KORTE BERICHTEN

Meer volwassen gebruikers methylfenidaat

In 2021 steeg het aantal volwassen gebruikers van methylfenidaat met 10% en daalde het aantal jonge gebruikers met 2% ten opzichte van het jaar ervoor. Sinds 2019 zijn er absoluut gezien meer volwassen gebruikers dan jonge gebruikers. De helft van het aantal jonge gebruikers stopt binnen drie jaar. Hierbij is een tweedeling zichtbaar tussen jongeren van 12 tot 18 jaar versus de volwassenen van 18 tot 25 jaar. Het aandeel gebruikers van jongeren tussen 12 en 18 jaar daalt per leeftijdsjaar, terwijl het aandeel gebruikers onder volwassenen tot 25 jaar langdurig stabiel blijft. (bron: SFK)

Bumetanide bij kinderen met autisme

Bumetanide verbetert de symptomen bij kinderen met autismespectrumstoornis (ASS). Dit blijkt uit onderzoek dat gepubliceerd is in het wetenschappelijke tijdschrift Biological Psychiatry CNNI. Ook is een algoritme ontwikkeld dat met behulp van een EEG en klinische gegevens kan voorspellen of bumetanide effectief zal zijn bij de individuele patiënt. Aan het onderzoek namen 92 kinderen van zeven tot vijftien jaar deel. Bumetanide of placebo werd gedurende 90 dagen gegeven. Bumetanide bleek de prikkelbalans (veel mensen met autisme hebben immers te maken met sensorische over- of ondergevoeligheid) te verbeteren door de chloorconcentratie in de hersencellen te verminderen. (bron: Amsterdam UMC)

Hoe fluoxetine virusinfecties kan remmen

Fluoxetine bindt aan het 2C-eiwit van enterovirussen en verhindert zo virusvermenigvuldiging. Dit liet een combinatie van structuurbiologie en biochemische technieken zien in een onderzoek uitgevoerd door Aniel Hurdiss en collega’s. Eerder onderzoek van de virologiegroep in Utrecht heeft meerdere moleculen, waaronder fluoxetine, geïdentificeerd die virusvermenigvuldiging kunnen remmen. Het nieuwe onderzoek dat gepubliceerd is in Science Advances laat zien hoe. Door dit te begrijpen kunnen effectievere moleculen ontwikkeld worden met een grotere antivirale werking. Voor de behandeling van ziektes door enterovirussen, waar onder andere rhinovirussen, coxackievirussen en het poliovirus toe behoren, zijn nog geen antivirale middelen beschikbaar. (bron: Universiteit Utrecht)

Geneesmiddelen effectiever in de hersenen brengen met geluidsgolven

Met de Focused-Ultrasound (FUS) technologie wordt voor het eerst in Nederland geprobeerd om de bloedhersenbarrière tijdelijk te openen. FUS is een MRI-gestuurde technologie die met gerichte geluidstrillingen en microbelletjes in het bloed de bloedvaten in de hersenen tijdelijk en heel lokaal kan openen zonder de schedel te hoeven openen. Geneesmiddelen kunnen zo op de juiste plek gebracht worden. De techniek is in eerder onderzoek veilig gebleken. In eerste instantie wordt de behandeling onderzocht bij kinderen en volwassenen met een kwaadaardige hersen(stam)tumor en bij de ziekte van Alzheimer. Bij het onderzoek dat ongeveer vier jaar zal duren zijn de Hersenstichting, het Prinses Máxima Centrum, Amsterdam UMC, UMC Utrecht en het LUMC betrokken. (bron: Amsterdam UMC en LUMC)

Toename dementiesymptomen bij gebruik apixaban en rivaroxaban

Het IVM vraagt op de website MedicijnBalans over nieuwe geneesmiddelen aandacht voor neuropsychiatrische bijwerkingen van direct-werkende orale anticoagulantia (DOAC’s). In het BMJ Case Reports worden twee casussen beschreven van patiënten met lichte cognitieve stoornissen die kort na de start van apixaban of rivaroxaban verslechterden. Bij een vrouw van begin tachtig traden agressie, agitatie en wanen op. Door vervanging van apixaban door dabigatran verminderden de neuropsychiatrische symptomen. Een man van begin zeventig moest wegens geagiteerd, verward en agressief gedrag opgenomen worden. Nadat rivaroxaban was omgezet naar warfarine trad verbetering op. Bijwerkingencentrum Lareb heeft vijf meldingen van geheugenvermindering voor rivaroxaban ontvangen en acht meldingen van geheugenvermindering en twee gevallen van geheugenverlies bij apixaban. Daarnaast zijn bijwerkingen als hallucinaties, verwardheid en waandenkbeelden gemeld. Het IVM adviseert om bij oudere patiënten met een achteruitgang in neuropsychiatrische symptomen altijd een mogelijk verband met geneesmiddelen te overwegen. (bron: IVM)

Invloed vitamine C op hartfunctie

Vitamine C verbetert de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) van zowel mensen met als zonder hartklachten. Een meta-analyse liet zien dat bij mensen met bestaande hartklachten de LVEF gemiddeld 12,0% toenam en bij mensen zonder hartklachten 5,3%. In de meta-analyse

waren zes onderzoeken met in totaal 246 hartpatiënten en zes onderzoeken met in totaal 177 mensen zonder hartklachten opgenomen. Hoe lager de LVEF, des te sterker nam de LVEF toe door vitamine C-inname. De hoeveelheid vitamine C varieerde van 0,25 g tot 10 gram per dag, oraal of intraveneus. De onderzoeksresultaten zijn gepubliceerd in Frontiers in Cardiovascular Medicine. De onderzoekers pleiten voor verder onderzoek, vooral bij patiënten met hartfalen en een lage inname van vitamine C of een lage plasmaspiegel. (bron: Amsterdam UMC)

Overgewicht, roken en alcoholgebruik nauwelijks gedaald sinds 2018

Het percentage volwassenen met overgewicht was in 2021 hetzelfde als in 2018 (50%). Ook het percentage obesitas bleef gelijk (14%). Het aantal rokers is licht gedaald: van 22% in 2018 naar 21% in 2021. Hetzelfde geldt voor alcoholgebruik: in 2018 was 8% van de 18-plussers een overmatige drinker en 9% een zware drinker ten opzichte van 7, respectievelijk 8% in 2021. Het aandeel volwassenen met overgewicht en obesitas en het aandeel rokers was hoger onder degenen met een lagere welvaart of lager onderwijsniveau. Onder volwassenen met hoge welvaart zijn meer drinkers te vinden. De doelen die in het Nationaal Preventieakkoord voor 2040 zijn gesteld (roken: 5%, problematisch alcoholgebruik: 5%, overgewicht: 38% en obesitas: 7%) worden voorlopig nog niet gehaald. (bron: CBS) Geneesmiddeldosering op maat voor zwangere vrouwen

Onderzoek van het Radboudumc, Maastricht UMC en Lareb Moeders van Morgen moet leiden tot een Zwangerschapsformularium: een informatiebron met doseringsadviezen voor zwangere vrouwen. De invloed van de veranderde kinetiek in een zwanger lichaam op farmaconspiegels in het bloed is nog weinig onderzocht. Voorspellende modellen of ‘virtuele zwangere vrouwen’ zullen worden gebruikt om te bepalen of het nodig is om doseringen van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap aan te passen. (bron: Radboudumc)

Schouderklachten na vaccinatie

Na vaccinatie in de spier van de bovenarm kan het verschijnsel ‘shoulder injury related to vaccine administration’ (SIRVA) optreden. Klachten van een pijnlijke schouder en verminderde bewegingsvrijheid van de arm kunnen dan weken, maanden of soms zelfs jaren aanhouden. Tevens kan er sprake zijn van koorts, een verhoogd aantal witte bloedcellen en verhoogde ontstekingswaarden in het bloed. Bij SIRVA is het vaccin te hoog of te diep in de arm gezet, waardoor slijmbeurs en pezen beschadigd en ontstoken kunnen raken. Een immuungemedieerde ontstekingsreactie op het antigeen speelt vermoedelijk ook een rol. De behandeling bestaat uit NSAID’s, voldoende rust, fysiotherapie en eventueel intra-articulaire corticosteroïdinjecties. (bron: Lareb)

PTSS

Psychologische behandeling, farmacotherapie, of beide

W WW .PIL -NASCHOLING. NL • ONLINE E-LEARNIN G •ACCREDITATIE

Joop de Jong J. de Jong, psychiater en specialismeleider trauma en dissociatie, Parnassia Groep, PsyQ, TOPGGz-afdeling Psychotrauma, Den Haag Samenvatting Psychotraumata maken we bijna allemaal mee, maar ze leiden meestal niet tot psychiatrische stoornissen. Wel hebben mensen die potentieel traumatische gebeurtenissen meemaken een grotere kans op het ontwikkelen van psychiatrische stoornissen zoals depressieve stoornissen, angststoornissen, persoonlijkheidsstoornissen en posttraumatische stressstoornis (PTSS). Ook comorbiditeit komt veel voor. Deze bijdrage gaat vooral over PTSS. De eerstekeuzebehandeling hiervoor is een psychologische evidence-based behandeling, waarbij verschillende psychologische behandelingen in aanmerking komen. Medicatie wordt aangeraden als twee psychologische behandelingen niet voldoende effectief zijn of wanneer de psychologische behandeling te lang op zich laat wachten en slaapklachten of agitatie (geprikkeld zijn of snel boos worden) veel impact hebben. Van sommige antidepressiva, zoals sertraline, fluoxetine en venlafaxine is aangetoond dat ze werkzaam zijn bij PTSS. Voor sommige symptomen van PTSS worden bepaalde medicijnen wel voorgeschreven, zoals trazodon en mirtazapine voor slaapklachten, maar met minder bewijs voor effectiviteit. Ook wordt regelmatig medicatie voorgeschreven voor de comorbide problematiek.

Leerdoelen

Na het lezen van dit artikel:

weet u wat PTSS inhoudt en hoe vaak het voorkomt; kent u de meest gebruikelijke behandelingen; weet u welke medicijnen vaak gebruikt worden bij de behandeling en waarom; weet u dat er een zorgstandaard Psychotrauma- en stressorgerelateerde stoornissen bestaat, waarvan een goede beschrijving van PTSS-zorg een onderdeel is; kunt u de patiënt met PTSS in de eerste lijn volgens de huidige zorgstandaard voorlichting geven over PTSS; heeft u inzicht hoe de verschillende behandelingen van PTSS zich tot elkaar verhouden en welke rol de huidige lange wachtlijsten en comorbiditeit spelen.

Inleiding

Bijna iedereen maakt in zijn leven wel eens een nare gebeurtenis mee die afschuw opwekt of angst inboezemt voor dood of verwonding. Meestal is iemand dan tijdelijk van slag en pakt daarna de draad weer op en gaat verder zonder er veel of vaak aan terug te denken of er op een andere manier mee bezig te zijn. Het blijkt dat de meerderheid van de mensen zeer weerbaar is en er geen gevolgen aan overhoudt. Vaak wordt daarvoor de term veerkracht gebruikt.1 Dat geldt echter niet voor iedereen. Het meemaken van nare gebeurtenissen leidt tot frequenter voorkomen van psychiatrische problematiek, waarbij niet alleen de posttraumatische stressstoornis (PTSS) vaker voorkomt, maar ook bijvoorbeeld depressie, angststoornissen of psychotische stoornissen. Niet iedereen reageert op dezelfde manier en elke nare gebeurtenis is uiteraard anders.

Om toch te kunnen vergelijken en ook om behandelingen te kunnen beoordelen, wordt gebruikgemaakt van classificatiesystemen. In Nederland wordt op dit moment meestal gebruikgemaakt van de DSM-5.2 In de DSM-5 wordt een traumatische gebeurtenis als volgt omschreven (zie kader).

Entreevragen

1 Welk percentage van de Nederlanders zal ooit in zijn of haar leven een posttraumatische stressstoornis (PTSS) (volgens DSMclassificatie) ontwikkelen?

2 Is iemand met PTSS ook altijd depressief?

3 Het combineren van een psychologische behandeling en farmacotherapie is de beste behandeling voor PTSS. a juist b onjuist

DSM-5-criteria voor PTSS1

A Trauma Blootstelling aan een feitelijke of dreigende dood, ernstige verwonding of seksueel geweld op een (of meer) van de volgende manieren: 1. Zelf ondergaan van de psychotraumatische gebeurtenis(sen). 2. Persoonlijk getuige zijn geweest van de gebeurtenis(sen), terwijl deze anderen overkwam(en). 3. Vernemen dat de psychotraumatische gebeurtenis(sen) een naast familielid of goede vriend(in) is (zijn) overkomen. Bij een feitelijke of dreigende dood van een familielid of vriend(in), moet(en) de gebeurtenis(sen) gewelddadig van karakter zijn of een ongeval betreffen. 4. Ondergaan van herhaaldelijke of extreme blootstelling aan de afschuwwekkende details van de psychotraumatische gebeurtenis(sen) zoals bij hulpverleners die stoffelijke resten moeten verzamelen; politieagenten die herhaaldelijk worden geconfronteerd met de details van kindermisbruik. NB Criterium A4 is niet van toepassing op blootstelling via elektronische media, televisie, films of foto’s, tenzij deze blootstelling werkgerelateerd is.

Deze beschrijving van een potentieel traumatische gebeurtenis verschilt iets van de beschrijving in de voorgaande DSM-versie (DSM-IV-TR). In de laatste versie is één criterium weggelaten. Dit beschreef dat bepaalde subjectieve gevoelens opgetreden moesten zijn ten tijde van het trauma, maar dit criterium bleek niet goed toepasbaar. Daarnaast is duidelijk vermeld dat indirect blootgesteld zijn, zoals via televisiebeelden, nu niet meer geldt als criterium A. Vanzelfsprekend kunnen sommige nare gebeurtenissen die niet onder criterium A vallen bij sommige mensen bepaalde symptomen en klachten geven; dit is dan geen PTSS op basis van de DSM-5. Studies in Nederland en wereldwijd geven aan dat het merendeel van de mensen ooit in hun leven minimaal één potentieel traumatische gebeurtenis (dus vallend onder criterium A van de DSM-5) heeft meegemaakt. De prevalentie van PTSS is wereldwijd ongeveer 7%, maar onder specifieke groepen, zoals vluchtelingen en asielzoekers, is deze veel hoger en dan ook weer afhankelijk van wat mensen hebben meegemaakt (hoger na bijvoorbeeld verkrachting dan na het zien van een ernstig verkeersongeval).3

Na het meemaken van een potentieel traumatische gebeurtenis is de kans op het ontwikkelen van een psychiatrische stoornis groter. Dat geldt niet alleen voor het ontwikkelen van PTSS, maar ook voor het ontwikkelen van een depressieve stoornis, angststoornis, psychotische stoornis of afhankelijkheid van middelen. Dat kan samen met PTSS zijn, maar ook zonder PTSS. Behalve psychiatrische problematiek komen somatische stoornissen vaker voor na potentieel traumatische gebeurtenissen, zowel met als zonder PTSS. Uit de literatuur blijkt, dat een PTSS vaak samengaat met symptomen van stoornissen die anders geclassificeerd worden. Het komt dus vaker voor dat er tezamen met PTSS andere stoornissen geclassificeerd worden dan dat alleen PTSS wordt geclassificeerd.4,5

Dit artikel gaat vooral over PTSS. PTSS zoals deze gedefinieerd wordt in de DSM-5 komt vaak voor (zie voor de volledige tekst betreffende PTSS, zoals genoemd in de DSM-5, www.pil-nascholing.nl). Uit het onderzoek van De Vries en Olff6 blijkt, dat in Nederland naar schatting zo’n 7,4% van de bevolking voldoet of heeft voldaan aan de criteria voor PTSS. Vrouwen (8,8%) vaker dan mannen (4,4%). Deze cijfers komen overeen met wat meestal gevonden wordt in vergelijkbare landen of gebieden. Behalve vrouwelijk geslacht is het ontbreken van sociale steun een belangrijke risicofactor om PTSS te ontwikkelen. Verder blijkt dat het veel uitmaakt of het een eenmalig trauma betreft bij iemand die dit plotseling ondergaat of dat het langdurig en vaak gebeurt zoals langdurig fysiek en/of seksueel geweld in de kindertijd, huiselijk geweld of marteling. In de literatuur wordt het laatste een type II-trauma genoemd en een eenmalige gebeurtenis is een type I-trauma. Type II-trauma heeft meer impact op allerlei somatische en psychologische processen, waardoor PTSS vaker voorkomt. Ook komt bij type II-trauma, vaker comorbiditeit voor met andere psychiatrische, maar ook met somatische stoornissen. Daarnaast is er door het langdurige effect op de ontwikkeling een verandering in het wezenlijke van ‘iemands denken over zichzelf en anderen’, waardoor er ‘persoonlijkheidsstoornissen’ of veranderingen in de persoonlijkheid kunnen ontstaan.

Wat is PTSS?

In dit artikel houden we de criteria aan zoals in de DSM-5 vermeld. Deze criteria stellen dat er blootstelling moet hebben plaatsgevonden aan een potentieel traumatische gebeurtenis en daarnaast moet er voldaan worden aan een

De persoon op de foto is op geen enkele manier gerelateerd aan dit artikel.

viertal clusters van symptomen. Daarbij moet van elk van de volgende clusters een aantal symptomen aanwezig zijn met een zekere frequentie en intensiteit. Voor de volledige DSM-5 criteria zie www.pil-nascholing.nl. 1. Intrusieve symptomen die samenhangen met de psychotraumatische gebeurtenissen, zoals onvrijwillige, opdringende en pijnlijke herinneringen, onaangename dromen, flashbacks en fysiologische reacties, die ontstaan na interne of externe blootstelling aan prikkels die iets van het trauma representeren. 2.Vermijding van prikkels die gerelateerd worden aan traumatische gebeurtenissen, door er niet aan te willen denken, maar ook door plaatsen en mensen actief uit de weg te gaan die maken dat eraan gedacht gaat worden. 3. Negatieve veranderingen in cognities en stemming, wat zich onder andere uit in onvermogen om belangrijke delen van het trauma te herinneren, negatief denken over zichzelf, anderen en de wereld, zichzelf of anderen de schuld geven van de traumaoorzaak of -gevolgen, negatieve gevoelens (bijv. angst, schaamte), verminderde belangstelling voor activiteiten en gevoel van onthechting/ vervreemding van anderen en onvermogen om positieve gevoelens te ervaren. 4.Verandering in arousal en reactiviteit, wat leidt tot prikkelbaar gedrag en woede-uitbarstingen, roekeloos gedrag, erg op zijn hoede zijn, overdreven schrikreacties, concentratieproblemen en slaapproblemen. Verder zijn er nog criteria voor de duur van de symptomen (meer dan een maand) en moet de stoornis significante lijdensdruk of beperkingen opleveren.

Spreken over trauma en stellen van diagnose PTSS

PTSS is een dikwijls gemiste stoornis. Patiënten noemen het trauma of de traumatische gebeurtenis vaak niet in eerste instantie, uit schaamte of door andere symptomen, zoals vermijding, die juist onderdeel zijn van de PTSS. Dikwijls gaan ze niet direct naar de huisarts of een andere hulpverlener en als ze wel gaan, noemen ze andere problemen waarvoor hulp gezocht wordt zoals depressie, angst/paniek, lichamelijke vermoeidheid of andere lichamelijke klachten. Deze komen zeker vaker tegelijk voor met PTSS. Gezien het lijden dat PTSS-klachten kan veroorzaken, is het gewenst bij het geringste vermoeden op een passende, respectvolle manier te vragen naar traumatische gebeurtenissen. Ook voor de hulpverlener is het soms een relatief grote stap om dit ter sprake te brengen, waarbij de afwerende, vermijdende houding van de patiënt mogelijk (onbewust) een rol speelt. Het helpt de patiënt en de hulpverlener om de vraag kort in te leiden, door bijvoorbeeld bij de klachten van de patiënt stil te staan en te benoemen dat deze klachten verschillende oorzaken kunnen hebben. Dat bekend is dat veel mensen met deze klachten in het verleden nare gebeurtenissen meegemaakt hebben, en dat er soms een verband is met de huidige klachten en of de patiënt in het verleden wellicht

ook nare dingen meegemaakt heeft. Op die manier kan samen worden bekeken of psychotrauma of PTTS mogelijk een rol speelt en of er een manier zou kunnen zijn om de huidige klachten te verminderen. Een trauma ter sprake brengen als een mogelijkheid om iemand uit te nodigen erover te praten, kan soms een gesprek hierover op gang brengen en dan kan bekeken worden of er inderdaad een trauma of stressorgerelateerde stoornis is. Bij vermoeden van PTTS kan gebruikgemaakt worden van screeningslijsten (zie de zorgstandaard Psychotrauma en stressorgerelateerde stoornissen),7 of kan er een vervolggesprek plaatsvinden bij dezelfde hulpverlener of iemand die meer in GGZ gespecialiseerd is. Sommige patiënten kunnen er letterlijk niet over praten, kunnen geen woorden uitspreken, waardoor het helder wordt. Het kan helpen iemand te vragen het op te schrijven in plaats van te vertellen.

Behandeling

In Nederland is in december 2020 de zorgstandaard Psychotrauma- en stressorgerelateerde stoornissen verschenen.7 Hierin staat goed beschreven hoe de zorg voor deze stoornissen, waarvan PTSS er één is, opgezet dient te worden. In de zorgstandaard staat echter ook een disclaimer wat betreft de richtlijn PTSS uit 2008, daar men tegelijk met het verschijnen van de zorgstandaard ook is gestart met de herziening van die richtlijn. Er is hard gewerkt om de zorgstandaard aan te passen aan de huidige kennis, onder andere door gebruik te maken van internationale richtlijnen, maar het valt dus te verwachten dat er binnen niet al te lange tijd een herziening van de zorgstandaard komt.7

Belangrijk punt is dat als eerste stap in de behandeling van PTSS psychologische behandeling de voorkeur heeft boven een farmacotherapeutische interventie. Veel psychologische behandelingen voor PTSS zijn onderzocht, waarbij een aantal vaker naar voren komt als effectief. Van de aanbevolen traumavormen voor PTSS in Nederland zijn exposure (in Nederlands ook imaginaire exposure genoemd, in het Engels prolonged exposure) en eye movement desensitization and reprocessing (EMDR) het meest bekend. Er zijn nog andere therapieën die vaak ingezet worden zoals narrative exposure therapie (NET). De lijn is dat de patiënt farmacotherapie krijgt aangeboden als twee gevolgde psychologische evidence-based behandelingen niet voldoende bleken. Het is zeker goed medicatie met de patiënt te bespreken als er niet op korte termijn gestart kan worden met een psychologische behandeling en er bijvoorbeeld ernstige slaapproblematiek is met uitputting of ernstige hyperarousalklachten met impulsdoorbraken. Gezien de huidige wachttijden, moeten patiënten helaas lang wachten op psychologische behandeling voor PTSS. Welke termijn u kunt aanhouden om eventueel starten met farmacotherapie te bespreken met de patiënt is niet duidelijk beschreven. In de praktijk blijkt dat de meeste behandelaren een termijn van ongeveer drie maanden aanhouden voor ze besluiten om, in verband met eerdergenoemde criteria, het eventueel starten met farmacotherapie ter sprake te brengen. Uiteraard geldt bij een ernstige depressie dat eerder gestart kan worden met farmacotherapie. Deze is dan gericht op de depressieve symptomen.

