Onco& ed. 17, ano III by Revista Onco&

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maio/junho 2013 º !NO s N

Oncologia para todas as especialidades

Mieloma Um panorama do mieloma múltiplo

Dor orofacial Cuidados paliativos orais em pacientes com câncer

Entrevista Laurence Klotz fala sobre as controvérsias e evidências na saúde do homem

Capa Álcool e tabaco: os vilões de sempre

nutrigenômica | marcadores tumorais | curtas

sumário

entrevista

capa

Os vícios do tabagismo e do alcoolismo continuam relacionados a diferentes tipos de câncer. O que fazer para diminuir o impacto dessa perigosa associação?

mieloma

Panorama do mieloma múltiplo Ângelo Maiolino

dor orofacial

Dor orofacial e cuidados paliativos orais em pacientes com câncer José Tadeu Tesseroli de Siqueira, Sumatra Jales e Rita de Cássia B. Vilarim

marcadores tumorais

O papel dos marcadores séricos no screening do câncer Luiz Gustavo Torres e Daniel Tabak

nutrigenômica

Nutrigenômica e câncer; qual a evidência? Rita de Cássia Borges de Castro e Dan Linetzky Waitzberg

do bem

Grupos de combate ao tabagismo e ao etilismo ajudam pacientes de câncer a ter sucesso no tratamento e melhorar sua qualidade de vida

curtas

Notícias da indústria, iniciativas, parcerias: um giro pelo mundo da oncologia

calendário

Programe-se: eventos e congressos para anotar na agenda

Laurence Klotz, um dos ícones da uro-oncologia mundial, defende o rastreamento para câncer de próstata, reafirma a importância da vigilância ativa e propõe um olhar mais generoso para a saúde pública

Conselho editorial Editor clínico: Sergio D. Simon

I – Cancerologia clínica Oncologia clínica: André Moraes (SP) Anelisa Coutinho (BA) Auro Del Giglio (SP) Carlos Sampaio (BA) Claudio Petrilli (SP) Clarissa Mathias (BA) Daniel Herchenhorn (RJ) Fernando Medina (SP) Gothardo Lima (CE) Igor Morbeck (DF) João Nunes (SP) José Bines (RJ) Karla Emerenciano (RN) Marcelo Aisen (SP) Marcelo Collaço Paulo (SC) Maria de Fátima Dias Gaui (RJ) Nise Yamaguchi (SP) Oren Smaletz (SP) Paulo Marcelo Gehm Hoff (SP) Roberto Gil (RJ) Sebastião Cabral Filho (MG) Sérgio Azevedo (RS) Sergio Lago (RS) Onco-hematologia: Carlos Chiattone (SP) Carmino de Souza (SP) Daniel Tabak (RJ) Jane Dobbin (RJ) Nelson Spector (RJ) Vânia Hungria (SP)

Transplante de medula: Jairo Sobrinho (SP) Luis Fernando Bouzas (RJ) Nelson Hamerschlak (SP) Yana Novis (SP)

II – Biologia molecular Ada Alves (RJ) André Vettore (SP) Carlos Gil (RJ) Helenice Gobbi (MG) José Cláudio Casali (RJ) Luísa Lina Villa (SP) Maria Isabel Achatz (SP)

III – Cancerologia cirúrgica Neurologia: Manoel Jacobsen Teixeira (SP) Marcos Stavale (SP) Cabeça e pescoço: Luis Paulo Kowalski (SP) Vergilius Araújo (SP) Tórax: Angelo Fernandez (SP) Riad Naim Younes (SP) Abdômen: Ademar Lopes (SP) José Jukemura (SP) Laercio Gomes Lourenço (SP) Marcos Moraes (RJ) Paulo Herman (SP)

Mama: Alfredo Barros (SP) Antonio Frasson (SP) Carlos Alberto Ruiz (SP) Maira Caleffi (RS) Urologia: Antônio Carlos L. Pompeu (SP) Miguel Srougi (SP) Ginecologia: Jorge Saad Souen (SP) Sérgio Mancini Nicolau (SP) Sophie Derchain (SP) Tecido osteoconjuntivo: Olavo Pires de Camargo (SP) Reynaldo J. Garcia Filho (SP)

IV – Radioterapia Ludmila Siqueira (MG) Paulo Novaes (SP) Robson Ferrigno (SP) Rodrigo Hanriot (SP) Wladimir Nadalin (SP)

