CRISPR-cas9, l'outil qui révolutionne la génétique by Pour la Science

CRISPR-Cas9 L’outil qui révolutionne la génétique

Génétique

Éthique

Biologie

UN OUTIL UNIVERSEL ET SIMPLE D’ÉDITION DU GÉNOME

DES DÉRIVES EUGÉNISTES À PORTÉE DE MAIN

CINQ MYSTÈRES AUTOUR DE L’ORIGINE DE CRISPR-Cas9

ÉDITO

CRISPR-Cas9 : DES POSSIBILITÉS INFINIES… ET DES CRAINTES IMMENSES

E Philippe Ribeau

Responsable éditorial web

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n novembre 2018, le chercheur chinois He Jiankiu révélait la naissance de jumelles génétiquement modifiées grâce à la technique d’édition du génome CRISPR-Cas9. Cette annonce a immédiatement suscité un tollé. L’ampleur des réactions est à la mesure des craintes suscitées par cet outil, elles-mêmes alimentées par les immenses possibilités qu’il offre. Découvert en 2012, CRISPR-Cas9 est à l’origine un système de défense des bactéries : lors d’une attaque virale, la bactérie intègre des séquences d’ADN du virus dans une région de son propre génome, nommée CRISPR, pour les garder en mémoire, et quand une nouvelle attaque survient, l’enzyme Cas9 reconnaît cet ADN viral et le détruit. Les biologistes ont réussi à détourner ce système pour en faire un outil d’édition universel du génome. Il est désormais possible de modifier un ou plusieurs gènes en même temps dans n’importe quel type de cellule avec une facilité et une précision jusqu’ici inimaginables. En quelques années, CRISPR-Cas9 a bouleversé la recherche et ouvert un champ d’expérimentation illimité : mise au point de plantes plus résistantes, étude du développement embryonnaire, création de modèles animaux de diverses maladies, synthèse de médicaments, traitements contre des maladies génétiques, etc. Mais dans le cas des embryons humains, au-delà des applications thérapeutiques, il est difficile de ne pas imaginer les dérives eugénistes. Jusqu’où CRISPR-Cas9 doit-il être utilisé ? L’édition génétique de cellules embryonnaires humaines soulève des questions éthiques vertigineuses. Il est temps d’accompagner la révolution CRISPR-Cas9 d’un cadre législatif clair pour éviter toute dérive qui pourrait porter préjudice aux individus, aux êtres vivants ou à nos sociétés.

Thema / CRISPR-CAS9

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SOMMAIRE

P/4/CRISPR-Cas9, L’OUTIL QUI RÉVOLUTIONNE LA GÉNÉTIQUE EMMANUELLE CHARPENTIER ET PIERRE KALDY

P/19/CINQ MYSTÈRES AUTOUR DES ORIGINES DE CRISPR HEIDI LEDFORD

P/26/« UNE RÉFLEXION ÉTHIQUE S’IMPOSE »

ENTRETIEN AVEC PATRICK GAUDRAY

P/31/SUIVRE LE DEVENIR DE CHAQUE CELLULE DU CORPS EWEN CALLAWAY

P/4

P/40/À L’ASSAUT DE LA MYOPATHIE DE DUCHENNE ALINE GERSTNER

P/44/LE VIH SE DÉFEND CONTRE CRISPR-Cas9 SEAN BAILLY

P/44

P/47/LES SAUTS INDÉSIRABLES DE CRISPR-Cas9 MARIE-NEIGE CORDONNIER

P/50/UN « SYSTÈME IMMUNITAIRE » DANS UN VIRUS GÉANT MARIE-NEIGE CORDONNIER

P/26

P/47

Thema / CRISPR-CAS9

CRISPR-Cas9, l’outil qui révolutionne la génétique © Ben Voldman

EMMANUELLE CHARPENTIER ET PIERRE KALDY Thema / CRISPR-CAS9

Un système de défense immunitaire bactérien, CRISPR-Cas9, est devenu un outil précis, simple et universel pour modifier les gènes de n’importe quelle cellule à volonté. Un frein majeur de la génétique est levé.

