Innovazioni nel trattamento dei tumori enteropancreatici non funzionanti. Lo studio CLARINET by Il Pensiero Scientifico Editore

a Journal of Experimental and Clinical Oncology

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INNOVAZIONI NEL TRATTAMENTO DEI GEP-NETs NON FUNZIONANTI LO STUDIO CLARINET From Volume 100, Number 5, September-October 2014

OSSERVATORIO

Report congressuali e notizie dalla ricerca aziendale

INNOVAZIONI NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI ENTEROPANCREATICI NON FUNZIONANTI LO STUDIO CLARINET Annamaria Colao1 e Filippo de Braud2 1Dipartimento

di Medicina Clinica e Chirurgia, Università Federico II di Napoli; 2Dipartimento di Oncologia, Oncologia Medica 1, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

IL PUNTO DI VISTA DELL’ENDOCRINOLOGO A cura di Annamaria Colao L’incidenza annuale dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NETs) è di circa 3,65 casi per 100.000 abitanti ed è aumentata di circa 4-6 volte negli ultimi 30 anni1,2. I GEP-NETs rappresentano un gruppo eterogeneo di tumori che originano dalle cellule del sistema neuroendocrino diffuso. In circa due terzi dei casi i sintomi di presentazione sono aspecifici e la diagnosi viene posta in condizioni più avanzate e in presenza di metastasi epatiche2. In un terzo dei casi la diagnosi si basa sulla presenza di una sindrome specifica che deriva dalla produzione ormonale da parte del tumore2. Il trattamento dei NET è diverso in relazione al grado di differenziazione dei tumori. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha stabilito la classificazione dei NET in 3 gradi: •

•

grado 1: tumori ben differenziati, caratterizzati da un indice proliferativo (Ki67) <2% e/o un indice mitotico <2 mitosi (tumori detti anche carcinoidi); grado 2: carcinomi ben differenziati o moderatamente differenziati con indice proliferativo tra 3-20% e mitosi da 2-20; grado 3, carcinomi scarsamente differenziati con un indice proliferativo >20 e indice mitotico >203.

Gli analoghi della somatostatina (SSA) rappresentano il trattamento di scelta nei pazienti che presentano sintomi derivati dall’iperproduzione ormonale4. Gli analoghi più utilizzati sono attualmente octreotide e lanreotide. Entrambi sono disponibili in formulazioni a lento rilascio per via parenterale e sono considerati ligandi preferenziali per il recettore della somatostatina di tipo 2 (sst2), pur avendo una buona affinità anche per sst5 e sst34. Gli analoghi della somatostatina vengono altresì impiegati nel trattamento dei tumori neuroendocrini non funzionanti per il loro effetto antiproliferativo mediato dai recettori della somatostatina, se provato che il tumore è in progressione. Più recentemente è stato dimostrato che le dosi di SSA che devono essere impiegate nei pazienti con GEP-NETs sono da incrementare progressivamente in relazione alla risposta clinica5-7. Uno dei quesiti clinici ancora insoluti era la necessità o meno di trattare i pazienti con GEPNETs non funzionanti non in progressione. Lo studio PROMID8, trattamento con octreotide-LAR controllato verso placebo in pazienti con NETs metastatici del ‘midgut’, ha affrontato questo tema, dimostrando che i pazienti inseriti nel braccio di trattamento con octreotide-LAR mostravano un significativo prolungamento del tempo di progressione della malattia (14,3 vs 6 mesi, con un hazard ratio di 0,34). Inoltre, veniva dimostrato che i pazienti con tumori funzionanti e non