V – Cuidados paliativos e dor Ana Claudia Arantes (SP) Claudia Naylor Lisboa (RJ) Fabíola Minson (SP) João Marcos Rizzo (RS) Ricardo Caponero (SP)

Ano 3 • número 17 maio/junho 2013

Publisher Simone Simon simone@iasoeditora.com.br Editorial Valéria Hartt valeria@iasoeditora.com.br Reportagem Sergio Azman sergio@iasoeditora.com.br Direção de arte/Prepress Ione Franco ione@iasoeditora.com.br Revisão Patrícia Villas Bôas Cueva Projeto Gráfico Luciana Cury

maio/junho 2013 Onco&

Impressão: Gráfica Eskenazi Tiragem: 10 mil exemplares ISSN: 2179-0930 Jornalista responsável: Valéria Hartt (MTb 24.849) Colaboraram nesta edição: Ângelo Maiolino, Conceição Lemes, Dan Linetzky Waitzberg, Daniel Tabak, José Tadeu Tesseroli de Siqueira, Luiz Gustavo Torres, Rita de Cássia B. Vilarim, Rita de Cássia Borges de Castro, Sumatra Jales

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A revista Onco& – Oncologia para todas as especialidades, uma publicação da Iaso Editora, especializada em comunicação médica, traz informações sobre oncologia a profissionais de todas as especialidades médicas. De circulação bimestral, tem distribuição nacional e gratuita por todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista.

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Álcool, tabaco e o câncer no Brasil

ECENTE RELATÓRIO DA

ORGANIZAÇÃO MUN-

DIAL DE SAÚDE EXPRESSOU EM NÚMEROS O QUE

JÁ SE SABIA: TABAGISMO E CONSUMO DE ÁLCOOL

continuam a alimentar as estatísticas da saúde e estão entre os principais fatores de risco de doenças crônicas, que levam à morte. O álcool mata mais que a aids e a violência urbana e, entre os casos de câncer, de 20% a 30% estão associados ao etilismo. O uso do tabaco não fica atrás e tem um impacto bem conhecido na saúde, responsável por 90% dos tumores no pulmão e associado a mais de 20 diferentes tipos de câncer. Em reportagem de capa, a proposta é mostrar o tamanho desse desafio e buscar caminhos inspiradores para uma nova realidade. É esse também o convite de nossos articulistas, com temas atuais e em permanente diálogo com a prática clínica.

Esta edição traz artigo de revisão sobre cuidados paliativos orais na oncologia, assim como discute as evidências da nutrigenômica na prevenção do câncer e o papel dos marcadores séricos no screening populacional. Onco& também apresenta um panorama do mieloma múltiplo em artigo que reforça a importância da detecção precoce e faz refletir sobre o acesso universal aos modernos regimes empregados no tratamento da doença. E, na entrevista, as lições do uro-oncologista Laurence Klotz para um outro olhar sobre a saúde do homem. Boa leitura!

Valéria Hartt

* Jornalista especializada na cobertura de saúde, é editora da Onco& – Oncologia para todas as especialidades Contato: valeria@iasoeditora.com.br

Onco& Onco& setembro/outubro maio/junho 2012 2013

entrevista

Controvérsias e evidências na saúde do homem Laurence Klotz, um dos ícones da uro-oncologia mundial, defende o rastreamento para câncer de próstata, reafirma a importância da vigilância ativa e propõe ao jovem médico brasileiro um olhar mais generoso para a saúde pública Por Valéria Hartt

LE NASCEU NUMA FAMÍLIA DE MÉDICOS, FILHO DE

UROLOGISTA E, PELO LADO MATERNO, NETO DE

Divulgação

UM DOS PRIMEIROS JUDEUS A SE GRADUAR NUMA

Laurence Klotz * Presidente da Federação Mundial de Uro-Oncologia; chefe da divisão de Urologia do Sunnybrook e professor do departamento de Cirurgia Urológica da Universidade de Toronto; é membro do Instituto do Câncer do Canadá (NCIC) e presidente da Associação Canadense de Urologia. Contato: laurence.klotz@sunnybrook.ca

