Complessità del paziente
con tumore testa-collo: sintomatologia e scelte terapeutiche
Mario Airoldi
SC Oncologia Medica 2 –
AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Introduzione
Le cause dei tumori della testa e del collo (TTC) sono principalmente rappresentate da fumo di tabacco, uso di alcolici e da HPV. Le prime due cause influenzano pesantemente il profilo psicosociale e le comorbilità del paziente; la eziologia da HPV intercetta un paziente profondamente diverso sia perché paucisintomatico sia per un profilo socio-economico più elevato con alta consapevolezza della malattia e delle terapie disponibili.
L’altra peculiarità dei TTC è rappresentata dal fatto che in pochi centimetri si concentrano un numero elevato di funzioni di elevato impatto sulla vita di relazione, sull’immagine corporea e sulla qualità di vita (QoL) del paziente; non stupisce, pertanto, l’importanza dell’obiettivo di perseguire il risultato clinico con la maggior conservazione di organi e funzioni.
Il distretto cervico-cefalico è altamente sensibile al dolore in ragione della ricca innervazione e della presenza di molte strutture anatomiche in piccoli spazi;1 un dolore severo è presente in circa il 60% dei casi. Il dolore è multifattoriale e dipendente dall’attività diretta del tumore o da fattori correlati alla sua diffusione (Tabella 1); il dolore per la sua intensità elevata richiede, sia dall’inizio,
l’uso di oppioidi deboli o forti ad intervalli fissi. Nei TTC rispetto ad altri tumori vi è una diffusa presenza di dolore neuropatico (Tabella 2) notoriamente difficile da controllare farmacologicamente. Molto diffuso è inoltre il Breakthrough Cancer Pain che richiede l’uso di morfina orale o più correttamente di fenanyl trans-mucosale o transnasale. Lo stato di depressione, frequente in questi pazienti, è un aggravante della sintomatologia dolorosa e deve essere tenuto presente nella cura del dolore. Il dolore è per sua natura cronico con esacerbazioni che possono essere scatenate da deglutizione, fonazione, movimenti del cranio e/o del collo. Il paziente frequentemente non riporta correttamente l’incidenza e l’intensità del dolore e nella stragrande maggioranza dei casi non segue correttamente le prescrizioni dell’oncologo soprattutto per il timore di diventare dipendente dai farmaci e perché correla il dolore alla gravità della malattia. Il dolore incide profondamente sulla QoL, specie sugli aspetti funzionali ed emozionali.
Nei tumori di cavo orale, orofaringe e ipofaringe i disturbi della deglutizione sono frequenti e possono essere responsabili di dolore, ansia e depressione, malnutrizione, polmoniti ab ingestis, interruzione completa del transito alimentare. È un deficit, pertanto, che deve essere affrontato immediatamente specie in caso di impossibilità severa alla deglutizione; in questi casi, prima di ogni approccio terapeutico, si rende necessario il posizionamento di un sondino nasogastrico o di una gastrostomia o digiunostomia al fine di garantire un adeguato apporto calorico. Una nutrizione parenterale totale è da praticare per pochi giorni in attesa di risolvere altrimenti lo stop al transito del cibo. La difficoltà a deglutire cibi solidi rappresenta un severo motivo di ansia e di depressione perché impedisce al paziente una vita sociale normale non potendo mangiare in un normale ambiente sociale. La disfagia e l’odinofagia sono ovviamente una causa fondamentale di calo ponderale ed è in questi casi necessario provvedere ad un
Dolore nocicettivo da:
{ stimolazione delle terminazioni nervose
{ ulcerazione e infezione
{ invasione tumorale dell’osso
Dolore neuropatico:
{ di origine tumorale
{ iatrogenico da: chirurgia radioterapia chemioterapia
Dolore a patogenesi complessa
Nevralgiche pure:
{ Nevralgia del trigemino
{ Nevralgia del glosso faringeo
{ Nevralgia dell’intermedio
{ Nevralgia cervicali: grande occipitale grande auricolare
{ Nevralgia laringeo superiore
Neuro-vegetativo-vascolari:
{ Sindrome di Sluder o del ganglio sfenopalatino
{ Sindrome di Charlin o del nervo naso-ciliare
{ Sindrome di Horton o histaminic cephalgia
{ Atypical neuralgias o nevralgie ectopiche
arricchimento della dieta con integratori alimentari al fine di compensare il deficit calorico. La disfagia dolorosa ovviamente è un limite drammatico alla assunzione di cibo e porta rapidamente il paziente a malnutrizione e a una grave prostrazione fisica. La disfagia si associa spesso a scialorrea e a reflusso laringeo con tosse.
