Istantanee di oncologia medica
Carcinoma cutaneo a
cellule squamose: riscriviamo insieme la storia naturale della malattia avanzata
Report dal Simposio in sede AIOM 2019
Roma
Report dal Simposio in sede AIOM 2019 Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Moderatori P. Queirolo (Milano), A. Santoro (Rozzano, MI)
Introduzione P. Queirolo (Milano)
Inquadramento clinico G. Pellacani (Modena)
Ottimizzazione del report istologico D. Massi (Firenze)
Il nuovo ruolo della terapia medica in ambito multidisciplinare P. Bossi (Brescia)
Take Home Messages A. Santoro (Rozzano, MI)
Report a cura di Giovanni Mansueto
UOC Oncologia, Ospedale F. Spaziani – Frosinone
Introduzione
Paola Queirolo
Istituto Europeo di Oncologia (Milano)
I carcinomi cutanei a cellule squamose (CSCC) rappresentano circa il 20-25% dei tumori cutanei. Nel nostro Paese, i dati di incidenza di questa neoplasia non sono ancora ben definiti per la mancanza di statistiche precise, poiché esistono ancora pochi Registri Tumori rispetto all’intera popolazione. La sopravvivenza a lungo termine è in genere buona, con oltre il 90% di pazienti radicalmente operati che sono liberi da malattia a 5 anni. Esiste, però, una percentuale di pazienti con malattia più aggressiva che ricade a livello locoregionale o con metastasi a distanza. Per questi pazienti, ad oggi, non esiste alcun trattamento standard che possa cambiare il corso della malattia e tutte le strategie disponibili (re-intervento, radioterapia, chemioterapia) hanno
un intento puramente palliativo e non impattano sulla sopravvivenza. L’approccio immunoterapico sembra poter cambiare il corso del CSCC in fase localmente avanzata e metastatica poiché è attivo e ben tollerato anche in pazienti anziani spesso fragili e con multiple comorbidità. Questo Simposio Satellite, che si è svolto all’AIOM di quest’anno con la sponsorizzazione di Sanofi Genzyme, ci aiuterà a conoscere meglio questa patologia, soprattutto negli stadi avanzati, anticipando quali prospettive future ci attendono che potranno cambiarne la storia naturale
Il carcinoma cutaneo a cellule squamose: inquadramento clinico
Giovanni Pellacani
Università di Modena e Reggio Emilia
I carcinomi squamosi della cute, comprese le cheratosi attiniche, sono neoplasie molto diffuse e ad incidenza molto variabile nel mondo, più alta in Australia (regione Tasmaniana) con circa 500 casi/100.000 abitanti e più bassa in Europa con meno di 100 casi/ 100.000 abitanti. La loro incidenza globale è in continuo aumento e, nel ventennio che va dagli anni ’80 agli anni 2000, è cresciuta di un +263%. In Italia le forme avanzate di CSCC rappresentano circa il 5% di tutti i carcinomi cutanei, per i quali esiste una serie di fattori di rischio:
esposizione ai raggi UVA; fototipo I-II secondo Fitzpatrick; esposizione cronica al sole; sesso maschile (perché gli uomini sono più soggetti ad alopecia);
età superiore a 40 anni (per accumulo di esposizione ai raggi UVA);
condizioni di immunosoppressione;
esposizione cronica ad arsenico ed altre sostanze chimiche;
pregresse cicatrici chirurgiche o traumatiche;
pregressi trattamenti radianti;
patologie genetiche predisponenti.
Lo sviluppo di un carcinoma cutaneo passa attraverso la displasia dei cheratinociti, che può coinvolgere progressivamente l’intero spessore dell’epidermide fino ad infiltrare il derma ed i tessuti sottocutanei. Vi sono però dei casi in cui possono saltare le fasi intermedie cosicché il tumore, già dalle prime fasi, può diventare invasivo. Tra le forme in situ le più comuni sono il morbo di Bowen e la cheratosi attinica; in entrambi i casi si tratta di lesioni piatte, non rilevate né infiltranti. Talvolta, premendo su una di queste lesioni il paziente può riferire dolore e questo è un segnale che la neoformazione potrebbe essere infiltrante: è perciò indicata, in questi casi, una biopsia. Le forme di CSCC invasive, molto spesso, crescono rapidamente ed ulcerano in superficie.
