Il beclometasone dipropionato: efficacia e sicurezza della somministrazione mediante nebulizzazione

MARIANGELA TOSCA, GIOVANNI A. ROSSI

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Il beclometasone dipropionato: efficacia e sicurezza della somministrazione mediante nebulizzazione

MARIANGELA TOSCA1, GIOVANNI A. ROSSI1

1Dipartimento di Pediatria, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova. Pervenuto il 21 ottobre 2022. Accettato il 24 ottobre 2022.

Riassunto. L’avvento dai corticosteroidi per via inalatoria (inhaled corticosteroids - ICS) ha rivoluzionato la gestione dell’asma, rappresentando oggi il cardine del trattamento di questa condizione patologica. Questi farmaci, infatti, hanno ampiamente dimostrato di possedere un alto grado di efficacia e sicurezza. Il beclometasone dipropionato (BDP) è la prima molecola testata nei primi anni Settanta. Quando somministrato tramite nebulizzatori o inalatori pressurizzati predosati (pMDI), il BDP è risultato essere efficace nel ridurre la frequenza e la severità dei sintomi in pazienti asmatici, anche in quelli precedentemente trattati con corticosteroidi a basso dosaggio per via orale. Il farmaco è stato così prodotto per essere somministrato per nebulizzazione o tramite pMDI. I nebulizzatori sono uno strumento pratico ed efficiente nel somministrare farmaci per via inalatoria in pazienti con tutti i gradi di severità della malattia e appartenenti a tutte le età, ed è particolarmente utile in coloro che non sono in grado di utilizzare correttamente gli altri dispositivi inalatori. L’aerosolizzazione di BDP, quando generata da nebulizzatori pneumatici moderni, è in grado di erogare particelle con un valore mediano del diametro aerodinamico di massa (MMAD) di 2,9-3,7 µm. Questa caratteristica rende possibile la deposizione del farmaco a livello delle vie aeree di piccolo calibro, e riduce notevolmente la quota di farmaco depositata in orofaringe, migliorando la farmacocinetica di questa molecola. La presente rassegna si propone di analizzare i fattori che influenzano l’efficacia e la sicurezza degli ICS, valutando poi nel dettaglio le peculiarità del BDP somministrato mediante nebulizzazione.

Parole chiave. Asma, cortisonici per inalazione, farmacocinetica, nebulizzatori, terapia.

Beclomethasone dipropionate: efficacy and safety of the administration by nebulization.

Summary. The advent of inhaled corticosteroids (ICS) brought a revolution in the management of asthma, representing now the cornerstone in this pathological condition treatment. Indeed, these drugs have clearly shown to possess a high degree of both efficacy and safety. Beclomethasone dipropionate (BDP) is the first molecule tested in the early 1970s. When administered via nebulizers or pressurized metered-dose inhalers (pMDI), BDP was found to be effective in reducing the symptoms frequency and severity in asthmatic patients, even in those previously treated with low-dose oral corticosteroids. The drug was thus produced to be administered by nebulization or via pMDI. Nebulizers are a practical and efficient tool for administering inhaled drugs in patients of all degree of severity and belonging to all ages, but are especially useful for those unable to utilize other inhaler devices correctly. BDP aerosolization, when generated by modern pneumatic nebulizers, can deliver particles with a mass median aerodynamic diameter (MMAD) value of 2.9-3.7 µm. This ability allows the deposition of the drug in small caliber airways, and considerably reduces the amount of drug deposited in the oropharynx, thus improving this molecule pharmacokinetics. This review aims to analyze the factors influencing the efficacy and safety of ICS, evaluating in detail the characteristics of BDP administered by nebulization.

Key words. Asthma, inhaled corticosteroids, nebulizers, pharmacokynetics, therapy.

Introduzione

La somministrazione di farmaci per via inalatoria, impiegata per molti secoli, è stata sempre più utilizzata negli ultimi anni, sia per la disponibilità di molecole con attività specifica sulle vie aeree, sia per le numerose innovazioni tecnologiche1. Queste hanno aumentato l’efficienza delle tre categorie di dispositivi disponibili nella pratica clinica: gli aerosol predosati in bombolette pressurizzate, gli inalatori di polvere secca e i nebulizzatori. La somministrazione di farmaci per via inalatoria rappresenta il cardine del trattamento farmacologico di numerose patologie dell’apparato re-

spiratorio e, in particolare, di broncodilatatori e steroidi topici nell’asma bronchiale2,3. Le recenti linee guida internazionali hanno ribadito il concetto che l’asma è solitamente caratterizzato da un’infiammazione cronica delle vie aeree. Nei soggetti predisposti è l’infiammazione a provocare gli episodi ricorrenti di dispnea, l’ostruzione, spesso reversibile, del flusso aereo e l’iperreattività bronchiale, sintomi che caratterizzano questa malattia4,5. Poiché l’infiammazione è una componente precoce e persistente dell’asma, i corticosteroidi per inalazione (inhaled corticosteroids - ICS) sono universalmente riconosciuti essere i farmaci più efficaci per il trattamento a lungo termine dell’asma persistente4,5. Gli ICS riducono l’infiammazione delle

vie aeree, migliorando il controllo dei sintomi e riducendo le esacerbazioni, indipendentemente dall’età dei pazienti e dalla gravità dell’asma4-11. Il successo della gestione dell’asma con farmaci per via inalatoria dipende dall’attività del farmaco, dalle sue proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, a loro volta influenzate dall’efficienza del dispositivo utilizzato per l’erogazione4,5,12,13. La somministrazione degli ICS, e la loro successiva biodisponibilità sistemica, è influenzata dalle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche della molecola che, come vedremo, dipendono in maniera significativa anche dalle caratteristiche dell’aerosol prodotto dal dispositivo utilizzato per l’erogazione4,12,13. Le revisioni sistematiche sull’argomento concludono che non vi sono differenze significative di efficacia tra i sistemi di erogazione disponibili nella pratica clinica, a condizione però che il paziente utilizzi correttamente il dispositivo14-17. L’efficacia clinica degli ICS è condizionata però da alcuni limiti legati ai possibili effetti collaterali, dovuti alla biodisponibilità del farmaco. Per gli ICS, questi sono certamente meno frequenti e meno gravi, rispetto a quelli che si osservano con gli steroidi somministrati per via orale, ma possono limitare considerevolmente l’aderenza al trattamento, specie nei pazienti in età pediatrica, negli adolescenti e nelle persone anziane4,13,18. Pertanto, l’efficacia della terapia deve associarsi a un buon profilo di sicurezza4,13,18. Tra le varie molecole disponibili per il trattamento dell’asma, il beclometasone dipropionato (BDP) rappresenta una possibile “prima scelta” poiché questa molecola, che vanta un’esperienza di impiego pluridecennale, presenta un ottimo profilo di efficacia e di sicurezza18,19.

BDP per inalazione nell’asma: cenni storici

Il primo uso documentato della nebulizzazione di farmaci per l’asma risale al 1912, quando Ephraım usò l’adrenalina nel trattamento dell’asma acuto20. I corticosteroidi furono poi somministrati per la prima volta per inalazione negli anni ’40, quando Robert Tiffeneau, un medico, farmacologo e fisiologo francese, dimostrò che l’utilizzo di idrocortisone nebulizzato era in grado di produrre lievi miglioramenti clinici nei pazienti con asma21. La successiva introduzione di corticosteroidi capaci di agire direttamente sulle vie aeree, con effetti sistemici minimi, ha portato a sostanziali miglioramenti nel trattamento aerosolico dell’asma22. Il BDP è stato il primo corticosteroide per via inalatoria testato agli inizi degli anni Settanta in pazienti con asma bronchiale. Somministrato mediante nebulizzatori o aerosol predosati in bombolette pressurizzate, il BDP si è dimostrato efficace nel ridurre i sintomi negli adulti e nei bambini con asma, anche in quelli precedentemente trattati con corticosteroidi orali a basso dosaggio22-28.

