Aprepitant terapia antiemetica in pazienti con CA mammella in CT adiuvante altamente emetizzante

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APREPITANT NEI PROTOCOLLI DI TERAPIA ANTIEMETICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE CON FARMACI ALTAMENTE EMETIZZANTI Reprint from Volume 100, Number 3, May-June 2014

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APREPITANT NEI PROTOCOLLI DI TERAPIA ANTIEMETICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE CON FARMACI ALTAMENTE EMETIZZANTI

ESPERIENZA PERSONALE E REVISIONE DELLA LETTERATURA Chiara Abeni, Chiara Ogliosi, Paola Bertocchi, Anna Rizzi UO Oncologia Medica, Fondazione Poliambulanza, Brescia

Reprint from Tumori, Volume 100, Number 3, May-June 2014

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APREPITANT NEI PROTOCOLLI DI TERAPIA ANTIEMETICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE CON FARMACI ALTAMENTE EMETIZZANTI

ESPERIENZA PERSONALE E REVISIONE DELLA LETTERATURA Chiara Abeni, Chiara Ogliosi, Paola Bertocchi, Anna Rizzi UO Oncologia Medica, Fondazione Poliambulanza, Brescia

In Italia il tasso di incidenza standardizzato di tumore della mammella nelle donne è 114/100.000/anno. Solo il 2% delle diagnosi riguarda il sesso maschile. I tumori della mammella rappresentano la neoplasia più frequentemente diagnosticata tra le donne sia nella fascia d’età 0-49 anni (41%), sia in quella 50-69 anni (36%), sia in quella più anziana >70 anni (21%)1.

Per il trattamento di questa neoplasia abbiamo a disposizione una grande varietà di farmaci che consentono di creare schemi terapeutici sempre più complessi e efficaci, ma non scevri di effetti collaterali. Infatti, rispetto alla somministrazione del singolo agente chemioterapico, le polichemioterapie causano l’aumento dei disturbi ad esse correlati.

Tra i sintomi più frequenti, meno tollerati e che preoccupano maggiormente le pazienti affette da carcinoma della mammella vi sono la nausea e il vomito2,3.

Le donne che hanno sofferto di questi disturbi durante la gravidanza sembrano maggior-

mente suscettibili alle chemioterapie emetizzanti durante il trattamento della neoplasia4. Sembra, inoltre, che il sesso femminile rispetto a quello maschile possa soffrire con maggiore frequenza di un disturbo d’ansia, che è un fattore di rischio per l’emesi5.

Un altro fattore legato al sesso, che aumenta la probabilità di sviluppare nausea e vomito, è la stipsi, che sembra due volte più frequente nella donna rispetto all’uomo6. Anche l’età è una variabile da considerare, perché le giovani pazienti (650 anni) tendono ad essere più suscettibili a nausea e vomito di quelle anziane. Tuttavia l’età avanzata è correlata a un ridotto metabolismo epatico e renale dei farmaci e a un aumento delle comorbilità. La conseguente assunzione di più terapie aumenta il rischio di interazioni e tossicità7,8.

Infine, altri fattori da considerare nella genesi dell’emesi in tutti i pazienti con neoplasia includono: l’elevato carico di malattia, il dolore trattato con oppioidi, il consumo di alcol e l’anamnesi di cinetosi9.

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I pazienti sottoposti a trattamento antiblastico possono presentare tre diverse tipologie di emesi: acuta, quando insorge nelle prime 24 ore; ritardata, se insorge dopo le prime 24 ore; anticipatoria, generalmente causata da precedenti esperienze negative del paziente, che ancor prima della somministrazione del farmaco antiblastico accusa tale disturbo. Ognuna di esse necessita di un approccio farmacologico diverso10.

Secondo le linee guida della Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) e dell’European Society of Medical Oncology (ESMO)11, la comparsa della nausea anticipatoria nei pazienti affetti da neoplasia può raggiungere il 20% entro il quarto ciclo di trattamento. Studi più recenti registrano un tasso di nausea e vomito anticipatorio più basso rispetto a quello osservato negli studi più datati, in quanto l’efficacia della profilassi antiemetica è migliorata negli anni. Ad oggi il tasso di nausea anticipatoria è intorno al 10% e quello di vomito anticipatorio intorno al 2%. Questo tasso tende comunque ad aumentare con l’incremento del numero di cicli effettuati: una volta instaurati sono difficili da trattare e possono persistere per un lungo periodo di tempo.

Le benzodiazepine sono gli unici farmaci in grado di controllare i sintomi anticipatori ma la loro efficacia tende a ridursi progressivamente man mano che si prosegue il trattamento chemioterapico.

L’approccio migliore sembra sia ottimizzare il controllo dei sintomi con un’adeguata profilassi sin dall’inizio della chemioterapia.

Per quanto riguarda l’emesi acuta e ritardata, bisogna considerare il potenziale emetogeno dei diversi farmaci chemioterapici. Nella tabella sono riportati i chemioterapici suddivisi in base al loro potenziale emetogeno, così come indicato dalla Consensus Conference sugli antiemetici del Multinational Association of Supportive Care in

Cancer (MASCC) e dell’European Society of Medical Oncology (ESMO)11.