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escola de medicina em Toronto, ainda em 1910. Laurence Klotz saiu aos seus, como se costuma dizer, mas diversificou na hora de definir-se pela especialidade. Graduado pela Toronto University, pensou em eleger a psiquiatria, apaixonado pela filosofia e pelo pensamento reflexivo, mas a urologia falou mais alto. Diferentemente do pai, interessado no tema da infertilidade, Klotz preferiu se dedicar à cirurgia. Fez o fellowship no Memorial Sloan-Kettering, orientado pelo consagrado Willet Whitmore. E a carreira vai bem, obrigada, hoje como uma das maiores autoridades mundiais em câncer de próstata. Em sua quarta visita ao Brasil, o médico falou à Onco& sobre aspectos controversos da uro-oncologia. Ele defende o rastreamento para câncer de próstata, sublinha as evidências que sustentam a vigilância ativa para a doença de baixo risco e de risco intermediário e relativiza a euforia em torno da robótica na prostatectomia. Entusiasta do ativismo masculino na saúde, ele dá a receita de um movimento de apoio à saúde do homem que nasceu na Austrália e tem tudo para aportar por aqui. Na vida pessoal, ele se revela o típico sujeito bem-humorado, que nas horas livres costuma improvisar escalas harmônicas de jazz e gosta de en-

carar novas aventuras. Foi assim que decidiu aproveitar o período no Brasil para conhecer também a Amazônia e se render aos encantos da floresta. Lá os ribeirinhos dizem que é verão quando chove todo dia e sabem que é inverno quando chove o dia todo. Essa rotina das águas, que marca a paisagem equatorial úmida tão típica da floresta, ficou para o visitante como a grande síntese da viagem. “É muita água”, declarou um dos ícones da uro-oncologia sobre suas impressões acerca da Amazônia. É a maior reserva de água doce do planeta, sem dúvida, muita, muita água. E é na volta dessas andanças, a caminho de casa, que Klotz nos recebeu para esta entrevista no aeroporto internacional de Guarulhos, em São Paulo, quando se preparava para regressar a Toronto. Onco& – Hoje temos um Brasil que convive com modernos agentes terapêuticos para o tratamento do câncer de próstata, mas onde também se pratica a orquiectomia. Como o senhor avalia esse cenário? Laurence Klotz – Esse é um desafio para todos os países. Em primeiro lugar, é preciso considerar que estamos falando de uma parcela de pacientes com doença avançada, o que obrigatoriamente motiva o debate sobre o rastreamento para câncer de próstata e sobre a detecção precoce para o tratamento da doença local. Veja que é um cenário cheio de complexidades, mas falamos aqui de pacientes que

apresentam doença metastática ou localmente avançada, e em todo o mundo os sistemas têm procurado custear injeções de DEPOT com agonistas de LHRH para casos como esses. Há pelo menos duas grandes vantagens nessa terapêutica. A primeira é evidentemente a preservação dos testículos, e muitos homens fariam essa opção se pudessem escolher. A segunda é a possibilidade de interromper essa castração química, e esse é um benefício importante, especialmente para aqueles pacientes que não apresentam doença metastática. No Canadá, uma injeção dessas custa em torno de 350 dólares por mês. Claro que, quando não há recursos e os sistemas de saúde não têm condição de prover esses medicamentos, a castração cirúrgica, com a remoção dos testículos, produz o mesmo efeito. Outra situação é a de pacientes previamente tratados com cirurgia ou radioterapia, cujo PSA se mantém em elevação, revelando a recidiva da doença. Em artigo no New England Journal publicado em 2012 demonstramos que para esse grupo a supressão intermitente traz benefícios importantes e nesses casos os pacientes podem ficar longe dos hormônios durante três quartos do tratamento. Significa que ao longo de dez anos esses pacientes terão recebido as injeções por dois ou três anos, preservando seus testículos. Na Europa esse é o tratamento padrão, enquanto na África a castração continua majoritariamente como a conduta de escolha, porque não há recursos para custear o tratamento com drogas mais modernas. A ciência tem feito progressos e novas drogas chegam para tratar também o câncer de próstata avançado, quando o bloqueio hormonal deixa de ser efetivo, como é o caso da enzalutamida, da abiraterona ou do cabazitaxel. São drogas com um grande impacto no PSA, em pacientes hormônio-resistentes. Onco& – E a imunoterapia, é também um caminho promissor? Laurence Klotz – Sem dúvida. O Sipuleucel-T é a síntese dessa promessa, mas chega a um custo muito elevado, em torno de 93 mil dólares o tratamento, e prolonga a sobrevida em cerca de quatro meses. Está claro que temos uma equação complexa. Há avanços tremendos em pesquisa promovendo grandes progressos sob a forma de novas drogas, mas o problema é saber quantos podem pagar por isso. Cabe à sociedade assumir esses custos, cabe aos sistemas de saúde ou essas drogas ficam restritas a quem pode pagar por elas? Recentemente eu estava no Japão em um encontro internacional no qual discutíamos o papel desses novos agentes no tratamento do câncer de próstata. Falávamos da abiraterona, do cabazitaxel, da enzalutamida e do Sipuleucel-T. Eu rapidamente calculei que debatíamos uma terapêutica que custa em torno de 400 mil dólares. Aí olhei para a plateia e vi que aquela audiência era predominantemente de sul-asiáticos, chineses, indianos. Tínhamos ali pessoas de países emergentes, de países onde a renda gira em torno de 10 mil dólares anuais e, portanto, a realidade é que populações inteiras levam toda uma vida para ganhar 400 mil dólares. E surpreendentemente ninguém se ergueu ali para perguntar quem afinal vai pagar a conta desses modernos tratamentos. Onco& – Investir no rastreamento poderia diminuir esse cenário

