REFERATEN

Vitamine D-suppletie bij psychose

Achtergrond Vitamine D is bij diverse ziektebeelden onderzocht.1 Dierexperimenteel onderzoek wijst uit dat het ook neuroprotectieve eigenschappen zou kunnen hebben. Het voorkomt niet zozeer hersenziekten, maar bij een vitamine D-tekort kan dit neurologisch herstel belemmeren. Vitamine D-tekort komt bij mensen met een psychose vaker voor dan in de algemene bevolking. Dit is de reden om te onderzoeken of vitamine D-suppletie klinische uitkomstmaten bij patiënten met een psychose kan verbeteren. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij therapieresistente schizofrenie bleek dat niet het geval. In onderstaande studie wordt het effect bij patiënten met een eerste psychose onderzocht.

Methode In een dubbelblind onderzoek werden 149 volwassenen met een eerste psychose in de afgelopen drie jaar 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met placebo of vitamine D. Gedurende zes maanden werd vitamine D in een dosering van 120 000 IE per maand toegediend. De studie werd uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk.

Resultaten Van de deelnemers had 75% een 25-hydroxylcholecalciferolspiegel (25-OH-D3) lager dan 50 nmol/L, bij 41% was sprake van een ernstig vitamine D-tekort (bloedspiegel lager dan 25 nmol/L). Bij de etnische groepen met een donkere huidskleur werd vaker een vitamine D-tekort waargenomen dan in de groep met een witte huidskleur. Na zes maanden behandeling werd tussen de placebogroep en de vitamine D-groep geen verschil gezien in de totale PANSS-score (Positive and Negative Syndroms Scale), noch in de PANSS positieve, negatieve noch in de algemene psychopathologie subscores. Ook andere parameters als globaal functioneren, depressie en metabole uitkomstmaten (middelomtrek, BMI, HbA 1c, totaal cholesterol, C-reactieve proteïne) verschilden niet. Analyse van de subgroep met een baseline 25-OH-D3 lager dan 50 nmol/L liet overeenkomende resultaten zien.

Conclusie Vitamine D-suppletie geeft geen verbetering van de mentale gezondheid of verbetering van de metabole parameters bij patiënten die een eerste psychose doorgemaakt hebben.

Klinische relevantie De beperkingen van het onderzoek zijn de relatief korte duur en de hoge maandelijkse dosis. Tegenwoordig wordt immers een lagere, dagelijkse of wekelijkse dosis geadviseerd. De hooggespannen verwachtingen van de invloed van vitamine D op diverse ziektebeelden zijn vooralsnog niet waargemaakt. Alleen bij multipele sclerose en inflammatoire (luchtweg)aandoeningen is een beperkt effect gevonden.2 Uit dit onderzoek blijkt wel dat een groot deel van de mensen met een psychose een vitamine D-tekort heeft, wat een aandachtspunt voor de behandelaars vormt.

Financiële banden: diverse auteurs hebben contacten met farmaceutische bedrijven.

Drs. A.A.M. de Koning, Edam

1 Gaughran F, Stringer D, Wojewodka G, et al. Effect of vitamin D supplementation on outcomes in people with early psychosis: The DFEND randomized clinical trial. JAMA

Netw Open 2021;4(12):e2140858. 2 Brouwers JRBJ. Vitamine D bij verschillende ziektebeelden: luchtweginfectie en andere toepassingen. PiL 2021;3:23-9.

Een fase 2 placebogecontroleerd onderzoek naar behandeling van Alzheimer met benfotiamine

Achtergrond De huidige behandelmogelijkheden voor de ziekte van Alzheimer zijn beperkt en weinig effectief. Er is daarom onderzoek nodig naar nieuwe middelen voor de behandeling. Thiamine (vitamine B1) is een potentiële kandidaat. Een tekort hieraan kan onder andere vrije radicalen en inflammatie veroorzaken. Bovendien speelt thiamine een rol in de aanmaak van hersencellen en zenuwgeleiding. Deze studie onderzoekt of een analoog van vitamine B1, benfotiamine, de progressie van Alzheimer kan afremmen.

Methode De onderzoekers voerden een placebogecontroleerde dubbelblinde fase 2-studie uit bij patiënten ≥ 60 jaar met aangetoonde amyloïde-bètaplaques. De behandelgroep kreeg 2 dd 300 mg benfotiamine. De belangrijkste uitkomstmaat was de ‘Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale’ (ADAS-Cog), een maat voor dementie. Thiaminespiegels zijn bepaald. Ook de ‘Clinical dementia rating’ (CDR-)score en fluorodeoxyglucose (FDG) zijn meegenomen. CDR geeft een indeling in de verschillende stadia van dementie. FDG is een score voor de synaptische activiteit en daarmee een maat voor signaaltransductie. Ook advanced glycation end products (AGE), een biomarker voor metabolische disregulatie, is bepaald.