Bij het aanbieden van farmacotherapie wordt meestal gekozen voor een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) of een selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmer (SNRI). De medicijnen die geregistreerd zijn voor het behandelen van PTSS zijn sertraline en paroxetine, maar over het algemeen wordt aangenomen dat andere SSRI’s ook werkzaam zijn. Er is veel onderzoek beschikbaar waaruit de effectiviteit blijkt voor verschillende andere groepen van antidepressiva, maar ook voor enkele andere medicijnen zijn de afgelopen jaren meta-analyses hierover verschenen. De Moraes Costa et al.8 deden een netwerkmeta-analyse en vonden dat topiramaat, risperidon, quetiapine, paroxetine, venlafaxine, fluoxetine en sertraline effectieve keuzes zijn. Ze merkten daarbij wel op dat het bewijs voor quetiapine en topiramaat op een klein aantal studies gebaseerd was. Hoskins et al.9 deden een meta-analyse naar het effect van medicatie op PTSS en vonden voor de SSRI een klein maar significant effect (standardised mean difference –0.28, 95% BI –0,39 tot –0,17). Bij onderzoek naar de afzonderlijke middelen die gebruikt werden als monotherapie werd een positief effect gevonden ten opzichte van placebo voor fluoxetine, paroxetine, sertraline, venlafaxine en voor het antipsychoticum quetiapine. Daarnaast keken ze naar augmentatie en vonden een klein, maar statistisch significant bewijs voor het effect van prazosine en risperidon. Deze meta-analyses bevestigen al dat er voor benzodiazepines geen overtuigend bewijs is om deze te geven aan patiënten met PTSS. In de praktijk wordt dit echter veel gegeven en patiënten gebruiken ze veel door het rustgevende en angstverminderende effect. Het advies is niet voorschrijven.17 Het is echter voorstelbaar dat er bijvoorbeeld bij dreigende uitputting en bij start van een SSRI met veel agitatie kortdurend benzodiazepines voorgeschreven worden.

Deze meta-analyses zijn recent gepubliceerd, maar ze gebruikten data tot halverwege 2018. Een tweetal studies10,11 is daarin niet opgenomen, terwijl deze juist een een op een goed uitgevoerde vergelijking van medicatie (sertraline) en psychologische behandeling uitvoerden, waarom al zo lang gevraagd werd. In het verleden werd farmacotherapie namelijk bij directe vergelijking met een psychologische interventie vaak ingezet zonder dat het maximale profijt van farmacotherapie er kon zijn. Hierbij zou je kunnen denken aan onvoldoende lang de medicatie continueren en ontbreken van specifieke ondersteuning bij het medicatiecontact.12,13

Zoellner et al.11 deden onderzoek naar het verschil tussen imaginaire exposure (IE, prolonged exposure) en sertraline. 200 patiënten met PTSS bekeken video’s met uitleg over de verschillende rationales achter de studie en mochten een keuze maken. Bijna de helft (n=97) kreeg de therapie van hun voorkeur en de rest werd opnieuw gerandomiseerd. Ook hier werd gedurende tien weken exposure (n=116) of sertraline (n=84) gegeven, maar de patiënten die sertraline kregen werden gedurende de tien weken goed geïnstrueerd over de sertraline. De dosering werd snel opgebouwd met als streven uit te komen rond de 200 mg, maar patiënten konden lager of hoger uitkomen. Er werd gestart met 25 mg/ dag en uiteindelijk werden doseringen bereikt tussen de 12,5 en 300 mg per dag. Het gemiddelde was 115 mg per dag (sd =78,0 mg/dag). De patiënten die goed op sertraline reageerden (‘responders’) konden doorgaan met het gebruik van sertraline; dit gold voor 42 van de 46 responders. In deze studie had 61% een voorkeur voor exposure en 39% voor sertraline. Na de eerste tien weken was er bij beide behandelingen een forse verbetering opgetreden. De effect size voor exposure bij vergelijken van de meting net voor de tien weken behandeling en net na de tien weken was 2,83 en voor sertraline 2,47. Na exposure had nog 31% de diagnose PTSS en dit was na sertralinegebruik van tien weken nog 45,2%. Een heel belangrijke bevinding was dat de patiënten die de behandeling van hun voorkeur kregen veel vaker de therapie afrondden (73,2% t.o.v. 49%) en ook veel minder vaak nog de diagnose PTSS hadden (29,5% t.o.v. 58,8%), waaronder ook andere parameters zoals depressieve of angstsymptomen. Patiënten hebben vaak een duidelijke voorkeur voor een bepaald soort therapie en het blijkt van belang daarnaar te handelen. Uit voorgaande getallen blijkt dat de patiënten die niet de therapie kregen die ze wilden minder sessies volgden (gemiddeld 5,1 (sd 3.2) t.o.v. 7,7 (sd 4.3) en uiteindelijk gemiddeld ook een lagere einddosering sertraline (144,2 (sd 66.5) t.o.v. 62,0 (sd 69.6) mg /dag) namen dan de mensen die wel de behandeling van hun voorkeur kregen. Dit is een directe vergelijking tussen twee verschillende therapievormen, waarbij er aandacht was voor een goede uitvoering van de specifieke kenmerken van beide vormen. De studie toont duidelijk dat het belangrijk is de voorkeur van de patiënt mee te nemen in de keuze voor behandeling. De effect sizes van IE (2,54) en sertraline (2,47) liggen in deze studie dicht bij elkaar met minimaal voordeel voor IE. Het wordt ook duidelijk dat veel mensen voor medicatie kiezen en dat er na tien weken al een forse verbetering te verwachten is. De farmacotherapie werd gedurende tien weken begeleid en na die tien weken mochten de 46 (van de oorspronkelijk 84) patiënten die sertraline gebruikten, klinisch verbeterden en veel minder PTSS-symptomen hadden (‘responders’) de verdere looptijd van de studie (24 maanden) gratis sertraline gebruiken. Hiervan maakten 42 patiënten gebruik. In de studie van Rauch et al.10 werden exposure en placebo vergeleken met sertraline en extra zorg voor therapietrouw (enhanced medication management) en met de combinatie van exposure en sertraline en ‘gewone’ begeleiding van medicatie. Er werd extra tijd besteed aan de patiënten die alleen sertraline kregen om gedeeltelijk te compenseren voor de extra tijd die de patiënten in andere groepen kregen vanwege de exposure (psychologische behandeling). Uiteraard kregen alle patiënten begeleiding bij medicatieinname in de vorm van psycho-educatie (15 minuten per week), tijd om (bij)werkingen te bespreken en motivatie om door te gaan volgens een uitgeschreven handleiding. Daarnaast kregen de patiënten met alleen sertraline nog extra zorg. Na 24 weken bleek de ernst van de PTSS in alle drie de condities significant en vergelijkbaar verminderd. Het geven van sertraline werd in de conditie waarin alleen sertraline gegeven werd gecombineerd met de medicijnbegeleiding die iedereen kreeg en stopte in week 12. De eerste tien weken in deze conditie werden gebruikt voor titratie van de dosering waarna deze gecontinueerd werd tot week 24. Uit deze studie blijkt dat bij goed uitgevoerde farmacotherapie met ondersteuning het effect op PTSS-symptomen niet onderdoet voor het effect van de meest onderzochte vorm van psychologische behandeling bij de behandeling van PTSS. In de praktijk is dit bij vele behandelaren niet bekend en wellicht worden hierdoor vele patiënten onderbehandeld.

Heterogeen

PTSS kan met heel veel verschillende symptomen gepaard gaan en er is vaker wel dan niet sprake van comorbiditeit. Dit maakt dat de presentatie van het ziektebeeld zeer heterogeen is. Het wordt dan ook duidelijk waarom één bepaald medicijn niet alle symptomen (laat staan ook de comorbiditeit) zou kunnen verminderen. Het zou kunnen helpen om PTSS en vaak voorkomende comorbiditeit anders te classificeren, zodat mogelijk duidelijk wordt voor welke symptoomgroepen bepaalde medicijnen of psychologische behandelingen ingezet kunnen worden en voor welke beter niet. Ook onderzoek kan dan waarschijnlijk beter geëvalueerd worden. Een aanzet daartoe is bijvoorbeeld het gebruik van Research Domain Criteria (RDoC). Dit is een raamwerk om psychopathologie op een samenhangende manier te presenteren, waardoor ook duidelijker wordt op welk niveau interventies plaatsvinden. Deze criteria moeten dan mogelijk nog wel aangevuld worden om goed ingezet te worden.14

Uit veel onderzoek blijkt dat de bestaande therapieën vaak verbetering geven, maar dat er ook altijd patiëntengroepen zijn die niet of niet voldoende verbeteren. Hoewel er minder evidence voor is, kan medicatie (tijdelijk) ingezet worden om bijvoorbeeld bepaalde symptomen te verminderen, waardoor een psychologische behandeling meer in zicht

komt. Hierbij kan met name gedacht worden aan de symptomen van arousal die het slapen betreffen (de in- en doorslaapstoornissen), waarvoor bijvoorbeeld mirtazapine of trazodon gebruikt worden als niet-medicamenteuze opties, zoals cognitieve gedragstherapie voor insomnie (CGT-I), niet voldoende helpen. In dat geval kan ook gekozen worden voor promethazine. Bij nachtmerries werd de afgelopen jaren vaak prazosine of daarop lijkende preparaten (doxazosine, terazosine) aangeraden. Na het publiceren van een grote multicenterstudie, waarbij prazosine geen verbetering gaf,15 is dit sterk afgenomen. Toch zou volgens een recente meta-analyse zelfs met medeneming van die negatieve trial het advies zijn om prazosine voor te schrijven als medicatie gebruikt gaat worden.16 Mijns inziens moet dan eerst gebleken zijn dat een SSRI of SNRI alleen niet voldoende is. Dit wordt onderbouwd door de eerdergenoemde meta-analyse van Hoskins et al.9 Arousal vermindert vaak al bij het gebruik van een SSRI of SNRI en eventueel zou augmentatie met risperidon hier nog iets extra’s kunnen doen. Dit valt zeker te overwegen wanneer arousal-gerelateerde symptomen sterk op de voorgrond staan en ze sociale interacties negatief beïnvloeden.

Wachtlijsten

Momenteel zijn er lange wachtlijsten in de GGZ, in het bijzonder voor PTSS/ traumagerelateerde problematiek. Deze wachttijd kan oplopen tot een jaar en dat betekent een jaar lang extra symptomen, minder mogelijkheden om een netwerk op te bouwen, minder kans op werk, meer kans op schulden en andere psychosociale problemen. Dit is een overweging om bij lange wachttijden met medicatie te starten, zodat er in ieder geval een deel van de tijd een kans is op (veel) minder klachten. Een belangrijk feit is, dat medicatie waarschijnlijk werkzamer is dan afgelopen jaren werd gedacht.10,11 Bij het starten met medicatie kan begonnen worden met een SSRI/SNRI zoals in eerdergenoemde metaanalyses. Op basis van de onderzoeken van Rauch et al.10 en Zoellner et al.11 is er recent de meeste ervaring met sertraline. Daarbij kan het protocol zoals dat gebruikt is bij de studie van Rauch et al.10 gebruikt worden. Vanuit het protocol van de studie mocht daarin echter niet aangezet worden tot exposure of doorbreken van vermijding. Dit laatste zou juist een goed punt kunnen zijn indien dit op passende wijze gedaan wordt na of tijdens het instellen van de medicatie op een stabiele spiegel en bij vermindering van een deel van de symptomen en het optreden van meer stabiliteit.

Combinatietherapie

Tot nu toe is er geen bewijs gevonden voor of tegen de inzet van de combinatie van psychologische behandeling en farmacotherapie bij PTSS.18,19 In de praktijk wordt er vaak voor combinatietherapie gekozen bij meer comorbiditeit, lange wachtlijsten en/of onvoldoende verbetering bij een evidence-based behandeling. Het is daarbij van belang polyfarmacie zo veel mogelijk te voorkomen en ook om bij voortduren van aanwezige symptomen goed te evalueren waarom medicatie gegeven werd. Als medicatie mogelijk niet (meer) bijdraagt, wordt deze verminderd en/of gestopt.

Conclusie

Psychologische behandelingen blijven de voorkeur houden bij PTTS, daar deze vaak tot een goed behandelresultaat leiden met weinig bijwerkingen en het resultaat dikwijls lange tijd standhoudt. De laatste jaren zijn er steeds meer onderzoeken verschenen die meer gericht zijn op directe vergelijking van farmacotherapie en psychologische behandeling. Daarbij is steeds beter gekeken wat nodig is om behandeling met farmacotherapie goed uit te voeren. Op deze manier kregen patiënten met zo weinig mogelijk bijwerkingen een zo goed mogelijk resultaat en bleken de resultaten vergelijkbaar met psychologische behandelingen. Medicatie kan veel bieden wanneer patiënten geen psychologische behandeling willen of (op korte termijn) kunnen krijgen. Daarnaast kan medicatie goed ingezet worden om de ernst van symptomen of groepen van symptomen te verminderen, waardoor therapie beter mogelijk wordt of bepaalde problemen in het dagelijks leven minder last geven.

Literatuur 1 Horn SR, Feder A. Understanding Resilience and Preventing and

Treating PTSD. Harv Rev Psychiatry 2018 May/Jun;26(3):158-74. doi: 10.1097/HRP.0000000000000194. PMID: 29734229. 2 American Psychiatric Association. Handboek voor de classificatie van psychische stoornissen (DSM-5). Nederlandse vertaling van Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition. Amsterdam:

Boom Psychologie; 2014. 3 Yehuda R, Hoge CW, McFarlane AC, et al. Post-traumatic stress disorder. Nat Rev Dis Primers. 2015 Oct 8;1:15057. doi: 10.1038/ nrdp.2015.57. PMID: 27189040. 4 Brady KT, Killeen TK, Brewerton T, et al. Comorbidity of psychiatric disorders and posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatr. 2000;61(Suppl 7):22-32. PMID: 10795606. 5 Creamer M, Burgess P, McFarlane AC. Posttraumatic stress disorder:

Findings from the Australian National Survey of mental health and well-being. Psychological Medicine 2001;31:1237-47.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

De auteur heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Eindtoets

1 Uit onderzoek komt naar voren dat veel patiënten met PTSS wel naar de huisarts gaan, maar de diagnose niet gesteld wordt. Wat zou een reden daarvoor kunnen zijn? a De huisarts focust op andere stoornissen omdat de patiënt andere symptomen noemt. b De patiënt denkt dat de huisarts niet voor dergelijke problemen is. c Huisartsen zijn onvoldoende vaardig om trauma en PTSS uit te vragen.

2 Iemand kan PTSS krijgen door veel te kijken naar oorlogssituaties op het nieuws. Is deze stelling juist? a juist b onjuist

3 Met welke medicatie kun je het best starten bij arousal klachten bij PTSS? a SSRI/SNRI, bijvoorbeeld sertraline of venlafaxine b bètablokker, en dan met name metoprolol c benzodiazepine, en dan met name lorazepam d topiramaat

4 Als een patiënt bij de apotheek komt met een recept voor sertraline met als indicatie PTSS, dan vertelt de apotheker dat het medicijn eigenlijk alleen werkt voor het criterium ‘Negatieve veranderingen in cognities en stemming, gerelateerd aan de psychotraumatische gebeurtenis(sen)’, omdat dit het meest op depressie lijkt. Is deze stelling juist? a juist b onjuist

5 Welke uitspraak over de prevalentie van PTSS is juist? a PTSS komt tweemaal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. b PTSS komt tweemaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. c PTSS komt even vaak voor bij mannen als bij vrouwen.

6 Welke behandeling heeft de voorkeur bij PTSS? a psychologische behandeling b farmacotherapeutische behandeling c een combinatie van psychologische en farmacotherapeutische behandeling

7 Hoeveel tijd na de eerste klachten kan formeel PTSS (volgens

DSM-5) worden vastgesteld? a 3 weken b 1 maand c 6 weken 8 Casus. U bent huisarts en op het spreekuur komt mevrouw

Conti, een 30-jarige vrouw geboren en getogen in Nederland met een Italiaanse vader en Nederlandse moeder, zelf moeder van twee kinderen (dochter van 8 en zoon van 6), gescheiden sinds vier jaar en bekend met een depressieve episode ongeveer twee jaar geleden. Zij verbeterde toen na een korte interventie met psychologische ondersteuning in de basisGGZ. Ze vertelt nu meer over haar angst dat haar dochter misbruikt gaat worden en over haar eigen misbruik op 9-jarige leeftijd. Ze heeft moeite met inslapen, nachtmerries en kan niet genieten en is bang om naar buiten te gaan. U benoemt dat er waarschijnlijk een PTSS is met mogelijk een recidief depressie en stelt voor om naar dezelfde therapeut te verwijzen als twee jaar geleden. Ze gaat daarmee akkoord. Na drie maanden neemt deze psycholoog contact op; ze heeft het verzoek patiënte door te verwijzen naar een specialistische polikliniek, omdat patiënte deze keer niet verbetert. Tijdens de zeswekelijkse gesprekken werd EMDR gedaan, maar ze verbeterde niet; integendeel.

De psycholoog bevestigt dat er sprake is van een PTSS en een milde depressie. De wachttijd voor de gespecialiseerde zorg is ongeveer zes maanden voor de intake en behandeling. Gezien de nog steeds ernstige slaapklachten, bespreekt u de slaapklachten en wil haar daarin graag ondersteunen. U schrijft temazepam voor, dagelijks 20 mg tot aan de intake. Patiënte vindt dit een goed idee. Is temazepam een goede keuze voor deze patiënt? a Ja, dit zal snel leiden tot vermindering van de klachten. b Nee, het advies is geen benzodiazepines voor te schrijven aan patiënten met PTSS. c Nee, benzodiazepines geven geen rustgevend gevoel bij patiënten met PTSS.

9 Welk medicijn zou u voorschrijven als de wachttijd voor mevrouw

Conti negen maanden zou zijn? a risperidon b topiramaat c sertraline d melatonine

10 Mevrouw Conti start inderdaad met sertraline en merkt bij start van 50 mg vrij snel onrust en een toename van gedachten aan de dood, zonder dat ze dood wil en ook heeft ze geen plannen. Stopt u de sertraline? a Ja, zo kunt u verergering van haar klachten voorkomen. b Ja, en in plaats van sertraline geeft u een benzodiazepine. c Nee, indien mogelijk continueert u de sertraline, u geeft psycho-educatie en checkt de suïcidaliteit. Ook kunt u eventueel een benzodiazepine geven.

Lianne Tammenga L. Tammenga, verpleegkundig specialist GGZ, polikliniek bijwerkingen, GGz Centraal, Flevoland

Peter van Harten Prof. dr. P.N. van Harten, hoogleraar bewegingsstoornissen bij psychosen, Maastricht University, Maastricht; psychiater second opinion poli bewegingsstoornissen, hoofd wetenschappelijk onderzoek GGz Centraal, Amersfoort

Behandeling van psychofarmacageïnduceerde bewegingsstoornissen

W WW .PIL -NASCHOLING. NL • ONLINE E-LEARNIN G •ACCREDITATIE

Samenvatting Bewegingsstoornissen door medicijnen komen veel voor. Antipsychotica zijn door hun dopamineblokkerende eigenschappen vaak de oorzaak. Acute door psychofarmaca geïnduceerde bewegingsstoornissen zijn vrij goed te behandelen en vaak te voorkomen. Tardieve bewegingsstoornissen vergen vaak een meer specialistische behandeling. Hoe kunt u ze herkennen en behandelen? Het antwoord op deze vragen en meer is te lezen in dit artikel, een praktisch naslagwerk over psychofarmaca-geïnduceerde bewegingsstoornissen.

Leerdoelen

Na het lezen van dit artikel:

weet u meer over het ontstaan van bewegingsstoornissen; kent u het verschil tussen acute en tardieve bewegingsstoornissen; bent u bekend met de behandelingsmogelijkheden van de verschillende bewegingsstoornissen.

Casus Marcel

Marcel (33 jaar) gebruikt sinds een aantal jaren een depotantipsychoticum met goed resultaat. Na jaren van (psychiatrische) instabiliteit is zijn leven in rustiger vaarwater gekomen. Hij heeft zijn leven weer kunnen opbouwen en werkt als gastheer bij een dagactiviteitencentrum. De afgelopen maanden is Marcel veel gaan trillen. Dit valt met name op bij het koffie schenken als gastheer. Hij schaamt zich en krijgt regelmatig vragen van aanwezigen of hij zenuwachtig is. Het lopen met twee kopjes koffie tegelijk lukt eigenlijk niet meer. Marcel meldt zich steeds vaker afwezig op zijn werk en trekt zich meer terug. Na een bewegingsstoornissenonderzoek stelt zijn behandelaar de diagnose rusttremor. Antipsychotica, antidepressiva en stemmingsstabilisatoren kunnen bewegingsstoornissen veroorzaken, daarnaast is er een grote verscheidenheid aan andere middelen die bewegingsstoornissen kunnen geven (tabel 1). Antipsychotica staan met stip op nummer 1 als veroorzakend psychofarmacon.

Veel is nog onbegrepen over het ontstaan van bewegingsstoornissen in het algemeen. Er is wel een aantal verklaringen voor het ontstaan van acute bewegingsstoornissen. Eén verklaring is de invloed die psychofarmaca hebben op de dopaminereceptoren in de hersenen en op dopaminebanen, vooral in de basale ganglia. Vaak ontstaan acute bewegingsstoornissen kort na het starten of verhogen van de dosering (of plotseling staken van anticholinergica) en verdwijnen ze na het staken of het verlagen van de dosering. Bewegingsstoornissen kunnen echter ook voorkomen als intrinsiek symptoom van psychotische stoornissen. Bij antipsychotica-naïeve patiënten met

Entreevragen

1 Een 30-jarige man krijgt olanzapine in een dosering van 10 mg 2 dd 1. Na twee dagen krijgt hij last van krachtige spasmen van de spieren van de vingers en de duim van de rechter hand. U komt, na een lichamelijk onderzoek, tot de conclusie dat er bij deze man sprake is van acute dystonie vanwege het gebruik van olanzapine. Noem twee riscofactoren voor antipsychotica-geïnduceerde acute dystonie.