Caratteristiche farmacologiche e farmacodinamiche del BDP

I profili di efficacia e sicurezza dell’ICS sono definiti dalle loro proprietà fisico-chimiche che influenzano i relativi profili farmacologici (PK) e farmacodinamici (PD)29-31. Le caratteristiche degli ICS che possono determinarne l’efficienza, la sicurezza e la tollerabilità sono: le dimensioni delle particelle erogate dal dispositivo, il tempo di persistenza del farmaco nelle vie aeree, il metabolismo epatico al primo passaggio e il metabolismo plasmatico, l’elevata affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi della molecola e la sua lipofilia. Il beclometasone-17,21-dipropionato (17,21-BDP) è un corticosteroide clorurato sintetico che è stato ottenuto dall’esterificazione del beclometasone con l’acido propionico, per aumentarne la lipofilia31. Questa caratteristica è in grado di prolungare il tempo di ritenzione nelle vie aeree, permettendo così un rilascio lento e progressivo del farmaco, con conseguente maggiore durata d’azione32. La lipofilia facilita anche l’attraversamento del doppio strato lipidico della membrana cellulare, favorendo l’entrata del composto nella cellula e il legame ai recettori specifici intracitoplasmatici32. Il beclometasone possiede un alto grado di lipofilia (p=4,59 log) e un tempo di ritenzione polmonare di 9-15 ore33,34. Gli effetti farmacologici degli ICS sono mediati dall’affinità per i recettori dei glucocorticoidi: maggiore è l’affinità, maggiore è l’attività antinfiammatoria, ma anche il rischio di provocare effetti sistemici29-31,33-35. Il BDP possiede un’affinità recettoriale relativa (RRA) pari a 53, quando espressa rispetto al riferimento 100, il valore del desametasone. Tuttavia, dopo l’inalazione, il 95% della molecola viene idrolizzata dalle esterasi polmonari nel metabolita attivo, il monoestere beclometasone-17-monopropionato (17-BMP), che possiede una RRA di 1.345 (figura 1)31,36. Le esterasi che attivano il BDP in 17-BMP sono presenti in misura minore nell’orofaringe e nel fegato, rispetto ai polmoni, e questa caratteristica riduce la quota di farmaco attivo che viene assorbita37. L’attivazione specifica nel polmone migliora significativamente l’indice terapeutico del BDP, riducendo il rischio di effetti collaterali extrapolmonari e sistemici32. La stabilità del legame del 17-BMP ai recettori dei glucocorticoidi nel polmone umano è elevata: solo il 10% circa del 17-BMP viene idrolizzato entro due ore dalla erogazione a beclometasone (BOH), molecola che possiede una bassa RRA, pari a 0,9, mentre nelle ore successive la progressiva conversione del 17-BMP in BOH interessa più del 90% della dose inalata31,33-36. Poiché solo il farmaco libero da legami con le proteine plasmatiche può interagire con il recettore dei corticosteroidi, è importante tenere presente le concentrazioni plasmatiche del farmaco non legato alle proteine. I livelli plasmatici di

Figura 1.

BDP immodificato e libero sono trascurabili perché la quota di BDP ingerita, che viene assorbita a livello intestinale e che raggiunge la circolazione sanguigna, si lega fortemente alle proteine plasmatiche (87%). La ridotta quota libera ha poi comunque una emivita plasmatica breve (0,1-0,5 h) perché viene efficacemente convertita dal fegato e nel plasma nei metaboliti meno attivi beclometasone-21-monopropionato (21-BMP, RRA=0,9) e BOH che, grazie un valore elevato di clearance (150-230 l/h], vengono rapidamente eliminati con la bile (figura 1)33. L’alto indice terapeutico del BDP inalato deriva quindi dalla combinazione tra l’elevata potenza locale nel polmone e la rapida inattivazione metabolica del BDP e dei suoi metaboliti, in particolare del 17-BMP, quando questi raggiungono la circolazione sistemica31,36. Ciò può spiegare l’elevata efficacia e l’elevato profilo di tollerabilità osservato negli studi clinici.

Meccanismi d’azione del BDP

Gli ICS sono i farmaci più efficaci usati nell’asma per ridurre l’infiammazione delle vie aeree. Questo effetto

è essenzialmente ottenuto tramite la down-regulation della sintesi delle proteine pro-infiammatorie, ma anche attraverso alcuni cambiamenti strutturali, come la diminuzione dell’aumentata vascolarizzazione della parete bronchiale osservabile nei pazienti con asma32,33. Le azioni degli ICS sono suddivise in azioni ritardate (che impiegano ore o giorni), mediate da meccanismi genomici necessari per modificare l’espressione proteica, e in azioni rapide (osservabili entro secondi o minuti), mediate dall’interazione con i recettori dei glucocorticoidi presenti principalmente nella membrana delle cellule, con meccanismi non genomici33. Le azioni genomiche sono mediate dai recettori intracellulari dei glucocorticoidi (GR), che alterano la trascrizione delle proteine attraverso il legame diretto con il DNA o, indirettamente, attraverso l’inattivazione dei fattori di trascrizione37. A livello cellulare, gli ICS riducono il numero e l’attivazione delle cellule pro-infiammatorie nelle vie aeree, e modulano le funzioni pro-infiammatorie delle cellule epiteliali bronchiali38-40. Nei pazienti con asma, il BDP è in grado di ridurre significativamente l’espressione delle citochine pro-infiammatorie, il numero e l’attivazione degli eosinofili, nonché l’iperreattività bronchiale

Il destino del beclometasone dipropionato somministrato per inalazione

Figura 1. Il destino del beclometasone dipropionato (BDP) somministrato per inalazione e l’affinità recettoriale relativa (RRA) dei suoi metaboliti. Quando viene inalato, il 95% del BDP è rapidamente trasformato in beclometasone 17-monopropionato (17-BMP) dalle esterasi delle cellule presenti nei tessuti broncopolmonari. La stabilità del 17-BMP nel polmone umano è elevata: nelle due ore successive all’inalazione solo circa il 10% del 17-BMP è idrolizzato a beclometasone (BOH), molecola con una bassa ARR (76), mentre nelle ore successive la conversione del 17-BMP in BOH interessa più del 90% della dose inalata. La quota di BDP ingerita viene esterificata a 17-BMP dal fegato, organo che è deputato anche a convertire il 17-BMP presente nella circolazione sistemica in metaboliti meno attivi, il 21-BMP (ARR=0,9) e il BOH, che vengono poi eliminati con la bile.

M. Tosca, G.A. Rossi: Il beclometasone dipropionato: efficacia e sicurezza della somministrazione mediante nebulizzazione

all’istamina41. Le azioni non genomiche sono attivate dall’interazione specifica degli ICS con i GR presenti nella membrana cellulare e nel citoplasma, o con interazioni non specifiche con i doppi strati fosfolipidici delle membrane cellulari32. I GR legati alla membrana sono presenti nelle cellule mononucleate del sangue periferico e, a livello respiratorio, nelle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni e in altre cellule strutturali delle vie aeree42. È stato dimostrato che l’attivazione dei GR di membrana induce effetti rapidi sulle proprietà fisico-chimiche della membrana cellulare e, in particolare, inibisce l’assorbimento di noradrenalina da parte delle cellule muscolari lisce delle arterie bronchiali43. Gli IGS potenziano poi l’effetto fisiologico della noradrenalina, inibendone l’assorbimento presinaptico e/o postsinaptico e sovraregolano i recettori adrenergici postsinaptici44. Questi effetti sono in grado di aumentare la durata del segnale vasocostrittore indotto dalla noradrenalina, diminuendo il flusso sanguigno nelle vie aeree, come osservato in soggetti sani e asmatici dopo inalazione di corticosteroidi. Questa azione vasocostrittrice acuta è stata dimostrata anche dopo inalazione di BDP45, mentre un’inibizione acuta della broncocostrizione è stata rilevata su fette di polmone equino esposte al leucotriene C446. Gli effetti inibitori degli ICS sul processo di rimodellamento delle vie aeree sembrano manifestarsi solo con la terapia a lungo termine. Per esempio, un trattamento di 6 mesi con una dose giornaliera di 800 µg di BDP è stato in grado di ridurre il numero dei vasi sanguigni e dell’area vascolare nei pazienti con asma47.

La somministrazione di farmaci per via inalatoria

con un MMAD di 0,43-3,3 μm hanno più probabilità di raggiungere le vie aeree periferiche e gli alveoli, le particelle con un MMAD di 3,3-4,7 μm si depositano nelle vie aeree di medio-grosso calibro, trachea e bronchi, mentre le particelle con MMAD superiore a 5,8-10 μm si depositano prevalentemente nel rinofaringe (figura 2)33,48. Pertanto, per i farmaci antinfiammatori inalatori come gli ICS, la distribuzione delle particelle con un MMAD di 1-5 μm è indicata per il trattamento delle patologie delle vie aeree inferiori, mentre aerosol con MMAD superiori a 10 μm sono indicati per le patologie delle vie aeree superiori. La massima deposizione periferica si ottiene poi con una frequenza respiratoria attorno ai 12-14 atti/minuto32,33,48 mentre, a parità di volume corrente, l’aumento della frequenza respiratoria determina un maggiore accumulo di particelle a livello dell’orofaringe e una minore deposizione distale del farmaco, come accade durante il pianto49. La deposizione di aerosol polmonare attraverso la respirazione nasale durante l’allattamento con una maschera dotata di ciuccio è simile a quella osservata nei neonati che respirano normalmente utilizzando una maschera convenzionale, e risulta paragonabile ai dati ottenuti nei modelli di respirazione nasale in un neonato49,50

I pMDI

Il BDP è disponibile in tre diverse formulazioni che permettono di erogare il farmaco con aerosol predosati in bombolette pressurizzate (pMDI), con inalatori di polvere (DPI) e con i nebulizzatori15. Nei pMDI il farmaco è contenuto in forma solubile o in sospensione in uno o più propellenti gassosi liquefatti e viene rilasciato attraverso un sistema che ne controlla il volume quan-

Valore mediano del diametro aerodinamico di massa (MMAD) delle particelle nebulizzato e la sua deposizione nelle vie aeree

Come già riportato, le revisioni sistematiche e gli studi clinici disponibili concludono che non vi è differenza significativa per quanto riguarda gli effetti clinici tra i diversi sistemi di somministrazione degli ICS, a condizione che il paziente utilizzi correttamente il dispositivo14-17. Infatti, il più recente documento GINA4 conferma che, nella pratica clinica, la scelta del farmaco e del sistema di erogazione deve basarsi non solo sull’effetto ottenuto sul controllo dei sintomi, ma anche sulle preferenze del paziente e su considerazioni pratiche, che devono comprendere la capacità di utilizzare il sistema di erogazione e l’aderenza alla terapia. Il sistema di inalazione ideale dovrebbe essere di facile utilizzo per pazienti di qualsiasi età e nei vari stadi della malattia. L’erogatore dovrebbe poi essere in grado di generare particelle di dimensioni tali da consentire una distribuzione ottimale del farmaco nelle vie aeree, riducendo così al minimo la quantità depositata sull’orofaringe e poi ingerita12-14. La dimensione delle particelle di aerosol è generalmente indicata come diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD). Le particelle

Figura 2.