epuis 2012, un rêve des généticiens s’accomplit. Un mécanisme a été découvert chez les bactéries, qui permet de modifier à volonté le patrimoine génétique des organismes vivants. Jusqu’à présent, les chercheurs restaient assez démunis pour agir directement sur la séquence d’ADN, cette longue molécule qui code le développement et le fonctionnement des cellules et des organismes. C’était d’autant plus frustrant que, grâce aux progrès fulgurants des techniques de séquençage des génomes, le patrimoine génétique de dizaines d’espèces animales

et végétales avait été décrypté. Pour obtenir une souris portant une mutation responsable d’une maladie génétique humaine, par exemple, il fallait des mois, voire des années. Avec le mécanisme bactérien CRISPR-Cas9, ce délai se trouve raccourci à quelques semaines. Pour la première fois, un accès direct, facile et précis à l’ADN contenu dans les cellules vivantes devient possible à un grand nombre de laboratoires. Pour découvrir ce nouvel outil, il suffisait de se pencher sur les bactéries, expertes en manipulation de l’ADN depuis des milliards d’années.

Thema / CRISPR-CAS9

Les bactéries peuvent-elles être vaccinées ? Cette question peut paraître futile, mais elle a une grande importance pour l’industrie alimentaire, celle qui utilise des quantités massives de bactéries pour faire du fromage ou du yaourt. Les virus de bactéries – les bactériophages – sont nombreux, et beaucoup peuvent compromettre la production d’une usine en infectant et tuant les souches bactériennes utilisées. En 2007, deux biologistes français de la société Danisco, au Danemark, Rodolphe Barrangou et Philippe Horvath, et l’équipe canadienne de Sylvain Moineau de l’université de Laval, à Québec, annoncent qu’ils ont réussi à immuniser une bactérie alimentaire, Streptococcus thermophilus, contre un virus. De plus, ils prouvent que les rares bactéries qui ont résisté à l’attaque virale se défendent en conservant dans leur génome une partie de l’ADN du virus qui les a pénétrées. Ce « souvenir » du passage viral lui permet de parer à toute nouvelle intrusion du virus. Mieux, la bactérie dispose d’une « bibliothèque » de souvenirs des infections passées sur son chromosome, qui lui permet de reconnaître tout nouvel ADN étranger déjà rencontré,

HEIDI LEDFORD Thema / CRISPR-CAS9

Cinq mystères autour des origines de CRISPR

Alors que les biologistes du monde entier s’enthousiasment pour cet outil d’édition du génome qui révolutionne les biotechnologies, des questions fondamentales sur son fonctionnement et son origine demeurent.

rancisco Mojica n’est pas le premier à avoir observé CRISPR, mais il est probablement le premier à avoir été intrigué par celui-ci. Il se rappelle de ce jour de 1992 où il a jeté son premier coup d’œil sur ce système immunitaire microbien qui a engendré par la suite une véritable révolution biotechnologique. Il passait en revue des séquences du génome de la bactérie halophile (qui aime le sel) Haloferax mediterranei quand il remarqua 14 séquences d’ADN inhabituelles, longue de 30 bases chacune. Elles se lisaient à peu près de la même façon dans un sens comme dans

l’autre et se répétaient toutes les 35 bases environ. Il ne tarda pas à en voir d’autres. Francisco Mojica était subjugué et a alors concentré ses recherches à l’université d’Alicante, en Espagne, sur ces répétitions. Sa décision ne fit pas l’unanimité. Plusieurs années passèrent avant que le laboratoire n’obtienne de financement. Lors des congrès, Francisco Mojica sollicitait les grands pontes du domaine pour savoir ce qu’ils pensaient de ces étranges petites répétitions. « Ne leur prêtez pas trop d’attention », lui conseillaient-ils. « Les répétitions sont courantes chez beaucoup

