L’estensione della prescrizione alla medicina generale dei nuovi antidiabetici. SPS n. 2, 2020

I supplementi di Politiche sanitarie

L’estensione della prescrizione alla medicina generale delle categorie terapeutiche per le patologie croniche: evidenze scientifiche, aspetti regolatori e organizzativi per i nuovi antidiabetici

I supplementi di Politiche sanitarie

Ringraziamenti Si ringrazia tutto il team della Fondazione ReS (Letizia Dondi, Giulia Ronconi, Silvia Calabria) e di Drugs & Health (Immacolata Esposito, Alice Addesi).

ReS Percorsi è un progetto promosso e condotto nell’ambito delle proprie attività di ricerca da Fondazione ReS con il supporto di AstraZeneca.

L’estensione della prescrizione alla medicina generale delle categorie terapeutiche per le patologie croniche: evidenze scientifiche, aspetti regolatori e organizzativi per i nuovi antidiabetici AUTORI Carlo Piccinni Fondazione Ricerca e Salute, ReS Aldo P. Maggioni Fondazione Ricerca e Salute, ReS Antonella Pedrini Fondazione Ricerca e Salute, ReS Silvestro Scotti Federazione Italiana Medici di Medicina Generale, FIMMG Nello Martini Fondazione Ricerca e Salute, ReS

Premessa: la necessità di strumenti per potenziare la medicina generale L’emergenza sanitaria dovuta alla pandemia che stiamo attraversando ha messo fortemente in luce la necessità di un ammodernamento del Servizio sanitario nazionale (Ssn), con una particolare attenzione al setting della medicina generale (Mg) che si è rivelato di primaria importanza1. È in atto un dibattito sul potenziamento della Mg con parte dei fondi previsti dal Recovery fund. Tuttavia, a oggi, non sembra del tutto delineato un progetto complessivo di riforma del Ssn: i diversi interventi proposti, seppure singolarmente con un proprio razionale e potenziale, potrebbero risultare inefficaci se non ricollocati in una strategia chiara e complessiva.

Sebbene si sia concordi sulla rilevanza della prossimità garantita dalla Mg e sulla crucialità del ruolo del medico di medicina generale (Mmg), attualmente esistono visioni diverse su come modificare questo asset strategico del nostro Ssn. Indipendentemente da ciò, se si vuole effettivamente modificare la gestione della Mg, è importante fornire al Mmg tutti gli strumenti utili a realizzare la reale presa in carico dei pazienti, chiedendo in cambio la generazione e la condivisione di dati utili a creare nuove conoscenze. Solo così sarà possibile comprendere il reale valore degli interventi messi in atto.

In questo momento storico, quindi, esistono le condizioni politiche e di consenso diffuso per attuare i cambiamenti che la Mg sta attendendo da tempo. Tra questi vi è sicuramente la trasferibilità, o meglio l’estensione, alla Mg dei farmaci per il trattamento delle

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I supplementi di Politiche sanitarie principali condizioni croniche, che a oggi sono di esclusiva peculiarità degli specialisti, quali ad esempio diverse tipologie di farmaci antidiabetici.

Il nuovo ruolo della medicina generale La discussione sul ruolo della Mg, con l’avvento della pandemia da Covid-19, è stata intrapresa in tutti i sistemi sanitari nazionali dove è presente una figura generalista, e non solo nel nostro Paese. In Italia, tale discussione ha posto la questione sulla relazione che deve intercorrere tra il Ssn e il Mmg, ossia se debba esistere un rapporto lavorativo di dipendenza, oppure se è opportuno proseguire sulla presenza di una convenzione. Tra i vantaggi presenti nell’attuale sistema che collega il Mmg con il Ssn vi è certamente il rapporto di fiducia che si viene a instaurare tra medico e paziente all’atto della scelta operata da quest’ultimo. Questo rapporto di fiducia è di estrema importanza per il raggiungimento di obiettivi di aderenza terapeutica e di compliance generale rispetto alla gestione delle condizioni croniche in cui è richiesta al paziente una partecipazione attiva e una ampia consapevolezza della propria patologia. Tale processo, inoltre, è anche valido per la buona riuscita dei processi di screening, nonché della realizzazione di eventi di prevenzione della salute, che sono all’ordine del giorno nella gestione di una pandemia.