2 Welke antipsychotica geeft het minste bewegingsstoornissen? a Olanzapine b Quetiapine c Clozapine

3 Welk antipsychoticum heeft soms een helend effect op de al aanwezige klachten bij tardieve dyskinesie? a Risperidon b Clozapine c Quetiapine

psychotische stoornissen die bewegingsabnormaliteiten hebben als parkinsonisme of dyskinesie, zien we dit respectievelijk drie- en vijfmaal vaker dan in de algemene bevolking.1 Bewegingsstoornissen worden ook gezien als prodromen vóór een psychotische stoornis.

Voor acute bewegingsstoornissen zijn er verschillende verklaringsmodellen. De meeste antipsychotica verschillen niet veel in effectiviteit en allemaal blokkeren ze in meerdere of mindere mate de dopaminereceptoren in de hersenen. Voor het antipsychotische effect is een blokkade van de dopaminereceptoren nodig van boven de 60-65%. Boven 72% ontstaan er seksuele bijwerkingen en boven de 80%-blokkade kunnen er acute bewegingsstoornissen ontstaan, met name parkinsonisme. De therapeutische breedte is dus smal.2

De affiniteit van antipsychotica voor de dopaminereceptor wordt uitgedrukt in de mate waarin het antipsychoticum zich bindt aan de receptor (Kon) en de receptor weer loslaat (Koff). De verschillen tussen antipsychotica in Kon zijn beperkt maar er zijn grote verschillen in de Koff. Zo verdwijnen clozapine en quetiapine weer snel van de dopaminereceptor, terwijl bijvoorbeeld risperidon veel minder snel loslaat. Het verschil in Koff verklaart grotendeels het verschil in de kans op acute bewegingsstoornissen bij de verschillende antipsychotica. Bijvoorbeeld: clozapine en quetiapine laten de dopaminereceptor snel weer los, olanzapine middelmatig en risperidon veel minder snel. Hoe sterker de binding aan de dopaminereceptor, hoe groter de kans op het ontwikkelen van acute bewegingsstoornissen. Daarnaast zijn clozapine en quetiapine ook sterk anticholinerg, wat beschermend werkt voor het ontwikkelen van acute bewegingsstoornissen.

De basale ganglia bestaan uit vier structuren, die elk een aandeel hebben in het reguleren en controleren van bewegingen en ze bevatten zeer veel dopaminereceptoren (zie video op www.pil-nascholing.nl/). De basale ganglia kunnen gezien worden als een soort centrum, dat beweging, emotie en cognitie integreert. Motivatie, doelen en stemming hangen daarmee samen. De basale ganglia zorgen ervoor dat onze bewegingen vloeiend, doelgericht en efficiënt zijn. Daarnaast regelen de basale ganglia de motorische expressie van emoties en het aanleren (automatiseren) van nieuwe bewegingen. Stoornissen in de basale ganglia veroorzaken onder meer bewegingsstoornissen. Het reguleren van bewegingen is echter niet de enige functie van de basale ganglia. Als een circuit in de basale ganglia niet goed functioneert, kan dit ook stoornissen geven in gedrag, cognitie en stemming. Dat verklaart voor een deel de verbinding tussen bewegingsstoornissen en psychiatrische symptomen.3

De link tussen later ontstane (tardieve) bewegingsstoornissen en antipsychotica is lastiger, omdat er een lange tijd zit tussen het starten met deze middelen en de start van deze bewegingsstoornissen. Daarnaast ontwikkelt een klein percentage van de bevolking bij het ouder worden spontaan dyskinesie. Ook ontbreekt een duidelijk verband tussen de dosering en het ontwikkelen van dyskinesie. Bij tardieve

Tabel 1 Enkele middelen die bewegingsstoornissen veroorzaken.

stoffen opmerkingen en voorbeelden

alcohol antidepressiva zowel bij gebruik als bij onthouding • alle antidepressiva, SSRI’s tweemaal zo vaak als TCA’s • meer onderzoek is wenselijk

anticholinergica

anti-emetica

• anticholinergica kunnen de symptomen van dyskinesie verergeren • staken van anticholinergica kan parkinsonisme en acathisie verergeren, omdat de maskering wegvalt metoclopramide, prochloorperazine antihistaminica promethazine, cetirizine antiparkinsonmiddelen levodopa, dopamineagonisten antipsychotica alle antipsychotica, meer risico bij antipsychotica met hoge affiniteit voor de dopaminereceptoren cocaïne zowel bij gebruik als bij onthouding stemmingsstabilisatoren carbamazepine, valproïnezuur, fenytoïne, lithium

stimulantia sympathicomimetica amfetamine, methylfenidaat, cafeïne salbutamol (in hoge doseringen)

bewegingsstoornissen is er waarschijnlijk een structurele verandering in de hersenen opgetreden. De ernst van alle acute en tardieve bewegingsstoornissen wordt beïnvloed door stress (toename) en ontspanning (afname) en de symptomen fluctueren in ernst gedurende de dag. Alle bewegingsstoornissen door psychofarmaca zijn verdwenen tijdens de slaap.4

Bewegingsstoornissen worden regelmatig niet herkend of verward met psychiatrische ziektebeelden. Een voorbeeld is acathisie, die verward kan worden met onrust vanuit psychotische agitatie. Of traagheid zoals bij parkinsonisme, wat verward kan worden met bewegingsarmoede bij een depressie. Het tijdig herkennen van bewegingsstoornissen vraagt om een gedegen onderzoek. De prognose van bewegingsstoornissen verbetert bij vroegtijdige onderkenning en behandeling. Daarnaast heeft het een gunstig effect op de medicatietrouw van patiënten. Gevoelens van schaamte komen veel voor als gevolg van bewegingsstoornissen.4 Soms voelen patiënten zich gestigmatiseerd, doordat bewegingsstoornissen zo zichtbaar zijn. Dit kan leiden tot een sociaal isolement. Ook zorgen bewegingsstoornissen voor beperkingen in het dagelijks leven, waardoor patiënten soms hun baan of hobby verliezen. Het optreden van bewegingsstoornissen geeft meer kans op medicatieontrouw. In een onderzoek onder 565 patiënten in Duitsland werden bewegingsstoornissen als grootste negatieve invloed op de kwaliteit van leven ervaren.5

Acute en tardieve bewegingsstoornissen

Bewegingsstoornissen zijn op te delen in acute en tardieve vormen. Acute bewegingsstoornissen ontstaan dagen tot weken na de start of het verhogen van het veroorzakende psychofarmacon. Tardieve bewegingsstoornissen ontstaan na maanden tot jaren van gebruik. Onder de acute bewegingsstoornissen vallen: – acute dystonie (spierspasmen); – parkinsonisme (bradykinesie, rigiditeit en rusttremor); – myoclonieën (schokachtige contracties van de spier); – acathisie (subjectieve bewegingsdrang gecombineerd met objectiveerbare bewegingen van (meestal) de benen).

De meest voorkomende tardieve bewegingsstoornissen zijn: – tardieve dyskinesie (onwillekeurige bewegingen, hyperkinesie); – tardieve dystonie; – veel zeldzamer: de tardieve tremor.

Acute dystonie

Acute dystonie is te herkennen aan abnormale houdingen door spasmen van de spieren en kan in elke spierregio voorkomen. Dystonieën zijn vaak asymmetrisch, zien er dikwijls dramatisch uit en worden soms geïnterpreteerd als hysterisch gedrag. De prevalentie van acute dystonie hangt sterk af van de aanwezigheid van risicofactoren zoals jonge leeftijd (het meeste risico in de leeftijd van 10-19 jaar), eerder doorgemaakte acute dystonie (verhoogt de kans om opnieuw dystonie te krijgen zesmaal) en recent cocaïnegebruik.4 Antipsychotica met een hoge affiniteit voor blokkade van de dopaminereceptoren, de zogenoemde hoog-potente antipsychotica, geven vaker dystonie. Voorbeelden zijn klassieke antipsychotica, zoals haloperidol, pimozide en flufenazine, maar ook risperidon in doseringen hoger dan 2 mg. Ook schommelingen in de bloedspiegel, bijvoorbeeld bij gebruik van een depot of het onregelmatig innemen van de medicatie, kunnen acute dystonieën veroorzaken. Een verandering van de dosering van antipsychotica geeft meer risico op het ontwikkelen van dystonie dan de absolute hoogte van de dosis.6 Plotseling staken van anticholinergica kan ook acute dystonie geven. Daarnaast komt dystonie voor bij metoclopramide, tricyclische antidepressiva (TCA’s), fenytoïne, carbamazepine en hoge doseringen propranolol. Ook het acuut staken van bupropion kan acute dystonie veroorzaken. Cocaïne kan zowel bij gebruik als onthouding een acute dystonie geven. Het gebruik van cocaïne in de (relatief recente) voorgeschiedenis verhoogt de kans op acute dystonie bij het gebruik van antipsychotica. Starten met een lage dosis van het gewenste psychofarmacon en langzaam opbouwen vermindert het risico op het ontstaan van acute dystonie.

Acute dystonie is, op het moment van voorkomen, te behandelen met het anticholinergicum biperideen, 2,5 tot 5 mg intramusculair (werkzaam na ongeveer 15 minuten) of intraveneus (verdwijnt ‘aan de naald’). Het is daarbij van belang rekening te houden met de halfwaardetijd van het veroorzakende medicijn om daarop in de behandeling met anticholinergica te kunnen aansluiten (aangezien dit meestal korter werkt, komt dystonie in alle hevigheid terug na het uitwerken van het anticholinergicum). Het komt voor dat patiënten een bewegingsstoornis voorwenden vanwege het eufore gevoel dat anticholinergica kunnen geven; daarbij is het belangrijk te weten dat een normale dosering anticholinergica geen euforie geeft.4 Naast de inzet van anticholinergica is het belangrijk de dosering van het veroorzakende psychofarmacon te verlagen indien klinisch mogelijk. Mocht dit niet haalbaar blijken, dan zou overwogen kunnen worden om te switchen naar een nieuwer antipsychoticum met anticholinerge werking.

Parkinsonisme Parkinsonisme heeft als bekende trias: 1 Bradykinesie: traagheid of zelfs afwezigheid (akinesie) van beweging. Dit resulteert in een verminderde mimiek, minder oogknipperen, waardoor droge ogen ontstaan, een

Casus Maria

Maria (25 jaar) woont met ambulante begeleiding thuis. Zij is al langere tijd goed ingesteld op penfluridol, dat zij eenmaal per week gebruikt. Zij neemt haar medicatie onder toezicht en fietst daarvoor naar het kantoor van de verpleging in een aangrenzende wijk. Sinds de start van penfluridol heeft ze soms op de eerste twee dagen na inname ervan, dat haar ogen naar boven draaien, de dagen daarna heeft zij nergens meer last van. Zowel de behandelaars als de verpleging hebben geen verklaring voor deze klachten. Is dit nu hysterisch gedrag, of aandachttrekkerij? Maria heeft er immers niet elke dag last van. Of is dit toch een bijwerking? Na onderzoek blijkt Maria last te hebben van oculogyre crisis (acute dystonie van de oogspieren). Oculogyre crises zijn een uitzondering op de regel dat acute dystonie vrijwel altijd ontstaat binnen vier dagen na het starten of verhogen van de dosering. Oculogyre crises kunnen ook later ontstaan bij een stabiele dosering van antipsychotica. Overigens lijkt bij deze casus de bloedspiegel wel van invloed, omdat patiënte de oculogyre crisis ontwikkelde twee dagen na inname van de penfluridol (Tmax 4-8 uur) en daarna weer verdwijnt. De behandeling kan bestaan uit: · het verlagen van de dosering; of · de dosering verdelen over tweemaal per week; of · een anticholinergicum toe te voegen; of · switchen naar een minder potent antipsychoticum. (Zie figuur 1)

Figuur 1 Oculogyre crisis

monotone/zachtere stem, een beperkte of afwezige armzwaai, speekselvloed (door minder slikken), langzaam lopen met kleine pasjes en een gebogen houding. 2 Rigiditeit: een verhoogde tonus van de spieren (spierstijfheid). Bij het buigen van de arm voelt het als buigen met weerstand. Soms voelt de onderzoeker ritmische onderbrekingen: het tandradfenomeen. 3 Rusttremor: een tremor met een relatief lage frequentie (4-8 Hz). Zoals de term rusttremor aangeeft, treedt deze op in rust. Bij een intentionele beweging, bijvoorbeeld het pakken van een kopje, vermindert de tremor vaak of verdwijnt zelfs kortdurend, om dan weer te beginnen als het kopje is vastgepakt (nieuwe ruststand). Bij stress en ook bij het lopen neemt de rusttremor vaak toe.4

Alle antipsychotica kunnen parkinsonisme veroorzaken, de kans is echter kleiner bij middelen met sterk anticholinerge eigenschappen. Het komt voor bij 20-50% van de patiënten die antipsychotica gebruiken. Er zijn aanwijzingen dat atypische antipsychotica, zoals clozapine, quetiapine en sertindol, minder parkinsonisme geven dan de klassieke antipsychotica.7 Ook lithium en valproïnezuur kunnen parkinsonisme veroorzaken.8 Oudere patiënten zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van parkinsonisme. Metoclopramide, antidepressiva (voornamelijk selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)) en tetrabenazine kunnen ook deze bijwerking geven. Bij 50% van de patiënten die parkinsonisme ontwikkelen, ontstaat het binnen een maand na start van de behandeling of dosisverhoging, bij 90% zelfs in de eerste tien weken. Omdat parkinsonisme sterk dosisafhankelijk is, kan het beeld zich bij een hoge dosering binnen een dag volledig ontwikkelen. Geneesmiddel-geïnduceerd parkinsonisme is reversibel, hoewel er gevalsbeschrijvingen zijn dat na langdurig gebruik van antipsychotica parkinsonisme bleef bestaan na staken van het antipsychoticum.9

Als het klinisch beeld het toelaat, heeft het verlagen van de dosering van het antipsychoticum de voorkeur. Een lagere dosering geeft vaak minder sedatie en andere bijwerkingen en soms vermindert ook het parkinsonisme. Bij patiënten die al jaren antipsychotica gebruiken bleek verlagen van de dosering weinig invloed te hebben op de ernst van het parkinsonisme. In die studie bleek ook het toevoegen van anticholinergica geen verschil te maken. Het lijkt hierin dus van belang om snel te handelen. Staken van antipsychotica vermindert wel parkinsonisme, al kan het een aantal weken of zelfs maanden duren voordat de klachten verdwijnen, vooral na het staken van depotantipsychotica en bij oudere patiënten. Toevoegen van biperideen kan helpen, maar oudere patiënten zijn vaak extra gevoelig voor anticholinerge bijwerkingen zoals cognitieve stoornissen of zelfs een delirant beeld. Bij hen kan als alternatief amantadine gegeven worden. De werking daarvan treedt op na twee tot vijf dagen, bij voortgezette behandeling verliest het na korte of langere tijd zijn werkzaamheid (let op de langere eliminatiehalfwaardetijd bij ouderen en bij nierfunctiestoornissen). Als een antipsychoticum noodzakelijk is en dosisverlaging te weinig effect heeft, kan overwogen worden te switchen naar een nieuwer antipsychoticum. Clozapine, olanzapine en quetiapine zijn dan middelen van eerste keuze. (Zie figuur 2)

Figuur 2 Parkinsonisme

voorovergebogen houding van de romp

stijfheid

gebogen ellebogen en polsen

tremoren in de benen maskergelaat

voorovergebogen houding

niet meebewegen van de armen

tremoren in de handen

licht gebogen heupen en knieën

schuifelend met kleine passen lopen

Myoclonieën Een myoclonie is een plotselinge, schokachtige contractie van een spier of een groep spieren. Myoclonieën kunnen voorkomen bij TCA’s,8 quetiapine en bij clozapine, vooral bij hoge spiegels. De meeste mensen kennen myoclonieën van de zogenaamde inslaapmyoclonie: vlak voor het inslapen voelt men een plotselinge schok. Dit is een onschuldig fenomeen. Bij myoklonieën door psychofarmaca komen deze contracties frequent voor en ontstaat er hinder. Het advies voor behandeling is de dosering van het veroorzakende middel langzaam te verminderen tot de laagst mogelijke dosering. Mocht dat niet helpen dan is het omzetten naar een vergelijkbaar psychofarmacon met minder risico op deze bijwerking vaak helpend. Als de patiënt bij hetzelfde middel wil blijven, kan toevoeging van een anti-epilepticum overwogen worden, zoals valproïnezuur. Ook clonazepam kan een behandeloptie zijn, maar geeft meestal te veel sedatie.

Acathisie Bij acathisie staat subjectieve bewegingsdrang gecombineerd met objectiveerbare bewegingen van (meestal) de benen centraal. Een snelle stijging van de dosering antipsychotica of een hoge dosering geeft relatief veel kans op acathisie.4 Een voorgeschiedenis van acathisie bij eerder antipsychoticagebruik vergroot de kans dat een nieuwe behandeling opnieuw acathisie geeft.10 Acathisie komt daarnaast regelmatig voor bij het gebruik van SSRI’s, TCA’s, carbamazepine, lithium, sumatriptan en tetrabenazine. Aripiprazol en lurasidon geven vaker acathisie dan andere antipsychotica.11

Aripiprazol geeft een sterke dopamine 2-blokkade ondanks de partieel agonistische werking, ook in lage dosering. Voor sommige patiënten is dit te heftig en ontstaat er bewegingsdrang. Daarnaast heeft het geen anticholinerge werking (die beschermend kan zijn tegen het ontstaan van acathisie). Mogelijk speelt ook partieel agonisme van de 5-HT1A-receptor een rol en blokkade van de 5-HT2Areceptor. Brexpiprazol, recent op de markt als afgeleide van aripiprazol, blijkt uit onderzoek minder acathisie te geven dan aripiprazol ondanks een sterkere D2-blokkade.12 Brexpiprazol geeft echter ook agonisme van de 5-HT2Areceptor (in tegenstelling tot aripiprazol), daardoor meer bescherming voor het ontstaan van een hypodopaminerge status en daarmee minder risico op het ontstaan van acathisie.

Patiënten beschrijven een hoge lijdensdruk bij acathisie, met gevoelens van agitatie, agressie en soms met suïcidale gedachten en ideaties (het actief overwegen van en denken aan zelfdoding) tot gevolg. Acathisie is sterk dosisafhankelijk en verlagen van de dosering antipsychotica is vaak effectief. Als dit niet mogelijk is, kan een antipsychoticum met minder risico op acathisie overwogen worden.

Behandel bewegingsdrang bij hoge lijdensdruk eventueel kortdurend met een lipofiele bètablokker zoals propranolol. Dit is het middel van eerste keus (bij astma of cardiale klachten is atenolol een alternatief). Als tweede keuze kan gedacht worden aan een benzodiazepine of een anticholinergicum. Als er tevens sprake is van parkinsonisme, heeft een anticholinergicum de voorkeur, omdat beide bewegingsstoornissen dan behandeld worden. Andere opties zijn het toevoegen van mirtazapine of trazodon. Mirtazapine blokkeert reeds in een lage dosering (3,75 mg) de 5-HT2Areceptor. In onderzoek werd echter 15 mg gebruikt en deze dosering is effectief gebleken voor de behandeling van bewegingsdrang. Trazodon is ook een 5-HT2A-blokker, de effectieve dosering voor de behandeling van acathisie is maximaal 100 mg per dag. In hogere doseringen remt het namelijk de heropname van serotonine en werkt dan averechts.

Start bij het instellen op propranolol voor de tijdelijke behandeling van acute acathisie of behandeling van tremor met eenmaal daags 10 mg. Ophogen van de dosis vindt plaats op geleide van beeld, bloeddruk en pols. Evalueer het effect na vijf tot zeven dagen. Als de hartfrequentie afneemt tot 50 slagen/min, moet de dosering worden verlaagd. Vanaf 80 mg is propranolol verkrijgbaar in een variant met vertraagde afgifte en hoeft daardoor maar eens per dag te worden ingenomen. Beëindiging van een behandeling met bètablokkers moet geleidelijk plaatsvinden. Afbouw dient gedurende één tot drie weken te gebeuren. Plots staken kan leiden tot aritmie en ontstaan of verergering van angina pectoris.

Tardieve dyskinesie

Tardieve dyskinesie bestaat uit vloeiende, onwillekeurige, doelloze bewegingen die, in meer en mindere mate, continu aanwezig zijn. Tardieve dyskinesie wordt meestal ingedeeld in orofaciale, ledematen-romp- en respiratoire dyskinesie. Bij orofaciale dyskinesie zijn er vaak wormachtige bewegingen van de tong, smakbewegingen van de lippen, kauwbewegingen van de kaken, uitstulpen van de wang (door de tong in de wang) of soms zelfs het uitsteken van de tong (tongprotrusie). Bij ledematen-rompdyskinesie zijn er dyskinetische bewegingen in de ledematen, vaak in de vingers en/of tenen, en de romp. Respiratoire dyskinesie kenmerkt zich door een onregelmatige, te snelle ademhaling, die soms gepaard gaat met het maken van geluiden en benauwdheid. Bij hyperventilatie is er een te snelle maar regelmatige ademhaling.

Risicofactoren voor tardieve dyskinesie zijn: – een hogere leeftijd; – vrouwelijk geslacht (vooral na de menopauze, waarbij de bescherming van oestrogenen wegvalt, die mogelijk de dopaminereceptor beschermen); – negroïde ras; – een voorgeschiedenis van parkinsonisme; – diabetes mellitus; – cognitieve stoornissen; – CYP2D6 poor metabolizer.

Ook SSRI’s, amfetaminen, levodopa en metoclopramide kunnen tardieve dyskinesie veroorzaken.8 De kans op tardieve dyskinesie neemt per jaar cumulatief toe met 3-5%. Na acht jaar stabiliseert die kans. Vaak wisselt de ernst door de jaren heen echter en patiënten blijven at risk ook al hebben ze na vele jaren antipsychoticagebruik geen tardieve dyskinesie ontwikkeld.4

Bij de aanwezigheid van tardieve dyskinesie is het belangrijk om de dosering van de middelen waarvan bekend is dat ze een verhoogd risico geven langzaam te verminderen. Informeer de patiënt over een tijdelijke verergering van bestaande tardieve dyskinesie als de dosering afneemt. Bij een lagere dosering neemt de bezetting van de dopaminereceptoren af; bij sommige patiënten geeft dit juist een toename van de dyskinesie of wordt de dyskinesie ineens zichtbaar. Probeer zo veel mogelijk de anticholinerge comedicatie te staken. Anticholinergica veroorzaken geen tardieve dyskinesie, maar kunnen de ernst van het beeld wel versterken. Ook somatische middelen kunnen anticholinergisch werken, bijvoorbeeld de muscarineantagonisten, die worden voorgeschreven bij urine-incontinentie. Een alternatief hiervoor is mirabegron. Mirabegron heeft geen anticholinerge werking, maar kan wel cardiovasculaire bijwerkingen geven, waarvan hypertensie een belangrijke is. Er wordt daarom geadviseerd de bloeddruk te meten vóór aanvang van en met regelmaat tijdens de behandeling met mirabegron.