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d’organismes. Nous en connaissons depuis des années mais nous ne savons toujours pas combien d’entre elles ont une véritable fonction. » Aujourd’hui, on en sait beaucoup plus sur ces groupes de courtes répétitions palindromiques régulièrement espacées qui donnent leur nom à CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repetition) et qui aident le système immunitaire microbien CRISPR-Cas à détruire les virus. Mais bien que la majorité des chercheurs en biomédecine en soient venus à encenser la mécanique de ce système – et particulièrement de sa version appelée CRISPR-Cas9 – en raison des possibilités qu’il offre pour éditer le génome, Francisco Mojica et d’autres microbiologistes se posent toujours des questions fondamentales sur ce système et son fonctionnement. Comment a-t-il évolué et de quelle manière a-t-il influencé l’évolution des bactéries ? Pourquoi certains microbes l’utilisent-ils alors que d’autres non ? Et pourrait-il jouer d’autres rôles encore inconnus dans le fonctionnement de ces organismes ?

ENTRETIEN AVEC PATRICK GAUDRAY Thema / CRISPR-CAS9

©Shutterstock.com/Panuwach

« Une réflexion éthique s’impose »

Depuis sa mise au point en 2012, l’outil de génétique CRISPR-Cas9 se répand à une telle vitesse et dans des domaines si variés qu’il soulève de nombreuses inquiétudes.

is en évidence chez la bactérie et adapté pour qu’il soit transposable à toute espèce, le système CRISPR-Cas9 permet de modifier une ou plusieurs régions précises du génome de n’importe quelle cellule. Partout dans le monde, des équipes s’emparent de ce nouvel outil et explorent ses possibilités sur des plantes et animaux toujours plus nombreux. Récemment, une équipe de l’université Sun Yat-sen, à Guangzhou en Chine, l’a même testé dans des embryons humains non viables. Comment éviter les dérives ? Toutes les recherches sont-elles acceptables d’un point de vue éthique ? L’éclairage de Patrick Gaudray, généticien du CNRS à l’université François-Rabelais, à Tours,

spécialiste de l’instabilité génomique dans les cancers et membre du Comité consultatif national d’éthique.

La technique CRISPR-Cas9 est-elle sûre ? Patrick Gaudray : En biologie, rien n’est sûr à 100 %. Cette tech nique présente des risques, comme toute technique. Même si les chercheurs perfectionnent leurs protocoles pour limiter les erreurs, il y aura toujours un risque de créer des mutations dans d’autres endroits du génome, de perturber les interactions du génome avec l’environnement ou d’altérer involontairement des fonctions biologiques. Mais si on se limite à la question « Y a-t-il un risque ?

Thema / CRISPR-CAS9

Est-il équilibré par un bénéfice attendu plus important ? », on ne va pas bien loin dans la réflexion éthique. Lorsque Alain Fisher a lancé en 2000 la thérapie génique sur les enfants-bulles à l’hôpital Necker, il savait qu’il y avait un risque. Ce risque a été évalué par de nombreuses personnes qui ont donné des autorisations pour que les expérimentations puissent être faites, et puis il y a eu des problèmes. Sur neuf enfants traités, quatre ont eu une leucémie. Mais les problèmes ont été identifiés, et l’approche a été améliorée et étendue à d’autres maladies. Quelle est la bonne réponse dans ce cas-là ? Fallait-il ne rien tenter à cause du risque ?

Au-delà du débat bénéficesrisques, où commence vraiment la réflexion éthique sur CRISPR-Cas9 ? CRISPR-Cas9 est un outil extraordinaire qui doit être utilisé, cela ne fait aucun doute. La vraie question est : dans quel contexte ? Il en est un sur lequel nous pouvons nous mettre d’accord : il faut profiter de cette technique dans la recherche fondamentale, qui permet l’acquisition de

EWEN CALLAWAY

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Suivre le devenir de chaque cellule du corps

Les biologistes s’attaquent aujourd’hui à un défi titanesque : retracer la filiation de chaque cellule lors du développement d’un individu, de l’embryon à l’adulte.