Il rapporto di fiducia tra Mmg e paziente è spesso minato da una percezione errata della Mg. Infatti, non è raro che in talune decisioni organizzative e regolatorie si parta dal presupposto che i Mmg siano inadeguati nel

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gestire alcune terapie farmacologiche e che siano portatori di conflitti di interesse a seguito dei rapporti con le aziende farmaceutiche. Ciò è ravvisabile anche nella scelta di limitare la prescrizione agli specialisti tramite Piano terapeutico (Pt) anche per farmaci entrati sul mercato da diverso tempo e con documentata efficacia e sicurezza. Ciò come a significare che la limitazione della prescrizione al solo specialista di per sé assicuri appropriatezza e assenza di conflitti. Inoltre, la non sussistenza di presupposti clinici per questa limitazione della prescrizione tramite Pt è fortemente emersa durante la pandemia da Covid, in cui si è deciso a più riprese di prorogare la validità dei Pt2,3.

Invece di rimarcare la distanza tra Mmg e specialisti, per una migliore gestione delle condizioni croniche sarebbe auspicabile favorire forme di collaborazione tra queste figure. Ciò è sicuramente vero nel caso del trattamento di una condizione cronica come il diabete mellito di tipo 2, che interessa una gran parte della popolazione e che rientra nella pratica giornaliera del Mmg. In realtà il diabetologo rappresenta forse lo specialista che più si avvicina al Mmg per quel che concerne alcuni modelli di presa in carico. Tale sovrapponibilità dovrebbe quindi rappresentare un elemento facilitante la collaborazione tra queste figure.

La capacità di lavorare in team e di confrontarsi continuamente con diversi professionisti della salute (medici, infermieri, operatori sanitari etc.) dovrebbe essere l’elemento portante per modificare sostanzialmente la figura del Mmg e lasciarsi alle spalle pregiudizi e vecchi sistemi4. Il Mmg in futuro dovrebbe lavorare attivamente con diversi professionisti, fino a definire un vero e proprio microteam che assicuri la presa in carico delle croni-

Prescrizione degli antidiabetici alla medicina generale cità anche alla luce del sempre crescente bisogno di salute in questo ambito.

Questo approccio, per quanto concerne la prescrizione dei farmaci, deve anche prendere in considerazione che il Mmg non può essere estraneo a talune terapie, in termini di gestione e prescrizione delle stesse, ancor più se queste riguardano un’ampia fetta dei suoi assistiti. Per evitare ciò, occorrerebbe agire sul trasferimento della prescrizione di specifiche classi di farmaci alla Mg e al contempo realizzare una formazione e informazione adeguate ad assicurare l’appropriatezza prescrittiva da parte dei Mmg.

Obiettivo: mettere a fuoco evidenze scientifiche e aspetti regolatori-organizzativi per attuare il cambiamento In un contesto così mutato, e ancora in cambiamento, diventa opportuno verificare l’attuale sussistenza delle motivazioni alla base di una limitazione della prescrizione agli specialisti mediante i Pt di taluni farmaci per le condizioni croniche, come ad esempio diverse classi di farmaci antidiabetici, e di conseguenza l’opportunità di estendere la loro prescrizione ai Mmg. Il presente articolo si pone, pertanto, lo scopo di affrontare il problema della trasferibilità della prescrizione dei farmaci antidiabetici alla Mg dal punto di vista scientifico, organizzativo e regolatorio.

Per perseguire questo obiettivo occorre verificare se attualmente per i diversi farmaci antidiabetici sussistano o meno le motivazioni che hanno portato il decisore a limitarne la prescrizione su Pt a cura dello specialista.

Queste possono essere così riassunte:

1. necessità di competenze o esami specifici per la selezione del paziente da trattare; 2. presenza di seri problemi di sicurezza del farmaco in caso di inappropriatezza prescrittiva; 3. opportunità di confermare nella pratica, inizialmente in un contesto specialistico, il rapporto rischio/beneficio del nuovo trattamento; 4. necessità di controllare i costi, visto che l’innovatività è generalmente più costosa.

Nell’articolo vengono quindi affrontate le questioni scientifiche e organizzative per valutare se una o più di queste motivazioni sono ancora valide e fornire gli elementi utili per avviare il processo di estensione della prescrizione dei farmaci antidiabetici al Mmg.

