto al momento della diagnosi.11,23,24 Diversamente dalla malattia oncogene-addicted e in base a quanto dimostrato in diversi trials clinici, nel caso di pazienti candidati a trattamento immunoterapico +/- chemioterapia c’è accordo generale nell’integrare precocemente il trattamento radioterapico encefalico e generalmente si tende a stabilizzare il quadro di malattia intracranico con la RT e iniziare successivamente il trattamento sistemico.11,23 Il razionale biologico a supporto di questa scelta terapeutica risiederebbe nella correlazione tra una maggiore risposta immunitaria e la densità di linfociti infiltranti il tumore (TILs) associata alla presenza di uno stato infiammatorio tumorale. È stata riscontrata una concentrazione minore di cellule immunitarie ed un minor numero di cloni di cellule T a livello delle metastasi encefaliche rispetto al tumore primitivo (ad eccezione delle cellule CD204+). Inoltre, la distribuzione clonale si presenta diversa ed eterogenea tra differenti siti metastatici supponendo esista un’immunogenicità differente. Un numero più elevato di cellule T CD4+ è presente a livello delle metastasi encefaliche e delle aree stromali dopo radioterapia con una correlazione con la sopravvivenza.25 Si potrebbe ipotizzare che tale risconto possa essere legato a modificazioni della barriera emato-encefalica successive a trattamento radiante con una conseguente modulazione della concentrazione di tali cellule ed un conseguente effetto sinergico con un trattamento immunoterapico.26

Lo studio EMPOWER-Lung 1 Cemiplimab è un anticorpo monoclonale interamente umano, appartenente alla classe delle immunoglobuline G4 (IgG4) e lega il recettore PD-1 sulle cellule T. Lo studio multicentrico di fase 3 EMPOWERLung 1 ha confrontato cemiplimab alla chemioterapia con doppietta del platino come trattamento di prima linea in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule con PD-L1 overespresso (PD-L1 >50%) e privo di alterazioni molecolari target quali mutazioni di EGFR e riarrangiamenti di ALK e ROS1.27 Analogamente ad altri studi, il trattamento con immunoterapia ha prolungato la sopravvivenza in maniera significativa rispetto alla chemioterapia. Ad un follow-up mediano di 35 mesi, la sopravvivenza globale è stata di 26.1 mesi nel braccio di cemiplimab, mentre nel braccio di pazienti trattati con chemioterapia è stata di 13.3 mesi (HR 0.57, 95% CI 0.460.71), mentre il tempo libero da progressione è stato di 8.1 mesi e di 5.3 mesi rispettivamente (HR 0.51, 95% CI 0.42-0.62).27 Il tasso di risposta obiettiva nei pazienti in trattamento con cemiplimab è stato del 46% con una durata della risposta di 23.6 mesi, mentre nei pazienti in trattamento con chemioterapia del 21% con una durata della risposta di 5.9 mesi. Inoltre, il trattamento con l’anticorpo monoclonale è stato ben tollerato dalla popolazione, tossicità di grado severo (grado 3-4) si sono verificate nel 18% dei pazienti del braccio sperimentale e nel 40% dei pazienti nel braccio di controllo. È stato ampiamente sottolineato in diversi contesti come uno dei punti di forza dello studio EMPOWERLung 1 riguardi la selezione dei pazienti. Diversamente da altri studi con simile disegno la popolazione oggetto di studio nell’EMPOWER-Lung 1 rappresenta molto più fedelmente la popolazione che abitualmente trattiamo in pratica clinica, consentendo quindi di esplorare l’efficacia del trattamento anche in gruppi di pazienti generalmente meno

oncoinfo rappresentati nei trials clinici come i pazienti con metastasi cerebrali. Nello studio era consentito l’arruolamento di pazienti con diffusione intracranica al basale a patto che avessero ricevuto un trattamento radioterapico prima dell’inizio della terapia; tuttavia, non era richiesto un controllo radiologico a conferma della stabilità delle lesioni e anche questo requisito incontra la abituale pratica clinica. Nello specifico, 34 pazienti con metastasi cerebrali sono stati inclusi nel braccio Cemiplimab e 35 nel braccio ci chemioterapia. Le caratteristiche cliniche di questo sottogruppo di pazienti non differivano da quelle della popolazione generale, presentando per lo più istotipo adenocarcinoma, sesso maschile, storia di fumo di sigaretta, performance status in accordo alla scala ECOG pari a 0-1. I risultati dello studio, confermati anche ad un recente aggiornamento, hanno dimostrato che i pazienti con metastasi cerebrali hanno un beneficio simile alla popolazione globale quando trattati con cemiplimab, con una riduzione del rischio di morte del 48% e di progressione del