La polmonite da passaggio di alimenti nel distretto bronco-polmonare è una complicanza altamente temibile e frequente causa di decesso; in questi casi è fondamentale la prevenzione, se possibile con particolari posture che il paziente
deve imparare ad eseguire quando si alimenta; nella stragrande maggioranza dei casi è necessario provvedere ad alimentare il paziente attraverso altre modalità.
La disfonia interviene nei tumori di cavo orale, orofaringe, laringe e ipofaringe, ed è quasi sempre il primo segno di una malattia neoplastica a livello glottico. Questo deficit rappresenta un problema molto serio per il paziente che si trova in difficoltà nei rapporti sociali.
La dispnea e il “tirage” tipici dei tumori avanzati della laringe è chiaramente un danno funzionale
grave che può richiedere di intervenire con una tracheotomia; il paziente è frequentemente ansioso e non conduce una valida vita di relazione.
I fenomeni necrotici tumorali a livello di cavo orale ed orofaringe sono responsabili del cosiddetto “foetor ex ore” che è di difficile trattamento e che rappresenta un grave limite ai rapporti sociali del paziente.
I tumori di cavo orale, orofaringe, rinofaringe possono determinare ageusia o, più frequentemente, disgeusia che contribuiscono alla ridotta assunzione di cibi.
I tumori della rinofaringe o dei seni mascellari possono determinare anosmia, cacosmia o disosmia che alterano la palatabilità dei cibi.
In alcuni tumori della regione parotidea non è infrequente osservare un deficit di una più branche del nervo faciale che si traducono in occhio sbarrato, abbassamento dell’angolo della bocca, deficit di mimica faciale (incapacità di sorridere, ammicare, fare smorfie, corrugare la fronte), difficoltà nel parlare, con immediato danno all’immagine corporea e alla vita di relazione.
Nei tumori che interessano i seni mascellari si possono verificare rinorrea, ostruzione nasale, ptosi palpebrale, esoftalmo, diplopia, chemosi, perdita del visus, tumefazioni zigomatiche che hanno ovvie ripercussioni funzionali ed estetiche. Le adenopatie laterocervicali oltre che sede di dolore possono rappresentare una limitazione alla mobilità del collo in estensione e rotazione.
La prevalenza di MN è una tra le più elevate nei tumori solidi e, a seconda dei metodi di valutazione, va dal 20 al 74%. 2 Molti sintomi in questi pazienti influenzano la MN; tra questi la disfagia, il trisma e l’odinofagia che sono più frequenti nei tumori di cavo orale, orofaringe ed ipofaringe. Un numero rilevante di casi sono malnutriti per la frequente incidenza di tabagismo ed etilismo;
a questo devono essere aggiunti la frequente cattiva dentizione, la scarsa igiene orale e lo stato catabolico correlato alla neoplasia. La MN è correlata a un maggior tasso di complicanze e di infezioni, maggiore durata dei ricoveri e tassi di recidiva, minor numero di remissioni, ridotta QoL e sopravvivenza. Il range di MN è ampio anche per le diverse modalità di valutazione: percentuale di calo ponderale (5% di calo ponderale in 3 mesi o 10% in 6 mesi), body mass index (BMI) (meno di 20 kg/mq), tassi sierici di albumina (meno di 35 g/l), spessore della cute. Un sistema più sofisticato di valutazione come il Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM) attesta su casistiche recenti una MN del 23% e una grave MN nel 13%.3
L’abuso del consumo di tabacco in questa popolazione si traduce in una alta incidenza di BPCO e di enfisema polmonare e relativi deficit di ossigenazione; sono inoltre molto frequenti danni ischemici vascolari arteriosi specie agli arti inferiori, alle carotidi e a livello coronarico. L’abuso di alcolici si traduce in una consistente incidenza di epatopatie esotossiche, talvolta trasformatesi in cirrosi epatica, con rischio di ipertensione portale e conseguenti varici esofagee, deficit di coagulazione e di piastrine. L’elevato consumo di alcolici diventa in molti casi la maggior fonte di calorie a scapito di altri nutrienti e di ridotto apporto vitaminico. In alcuni casi sono presenti segni di encefalopatia da etilismo e ovviamente possono verificarsi episodi di sindrome di astinenza con fenomeni di delirio raramente gravi.
Le difficoltà alla respirazione, fonazione e deglutizione influenzano negativamente l’IC del paziente. Le tumefazioni, le ulcerazioni del volto e del collo, la tracheostomia ovviamente peggio -
rano pesantemente l’IC per cui i tumori del cavo orale, della laringe e dei seni mascellari sono quelli a maggior rischio. Il distress correlato all’IC è molto frequente (dal 25 al 75%) ed influenza la QoL, lo stato di depressione, la vita sociale (parlare, ridere e mangiare in pubblico), l’attività lavorativa e sessuale dei pazienti. La Figura 1 testimonia la valutazione della propria immagine da parte di pazienti con tumore della testa e del collo. 4
Esiste un profondo divario nel PSE tra i casi p16+ quasi sempre di elevato PSE e quelli p16- che quasi sempre, per l’abuso di fumo e alcool, hanno un basso PSE.