Figura 2. Le dimensioni delle particelle di un farmaco nebulizzato e la sua deposizione nel tratto respiratorio. Solo le particelle con un diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD) <5 mm raggiungono le vie aeree inferiori.

do viene premuto l’erogatore15,33. A causa di problemi ambientali, il gas propellente usato in passato, il clorofluorocarburo (CFC), è stato sostituito con gli idrofluoroalcani (HFA). Nella formulazione HFA il BDP è in soluzione, anziché in sospensione, e il pMDI genera una “nube” contenente particelle di dimensioni minori che viene vaporizzata con una velocità ridotta, concedendo al paziente più tempo per coordinare l’attivazione dell’erogatore con l’atto inspiratorio, migliorando così la deposizione polmonare33,51. Uno dei principali limiti nell’uso dei pMDI è il coordinamento dell’attivazione dell’erogatore con l’inalazione. I pazienti, specie quelli in età pediatrica e gli anziani, possono anche avere difficoltà a usare correttamente l’erogatore, mentre la bassa temperatura dell’aerosol generato può causare l’interruzione dell’inalazione da parte del paziente quando la nube vaporizzata colpisce la parte posteriore del faringe (“effetto da freon freddo”)52. Per superare questi limiti, sono stati progettati dei “distanziatori” , o “camere di espansione” con valvola, che hanno lo scopo di ridurre l’elevata deposizione di farmaco nell’orofaringe, di eliminare l’effetto da freon freddo e di incrementare l’efficienza dell’erogatore, favorendo la coordinazione tra attivazione e inalazione52. Studi clinici hanno poi dimostrato la validità della riformulazione del BDP, usando l’HFA come propellente, che si traduce in una maggiore efficacia sul controllo dei sintomi nell’asma e nella tosse post-infettiva persistente33. Il controllo dei sintomi e il miglioramento dell’ostruzione delle vie aeree sono stati ottenuti con basse dosi di HFA-BDP nei bambini e negli adulti con asma da lieve a moderato53,54.

I nebulizzatori

Questi erogatori sono uno strumento pratico per somministrare farmaci per via inalatoria, specie a lattanti e bambini e, in generale, a pazienti non in grado di utilizzare correttamente gli altri dispositivi inalatori. Esistono tre tipi di nebulizzatori, classificati in base al meccanismo che consente di produrre la nebulizzazione: quelli pneumatici, quelli a ultrasuoni e quelli mesh. I nebulizzatori pneumatici a pistone sono formati da un compressore e da un’ampolla. Il compressore eroga un flusso d’aria che nell’ampolla viene forzato attraverso un piccolo orifizio, producendo così la nebulizzazione del farmaco. I compressori utilizzano le moderne ampolle nelle quali il flusso è incrementato dall’inspirazione, permettendo così di erogare circa il 70% del nebulizzato al paziente55 I nebulizzatori a ultrasuoni impiegano un vibratore piezoelettrico che genera vibrazioni ad alta frequenza (2-3 milioni al secondo). Queste, trasferite al farmaco, danno luogo alla nebulizzazione. I nebulizzatori mesh utilizzano un elemento vibrante che spinge il farmaco attraverso una sottile membrana contenente dei fori microscopici, generando così un aerosol composto

da minuscole goccioline. In generale, i nebulizzatori a ultrasuoni e quelli mesh non riescono a nebulizzare efficacemente i farmaci in sospensione, come la maggior parte di quelli a base di cortisone56,57. Per questo motivo, la grande maggioranza degli studi effettuati per valutare l’efficacia e la sicurezza degli ICS si riferisce a dati ottenuti con la somministrazione tramite nebulizzatori pneumatici. Per quanto riguarda il BDP, la confezione per nebulizzazione multidose originale è stata sostituita in Italia nel 2003 con quella in fiale monodose sterili, senza conservanti. Il cambiamento si è reso necessario per conformarsi a una nuova linea guida sugli standard di produzione rilasciata dalla Food and Drug Administration (FDA) [CFR Part 200 [Docket No. 96N-0048] RIN 0910-AA88 Sterility Requirement for AqueousBased Drug Products for Oral Inhalation]. L’aerosolizzazione di BDP generata dai nebulizzatori pneumatici moderni è in grado di erogare particelle con un MMAD di 2,9-3,7 µm, facilitando così la deposizione a livello polmonare, e riducendo notevolmente la quota di farmaco depositato in orofaringe58,59. Anche nel più recente documento GINA4 viene confermato che, non solo in età pediatrica ma anche negli adulti, il nebulizzatore con mascherina o con boccaglio è un’alternativa all’opzione preferita, rappresentata dal pMDI con spaziatore, da considerare dopo aver valutato la capacità del soggetto di coordinare l’attivazione con l’inalazione4. L’efficienza della nebulizzazione degli ICS dipende non solo dalle caratteristiche del nebulizzatore, ma anche da quelle della molecola. Questo è stato dimostrato da uno studio che ha valutato la presenza di eventuali differenze nella distribuzione granulometrica delle particelle <5 µm, prodotti da 4 nebulizzatori [Clenny (MEDEL), Turbo Boy/LC Plus (PARI), Nebula Nuovo/MB5 (MARKOS MEFAR) e Maxaer (ARTSANA) compressor/Sidestream (Medic-Aid Ltd.)]60. Quando sono stati confrontati quattro ICS, si è visto che la percentuale di particelle nel range respirabile (<5 µm) era alta (>90%) per tutti i nebulizzatori quando si usavano BDP e budesonide (BUD), mentre questa efficienza si raggiungeva per flunisolide solo con Clenny e Maxaer e, per fluticasone (FP), solo con Clenny, Turbo Boy e Maxaer60.

I vantaggi della nebulizzazione

I nebulizzatori non richiedono la coordinazione del paziente, non richiedono il controllo degli atti respiratori, sono efficaci durante la respirazione a volume corrente e, come vedremo, possono essere utilizzati anche in emergenza (figura 3). Inoltre, non usano propellenti e consentono di erogare alte dosi di corticosteroide, di somministrare contemporaneamente ossigeno supplementare e di trattare sia le vie aeree superiori sia quelle inferiori 15,16,61. Con i nebulizzatori è anche possibile somministrare efficacemente

M. Tosca, G.A. Rossi: Il beclometasone dipropionato: efficacia e sicurezza della somministrazione mediante nebulizzazione

Possono erogare particelle con un MMAD di 2,9-3,7µm

Consentono la somministrazione contemporanea di O2

Consentono di erogare cocktail di farmaci

Consentono di trattare le vie aeree superiori e inferiori

Consentono di erogare alte dosi di farmaci

Non usano propellenti per nebulizzare i farmaci

Sono efficaci durante la respirazione corrente

Non richiedono coordinazione da parte del paziente

Non richiedono il controllo degli atti respiratori

Possono essere utilizzati in emergenza durante le riacutizzazioni

Figura 3. Caratteristiche e vantaggi della somministrazione di farmaci con nebulizzatori pneumatici.

cocktail di farmaci, come dimostrato da uno studio in vitro, effettuato per valutare le conseguenze della miscelazione di farmaci sulla quantità e le caratteristiche dell’aerosol generato. Sono state utilizzate due differenti ampolle (SideStream e VentStream-Pro) e due miscele di farmaci (beclometasone + salbutamolo + ipratropio e BUD + albuterolo + ipratropio)62. Con SideStream, ma solo saltuariamente con VentStreamPro, la miscelazione tendeva a ridurre la nebulizzazione di farmaci e ad aumentare il MMAD, ma l’entità della nebulizzazione rimaneva sempre soddisfacente e i valori di MMAD rientravano nell’intervallo respirabile. Come tutti gli erogatori, anche i nebulizzatori presentano svantaggi e vantaggi15. Tuttavia, gli svantaggi precedentemente segnalati (essere ingombranti e difficili da trasportare, richiedere parecchio tempo per l’erogazione dei farmaci, necessitare di una fonte di energia elettrica, essere rumorosi e scarsamente efficienti) sono stati superati dai moderni apparecchi. Grazie alle caratteristiche dei nebulizzatori di nuova generazione, più efficienti, più silenziosi e più veloci nella somministrazione dei farmaci, l’uso di questi dispositivi sta diventando sempre più comune nella pratica clinica20,63. Per la facilità di impiego, una migliore compliance può essere ottenuta con la terapia nebulizzata rispetto a quella osservabile dopo prescrizione di un regime terapeutico comprendente l’uso di diversi pMDI, specie in età pediatrica64. Un recente studio osservazionale65 ha rilevato che, in bambini valutati al pronto soccorso, gli ICS nebulizzati avevano ridotto del 53% il rischio di ospedalizzazione ricorrente. In uno studio effettuato in Cina66, sono state valutate le risposte a un questionario con