Bij een antipsychoticum is daarna het advies om bij te weinig effect van een dosisverlaging over te schakelen naar een ander antipsychoticum met een lager risico op de bijwerking. Van de atypische antipsychotica zijn clozapine, olanzapine en quetiapine middelen van eerste keus door een lagere affiniteit met de D2-receptor. Tardieve dyskinesie komt meer voor bij klassieke antipsychotica, maar in principe kunnen alle antipsychotica tardieve dyskinesie geven met als waarschijnlijke uitzondering clozapine. Clozapine is

Figuur 3a-c Orofaciale dyskinesie

a

b

c Tardieve dystonie

Tardieve dystonie kenmerkt zich door een abnormale houding of spasmen van de spieren. Het verschil met acute dystonie is dat acute dystonie kortdurend is, en vrijwel direct herstelt bij behandeling met anticholinergica. Tardieve dystonie ontstaat meestal geleidelijk, persisteert, en reageert weinig tot niet op een normale dosering anticholinergica. De kans op tardieve dystonie is groter bij patiënten die al tardieve dyskinesie hebben. Antipsychotica zijn de belangrijkste oorzaak van tardieve dystonie, maar het is ook bij andere middelen beschreven, zoals metoclopramide, antidepressiva, levodopa, carbamazepine en dexamfetamine.14

geassocieerd met de minste bewegingsstoornissen en heeft soms een helend effect op de al aanwezige klachten.13 Als ondanks een switch naar een antipsychoticum met veel minder kans op tardieve dyskinesie de tardieve dyskinesie blijft bestaan (en patiënt heeft er veel last van), zijn er meer specialistische behandelingen mogelijk. Te denken valt aan tetrabenazine en bij ernstig invaliderende vormen deep brain stimulation (DBS). Soms wordt tetrabenazine niet verdragen, ongeveer 20% van de patiënten ontwikkelt depressieve gevoelens. Botulinetoxine kan ook ingezet worden in de behandeling van tardieve dyskinesie. Er is slechts een beperkt aantal neurologen die de botulinetoxine-injecties kunnen plaatsen bij dyskinesie in tegenstelling tot bij dystonie.

Er is een aantal alternatieve behandelingen voor tardieve dyskinesie bekend. Overwogen kan worden te starten met ginkgo biloba-extract, vitamine E en/of BCAA- (branched chain amino acids) supplementen. Ginkgo biloba kan een verbetering geven van ongeveer 30% van de ernst van de tardieve dyskinesie. De richtlijn van de Amerikaanse neurologievereniging raadt ginkgo biloba-extract aan in de behandeling van tardieve dyskinesie (boven vitamine E en BCAA). Volgens deze richtlijn is er één goede studie geweest met enig effect en weinig bijwerkingen. Aangeraden wordt om 240 mg per dag te nemen van ginkgo biloba. Voor vitamine E is het raadzaam om 1600 IU (eenheden) per dag aan te houden en voor BCAA is de best onderzochte dosering 222 mg/kg lichaamsgewicht. De supplementen worden niet vergoed door de zorgverzekeraar. Ze kosten per maand ongeveer 3,50 euro (ginkgo biloba), 30 euro (vitamine E) en 17,50 euro (BCAA). (Zie figuur 3a-c)

Sensory tricks komen soms voor bij patiënten met tardieve dystonie. Dit zijn tactiele prikkels (bijv. het wrijven over de wang), die de ernst of subjectieve last van dystonie tijdelijk verminderen. Een voorbeeld is dat blefarospasmen (onwillekeurig dichtknijpen van de ogen door een dystonie) tijdelijk verminderen of zelfs verdwijnen als de patiënt zijn wenkbrauw streelt.

De behandeling van tardieve dystonie lijkt sterk op de behandeling van tardieve dyskinesie. Vrij specifiek voor tardieve dystonie is de behandeling met botulinetoxine, die vooral geïndiceerd is als de dystonie zich beperkt tot één spier of spiergroep (focale dystonie). Na een intramusculaire injectie met botulinetoxine ontstaat er lokale spierzwakte, herstel van de prikkeloverdracht vindt geleidelijk plaats door re-innervatie van de spier, meestal

gedurende twaalf weken. Patiënten moeten dus regelmatig terugkomen voor injecties in de aangedane spier of spiergroep. Daarnaast zijn anticholinergica, die soms verergering geven van tardieve dyskinesie, wel enigszins effectief bij tardieve dystonie. Deep brain stimulation (DBS) is de laatste stap in de behandeling van ernstige therapieresistente tardieve dystonie. Meestal worden de elektroden in de globus pallidus internus (kernen in de basale ganglia) gelegd. Via een neurostimulator, die onder de huid wordt aangebracht, worden de elektroden geprikkeld en ontstaat er een stabiele output uit de basale ganglia, wat verbetering geeft van de tardieve dystonie. DBS kan ook overwogen worden bij ernstig invaliderende therapieresistente tardieve dyskinesie.15

Tardieve tremor

De tardieve tremor is het onwillekeurig, in lage frequentie trillen van de ledematen, de romp of het hoofd. Een tardieve tremor onderscheidt zich van het trillen bij parkinsonisme, doordat andere parkinsonistische verschijnselen meestal ontbreken. Als het klinisch beeld het toelaat, heeft het verlagen van de dosering van het antipsychoticum de voorkeur. Als dit niet mogelijk is, kan een psychofarmacon met minder risico op bewegingsstoornissen overwogen worden, zoals clozapine.16

Bewegingsonderzoek

Het bewegingsstoornissenonderzoek van Peter van Harten17 kan door een getrainde en geoefende behandelaar in circa vijf à tien minuten uitgevoerd worden. Elke drie maanden screenen op bewegingsstoornissen kan ervoor zorgen dat milde beelden vroegtijdig worden ontdekt. Dit heeft positieve gevolgen voor de prognose. Bij het rapporteren van de bevindingen van het bewegingsstoornissenonderzoek is het belangrijk te beschrijven om welke bewegingsstoornis het gaat, welke locatie, de ernst en de last die patiënt ervan ervaart.

Conclusie

Bewegingsstoornissen door medicijnen komen veel voor. Antipsychotica zijn door hun dopamineblokkerende eigenschappen vaak de oorzaak. Deze worden niet alleen in de GGZ voorgeschreven maar ook in de eerste lijn, zeker nu de wachttijden voor aanmelding bij de specialistische GGZ (SGGZ) aanzienlijk zijn. Acute, door psychofarmaca geïnduceerde bewegingsstoornissen zijn vrij goed te behandelen en vaak te voorkomen, deze komen vrij snel na de start van een antipsychoticum of verhogen van de dosering aan het licht en de huisarts of apotheker kan hier dus mee worden geconfronteerd. Herkennen van deze acute bewegingsstoornissen is dus van groot belang, de behandeling van acute bewegingsstoornissen bestaat altijd in eerste instantie uit het verlagen van de dosering van het veroorzakende psychofarmacon. Tardieve bewegingsstoornissen vergen vaak een meer specialistische behandeling, en komen voor na maanden tot jaren gebruik van psychofarmaca. Met de uitstroom van patiënten uit de SGGZ terug naar de huisarts, waarbij de jaarlijkse controles op het gebied van psychofarmaca ook bij de huisarts komen te liggen, kan het zijn dat huisartsen in dat kader in aanraking komen met tardieve bewegingsstoornissen. De behandeling daarvan is complexer en het lijkt ons aan te bevelen dat deze plaatsvindt binnen de SGGZ. Er kan voor gekozen worden om patiënt terug te verwijzen naar de SGGZ in de regio, maar een patiënt kan ook verwezen worden naar de second opinion poli bewegingsstoornissen (mailen naar: aanmeldenamersfoort@ggzcentraal.nl) of naar de polikliniek bijwerkingen van GGz Centraal (mailen naar: polikliniekbijwerkingen@ggzcentraal.nl).

Literatuur 1 Koning JPF, Tenback DE, Os J van, et al. Dyskinesia and parkinsonism in antipsychotic-naive patients with schizophrenia, first-degree relatives and healthy controls: a meta-analysis. Schizophrenia Bull. 2010;36:723-31. 2 Kapur S, Seeman P. Antipsychotic agents differ in how fast they come off the dopamine D2 receptors. Implications for atypical antipsychotic action. J Psychiatr Neurosci. 2000;25:161-6. 3 Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Stamelou M, et al. The expanding universe of disorders of the basal ganglia. Lancet 2014;384:523-31. 4 Harten PN van. Bewegingsstoornissen door antipsychotica; diagnostiek en behandeling. Amsterdam: Boom; 2000. 5 Angermeyer MC, Matschinger H. Lay beliefs about schizophrenic disorder: the results of a population survey in Germany. Acta Psychiatr

Scand. 1994;89:39-45. 6 Beers E, Naarding P. Molemans praktische psychofarmacologie. Voll. herz. ed. Houten: Prelum uitgevers; 2015. 7 Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus firstgeneration antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis.

Lancet 2009;373:31-41. 8 Vandewalle W, Boon E, Sienaert P. Bewegingsstoornissen door antidepressiva en stemmingsstabilisatoren. Tijdschr Psychiatr. 2015; 132-7. 9 Harten PN van. Bewegingsstoornissen bij psychosen. So what? Oratie.

Maastricht: Maastricht University; 2010. 10 Sachdev P. Akathisia and restless legs. Cambridge: Cambridge University

Press; 1995. 11 Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013;382:951-62. 12 Stahl S. Mechanism of action of brexpiprazole: comparison with aripiprazole. Clinical neuroscience Spectr. 2016 Feb;21(1):1-6. 13 Mentzel TQ, Snoek R van der, Lieverse R, et al. Clozapine monotherapy as a treatment for neuroleptic-induced tardive dyskinesia: A metaanalysis. J Clin Psych. 2018 Sep 18;79(6):17r11852. 14 Seeman J. Transient tardive dystonia: overview and case presentation.

Psychiatr Practice 2008;14(4):251-7.

15 Postma M, Koelman H. Behandeling van tardieve dystonie met botulinetoxine. Psyfar VS. 2017;2. 16 Harten PN van. Tremor als bijwerking, herkenning en behandeling.

Psyfar VS. 2019;3:50-6. 17 Zie https://bewegingsstoornissenindepsychiatrie.nl/wp-content/ uploads/2020/04/Anamnese-en-onderzoekbewegingsstoornissen.pdf. De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Eindtoets

1 Welke stelling is juist?

Stelling 1. Deep brain stimulation (DBS) is de laatste stap in de behandeling van tardieve dystonie.

Stelling 2. Deep brain stimulation (DBS) kan overwogen worden bij therapieresistente tardieve dyskinesie. a alleen stelling 1 is juist b alleen stelling 2 is juist c beide stellingen zijn juist d beide stellingen zijn onjuist

2 Een patiënte, 63 jaar, met een bipolaire I-stoornis, ontwikkelt parkinsonisme na drie jaar gebruik van valproïnezuur. Ongeveer vijf weken nadat valproïnezuur is gestaakt, is het parkinsonisme verdwenen. Wat kan de volgorde van meest wenselijke behandelopties bij parkinsonisme zijn? a toevoegen van een anticholinergicum, verlagen van de dosering, stoppen met het veroorzakende psychofarmacon b stoppen met het veroorzakende psychofarmacon, toevoegen van een anticholinergicum, verlagen van de dosering c verlagen van de dosering, stoppen met het veroorzakende psychofarmacon, toevoegen van een anticholinergicum d stoppen met het veroorzakende psychofarmacon, verlagen van de dosering, toevoegen van een anticholinergicum

3 Bij welke middelen komt het meeste acathisie voor? a klassieke antipsychotica in hogere doseringen, bij aripiprazol en bij risperidon b Risperidon, aripiprazol c Olanzapine, klassiek antipsychotica en aripiprazol

4 Welke stelling is juist?

Stelling 1. Geneesmiddel-geïnduceerd parkinsonisme is niet reversibel.

Stelling 2. Omdat parkinsonisme sterk dosisafhankelijk is, kan het beeld zich bij een hoge dosering binnen een dag volledig ontwikkelen. a alleen stelling 1 is juist b alleen stelling 2 is juist c beide stellingen zijn juist d beide stellingen zijn onjuist

5 Bij welke aandoening is propranolol een behandelmogelijkheid? a parkinsonisme b acute dystonie c acathisie d tardieve dyskinesie 6 Bij een 33-jarige patiënt met tardieve dyskinesie is het aan te raden om anticholinergica te stoppen. a juist b onjuist

7 Een 38-jarige patiënte gebruikt al langere tijd een hoge dosis risperidon. Ook gebruikt zij een anticholinergicum. Er is geen sprake van somatische medicatie. Er ontstaat na verloop van tijd tardieve dyskinesie. Wat kunnen in deze casus nu de vervolgbehandelopties zijn? a stoppen van het anticholinergicum, dosisverlaging van het antipsychoticum, overstappen op ander antipsychoticum, instellen op tetrabenazine b dosisverlaging van het antipsychoticum, instellen op tetrabenazine, stoppen van het anticholinergicum c dosisverlaging van het antipsychoticum, stoppen van het anticholinergicum, instellen op tetrabenazine d stoppen van het huidige antipsychoticum, instellen op tetrabenazine, stoppen van het anticholinergicum

8 Welke stelling is juist?

Stelling 1. Anticholinergica in een normale dosering kunnen een euforisch gevoel geven.

Stelling 2. Bij acute dystonie geeft toevoegen van een anticholinergicum intramusculair al na 15 minuten een sterke verbetering. a alleen stelling 1 is juist b alleen stelling 2 is juist c beide stellingen zijn juist d beide stellingen zijn onjuist

9 Een myoclonie is een plotselinge schokachtige contractie van de spier.

Waarbij komt dit regelmatig voor? a clozapine, olanzapine en SSRI’s b risperidon, TCA’s en aripiprazol c clozapine, quetiapine en TCA’s d aripiprazol, clozapine en SSRI’s

10 Een tardieve tremor onderscheidt zich van het trillen bij parkinsonisme omdat… a de tremor een snellere amplitude kent b andere parkinsonistische verschijnselen meestal ontbreken bij de tardieve tremor c de tremor assymetrisch is en progressief van aard

Wendy Blommers-van der Hulst W. Blommers-van der Hulst, verpleegkundig specialist GGZ (MSc), GGZ Rivierduinen Eetstoornissen Ursula, Leiden

Hanneke Schaapherder Drs. H. Schaapherder, psychiater, GGZ Rivierduinen Eetstoornissen Ursula, Leiden

Emma Horton Drs. E. Horton, huisarts, GGZ Rivierduinen Eetstoornissen Ursula, Leiden

Medicamenteuze behandeling van eetstoornissen in de eerste lijn

W WW .PIL -NASCHOLING. NL • ONLINE E-LEARNIN G •ACCREDITATIE

Samenvatting Er zijn verschillende eetstoornissen: anorexia nervosa (AN), boulimia nervosa (BN), eetbuistoornis (BED), vermijdende voedselinnamestoornis (ARFID), het eten van stoffen die niet voor consumptie geschikt zijn (PICA), ruminatiestoornis en een andere gespecificeerde eetstoornis. In dit artikel staan AN, BN, BED en ARFID centraal. Behalve psychologische behandeling van de eetstoornis kan een medicamenteuze behandeling worden overwogen. De laatste is met name effectief gebleken voor boulimia nervosa en de eetbuistoornis. Voor anorexia nervosa is medicatie van beperkte waarde en wordt farmacotherapie vooral ingezet bij comorbide psychische klachten die herstel in de weg staan en/of de behandeling stagneren. Dit artikel beschrijft de medicamenteuze behandeling van respectievelijk anorexia nervosa, boulimia nervosa, de eetbuistoornis en kinderen en jeugdigen met een eetstoornis. Ook de somatische gevolgen van een eetstoornis komen aan de orde en hoe deze te behandelen.

Leerdoelen

Na het lezen van dit artikel:

weet u meer over de verschillende eetstoornissen, de onderliggende kernpathologie, de farmacotherapeutische mogelijkheden en de somatische risico’s van een eetstoornis; bent u in staat de eventuele comorbiditeit te behandelen; begrijpt u dat een verwijzing naar de specialistische GGZ op zijn plaats is en dat farmacotherapie van beperkte waarde is bij eetstoornissen, ondergeschikt is aan psychotherapie en voornamelijk gericht is op comorbiditeit.

Entreevragen

1 Welke verschillende eetstoornissen kent u?

2 Een eetstoornis is niet te genezen. a juist b onjuist

3 Wat is de juiste volgorde van de meest voorkomende eetstoornissen? Begin met de meest voorkomende. a boulimia, anorexia, eetbuistoornis b eetbuistoornis, boulimia, anorexia c anorexia, boulimia, eetbuistoornis Inleiding Eetstoornissen zijn ernstige psychiatrische aandoeningen en behandeling ervan vindt bij voorkeur plaats in de tweede lijn (SGGZ), een verwijzing is dan ook op zijn plaats. Vaak is er echter in de eerste lijn al een ernstige eetstoornis, waarbij het beeld in korte tijd kan verslechteren, en het kan lang duren voor behandeling in de gespecialiseerde GGZ kan starten. Ook ontwikkelt een deel van de patiënten (ongeveer 20%) een chronische eetstoornis. Voor hun zorg vallen deze patiënten vooral terug op de huisartsenpraktijk. Wat kunt u verwachten en welke zorg kan de huisarts of apotheker in dat geval bieden?

De verschillende soorten eetstoornissen In de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5 (DSM-5) worden verschillende voedings- en eetstoornissen beschreven: anorexia nervosa, boulimia nervosa, eetbuistoornis, vermijdende voedselinnamestoornis, PICA, ruminatiestoornis en een andere gespecificeerde eetstoornis.1 Anorexia nervosa (AN) wordt gekenmerkt door het beperken van de energie-inname ten opzichte van de energiebehoefte, wat resulteert in een te laag lichaamsgewicht, een intense angst om aan te komen en een gestoord lichaamsbeeld. Er worden twee typen onderscheiden: het restrictieve en het purgerende type. Het eerste type kenmerkt zich door een hoofdzakelijk restrictief eetpatroon, waarbij er onvoldoende voeding tot zich genomen wordt. Bij het purgerende type is er een restrictief eetpatroon met daarnaast (subjectieve) eetbuien, die gecompenseerd worden door middel van braken en/of laxeren. Eetbuien zijn het in korte tijd tot zich nemen van al dan niet grote hoeveelheden voedsel, waarbij er sprake is van controleverlies en eventueel een roes. Het verschil tussen een objectieve en subjectieve eetbui is dat er bij een objectieve eetbui werkelijk sprake is van te veel kcal, terwijl bij een subjectieve eetbui de beleving (controleverlies) vooropstaat en dit dus ook kan gaan over een of enkele koekjes.

Boulimia nervosa (BN) wordt gekenmerkt door recidiverende eetbui-episoden, die gepaard gaan met controleverlies, afgewisseld met recidiverend compensatoir gedrag om gewichtstoename tegen te gaan. De eetbuistoornis (BED) wordt omschreven als recidiverende eetbuiepisoden die gepaard gaan met controleverlies, maar zonder compensatoir gedrag. Bij een vermijdende voedselinnamestoornis (ARFID) is er een afwijking in het eetgedrag. Daarbij wordt er te weinig en/of zeer selectief gegeten; er is geen preoccupatie met gewicht of uiterlijk. De stoornis is gericht op het voedsel zelf. Er zijn drie subtypen te onderscheiden: het type waarbij er een gebrek is aan interesse in voeding en eten; het type waarbij (bepaalde) voeding wordt vermeden vanwege de sensorische eigenschappen ervan; en het type waarbij ernstige zorgen of angst voor de aversieve consequenties van eten of (bepaalde) voeding een grote rol spelen. PICA kenmerkt zich door de neiging niet-eetbare dingen te eten. Dit ontstaat vooral op de kinderleeftijd, maar kan ook zeker in de adolescentie of op volwassen leeftijd debuteren. PICA komt meestal voor binnen de context van een andere psychische stoornis of verstandelijke beperking. Ten slotte wordt de diagnose andere gespecificeerde eetstoornis (OSFED) gesteld wanneer het beeld niet voldoet aan de criteria voor een van de specifieke eetstoornissen. Er zijn dan wel kenmerken van een eetstoornis en er is een klinisch significante lijdensdruk, of het functioneren wordt hierdoor beperkt. Voor dit artikel beperken we ons tot de meest voorkomende eetstoornissen, aangezien die voor de klinische praktijk in de eerste lijn het meest relevant zijn.1

Oorzakelijke factoren van eetstoornissen De etiologie van eetstoornissen is vooralsnog onbekend. Wel is duidelijk dat eetstoornissen het gevolg zijn van een combinatie van meerdere factoren. Zo zijn er factoren die in aanleg al aanwezig zijn (genetische achtergrond en persoonlijkheid). Verder kunnen er verschillende risicofactoren aanwezig zijn, zoals sociale, culturele en familiale factoren, maar deze zijn ieder op zich niet voldoende om de stoornis te veroorzaken.2 In de praktijk overlappen eetstoornissen elkaar vaak en treden verschuivingen op in de diagnose. Zo kan iemand eerst anorexia nervosa hebben en later voldoen aan de criteria voor boulimia nervosa. De kernpathologie blijft echter dezelfde: een overwaardering van het belang van lichaamsvormen, eten, gewicht en controle en hierop de zelfwaardering en/of het levensgeluk baseren.3 ‘Als ik x kilo weeg dan ben ik wel goed genoeg/ ben ik wel gelukkig.’ Kenmerkend gedrag kan overmatige controle van het eetgedrag zijn door middel van strenge eetregels, compensatie door te bewegen/ laxeren/ braken van het gegeten voedsel, veelvuldig op de weegschaal staan, obsessieve bodychecks of juist vermijding van lichaamsbeeld. Bij anorexia nervosa zien we dat naarmate de stoornis langer duurt en het gewicht lager wordt, de symptomen toenemen. De pathologie versterkt zichzelf en is steeds lastiger te doorbreken. In dit artikel komen verder aan de orde AN, BN, BED en ARFID.

Comorbiditeit Naast de eetstoornis zijn er vaak comorbide psychische klachten. In de zorgstandaard Eetstoornissen4 staat hierover het volgende: ‘Bij AN heeft de helft tot bijna 100% van de patiënten last van depressie, middelenmisbruik, suïcidaliteit, persoonlijkheidsstoornissen, impulscontrolestoornis of angststoornissen. Depressie, obsessief denken, angst en andere psychiatrische symptomen kunnen een reversibel effect zijn van de ondervoeding van het brein. Ook cognitieve veranderingen kunnen hiervan een gevolg zijn zoals een gebrekkig kortetermijngeheugen, concentratiestoornissen en traag denken. Ook bij BN komt comorbiditeit veel voor. Verschillende angststoornissen, waaronder posttraumatische stressstoornis, stemmingsstoornissen, impulscontroleproblemen, misbruik van alcohol en drugs en persoonlijkheidsstoornissen, zoals borderlinepersoonlijkheidsstoornissen, zijn geassocieerd met BN. BED komt vaak samen voor met stemmingsstoornissen, bepaalde angststoornissen, stoornissen in middelenmisbruik en persoonlijkheidsstoornissen. ARFID komt vaak samen voor met een angststoornis, autismespectrumstoornis, ADHD of een stemmingsstoornis.’