Le evidenze a supporto della trasferibilità della prescrizione degli antidiabetici alla medicina generale Per analizzare correttamente le evidenze scientifiche prodotte sui farmaci antidiabetici negli ultimi decenni è opportuno precisare che nell’ambito della diabetologia non è stato il mondo scientifico a operare un cambiamento, bensì è avvenuta una rivoluzione indotta dal mondo regolatorio. Infatti, tra il 2005 e il 2007 sono comparsi lavori scientifici nei quali si evidenziavano associazioni negative tra alcuni tipi di farmaci antidiabetici ed eventi cardiovascolari5-7. Di conseguenza, nel dicembre 2008, la Food and drug administration (Fda) ha imposto che gli studi sui farmaci antidiabetici, che fino ad allora si ponevano l’obiettivo di dimostrare l’efficacia del farmaco

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I supplementi di Politiche sanitarie sul livello di glicemia o di emoglobina glicata, si occupassero anche degli eventi cardiovascolari nei pazienti inclusi in questi trial8. Ciò ha comportato la necessità di arruolare un gran numero di pazienti; di conseguenza, a partire dal 2008 si è osservato un importante aumento del numero cumulativo dei pazienti inclusi in trial sugli esiti cardiovascolari9.

I primi studi a essere ultimati, che hanno incluso anche pazienti con alto rischio cardiovascolare, sono stati quelli relativi agli inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (Dpp4 inibitori o gliptine). In tutti questi studi, sebbene senza alcuna evidenza di superiorità, i Dpp-4 inibitori hanno dimostrato la non inferiorità rispetto al placebo, perlomeno per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari10-12 . Uno studio più recente (Carmelina trial13) ha confermato tali risultati mostrando che, a fronte di un buon effetto sulla riduzione della emoglobina glicata, non è stato rilevato nessun effetto protettivo per quel che concerne gli eventi cardiovascolari; tuttavia, come richiesto dalle autorità regolatorie, è stato verificato che questi farmaci non arrecano danni cardiovascolari.

Diversamente dal caso dei Dpp-4 inibitori, un’altra classe di farmaci antidiabetici, gli analoghi del glucagon-like peptide-1 (Glp-1 analoghi o incretine), è stata la prima che ha dimostrato una riduzione significativa dell’endpoint combinato a tre eventi (Major adverse cardiovascular events - Mace a 3 punti) che valuta la morte per cause cardiovascolari, l’infarto e l’ictus non fatali (Exscel trial14).

Questi esiti positivi si accompagnano a un profilo di sicurezza di questi farmaci abbastanza tranquillizzante.

Dopo i Glp-1 analoghi sono comparsi gli inibitori del sodium-glucose cotransporter-2

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(Sglt-2 inibitori o glifozine) ed è stato dimostrato come i pazienti trattati con empagliflozin, rispetto a coloro che avevano ricevuto il placebo, presentavano una riduzione statisticamente significativa del classico endpoint di prevenzione cardiovascolare Mace (Empa-Reg trial15). Questi risultati sono stati anche confermati con altri farmaci della stessa classe: canagliflozin (Canvas trial16) e dapagliflozin (Declare trial17), nei quali si conferma anche una riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco.

Pertanto è possibile affermare che nei pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare i Glp-1 analoghi e gli Sglt-2 inibitori hanno dimostrato una superiorità rispetto al gruppo che riceveva il trattamento abituale per il diabete.

Questi risultati positivi sugli esiti cardiovascolari hanno indotto clinici e ricercatori a testare questi farmaci anche in condizioni diverse dal diabete, quali lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale anche in assenza della malattia diabetica.

Nel trial Dapa-Hf18 è stata dimostrata una riduzione importante della morte cardiovascolare, così come dell’ospedalizzazione e delle visite urgenti per scompenso cardiaco, non solo nei pazienti con scompenso cardiaco e diabete di tipo 2, ma anche nei soggetti con il solo scompenso cardiaco. Questi esiti positivi per i pazienti con scompenso cardiaco in assenza di diabete stanno emergendo anche per l’empagliflozin (EmperorReduced trial19) per il quale è stata dimostrata una riduzione dell’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, oltre che degli esiti correlati alla ospedalizzazione per scompenso. Empagliflozin è stato valutato anche per diversi endpoint relativi alla fun-

Prescrizione degli antidiabetici alla medicina generale zionalità renale e ha mostrato di determinare una perdita di funzionalità renale inferiore rispetto al gruppo placebo.

Proprio in virtù di questi risultati, gli inibitori Sglt-2 recentemente sono stati testati anche nella popolazione con malattia renale cronica. Infatti uno studio (Dapa-Ckd trial20) ha evidenziato come i pazienti con pregressa malattia renale cronica, con o senza diabete, trattati con dapagliflozin presentavano un minor declino della filtrazione glomerulare rispetto a quelli trattati con placebo, oltre a una riduzione della mortalità totale. Risultati analoghi si attendono da un altro studio in corso con empagliflozin (Empa-Kidney trial21).