STUDIO CLARINET SUI GEP-NETS NON FUNZIONANTI A Colao e F de Braud

funzionanti rispondevano in modo simile8. La risposta più favorevole era dimostrata nei pazienti con basso carico tumorale epatico e se il tumore primitivo era stato asportato chirurgicamente8. Lo studio PROMID tuttavia era condotto in un solo paese, su una popolazione di pazienti limitata (n = 85), in pazienti di nuova diagnosi con NET ben differenziati dell’intestino medio o a sede sconosciuta. I pazienti arruolati nel braccio della terapia con octreotide-LAR presentavano un tempo più prolungato dalla diagnosi all’inclusione nello studio e molti pazienti presentavano un impegno epatico <10%, caratteristica non usuale della popolazione che si incontra nella pratica clinica. Nuovi dati erano quindi necessari per chiarire questo aspetto. Con queste premesse in mente deve essere valutato lo studio CLARINET (Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response in NET)9. Il CLARINET è uno studio internazionale,

multicentrico, condotto in collaborazione con le società scientifiche UKI NETS e ENETS in pazienti con tumori neuroendocrini ben differenziati o moderatamente differenziati non funzionanti, che presentavano un indice proliferativo (Ki67) <10%, localizzati al tratto enteropancreatico9. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con lanreotide autogel (ATG) 120 mg oppure con placebo per 96 settimane. L’obiettivo primario dello studio era il tempo di progressione della malattia o il decesso del paziente. Lo studio dimostra che la terapia lanreotide ATG 120 mg è superiore al placebo nell’estendere il tempo alla progressione della malattia o il tempo al decesso del paziente (p = 0,0002). Il rischio alla progressione della malattia (hazard ratio) era 0,47 (IC 95%: 0,30-0,73), significando che il trattamento con lanreotide ATG riduce del 53% il rischio di progressione di malattia o il decesso del paziente in caso di GEP-NET9.

TABELLA Confronto tra lo studio PROMID e lo studio CLARINET

Paesi N. pazienti per la randomizzazione Origine dei tumori Stato funzionale Stato alla progressione Staging Classificazione WHO Indice Ki67 Disegno Dose Durata della terapia End-point primario End-point secondari

PROMID

CLARINET

Germania 85 Midgut o sconosciuta Funzionanti e non funzionanti Sconosciuto Localmente inoperabile o metastatico Ben differenziato Solo G1 ≤2% (95% dei casi) Doppio cieco, controllato con placebo Octreotide LAR 30 mg ogni 28 giorni 18 mesi Tempo di progressione o decesso (in accordo con WHO) Risposta del tumore a 6 mesi Tempo di sopravvivenza Sopravvivenza Qualità della vita Livelli di cromogranina A Risposta sintomatica Sicurezza di octreotide

14 diversi Paesi 204 Pancreas (foregut), midgut, hindgut, sconosciuta Non funzionanti Documentato Localmente inoperabile o metastatico Ben differenziato o moderatamente differenziato G1, G2 ≤10% Doppio cieco, controllato con placebo Lanreotide LAR 120 mg ogni 28 giorni 24 mesi Tempo di progressione o decesso (in accordo con i criteri RECIST) o decesso entro i 2 anni di terapia Pazienti senza progressione di malattia a 12 e 24 mesi Tempo di progressione Sopravvivenza Qualità della vita Livelli di cromogranina A e altri marcatori Sicurezza di lanreotide Farmacocinetica di lanreotide

Il confronto tra gli studi PROMID e CLARINET è riportato nella Tabella alla pagina precedente. Riassumendo, il CLARINET è uno studio condotto su un’ampia popolazione di 204 pazienti con GEP-NET non funzionanti, i cui criteri di inclusione hanno permesso di valutare pazienti con uno stato di malattia più severo per un lungo periodo di trattamento. Questi dati, insieme con il buon profilo di sicurezza del farmaco, aprono la possibilità di trattamento ai pazienti con GEP-NET non funzionanti, senza alcuna necessità di attendere la progressione di malattia.