I pazienti con basso PSE hanno una comunicazione medico-paziente passiva con scarsa richiesta di informazioni, sollevano minori dubbi e preoccupazioni e sopportano più stoicamente i trattamenti ed i relativi effetti tossici. 5 Il medico è più confidenziale e coinvolge maggiormente i pazienti nelle decisioni terapeutiche se c’è un alto PSE. I pazienti con basso PSE soffrono una QoL peggiore tendendo ad aspettare un esito peggiore e senza speranza con il relativo stress cronico. Il basso PSE rappresenta un rischio maggiore di infezioni in caso di neutropenia e da fenomeni ab ingestis.
Occorre tenere presente che il 20% dei pazienti con TTC non ha un caregiver in quanto separato o divorziato; i figli in molti casi non frequentano
Figura 1. “Disegna te stesso”: tre pazienti danno un immagine corporea diversificata
Tabella 3. Le attese del paziente con cancro testa-collo
1. Guarigione
2. Vivere più a lungo possibile
3. No avere dolore
4. Non avere riduzione delle energie
5. Svolgere le attività quotidiane
6. Preservare la deglutizione
7. Preservare la voce
8. Preservare le caratteristiche del volto
9. Preservare la masticazione
10. Preservare il gusto
11. Preservare l’olfatto
12. Non avere la bocca secca
13. Respirare bene con naso e bocca
14. Non avere bruciore in bocca
15. Non essere depresso
16. Avere fiducia nei medici
17. Non avere danni economici
18. Non essere di peso per altri
19. Non avere effetti collaterali
20. Mantenere ruolo sociale
21. Avere buona dentizione
22. Essere trattati vicino a casa
23. Avere vita sociale
24. Mantenere desideri/dignità
25. Mantenere intimità
26. Mantenere sessualità
27. Essere ben informato
il genitore specie perché bevitore e/o fumatore o per il marginale ruolo sociale.
Profilo psicologico
Nei pazienti con TTC i sintomi di ansia con rilevanza clinica sono presenti in un terzo dei casi e la depressione nel 15-50% dei casi; l’ansia si protrae anche oltre due anni dopo il trattamento mentre la depressione è acuta soprattutto nei primi sei mesi dalla diagnosi. 6 L’ansia è più frequente nelle femmine, nei giovani e nei casi di malattia avanzata. L’ansia sembra essere maggiore nei casi con cancro del cavo orale e della laringe; difficoltà alla fonazione e disfagia sono i sintomi correlati alla depressione.
Le priorità del paziente
Le priorità (Tabella 3), in ordine di importanza, sono: 7 guarire o vivere il più a lungo possibile, segue l’esigenza di non avere dolore, di mantenere una energia sufficiente a condurre una vita normale, mantenere una buona deglutizione, fonazione e IC, mantenere la capacità di masticare, gustare, odorare.
L’insieme delle osservazioni sopra riportate attestano la complessità del paziente con TTC in cui si intrecciano le diverse esigenze correlate alla sede di malattia, con la varietà e gravità dei sintomi ed i deficit funzionali e con la difficile personalità del paziente.
La diretta conseguenza di queste evidenze è che le terapie devono tenere conto dei sintomi e dei deficit funzionali e devono adattarsi alle caratteristiche del paziente frequentemente gravato da altre patologie invalidanti. La ricchezza degli approcci terapeutici permette al medico esperto di adattare le cure ai diversi contesti clinici al fine di conseguire successi terapeutici senza compromettere la QoL del paziente.
I pazienti con tumori recidivati/metastatici della testa e del collo hanno caratteristiche cliniche profondamente diverse che impongono la necessità di adattare i trattamenti al fine di garantire contemporaneamente successo clinico e tolleranza ottimale.
In questo contesto clinico è fondamentale garantire un prolungamento della sopravvivenza senza in alcun modo compromettere la qualità di vita;
la gravità dei sintomi della malattia recidivata (dolore, disfagia, ansia e depressione) impongono, peraltro, la necessità di una palliazione tempestiva come primo obiettivo della cura.
La tossicità dei trattamenti non deve rappresentare un prezzo troppo elevato da pagare per il paziente: occorre non aggiungere un notevole aggravio sintomatico.
La ricchezza delle esperienze cliniche con cetuximab ci permette di identificare contesti clinici a cui riferire le diverse opzioni disponibili.