Dai trial passati in rassegna emerge una chiara evidenza di superiorità dei nuovi farmaci antidiabetici (in particolare degli inibitori Sglt-2) rispetto alle precedenti terapie, in particolare per quel che concerne i pazienti ad alto rischio cardiovascolare e nello specifico coloro con scompenso cardiaco e insufficienza renale.

Alla luce di queste evidenze non è possibile sostenere nessuna delle motivazioni sopra riportate che dovrebbero essere alla base della limitazione della prescrizione di questi farmaci ai soli specialisti. Nel complesso, i trial sopra descritti non hanno riportato la necessità di esami specifici per ritenere il paziente eleggibile alla terapia con questi antidiabetici (‘motivazione 1’). In aggiunta non sono stati rilevati particolari problemi di sicurezza che dovrebbero richiedere la limitazione della prescrizione ai soli specialisti (‘motivazione 2’); dai trial emerge, infatti, un profilo di sicurezza di questi farmaci altamente tranquillizzante e sicuramente meno problematico di quello dei farmaci

antidiabetici tradizionali che i Mmg possono già prescrivere. Inoltre non ci sarebbe motivo di testare l’efficacia nella pratica clinica di questi farmaci considerando il solo setting specialistico (‘motivazione 3’), anzi considerando l’ampio numero di pazienti visitati dal Mmg sarebbe meglio testarla nella popolazione di assistiti della Mg. Infine, per quanto riguarda il possibile controllo dei costi connessi a queste terapie (‘motivazione 4’), una volta accertata la loro sostenibilità economica complessiva, in termini di riduzione di altre voci di costo quali quelle connesse alle ospedalizzazioni, verrebbe meno anche questa potenziale motivazione.

Gli aspetti regolatoriorganizzativi a supporto della trasferibilità della prescrizione degli antidiabetici alla medicina generale Il quadro delle evidenze sopra delineato si inserisce in un più ampio percorso di studio e ricerca intrapreso da Fondazione Ricerca e Salute (ReS) riguardante la gestione della terapia del diabete e l’organizzazione dell’intero percorso di cura. Il primo passo di questo percorso ha riguardato la realizzazione di un documento di consenso sul ‘Progetto Diabete’ che delinea la presa in carico del paziente diabetico in un’ottica di continuità assistenziale22. L’importanza di questo documento è connessa al fatto che esso rappresenta la sintesi del punto di vista dei Mmg, dei diabetologi, dei ricercatori e degli esperti dell’ambito regolatorio. Tutte queste figure concordano sulla necessità di eliminare le difformità nella prescrizione dei diversi

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I supplementi di Politiche sanitarie farmaci antidiabetici (alcuni farmaci in fascia A e prescrivibili dal Mmg e altri con Pt e prescrivibili dai soli specialisti) in quanto impattano sul percorso di cura del paziente.

Sempre all’interno di questo percorso sui farmaci antidiabetici, Fondazione ReS ha intrapreso progetti di ricerca volti a una lettura integrata dei dati sanitari amministrativi con i dati della Mg. Una lettura integrata di questo tipo consentirebbe di creare un bagaglio informativo utile ai fini del miglioramento della appropriatezza prescrittiva e della governance di tutti i farmaci antidiabetici. Quindi, per poter attuare l’estensione della prescrizione alla Mg dei farmaci antidiabetici è fondamentale prevedere un sistema di generazione di dati, tramite apposite piattaforme informatiche, in modo da monitorare processi ed esiti (efficacia e sicurezza dei farmaci, appropriatezza nella prescrizione, eventi clinici associati) e fornire sia all’ente regolatore sia al mondo scientifico una serie di evidenze derivanti dal mondo reale. Questo passaggio è cruciale per dimostrare il plusvalore della Mg nella possibilità di prescrivere e monitorare adeguatamente le terapie croniche nel loro complesso, comprese le categorie di farmaci di recente autorizzazione il cui profilo di beneficio-rischio si completa attraverso un impiego allargato e non selezionato a priori attraverso l’accesso alla medicina di secondo livello. È del tutto evidente che non si può procedere a un atto che allarghi la responsabilità prescrittiva ai Mmg per classi di farmaci che finora erano state in larga misura estranee alla Mg senza assicurare al contempo un’informazione e una formazione adeguata ai nuovi soggetti che dovranno gestirli. Tale processo formativo dovrebbe essere operato

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da enti pubblici o strutture terze in modo da essere aggiuntivo rispetto a quanto già fatto dalle aziende farmaceutiche. Il progetto formativo, condiviso con la Mg, potrebbe essere supportato da un fondo creato appositamente alla stregua del fondo del 5% di Aifa per la ricerca indipendente23.