de desigualdades na saúde do homem? Laurence Klotz – O raciocínio é como você pode reduzir a mortalidade: prevenção, detecção precoce e oferta dos melhores tratamentos disponíveis. E, quando você coloca uma questão desafiadora, o que se debate em tese é se deveríamos colocar os recursos na detecção precoce ou no tratamento da doença avançada. Você não cura ninguém com doença avançada e a balança tende a favorecer as políticas de prevenção e detecção precoce, porque é possível tratar pessoas com doença local. Eu sou a favor do rastreamento para o câncer de próstata, acho que é importante, mas precisa ser feito da forma adequada. E qual a forma adequada? É tratar apenas a doença agressiva, que acontece em um pequeno grupo de pacientes – o grupo maior não precisa de tratamento, precisa de vigilância. O que se sabe agora é que há um número grande de homens recebendo tratamentos desnecessários e não é difícil distinguir quem vai evoluir com uma doença agressiva da grande maioria que vai ficar em vigilância assistida. Somente 3% dos homens com câncer de próstata vão morrer por causa da doença. Então, se você é um país pobre, vai destinar recursos para higiene, tuberculose, doenças infectocontagiosas, malária. A realidade é essa, mas em termos de Brasil não dá para pensar dessa forma, porque o Brasil já deixou de ser um país pobre. Então, o PSA é um exame barato. A biópsia não, mas a chave da questão é saber, diante do diagnóstico de câncer, quem tratar e quem não tratar. O que temos hoje é certamente um cenário de diagnósticos em excesso e de tratamentos desnecessários para o câncer de próstata. Em todo o mundo já existe conhecimento suficiente sobre isso e os médicos têm que incorporar essa visão na prática clínica. Claro que há forças econômicas atuando nesse cenário e mesmo entre os médicos há interesses, não se pode negar. Não sei qual é exatamente a situação brasileira, mas o que costumo dizer é que um país com muitos cirurgiões não é certamente um país saudável. Se alguém vai ser rastreado para a doença prostática, é muito importante que seu médico esteja atento à vigilância ativa, e felizmente acho que muitos médicos estão olhando nessa direção. O que vale é a regra de não tratar tumores de baixo risco, com escore Gleason 6 ou inferior, e tratar tumores de alto risco ou risco intermediário, com Gleason a partir de 7. A escala Gleason é no fundo um grande caldeirão onde estão em jogo dois números, que são como um modelo para indicar tumores completamente diferentes em termos de comportamento biológico. O padrão 4, por exemplo, revela um comportamento agressivo, com alto risco de progressão ou mortalidade associada, enquanto o padrão 3 é comumente associado a um melhor prognóstico. Sabemos que o padrão 3 não está associado à invasão extracapsular e que é, na verdade, o que designamos em inglês de um “sudo” câncer, que não vai levar o paciente à morte. Essa visão é a base dos esquemas propostos atualmente e permite a seleção mais precisa do tratamento. Um escore 6 de Gleason (3 +3) indica um “sudo” câncer, um falso câncer ou um câncer indolente e, portanto, um caso bastante distinto de um Onco& maio/junho 2013