Resultaten De onderzoekers includeerden in totaal 70 patiënten, van wie 34 in de benfotiaminegroep. De ADAS-Cog-score was toegenomen met 1,39 in de benfotiaminegroep ten opzichte van 3,26 in de placebogroep. Dit verschil was niet significant. Wel waren er significante uitkomsten in het

voordeel van benfotiamine van de AGE, CDR en de FDG. Patiënten zonder de APOE e4-mutatie hadden grotere verschillen op deze uitkomsten dan de patiënten met deze mutatie.

Conclusie Benfotiamine geeft geen significante verbetering van de cognitie. Definitieve conclusies zijn nog niet te trekken, omdat het een pilotstudie betrof, waardoor er sprake was van een relatief kleine studiepopulatie en korte followuptijd. Meer onderzoek met meer patiënten naar benfotiamine en de rol van thiamine in de ziekte van Alzheimer is daarom nodig.

Klinische relevantie Benfotiamine heeft mogelijk een toegevoegde waarde voor patiënten met de ziekte van Alzheimer, zeker bij patiënten zonder APOE e4-mutatie. Benfotiamine lijkt echter, net als veel andere onderzochte therapieën, geen doorslaggevend middel te zijn bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Financiële banden: er was geen sprake van belangenverstrengeling door de auteurs.

J. Mouton

Gibson GE, Luchsinger JA, Cirio R, et al. Benfotiamine and Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease: Results of a Randomized Placebo-Controlled Phase IIa Clinical Trial. Journal of Alzheimer’s Disease 2020;78:989-1010.

Is het schaakmat voor tumorexpressiebepaling?

Achtergrond Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom zonder oncogene drivermutatie is verder ontwikkeld. Waar de standaardbehandeling nog een platinumbevattende combinatiechemotherapie was, krijgt immunotherapie steeds vaker de voorkeur. Op basis van tumorexpressie worden patiënten nu onderverdeeld voor de verschillende behandelopties. Hierbij hebben patiënten die immunotherapie krijgen, mogelijk niet direct optimaal respons. Een volle chemokuur ernaast geeft echter veel bijwerkingen. Wat krijg je dan bij een combinatie van immunotherapie en een gedeeltelijke chemokuur?1

Methode Checkmate 9LA, een gerandomiseerde fase 3-studie met open-labelstructuur, is in 103 ziekenhuizen verdeeld over 19 landen uitgevoerd met strenge inclusiecriteria. De behandeling in de controlearm was platinumbevattende combinatiechemotherapie elke drie weken voor vier cycli en de behandeling in de interventiearm bestond uit nivolumab elke drie weken, gevolgd door ipilimumab elke zes weken, gecombineerd met platinumbevattende combinatiechemotherapie elke drie weken voor twee cycli. De belangrijkste uitkomsten waren primair de kans op overleving en secundair de progressievrije overleving, beide gemeten vanaf randomisatie tot aan respectievelijk overlijden of eerste waarneming van progressie.

Resultaten Hoewel over een periode van 18 maanden 1150 patiënten waren uitgenodigd, voldeden veel niet aan de strenge inclusiecriteria. Over de twee studiearmen werden bij randomisatie 719 patiënten verdeeld, 361 in de interventiearm en 358 in de controlearm. Op het moment van analyse waren zowel de gemiddelde overlevingskans als de progressievrije overleving significant langer in de interventiearm dan in de controlearm. Verder waren de meeste bijwerkingen in beide armen goed te behandelen met de standaardprotocollen, hoewel de interventiegroep meer uitval had door ernstige tot zeer ernstige bijwerkingen.

Conclusie De combinatie van immunotherapie en twee cycli chemotherapie lijkt een significant verbeterde overleving te geven bij de behandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, ongeacht de tumorexpressie en histologie.

Klinische relevantie In verschillende orgaansystemen wordt immunotherapie al toegepast bij de behandeling van carcinomen.2 Bij de niet-kleincellige longcarcinomen wordt immunotherapie toegepast bij patiënten die gecombineerd specifieke patiënt- en tumorkarakteristieken hebben. Elke groep heeft zijn eigen bijbehorende behandelopties. In deze studie is geprobeerd de tumorexpressie en histologie zoveel mogelijk los te laten. Hierdoor zou deze combinatie mogelijk moeten worden voor een grotere groep patiënten. Dit resultaat wordt deels tenietgedaan door de strenge inclusiecriteria, het relatief korte studieverloop en de relatief kleine subgroepen. Ook het voortschrijdend inzicht uit andere onderzoeken zorgt voor verminderde relevantie van deze studie, omdat chemotherapie niet meer de gouden standaard is. Desalniettemin geeft deze studie een bredere kijk op de behandelopties voor patiënten die buiten de standaardgroepen vallen.

Belangenverstrengeling: Deze studieopzet en uitvoering zijn volledig gefinancierd door Bristol Myers Squibb, de fabrikant van zowel nivolumab als ipilimumab. De auteurs hadden verder ook verschillende betaalde rollen bij andere fabrikanten naast Bristol Myers Squibb.

Z.R.M. Haakmat, Msc, Bergeijk

1 Paz-Ares L, Ciuleanu T, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, openlabel, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021;22(2):198211. 2 Cohen D, Leenders G van, Willems S. PD-L1 als biomarker voor immuuntherapie: de huidige situatie in Nederland.