Oggi la diagnosi dei carcinomi cutanei è sicuramente più precoce, soprattutto per la diffusione
su larga scala della dermoscopia. La presenza, in dermoscopia, di piccoli spot venosi “a forcina” e di aree biancastre prive di organizzazione (compatibili con la presenza di cheratinizzazione) rende più probabile che si tratti di forme ben differenziate, intraepidermiche ma in fase di evoluzione verso il carcinoma invasivo. Man mano che prevale la componente “rossa” (vasi sanguigni organizzati in forma lineare o irregolare) è sempre più probabile che si tratti di forme infiltranti (Figura 1).
Ogni forma sospetta per infiltrazione, comunque, deve essere sottoposta a biopsia e/o escissione chirurgica (Figura 2) e, al momento dell’escissione, vanno considerati in modo adeguato tutti i fattori di rischio di recidiva locale o di metastatizzazione a distanza (Figura 3): 1 è conveniente lasciare un margine libero di almeno 5mm nei casi a basso rischio e di almeno 10mm in quelli a rischio elevato
Il rischio di recidiva dipende anche dalla sede anatomica di malattia, ove entrano in gioco fattori quali la vicinanza con strutture vitali e la rappresentatività della cute rispetto ai tessuti più profondi. In generale, i CSCC del tronco e degli arti (esclusi mani e piedi) sono considerati a basso rischio, quelli della guancia, fronte, collo e cuoio capelluto sono
Figura 1. Analisi dermoscopica delle forme invasive.
Figura 2. Algoritmo di trattamento del CSCC operabile.
cSCC
Primary cSCC
Common primar y
Low risk
Surgical excision with 5 mm clinical margins
High risk
Surgical excision with 10 mm clinical margins or Mohs micrographic surgery
RT for non-surgical candidates/tumours
Locally advanced In transit metastasis
Metastatic cSCC
Nodal metastasis Distant metastasis
Multidisciplinar y board
Surgical excision
Lymph node dissection
If unresectable
RT, intralesional chemo, or elect rochemotherapy
Systemic therapy anti-PD1 EGFRi + chemo/RT
Radiation therapy
Figura 3. Fattori di rischio per recidiva locale o metastatizzazione nel CSCC.
Clinica Basso rischio Alto rischio
Localizzazione del tumore primitivo/dimensione
Margini
Tumore primitivo o Recidiva
area L <20 mm area M <10 mm
Ben definiti
Primitivo
Immunosoppressione No
Sito di precedente radioterapia o infiammazione cronica
No
Tumore a rapida crescita No
Sintomi neurologici No
area L ≥20 mm
area M ≥10 mm area H
Non definiti
Recidiva
Sì
Sì
Sì
Sì
Istologia Basso rischio Alto rischio
Grado di differenziazione Ben differenziato Scarsamente differenziato
Sottotipi: Acantolitico. adenosquamoso, desmoplastico No
Sì
Spessore e livello di Clark <2 mm o Clark I, II e III ≥2 mm o Clark IV e V
Invasione perineurale, linfatica o vascolare
No
Area H: maschera del volto, genitali, mani e piedi; Area M: guancia, fronte, cuoio capelluto, collo; Area L: tronco e arti.
Sì
a rischio intermedio mentre la maschera del viso, i genitali, le mani e i piedi sono considerate aree ad alto rischio.