63%. La mediana di sopravvivenza non è stata raggiunta (NR versus 20.7 mesi), mentre la mediana di sopravvivenza libera da progressione è risultata più che raddoppiata (12.5 versus 5.3 mesi) (Figura 5). Inoltre, il tasso di risposta obiettiva è stato del 55.9% con una durata mediana della risposta di 31.7 mesi nei pazienti in trattamento con cemiplimab e di 11.4 % con una durata di risposta mediana di 12.5 mesi nei pazienti trattati con chemioterapia. Infine, la percentuale di pazienti che progredisce a livello intracranico è risultata numericamente inferiore nel braccio di cemiplimab rispetto alla chemioterapia (14.7% versus 20%). Interessante sottolineare come sia differente il pattern di progressione intracranica in relazione al trattamento ricevuto, con prevalente evoluzione di lesioni preesistenti nel braccio cemiplimab e comparsa di nuove lesioni nel braccio di chemioterapia (Figura 6).28 Pur con i limiti di un’analisi di sottogruppo, questi risultati hanno un potenziale risvolto in pratica clinica e suggeriscono come il beneficio osservato pos-

Figura 5. OS e PFS in pazienti con metastasi cerebrali trattate e clinicamente stabili al basale

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

Progression-free survival Median (95% CI) HR(95% CI)

Median (95% CI) HR(95% CI)

Cemiplimab NE (20.6-NE) 0.42 Chemotherapy 20.7 mo (9.1-29.9) (0.20-0.87) P=0.0168*

Cemiplimab 12.5 mo (6.1-33.5) 0.34 Chemotherapy 5.3 mo (2.2-6.5) (0.18-0.63) P=0.0004*

84.7%

Probability of PFS

Probability of survival

Overall survival

65.9%

59.6%

44.7%

0 Number at risk Cemiplimab 34 Chemotherapy 35

6 31 27

12 18 Time (months)

27 20

20 15

24 19

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

55.1%

39.8%

6.4%

12 18 Time (months)

11 7

Number at risk Cemiplimab 34 Chemotherapy 35

23 15

18 2

13 0

7 0

13 1

Data cutoff date: 04 March 2022. Median (range) duration of follow-up: 33.3 months (24.0-50.3). * Stratified log-rank test nominai P-value. mo, months; NE, not estimable; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.

Modificato da: ELCC, 2023

oncoinfo Figura 6. Risposta e durata della risposta in pazienti con metastasi cerebrali trattate e clinicamente stabili al basale

Duration of response

Objective Response Rate (%)

OR: 9.27 (CI: 2.62-32.74) P=0.0002*

70 60

55.9%

CR = 11.8%

40 30

Events (%)

Median (95% CI)**

Cemiplimab

8 (42.1)

31.7 mo (14.7-NE)

Chemotherapy

2 (50.0)

12.5 mo (4.4-NE)

Brain-specific progression n (%)

PR = 44.1%

11.4% CR = 0%

10 0

Patients

Cemiplimab

Brain as site of progression***

Cemiplimab (n=34)

Chemotherapy (n=35)

5 (14.7)

7 (20.0)

PR = 11.4%

Progression due to a new lesion

3 (8.8)

5 (14.3)

Chemotherapy

Progression from an existing lesion

5 (14.7)

3 (8.6)

Data cutoff date: 04 March 2022. * Two-sided P-values and ORs using stratified Cochran-Mantel-Haenszel test. ** Based on patients with confirmed CR or PR. *** There may be overlapping patients in these subcategories; i.e., patients may have progression due to a new brain lesion and from an existing lesion. CR, complete response; DOR, duration of response; mo, months; NE, not evaluable; OR, odds ratio; ORR, objective response rate; PR, partial response. Modificato da: ELCC, 2023

sa essere spiegato da una diversa biologia della malattia e da un particolare sinergismo con il trattamento radioterapico erogato prima dell’inizio del trattamento. In termini di ricerca clinica e di disegno di trials futuri, il passo successivo dovrebbe prevedere l’integrazione di endpoints specifici in grado di misurare il beneficio effettivo del trattamento immunoterapico sulle metastasi encefaliche, come il tasso di risposta intracranica, il tempo libero da progressione intracranica, la durata di risposta intracranica, unitamente ad un’adeguata valutazione della qualità di vita e della safety, valutando specificamente l’incidenza di eventi avversi neurologici.

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