u début des années 1980, durant 18 mois, John Sulston a passé ses journées à regarder grandir des vers. Chaque jour, au cours de deux sessions de quatre heures, John Sulston observait un embryon de Caenorhabditis elegans à l’aide d’un microscope optique et dessinait ce qu’il voyait toutes les cinq minutes : d’abord un seul œuf fertilisé, puis les deux cellules résultantes, puis quatre, huit et ainsi de suite. Il travaillait seul, dans son minuscule bureau au Laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council, à Cambridge, au Royaume-Uni. Entre deux observations, il s’occupait avec un Rubik’s cube. « Je me suis trouvé des distractions », s’est remémoré le biologiste lauréat du prix Nobel, aujourd’hui retraité.

Ses centaines de dessins ont révélé l’inflexible ballet des premiers stades du développement du ver, au cours desquels 671 cellules naissaient et 111 mouraient (ou 113, selon le sexe du ver). On pouvait y relier chaque cellule à sa cellule-mère ainsi qu’à sa « grand-mère » via une série d’étapes invariables. Grâce à cette cartographie et à d’autres qu’ils ont réalisées, John Sulston et ses collaborateurs ont construit le premier, et jusqu’à présent le seul, « arbre généalogique cellulaire » complet d’un organisme multicellulaire. Si le désir de capter le développement d’un organisme avec un tel degré de détail a précédé les travaux de John Sulston d’au moins un siècle, il a toujours paru difficile de le faire sur un animal plus complexe.

Thema / CRISPR-CAS9

Personne ne peut suivre le destin de milliards de cellules humaines ou de souris avec simplement un microscope et un Rubik’s cube pour passer le temps. Mais d’autres moyens existent aujourd’hui. Les révolutions dans l’édition et le séquençage du génome à l’échelle d’une cellule unique ont entraîné une renaissance de la cartographie des lignages cellulaires. Ce domaine attire non seulement les biologistes du développement, mais aussi des généticiens convaincus que comprendre l’histoire d’une cellule – d’où elle vient et même ce qui lui est arrivé – est l’une des prochaines grandes étapes de la biologie. Pour le moment, les résultats ont mis en évidence des indices fascinants sur la manière dont les humains sont « construits ». Par exemple, les cellules individuelles d’un organe comme le cerveau seraient plus proches de certaines cellules d’autres organes que des tissus qui les entourent. Et contrairement au développement bien balisé de C. elegans, celui des organismes plus complexes fait appel à un peu d’improvisation et de chance. Ce qui complique indéniablement les efforts pour en comprendre les rouages.

ALINE GERSTNER Thema / CRISPR-CAS9

À l’assaut de la myopathie de Duchenne

En supprimant une mutation du gène responsable de la maladie chez des chiens, des biologistes ont restauré l’expression de la protéine associée, la dystrophine.

a myopathie de Duchenne, ou dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), est une maladie génétique rare. Elle concerne environ un garçon sur 5 000. La maladie est due à des mutations sur le gène DMD, situé sur le chromosome X. Ce gène code une protéine, la dystrophine, impliquée dans le maintien de l’intégrité de la fibre musculaire au cours de la contraction. Le manque de dystrophine entraîne une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles, cœur et diaphragme inclus. L’équipe d’Eric Olson, du UT Southwestern Medical Center, au Texas, vient d’apporter la preuve de principe qu’il était possible, grâce à la technique

d’édition des gènes CRISPR-Cas9, de corriger une partie du gène muté chez des animaux proches de l’homme – en l’occurrence, des chiens. L’intérêt du modèle canin de la myopathie de Duchenne est de présenter, contrairement à celui des souris, de nombreuses caractéristiques de la maladie humaine : faiblesse, atrophie et fibrose musculaire. L’équipe a d’abord introduit les composants nécessaires à la correction du gène par CRISPR-Cas9 dans un petit virus non pathogène présentant une affinité pour les cellules musculaires. Le modèle canin de la myopathie de Duchenne porte une mutation correspondant à un endroit du