17 domande relative alla terapia nebulizzata, inviato a 1.328 ospedali o cliniche di tre livelli: terziario, secondario e primario. Si è constatato che la terapia nebulizzata era stata utilizzata nel 91,1% degli ospedali e, in particolare, nel 68,8% e nel 41,5% rispettivamente per il trattamento dell’asma e della BPCO. Nell’86,5% dei questionari veniva affermato che la terapia nebulizzata poteva essere utilizzata per i pazienti con esacerbazione acuta, e nel 27,5% anche per il trattamento di pazienti in condizioni stabili. I farmaci più comunemente utilizzati erano i broncodilatatori a breve durata d’azione, seguiti da corticosteroidi, mucolitici e antibiotici. In una revisione sistematica e in una meta-analisi67 sono stati esaminati 89 studi randomizzati, pubblicati dal gennaio 1996 al marzo 2008. Lo scopo era di confrontare l’efficacia degli ICS somministrati per un minimo di 4 settimane a neonati e bambini in età prescolare con dispnea o asma ricorrenti. I bambini trattati con ICS (>38% con nebulizzatore) avevano avuto un numero significativamente inferiore di episodi di respiro sibilante, di riacutizzazione dell’asma, un minore uso di salbutamolo al bisogno (pro re nata - prn) e un miglioramento clinico e funzionale maggiore, rispetto a quelli trattati con placebo. L’effetto era più significativo nei soggetti con una diagnosi di asma rispetto a quelli con diagnosi di respiro sibilante, ma era indipendente dall’età (neonati rispetto ai bambini), dalla condizione atopica, dal tipo di corticosteroide prescritto e dalla modalità di somministrazione (pMDI rispetto a nebulizzatore). Anche negli Stati Uniti l’uso dei nebulizzatori sembra essere comune nella pratica clinica. Nel pronto soccorso pediatrico dell’Albert Einstein College of Me-

dicine di New York è stata compiuta un’indagine su 220 pazienti di età compresa tra 4 e 18 anni valutati per una riacutizzazione dell’asma, per stabilire il trattamento a loro prescritto a domicilio 68. Il 47,3% dei pazienti aveva utilizzato sia nebulizzatori sia pMDI con distanziatore, l’8,1% solo pMDI con distanziatore il 44,5% solo nebulizzatore. L’uso dei nebulizzatori nelle riacutizzazioni dell’asma sembra essere diffuso anche in Finlandia, come dimostrato da un’indagine trasversale condotta in unità di pronto soccorso pediatrico, situate in comuni finlandesi con più di 10.000 abitanti. È emerso che oltre il 50% delle unità che avevano risposto ai questionari utilizzava i nebulizzatori per il trattamento di bambini in età prescolare con respiro sibilante69. Per confrontare l’efficacia dei pMDI con distanziatore rispetto ai nebulizzatori, per la somministrazione di β2-agonisti nell’asma acuto, sono stati esaminati i dati relativi a 1.897 bambini e 729 adulti, riportati in 33 studi, condotti in pronto soccorso o su pazienti ricoverati con asma acuto70. Il sistema di somministrazione dei β2-agonisti non ha modificato significativamente i tassi di ricovero ospedaliero, né tra gli adulti né tra i bambini. Il picco di flusso espiratorio (PEFR) e il volume espiratorio forzato al secondo (FEV1) erano simili per i due metodi di erogazione. In conclusione, la somministrazione tramite nebulizzatore ha prodotto risultati che non erano significativamente inferiori a quelli ottenuti con gli MDI con distanziatore negli adulti o nei bambini. Un tema oggi di particolare attenzione è l’impatto sull’ambiente che possono avere le procedure sanitarie. Sotto questo aspetto è intuitivo che i nebulizzatori, non contenendo propellenti che possono danneggiare l’atmosfera, risultano meno dannosi per l’ambiente rispetto ai pMDI71. L’impatto sull’ambiente di un prodotto può essere accuratamente studiato attraverso una analisi sistematica che consideri gli effetti sull’ambiente dei suoi componenti durante tutto

il ciclo di vita (life cycle assessment - LCA), dall’estrazione delle materie prime, alla produzione, al trasporto e distribuzione, sino allo smaltimento finale72. Uno studio comparativo72 di un nebulizzatore rispetto a un pMDI HFC-134a ha rilevato che l’impronta di carbonio del nebulizzatore è significativamente inferiore.

L’efficacia del BDP nebulizzato

L’efficacia antinfiammatoria a livello bronchiale di 800 µg di BDP, somministrati due volte al giorno mediante nebulizzazione, è stata valutata in uno studio73 condotto in 40 bambini con asma e concomitante rinite allergica. Lo studio, controllato in doppio cieco verso placebo, ha evidenziato che l’ossido nitrico esalato, misurato a livello orale, era significativamente ridotto (p<0,001) nel gruppo trattato con BPD, mentre non risultava modificato nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con BDP si è inoltre registrato un miglioramento significativo della tosse (p<0,02), della difficoltà respiratoria (p<0,04), dello wheezing (p<0,003) e dei disturbi del sonno (p<0,003) (figura 4).

La biodisponibilità e gli effetti sistemici del BDP nebulizzato sono stati valutati in uno studio74 che ha coinvolto 12 volontari sani ai quali sono stati somministrati 1.600 µg di BDP tramite pMDI o 1.600 µg e 3.200 µg tramite un nebulizzatore Pari Boy e una ampolla LC plus (Pari Turbo Boy). I risultati hanno dimostrato che 1.600 µg di BDP somministrati tramite pMDI e 3.200 µg di BDP nebulizzato erano equivalenti in termini di esposizione sistemica a 17-BMP e di effetti sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con il BDP nebulizzato che risultava essere potenzialmente dotato di una attività più prolungata. L’efficacia clinica di BDP nebulizzato è stata anche analizzata in 13 studi che hanno incluso 1.250 pazienti, 394 adulti e 856 neonati e bambini di età >2 mesi. Tre studi clinici hanno

M. Tosca, G.A. Rossi: Il beclometasone dipropionato: efficacia e sicurezza della somministrazione mediante nebulizzazione

mostrato che BDP nebulizzato, alla dose di 300-800 µg al giorno, manteneva la funzionalità polmonare e migliorava i sintomi in 156 bambini asmatici, con un profilo di tollerabilità generalmente favorevole75-79. Uno di questi studi75, condotto su 65 bambini asmatici, ha dimostrato come due diversi schemi terapeutici che comprendevano BDP nebulizzato 800 µg una volta al giorno o 400 µg due volte al giorno, per 12 settimane, fossero ugualmente efficaci nel migliorare la funzione polmonare e i sintomi dell’asma, con un buon profilo di tollerabilità. La monosomministrazione giornaliera di BDP tramite pMDI o nebulizzatore o spray nasale è risultata essere efficace rispettivamente in adulti con asma bronchiale78, con rinite allergica e con rinosinusite cronica allergica e non allergica79,80. In uno studio su lattanti81, di età compresa tra 7 e 12 mesi, con wheezing ricorrente durante infezioni delle alte vie (URTI), reclutati a livello ambulatoriale, il trattamento con 400 µg di BDP nebulizzato, tre volte al giorno, per 5 giorni, era stato iniziato al primo segno di URTI, prima dell’insorgenza di qualsiasi segno di coinvolgimento delle basse vie. Rispetto al gruppo di controllo, un minore numero di lattanti trattati con BDP nebulizzato aveva manifestato wheezing, attacchi acuti di dispnea, necessità di essere valutati al pronto soccorso. Non sono stati segnalati eventi avversi. In un altro studio82, bambini di età compresa tra i 6 e i 24 mesi, con episodi ostruttivi ricorrenti dopo un episodio di bronchiolite, erano stati trattati con BDP nebulizzato 100 µg o placebo, quattro volte al dì, per le prime due settimane, e poi due volte al dì per le restanti sei settimane. Rispetto al gruppo placebo, i bambini appartenenti al gruppo trattato con BDP avevano un numero significativamente ridotto di affezioni respiratorie sintomatiche e meno episodi di wheezing durante un periodo di follow-up di un anno. Infine, è stato anche dimostrato che il trattamento prn con BDP nebulizzato può essere efficace del trattamento di bambini in età prescolare con wheezing ricorrente83. Rispetto al solo salbutamolo nebulizzato prn, la nebulizzazione regolare, due volte al giorno, con BDP 400 µg più salbutamolo prn si associava a un aumento significativo della percentuale di giorni senza sintomi, l’outcome primario dello studio. Tuttavia la combinazione BDP/salbutamolo prn non era differente rispetto al trattamento regolare con BDP nebulizzato per l’outcome primario e anche per altri outocome secondari, come i symptom scores, l’uso di salbutamolo prn e la frequenza delle riacutizzazioni. Pertanto, se l’uso regolare di ICS continua a essere il trattamento più efficace per il respiro sibilante frequente nei bambini in età prescolare, la combinazione broncodilatatore/glucocorticoidi prn può essere un’opzione alternativa. In un’analisi post hoc84 di questo studio è stato valutato l’effetto a breve termine del trattamento con BDP 400 µg più salbutamolo prn. Rispetto al solo salbutamolo nebulizzato prn, il trattamento regolare per una settimana con BDP più salbutamolo prn è risultato