Behandeling van eetstoornissen De behandeling verschilt per eetstoornis.4 De zorg is integraal en zowel gericht op eventueel somatische gevolgen, het eetgedrag, gewicht, lichaamsbeleving als op onderliggende psychische problemen, zoals onzekerheid, perfectionisme, trauma’s, en op het functioneren in het sociaal maatschappelijk domein. Per diagnose worden de volgende behandelingen aangeboden.

Anorexia nervosa (AN) Bij AN richt de behandeling zich in eerste instantie op herstel van de lichamelijke conditie en normaliseren van het eetpatroon, eet- en compensatoir gedrag (denk aan overmatige lichaamsbeweging, purgeren). Daarnaast is het belangrijk de behandeling te richten op het verbeteren van de lichaamsbeleving, het zelfbeeld, en het psychosociaal functioneren te verbeteren. Ambulante behandeling of dagopname heeft in de meeste gevallen de voorkeur boven een klinische behandeling; opname is niet per se effectief. Ziekenhuisopname is alleen geïndiceerd als er sprake is van medische of psychische decompensatie. Behandelinterventies bestaan vaak uit een combinatie van psycho-educatie, eetmanagement en begeleiding van een diëtist, monitoren somatische parameters, systeemtherapie, cognitieve gedragstherapie (CGT), interpersoonlijke therapie (IPT), psychomotore en creatieve therapie, farmacotherapie. Er kan gebruik worden gemaakt van behandelprotocollen, zoals cognitive behavioral therapy-enhanced (CBT-E), Maudsley Model of Anorexia Nervosa Treatment for Adults (MANTRA), Specialist Supportive Clinical Management (SSCM). De onderlinge verschillen worden nog wetenschappelijk onderzocht. Behandelingen zijn gericht op herstel. De helft van de patiënten herstelt echter niet volledig, iemand valt steeds terug, gaat in de loop van de jaren steeds meer achteruit, klachten worden chronisch. In dat geval spreekt men van een langdurige eetstoornis (LES). De behandeling hiervan richt zich dan op een zo goed mogelijke kwaliteit van leven, met inbegrip van de eetstoornisklachten en zoveel mogelijk beperking van schade.

Boulimia nervosa en binge eating disorder (BB en BED) Bij BN en BED bestaat behandeling in eerste instantie uit ambulante CGT of CBT-E, zowel individueel als in een groep. Een goede tweede keus is IPT. Er is enig bewijs voor farmacotherapie als behandeling. Belangrijke onderdelen in de behandeling van BN en BED zijn zorg gericht op het onderzoeken van sterke overtuigingen/ cognities rondom eten/ eetbuien, het lichaam/ uiterlijk/ gewicht en de (overmatige) koppeling van deze zaken aan de zelfwaardering. Gaandeweg de behandeling worden nieuwe, beter passende en geloofwaardige cognities ontwikkeld die de patiënt in het dagelijks leven gaat toepassen. Dit wordt gedaan met cognitieve gedragstherapie, waarvoor de meeste evidentie bestaat.

Avoidant/restrictive food intake disorder (ARFID) Voor ARFID-patiënten is een behandelprotocol ontwikkeld op basis van gedragstherapeutische principes (namelijk fading, positieve en negatieve bekrachtiging en uitdoven vannegatief bekrachtigd verzet). Dit programma bestaat uit twaalf stappen die in ongeveer negen maanden worden gegeven en is succesvol op korte en lange termijn. Behandeling (na eventueel medische interventies) vindt plaats volgens gedragstherapeutische principes, waarvan exposure aan het vermeden voedsel een belangrijke pijler vormt. De behandeling lijkt in dit opzicht veel op de behandeling van angststoornissen. Daarnaast kunnen cognitieve technieken, mediatiebehandeling en ontspanningsoefeningen onderdeel zijn van de behandeling.

Eerstekeuzebehandeling specifiek voor kind en jeugd is (meer) gezinsbehandeling gebaseerd op de Maudsley Family Based Therapy het meest effectief. Maudsley Family Based Therapy is een evidence-based gezinstherapie voor de behandeling van anorexia en boulimia nervosa, ontwikkeld door Christopher Dare en collega’s van het Maudsleyziekenhuis in Londen. De behandeling bestaat uit 15 tot 20intensieve poliklinische behandeldagen, waarbij ouders/ opvoeders van de patiënt actief en nauw betrokken worden. Ouders leren hoe zij hun kind praktisch en emotioneel kunnen ondersteunen in het herstel van de eetstoornis, zodathet kind zijn of haar normale ontwikkelingstaken kan hervatten.

Medicamenteuze behandeling Medicamenteuze behandeling bij eetstoornissen wordt vooral ingezet als angstreductie of voor de behandeling van de comorbiditeit en bij voorkeur nooit zonder psychologische behandeling.

Anorexia nervosa Er zijn veel onderzoeken verricht naar medicatie bij AN, maar nog steeds is er onvoldoende wetenschappelijk bewijs dat het effectief is.5 In de multidisciplinaire richtlijn Eetstoornissen van het Trimbos-instituut1 valt te lezen dat medicatie van beperkte waarde is bij de behandeling van anorexia nervosa en niet als therapie van eerste keuze of als enige behandeling moet worden ingezet. Ook dient men voorzichtig te zijn met het voorschrijven van psychofarmaca voor ernstige comorbide klachten/ symptomen, zolang onduidelijk is of deze symptomen het gevolg zijn van ondervoeding/ uithongering. Wel kan medicatie van toepassing zijn bij therapieresistentie, bij patiënten met een gezond gewicht bij wie een terugval hoog wordt ingeschat en bij comorbiditeit die herstel in de weg staat.

Bij de start van elke farmacotherapie bij patiënten met anorexia nervosa en ondergewicht dient rekening te worden gehouden met de somatische consequenties van de ziekte. Als gevolg van fysiologische veranderingen kunnen absorptie, distributie, metabolisme en excretie ingrijpend veranderd zijn. Veranderingen in deze farmacokinetische parameters zijn echter niet goed onderzocht. Stoker beschrijft, dat er sterke aanwijzingen zijn dat door veranderingen in distributie, metabolisme en excretie relatief ‘gewone’ doseringen van zowel lipofiele als hydrofiele geneesmiddelen kunnen resulteren in potentieel gevaarlijk hoge bloedconcentraties. Wellicht wordt dit effect enigszins gecompenseerd door een verminderde absorptie in het maag-darmkanaal. Het ontbreekt aan onderzoek waarin dit zorgvuldig uitgezocht is.6 In het algemeen kan geadviseerd worden voorzichtig te doseren, om (bij gebruik van hydrofiele geneesmiddelen) de nierfunctie te bepalen, en om bloedconcentraties te bepalen. Bij comorbide depressieve klachten kan gekozen worden voor selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI), selectieve serotonine-noradrenalineheropnameremmers(SNRI), of tricyclische antidepressiva (TCA).2,7 De eetstoornis zelf en het ondergewicht zijn echter een belangrijke oorzaak van de depressieve klachten en meestal leiden gewichtsherstel en behandeling van de eetstoornis tot verbetering van de depressieve klachten. Daarnaast zijn SSRI’s verminderd werkzaam bij ondergewicht, vanwege te weinig aanmaak van serotonine.8 Ook is het van belang terughoudend te zijn met voorschrijven van QTc-tijd verlengende medicatie (zoals antipsychotica of tricyclische antidepressiva) vanwege het extra risico opelektrocardiogram (ecg-)afwijkingen, naast het al bestaande risico als gevolg van het ondergewicht. Bij forse angst, bewegingsdrang en een waanachtige lichaamsbeleving kan een atypisch antipsychoticum, bijvoorbeeld olanzapine of quetiapine, worden overwogen.9 Het advies is te starten met een lage dosering (2,5 mg) en deze langzaam op geleide van het beeld op te bouwen. Het is van belang voorafgaand en tijdens de medicamenteuze behandeling met QTc-tijd verlengende medicatie een ecg te verrichten en (periodiek) te screenen op de eventuele aanwezigheid van een metabool syndroom (in het geval van antipsychotica). Aan patiënten bekend met verlenging van de QTc-tijd of die dit in het verleden hebben gehad, worden dit soort medicijnen niet voorgeschreven. Indien de QTc-tijd oploopt tijdens de behandeling, zou er overwogen moeten worden om te stoppen. Een QTc-tijd van 500 ms of meer is een absolute reden om te stoppen vanwege het risico op zich ontwikkelende torsade de pointes, een levensbedreigende ritmestoornis. Laboratoriumwaarden die gecontroleerd moeten worden zijn nuchter glucose, cholesterol (HDL/ LDL/ totaal) en triglyceriden. Bij een comorbide angststoornis kan gestart worden met een SSRI, volgens de richtlijn Angststoornissen. 10 Hierbij dient men rekening te houden met het gewicht en de verminderde werkzaamheid van het middel. Bij non-respons is voor de meeste angstsubtypen de tweede stap een andere SSRI, als derde stap dan venlafaxine of clomipramine. Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) zijn in het algemeen niet aan de orde bij patiënten met een eetstoornis, vanwege mogelijk ernstige cardiale risico’s bij het ondergewicht, het eventuele purgeergedrag en de noodzaak van een tyraminebeperkt dieet. Wanneer er toch voor wordt gekozen een MAO-remmer te starten, is voorafgaand een ecg-afname noodzakelijk en tijdens de behandeling is het van belang tweemaal daags de bloed-

druk staand en liggend te meten vanwege het risico op hypertensie. Eetstoornissen gaan veelal gepaard met rigiditeit, repetitief gedrag en dwangmatigheid. Bij obsessieve-compulsieve klachten kan een SSRI worden gegeven, bij non-respons een andere SSRI, eventueel in combinatie met een lage dosis atypisch antipsychoticum.7,10

Boulimia nervosa Bij boulimia nervosa kunnen antidepressiva van toepassing zijn, wanneer een cognitief-gedragstherapeutische behandeling onvoldoende werkt.1 Boulimia nervosa gaat veelal gepaard met stemmingsklachten en (trekken van) persoonlijkheidsstoornissen. Voor boulimia nervosa is onderzoek gedaan naar effecten van verschillende antipsychotica en antidepressiva. Fluoxetine is het meest onderzocht. Mede gezien de geringe bijwerkingen is fluoxetine daarom de medicatie van eerste keuze. Voor de behandeling is 60 mg per dag een veilige en effectieve dosering om de eetbuien te reduceren.4 Bij non-respons kan als tweede keus topiramaat overwogen worden. Dit middel zorgt mogelijk ook voor een afname van de impulsiviteit en vermindering van eetbuien. Het middel heeft ook veel bijwerkingen, waaronder mogelijk gewichtsverlies, geheugenklachten, een verhoogd risico op geboorteafwijkingen bij baby’s van vrouwen die dit middel gebruiken tijdens zwangerschap, met name de eerste periode van de zwangerschap, een tijd waarin veel vrouwen nog niet weten dat ze zwanger zijn.11

Eetbuistoornis Voor de eetbuistoornis zijn dubbelblind placebogecontroleerde studies gedaan naar het effect van SSRI’s (fluoxetine, fluvoxamine, sertraline) in vergelijking met een placebo. Uit deze onderzoeken kwam naar voren dat medicatie effectiever is dan placebo in het verminderen van de eetbuien.4 De effecten op langere termijn en na staken van de medicatie zijn nog niet bekend. De multidisciplinaire richtlijn Eetstoornissen beschrijft dat antidepressiva of topiramaat ingezet kunnen worden bij een eetbuistoornis, naast een niet-medicamenteuze behandeling. Bij topiramaat moet wederom rekening gehouden worden met de bijwerkingen.1

Vermijdende voedselinnamestoornis Farmacotherapie speelt vrijwel geen rol bij de behandeling van ARFID. Als er sprake is van comorbiditeit, bijvoorbeeld ADHD of angst, kan farmacotherapeutische behandeling van de comorbiditeit de behandeling van ARFID mogelijk faciliteren.8

Kind en jeugd Bij kinderen en jeugdigen kan, naast een niet-medicamenteuze behandeling, farmacotherapie overwogen worden. Terughoudendheid is wel gewenst, omdat er weinig Casus Eva

Eva is een 16-jarige adolescente die in behandeling is voor anorexia nervosa, restrictieve type. Samen met haar ouders neemt zij deel aan een gezinsbehandeling. Een van haar behandeldoelen is herstellen naar een gezond gewicht. Dit verloopt echter moeizaam vanwege forse angst en paniek rondom de eetmomenten. De angst- en paniekklachten worden mede geluxeerd door uitbreiding van voedingsintake en het inperken van bewegingsmogelijkheden. Ouders weten niet hoe ze haar kunnen geruststellen of hoe ze haar over de angst heen kunnen helpen. Eva en ouders worden gezien door de verpleegkundig specialist GGZ voor een consult farmacotherapie. Er wordt gesproken over olanzapine, gericht op vermindering van angst, spanning en bewegingsdrang. Voordat de medicatie wordt gestart, wordt er eerst een ecg verricht en bloed afgenomen. Er wordt een normaal ecg gezien, bij een bradycardie (58 bpm) met een QT-tijd van 420 ms. De labuitslagen laten een milde stijging van leverenzymen zien, wat past bij het ondergewicht en het afvallen. Olanzapine wordt gestart in een dosering van 2,5mg per dag oraal. De verpleegkundig specialist GGZ geeft uitleg over werking en mogelijke bijwerkingen. Een week later komt Eva met haar ouders op de controleafspraak. De olanzapine lijkt effectief, Eva heeft minder spanning bij moeilijke maaltijden en kan wat meer rustmomenten ervaren. Ze heeft nog wel paniekaanvallen gehad, maar in veel mindere mate. De bewegingsdrang is nog onverminderd. Eva heeft weinig bijwerkingen, behalve wat sufheid in de eerste dagen van gebruik. Ouders zijn blij met de vooruitgang en zien een verandering ontstaan bij Eva. Allen lijken wat meer grip te ervaren.

bekend is of psychofarmaca daadwerkelijk effect hebben op deze doelgroep. Bij depressieve klachten is fluoxetine geregistreerd voor kinderen en jeugd onder de 18 jaar. Andere SSRI’s zijn nog onvoldoende effectief en veilig gebleken. Het is belangrijk om bij het instellen van een antidepressivum uitgebreide psycho-educatie te geven aan zowel de patiënt als ouders/ verzorgers en zeer frequent te controleren op toename van suïcidaliteit. Bij angstklachten blijken SSRI’s zeer effectief.12

Overige medicatie Benzodiazepinen kunnen worden ingezet bij slaapproblemen, en/of angst- en spanningsklachten, wanneer niet-medicamenteuze interventies onvoldoende effect hebben en het functioneren van de patiënt gestoord raakt. Vanwege het risico van afhankelijkheid dient het gebruik van benzodiazepinen te worden beperkt tot een kortdurende behandeling. Bij slaapproblemen zijn eerstekeuzemiddelen temazepam, zolpidem, lormetazepam of zoplicon.

Tabel 1 Overzicht psychofarmaca bij eetstoornissen.

anorexia nervosa

· SSRI’s: verminderd werkzaam bij ondergewicht · TCA: niet gewenst, bij wel starten is ecg-controle van belang voor en tijdens behandeling · antipsychotica: bij forse angst, bewegingsdrang en waanachtige lichaamsbeleving · MAO-remmers: niet gewenst vanwege cardiale risico’s bij ondergewicht, purgeergedrag, noodzaak van tyraminebeperkt dieet · antidepressiva: wanneer CGT onvoldoende effectief is · fluoxetine is meest onderzocht, eerstekeuzemiddel, 60 mg is een veilig en effectieve dosering · bij non-respons topiramaat, wel rekening houden met veel bijwerkingen · SSRI´s effectiever dan placebo in het verminderen van de eetbuien · antidepressiva of topiramaat naast een niet-medicamenteuze behandeling

boulimia nervosa eetbuistoornis

Eerste lijn Eetstoornissen kunnen lastig zijn te diagnosticeren. Depatiënt meldt zich vaak met weinig specifieke klachten zoals psychologische klachten, obstipatie, uitblijven menstruatie, duizeligheid en moeheid, slaapproblemen enafbuigende lengtegroei. Bij het vermoeden van een eetstoornis verricht de huisarts nadere diagnostiek, zie dezorgstandaard Eetstoornissen. Bij jongere kinderen (<12jaar) met het vermoeden van een eetstoornis dient direct overlegd te worden met, en laagdrempelig verwezen te worden naar een kinderarts en/of gespecialiseerd centrum voor eetstoornissen. Ook bij adolescenten of volwassenen is een spoedige verwijzing geïndiceerd.4 Dehuisarts kan gebruikmaken van de Signalenkaart eetstoornissen voor huisartsenpraktijk. 13 Overweeg verwijzing naar een diëtist in de regio met kennis van eetstoornissen. De belangrijkste acute complicaties van eetstoornissen zijn: hypoglykemie, hart- en vaatafwijkingen, stoornissen in het maag-darmkanaal, complicaties aan denier en stoornissen in de vocht-, zuur-base- en elektrolytenhuishouding. Bij de volgende indicaties is opname in een algemeen ziekenhuis mogelijk geïndiceerd en is het advies ten minste te overleggen: een glucose <2,8 mmol/L (of <3,0bij evident hypoglykemische klachten); kalium <2,8mmol/L (of <3,0 met ecg-afwijkingen); natrium <125mmol/L; bradycardie <40/min; hypothermie <33 °C; uitputting; bradyfrenie; dehydratie en/of gewichtsverlies >1 kg/ week. Het advies aan de huisarts is in de acute fase vitaminesuppletie te overwegen bij een deficiënt dieet (in ieder geval thiamine 1 dd 100 mg gedurende minstens twee weken; eventueel vitamine B-complex, vitamine C, en/of vitamine D). De patiënt kan gewezen worden op het verminderen van bewegen (bijvoorbeeld maximaal een half uur wandelen; maximaal 10000 stappen per dag) en het warm aankleden (minstens drie lagen bovenkleding en twee lagen onderkleding binnenshuis). Daarnaast wekelijks wegen en een afspraak bij de huisarts met controle van bloedruk, pols, temperatuur, algemene indruk en glucose. Als de controles stabiel zijn, kan de frequentie afgebouwd worden. Bij uitputting, dehydratie, braken, laxantia-abusus, algehele achteruitgang/ zwakte (niet zonder steun uit een stoel kunnen komen), bradyfrenie, bradycardie, hypothermie, hypoglykemische klachten kan het volgende laboratoriumonderzoek aangevraagd worden: volledig bloedbeeld, lever- en nierfunctie, natrium, kalium, calcium, albumine, eenmalig vitamine B12 en foliumzuur. Het onderzoek kan aangevuld worden met magnesium, fosfaat, chloride bij verhoogd risico op refeeding syndroom. Een ecg moet worden gemaakt bij een BMI <15 en/of risico op – dan wel bij bestaande – hypokaliëmie. Overigens zijn bepaalde afwijkingen in het bloed te verwachten bij ondervoeding en geen reden tot acute zorgen. Denk aan enige leukopenie, enige leverfunctiestoornissen en een laag niet-nuchter glucose. De belangrijkste somatische complicaties van eetstoornissen op lange termijn zijn: groeiachterstand, stoornissen in de puberteitsontwikkeling, amenorroe, infertiliteit, een verstoorde botstofwisseling en osteoporose alsmede mogelijk een effect op het groeiende en zich ontwikkelende brein.

Bij patiënten met anorexia nervosa die werken aan herstel van gewicht door hervoeden bestaat het risico op het

ontstaan van het hervoedings- of refeeding syndroom. Dit zijn biochemische en somatische complicaties als gevolg van metabole aanpassingen. Het syndroom kan zich ook uiten als multiorgaanfalen met gastro-intestinale en metabole complicaties. Refeeding syndroom is een serieuze, potentieel dodelijke, medische complicatie bij hervoeden van een patiënt die gedurende langere tijd ondervoed is geweest. Complicaties kunnen zich in het gehele gastro-intestinale traject voordoen als gevolg van de ondervoeding dan wel het purgeren. De meeste complicaties verdwijnen na hervoeding en herstel van ondergewicht en de eetstoornis. Bij risico op refeeding wordt geadviseerd om de eerste twee tot vier weken het bloed tweemaal per week te controleren op nierfunctie, natrium, kalium, fosfaat, magnesium en chloride. Het te verwachten perifeer oedeem is doorgaans passagère en conservatief te behandelen.

Cave zeldzame centrale vochtretentie bij cardiale voorgeschiedenis/ dyspnoe/ crepiteren/ etc.