In tutti i carcinomi della cute l’indicazione primaria è, ove possibile, l’intervento chirurgico con intento curativo, caratterizzato da elevato livello di evidenza e grado di raccomandazione. La radioterapia è invece indicata nei casi che non possono giovarsi di un intervento chirurgico o quando quest’ultimo sia controindicato per cause legate al paziente. Inoltre, il trattamento radiante può essere utile nei casi non radicalmente operati mentre non trova indicazione in caso di radicalità chirurgica, nemmeno nei casi scarsamente differenziati e/o in presenza di infiltrazione perineurale I principali criteri per non candidare un paziente all’intervento chirurgico con intento radicale sono, oltre all’età e le comorbilità del paziente, tutti quei casi in cui la chirurgia porta ad esiti potenzialmente destruenti senza poter garantire la radicalità oncologica, come l’invasione dei tessuti profondi, alcune sedi particolari (es. palpebra, condotto auricolare interno) e la presenza di lesioni multiple senza limiti ben definiti
Anche se la maggioranza dei CSCC è trattabile con interventi chirurgici e/o radioterapia il 5-25% dei pazienti sviluppa tumori avanzati per recidiva o progressione. Dopo la chirurgia un certo numero di casi può sviluppare recidive o metastasi, la cui incidenza stimata è pari al 5-7% nei casi radicalmente operati ed un po’ più alta in caso di asportazione chirurgica incompleta. Circa il 75% delle recidive insorge entro i primi due anni e il 95% entro cinque anni dalla diagnosi iniziale. Comunque, la prognosi dei pazienti con CSCC è generalmente buona, con una percentuale di guarigione a cinque anni superiore al 90% dopo chirurgia radicale Uno studio monocentrico che ha arruolato oltre 900 pazienti con CSCC seguiti in follow-up per circa 10 anni ha dimostrato recidive nel 4,6% dei casi, lo sviluppo di metastasi linfonodali nel 3,7% ed una mortalità can-
cro-specifica nel 2,1% dei casi. Il re-trattamento chirurgico della recidiva può essere indicato ma solo con obiettivo di radicalità
Diversa è invece la prognosi delle forme localmente avanzate, la cui definizione è ancora oggi oggetto di discussione e per le quali manca una consensus per la cura di questi pazienti per i quali è necessario un approccio multidisciplinare che veda coinvolte diverse figure mediche specialistiche (Figura 4). Si stima che il 60% dei CSCC avanzati non riceva oggi alcun trattamento, poiché mancano linee guida condivise sull’argomento. Riguardo alla definizione di CSCC localmente avanzato, a differenza delle altre neoplasie, essa dipende non solo dal TNM (AJCC 8° edizione 2018) 2 ma anche dalla sede di malattia. Un tumore T2 (dimensioni comprese tra 2 cm e 4 cm) della palpebra è già da considerare localmente avanzato rispetto ad un T2 della guancia, poiché la chirurgia ha un’indicazione al limite e le probabilità di ottenere una radicalità oncologica sono inferiori. Nel definire un CSCC localmente avanzato bisogna perciò ragionare, in attesa di arrivare ad un consenso sull’argomento, non solo in termini di estensione della lesione ma anche di sede e di paziente, considerandone l’età, le comorbilità e le eventuali controindicazioni alla chirurgia.
Tra i limiti della chirurgia si possono quindi riassumere (Figura 5):
tumori di grandi dimensioni (che comportano eccessiva complessità e rischi chirurgici);
invasione dei tessuti profondi;
la presenza di lesioni multiple (con limiti mal definibili);
localizzazioni particolari del tumore (che comportino sfiguramento a fronte di risultati esigui);
malattia metastatica;
l’età del paziente;
eventuali comorbilità;
il volere del paziente.
Figura 4. Algoritmo di trattamento del CSCC localmente avanzato e metastatico. cSCC
Primary cSCC
Common primar y
Low risk
Surgical excision with 5 mm clinical margins
High risk
Surgical excision with 10 mm clinical margins or Mohs micrographic surgery
RT for non-surgical candidates/tumours
Locally advanced
Metastatic cSCC
In transit metastasis
Multidisciplinar y board Nodal metastasis Distant metastasis
Surgical excision
Lymph node dissection
If unresectable
RT, intralesional chemo, or elect rochemotherapy
Radiation therapy
Systemic therapy anti-PD1 EGFRi + chemo/RT
Figura 5. Alcuni esempi di CSCC localmente avanzati in sedi ad elevata complessità chirurgica.