“Tivemos uma batalha e tanto até difundir que é plenamente possível não tratar o câncer de próstata e reservar cirurgia e arsenal terapêutico apenas para aqueles casos que realmente merecem ser tratados. Hoje vejo que vencemos a batalha”

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Gleason 8 (4 +4), este claramente um câncer bastante agressivo e que deve ser tratado. Tivemos uma batalha e tanto até difundir que é plenamente possível não tratar o câncer de próstata e reservar cirurgia e arsenal terapêutico apenas para aqueles casos que realmente merecem ser tratados. Hoje vejo que vencemos a batalha e que essa ideia é agora amplamente aceita em todo o mundo e as evidências são cada vez mais fortes. Essa visão começou há uns 15 anos, quando percebemos que muitos homens estavam sendo tratados sem necessidade alguma. Hoje, as evidências são mais robustas e mostram que a vigilância ativa é a melhor abordagem para os casos de baixo risco. Onco& – Argumentar com o paciente que ele tem um câncer e vai ficar sob vigilância não pode gerar uma certa ansiedade? Laurence Klotz – Todos os pacientes enfrentam algum grau de ansiedade por causa do câncer. No relacionamento com seu paciente, cabe ao médico educar esse homem, e no intervalo de alguns anos ele vai estar aliviado por não conviver com efeitos adversos. Eles se afastaram dos tratamentos – cirurgia e radioterapia – e estão bem, não têm incontinência urinária nem disfunção erétil. Pacientes que são submetidos à prostatectomia e à radiação também enfrentam certo grau de ansiedade e ainda podem conviver com esses efeitos indesejáveis do tratamento, que comprometem a qualidade de vida. Então, se você usar a informação adequada o paciente naturalmente vai compreender que o câncer de próstata vem com a idade, normalmente é um “sudo” câncer e, portanto, ele não vai morrer desse câncer, mas de outras causas. Onco& – Por que o PSA continua alimentando tanta controvérsia? Laurence Klotz – Acho que exatamente pelo excesso de diagnóstico, pelo excesso de tratamento. O último dado de que dispomos mostra que nos Estados Unidos mais de 90% dos pacientes de baixo risco eram submetidos à prostatectomia radical e radioterapia. Isso está mudando, mas as críticas feitas pela Força-Tarefa para Serviços Preventivos dos Estados Unidos (United States Preventive Services Task Force - USPSTF) pesaram nesse debate. Vejo que aquilo que era para ser um alerta ao supertratamento acabou servindo para desencorajar o rastreamento, e muitas pessoas deixaram de fazer

o exame de PSA. A controvérsia é porque muitas pessoas estavam sendo tratadas desnecessariamente e o recado é que precisamos fazer diferente, saber separar diagnóstico de tratamento, o que não significa ignorar o rastreamento. Eu acho que o rastreamento para câncer de próstata deveria ser feito em países como o Brasil, mas ser feito de forma adequada. Onco& – Se é possível afirmar que o câncer de próstata é próprio da velhice, como entender o aumento do número de casos de câncer de testículo entre homens jovens? Laurence Klotz – Ninguém tem essa resposta. Há algumas teorias que procuram explicar esse aumento. Depois da puberdade a testosterona estimula o crescimento dos testículos e, consequentemente, as células estão se multiplicando e, por alguma razão, algo dá errado nesse processo. A remoção é cirúrgica, mas de 20% a 30% dos pacientes tratados cirurgicamente para câncer de testículo vão ter doença residual e vão demandar outro tipo de tratamento, seja por químio ou radioterapia. O autoexame é a melhor forma de identificar a doença em seu estágio inicial e isso deve ser feito regularmente pelos homens, principalmente pelos mais jovens, entre 15 e 35 anos. Durante o banho, é importante observar os testículos e apalpá-los, verificar se há alguma alteração no volume, assim como localizar o epidídimo no topo de cada testículo, que deve ter forma bem definida. Um aumento anormal ou a presença de qualquer massa suspeita devem motivar a visita ao urologista, porque é sempre bom lembrar que o câncer de testículo é facilmente curável se detectado precocemente. Todos os anos digo aos 250 alunos que ingressaram nos cursos de medicina para realizar o autoexame e anualmente temos quatro ou cinco casos de câncer de testículo entre esses estudantes. O que se sabe é que bebês que nascem com retenção dos testículos, a criptorquidia, têm risco ampliado para a doença. Hoje algumas teorias atribuem isso aos chamados contaminantes ambientais e interferentes endócrinos (endocrine disruptions environment), que há tempos são investigados como agentes cancerígenos. Eu pessoalmente não partilho dessa visão e entendo que o câncer de testículo não é um grande problema, porque ainda que a incidência tenha aumentado não houve um crescimento dramático e as taxas continuam mos-