Bij boulimia nervosa kunnen ernstige somatische complicaties ontstaan als gevolg van braken en het gebruik van laxeermiddelen. Bij een eetbuistoornis (BED) zijn complicaties vaak gekoppeld aan de comorbide obesitas (diabetes mellitus, hypertensie, hypercholesterolemie) en deze dienen volgens de desbetreffende richtlijnen te worden behandeld. Bij vermijdende/ restrictieve voedselinnamestoornis (ARFID) is nog onvoldoende bekend welke lichamelijke gevolgen een eenzijdig eetpatroon kan hebben. Omdat ondergewicht bij deze groep kinderen vaak voorkomt, is het belangrijk hiervoor aandacht te hebben. Sondevoeding wordt regelmatig gegeven.4

Behandeling somatische complicaties Voor de hiervoor genoemde complicaties is soms specifieke behandeling nodig. Hypoglykemie (glucose <3,9 mmol/L): in de acute setting zal iemand met een ernstige hypoglykemie hulp nodig hebben om dit te corrigeren. Indien de patiënt bij kennis is dan druivensuiker geven, gevolgd door 15-20 g koolhydraten. Bij ernstige hypoglykemie moet een patiënt ingestuurd worden en kan glucose als bolus via het infuus gegeven worden. De glucose dient met intervallen van tien minuten weer gecontroleerd worden. Indien oraal of i.v. toediening niet mogelijk is, kan 1 mg glucagon i.m. gegeven worden. Bij de patiëntengroep met fors ondergewicht zal glucagon glucose echter niet mobiliseren, omdat dit uit de opslag al is opgeraakt door ondervoeding. Hypokaliëmie (mild <3,5 mmol/L, ernstig <2,5 mmol/L): een veelvoorkomend probleem bij laxeren en braken. Belangrijk om te inventariseren of er klachten zijn en of er ecg-afwijkingen zijn. Bij symptomen, kalium <2,5 mmol/L of ecg-afwijkingen, is i.v. toediening van kalium nodig in het ziekenhuis. Bij asymptomatische hypokaliëmie of >2,5mmol/L kan kaliumchloride drank of Slow K gegeven worden. Obstipatie: door te weinig vocht of voedingsintake, of als gevolg van uitdroging kan obstipatie optreden. In eerste instantie kan macrogol gegeven worden tot de ontlasting weer soepel is. Let op dat hierbij voldoende vocht gedronken wordt (1,5-2 L per dag). Indien dit onvoldoende werkzaam is, kunnen bij forse klachten magnesiumhydroxide kauwtabletten voorgeschreven worden. Hypofosfatemie bijrefeeding: bij een waarde <0,69 mmol/L is orale suppletie geadviseerd in de vorm van fosfaatdrank. Bij een symptomatische hypofosfatemie <0,32mmol/L is i.v. toediening van fosfaat geadviseerd.14

Conclusie In de DSM-5 staan de verschillende criteria beschreven voor anorexia nervosa, boulimia nervosa, eetbuistoornis en eetstoornis NAO. De kernpathologie waarin deze aandoeningen overeenkomen, is: een overwaardering hebben voor lichaamsvormen, eten, gewicht en controle en de zelfwaardering hierop baseren. Het is niet helder welke specifieke vorm van niet-medicamenteuze behandeling nu het meest effectief is, (behalve CGT als evidence-based behandeling voor boulimia nervosa), wel is het altijd onderdeel van de behandeling. Daarnaast kan een medicamenteuze behandeling ingezet worden als ondersteuning of behandeling voor de comorbide klachten, rekening houdend met een beperkt effect, met name voor anorexia nervosa. Het soort geneesmiddel is afhankelijk van het type eetstoornis en de aanwezigheid van comorbide psychische klachten. Een comorbide stoornis dient volgens de geldende richtlijn behandeld te worden, waarbij het belangrijkste is bij de keuze van het middel rekening te houden met de eventuele invloed op de eetlust, somatiek en het lichaamsgewicht. Somatische complicaties van een eetstoornis dienen indien nodig medicamenteus behandeld te worden.

Literatuur 1 GGZ, Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling.

Multidisciplinaire richtlijn Eetstoornissen. Utrecht: Trimbos-instituut; 2006. 2 Multidisciplinaire richtlijn Depressie. Utrecht: Trimbos-instituut; 2013. 3 Daansen P, Jong M de. Voldoet Fairburns Enhanced cognitive behavioral therapy voor eetstoornissen? Tijdschrift voor Psychotherapie 2009;35(4):262-78. 4 Zorgstandaard Eetstoornissen (https://www.ggzstandaarden.nl/ zorgstandaarden/eetstoornissen/introductie). 5 Zhu A, Walsh B. Pharmalogic treatment of eating disorders. Canadian

Journal of Psychiatry 2002;47(3):227-34. 6 Stoker JL. Farmacokinetiek bij patiënten met anorexia nervosa. Psyfar 2011;6(3). 7 Richtlijnen Psychofarmaca. Parnassia Bavo groep; 2014 (https://docplayer. nl/15977367-Parnassia-bavo-groep-januari-2014.html).

8. Landelijk kenniscentrum kinder- en jeugdpsychiatrie. Anorexia nervosa bij kinderen en adolescenten (eetstoornis) (http://www.kenniscentrum-kjp. nl/Professionals/Stoornissen/Voedings-en-eetstoornissen/

Eetstoornissen-2/Anorexia-Nervosa/Medicatie-17#SSRI_s). 9. Hein IM, Huyser C. Antipsychotica bij de behandeling van adolescenten met anorexia nervosa. Psyfar 2011;2:38-41. Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Eindtoets

1 40% van de patiënten met een acute eetstoornis ontwikkelt een chronische eetstoornis. a juist b onjuist

2 Wat is geen diagnostisch kenmerk van anorexia nervosa? a purgeren (braken, laxeren) b uitblijven menstruatie c intense vrees/ angst voor aankomen in gewicht

3 Voor boulimia nervosa is onderzoek gedaan naar effecten van verschillende antipsychotica en antidepressiva. Welk middel is de eerste keuze en welk middel kan ingezet worden bij non-respons? a Fluoxetine is eerste keuze, waarbij 60 mg een veilige en effectieve dosering is om eetbuien te reduceren. Bij non-respons kan als tweede keuze topiramaat overwogen worden. b Risperidon in een lage dosering is eerste keuze. Bij onvoldoende respons kan fluoxetine overwogen worden. Een veilige dosering is 30 mg. c Er is geen enkel middel geregistreerd voor behandeling van boulimia nervosa.

4 Wat is de eerste keuze voor een eetstoornisbehandeling specifiek voor kind en jeugd? a cognitieve gedragstherapie jong b interpersoonlijke therapie family based c gezinsbehandeling/family based therapy

5 Wanneer er bij anorexia nervosa sprake is van forse angst, bewegingsdrang en een waanachtige lichaamsbeleving, kan een atypisch antipsychoticum, bijvoorbeeld olanzapine of quetiapine, worden overwogen. Van belang is om voorafgaand aan en tijdens de medicamenteuze behandeling met QTc-tijd verlengende medicatie een ecg te verrichten. Bij welke QTc-tijd moet u het middel absoluut stoppen en waarom? a Een QTc-tijd van 300 ms, vanwege het risico op een AV-blok van het hart. Hierdoor vertraagt de hartslag. b Een QTc-tijd van 500 ms of hoger, vanwege het risico op het ontwikkelen van torsade de pointes, een levensbedreigende ritmestoornis. c Een QTc-tijd van 300 ms of hoger, vanwege het risico op het ontwikkelen van torsades de pointes, een levensbedreigende ritmestoornis. 6 Bij boulimia nervosa is naast cognitieve gedragstherapie een SSRI geïndiceerd. a juist b onjuist

7 Wanneer overlegt u met de dienstdoende specialist van een algemeen ziekenhuis, omdat opname mogelijk geïndiceerd is? a Als patiënt of ouders een opname in een ziekenhuis wensen. b Als de BMI onder de 13 is, zelfs wanneer de overige parameters nog normaal zijn. c Als er sprake is van een hypokaliëmie < 2,8 mmol/L bij een gezond gewicht.

8 Bij een patiënte met een BMI van 13,1 en een hypoglykemie van 2,7 mmol/L die niet bij kennis is, kunt u het beste glucagon i.m. toedienen.’ a juist b onjuist

9 Welke labafwijkingen verwacht u bij anorexia nervosa zonder dat dit reden is tot acute zorg? a hypokaliëmie b milde leukopenie c nierfunctiestoornissen

10 Waarom zijn eetstoornissen vaak lastig te diagnosticeren?

Antwoord 1: De patiënt meldt zich vaak met weinig specifieke klachten zoals psychologische klachten, obstipatie, uitblijven menstruatie, duizeligheid en moeheid, slaapproblemen en afbuigende lengtegroei.

Antwoord 2: Naast de eetstoornis bestaan er vaak comorbide klachten die de eetstoornissymptomatologie kunnen overschaduwen. a alleen antwoord 1 is juist b alleen antwoord 2 is juist c beide antwoorden zijn juist d beide antwoorden zijn onjuist

Deborah Kalkman Dr. D.N. Kalkman, MD, PhD, cardioloog in opleiding, afdeling Cardiologie, Amsterdam UMC – locatie AMC, Amsterdam

Yolande Appelman Dr. Y. Appelman, MD, PhD, FESC, interventiecardioloog, afdeling Cardiologie, Amsterdam UMC – locatie VUmc, Amsterdam

Vrouw-manverschillen in ischemische hartziekten, met focus op het vrouwenhart

Samenvatting Hart- en vaatziekten bij vrouwen worden minder snel (h)erkend door een vaak andere klachtenpresentatie en het ontbreken van obstructief coronairlijden. Traditionele risicofactoren zorgen voor een relatief grotere kans op HVZ bij vrouwen vergeleken met mannen. Vermindering van deze risicofactoren ter preventie van HVZ is belangrijk, vooral rondom de menopauze. Vrouwen met obstructief coronairlijden zijn veelal zeven tot tien jaar ouder dan mannen, omdat de beschermende rol van oestrogeen verdwijnt tijdens menopauze. Vrouwen hebben vaker dan mannen hartklachten zonder obstructief coronairlijden (ANOCA), waarbij vasomotore coronaire disfunctie een belangrijke rol speelt. ANOCA leidt tot slechte cardiovasculaire uitkomsten en hogere ziektelast en kosten. Behandeling bestaat uit het handhaven en inzetten van een gezonde leefstijl en eventueel medicatie. Vrouwen ervaren meer bijwerkingen van medicatie en hebben mogelijk baat bij lagere doseringen. In de toekomst zal meer nadruk op vrouw-manverschillen in klinische trials komen te liggen, waardoor meer inzicht wordt verkregen in de optimale herkenning en behandeling van vrouwen met hart- en vaatziekten.

Wat wisten we?

Vrouwen hebben vaak een andere presentatie van symptomen van hart- en vaatziekten, zoals bij stabiele angina pectoris en een acuut myocardinfarct, waardoor de juiste diagnose vaak later gesteld wordt. Ondervertegenwoordiging van vrouwen in cardiovasculaire (CV-)studies leidt ertoe dat de hieruit getrokken conclusies vaak alleen op mannen van toepassing zijn.

Wat is er nieuw?

Enkele traditionele CV-risicofactoren geven een hoger risico op hart- en vaatziekten bij vrouwen dan bij mannen. Daarnaast zijn er vrouwspecifieke risicofactoren, zoals zwangerschapsdiabetes en -hypertensie en (premature) menopauze. Angina met niet-obstructieve coronaire arteriën (ANOCA) komt vaker voor bij vrouwen en is sterk geassocieerd met een slechtere klinische uitkomst. Vrouwen ondervinden meer bijwerkingen van cardiovasculaire medicatie.

Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk?

Vroegtijdig (h)erkennen en behandelen van traditionele en vrouwspecifieke risicofactoren, zoals zwangerschapsdiabetes en -hypertensie. Daarnaast moet de menopauze worden gezien als een omslagperiode waarin het cardiovasculaire risico stijgt en er aandacht moet zijn voor cardiovasculair risicomanagement. Bij moeilijk herkenbare klachten bij perimenopauzale vrouwen is het goed alert te zijn op een mogelijke relatie met niet-obstructief coronairlijden. Tot slot zijn bij vrouwen met bijwerkingen soms lagere doseringen van geneesmiddelen nodig.

Introductie

Lange tijd werd de cardiologie beschouwd als een specialisme met een voornamelijk mannelijke patiëntenpopulatie. Daardoor worden de drie bekende kenmerken van stabiele angina pectoris (AP) als ‘typisch’ aangeduid.1 Het is echter al langer bekend dat vrouwen met hartklachten zich met meer en vaak ook andere symptomen presenteren. Hierdoor wordt de juiste diagnose bij vrouwen nogal eens later gesteld, ook als dit een acuut myocardinfarct (AMI) betreft.2 Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn wereldwijd doodsoorzaak nummer 1 bij vrouwen. Ook neemt het aantal AMI’s en cardiale sterfte toe bij jongere vrouwen, terwijl dit juist daalt bij mannen van dezelfde leeftijdsgroep. Verder blijkt het pathofysiologisch mechanisme dat ten grondslag ligt aan HVZ bij vrouwen anders te zijn dan bij mannen.3

Dit artikel focust zich op het vrouwenhart en beschrijft de belangrijkste risicofactoren (zie figuur 1) en ziektebeelden binnen de ischemische hartziekten, met extra aandacht voor angina met niet-obstructief coronairlijden (ANOCA).

Risicofactoren

Traditionele risicofactoren Bij zowel mannen als vrouwen is hypertensie de belangrijkste risicofactor voor HVZ. Hypertensie bij vrouwen zorgt echter voor een groter relatief risico op AMI in vergelijking met mannen.4 Andere bekende risicofactoren, zoals dieet en een zittende leefstijl, die leiden tot overgewicht, komen vaker voor bij vrouwen en zorgen ook voor meer hypertensie. Hierbij is ook aangetoond dat overgewicht bij vrouwen meer HVZ geeft dan bij mannen, 64% versus 46%.5 Roken is ook voor vrouwen schadelijker, en leidt tot meer HVZ en het eerder krijgen van een AMI bij vergelijkbaar rookgedrag tussen vrouwen en mannen.6 Diabetes mellitus (DM) zorgt bij vrouwen voor een 44% hogere kans op HVZ vergeleken met mannen, waarbij vooral ‘early onset’ type 2-DM (diagnose ≤ 40 jaar) leidt tot een hoog risico op HVZ bij vrouwen.3 Er zijn diverse handige online tools voor (huis)artsen en patiënten om het individueel 10-jaars cardiovasculair risico te berekenen. Een voorbeeld is U-prevent (U-prevent.nl). U-prevent maakt het behandeleffect van bekende risicofactoren, zoals DM, hypercholesterolemie en roken inzichtelijk voor mannen en vrouwen.7

Vrouwspecifieke risicofactoren

Oestrogeen

Vrouwen worden relatief beschermd tegen HVZ door het geslachtshormoon oestrogeen. Oestrogeen heeft een gunstig effect op het lipidenprofiel (verlaging LDL en verhoging HDL), zorgt voor vasodilatatie en vermindert inflammatie.8 Vroege menopauze (< 40 jaar) of oestrogeendeficiëntie zijn daarom een risicofactor voor het krijgen van HVZ op jongere leeftijd. Hoewel op theoretische gronden een voordeel van oestrogeen hormoontherapie verwacht wordt, toonde een studie met hormoontherapie bij postmenopauzale vrouwen geen voordelig effect aan op het risico van HVZ.9 Wel is oestrogeen, mits vroegtijdig in de menopauze gestart, effectief bij de behandeling van overgangsklachten. Polycysteusovariumsyndroom (PCOS) komt bij naar schatting 6% van de vrouwen voor en kenmerkt zich door hyperandrogenisme en oligo-/anovulatie. Vrouwen met

Figuur 1 Overzicht van risicofactoren voor HVZ bij vrouwen.

PCOS hebben meer kans op zwangerschapshypertensie en -diabetes. Een duidelijke associatie met HVZ is echter (nog) niet aangetoond.10

Zwangerschap

Complicaties tijdens de zwangerschap zijn sterke voorspellers voor het ontstaan van HVZ op latere leeftijd. Het risico op HVZ is verhoogd bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes en/of -hypertensie, die een vroeggeboorte hadden, of een baby kregen met een hoog of laag geboortegewicht. Na correctie voor andere risicofactoren en de afzonderlijke complicaties tijdens de zwangerschap, zijn met name zwangerschapshypertensie en het krijgen van een baby met een laag geboortegewicht sterke voorspellers voor HVZ.11 Ongeveer de helft van de vrouwen met zwangerschapsdiabetes krijgt binnen vijf tot tien jaar DM. De NHGStandaard Cardiovasculair risicomanagement12 adviseert bij pre-eclampsie, zwangerschapshypertensie en zwangerschapsdiabetes periodieke screening op hoge bloeddruk en diabetes mellitus te overwegen. Om de diagnose hypertensie en/of DM tijdig te kunnen stellen en de behandeling hiervan te kunnen starten, adviseren wij jaarlijkse bloeddruk- en glucosecontrole bij deze vrouwen.

Menopauze

Na de laatste menstruatie – de menopauze – en tijdens de overgang – de periode van een veranderend menstruatiepatroon en de eerste menstruatievrije jaren – stijgt het risico op HVZ bij vrouwen aanzienlijk door afname van oestrogeen. Het eerste jaar na de laatste menstruatie stijgt het LDL fors. Er wordt in het eerste jaar geen stijging gevonden van bloeddruk, glucose, en body mass index. In de volgende jaren is er echter een steeds grotere kans op het ontwikkelen van hypertensie en metabool syndroom, passend bij de verminderde glucosetolerantie en veranderende distributie van lichaamsvet. Ook bij postmenopauzale vrouwen met migraine wordt een verhoogd risico gezien op HVZ, met name bij ‘migraine met aura’. Het is mogelijk dat endotheeldisfunctie, die toeneemt na de menopauze, hierbij een rol speelt. Premature menopauze (< 40 jaar) is een bekende risicofactor voor HVZ, niet alleen voor coronairlijden maar ook voor atriumfibrilleren, hartfalen, aortaklepstenose, mitralisklepinsufficiëntie, perifeer vaatlijden en veneuze trombo-embolieën.3 Vroege screening en behandeling van hypertensie, hypercholesterolemie en (pre)diabetes leveren de meeste ziektewinst op bij vrouwen. Antihypertensiva helpen vaak ook bij de behandeling van overgangsklachten. Een overgangsconsulent kan handvatten bieden voor therapie en aanpassing van de leefstijl.

Relatief onbekende risicofactoren Behalve de traditionele en vrouwspecifieke risicofactoren zijn er relatief onbekende risicofactoren, waaronder depressie en (huiselijk) geweld. Depressie is een onafhankelijke langetermijnrisicofactor voor HVZ en komt vaker voor bij vrouwen (24,3% van de vrouwen en 13,1% van de mannen). Huiselijk geweld raakt meer vrouwen dan mannen en leidt niet alleen tot meer stress en depressie, maar ook tot hoger risicogedrag voor het krijgen van HVZ, zoals roken, alcoholgebruik en het mijden van zorg. Studies hebben laten zien dat deze vrouwen meer overgewicht, lager HDL en meer hypertensie hebben vergeleken met andere vrouwen.13

Ischemische hartzieken

Obstructief coronarialijden Vrouwen presenteren zich vaak met meer en andere klachten bij stabiele AP of een AMI.2 Mannen hebben twee keer zo vaak als vrouwen obstructief coronairlijden. Vrouwen presenteren zich gemiddeld zeven tot tien jaar later met deze aandoeningen. Vrouwen hebben smallere vaten en meer diffuus coronairlijden met mildere obstructies en meer plaque-erosies dan plaquerupturen.14

Angina met niet-obstructief coronairlijden ANOCA komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (65% van alle diagnoses betreft vrouwen) en is een fors onderschat probleem. Niet-obstructief betekent dat er 0 tot ≤ 50% stenose van de coronairarteriën wordt gezien bij een hartkatheterisatie, terwijl er wel een mismatch is van vraag en aanbod van zuurstof in het myocard. De oorzaak ligt dan vaak in vaatdisfunctie van de epicardiale slagaderen (spasme) of van de microvaten (onvermogen tot vaatverwijding of door spasme) (zie figuur 2). Beide zijn niet zichtbaar tijdens een gewone hartkatheterisatie. Het coronaire vaatstelsel bestaat naast de epicardiale slagaderen uit een heel groot netwerk van microvaatjes. Deze microvaatjes bevatten circa 80% van het myocardiale bloedvolume. Bij AP speelt dus behalve een atherosclerotische obstructie in de epicardiale vaten ook de vaatfunctie een zeer belangrijke rol. Grofweg bestaat ANOCA uit twee mechanismen: – coronairspasme (vasospastische angina, VSA); – coronaire microvasculaire disfunctie (CMD; onvermogen tot dilatatie (verwijding) en/of microvasculair spasme).

Beide mechanismen worden gezien bij stabiele angina pectoris, maar ook bij een myocardinfarct. Een myocardinfarct zonder obstructief coronarialijden (MINOCA) kan ook door spontane coronaire dissectie (SCAD) of een passagère trombus veroorzaakt worden.

Coronaire microvasculaire disfunctie en vasospastische angina

Als bij de hartkatheterisatie geen obstructief coronairlijden wordt gezien, worden de klachten vaak weggezet als nietcardiaal. Toch kan er wel degelijk sprake zijn van myocardischemie als gevolg van VSA en CMD. CMD berust op

Figuur 2 ANOCA (microvasculaire disfunctie/vasospasme) versus obstructief coronairlijden.

onvoldoende mogelijkheid tot dilatatie van het microvasculaire vaatbed, terwijl de zuurstofvraag stijgt (bijvoorbeeld bij inspanning), maar ook ten gevolge van microvasculair spasme. VSA treedt op ten gevolge van spontaan samenknijpen van de epicardiale coronairen. Deze processen, die relatief vaak een rol spelen bij ANOCA bij vrouwen, zijn niet zichtbaar bij een hartkatheterisatie, maar kunnen wel met een speciale invasieve coronaire functietest worden aangetoond. Er is echter nog veel onbekend en ook de behandeling van de verschillende entiteiten is nog niet goed uitgekristalliseerd. VSA treedt vaak op in rust (dikwijls in de nacht/vroege ochtend) of bij emotie/stress en kan gepaard gaan met voorbijgaande ecg-veranderingen. Nitroglycerine sublinguaal geeft meestal verbetering. Klachten ten gevolge van CMD zijn veelal ook ‘atypische’ klachten, zoals aanhoudende klachten in rust, kortademigheid, en vaak staat ook vermoeidheid/verminderde inspanningstolerantie op de voorgrond. Een combinatie van CMD en spasme kan voorkomen en is geassocieerd met nog slechtere uitkomsten.15

Hoewel vaak wordt verondersteld dat ANOCA onschuldig is, is het geassocieerd met verhoogde mortaliteit, toename van ziekenhuisopnames en meer cardiovasculaire complicaties. Daarbij ondergaan patiënten met ANOCA vaker onnodige herkatheterisatie (30%) en hebben zij een slechtere kwaliteit van leven. Tot slot leidt dit ziektebeeld tot hoge ziektekosten.16 Tijdige herkenning en behandeling van ANOCA zijn dus van belang.

Patiënten met verdenking op CMD en VSA dienen vooralsnog te worden verwezen naar een cardioloog na initieel niet-invasieve beeldvorming om obstructief coronairlijden uit te sluiten (met behulp van een CT-scan). Bij persisteren-

de klachten na start van medicatie is het advies door te verwijzen naar een gespecialiseerd cardioloog. Deze kan een hartkatheterisatie met invasieve diagnostische tests uitvoeren. Hierbij wordt zowel een spasmeprovocatietest met acetylcholine, als meting van de microvasculaire weerstand en de coronaire flowreserve verricht. Deze testen zijn niet geheel zonder risico en worden dus bij voorkeur uitgevoerd in een interventiecentrum met ruime expertise op dit gebied.

Een gezonde leefstijl, bestaande uit gezonde voeding, niet roken, voldoende lichaamsbeweging, geen overgewicht en stressmanagement tezamen met het reduceren van risicofactoren, zoals hypertensie, hypercholesterolemie en DM, is de hoeksteen van een effectieve behandeling. Voor herstel van de endotheelfunctie wordt behandeling met statine en een ACE-remmer geadviseerd. Acetylsalicylzuur is geïndiceerd bij coronaire atherosclerose (komt voor bij 80% van de gevallen van ANOCA). Bij CMD kan antiangineuze medicatie worden voorgeschreven, zoals bètablokkers of calciumantagonisten. Voor nicorandil, ranolanzine, ivabradine en trimetazidine is er minder bewijs. Bij VSA kan worden gestart met een calciumantagonist, langwerkende nitraten of nicorandil naast het laagdrempelig inzetten van een kortwerkend nitraat sublinguaal.15 Ook is het bij coronairspasme van belang het roken direct te staken, omdat dit een belangrijke prikkel is.