Thema / CRISPR-CAS9

gène DMD souvent muté chez les patients humains. Cette mutation a l’intérêt d’être « facilement » contournable : en supprimant une portion voisine d’ADN, on restaure une traduction correcte du gène en protéine. C’est donc cette portion que les chercheurs ont ciblée avec la technique CRISPR-Cas9. Ils ont ensuite injecté des milliards de copies du vecteur viral à quatre chiots atteints de la maladie. Deux d’entre eux ont reçu l’injection par voie intramusculaire. Six semaines plus tard, les fibres des muscles traités exprimaient la dystrophine à un niveau atteignant environ 60 % de celui de chiens sains. Les deux autres chiots ont reçu l’injection en intraveineuse, afin que le virus atteigne toute la musculature. Huit semaines plus tard, la dystrophine était exprimée dans un grand nombre de muscles à des niveaux variés : 5 % du niveau « normal » pour la langue, 64 % pour le biceps et jusqu’à 92 % pour le cœur chez le chien ayant reçu la plus forte dose du traitement. Un avantage de la technique serait de n’avoir qu’une injection à faire pour corriger le gène une fois pour toutes. Il reste cependant de nombreuses étapes à

SEAN BAILLY Thema / CRISPR-CAS9

Le VIH se défend contre CRISPR-Cas9

Modifier l’ADN lié au virus dans les cellules infectées grâce au système CRISPR-Cas9 produit des résultats en demi-teinte. Si la réplication du virus est parfois bloquée, dans certains cas, elle est accélérée.

omme tous les virus, le VIH (virus de l’immunodéficience humaine, c’est-à-dire le virus du sida) infecte des cellules d’un organisme pour se répliquer. Il insère son code génétique dans la cellule et détourne la machinerie de celle-ci pour se multiplier. Depuis quelques années, les biologistes étudient la possibilité d’utiliser une nouvelle technique génétique qui permet de modifier très précisément une séquence d’ADN. L’idée serait d’altérer une séquence d’ADN du VIH dans les cellules infectées pour l’empêcher de se répliquer. Chen Liang, de l’université McGill au

Canada, et ses collègues ont montré que cette approche donnait pour l’instant des résultats mitigés. S’il est possible de neutraliser le VIH, parfois, ce dernier mute et sa réplication n’est plus bloquée. Le VIH est un rétrovirus, c’est-à-dire que son matériel génétique est constitué d’un brin d’ARN. Lorsque le virus infecte une cellule (en particulier les lymphocytes T CD4+ du système immunitaire), il y injecte son ARN, qui subit alors une transcription inverse (ou rétrotranscription) pour donner un brin d’ADN. Ce dernier pénètre dans le noyau de la cellule et s’intègre au hasard

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dans le génome. Il commence sa réplication et produit de nouveaux virus. L’enzyme responsable de la rétrotranscription, la transcriptase inverse, a la particularité de faire des erreurs dans le processus. Ainsi, le VIH est sujet à de nombreuses mutations, qui ne l’empêchent pas toujours d’être fonctionnel et de se répliquer. Plus problématique, cela rend difficile la conception d’un vaccin car, quand le virus change de structure, il n’est plus reconnaissable par le vaccin. Une piste alternative explorée depuis peu est celle du système CRISPR-Cas9. Celui-ci a été découvert chez des bactéries (et plus récemment, un système similaire a été mis au jour chez des virus géants). Il agit comme un système immunitaire adaptatif contre des bactériophages. Il consiste en une « banque », CRISPR, qui contient des brins d’ADN de virus rencontrés. Lorsqu’un nouveau virus attaque la cellule, son ADN est comparé au contenu de CRISPR ; si celui-ci est reconnu, une enzyme, Cas9, détruit l’ADN viral. Cette approche peut être détournée à des fins thérapeutiques en programmant Cas9 pour modifier un gène défectueux, par exemple. Des travaux

MARIE-NEIGE CORDONNIER Thema / CRISPR-CAS9

Les sauts indésirables de CRISPR-Cas9

Réputée pour sa précision, cette technique récente d’édition du génome perturbe pourtant une étape clé de l’expression des gènes.

