NIEUWE MIDDELEN

Marloes Dankers M. Dankers, apotheker, Instituut Verantwoord medicijngebruik, Utrecht

Inclisiran (Leqvio®)

Samenvatting Inclisiran is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie. Inclisiran is een ‘small interfering’-ribonucleïnezuur (siRNA), dat in de levercel het mRNA van pro-protein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) verwijdert gedurende zes maanden. Hierdoor blokkeert inclisiran de aanmaak van PCSK9 in de lever en daalt het ‘low density’-lipoproteïne (LDL-)cholesterolgehalte. Inclisiran verlaagt het LDL-cholesterolgehalte met gemiddeld 51% ten opzichte van placebo. Het effect op het risico van sterfte en hart- en vaatziekten wordt nog onderzocht. Inclisiran wordt toegediend als subcutane injectie door een arts of verpleegkundige. Patiënten krijgen één injectie bij de start, vervolgens na drie maanden en daarna elke zes maanden. De meest voorkomende bijwerkingen van inclisiran zijn reacties op de injectieplaats. Over de langetermijnveiligheid is mede vanwege de nieuwe techniek nog weinig bekend. De behandeling met inclisiran kost ongeveer 6.650 euro in het eerste jaar, daarna ongeveer 4.400 euro per jaar in de chronische fase. Het middel wordt alleen onder voorwaarden vergoed.

Indicatie

Inclisiran is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie. Het is geregistreerd als aanvulling op een dieet, en als toevoeging aan statines en/of andere lipidenverlagers, wanneer deze onvoldoende effect hebben alleen of in combinatie met andere lipidenverlagers, als patiënten geen statines kunnen gebruiken of statines niet verdragen.1

Werkingsmechanisme

Inclisiran is een ‘small interfering’-ribonucleïnezuur (siRNA). In de levercel verwijdert inclisiran gedurende zes maanden het mRNA van pro-protein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9). Hierdoor blokkeert inclisiran de aanmaak van PCSK9 in de lever. De afname van PCSK9 zorgt voor een toename van ‘low density’-lipoproteïne (LDL-)receptoren op de levercellen. Hierdoor daalt het LDL-cholesterolgehalte.1

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van hypercholesterolemie is het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten, zoals myocardinfarct en beroerte. Hierbij zijn niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij body mass index (BMI) > 25 kg/m2, gezonde voeding) de hoeksteen van de behandeling van hypercholesterolemie.2

De effectiviteit van inclisiran is in drie studies (ORION-9, ORION-10 en ORION-11) onderzocht bij patiënten met atherosclerotische aandoeningen, met een hoog risico op hart- en vaatziekten of heterozygote familiaire hypercholesterolemie in vergelijking met placebo.1 Van deze patiënten kreeg 74% een intensieve behandeling met statines en 14% gebruikte ezetimib.3 Inclisiran verlaagt het LDL-cholesterolgehalte met gemiddeld 51% ten opzichte van placebo. Dit effect treedt een tot twee maanden na de toediening van inclisiran in. De gemiddelde uitgangswaarde van het LDL-cholesterolgehalte was in ORION-10 en ORION-11 2,7 mmol/L en in de ORION-9 4,0 mmol/L.3

Het effect van inclisiran op het risico van sterfte en hart- en vaatziekten is nog in onderzoek.1 Inclisiran is in gepoolde resultaten van de fase 3-studies geassocieerd met een 24% lager risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties in vergelijking met placebo (RR = 0.76; 95%BI = 0,61 tot 0,94).4 Deze studies zijn echter niet opgezet om de cardiovasculaire complicaties bij het gebruik van inclisiran aan te tonen. Meer onderzoek is daarom nodig om deze resultaten te bevestigen.