IL PUNTO DI VISTA DELL’ONCOLOGO A cura di Filippo de Braud Nello studio CLARINET 204 pazienti con neoplasie neuroendocrine ben differenziate (Ki67 <10%) del tratto gastroenterico, avanzati, positivi ai recettori della somatostatina, non funzionanti, sono stati candidati a ricevere un trattamento attivo con lanreotide autogel (ATG) 120 mg ogni 28 gg per 96 settimane o un trattamento placebo. Lo studio è stato condotto tra giugno 2006 e aprile 2013 in Europa, Stati Uniti e India, e i primi dati sono stati presentati al Congresso ECCO/ESMO di Amsterdam nel 201310. I risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine9. Questo studio ha dimostrato come il trattamento con lanreotide ATG sia efficace e sicuro nei pazienti affetti da NET ben differenziati del distretto gastro-entero-pancreatico, riportando un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo. Lanreotide, rispetto al placebo, è risultato associato a un miglioramento significativo della PFS mediana (non raggiunta nel gruppo di trattamento attivo rispetto a 18 mesi nel gruppo placebo; HR

0,47; IC 95%: 0,30-0,73; p <0,001), mentre la PFS stimata a 24 mesi è risultata del 65% nel braccio trattato con lanreotide contro il 33% nel braccio di controllo (Figura 1). La sopravvivenza non era l’obiettivo primario dello studio, dal momento che era previsto che i pazienti che ricevevano placebo potessero essere trattati con lanreotide al momento della progressione. In precedenza, lo studio PROMID aveva già dimostrato un effetto simile di octreotide in una casistica numericamente molto più limitata di 85 pazienti con neoplasie del tratto ‘midgut’ (piccolo intestino e colon destro), di cui circa il 50% manifestava una ‘sindrome carcinoide’. Nello studio PROMID l’impatto terapeutico era stato molto più evidente per i malati con un coinvolgimento epatico <10% e che avessero resecato la neoplasia primitiva. In questo studio era inoltre stato misurato il tempo alla progressione (TTP) dal momento che tutti i pazienti avevano una malattia in progressione al momento dell’inizio della cura: la TTP del gruppo trattato con octreotide era di 14,3 mesi verso i 6 mesi nel gruppo trattato con placebo8. FIGURA 1 Studio CLARINET: sopravvivenza libera da progressione (popolazione intention to treat, 204 pazienti) Modificata da Caplin et al, 2014 9 Pazienti vivi e senza progressione (%)

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Lanreotide autogel 120 mg vs placebo p <0,001 HR: 0,47 (IC 95%: 0,30-0,73)

Lanreotide autogel 120 mg 32 eventi/101 pazienti Mediana: non raggiunta durante i 24 mesi Placebo 60 eventi/103 pazienti Mediana: 18,0 mesi (IC 95%: 12,1-24,0) 0

12 Time (mesi)

65% a 24 mesi

33% a 24 mesi 18

Numero di pazienti a rischio di morte o stabilità di malattia 101 94 84 78 71 61 40 103 101 87 76 59 43 26

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STUDIO CLARINET SUI GEP-NETS NON FUNZIONANTI

A Colao e F de Braud

Analogamente ai risultati riportati dallo studio PROMID, lo studio CLARINET ha prodotto dati di efficacia con lanreotide ATG nel gruppo di pazienti con neoplasie del tratto ‘midgut’ (73 pazienti), mentre la differenza di PFS rilevata nei 91 pazienti con pNET (tumori neuroendocrini del pancreas) non è ancora giudicata statisticamente significativa, nonostante il trend sia a favore di una differenza simile a quella del gruppo precedente. Nei tumori del tratto ‘hindgut’ (colon discendente e retto) non sembra esserci un beneficio, ma si tratta solo di 14 casi. È invece molto interessante che l’attività si sia confermata sia nei tumori G1 che G2 (sempre con Ki67 <10% come da criterio di inclusione nello studio) e indipendentemente dal volume di interessamento epatico (≤25% verso >25%) (Figura 2). In questo studio la grande maggioranza dei pazienti (96%) aveva una malattia apparentemente stabile al momento dell’arruolamento e