RISPR, une nouvelle marque de céréales ? Non, ce petit mot croustillant désigne un système de défense immunitaire bactérien qui, depuis quelques années, révolutionne la génétique en offrant un outil simple et précis pour éditer le génome de n’importe quelle cellule. Précis jusqu’à quel point ? C’est cependant la question qu’ont récemment soulevée Haiwei Mou et Jordan Smith, de l’université du Massachusetts, à Worcester, aux États-Unis, et leurs collègues, en montrant que cette technique entraîne des effets

indésirables assez problématiques : des sauts involontaires lorsque la cellule se met à lire et traduire son génome. Chez les bactéries, CRISPR est une région du génome qui constitue une sorte de bibliothèque de fragments d’ADN provenant des virus rencontrés. En cas de nouvelle infection virale, les bactéries comparent l’ADN du virus (les virus des bactéries, les bactériophages, introduisent leur ADN dans les bactéries et utilisent leur arsenal moléculaire pour s’y répliquer) aux fragments de leur bibliothèque. Si une

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séquence est reconnue, une enzyme, nommée Cas9, coupe l’ADN viral dans cette séquence, ce qui le détruit et évite ainsi l’invasion du génome bactérien. Aujourd’hui, nombre de biologistes détournent ce mécanisme pour couper l’ADN des cellules à un endroit ciblé. La technique, nommée CRISPR-Cas9, consiste à associer à l’enzyme Cas9 un guide – un petit ARN reconnaissant la région du génome à modifier et construit sur le même modèle que celui guidant Cas9 dans les bactéries. L’enzyme Cas9 coupe alors l’ADN à l’endroit ciblé, ce qui déclenche sa réparation, soit par recollement des deux bouts séparés, soit par recombinaison avec un fragment d’ADN homologue de synthèse introduit dans la cellule. Les biologistes savent que le guide peut reconnaître d’autres séquences ressemblant à sa cible et, en conséquence, développent des techniques pour limiter ce type d’erreur. Mais Haiwei Mou, Jordan Smith et leurs collègues ont mis en évidence une autre difficulté. Habituellement, lorsqu’un gène d’eucaryote est transcrit en ARN messager (l’intermédiaire qui sera

MARIE-NEIGE CORDONNIER Thema / CRISPR-CAS9

Un « système immunitaire » dans un virus géant

Non contents d’avoir un génome complexe et des fonctions cellulaires, certains virus géants possèdent une sorte de système de défense contre les virophages : on a découvert chez Mimivirus un système « CRISPR-Cas » similaire à celui découvert chez les bactéries.

ême les virus géants ont leurs propres virus – les virophages – et, du moins pour certains, un système immunitaire pour les combattre. L’équipe de Didier Raoult, à Aix-Marseille Université (CNRS/ IRD/Inserm), vient de mettre en évidence un mécanisme de défense ressemblant au système CRISPR-Cas. Décrit ces dernières années chez nombre de bactéries et d’archées, ce système insère dans une « banque » (CRISPR) des séquences d’ADN des virus rencontrés, puis, lors d’une nouvelle infection, il compare l’ADN du nouveau virus à sa banque. S’il reconnaît une séquence, une

enzyme (Cas) détruit l’ADN viral, bloquant ainsi la propagation de l’infection. En 2014, l’équipe de Didier Raoult avait découvert un virophage, Zamilon, qui infecte certains mimivirus – une famille de virus géants –, mais pas tous. Les mimivirus résistants gardaient-ils une mémoire du virophage ? Pour le savoir, les biologistes ont analysé le génome de 60 souches de mimivirus et regardé si des séquences correspondaient avec l’ADN de Zamilon. Résultat : les mimivirus résistants arboraient de telles séquences. Et à côté d’elles, d’autres codaient des enzymes qui

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