SCAD en Takotsubo

Spontane coronaire dissectie (SCAD) wordt in ongeveer 1-4% van alle acute coronaire syndromen (ACS) geobserveerd met een vrouwelijke predispositie (90% is vrouw). Het werkelijke percentage zal echter hoger liggen, aangezien SCAD vaak niet herkend wordt. SCAD is een niet-iatrogene, niet-atherosclerotische dissectie, die veroorzaakt wordt door een spontane scheur of bloeding in de wand van deze coronairarterie. SCAD treft met name vrouwen < 40 jaar en komt in 25-35% voor bij vrouwen met een ACS < 50 jaar en circa 25% bij vrouwen < 60 jaar. Daarbij is SCAD de meest voorkomende oorzaak van AMI bij vrouwen in het laatste trimester van de zwangerschap of post partum. Klachten kunnen sterk variëren, van milde pijn op de borst en acute kortademigheid tot acute hartdood. Belangrijk is dat traditionele risicofactoren voor HVZ niet voorspellend zijn voor SCAD. Fibromusculaire dysplasie, bindweefselziekten, auto-immuunziekten, hormoontherapie of multipele zwangerschappen komen vaak voor bij SCAD. Bij verdenking op SCAD moet de patiënt met spoed worden ingestuurd naar een interventiecentrum om een hartkatheterisatie te ondergaan. Hierbij wordt in principe een terughoudend beleid gevoerd ten aanzien van percutane coronaire interventie (PCI) om het risico op verder doorscheuren van het vat te voorkomen. Een indicatie voor PCI bestaat alleen bij volledige afsluiting van het bloedvat. De behandeling is conform de ACS-richtlijnen. Acetylsalicylzuur monotherapie heeft de voorkeur. Hoewel de discussie over het nut van dubbele antistolling (vaak acetylsalicylzuur plus P2Y12-blokker) nog loopt, is dit in principe alleen geïndiceerd als er een stent is geplaatst. Statines hebben geen plaats.3 In het algemeen zal de dissectie spontaan helen.

Bij het Takotsubo syndroom is er sprake van acute en reversibele forse linker ventrikel systolische disfunctie. Het wordt ook wel ‘het gebrokenhartsyndroom’ genoemd. Dit syndroom komt bij ongeveer 1-2% voor van alle patiënten met een ACS, maar bij 7,5% van alle vrouwen met een ACS, waarbij > 90% van de gevallen voorkomt bij postmenopauzale vrouwen tussen de 58 en 75 jaar. Takotsubo wordt door emotionele (vaak slecht nieuws) of fysieke stress getriggerd, waardoor er grote hoeveelheden catecholamines in het bloed vrijkomen. Daardoor wordt de microcirculatie van het hart als het ware ‘overspoeld’ met als gevolg dat het hart bijna stilstaat. Het klinisch beeld lijkt op een acuut hartinfarct inclusief de ST-elevaties op het ECG. Bij hartkatheterisatie wordt echter geen obstructief coronairlijden gevonden. Bij aansluitende contrastopnames van de linker ventrikel wordt dan vaak het kenmerkende beeld gezien van een stilstaande hartkamer, waarbij de basale delen nog wel contraheren (lijkt op het beeld van een Japanse inktviskruik = takotsubo). Complicaties, zoals dood, ventriculaire tachycardieën, ventrikeltrombus of ruptuur zijn vergelijkbaar met andere ACS-patiënten. Cardiaal arrest komt in 5,9% van de patiënten met takotsubo syndroom voor. In het algemeen zal de hartkamerfunctie spontaan herstellen, maar soms zijn opname en beademing op de intensive care nodig met ondersteuning van de hartkamerfunctie.

Medicatie

Vrouwen zijn ondergerepresenteerd in de meeste farmacologische cardiovasculaire studies met als gevolg dat de meeste cardiovasculaire medicatie vooral bij mannen is bestudeerd, terwijl er evidente verschillen zijn in de farmacodynamiek en farmacokinetiek tussen vrouwen en mannen. Er zijn aanwijzingen dat dezelfde doseringen in vrouwen en mannen andere effecten hebben, waarbij vrouwen als het ware ‘overgedoseerd’ worden. In een recente studie bij patiënten met hartfalen werd bij subgroepanalyse gevonden dat een lagere dosering van bètablokker, ACE-remmer en angiotensinereceptorblokkers bij vrouwen de optimale medicamenteuze therapie lijkt, terwijl het streven naar optimale hogere doseringen, conform de richtlijnen, juist tot oversterfte leidt.17 Ook wordt consequent in subgroepanalyses gevonden dat vrouwen meer bijwerkingen ervaren bij gebruik van antihypertensiva.18

Praktijktips en toekomstperspectieven

Allereerst is begrip van vrouw-manverschillen in klachtenpresentatie van belang. Daarnaast is kennis van sekse- en genderspecifieke risicofactoren en hun rol bij het risico op HVZ belangrijk. Monitoring van bloeddruk en glucose na de bevalling bij vrouwen die zwangerschapshypertensie en/of diabetes hebben ontwikkeld, is van belang om vroegtijdig met behandeling te kunnen starten en zo het risico op HVZ te verlagen. Bij alle vrouwelijke patiënten in de overgang is aan te raden een CVRM-risicoscore te berekenen. Deze vrouwen kunnen ook baat hebben bij doorverwijzing naar een overgangsconsulent. ANOCA komt vaker voor bij vrouwen, waarbij zowel spasme als CMD tot een mindere kwaliteit van leven leiden en tot hoge ziektelast en kosten. De belangrijkste behandeling is adviezen voor een gezonde leefstijl. Patiënten kunnen doorverwezen worden naar een leefstijlconsulent en naar een cardioloog voor evaluatie van de klachten. Als de klachten persisteren zonder aanwijzingen voor obstructief coronairlijden, is een doorverwijzing naar een gespecialiseerd centrum mogelijk, alwaar invasieve coronaire metingen kunnen plaatsvinden. Meer onderzoek naar HVZ, diagnose en therapie bij vrouwen is nodig. Recent zijn acht aanbevelingen gepubliceerd om de participatie van vrouwen in wetenschappelijke onderzoeken naar HVZ te vergroten zoals het vergoten van de diversiteit binnen het studieteam, het verlagen van genderspecifieke barrières voor het deelnemen aan studies, en het maken van gendersensitieve informed consentformulieren.20 Daarnaast is er een reeds ingezette en belangrijke rol nodig voor verplichte focus op vrouw-manverschillen bij beursaanvragen voor onderzoeken en bij publicaties in wetenschappelijke tijdschriften. Daarmee ontstaat meer inzicht in de daadwerkelijke verschillen en overeenkomsten tussen vrouwen en mannen met hartklachten.21

Literatuur 3 Vogel B, Acevedo M, Appelman Y, et al. The Lancet women and cardiovascular disease Commission: reducing the global burden by 2030. Lancet 2021 Jun 19;397(10292):2385-438. 7 U-prevent. Geraadpleegd via https://u-prevent.nl/ op 27 september 2021. 12 NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (M84) Versie 4.0, juni 2019. Geraadpleegd via https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/ cardiovasculair-risicomanagement op 24 oktober 2021. 14 Aggarwal N, Wood M. Sex differences in Cardiac Diseases –

Pathophysiology, Presentation, Diagnosis and Management. Elsevier; 2021. 15 Kunadian V, Chieffo A, Camici PG, et al. An EAPCI Expert Consensus

Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in

Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on

Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary

Vasomotor Disorders International Study Group. Eur Heart J. 2020 Oct 1;41(37):3504-20.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

Dr. D.N. Kalkman heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp. Dr. Y. Appelman ontving een subsidie van de Hartstichting.

Interacties met cocaïne, amfetamine en MDMA

Arjen Neven Drs. A. Neven, psychiater, Centrum Dubbele Problematiek Fivoor, Den Haag Samenvatting Cocaïne, amfetamine en MDMA zijn bekende stimulerende drugs met (nor)adrenerge, serotonerge en dopaminerge eigenschappen. Interactie met medicatie die deze eigenschappen versterken, vergroot het risico op bijwerkingen. Daarnaast is er risico op cardiovasculaire schade, hetgeen versterkt kan worden door andere (nor)adrenerge middelen en QT-verlengende medicatie. Het risico op het serotoninesyndroom is verhoogd als stimulerende drugs worden gecombineerd met serotonerg werkende medicatie, met name met een MAO-remmer. In dit artikel wordt uitgelegd op welke manier deze interacties tot stand komen.

Wat wisten we?

Cocaïne, (meth)amfetamine en MDMA verhogen dopamine, serotonine en (nor)adrenaline in de synapsspleet. Deze drugs kunnen cardiovasculaire schade veroorzaken en kunnen interacteren met medicatie die ook invloed heeft op deze neurotransmitters. Cocaïne en (meth)amfetamine kunnen de QT-tijd verlengen, net als verschillende psychofarmaca.

Wat is er nieuw?

Het gecombineerd gebruik van een bètablokker met cocaïne kan een myocardinfarct veroorzaken. Bètablokkers die naast de bètareceptor ook de alfareceptor blokkeren (zoals labetalol) zijn veiliger. Het gecombineerd gebruik van alcohol en cocaïne leidt tot vorming van coca-ethyleen, hetgeen zorgt voor extra cardiovasculaire schade.

Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk?

Patiënten die stimulerende drugs gebruiken dienen geïnformeerd te worden over de interacties met medicatie en andere drugs en alcohol. Het is van belang drugsgebruik te registreren in het huisarts- en apotheekinformatiesysteem, zodat interacties sneller worden waargenomen. Bij een intakegesprek zou gevraagd kunnen worden naar (incidenteel) drugsgebruik met de uitleg dat sommige medicijnen een gevaarlijke combinatie met drugs kunnen vormen, zelfs als ze niet gelijktijdig met elkaar worden ingenomen.

Casus Francis

Francis, 35 jaar, is opgenomen in een GGZ-instelling vanwege verergering van psychotische symptomen en dientengevolge meer agitatie en dreiging naar zijn familie. Hij gebruikt 1 dd 3 mg haloperidol. Daarnaast heeft hij een stoornis in het gebruik van cocaïne, opiaten en alcohol. Hij gebruikt regelmatig cocaïne, afhankelijk van hoeveel geld hij heeft. Francis is bekend met hypertensie en heeft daarnaast geen andere lichamelijke ziekten. Naast haloperidol gebruikt hij methadon 1 dd 40 mg. Bij verlof uit de kliniek heeft hij voor 150 euro aan cocaïne gebruikt; hij had net zijn uitkering ontvangen en genoeg geld om deze hoeveelheid te kopen. Hij ontkent het gebruik van alcohol en andere drugs. Bij terugkomst in de kliniek is Francis fors geladen, hij heeft visuele hallucinaties en denkt dat hij vergiftigd wordt door de verpleging. De verpleging probeert rustig het gesprek aan te gaan met Francis, maar dit maakt hem alleen maar geagiteerder. Medepatiënten schrikken van hem en Francis wil niet naar zijn slaapkamer gaan om even tot rust te komen. Ook wil hij geen medicatie slikken. De verpleging vraagt wat te doen. Uiteindelijk lukt het om met Francis in gesprek te komen. Hij kan nog niet terugkijken op de gedachten en gevoelens die voorafgingen aan het cocaïnegebruik, maar hij werkt wel mee aan het onderzoek. Hij vertelt dat hij geen pijn op de borst of hartkloppingen heeft en zich niet kortademig voelt.

Zijn bloeddruk is 150/100, zijn hartslag is 102 slagen per minuut regulair en zijn temperatuur is 37,4 graden Celsius. Zijn bloedalcoholconcentratie is 0,53 promille. De pupillen zijn normaal van grootte. De verpleegkundig specialist spreekt met Francis af dat hij 2,5 mg lorazepam inneemt en de gemiste dosis haloperidol en methadon vandaag overslaat vanwege een interactie met cocaïne. De bloeddruk en hartslag worden gedurende twee dagen driemaal daags uitgevoerd. Door de lorazepam wordt Francis in de loop van de volgende twee uur rustiger. De volgende dag wordt er een urinecontrole gedaan en blijkt dat Francis, naast alcohol en cocaïne, ook heroïne heeft gebruikt. Drie dagen later wordt een ecg gemaakt om te bekijken wat het QT-interval is bij gebruik van methadon en haloperidol en of er ooit cardiale schade is opgetreden.

Inleiding

Het gebruik van stimulerende drugs, zoals cocaïne, amfetamine en MDMA is een veelvoorkomend probleem. In 2019 gebruikte ongeveer 1,9% van de Nederlanders van 18 jaar en ouder cocaïne, waarbij 5,4% van de volwassen Nederlanders ooit cocaïne had gebruikt. Een onderzoek onder Amsterdamse cafébezoekers toonde aan dat in 2018 22% van de deelnemers de afgelopen maand cocaïne had gebruikt. In 2020 gebruikte 4,5% van de Nederlanders van 18 jaar en ouder amfetamine en 3,1% van de volwassenen MDMA.1 Van de jongeren tussen 16 en 35 jaar die het afgelopen jaar een festival of party hebben bezocht heeft 54% ooit MDMA gebruikt.2 Stimulerende middelen kunnen ernstige somatische problemen geven, zoals op cardiovasculair gebied (denk aan hypertensie, myocardinfarct of een beroerte), leverschade en insulten. Interacties met andere middelen kunnen deze complicaties veroorzaken of de kans erop vergroten. Het is belangrijk deze interacties te kennen, teneinde een betere inschatting te kunnen maken met betrekking tot de risico’s van gebruik en de patiënt beter te informeren.

Farmacokinetische eigenschappen

Cocaïne Cocaïne wordt geëxtraheerd uit de cocaplant en kan op twee manieren ingenomen worden. Cocaïnehydrochloride is een poeder en kan worden gesnoven of opgelost in water en worden geïnjecteerd. Als aan cocaïnehydrochloride natriumbicarbonaat of ammonia wordt toegevoegd, ontstaat een base, basecoke. Basecoke of crack kan worden gerookt. Het wordt crack genoemd vanwege het krakende geluid als dit gerookt wordt. Het roken van snuifcoke heeft geen zin, omdat de cocaïne dan verbrandt en zijn werkzaamheid verliest. Bij de verbranding komen echter wel stoffen vrij die schadelijk zijn voor de luchtwegen. Het snuiven van cocaïne werkt langzamer dan het roken van cocaïne. Cocaïne door roken wordt snel door de longen opgenomen en zorgt daarmee voor een snellere piek van cocaïne in het brein. Roken is daardoor verslavender dan snuiven van cocaïne. Cocaïne geeft een opgewekt of roesgevoel, maar kan ook agitatie veroorzaken. Cocaïne is lipofiel, waardoor het gemakkelijk de bloedhersenbarrière passeert. De halfwaardetijd van cocaïne is 45-90 minuten. Eén tot hooguit vijftien procent van de cocaïne wordt uitgescheiden via de urine, het grote merendeel wordt snel gemetaboliseerd tot de inactieve metabolieten benzoylecgonine en ecgonine. Deze metabolieten hebben een halfwaardetijd van vijf tot acht uur en worden via de urine uitgescheiden.3 Bij deze omzetting speelt het enzym butyrylcholinesterase een rol (figuur 1). Mocht dit enzym niet of verminderd werkzaam zijn, dan kan dat dus resulteren in verhoging van de cocaïnespiegel en een intoxicatie van cocaïne veroorzaken.4 Anderzijds zou het toedienen van het enzym butyrylcholinesterase kunnen helpen bij een intoxicatie van cocaïne door de omzetting in de inactieve metabolieten te versnellen. Hiervoor is echter (nog) geen bewijs gevonden.5 Cocaïne wordt ook omgezet in norcocaïne (figuur 1). Deze omzetting wordt gefaciliteerd door CYP3A4. Norcocaïne is in tegenstelling tot benzoylecgonine en ecgonine een actieve metaboliet. Het veroorzaakt ontstekingen en veroorzaakt daarmee schade aan de lever en het brein. Door inductoren van CYP3A4, zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, ontstaat in theorie meer norcocaïne en dus meer schade.

(Meth)amfetamine Amfetamine (speed) is een synthetische drug en is wat structuur betreft nauw verwant aan dopamine en noradrenaline. Methamfetamine (crystal meth) lijkt zeer sterk op amfetamine, maar heeft een extra methylgroep, waardoor methamfetamine lipofieler is en veel krachtiger werkt dan amfetamine. Methamfetamine wordt gedemethyleerd

Figuur 1 Het metabolisme van cocaïne.

Cocaethyleen + alcoho l

Cocaïne

CYP3A4

Norcocaïne Butyrylcholinesterase Benzoylecgonine

Ecgonine

tot amfetamine. Amfetamine wordt door CYP2D6 gemetaboliseerd en uitgescheiden.6 In theorie is het effect van amfetamine groter en langduriger met CYP2D6-remmers als bupropion, fluoxetine, mirabegron, paroxetine, propafenon, ritonavir en terbinafine. De halfwaardetijd van amfetamine is 6-20 uur en van methamfetamine 4-12 uur.

MDMA 3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA, XTC, ecstasy) is een synthetische drug lijkend op amfetamine.7 De halfwaardetijd is ongeveer acht uur. MDMA is geen ongevaarlijk middel en kan hyperthermie, hypertensie, het serotoninesyndroom en (meer zeldzaam) een watervergiftiging veroorzaken. Vaak wordt MDMA gecombineerd met andere drugs, wat de risico’s op complicaties groter maakt. Het risico op overlijden aan MDMA-gebruik is ongeveer vergelijkbaar met het risico bij recreatief gebruik van cocaïne en amfetamine.8 MDMA wordt met name gemetaboliseerd door CYP2D6, maar ook door CYP1A2 en CYP2B6.7 Sterke remmers van deze enzymen, zoals ritonavir, kunnen verhoging van de MDMA- (en amfetamine)spiegel veroorzaken en daarmee de kans op het serotoninesyndroom verhogen.8 Door de CYP2D6-remmers paroxetine en fluoxetine kan de concentratie MDMA tot wel 30% toenemen,9 maar de concentratie van de toxische metabolieten blijft laag.7

Effecten van stimulerende middelen op neurotransmitters

Alle stimulerende drugs verhogen de concentratie dopamine, (nor)adrenaline en serotonine in meer of mindere mate. Cocaïne blokkeert de heropname van de neurotransmitters dopamine, serotonine en (nor)adrenaline. Hierdoor ontstaat een verhoging van deze neurotransmitters in de synaps tussen de neuronen in het brein. Het dopaminerge effect zorgt voor een genotgevoel, het (nor)adrenerge effect voor extra alertheid en het serotonerge effect voor een positief gevoel. Amfetamine zorgt voor verhoging van de dopamineconcentratie door onder andere dopamineheropnameremming en verhoogde afgifte van dopamine, waardoor euforie, verhoogde alertheid en een verhoogd libido ontstaan. Ook de concentratie van serotonine en noradrenaline wordt verhoogd. MDMA verhoogt naast dopamine en noradrenaline met name de concentratie serotonine in de synapsspleet. Dit wordt veroorzaakt door de remming van heropname van serotonine. Daarnaast verhoogt het ook de afgifte van serotonine uit de presynaptische zenuwcel.7 Als naast cocaïne, amfetamine of MDMA andere serotonerg werkende medicatie wordt genomen, kan de combinatie een serotoninesyndroom veroorzaken. Dit is een levensbedreigende complicatie veroorzaakt door een overmatige beschikbaarheid van serotonine en daarmee overmatige stimulatie van de serotoninereceptor. Er kunnen milde symptomen zijn, zoals tachycardie of zweten, maar het serotoninesyndroom kan ook een dodelijke afloop hebben. Voorbeelden van serotonerg werkende middelen zijn selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), venlafaxine in hoge dosering, trazodon, mirtazapine, tricyclische antidepressiva (TCA’s), monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), methylfenidaat en dexamfetamine. De combinatie van meerdere serotonerg werkende middelen is vanzelfsprekend extra gevaarlijk, waarbij de combinatie met een MAO-remmer het grootste risico geeft. Verder zou de combinatie van met name cocaïne en dopaminerg werkende medicatie psychotische verschijnselen kunnen veroorzaken. Zo zijn er enkele casussen beschreven waarbij patiënten psychotisch werden na cocaïnegebruik in combinatie met disulfiram, methylfenidaat of bupropion.10 De combinatie met noradrenerg werkende middelen, zoals methylfenidaat of gecombineerd gebruik van MDMA, amfetamine en cocaïne, kan het noradrenerge effect versterken en hypertensie, tachycardie of een myocardinfarct veroorzaken.4

Bètablokkers bij cocaïne In de afgelopen jaren zijn er meerdere artikelen verschenen waarin het gevaar van bètablokkers bij cocaïne is beschreven.6 Zoals vermeld, verhoogt cocaïne de concentratie (nor) adrenaline. Stimulatie van de bèta1-receptor resulteert onder andere in een tachycardie en stimulatie van de bèta2-receptor in vasodilatatie. Een bètablokker remt deze processen. Bètablokkers die alleen op de bèta1- en bèta2-receptor aangrijpen (zoals propranolol) zijn potentieel gevaarlijk, omdat door cocaïne de alfareceptor sterk wordt gestimuleerd en hierdoor de bloeddruk en hartslag stijgen (tabel 1). Er is door blokkade van de bèta2-receptor door een bètablokker zoals propranolol (vasoconstrictie) geen compensatie van de

Tabel 1 Cardiovasculaire effecten van bètablokkers.

receptor alfareceptor beta1-receptor effect

vasoconstrictie tachycardie

beta2-receptor vasodilatatie tachycardie effect bètablokker vasodilatatie bradycardie

vasoconstrictie bradycardie voorbeeld bètablokker labetalol labetalol metoprolol propranolol labetalol propranolol

bloeddruk mogelijk, waardoor de bloeddruk hoog blijft. Mogelijk dat labetalol, dat zowel de alfa-, bèta1- als bèta2receptor blokkeert, veiliger is, omdat het stimulerende effect van cocaïne op de alfareceptor wordt tegengegaan.3 De vraag is echter of voorgaand mechanisme in de klinische praktijk relevant is. Andere artikelen zien het verband tussen cocaïne en een bètablokker niet en verklaren dat het noradrenerge effect van cocaïne zelf verantwoordelijk is voor cardiale complicaties en dat de bijdrage van een bètablokker gering is.11 Zekerheidshalve wordt geadviseerd bij de indicatie voor een bètablokker bij een cocaïne gebruikende patiënt labetalol te gebruiken.