essere efficace nell’aumentare la percentuale di giorni senza sintomi, e nel migliorare la tosse in bambini con respiro sibilante, fornendo un razionale clinico per l’uso a breve termine di ICS prn. Infine, il BDP nebulizzato è efficace quanto il BDP somministrato con pMDI più distanziatore nei bambini e negli adulti con asma bronchiale intermittente e anche moderato-grave85,86. In uno studio multicentrico effettuato su 151 bambini di età compresa tra 6 e 16 anni con asma moderatograve, il trattamento di 4 settimane con BDP nebulizzato 800 µg, due volte al giorno, o con BDP 400 µg due volte al giorno somministrato con pMDI più distanziatore erano ugualmente efficaci nel ridurre l’ostruzione bronchiale, il punteggio dei sintomi e l’uso di salbutamolo prn85. Per valutare gli effetti farmacodinamici e la sicurezza del BDP nebulizzato o pMDI, 40 pazienti, di età compresa tra 18 e 60 anni, con asma bronchiale intermittente erano stati randomizzati a uno dei quattro gruppi di trattamento per 3 settimane: BDP nebulizzato 1.600 µg al giorno, BDP nebulizzato 3.200 µg al giorno, BDP pMDI 800 µg al giorno più distanziatore o placebo86. Rispetto al placebo, effetti positivi e paragonabili erano stati osservati per tutti i gruppi di trattamento attivo sull’endpoint primario, il FEV1 in risposta al test di provocazione bronchiale con metacolina, per altri parametri, inclusi FEV1 e il PEFR. Infine, uno studio87 condotto in 124 adulti (di età compresa tra 18 e 70 anni), con asma da moderato-grave, ha evidenziato che il trattamento di 12 settimane con BDP nebulizzato 1.500-2.000 µg o con BDP 750-1.000 µg somministrato con pMDI più distanziatore due volte al dì era ugualmente efficace nel migliorare la funzione respiratoria. L’efficacia della somministrazione aerosolica è stata anche confermata in studi in cui il trattamento con BDP è stato confrontato con quello con altri steroidi somministrati mediante nebulizzazione. In uno studio88 di 14 settimane, 130 pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 mesi e 6 anni), con asma grave persistente, erano stati trattati con BDP 800 µg al giorno o BUD 750 µg al giorno, somministrati mediante nebulizzazione. I risultati sono stati comparabili in termini di efficacia clinica su tutti i parametri (riduzione delle riacutizzazioni globali, del numero di notti con respiro sibilante e del numero di giorni con assunzione di steroidi per via orale). In uno studio simile89, 127 pazienti pediatrici di età maggiore, compresa tra i 6 e i 14 anni, e con diagnosi di asma persistente da lieve a moderato, erano stati trattati per 4 settimane con BDP 800 µg al giorno o BUD 1.000 µg al giorno, somministrati mediante nebulizzazione. I miglioramenti della funzione respiratoria e dell’uso del salbutamolo prn era simile nei due gruppi e solo 4 pazienti nel gruppo BDP e 2 nel gruppo BUD avevano riportato eventi avversi, da lievi a moderati, mai tali da richiedere la sospensione dei trattamenti. Per confrontare l’efficacia e la sicurezza di due molecole nella popolazione adulta, 205 pazienti, di età compresa tra 18 e 65 anni, con asma persistente

moderato sono stati trattati per 12 settimane con BDP 2.400 µg al giorno o FP 2.000 µg al giorno somministrati mediante nebulizzazione90. I due trattamenti erano stati ugualmente efficaci e ben tollerati. Su un totale di 205 pazienti, 23 e 32 pazienti nei gruppi BDP e FP avevano riportato eventi avversi durante il periodo di trattamento, e questi erano generalmente lievi.

Profilo di sicurezza del BDP nebulizzato

Come con tutti gli ICS nebulizzati, anche per il BDP la quota di farmaco assorbita dal polmone e quella ingerita sono in grado di determinare un certo grado di biodisponibilità, anche se relativamente limitata, con potenziali effetti sistemici. Questi effetti, che si possono manifestare con trattamenti a lungo termine, con alti dosaggi, con tutti gli ICS nebulizzati, comprendono la soppressione surrenale, la fragilità capillare, il ritardo della crescita, la ridotta densità minerale ossea, la cataratta e il glaucoma91. Esistono differenze marcate nei profili di sicurezza dei vari ICS e il rischio di effetti avversi sistemici dipende dal dosaggio e dalla potenza della molecola, dal dispositivo di inalazione utilizzato, dalla biodisponibilità sistemica, dal metabolismo epatico al primo passaggio e dall’emivita plasmatica della frazione assorbita dai polmoni e dall’intestino15,91. Il BDP per via inalatoria è in uso clinico da più di 35 anni, e in tutti gli studi pubblicati risulta essere generalmente ben tollerato15. Essendo un profarmaco, il BDP presenta una buona tollerabilità locale, e si associa raramente a candidiasi orofaringea, che solo eccezionalmente richiede trattamento, a disfonia e a faringodinia, gli effetti collaterali avversi più comunemente indotti dagli ICS15,35,60. Anche gli studi clinici condotti su pazienti pediatrici rivelano che la formulazione nebulizzata, oltre a essere efficace, è generalmente ben tollerata72-74,78,83-88. Gli effetti indotti dal BDP nebulizzato erano generalmente rari, di gravità lieve o moderata, tanto che solo pochi pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di effetti avversi. Uno studio in bambini asmatici di età compresa tra 12 e 26 mesi ha dimostrato che il trattamento con BDP aerosolizzato per 12 mesi non ha avuto effetti sulla funzione surrenale, non modificando la risposta del cortisolo sierico alla corticotropina (ACTH) somministrata per via endovenosa92. Un simile studio93 in bambini asmatici di età compresa tra 20 mesi e 5-6 anni (3-6 anni di media) ha rivelato che con BDP nebulizzato, 300 µg al giorno per 6 mesi, la favorevole risposta clinica non si associava ad alcun effetto significativo sull’aumento fisiologico dell’altezza e sull’incremento del peso corporeo. Una meta-analisi94 di 21 studi che includevano 810 pazienti pediatrici con asma non ha rilevato alcuna evidenza che, nei bambini e negli adolescenti, la terapia con BDP fosse statisticamente associata a un decremento della crescita, anche quando il farmaco veniva somministrato tramite

nebulizzatore o pMDI ad alte dosi, con trattamenti di lunga durata e a pazienti con asma più severo. Un’analisi accurata dei dati di questa meta-analisi88 ha dimostrato che il rallentamento della crescita poteva essere leggermente più probabile nei pazienti con più di 11 anni di età, un effetto che potrebbe essere giustificato dal ritardo con cui si sviluppa la pubertà, fenomeno comunemente osservato nei bambini con asma (indipendente da terapia farmacologica), rispetto ai coetanei non asmatici. Il risultato di questa meta-analisi è che la terapia BDP ha mostrato una tendenza moderatamente significativa a essere associata con il raggiungimento di una statura normale94. ll BDP nebulizzato è anche ben tollerato negli adulti, una popolazione nella quale il BDP nebulizzato ha dimostrato un profilo di tollerabilità simile a quello del BDP somministrato tramite pMDI più distanziatore, senza che siano stati riportati effetti significativi sui livelli di cortisolo plasmatico in nessuno dei gruppi attivi86,87,90. La buona tollerabilità è anche confermata in studi in cui il trattamento con BDP è stato confrontato con altri steroidi, BUD e FP, somministrati mediante nebulizzazione a pazienti pediatrici e adulti88-91. Dal punto di vista delle interazioni il BDP è meno dipendente dal metabolismo del CYP3A, rispetto ad altri corticosteroidi e generalmente le interazioni sono da considerarsi improbabili. Esiste tuttavia la possibilità di effetti sistemici con l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (per es., ritonavir, cobicistat) (EMA/PRAC/700135/2016).