trando que não é um tumor comum, com cerca de 14 casos para 100.000 indivíduos. Onco& – Outra controvérsia da uro-oncologia é a prostatectomia robótica. Qual a sua opinião a respeito? Laurence Klotz – Durante muito tempo fui um crítico da robótica. A robótica era guiada por interesses de marketing e ponto parágrafo. Acontece que nos Estados Unidos um indivíduo em Detroit começou a usar a robótica e a difundir que os resultados eram fantásticos. Os cirurgiões começaram a perder seus pacientes e trataram de incorporar também os robôs, porque se criou um grande entusiasmo. Em pouco tempo tínhamos dez robôs em Detroit e a novidade se espalhou para as cidades vizinhas como uma febre. Se um hospital tinha, o outro também tratava de adquirir o seu robô. O marketing motivou essa expansão, porque durante muitos anos não houve nenhum dado, nenhuma evidência em favor da robótica. O argumento principal sustenta que a robótica provoca menos sangramento e permite menor tempo de internação hospitalar, mas o que deve contar não é se sangra menos ou mais, o que deve estar em perspectiva na prostatectomia é a função erétil, o controle urinário e, principalmente, a recorrência da doença. Durante muito tempo não havia evidências em favor da robótica. Hoje, há estudos que mostram certa vantagem da prostatectomia por robôs, principalmente a revisão sistemática e a metanálise de Novara, do European Urology. Então, só agora, pela primeira vez, é possível dizer que existe alguma evidência, e como resultado o que eu vejo hoje são três grupos: você tem os críticos, que dizem que a robótica é terrível, você tem os neutros, que acham que existe benefício, mas nem tanto, e existem aqueles plenamente a favor e que adotam a robótica. Se observarmos a lista de autores desses estudos recentes veremos que são todos de cirurgiões do grupo pró-robótica. Nos Estados Unidos a robótica domina, e forças de marketing têm influência nesse comportamento. A minha opinião é que não há nada de errado com a cirurgia aberta e que é a qualidade do cirurgião que faz a diferença, não a técnica. Certamente uma cirurgia aberta bem-feita é melhor que a robótica malfeita e vai trazer resultados melhores para o paciente. Onco& – A curva de aprendizado é um desafio? Laurence Klotz – A curva de aprendizado para a cirurgia robótica é em torno de 200 procedimentos, e isso pode levar tempo. Se você está em um centro que faz 100 cirurgias por ano, pode atingir a curva em um curto espaço de tempo, mas se faz cinco por ano a situação começa a se complicar. Esta é a lógica: leva tempo para ser um especialista em cirurgia robótica e na verdade essas técnicas minimamente invasivas são uma ferramenta ainda muito, muito cara. Se eu fosse o ministro da Saúde do Brasil, dificilmente poria recursos na robótica para a prostatectomia. Onco& – Fica então o recado para o nosso ministro Alexandre