Secondo queste linee guida, come pure secondo le linee guida redatte da AIOM, NCCN e ASCO, tutti i pazienti che ricevono un trattamento da moderatamente ad altamente emetogeno dovrebbero ricevere una terapia antiemetica profilattica10-13.

In commercio, ad oggi, esistono numerose classi di farmaci approvati per il trattamento dell’emesi acuta e ritardata tra cui i corticosteroidi, gli anticolinergici, gli antagonisti dei recettori della serotonina e della dopamina, gli antistaminici e le benzodiazepine.

Un recente sviluppo della terapia antiemetica ha portato all’introduzione degli antagonisti dei recettori della neurochinina-1 (NK1), di cui il primo farmaco approvato è stato l’aprepitant (Emend®).

Questo farmaco agisce come antagonista competitivo selettivo del recettore NK1 per la sostanza P, uno dei mediatori correlati all’insorgenza di nausea e vomito nei pazienti in trattamento chemioterapico. L’azione sui recettori NK1 determina un blocco del riflesso emetico a livello del centro del vomito nel sistema nervoso centrale14.

Gli effetti collaterali più comuni riportati nel foglietto illustrativo di aprepitant includono: stipsi, diarrea, dispepsia, eruttazioni, singhiozzo e transaminite, astenia ed anoressia, cefalea e capogiri.

Negli anni 2000 sono stati eseguiti 2 studi randomizzati in doppio cieco in pazienti naive da terapia antiblastica sottoposti a trattamento con cisplatino (≥70 mg/m2). Nel braccio di controllo veniva somministrato il 5-HT3-R antagonista e il desametasone, mentre nel braccio di studio a questi due farmaci veniva associato l’aprepitant15,16.

Nel primo studio, dove sono stati randomizzati 523 pazienti, è stata dimostrata la superiorità del braccio sperimentale versus il braccio di con-

APREPITANT: L’ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI BRESCIA Abeni C, Ogliosi C, Bertocchi P, Rizzi A

TABELLA Potenziale emetogeno (grado) dei farmaci antitumorali somministrati per via parenterale Alto (>90%)

Moderato (30%-90%)

Basso (10%-30%)

Minimo (<10%)

Cisplatino ≥50 mg/m2 Mecloretamina Streptozocina

Oxaliplatino

Docetaxel

Citarabina >1 g/m2 Carboplatino Ifosfamide

Paclitaxel Mitoxantrone Topotecan Etoposide Pemetrexed Metotrexato Mitomicina Gemcitabina

Bleomicina Busulfano 2-clorodeossiadenosina Fludarabina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Alentuzumab Trastuzumab Bevacizumab

Ciclofosfamide >1500 mg/m2 Carmustina Dacarbazina Regimi AC o EC (pazienti con ca mammella)

Ciclofosfamide ≤1500 mg/m2 Adriamicina Epirubicina Daunorubicina Idarubicina Irinotecan Bendamustina Clofarabina Azacitidina

trollo in termini di risposta completa (62,7% vs 43,3% nei giorni 1-5; 82,8% vs 68,4% nel giorno 1 e 67,7% vs 46,8% nei giorni 2-5)15.

Nel secondo studio sono stati arruolati 530 pazienti, e anche in questo caso la risposta completa è risultata nettamente superiore con l’aprepitant (72,7% vs 52,3% nei giorni 1-5, 89,2% vs 78,1% il giorno 1 e 75,4% vs 55,8% nei giorni 2-5)16.

Un’ulteriore conferma della superiorità di aprepitant nella prevenzione di nausea e vomito è stata fornita dallo studio di Warr et al17, rivolto ad una popolazione di donne affette da neoplasia mammaria in trattamento adiuvante con terapie definite, nel 2005, moderatamente emetizzanti.

Le pazienti in studio sono state 857, tutte chemionaive e trattate con ciclofosfamide ± do-

Citarabina ≤1000 mg/m2 Fluorouracile Adriamicina liposomiale Bortezomib Cetuximab Temsirolimus Cabazitaxel Catumaxumab Ixabepilone Panitumumab

xorubicina o epirubicina. La randomizzazione prevedeva due bracci: il braccio con aprepitant (giorno 1 aprepitant 125 mg, ondansetron 8 mg e desametasone 12 mg prima del trattamento antiblastico e ondansetron 8 mg 8 ore dopo la chemioterapia; giorno 2 e 3 aprepitant 80 mg) e il braccio di controllo (giorno 1 ondansetron 8 mg e desametasone 20 mg prima della chemioterapia e ondansetron 8 mg 8 ore dopo il trattamento; giorno 2 e 3 ondansetron 8 mg bid). L’insorgenza di nausea e vomito era riportata in un diario tenuto dalle pazienti. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con una risposta completa, definita come assenza di vomito e non utilizzo di farmaci antiemetici al bisogno, durante le 120 ore dopo l’inizio del primo ciclo di chemioterapia, mentre

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l’endpoint secondario era la percentuale di donne con un punteggio medio superiore a 6 o 7 nel questionario sull’emesi (Functional Living Index-Emesis).