Come ottimizzare il report istologico nei carcinomi squamosi della cute
Daniela Massi
Università degli Studi di Firenze
I carcinomi squamosi della cute derivano da processi proliferativi che interessano i cheratinociti dell’epidermide. Essi esibiscono diversi gradi di differenziazione, che possono in qualche modo riprodurre la citologia delle cellule squamose dello strato spinoso dell’epidermide. La forma convenzionale (90% dei casi) è in genere caratterizzata, dal punto di vista immunoistochimico, da positività per P63, p40, EMA, citocheratine 5/6, MNF116 e 34 beta E12 mentre è negativa per BerEp4, il che la differenzia dai basaliomi cutanei. La diagnosi differenziale dei CSCC è principalmente con il carcinoma basosquamoso, con il porocarcinoma e con le varianti di melanoma scarsamente differenziato ed a cellule fusate. La 4° edizione della classificazione WHO dei tumori cutanei ha portato ad alcune modifiche rispetto alla 3° edizione, in particolar modo c’è stato un ampliamento dei sottotipi.3 Tra questi è stato introdotto il cheratoacantoma, neoplasia istologicamente assimilabile ad un CSCC ben differenziato ma che possiede un comportamento clinico ben distinto, in quanto può anche spontaneamente regredire. Dal punto di vista del grado di differenziazione, i CSCC G1
sono da considerare a basso rischio mentre i G2 ed i G3 sono ad alto rischio (Figura 6) ed è perciò importante che vi sia concordanza tra gli anatomopatologi nella corretta determinazione del grading. Un altro problema diagnostico frequente dei CSCC è relativo alle modalità di misurazione dello spessore della neoplasia da parte degli anatomopatologi, che troppo spesso varia e si discosta dalle raccomandazioni internazionali. Questo aspetto è di estrema importanza prognostica poiché maggiore è l’invasione in profondità, maggiore è la capacità di sviluppare metastasi 4 L’American Joint Committee for Cancer (AJCC) raccomanda che la misurazione corretta dello spessore tumorale debba partire dal bordo superiore dello strato granulare della cute adiacente non coinvolta dalla neoplasia e debba arrivare fino al punto più profondo di invasione (Figura 7, D).
I due principali fattori di rischio di recidiva, dal punto di vista anatomopatologico, sono:
1. l’invasione profonda, definita con uno spessore di infiltrazione superiore a 6mm oppure con l’invasione di cellule tumorali, oltre il grasso sottocutaneo, dei tessuti circostanti (fascia muscolare, pericondrio, periostio ecc.); la profondità dell’invasione ed il livello correlano con la capacità del tumore di sviluppare metastasi; 2. l’invasione perineurale, presente nel 2-6% dei casi di CSCC, più frequente nelle forme scarsamente differenziate ed in quelle con desmoplasia.
Figura 6. Preparati istologici di CSCC: categorie di rischio in base al grado di differenziazione.
Figura 7. Possibili modalità di misurazione dello spessore di un tumore squamoso della cute (SCC).
Il limite inferiore è sempre rappresentato dal punto più profondo di invasione. Il limite superiore può essere invece rappresentato da:
A) giunzione dermo-epidermica della cute non coinvolta dal tumore;
B) strato di cellule granulari dell’epidermide che sovrasta il tumore (se ulcerato in superficie);
C) giunzione dermo-epidermica della cute adiacente con carcinoma squamoso in situ;
D) bordo superiore dello strato granulare della cute adiacente non coinvolta dalla neoplasia (raccomandato da AJCC).
Figura 8. Classificazione TNM dei tumori cutanei (AJCC 8° edizione, 2018).