Conclusioni

Come sottolineato in diverse importanti linee guida gli ICS rimangono il cardine per il trattamento per l’asma cronica persistente. I progressi tecnologici degli ultimi decenni hanno migliorato sensibilmente le prestazioni dei dispositivi di inalazione, aumentandone l’efficacia clinica. Per quanto riguarda i nebulizzatori, i più recenti dispositivi, compressori e ampolle, hanno permesso di aumentare la quota di farmaco depositata nelle vie aeree, riducendo il tempo di erogazione: poiché sono più silenziosi e portatili rispetto ai loro predecessori, mantengono un ruolo chiave nella gestione dell’asma. La nebulizzazione è un mezzo conveniente per la somministrazione di ICS, specie in pazienti che riescono a utilizzare meglio questi dispositivi rispetto ai pMDI e DPI. Tra i farmaci disponibili, il BDP nebulizzato ha dimostrato di possedere un profilo di efficacia e tollerabilità, che lo rende una valida opzione terapeutica sia per pazienti in età pediatrica sia per pazienti in età adulta.

Conflitto di interessi: M.T. ha effettuato collaborazioni con Glaxo e Stallergenes; G.A.R. ha avuti fonti di finanziamento e rapporti con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in ambito sanitario (intesi come supporti per ricerche o consulenze scientifiche): OM Pharma, Ethos, AbbVie, Nóos.

M. Tosca, G.A. Rossi: Il beclometasone dipropionato: efficacia e sicurezza della somministrazione mediante nebulizzazione S9

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Indirizzo per la corrispondenza:

Dott. Giovanni A. Rossi Dipartimento di Pediatria

IRCCS Istituto Giannina Gaslini Via Gerolamo Gaslini 5 16147 Genova

E-mail: giovannirossi@gaslini.org

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

CLENIL 800 microgrammi sospensione per nebulizzatore

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni fiala contiene 800 microgrammi di beclometasone dipropionato anidro in 2 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione per nebulizzatore. Sospensione bianca o quasi bianca.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche CLENIL è indicato nel:

• trattamento di mantenimento dell’asma, quando l’uso di inalatori pressurizzati predosati o a polvere è insoddisfacente o inadeguato, nei bambini fino a 18 anni e negli adulti;

• trattamento del respiro sibilante ricorrente nei bambini fino a 5 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 popolazione pediatrica).

4.2 Posologia e modo di somministrazione La dose iniziale di beclometasone dipropionato per nebulizzatore deve essere basata sulla frequenza e sulla gravità dei sintomi.

Le dosi iniziali raccomandate sono: Adulti e adolescenti (dai 12 anni di età): 800-1600 microgrammi due volte al giorno (dose totale giornaliera: 1600-3200 microgrammi).

Bambini (fino a 11 anni di età): 400-800 microgrammi due volte al giorno (dose totale giornaliera: 800-1600 microgrammi).

Normalmente non deve essere superata una dose giornaliera di 3200 microgrammi negli adulti e negli adolescenti e di 1600 microgrammi nei bambini fino a 11 anni di età. Dopo il miglioramento del controllo dell’asma o del respiro sibilante ricorrente, la dose totale giornaliera deve essere ridotta alla dose efficace più bassa e si può proporre una sola dose giornaliera. Nei pazienti con asma, CLENIL deve essere utilizzato regolarmente su base giornaliera; la durata del trattamento deve essere definita sulla base dei sintomi. Nei bambini con respiro sibilante ricorrente, se non si osserva un beneficio entro 2-3 mesi di trattamento, CLENIL deve essere interrotto. Inoltre, la durata del trattamento per il respiro sibilante ricorrente non deve superare i 3 mesi, a meno che la diagnosi di asma sia probabile, al fine di evitare l’inutile esposizione prolungata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Solo per inalazione. CLENIL non deve essere iniettato o somministrato per via orale. CLENIL deve essere somministrato preferibilmente tramite nebulizzatore pneumatico equipaggiato con boccaglio o idonea maschera facciale. I pazienti devono essere informati della necessità di seguire attentamente le istruzioni del produttore del nebulizzatore e devono utilizzare solo le impostazioni raccomandate. L’uso scorretto del nebulizzatore potrebbe comportare un dosaggio non corretto del medicinale. Non è raccomandato l’utilizzo di CLENIL con nebulizzatori a ultrasuoni, in quanto questi non permettono una corretta somministrazione del medicinale. Per le istruzioni sulla preparazione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.6. Dopo l’inalazione della dose prescritta, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua per ridurre il rischio di candidiasi orofaringea (vedere paragrafo 4.4). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego La gestione dell’asma deve normalmente seguire un programma graduale e la risposta del paziente deve essere controllata sia clinicamente che mediante test di funzionalità polmonare. CLENIL non è indicato per alleviare i sintomi dell’asma acuta, per i quali sono richiesti beta2-agonisti a breve durata d’azione per inalazione. È necessario consigliare ai pazienti di avere sempre con sé tali medicinale di soccorso. Un ricorso crescente ai broncodilatatori, in particolare ai beta2-agonisti a breve durata d’azione per inalazione, per alleviare i sintomi indica deterioramento del controllo dell’asma. Qualora i pazienti rilevino una minore efficacia del trattamento broncodilatatore di soccorso a breve durata d’azione o sia necessario un numero di inalazioni maggiore del solito, si devono rivolgere a un medico. In questa situazione i pazienti devono essere rivalutati e va presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia anti-infiammatoria (ad es. dosi maggiori di corticosteroidi per inalazione o un ciclo di corticosteroidi per via orale).

Gravi esacerbazioni asmatiche devono essere trattate in modo normale, ad es. aumentando la dose di beclometasone dipropionato per via inalatoria e, se necessario, somministrando un corticosteroide sistemico e/o un antibiotico, se del caso, e con l’uso di una terapia con beta2-agonisti. Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide per via inalatoria, in particolare ad alte dosi somministrate per lunghi periodi di tempo. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenale, ritardo nella crescita dei bambini e degli adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali, tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini). È pertanto importante che il paziente sia regolarmente esaminato e che la dose di corticosteroidi per inalazione sia ridotta alla dose più bassa in grado di mantenere il controllo efficace della malattia. Per un paio di settimane, alcuni pazienti manifestano malessere durante la sospensione del trattamento con corticosteroidi sistemici, sebbene la loro funzionalità respiratoria rimanga immutata o addirittura migliori. Occorre incoraggiare questi pazienti a proseguire il trattamento con beclometasone dipropionato per via inalatoria e a continuare la sospensione del corticosteroide sistemico, a meno che siano presenti segni clinici oggettivi di insufficienza surrenalica. Occorre prestare particolare attenzione al passaggio alla terapia con CLENIL di pazienti trattati con corticosteroidi sistemici per lunghi periodi di tempo o ad alte dosi, dal momento che il recupero da qualsiasi soppressione surrenalica prolungata può richiedere un periodo di tempo considerevole. In ogni caso, beclometasone dipropionato deve essere somministrato senza interrompere il trattamento sistemico; dopo circa una settimana, quest’ultimo deve essere gradualmente ridotto (l’entità della riduzione deve essere proporzionata alla dose di mantenimento del corticosteroide sistemico), il paziente deve essere controllato a intervalli regolari (in particolare, devono essere eseguiti test di funzionalità della corteccia surrenalica) e la dose di beclometasone dipropionato per via inalatoria deve essere regolata in base ai risultati ottenuti. Particolare attenzione è necessaria nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e altre infezioni. I pazienti affetti da tubercolosi devono ricevere una terapia anti-tubercolare durante il trattamento con beclometasone dipropionato. Particolare attenzione è necessaria in pazienti con infezioni virali, batteriche e fungine degli occhi o della bocca o delle vie respiratorie. In caso di infezione batterica delle vie respiratorie, può essere richiesta un’adeguata co-somministrazione di antibiotico. L’incidenza di candidiasi sembra essere correlata alla dose somministrata e alla durata del trattamento. Questa infezione generalmente risponde ad una adeguata terapia topica con antimicotici, senza interruzione del trattamento con beclometasone dipropionato. In particolare deve essere raccomandato ai pazienti di sciacquare la bocca con acqua immediatamente dopo l’inalazione per ridurre la frequenza di candidiasi orale. La raucedine è reversibile e scompare con l’interruzione del trattamento e / o il riposo della voce. Immediatamente dopo la somministrazione si può verificare broncospasmo paradosso con aumento di respiro sibilante, dispnea e tosse. Questo deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore ad azione rapida per inalazione. La terapia con CLENIL va sospesa immediatamente, il paziente va valutato e, se necessario, va istituita una terapia alternativa. La riduzione o la sospensione della terapia con corticosteroidi per via orale può smascherare elementi clinici della sindrome di Churg-Strauss e dello stato di ipereosinofilia. La sostituzione del trattamento con corticosteroidi sistemici con la terapia inalatoria può a volte smascherare allergie, quali rinite allergica ed eczema, precedentemente controllate dal medicinale sistemico. Queste allergie devono essere trattate sintomaticamente con antistaminici e/o medicinali per uso topico, quali gli corticosteroidi per uso locale. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Popolazione pediatrica La decisione di iniziare beclometasone dipropionato per nebulizzatore per il trattamento del respiro sibilante ricorrente nei bambini fino a 5 anni di età deve essere