NTVO clinic 2020;17(5).

Optimale antipsychoticadosering voor terugvalpreventie bij schizofrenie

Achtergrond Uit onderzoek is gebleken dat antipsychotica zowel effectief zijn voor de kortdurende behandeling van schizofrenie als voor terugvalpreventie. Antipsychoticagebruik brengt echter veel bijwerkingen met zich mee. Om die reden is het belangrijk te onderzoeken wat de juiste dosering voor antipsychotica is bij een onderhoudsbehandeling. In de hier besproken meta-analyse worden de dosis-responsbevindingen van verschillende onderzoeken geanalyseerd om aanbevelingen te doen over de optimale dosering bij terugvalpreventie voor schizofrenie.

Methode In deze meta-analyse zijn alle gerandomiseerde, geblindeerde of open onderzoeken met een follow-up van meer dan drie maanden geïncludeerd, waarbij antipsychotica werden vergeleken met placebo of met minstens één verschillende dosis van hetzelfde geneesmiddel bij patiënten met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis. De primaire uitkomstmaat was terugval en de secundaire uitkomstmaten waren heropname om psychopathologische redenen, een verandering op de positieve en negatieve syndroomschaal (PANSS) of de Korte Psychiatrische Beoordelingsschaal (BPRS), stopzetting van de therapie door alle oorzaken en uitval wegens bijwerkingen.

Resultaten Er werden 26 studies geïncludeerd met daarin 4776 patiënten. De dosis-responscurve van terugval nam aanvankelijk sterk af bij doses tot 5 mg/dag risperidon-equivalent (RR = 0.43; 95% BI: 0,31-0,57), maar was daarna afgevlakt. Daarentegen bleef uitval als gevolg van bijwerkingen toenemen, waarbij hogere doses altijd leidden tot meer bijwerkingen (5 mg/dag RR = 1.38; 95% BI: 0,87-2,15; 15 mg/dag RR = 2.68; 95% BI: 1,49-4,62). In een subgroepanalyse van patiënten in remissie bereikte de dosis-responscurve al bij 2,5 mg/dag risperidon-equivalent een plateau. Ditzelfde gold voor klassieke antipsychotica, waarbij doseringen van 3 mg/dag effectiever waren dan atypische antipsychotica. Een dosis van 2,5 mg/dag risperidon-equivalent verminderde het risico op terugval met 37% (RR = 0.63). De gemiddelde relatieve risicoreductie (RRR) voor heropname was dezelfde als die voor terugval en de RRR voor stopzetting door alle oorzaken was 25%. Uitval door bijwerkingen nam toe met 17% (RR = 1.17). Ook bij 5 mg/dag risperidon-equivalent werd verdere winst bereikt: gemiddelde RRR van 57% voor terugval, 52% voor heropname en 30% voor stopzetting door alle oorzaken.

Conclusie Voor patiënten in remissie of patiënten die klassieke antipsychotica krijgen, kunnen doseringen van 2,5 mg/dag risperidon-equivalent voldoende zijn. Doseringen hoger dan 5 mg/dag risperidon-equivalent kunnen een beperkt voordeel opleveren voor de terugvalpreventie, maar kunnen meer bijwerkingen veroorzaken.

Klinische relevantie Veelal moeten patiënten jarenlang antipsychotica gebruiken. Bijwerkingen, zoals bewegingsstoornissen en gewichtstoename kunnen op den duur leiden tot nog ernstigere problemen, zoals tardieve dyskinesie of cardiovasculaire problemen. Het is van belang om de optimale dosering van antipsychotica voor terugvalpreventie bij schizofrenie te onderzoeken. In deze meta-analyse worden aanbevelingen gedaan voor de optimale dosering van antipsychotica bij terugvalpreventie. Het is echter belangrijk dat artsen de behandeling goed monitoren, omdat verdere dosisverlagingen gepaard kunnen gaan met een onevenredig groter risico op terugval. Voorts dient men zich ervan bewust te zijn dat de verschillende antipsychotica wat hun metabolisme (en dus dosering) betreft afhankelijk zijn van CYP-polymorfismen (remming of inductie) indien die bij de individuele patiënt een rol spelen.

Mogelijke belangenverstrengelingen: dr. Leucht meldde het ontvangen van persoonlijke vergoedingen van Angelini; Boehringer Ingelheim; Geodon & Richter; Janssen; Johnson & Johnson; Lundbeck; LTS Lohmann; Merck Sharpe & Dohme; Otsuka; opname; Sanofi Aventis; Sandoz; Sunovion; Teva; Eisai; Rovi; en Amiabel voor het raadplegen, adviseren en/of spreken buiten het ingeleverde werk. Het werk maakt deel uit van het proefschrift van mevrouw Bauer aan de Technische Universiteit van München, School of Medicine (graad, Dr. Med.).

Drs. K. Özokcu, Buren

Leucht S, Bauer S, Siafis S, et al. Examination of Dosing of Antipsychotic Drugs for Relapse Prevention in Patients With Stable Schizophrenia: A Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021;78(11):1238-48.

PiL 2022 nr 2