Alcohol en cocaïne Alcohol en cocaïne zijn beide schadelijk voor de bloedvaten en het hart. De effecten van cocaïne zijn hiervoor beschreven, maar ook alcohol kan hypertensie, hartritmestoornissen en cardiomyopathie veroorzaken. Daarbij zorgt het gelijktijdig gebruik van cocaïne en alcohol voor de vorming van cocaethyleen (figuur 1). Deze stof heeft een hogere affiniteit voor de dopaminereceptor dan cocaïne. Het heeft daardoor een meer verslavende werking en kan euforie veroorzaken. Coca-ethyleen zorgt net als cocaïne voor tachycardie en cardiovasculaire schade. Verder is het schadelijker voor de lever dan cocaïne of alcohol afzonderlijk.12,13 Anderzijds kan alcohol, vanwege het agonerende effect op de GABA-receptor, de insultdrempel verhogen en daarmee het risico op insulten door cocaïne verlagen.12

QT-interval

Het QT-interval is op een hartfilmpje de tijd tussen het begin van het QRS-complex en het eind van de T-top, gecorrigeerd voor de hartslag. Voor mannen dient het QT-interval minder te zijn dan 450 msec en voor vrouwen minder dan 460 msec. Boven deze waarde is er een verhoogde kans op torsade de pointes, een levensbedreigende hartritmestoornis. Cocaïne grijpt aan op de natriumkanalen in het hart, waardoor het QT-interval verlengd kan worden.12 Ook (meth) amfetamine en diverse geneesmiddelen, waaronder verschillende antidepressiva en antipsychotica, kunnen het QT-interval verlengen (tabel 2).14 De combinatie van cocaïne of (meth)amfetamine en deze medicijnen zal de kans op QT-intervalverlenging en daarmee hartritmestoornissen groter maken.12 Daarom wordt geadviseerd na het gebruik van cocaïne en (meth)amfetamine de in tabel 2 beschreven medicatie 24 uur over te slaan. Omgekeerd zou bij een middel met een lange halfwaardetijd, zoals methadon, geen cocaïne of (meth)amfetamine gebruikt mogen worden. Als er indicatie is voor medicatie bij een acute psychiatrische crisis, wordt geadviseerd een benzodiazepine te geven.

Conclusie

Cocaïne, amfetamine en MDMA zijn gevaarlijke middelen en kunnen op zichzelf ernstige gevolgen hebben, waarbij cardiovasculaire schade het meest bekende risico is. Daarnaast interacteren deze stimulerende middelen met verschillende medicijnen, waardoor de risico’s op complicaties nog groter worden, zoals het serotoninesyndroom en QT-verlenging. Het is van belang deze interacties te kennen, zodat negatieve gevolgen voorkomen kunnen worden en de patiënt goed geïnformeerd kan worden.

Tabel 2 Voorbeelden van psychofarmaca met een risico op QTintervalverlenging.3

antipsychotica • amisulpride • chloorpromazine • chloorprotixeen • clozapine • flupentixol • haloperidol • levomepromazine • paliperidon • pimozide • quetiapine • risperidon • sertindol • sulpiride

TCA’s • amitriptyline • clomipramine • nortriptyline

SSRI’s • citalopram • escitalopram

overige • venlafaxine • lithium • methadon • donepezil

Literatuur 1 Trimbos-instituut. Kerncijfers drugs uit de Nationale Drug Monitor.

Geraadpleegd via https://www.trimbos.nl/kennis/cijfers/cijfersdrugs#sub11146 op 2 december 2021. 4 Gallelli L, Gratteri S, Siniscalchi A, et al. Drug-drug interactions in cocaine-users and their clinical implications. Curr Drug Ab Reviews 2017;10:25-30. 7 Rientjens SJ, Hondebrink L, Westerink RHS, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA): interindividual differences due to polymorphisms and drug-drug interactions. Crit Rev Toxicology 2012;42(10):854-76. 8 Niesink RJM. Acute effecten van ecstacy. Utrecht: Trimbos-instituut; 2016. 11 Richards JR, Hollander JE, Ramoska EA, et al. Beta-blockers, cocaine, and the unopposed alfa-stimulation phenomenon. J Cardiovasc Pharm

Ther. 2016:1-11.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

De auteur heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Roos van Westrhenen Dr. R. van Westrhenen, psychiater en klinisch farmacoloog, MD, PhD, hoofdonderzoeker (coördinator) PSY-PGx, Horizon2020; hoofd Polikliniek Farmacogenetica Parnassia/ PsyQ; onderzoeker, Universiteit Maastricht, Maastricht; universitair hoofddocent, Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience (IoPPN), King’s College Londen, Verenigd Koninkrijk

Farmacogenetica in de psychiatrie

Samenvatting Bij patiënten, die problemen hebben gehad bij het gebruik van antidepressiva en/of kan farmacogenetisch onderzoek worden overwogen. Met problemen worden met name bijwerkingen bedoeld, maar ook als er sprake is van (beperkte)effectiviteit. Er zijn in Nederland 16 ziekenhuislaboratoria waar genotyperingen in het kader van de patiëntenzorg worden verricht en men kan zich het beste in verbinding stellen met het eigen laboratorium of dichtstbijzijnde centrum voor aanvragen van de testen (zie ref. 2 voor een overzicht en contactgegevens). Op dit moment wordt aangeraden om voor mensen die problemen hebben gehad bij het gebruik van psychofarmaca alleen CYP2C19 en CYP2D6 te bepalen. Afhankelijk van de psychofarmacahistorie van de individuele patiënt heeft het in individuele gevallen mogelijk toegevoegde waarde om ook CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 te bepalen.1 De uitslagen van de genotypering kunnen vertaald worden in klinische acties met behulp van doseringsadviezen die staan beschreven in de Leidraad Farmacogenetica van de NVvP. 1 In dit artikel wordt er nader ingegaan op de toepassing en plaatsbepaling van farmacogenetisch onderzoek in de psychiatrie. Alhoewel er binnen de KNMP initiatieven zijn om de apothekers direct aan patiënten genotyperingen te laten aanbieden, is enige terughoudendheid op zijn plaats en zou dit het beste in samenspraak met de voorschrijvend arts kunnen gebeuren.

Wat weten we?

De werkgroep Farmacogenetica van de KNMP, die actief is sinds 2005, heeft een groot aantal richtlijnen opgesteld voor de keuze en de dosering van psychofarmaca in aanwezigheid van farmacogenetische varianten bij patiënten.

Wat is er nieuw?

In 2020 werd de Leidraad Farmacogenetica in de dagelijkse psychiatrische praktijk1 geautoriseerd door de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP). Hierin worden onder andere antwoorden gegeven op de meest voorkomende vragen over farmacogenetisch onderzoek in de psychiatrie.

Wat betekent dit voor mijn dagelijkse praktijk?

Op dit moment wordt aangeraden om voor mensen die problemen hebben gehad bij het gebruik van psychofarmaca alleen CYP2C19 en CYP2D6 te bepalen. Alhoewel er binnen de KNMP initiatieven zijn om de apothekers direct aan patiënten genotyperingen te laten aanbieden, is enige terughoudendheid op zijn plaats en zou dit het beste in samenspraak met de voorschrijvend arts kunnen gebeuren.

Inleiding

Farmacogenetica is een vakgebied dat zich bezighoudt met de invloed van genetische variaties in het DNA op het effect van geneesmiddelen. Deze variaties kunnen leiden tot verschillen in de activiteit van enzymen die geneesmiddelen metaboliseren. Het doel van farmacogenetica is met kennis van variaties in het DNA te verklaren waarom geneesmiddelen bij sommige mensen veel bijwerkingen geven en/ of bij sommige mensen niet of nauwelijks werken. Farmacogenetica wordt in Nederland steeds vaker toegepast. De werkgroep Farmacogenetica van de KNMP, die actief is sinds 2005, heeft een groot aantal richtlijnen opgesteld voor de keuze en de dosering van psychofarmaca in aanwezigheid van farmacogenetische varianten bij patiënten.2 Deze adviezen zijn opgenomen in verschillende elektronische patiëntendossiers, waardoor het mogelijk is farmacogenetische adviezen te krijgen bij het voorschrijven van psychofarmaca. Ook patiënten komen regelmatig met vragen over farmacogenetica.

Op dit moment worden in Nederland, als het gaat om patiënten die psychofarmaca gebruiken, voornamelijk genotyperingen gedaan voor genen die coderen voor de zogenaamde cytochroom P450-enzymen (CYP), die betrokken zijn bij de metabolisering van geneesmiddelen. Het gaat hierbij in de psychiatrie voornamelijk over CYP2D6 en CYP2C19. De genotypen van beide genen worden vertaald in voorspelde normale metabolizer (NM), intermediaire metabolizer (IM), slechte metabolizer (PM), of ultrasnelle metabolizer (UM). Voor de CYP2D6- en CYP2C19-enzymen zijn al geruime tijd medicatieadviezen onder andere voor psychofarmaca beschikbaar en geïntegreerd in de voorschrijfsystemen en apotheeksystemen. Daarnaast zijn de uitgebreide adviezen inclusief onderbouwing beschikbaar voor leden van de KNMP via een afgeschermde digitale omgeving, de KNMP Kennisbank.3 Zorgverleners die geen toegang hebben tot de KNMP Kennisbank en geen gebruik kunnen maken van de contra-indicatiemodule in hun informatiesysteem, hebben toegang tot de actuele medicatieadviezen via een vrij toegankelijke Engelstalige pdf-file op de KNMPwebsite (www.knmp.nl, zoekterm ‘pharmacogenetic guidelines’). Daar is echter niet gemakkelijk snel informatie te vinden. In de leidraad1 worden adviezen gegeven voor de (mede) behandelaar van patiënten met een stemmings-, angst-, en/ of psychotische stoornis, die antidepressiva of antipsychotica (gaan) gebruiken. In deze leidraad beperken we ons tot genetische variaties in CYP-enzymen die relevant zijn voor de farmacokinetiek. Op dit moment leidt het onderzoek naar genetische variatie in farmacodynamische determinanten, zoals transporters en receptoren, nog niet tot concrete aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk. Mutaties in het DNA coderend voor eiwitten, zoals HLA*1502, die kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen bij gebruik van de stemmingsstabiliserende anti-epileptica carbamazepine en lamotrigine vallen vooralsnog ook buiten deze leidraad. Mogelijk worden deze onderwerpen bij een herziening van de leidraad wel meegenomen.

Wanneer farmacogenetisch onderzoek aanvragen?

Het aantal prospectieve klinische onderzoeken waarin de waarde van een farmacogeneticageleide behandeling is onderzocht in vergelijking met standaard farmacotherapiebehandeling is beperkt en de beschikbare studies hebben methodologische beperkingen.4,5 Er is geen onderzoek uitgevoerd waarin is gekeken naar de toegevoegde waarde van een farmacogenetische bepaling in aanvulling op de bestaande praktijk, waarbij – bij sommige geneesmiddelen – een grote rol is weggelegd voor therapeutic drug monitoring (TDM). Er werden daarnaast geen prospectieve studies gevonden waarbij genotypering voorafgaand aan starten met een psychofarmacon bij patiënten met een psychiatrische stoornis is vergeleken met de situatie waarin medicatie wordt gestart en (eventueel) bij bijwerkingen of onvoldoende respons op de medicatie genotypering wordt uitgevoerd. Het is daarom nog niet mogelijk een algemeen geldend advies te geven om standaard grote groepen patiënten die psychofarmaca (gaan) gebruiken te genotyperen. In specifieke situaties kan het wel zinvol zijn om farmacogenetisch onderzoek uit te voeren. Het inzetten van genotypering kan zinvol zijn bij patiënten met ernstigere bijwerkingen dan verwacht of bij onvoldoende effectiviteit van farmacotherapie, waarbij er een reële kans is dat dit te maken heeft met afwijkingen in de afbraakcapaciteit van enzymen. Dit is bijvoorbeeld het geval indien een patiënt op meerdere geneesmiddelen onverwacht heeft gereageerd die via hetzelfde enzym worden gemetaboliseerd. Ook als er een eerstegraads familielid is met ernstige bijwerkingen op een lage dosering van hetzelfde geneesmiddel kan dit een reden zijn voor een aanvraag.

Samenvatting Leidraad Farmacogenetica in de psychiatrie

Het is belangrijk genotypering alleen te overwegen bij patiënten die antidepressiva of antipsychotica hebben gebruikt en wanneer er sprake is van bijwerkingen of ineffectiviteit na het starten van behandeling met een SSRI of SNRI, waarvoor in de KNMP Kennisbank een farmacogenetisch medicatieadvies aanwezig is. Dit geldt met name als de patiënt bijwerkingen of ineffectiviteit heeft ervaren bij meerdere geneesmiddelen met een vergelijkbaar CYPmetabolisme. Voor tricyclische antidepressiva (TCA’s) geldt: als er sprake is van afwijkende bloedspiegels bij behandeling met een TCA, zoals opvallend hoge spiegels bij lage dosering of lage spiegels bij hoge dosering. Bij bijwerkingen en/of ineffectiviteit worden eerst bloedspiegels bepaald alvorens eventueel tot genotypering wordt overgegaan. 3,4

Aanvragen van genotyperingen Farmacogenetisch onderzoek kan door artsen aangevraagd worden via vrijwel alle klinisch chemische laboratoria. Niet alle laboratoria verrichten zelf dit onderzoek, maar zullen het onderzoek dan uitbesteden aan laboratoria die dit onderzoek wel uitvoeren. Een overzicht van laboratoria die farmacogenetisch onderzoek uitvoeren is te vinden op www. farmacogenetica.nl. Indien nodig, kan met een deskundige overlegd worden welke genenbepaling zinvol is. Het aanvragen van testen bij commerciële aanbieders wordt vooralsnog afgeraden, omdat de kwaliteit van de genotypering niet altijd transparant is en de interpretatie van zowel het genotype als de advisering ten aanzien van de gebruikte geneesmiddelen kan afwijken van de Nederlandse adviezen en tot verwarring kan leiden. De zorg rondom farmacogenetica valt onder medische zorg en de financiering is geregeld in de Zorgverzekeringswet (Zvw), voor patiënten tot 18 jaar in de Jeugdwet, en voor langdurig opgenomen patiënten in de Wet langdurige zorg (Wlz). De verzekeraar vergoedt echter voor zover bekend farmacogenetica alleen als het wordt aangevraagd door een medisch specialist of een huisarts op medische indicatie.

Wat aan te vragen? In de leidraad wordt alleen advies gegeven over genetische variatie in CYP-enzymen die relevant zijn voor de farmacokinetiek. Op dit moment leidt het onderzoek naar genetische variatie in farmacodynamische determinanten, zoals transporters en receptoren, nog niet tot concrete aanbevelingen voor de dagelijkse psychiatrische praktijk. Zoals eerder aangegeven zijn voor CYP2D6 en CYP2C19 al geruime tijd medicatieadviezen beschikbaar. Alleen bepaling van deze genen wordt dus aangeraden. De Kennisbank van de KNMP maakt voor de opgestelde doseringsadviezen gebruik van uitgebreid beschikbare literatuur met veelal farmacokinetische studies met bloedspiegels als eindpunten. Voor verschillende antidepressiva en antipsychotica is voor een aantal middelen geconcludeerd dat er voldoende wetenschappelijk bewijs is om op basis van het genotype alternatieve doseringen voor te stellen. Deze adviezen zijn wereldwijd overgenomen vanwege gedegen wetenschappelijke onderbouwing.6 Er is vooralsnog geen evidentie voor het belang van bepaling van CYP1A2, CYP3A4 en CYP2C9 bij patiënten die psychofarmaca gebruiken. Overweeg genotypering van CYP1A2, CYP2C9 en/of CYP3A4 alleen na grondige farmacologische analyse en/of overleg met een klinisch farmacoloog of (ziekenhuis)apotheker met ervaring op het gebied van de farmacogenetica.

Vertaling van de uitslag van farmacogenetisch onderzoek naar de klinische praktijk voor eerste en tweede lijn Het is essentieel de uitslag van farmacogenetisch onderzoek vast te leggen in het patiëntendossier en, mits toegestaan door de patiënt, te delen met andere zorgverleners, omdat een eventuele variatie in enzymactiviteit ook voor andere (somatische) geneesmiddelen van belang kan zijn. Vanaf het moment dat informatie beschikbaar is over het farmacogenetisch profiel van een patiënt, kan deze gebruikt worden voor het selecteren en doseren van reeds gebruikte medicatie en nieuw voor te schrijven medicatie. Overweeg een aanpassing van de startdosering bij het starten van geneesmiddelen waarvoor in de KNMP Kennisbank een doseeradvies beschikbaar is op basis van een bekend genotype.

Vanuit de werkgroep Farmacogenetica van de KNMP zijn medicatieadviezen opgesteld voor verschillende groepen psychofarmaca, waaronder de antidepressiva en antipsychotica. Daarbij wordt soms aangeraden de dosering aan te passen of een ander middel te kiezen. Er zijn ook middelen beoordeeld waarbij geen aanpassing van de dosis nodig is gebleken.

Medicatieadviezen zijn beschikbaar voor:3 – antidepressiva: amitriptyline, citalopram, clomipramine, doxepine, escitalopram, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, venlafaxine; – antipsychotica: aripiprazol, brexpiprazol, haloperidol, pimozide, risperidon, zuclopentixol.

Er is (momenteel) onvoldoende/geen onderbouwing voor een advies voor aanpassing van de therapie op basis van farmacogenetica voor de: – antidepressiva: duloxetine, fluoxetine, fluvoxamine, mirtazapine, moclobemide; – antipsychotica: clozapine, flufenazine, flupentixol, olanzapine, quetiapine.1

Update selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)

In een recent gepubliceerde update van de Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) werden de gen-geneesmiddelinteracties gepresenteerd tussen de genen CYP2C19 en CYP2D6 en antidepressiva van het type selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI).6 Dosisaanbevelingen werden verkregen op basis van een gestructureerde analyse van gepubliceerde wetenschappelijke literatuur. In deze publicatie geeft de DPWG aan, dat bij CYP2C19-PMpatiënten de dosis escitalopram niet hoger zijn mag dan 50% van de normale maximale dosis. Bij CYP2C19-IM-patiënten is dit 75% van de normale maximumdosis. Escitalopram dient te worden vermeden bij UM-patiënten.

Bij CYP2C19-PM-patiënten mag de dosis citalopram de 50% van de normale maximumdosis niet overschrijden. Bij CYP2C19-IM-patiënten is dit 70% (65-75%) van de normale

maximumdosis. In tegenstelling tot escitalopram is geen actie nodig voor CYP2C19-UM-patiënten.

Bij CYP2C19-PM-patiënten mag de dosis sertraline niet hoger zijn dan 37,5% van de normale maximale dosis. Er is geen actie nodig voor CYP2C19-IM- en -UM-patiënten. Bij CYP2D6-UM-patiënten moet paroxetine worden vermeden. Er is geen actie nodig voor CYP2D6-PM-en -IM-patiënten. Er is ook geen actie nodig voor de andere gen-geneesmiddelcombinaties. Klinische effecten (toename van bijwerkingen of afname van de werkzaamheid) ontbraken voor deze andere gengeneesmiddelcombinaties. DPWG classificeert CYP2C19genotypering vóór de start van escitalopram, citalopram en sertraline, en CYP2D6 genotypering vóór de start van paroxetine als ‘potentieel gunstig’ voor de voorspelling van toxiciteit/effectiviteit.

Plaatsbepaling Naast genotyperingen in ziekenhuislaboratoria worden genotyperingen direct to consumers aangeboden door commerciële partijen. Deze partijen testen ook voor allerlei andere genen (zoals SERT, COMT etc.) waarvoor nog weinig klinische evidentie is dat dit ook daadwerkelijk leidt tot betere farmacotherapie.6 De aanbevelingen die meegeleverd worden snijden vaak weinig hout en kunnen tot verwarring leiden bij de patiënt. Het is niet nodig om deze route te bewandelen, omdat er in Nederland uitstekende voorzieningen zijn om dit, waar nodig, in de reguliere zorg te doen. Hoewel er binnen de KNMP initiatieven zijn om de apothekers direct aan patiënten genotyperingen te laten aanbieden, is enige terughoudendheid op zijn plaats. Antidepressiva dienen alleen te worden voorgeschreven aan patiënten met ernstigere depressies en alleen in combinatie met andere behandelinterventies, waaronder gesprekken met focus op bibliografie, psycho-educatie, activatie en lichaamsbeweging. De inschatting of het om een ernstigere depressie gaat, moet door een arts gebeuren en ook voor de evaluatie is een objectief klinisch oordeel door een arts belangrijk. Wat betreft antipsychotica moet nog meer voorzichtigheid worden betracht, aangezien die ook veelvuldig off label worden voorgeschreven, wat niet de voorkeur geniet. De balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen luistert nauw. Het is niet verstandig dat de patiënt dat alleen met een apotheker bespreekt en dat op grond daarvan beslissingen worden genomen over medicatieaanpassingen. Ook kan het zinvol zijn om de diagnose te laten heroverwegen door een clinicus, als medicatie niet werkzaam is. Dat apothekers een patiënt attenderen op de mogelijkheden van farmacogenetisch onderzoek bij beperkte effectiviteit en/of bijwerkingen lijkt gunstig, maar zou het beste in samenspraak met de voorschrijvend arts kunnen gebeuren door gezamenlijke afstemming.

Literatuur 1 NVvP. Leidraad Farmacogenetica voor de dagelijkse psychiatrische praktijk (Leidraad farmacogenetica voor de dagelijkse psychiatrische praktijk.pdf (2).pdf). 2 www.kennisbank.knmp.nl 3 Westrhenen R van, Schaik R van, Gelder T van, et al. Policy and practice review: A First guideline on the use of pharmacogenetics in clinical psychiatry. Frontiers in Pharmacology 2021. doi.org/10.3389/ fphar.2021.640032. 4 Westrhenen R van, Ingelman-Sundberg M. Editorial. From Trial and

Error to Individualised Pharmacogenomics-Based Pharmacotherapy in

Psychiatry. Front Pharmacol., 22 September 2021 (Frontiers | Editorial:

From Trial and Error to Individualised Pharmacogenomics-Based

Pharmacotherapy in Psychiatry | Pharmacology (frontiersin.org). 5 www.cpic.org 6 Nijenhuis M, Brouwer J, Soree B, et al. Dutch Pharmacogenetics

Working Group (DPWG) Guideline for the Gene-Drug Interaction between CYP2C19 and CYP2D6 and SSRIs. Eur J of Human Gen nov 2021 https://doi.org/10.1038/s41431-021-01004-7.

Financiële banden: de auteur ontving financiering van de Europese Unie onder het Horizon2020-programma voor het PSY-PGx-project.grant agreement No. 945151; de auteur is lid van de Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG); de auteur is vaste docent bij PsyFar en Schola Medica.