Nel paziente con PS0-1, senza rilevanti patologie concomitanti, e con sintomi clinicamente rilevanti, gli schemi Extreme8 e TPEx9 sono ideali perché al prezzo di effetti collaterali accettabili (specie il TPEx con fattore di crescita per i neutrofili) garantiscono un rapido effetto sui sintomi che precede sempre la riduzione del carico di malattia; i dati di PFS e di OS sono tra i migliori della Letteratura (Tabella 4). Questi stessi regimi trovano indicazio-
ne anche laddove la malattia non sia “bulky” e il paziente sia in buone condizioni generali come la maggioranza dei pazienti con malattia recidivata p16+; in alcuni di questi casi l’obiettivo è quello di ottenere una remissione completa o comunque una riduzione della malattia tale da poter essere radicalizzata con chirurgia o radioterapia stereotassica. Alcuni di questi pazienti possono ottenere remissioni cliniche estremamente prolungate.
Recentemente lo schema Extreme è stato confrontato, in prima linea, con la combinazione cisplatino/carboplatino + 5-FU + pembrolizumab ocon il solo pembrolizumab.10 Dalla Tabella 5 si evince che il pembrolizumab da solo si caratterizza per una bassa percentuale di risposte e uno scarso impatto sulla mediana di PFS; la PFS delle due triplette è del tutto sovrapponibile. La sopravvivenza nella popolazione globale è migliorata in maniera clinicamente rilevante nel gruppo
chemio + immunoterapia che performa ancora meglio nei casi con CPS>1 e CPS>20; nel gruppo CPS> 20 la sopravvivenza del gruppo pembrolizumab da solo è sovrapponibile a quella del gruppo trattato con chemio + immunoterapia. Questi regimi a tre farmaci, ovviamente, sono praticabili solo nei pazienti “fit” per il cisplatino; nella Tabella 6 sono elencati i criteri di esclusione assoluta dei pazienti a regime con cisplatino e nella Tabella 7 quelli con profilo “borderline”. Alcuni pazienti hanno controindicazioni assolute orelative all’uso di 5-FU in infusione continua; la controindicazione assoluta è rappresentata dal deficit di DPD (carenza completa: 0,5% al massimo nei caucasici; carenza parziale: 3-9% nella popolazione caucasica). La prima controindicazione relativa è rappresenta dalla presenza di una cardiopatia ischemica, anche pregressa, che è responsabile di alcune morti improvvise da ischemia 5-FU-indotta; la seconda controindicazione
relativa è rappresentata da una precedente mucosite severa in corso di trattamento chemio e/o radioterapico per la malattia primitiva. Il 5-FU può determinare, in ragione della sua spiccata tossicità per le mucose, una recrudescenza, talvolta severa, della mucosite che impedisce nella stragrande maggioranza dei casi di proseguire il trattamento.
Un’altra valutazione è legata alla necessità di impiantare un CVC per la somministrazione del 5-FU in infusione continua; alcuni pazienti per condizioni socio-economiche precarie o per un ambiente di vita non adeguato non sono in grado di gestire senza rischi un catetere venoso centrale. In questi casi di controindicazione assoluta o relativa al 5-FU i.c., i regimi TPEx, nei pazienti con buon PS, o DDP/carboplatino + taxolo, negli altri casi, possono garantire gli stessi risultati dei regi-
mi con 5-FU11-14 come evidenziato dallo studio di confronto tra le due schedule.15
Una rilevante percentuale dei pazienti con malattia recidivata/metastatica si trova in condizioni generali scadenti; in questi casi l’obiettivo è principalmente palliativo.
In questo contesto clinico i regimi a base di carboplatino + cetuximab +/- taxolo sono praticabili con buon effetto sui sintomi;12 16 17 nel caso di miglioramento del PS questi schemi possono essere facilmente intensificati garantendo un maggior successo terapeutico.
In pazienti anziani e fragili, regimi con carboplatino e taxolo settimanali associati a cetuximab sono praticabili con un buon effetto palliativo.18
Tabella 6. Controindicazioni assolute ai regimi con cisplatino
{ Ipersensibilità al farmaco
{ Gravidanza/allattamento
{ Epatite B o C attiva non trattata
{ ECOG PS ≥3
{ Insufficienza renale (CCR <60 ml/min)
{ Grave deficit uditivo
{ Neuropatia severa
{ Immunodepressione severa
{ Disidratazione severa
{ Piastrine <100.000/mm3
{ Neutrofili <1500/mm
{ Emoglobina <9 g/dL
{ Deficit cardiaco classe III-IV NYHA
Tabella 7. Controindicazioni relative ai regimi a base di cisplatino
{ ECOG PS ≥2
{ Disfunzione renale
{ Disturbi dell’udito
{ Neuropatia periferica
{ Immunodeficit
{ Scarsa idratazione
{ Deficit midollari
{ Deficit cardiaco NYHA I-II
{ Frazione eiezione <50%
{ Rischi connessi al vomito
{ Diabete
{ Età >70 ANNI
{ Pregresse infusioni di DDP
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