Nel complesso, la risposta completa è stata maggiore nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo (50,8% vs 42,5%; p = 0,015) e più pazienti nel braccio con aprepitant hanno riferito un minimo o nullo impatto della CINV nella vita quotidiana (63,5% vs 55,6%; p = 0,019).

Anche la percentuale di pazienti senza vomito nei 5 giorni successivi alla chemioterapia è stata significativamente più alta nel braccio aprepitant (76% vs 59%, p <0,001).

In conclusione, le pazienti che hanno ricevuto aprepitant in associazione a ondansetron e desametasone hanno avuto una migliore prevenzione della CINV con tutti i regimi chemioterapici effettuati nello studio17.

In seguito ai risultati ottenuti, tutte le linee guida antiemetiche ad oggi raccomandano con un alto livello di evidenza l’utilizzo di aprepitant in associazione a 5HT3-R antagonista e al desametasone nei pazienti in trattamento con farmaci chemioterapici altamente emetizzanti, inserendo in tale categoria anche lo schema con antracicline e ciclofosfamide (AC), che fino a ieri era considerato moderatamente emetogeno11.

Un ulteriore aspetto che avvalora la scelta di aprepitant è l’impatto socioeconomico. Una recente analisi farmacoeconomica inglese, riferita a pazienti in terapia adiuvante per carcinoma della mammella, ha dimostrato che l'utilizzo di aprepitant, oltre ad avere un impatto positivo sulla salute e sulla qualità di vita delle pazienti, è cost-effective, in quanto riduce il numero di ricoveri per disidratazione, emesi e ulteriori terapie di supporto rispetto alla terapia antiemetica standard (metoclopramide e desametasone)18.

LA NOSTRA ESPERIENZA Abbiamo analizzato retrospettivamente la casistica del nostro Centro nel periodo compreso tra marzo 2013 e marzo 2014, durante il quale sono state trattate 38 pazienti con carcinoma della mammella in esiti di chirurgia secondo schemi di terapia adiuvante altamente emetizzanti (doxorubicina 60 mg/m2 ev die 1, ciclofosfamide 600 mg/m2 ev die 1 q 21 secondo schema AC e 5-fluorouracile 500 mg/m2 ev die 1, epirubicina 100 mg/m2 ev die 1 e ciclofosfamide 500 mg/m2 ev die 1 q21 secondo schema FEC 100).

In tutte le pazienti abbiamo utilizzato, come terapia antiemetica standard, in associazione a palonosetron e desametasone 20 mg, l’aprepitant (1 compressa da 125 mg die 1 per il controllo dell’emesi acuta e 1 compressa da 80 mg die 2,3 ± corticosteroidi per quella ritardata).

Analizzando quanto riscontrato durante il trattamento antiblastico, su 38 pazienti totali 8 erano asintomatiche, 23 pazienti (61%) hanno sviluppato nausea di grado 1 e solo 7 (18%) di grado 2. Solo una paziente ha avuto vomito (G1), riferito due giorni dopo la somministrazione del trattamento antiblastico.

Nella nostra casistica, 26 pazienti (68%) hanno effettuato chemioterapia adiuvante secondo schema AC, mentre le restanti 12 (32%) sono state trattate secondo schema FEC 100 (figura).

Nello specifico possiamo osservare che le pazienti trattate secondo schema FEC 100 hanno avuto maggiore nausea G1-2 rispetto alle pazienti trattate secondo schema AC. Solo una paziente trattata con AC (2,6%) ha sviluppato vomito anche se di grado lieve.

A 7 (18,4%) pazienti è stato necessario aggiungere il corticosteroide per la prevenzione di nausea/vomito tardivi a partire dal II ciclo.

APREPITANT: L’ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI BRESCIA Abeni C, Ogliosi C, Bertocchi P, Rizzi A

FIGURA Nausea e vomito nelle pazienti con carcinoma mammario in trattamento chemioterapico adiuvante presso UO Oncologia Medica della Fondazione Poliambulanza di Brescia

L’età mediana delle donne in trattamento era di 50 anni. Non abbiamo riscontrato, essendo una casistica numericamente limitata, differenze di età nell’insorgenza di nausea/vomito.

La valutazione di una serie storica consecutiva di 37 pazienti trattate presso il nostro centro (29 AC e 8 FEC100) negli anni 2010-11 con palonosetron e steroide ma senza aprepitant ha permesso di evidenziare un’incidenza di nausea G2 del 27% e G3 del 6%. La nausea era riferita complessiva (acuta e ritardata). Per quanto riguarda il vomito, tutte le pazienti con nausea G3 hanno avuto almeno un episodio di vomito ritardato,

mentre solo il 40% delle pazienti con nausea G2 ha avuto episodi di vomito riferiti lontano dal ciclo di chemioterapia.

Pur con i limiti di una valutazione retrospettiva, in assenza di un braccio di controllo e in considerazione dei nostri dati storici pre-introduzione di aprepitant, riteniamo che questa combinazione antiemetica a tre farmaci sia altamente efficace nel ridurre l’incidenza di nausea e vomito nelle nostre pazienti trattate con chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella in accordo con i dati della letteratura11-17.

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