T – Tumore primitivo
TX non può essere identificato
T0 non evidenza di tumore primitivo
Tis Carcinoma in situ
T1 – Tumore non superiore a 2 cm
T2 – Tumore compreso tra 2 cm e 4 cm
T3 – Tumore superiore a 4 cm o presenza di: invasione ossea minore oppure invasione perineurale (PNI) oppure invasione profonda (grasso sottocutaneo o superiore a 6mm di profondità)
T4a – Tumore con invasione corticale ossea maggiore o con invasione midollare
T4b – Tumore con invasione dello scheletro assiale, compresi i forami
N – Linfonodi locoregionali
NX non possono essere identificati
T0 non evidenza di linfonodi locoregionali
N1
Stadio 0: Tis N0 M0
Stadio I: T1 N0 M0
Stadio II: T2 N0 M0
Stadio III: T3 N0 M0
T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
Stadio IVa: T1-2-3 N2-3 M0 T4 N0-1-2-3 M0
Stadio IVb: T1-2-3-4 N0-1-2-3 M1
N1 – Metastasi in un singolo linfonodo regionale omolaterale, fino a 3 cm, senza estensione extranodale (ENE-)
N2
N2a – Metastasi in un singolo linfonodo regionale omolaterale, fino a 3 cm, con estensione extranodale (ENE+) oppure in un singolo linfonodo regionale omolaterale compreso fra 3 cm e 6 cm senza estensione extranodale (ENE-)
N2b – Metastasi in multipli linfonodi omolaterali, di cui nessuno superiore a 6 cm, senza estensione extranodale (ENE-)
N2c – Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali di cui nessuno superiore a 6 cm, senza estensione extranodale (ENE-)
N3
N3a – Metastasi in un linfonodo in qualsiasi sede di diametro superiore a 6 cm, senza estensione extranodale (ENE-)
N3b - Metastasi in un linfonodo in qualsiasi sede di diametro superiore a 3 cm, con estensione extranodale (ENE+) oppure in multipli linfonodi omolaterali, controlaterali o bilaterali, con estensione extranodale(ENE+)
M – Metastasi a distanza
MX non possono essere identificate
M0 non evidenza di metastasi a distanza
M0 – Assenza di metastasi a distanza
M1 – Presenza di metastasi a distanza
Figura 9. Scambio di informazioni e multidisciplinarietà tra clinico ed anatomopatologo nella diagnosi di SCC.
A: fattori clinici da fornire al patologo
Età, sesso del paziente
Sede anatomica del tumore
Spessore in mm, misurato pre-intervento
Tumore primitivo vs recidiva
Associazione con lesioni precancerose
Fattori di immunosoppressione
Precedente trattamento radiante
Altre comorbidità
Stili di vita
Marcatura dei margini della lesione, ove possibile
B: fattori da inserire nel referto istologico
Istotipo (WHO 4° edizione, 2018)
Grado di differenziazione
Profondità di invasione
Livello di Clark
Presenza di desmoplasia
Invasione perineurale e/o linfovascolare
Invasione della fascia, dei muscoli o del tessuto osseo
Associazione con lesioni precursori (es cheratosi attinica) e/o eventuale positività per HPV
Stato dei margini
Stadiazione finale (AJCC 8° edizione, 2018)
L’ottava edizione della classificazione TNM dei tumori cutanei2 contiene alcune modifiche rispetto alla precedente ed è stata per certi versi criticata in quanto più complessa e con poco rilievo alla stratificazione prognostica dei pazienti. Oltre ad introdurre un capitolo a parte per i carcinomi squamosi del distretto testa-collo, c’è stata un’espansione della categoria T3 con l’inserimento dei casi con invasione profonda ed è stato tolto il grading dai fattori che definiscono il tumore ad alto rischio. Assume, inoltre, maggiore importanza come fattore di rischio l’estensione linfonodale extracapsulare (ENE), che può essere microscopica (minore/uguale a 2mm) o macroscopica (maggiore di 2mm) (Figura 8).
Nella pratica clinica quotidiana vi è percezione del fatto che gli esami istologici dei tumori squamosi della cute possano spesso essere incompleti. In questo caso è di fondamentale importanza la multidisciplinarietà con l’anatomopatologo che dovrebbe essere già presente, ove possibile, in sala operatoria e il clinico che dovrebbe invece fornirgli una serie di informazioni per poter stilare un report finale adeguato (Figura 9 A). I fattori che dovrebbero essere inseriti in ogni referto istolo-
gico di un carcinoma cutaneo squamoso sono: istotipo, grado di differenziazione, profondità di invasione, livello di Clark, presenza di desmoplasia, di invasione perineurale e/o linfovascolare, invasione della fascia e muscoloscheletrica, eventuale associazione con lesioni precursori, stato di HPV, stato dei margini e stadiazione finale secondo TNM (Figura 9 B).