determinata dalla gravità e frequenza degli episodi di respiro sibilante. È fondamentale un regolare monitoraggio della risposta al trattamento. Se nessun beneficio si osserva entro 2-3 mesi di trattamento, o se la diagnosi di asma non è probabile, CLENIL deve essere interrotto. Questo al fine di evitare l’inutile esposizione prolungata a corticosteroidi per via inalatoria e ai rischi associati, in particolare il ritardo della crescita nei bambini (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il regolare monitoraggio dell’altezza nei bambini sottoposti a trattamento prolungato con corticosteroidi per via inalatoria. In presenza di ritardo della crescita, occorre rivalutare il trattamento con l’obiettivo di ridurre la dose di corticosteroidi per via inalatoria. I benefici del trattamento con corticosteroidi e il rischio di ritardo della crescita devono essere attentamente valutati. Si può prendere in considerazione di inviare il paziente a uno pneumologo pediatrico. I dati disponibili relativamente al possibile effetto di ritardo della crescita associato all’uso di corticosteroidi inalatori nei bambini al di sotto di 2 anni di età sono insufficienti. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Interazioni farmacocinetiche Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali sulle interazioni farmaco-farmaco. Beclometasone dipropionato subisce un metabolismo presistemico molto rapido tramite enzimi esterasi, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche Se usato in concomitanza con steroidi sistemici o per via nasale, l’effetto soppressivo sulla funzionalità surrenalica sarà additivo. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza In base ai dati pubblicati, non c’è alcuna prova di effetti teratogeni riconducibili all’uso di beclometasone in donne in gravidanza. Tuttavia, non è possibile escludere effetti sullo sviluppo fetale dopo l’inalazione di dosi elevate di beclometasone

Classificazione per organi e sistemi Reazione Avversa

Infezioni e infestazioni

dipropionato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per le madri, i possibili benefici di beclometasone dipropionato per via inalatoria devono essere valutati in contrapposizione al potenziale rischio per il feto o il neonato. Se è necessario il trattamento in gravidanza, utilizzare la dose efficace più bassa di beclometasone dipropionato. Neonati e bambini nati da madri che hanno assunto dosi consistenti di beclometasone dipropionato durante la gravidanza, devono essere sottoposti a osservazione per la soppressione surrenalica. Allattamento Alla luce del fatto che i glucocorticoidi sono escreti nel latte materno, è ragionevole assumere che lo stesso accada per beclometasone dipropionato e i suoi metaboliti. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di beclometasone dipropionato si ritiene che non vi siano effetti su neonati-lattanti. Non sono stati riportati effetti nocivi riconducibili ai glucocorticoidi sui bambini allattati con latte materno. I benefici dell’allattamento probabilmente superano i rischi teorici. Beclometasone dipropionato può essere usato durante l’allattamento. Tuttavia, in caso di inalazione di dosi elevate di beclometasone dipropionato, si raccomanda di non allattare nelle 4 ore successive alla somministrazione del farmaco. Fertilità Non sono stati effettuati studi specifici per stabilire la sicurezza di beclometasone dipropionato sulla fertilità umana. Sebbene i risultati ottenuti da studi sugli animali abbiano evidenziato casi di compromissione della fertilità, ciò si è verificato a dosaggi elevati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari CLENIL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza. Durante gli studi clinici con beclometasone dipropionato nel trattamento di asma e respiro sibilante ricorrente, le reazioni avverse più comuni osservate sono state: laringite, faringite e candidiasi orale. Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità grave quali edema della palpebra, facciale, labiale e della gola (angioedema). Dopo la somministrazione può insorgere broncospasmo paradosso. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con beclometasone per via inalatoria nel trattamento di asma e respiro sibilante ricorrente, sono elencate nella tabella che segue, in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza

Molto comune Candidiasi orale Comune Herpes simplex Raro*

Laringite, faringite

Patologie endocrine Soppressione surrenalica** Molto raro

Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità con le seguenti manifestazioni: angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito Raro*

Disturbi psichiatrici Iperattività psicomotoria, disturbo del sonno, ansia, depressione, aggressività, disturbo del comportamento (soprattutto nei bambini) Non nota

Patologie del sistema nervoso Cefalea Non comune Tremore Raro*

Patologie dell'occhio Cataratta**, glaucoma** Molto raro Visione, offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Non nota

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Tosse Comune Irritazione della gola, raucedine, disfonia, broncospasmo paradosso, sibilo Non comune Dispnea Raro*

Patologie gastrointestinali Nausea, dispepsia Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Ritardo di crescita* (in bambini e adolescenti), densità ossea ridotta* Molto raro

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Raro* * da segnalazioni spontanee ** effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria

Descrizione di reazioni avverse selezionate. L’effetto sistemico dei corticosteroidi per via inalatoria (incluso beclometasone dipropionato) può verificarsi soprattutto quando sono somministrati a dosi elevate per periodi prolungati; questo può includere soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Le misure per contrastare candidiasi, raucedine e broncospasmo paradosso sono descritte nel paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica Ritardo della crescita e disturbi comportamentali possono verificarsi nei bambini più che negli adulti, in modo particolare dopo la somministrazione di dosi elevate per periodi prolungati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/ come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa. 4.9 Sovradosaggio L’uso della sospensione per nebulizzatore di beclometasone dipropionato in dosi superiori a quelle raccomandate per un periodo di tempo prolungato potrebbe portare alla soppressione della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). In questo caso è raccomandato il monitoraggio della funzione surrenalica. I pazienti con soppressione surrenalica sono steroidi-dipendenti e devono essere trattati di conseguenza con glucocorticoidi supplementari per via sistemica. Il trattamento con CLENIL può continuare alla dose più bassa in grado di mantenere il controllo efficace della malattia (asma o respiro sibilante ricorrente (vedere paragrafo 4.4). Con dosi elevate per un breve periodo di tempo, può verificarsi soppressione dell’asse HPA. In questi casi non deve essere adottata alcuna particolare azione d’emergenza. La funzione dell’asse HPA si ristabilirà entro 1-2 giorni.

5. PROPRIETÀ

FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, inalatori; glucocorticoidi. Codice ATC: R03 BA01. Meccanismo d’azione È stata determinata l’affinità di beclometasone dipropionato e del suo principale metabolita attivo, beclometasone monopropionato (B17MP), al recettore umano dei glucocorticoidi. La potenza di B17MP è circa 30 volte superiore a quella del composto precursore. Pertanto, la maggior parte degli effetti è correlata all’esposizione sistemica di B17MP. Effetti farmacodinamici Beclometasone dipropionato è un glucocorticoide con potente attività anti-infiammatoria e attività mineralcorticoide limitata; dopo la somministrazione nel sistema respiratorio per inalazione si ottiene un effetto locale nelle basse vie respiratorie. Gli effetti farmacodinamici sistemici di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo B17MP sono valutati misurando gli effetti sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). È stato dimostrato che, in soggetti sani di sesso maschile, una dose di 1600 microgrammi di beclometasone dipropionato per nebulizzatore non ha avuto alcun effetto sull’escrezione di cortisolo urinario nelle 24 h, mentre una dose di 3200 microgrammi ha prodotto una riduzione approssimativa del 10% senza differenze significative tra i due dosaggi. Nessun effetto significativo sui livelli di cortisolo sierico al mattino è stato segnalato nei pazienti asmatici dopo un ciclo di trattamento di tre settimane a 1600 e 3200 microgrammi al giorno, somministrati due volte al giorno tramite nebulizzatore. Efficacia e sicurezza clinica Oltre alle evidenze provenienti dalla lunga durata di impiego di beclometasone nel trattamento di asma e respiro sibilante, a seguire è riportata una raccolta dei principali dati pubblicati a supporto. Asma Uno studio randomizzato teso a confrontare l’efficacia e la sicurezza di CLENIL rispetto ad una sospensione di fluticasone propionato per nebulizzatore è stato condotto in 205 pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni affetti da asma, trattati per un periodo di 12 settimane. Al termine dello studio, entrambi i trattamenti hanno evidenziato livelli simili di efficacia nel controllo dell’asma in base a test di funzionalità polmonare, alle esacer-