Veiligheid

De meest voorkomende bijwerkingen van inclisiran zijn reacties op de injectieplaats. Deze bijwerking komt bij 1 tot 10% van de patiënten voor.1 Over de langetermijnveiligheid van inclisiran zijn nog geen gegevens bekend. Inclisiran is een geneesmiddel met een relatief nieuwe techniek (siRNA), waarvan de langetermijneffecten nog niet bekend zijn. Inclisiran is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden.1

Contra-indicaties en interacties

Inclisiran heeft weinig absolute contra-indicaties. Er zijn geen relevante interacties met andere geneesmiddelen bekend. De effecten bij patiënten met ernstige nier- en leverfunctiestoornissen zijn onbekend. Daarom is voorzichtigheid geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of ernstige leverfunctiestoornissen.1

Richtlijnen

Bij patiënten met een verhoogd LDL-cholesterolgehalte zijn statines de middelen van eerste keus, wanneer medicamenteuze verlaging nodig is. De tweede stap, wanneer een patiënt de streefwaarden niet haalt, is het voorschrijven van een sterker werkend statine, het verhogen van de dosering statine of het toevoegen van ezetimib. Voorschrijvers kunnen PCSK9-remmers overwegen bij patiënten die ondanks optimale orale therapie niet de streefwaarden voor het LDL-cholesterolgehalte halen.2

De richtlijn Erfelijke dyslipidemie in de tweede en derde lijn adviseert patiënten met familiaire hypercholesterolemie te behandelen met een statine en/of ezetimib. Voorschrijvers kunnen PCSK9-remmers overwegen bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico die hun streefwaarde niet halen.5

De Nederlandse richtlijnen doen geen uitspraak over inclisiran. Inclisiran was nog niet op de markt toen de richtlijnen verschenen.

Kosten en vergoeding

Inclisiran kost ongeveer 2.200 euro per voorgevulde spuit. De prijs voor de behandeling is ongeveer 6.650 euro in het eerste jaar, daarna ongeveer 4.400 euro per jaar in de chronische fase. PCSK9-remmers kosten ongeveer 5.500 tot 7.700 euro per jaar volgens de taxe-prijzen, afhankelijk van de gebruikte sterkte en het doseerinterval. De precieze prijs van PCSK9-remmers is niet bekend vanwege geheime prijsonderhandelingen. De prijs van inclisiran is veel hoger dan de prijs van andere cholesterolverlagende middelen. Statines kosten circa 15 tot 100 euro per jaar en ezetimib 47 euro.6 Patiënten krijgen inclisiran alleen onder voorwaarden vergoed: – De patiënt haalt zijn streefwaarden voor LDL-cholesterol niet, ondanks het gebruik van de maximaal verdragen dosering van een statine en ezetimib. – De patiënt heeft een voldoende hoog risico op hart- en vaatziekten. – De patiënt gebruikt naast inclisiran een statine (mits verdragen) en ezetimib.6

Aandachtspunten bij gebruik

Inclisiran is beschikbaar als subcutane injectie met 284 mg oplossing in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik. Patiënten krijgen één injectie met inclisiran bij de start, vervolgens na drie maanden en daarna elke zes maanden. Inclisiran wordt toegediend door een arts of verpleegkundige. Combineren van inclisiran en PCSK9remmers is niet mogelijk.1

Deze tekst is in aangepaste vorm ook verschenen op de website van het Instituut Verantwoord Medicijngebruik (IVM) (www.medicijngebruik/nieuwe-geneesmiddelen).

Literatuur 1 EMA. Leqvio: EPAR – Product information. 7 september 2021 (www. ema.europa.eu). 2 NHG-Werkgroep Cardiovasculair risicomanagement. NHG-Standaard

Cardiovasculair risicomanagement. M84, Laatste aanpassing: juni 2019. Utrecht: NHG, 2021 (www.nhg.org). 3 EMA. Leqvio: Leqvio: EPAR – Public assessment report. 6 januari 2021 (www.ema.europa.eu). 4 Khan S, et al. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of

Hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2020;134:69-73. 5 NIV. Erfelijke dyslipidemie in de 2e en 3e lijn. Beoordeeld op 3 april 2018 (www.richtlijnendatabase.nl). 6 Zorginstituut Nederland. Medicijnkosten. Geraadpleegd via (www. medicijnkosten.nl)apin in april 2022.

De auteur heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.