Il nuovo ruolo della terapia medica in ambito multidisciplinare nel CSCC
Paolo Bossi Università degli Studi di Brescia
Come già detto, la definizione di CSCC in fase avanzata non è ancora del tutto condivisa e dipende da caratteristiche legate al paziente (età, comorbilità), alla malattia (stadio, estensione
locoregionale) ed al tipo di trattamento disponibile (possibilità o meno di eseguire chirurgia con intento radicale). Fino allo scorso anno i trattamenti attivi per la malattia avanzata inoperabile o metastatica erano scarsi e poco efficaci. La chemioterapia a base di platino, i taxani ed il 5-fluorou-
racile hanno ottenuto risposte obiettive di breve durata senza significativi incrementi della sopravvivenza. In seguito, anche gli inibitori EGFR ed i TKI hanno ottenuto i medesimi risultati, così come i regimi che li associavano alla chemioterapia. Il tutto sempre all’interno di piccoli studi
Figura 10. Carico mutazionale del CSCC avanzato rispetto ad altre tipologie tumorali.
CSCC has one of the highest mutation burdens
Mutation burden of the tumor genome in advanced CSCC in comparison with melanoma and other squamous tumor types
Figura 11. Frequenza di mutazioni genetiche in 122 casi di CSCC localmente avanzato o metastatico.
Stato mutazionale
Evaluation of 122 Advanced-Stage Cutaneous Squamous Cell Carcinomas by Comprehensive Genomic Pro ling Opens the Door for New Routes to Targeted Therapies
Point Mutation/indel
Ampli cation Deletion
Truncation
Fusion/Rearrangement
Bar plot showing the frequency of recurrent genomic alterations in rec/met CSCC
LUSC Melanoma CSCC
monocentrici e non randomizzati condotti in popolazioni spesso eterogenee e non selezionate dai quali, perciò, non è mai stato possibile ottenere risultati applicabili nella pratica clinica. Interessante notare che i carcinomi cutanei sembrano essere caratterizzati da uno dei più alti carichi mutazionali riscontrati in ambito oncologico, con una media di 61,2 mutazioni per megabase (Figura 10) nelle forme più aggressive. 5 In uno studio retrospettivo è stata esaminata la frequenza di mutazioni in 122 pazienti con CSCC ed è stato riscontrato che l’88% di questi casi era portatore di almeno una mutazione genomica clinicamente rilevante e potenzialmente aggredibile farmacologicamente (Figura 11).6 Questo scenario apre quindi le porte ad una potenziale rivoluzione terapeutica rispetto a ciò che avevamo finora a disposizione. Quanto al razionale biologico, l’approccio immunoterapico trova infatti terreno fertile in una patologia in cui il sistema immunitario è sicuramente molto attivo a causa dell’alto carico mutazionale del tumore. In effetti, studi recenti con immunoterapici hanno evidenziato un elevato tasso di risposte oltre che risposte durature in pazienti affetti da CSCC avanzato non operabile con intento curativo con un profilo di tollerabilità comune agli immunoterapici già utilizzati in altri tipi di tumori.
Conclusioni
Armando Santoro UO Oncologia Medica ed Ematologia Humanitas Research Hospital
Il carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente avanzato o metastatico era fino ad oggi una patologia considerata incurabile, ove non era disponibile alcun trattamento standard. I pazienti con questa patologia sono quasi sempre anziani, fragili o con comorbilità e perciò inabili a ricevere trattamenti aggressivi. L’approccio immunoterapico rappresenta una svolta per questi pazienti fornendo risposte obiettive importan-
ti con miglioramento dei sintomi legati ad una patologia spesso invalidante, con un ottimo profilo di tollerabilità. È necessario che più figure professionali (dermatologo, oncologo, chirurgo ma anche geriatra, reumatologo e tutte quelle figure che si occupano del paziente anziano) lavorino in ambiente multidisciplinare affinché questi pazienti possano essere gestiti al meglio durante il loro percorso di cura.
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