bazioni asmatiche, ai sintomi e all’uso di salbutamolo come farmaco di soccorso (Terzano et al., 2003). Popolazione pediatrica Asma In uno studio randomizzato in doppio cieco, “double-dummy”, multicentrico, a gruppi paralleli è stata messa a confronto l’efficacia e la sicurezza di CLENIL e beclometasone dipropionato somministrato tramite inalatori predosati in 151 pazienti di età compresa fra i 6 e i 16 anni, con asma da moderato a grave per 4 settimane. Al termine dello studio, il picco di flusso espiratorio del mattino (endpoint primario), i punteggi dei sintomi clinici e l’uso di salbutamolo come farmaco di soccorso hanno evidenziato miglioramenti simili rispetto al basale per entrambi i gruppi di trattamento. I due trattamenti sono stati entrambi ben tollerati (Bisca et al., 2003). In uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato della durata di 14 settimane è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di CLENIL nel trattamento dell’asma grave persistente in bambini di età compresa fra i 6 mesi e i 6 anni, rispetto ad una sospensione di budesonide per nebulizzatore. In questo studio, il 40,4% e il 51,7% dei pazienti nei gruppi trattati rispettivamente con CLENIL e budesonide non hanno evidenziato un’esacerbazione maggiore (endpoint primario). Entrambi i trattamenti sono stati associati ad una evidente riduzione del respiro sibilante notturno e del numero di giorni in cui è stato necessario ricorrere all’uso di corticosteroidi. Il cortisolo urinario e l’andamento di altezza e peso nel tempo non sono stati influenzati da nessuno dei due trattamenti e CLENIL ha confermato di non avere alcun effetto sul metabolismo osseo (Delacourt et al., 2003). Respiro sibilante In uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, di 12 settimane, CLENIL è stato valutato in 276 bambini di età compresa tra 1 e 4 anni con respiro sibilante ricorrente (wheezing) frequente. L’uso regolare di CLENIL in associazione a salbutamolo di soccorso aumenta in modo significativo la percentuale di giorni liberi da sintomi (endpoint primario, definito come la mancanza di sibili, tosse, respiro corto e risvegli notturni di bambini/genitori nelle 24 ore) (69,6 ± 20,89 [DS]; P = 0,034) vs placebo/salbutamolo di soccorso (61,0 ± 24,83 [DS]), ma non verso la associazione CLENIL/salbutamolo di soccorso (64,9 ± 24,74 [DS]) indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di asma. Inoltre, il tempo alla prima esacerbazione è stato più lungo nei bambini trattati con CLENIL. Per quanto riguarda la sicurezza, non sono state rilevate variazioni nei valori del cortisolo nella saliva della mattina (Papi et al., 2009). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Beclometasone dipropionato (BDP) è un profarmaco che viene idrolizzato tramite enzimi esterasi al metabolita attivo beclometasone monopropionato (B17MP), il metabolita più abbondante nel plasma. Assorbimento Dopo l’inalazione, l’assorbimento sistemico di BDP invariato avviene principalmente attraverso i polmoni con trascurabile assorbimento orale della dose ingerita. L’assorbimento sistemico del principale metabolita attivo B17MP deriva sia da deposizione polmonare che da assorbimento orale della dose ingerita. La biodisponibilità della somministrazione orale di BDP è trascurabile ma la conversione pre-sistemica a B17MP si traduce nell’assorbimento di circa il 40% della porzione ingerita come B17MP. La biodisponibilità assoluta dopo l’inalazione è di circa il 2% e il 62% della dose nominale rispettivamente per BDP e B17MP. Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato. A seguito di somministrazione endovenosa, la distribuzione di BDP e del suo metabolita attivo, B17MP, è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/h), con un piccolo volume di distribuzione allo stato stazionario per BDP (20 L) e maggiore distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 L). Biotrasformazione Il prodotto principale del metabolismo è il metabolita attivo (B17MP). Si formano anche metaboliti inattivi minori, beclometasone-21-monopropionato (B21MP) e beclometasone (BOH), ma il loro contributo all’esposizione sistemica è minimo. Eliminazione BDP viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica, attraverso il metabolismo mediato da enzimi esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. L’escrezione renale di BDP e dei suoi metaboliti è trascurabile, l’escrezione fecale è la principale via di eliminazione di BDP, prevalentemente come metaboliti polari. Le emivite di eliminazione terminale sono 0,5 ore e 2,7 ore, rispettivamente per BDP e B17MP. Linearità/Non linearità Vi è un aumento approssimativamente lineare nell’esposizione sistemica del metabolita attivo B17MP con l’aumento della dose inalata. Popolazioni speciali La farmacocinetica di BDP in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata studiata; tuttavia, non è previsto che l’insufficienza epatica modifichi il profilo farmacocinetico e di sicurezza di BDP

dato che BDP è sottoposto a un metabolismo molto rapido tramite enzimi esterasi presenti nei liquidi intestinali, nel siero, nei polmoni e nel fegato per originare prodotti più polari, B21MP, B17MP e BOH. Poiché BDP o i suoi metaboliti non sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento dell’esposizione sistemica nei pazienti con insufficienza renale. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli effetti tossici preclinici di beclometasone dipropionato erano limitati a quelli associati a iperstimolazione dell’azione farmacologica riconosciuta. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione di beclometasone dipropionato per nebulizzatore ai ratti (per 180 giorni) e ai cani (per 90 giorni) non ha provocato alcuna alterazione al peso corporeo, alle cellule ematiche o al trofismo della mucosa delle vie respiratorie. Le funzioni epatica e renale si sono mantenute entro valori normali. Beclometasone ha evidenziato effetti teratogeni ed embrioletali negli animali dopo la somministrazione sottocutanea e orale. Studi condotti su animali hanno indicato che la somministrazione di glucocorticoidi in gravidanza può aumentare il rischio di ritardo di crescita intrauterina, patologie cardiovascolari e/o metaboliche negli adulti e/o disturbo neurocomportamentale. Beclometasone dipropionato non è risultato genotossico. In uno studio di 95 settimane su ratti trattati per inalazione non è stata osservata evidenza di cancerogenicità.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Polisorbato 20; Sorbitan laurato; Cloruro di sodio; Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. 6.3 Periodo di validità 2 anni. Utilizzare le fiale entro 3 mesi dalla prima apertura della busta. Dopo la prima apertura della fiala, conservare in frigorifero (2°C-8°C). La quantità residua deve essere utilizzata entro 12 ore dalla prima apertura. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare le fiale in posizione verticale nella confezione originale (scatola di cartone) per proteggere il medicinale dalla luce. 6.5 Natura e contenuto del flaconcino Ciascuna fiala in polietilene contiene 800 microgrammi di beclometasone dipropionato sospensione in 2 ml. La fiala da 800 microgrammi ha su entrambi i lati una linea in rilievo di metà dose (corrispondente a 400 microgrammi). Strisce di 5 fiale sono confezionate in una busta termosaldata di PET/Al/PE (polietilene tereftalato/ alluminio/polietilene). In una scatola sono confezionate 2, 4 o 8 buste, ovvero ogni scatola contiene 10, 20 o 40 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La fiala deve essere utilizzata secondo le seguenti istruzioni:

1. Piegare la fiala avanti e indietro (Figura A).

2. Separare con cautela la fiala dalla striscia, iniziando dall’alto, poi al centro (Figura B), lasciando le altre fiale nella busta.

3. Agitare vigorosamente e capovolgere la fiala, in modo da rendere la sospensione omogenea. Ripetere questa operazione fino a quando l’intero contenuto non sia completamente disciolto e miscelato (Figura C).

4. Aprire la fiala ruotando le alette, come indicato dalla freccia (figura D).

5. Premere delicatamente la fiala e versare il contenuto nella ampolla del nebulizzatore (Figura E).

La fiala deve essere aperta immediatamente prima della somministrazione. Se è necessaria solo metà dose di CLENIL 800 microgrammi capovolgere la fiala, assicurarsi che la linea di metà dose sia ben visibile ed esercitare una leggera pressione. Tenendo premuta la fiala, farne uscire il contenuto fino a quando il livello della sospensione raggiunge la linea di metà dose e non andare oltre. Una volta che la metà del contenuto è stata versata, richiudere con il tappo premendolo sulla fiala. La fiala chiusa in questo modo deve essere conservata a 2°C-8°C (in frigorifero) e la quantità residua deve essere utilizzata entro 12 ore dalla prima apertura. CLENIL può essere diluito. In questo caso, versare il contenuto della fiala di CLENIL nell’ampolla del nebulizzatore e aggiungere la quantità necessaria di soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Chiusa l’ampolla, agitare delicatamente al fine di miscelare il contenuto. Utilizzare SOLO soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Seguire le istruzioni per l’uso, la manutenzione e la pulizia del nebulizzatore indicate dal produttore. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla vigente normativa locale.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Chiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A, Parma

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

CLENIL 800 microgrammi sospensione per nebulizzatore – 20 fiale da 2 ml AIC 023103132

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE CLENIL 800 microgrammi sospensione per nebulizzatore: 09/03/1991

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: 09/2018 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 Non pertinente.

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO Specialità medicinale da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

SSN: classe A; Prezzo al pubblico E11,69. Prezzo comprensivo delle riduzioni di legge

Clenil 800 microgrammi sospensione per nebulizzatore

L’unico medicinale indicato sia nel trattamento di mantenimento dell’asma che nel trattamento del respiro sibilante ricorrente

Indicato in tutte le fasce di età

Indicazioni1

Trattamento di mantenimento dell’asma o a polvere è insoddisfacente o inadeguato, nei bambini fino a 18 anni e negli adulti Trattamento del respiro sibilante ricorrente

Posologia1

Adulti e adolescenti (dai 12 anni di età): 800-1600 microgrammi due volte al giorno (dose totale giornaliera: 1600-3200 microgrammi)

Bambini (fino a 11 anni di età): 400-800 microgrammi due volte al giorno (dose totale giornaliera: 800-1600 microgrammi)

Classe A - Prezzo al pubblico € 11,69*

Specialità medicinale da vendersi dietro presentazione di ricetta medica. Per le indicazioni terapeutiche, i dettagli posologici e per qualsiasi ulteriore informazione d’uso, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, visualizzabile alle pagine seguenti. Prezzo comprensivo delle riduzioni di legge.

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Bibliografia

Clenil 800 mg sospensione per nebulizzatore. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.