non aveva già ricevuto altri trattamenti (81%), ma nonostante questo l’efficacia della terapia con lanreotide è emersa con chiarezza e non può quindi essere attribuita ad altri fattori. Inoltre, trattandosi di uno studio internazionale che ha arruolato i pazienti in 44 centri, coinvolgendo 14 nazioni in tre continenti non si può pensare che vi sia stata una selezione dei malati. Questo studio ha anche confermato che lanreotide è un farmaco complessivamente ben tollerato da pazienti che non soffrivano per la sindrome carcinoide. L’unica differenza con il placebo è stata un ovvio aumento di incidenza di disturbi gastrointestinali (diarrea, dolori addominali, calcoli biliari e flatulenza), ma prevalentemente di tipo lieve. L’importanza di questo studio è quella di confermare, in una popolazione di pazienti più numerosa e molto più eterogenea di quella dello studio PROMID, che questo analogo della somatostatina possa essere considerato un vero e propro farma-

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Volume tumore epatico ≤25% (n = 137) Lanreotide autogel vs placebo HR: 0,34 (IC 95%: 0,18-0,62)

Lanreotide autogel 120 mg 14 eventi/62 pazienti Mediana: non raggiunta durante i 24 mesi Placebo 41 eventi/75 pazienti Mediana: 21,1 mesi (IC 95%: 17,6-24,4) 0

12 18 Tempo (mesi)

Numero di pazienti a rischio di morte o stabilità di malattia 62 58 56 52 50 43 28 75 73 69 63 52 38 25

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Pazienti vivi e senza progressione (%)

FIGURA 2 Studio CLARINET: sopravvivenza libera da progressione nel sottogruppo dei pazienti con tumore epatico Modificata da Caplin et al, 2014 9 Volume tumore epatico >25% (n = 67) Lanreotide autogel vs placebo HR: 0,45 (IC 95%: 0,23-0,88) Lanreotide autogel 120 mg 18 eventi/39 pazienti Mediana: 24,1 mesi (IC 95%: 9,3-non calcolabile)

100 90 80 70 60 50 40 30 Placebo 20 19 eventi/28 pazienti 10 Mediana: 9,4 mesi (IC 95%: 6,3-12) 0 0 3 6 9 12 18 Tempo (mesi)

Numero di pazienti a rischio di morte o stabilità di malattia 39 36 28 26 21 18 12 28 28 18 13 7 5 1

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co antineoplastico e non solo un farmaco con effetto sintomatico sulla sindrome carcinoide. Inoltre si conferma la pratica clinica già diffusa nel nostro paese: cioè la somministrazione di analoghi della somatostatina in pazienti con tumori neuroendocrini. È importante sottolineare che sia lo studio CLARINET che quello PROMID hanno prodotto dati su una popolazione di malati con neoplasie neuroendocrine ben differenziate (KI67 <10%) e che quindi non è legittimo estendere l’indicazione al trattamento con analoghi della somatostatina nel caso di neoplasie aggressive (come le neoplasie neuroendocrine indifferenziate a piccole cellule), che devono invece essere trattate con chemioterapia. Alla luce del risultato ottenuto nelle prime 96

settimane di trattamento con lanreotide autogel e della buona tollerabilità del farmaco è stata decisa un’estensione dello studio (studio OLE), in cui tutti i pazienti inclusi sia nel braccio di trattamento con lanreotide sia in quello con placebo potessero continuare ad essere trattati con lanreotide sino a progressione della malattia. Nello studio OLE sono stati inclusi 88 pazienti tra i 105 eleggibili: 41 erano già in trattamento con lanreotide e 47 avevano ricevuto placebo. Questo studio, che ha i limiti di non essere uno studio controllato e nel quale la valutazione dell’attività è stata eseguita localmente e non centralmente, ha però confermato che la terapia può essere ben tollerata a lungo termine e che il trattamento con lanreotide è attivo in pazienti con malattia progredita alla somministrazione di placebo.

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