L’estensione della prescrivibilità dei nuovi farmaci antidiabetici alla Mg pone necessariamente la questione della riclassificazione delle modalità di prescrizione e del regime di rimborsabilità di questi farmaci. Infatti, l’eliminazione della prescrizione su Pt a cura della specialista richiederebbe la definizione di una apposita Nota Aifa, utile a garantire l’appropriatezza d’uso di questi farmaci, limitandone la rimborsabilità in determinate condizioni, in analogia a quanto di recente fatto da Aifa per gli anticoagulanti orali diretti24. Occorre considerare che il passaggio di questi farmaci dagli acquisti diretti alla convenzionata, con la distribuzione da parte della farmacia, comporterebbe un aggravio economico dovuto alla quota da riconoscere alla farmacia. Tuttavia, un sistema di questo tipo non sarebbe sostenibile per i farmaci innovativi ad alto costo, tra i quali rientrano anche alcuni antidiabetici. Per scongiurare questo aumento occorrerebbe ipotizzare un sistema innovativo in cui il farmaco viene acquistato al prezzo exfactory e al farmacista viene riconosciuta una fee per prestazione e non una percentuale sul prezzo dei farmaci. Ciò rappresenterebbe una vera e propria rivoluzione e consentirebbe di iniziare ad applicare le nuove modalità di remunerazione delle farmacie previste dall’art. 15 comma 2 della Legge 135/201225.

Prescrizione degli antidiabetici alla medicina generale

Conclusione Nell’articolo sono illustrati tutti gli elementi, dalle evidenze scientifiche alle questioni regolatorie e organizzative, per poter avviare il processo di estensione della prescrizione dei farmaci antidiabetici alla medicina generale e modificare quindi il modello di prescrizione di questi farmaci (vedi figura), al pari di quanto recentemente intrapreso da Aifa per gli anticoagulanti orali diretti.

Questo passaggio tecnico, che può essere attuato anche senza aggravio di spesa, permetterebbe di riconoscere effettivamente il plusvalore che può dare la Mg su tutti i fronti: dalla gestione clinica dei pazienti alla generazione di evidenze e quindi alla valutazione della sostenibilità economica e so-

ciale. Pertanto questo discorso è valido non solo per i farmaci antidiabetici ma anche per tutti quei farmaci impiegati per il trattamento delle condizioni croniche e per i quali non sussistano le motivazioni per limitarne la prescrizione ai soli specialisti mediante Pt. Proprio in virtù di quanto è accaduto nella prima ondata della pandemia da Covid-19, non è pensabile affrontare la questione dell’ottimizzazione della cura tenendo fuori delle figure professionali come quella dei Mmg che rappresentano il fondamento e la centralità delle cure primarie. Quindi le azioni volte a rafforzare il ruolo di queste figure all’interno del Ssn dovrebbero essere attentamente valutate dalle istituzioni centrali come il Ministero della Salute e dall’Aifa.

Dal modello attuale al nuovo modello di prescrizione degli antidiabetici (AD).

Modello attuale di prescrizione degli antidiabetici NUOVI AD DPP-4 GLP-1 SGLT-2

Necessità di esami specifici Problemi di safety Effectiveness nella pratica

AD TRADIZIONALI Biguanidi Sulfoniluree Glinidi Glitazoni Insuline

Controllo dei costi

Specialisti

Mmg

Nuovo modello di prescrizione degli antidiabetici NUOVI AD DPP-4 GLP-1 SGLT-2

Generazione di evidenze real world mediante piattaforma web Formazione/Informazione

AD TRADIZIONALI Biguanidi Sulfoniluree Glinidi Glitazoni Insuline

Strumenti di governo dei costi

Specialisti

Mmg

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I supplementi di Politiche sanitarie Ormai sono mature le condizioni professionali, politiche e regolatorie per estendere la prescrivibilità di tutti gli antidiabetici alla medicina generale; questo passaggio, però, non deve essere interpretato come la chiusura di un processo, bensì come l’inizio di un nuovo processo in cui far convergere prescrizione, formazione e ricerca.

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SPS n. 2, 2020 Supplemento a Politiche sanitarie, vol. 21, n. 4 - 2020 www.politichesanitarie.it © 2020 Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8, 00138 Roma telefono: 06 862 821 - fax: 06 862 822 50 pensiero@pensiero.it - www.pensiero.it www.facebook.com/PensieroScientifico Tutti i diritti sono riservati per tutti i Paesi.

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