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Padilha. E para os jovens médicos, possivelmente ávidos pela robótica, que mensagem o senhor gostaria de deixar? Laurence Klotz – Vejo que no Brasil é comum trabalhar parte do tempo em uma instituição pública, parte do tempo em um serviço privado. Acho que é um equilíbrio importante para que o médico possa levar uma vida decente. Mas a minha mensagem é que ele se recorde daquela motivação que o fez ingressar na escola de medicina. Ele um dia quis se colocar como um ser humano dedicado a cuidar de seus pacientes, e é esse sentimento que precisa ser preservado na prática médica. O bem-estar das pessoas comuns, de pessoas anônimas que estão em busca de cuidados no sistema público de saúde, que precisam e merecem receber esses cuidados. Lembrem-se dessas pessoas, da importância disso e do valor que isso representa, e não fiquem preocupados apenas com os seus pacientes particulares. A medicina privada é certamente a oportunidade para implementar muitas novidades e isso desperta um entusiasmo, o que é natural. Não há nada de errado nisso. Entretanto, em um país com milhões e milhões de pessoas, que tem crescido economicamente mas onde a pobreza é ainda um desafio, o médico tem que assinar o que chamamos de um contrato social. Deixo ao jovem médico brasileiro o convite para pensar sobre a importância de olhar o sistema público de saúde. Onco& – E a pesquisa clínica, como garantir o incentivo necessário? Laurence Klotz – Esta é minha quarta visita ao Brasil e fico sempre muito bem impressionado com a qualidade dos profissionais médicos que tenho conhecido aqui, excelentes médicos, mas vejo que as atividades de pesquisa são ainda tímidas. Em parte, isso requer uma cultura de pesquisa, voltada à pesquisa. Na nossa universidade não há como contratar alguém que não faça pesquisa. Tem que fazer. Então, parte do problema está nas expectativas das próprias instituições, parte na infraestrutura, que leva tempo para ser construída. E, evidentemente, tudo isso consome dinheiro. Nós temos organizações de apoio a pacientes que ajudam a financiar pesquisas. O Movember é um grande exemplo. É uma organização que começou na Austrália, onde a palavra “Mo” significa bigode. No dia 31 de outubro os homens fazem a barba e durante o mês de novembro deixam o bigode crescer como expressão desse movimento, que chegou também ao Canadá. No ano passado isso rendeu 40 milhões de dólares às pesquisas, e veja que no Canadá temos apenas 30 milhões de pessoas. Então, no Brasil, se isso funcionar da mesma maneira, vocês terão uma verba significativa dedicada a pesquisas sobre a saúde do homem. O livro O Imperador de Todos os Males fala do movimento de advocacy das mulheres no final dos anos 80, liderado por Mary Helen Mautner, e o Movember segue esse mesmo caminho, agora em defesa da saúde do homem. É uma iniciativa inspiradora, que pode render bons frutos no Brasil e certamente incentivar a pesquisa clínica.

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Os vilões de sempre Tabagismo e uso abusivo de álcool estão entre os principais fatores de risco para o surgimento de um câncer, mas anamnese adequada ainda é desvalorizada no consultório como forma da prevenir e tratar a dependência Por Conceição Lemes

ÃO ADIANTA BANCARMOS AVESTRUZ: O CÂNCER É

HOJE PROBLEMA DE SAÚDE PÚBLICA MUNDIAL. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, em 2030, ocorram 27 milhões de casos novos da doença e 17 milhões de mortes. No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer (Inca) calcula para 2013 aproximadamente 518.510 casos novos: 257.870 em homens e 260.640 em mulheres. Entre os principais fatores de risco, além de alimentação inadequada e sedentarismo, estão o tabagismo e o consumo abusivo de álcool. O Ministério da Saúde não tem o cruzamento específico de gastos do SUS com o tratamento de câncer relacionado a tabaco e álcool. Apenas dados globais. Em resposta à Onco&, por meio de sua assessoria de imprensa, informa: “Sob a perspectiva do SUS, os custos totais atribuíveis ao tabagismo no Brasil, em um ano, ultrapassaram os R$ 330 milhões para pacientes com 35 anos ou mais. Já em decorrência do alcoolismo, houve 82.472 internações no SUS em 2012, o que representa um custo de R$ 63,3 milhões”. A propósito, no consultório, clínica, ambulatório, quando faz a avaliação clínica dos pacientes, você costuma:

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Perguntar se eles fumam e/ou consomem bebida alcoólica? Àqueles que bebem, pergunta a frequência? (veja o quadro O seu paciente bebe mesmo com moderação?) Àqueles que estão exagerando, sugere moderar? Àqueles que fumam, recomenda parar? Aos que fumam, orienta procurar um serviço público ou privado para abandonar o tabaco? Frequentemente essas questões passam ao largo da anamnese por várias razões: tempo reduzido de consulta, desinformação, valorização exagerada dos exames de sangue e de imagem, desapreço pela avaliação clínica e até descaso em relação aos hábitos de vida do paciente. Pena. Afinal, perde-se uma excelente oportunidade de contribuir para a prevenção de dezenas de doenças associadas ao tabagismo e ao abuso de álcool, inclusive o câncer.

Adulto tabagista perde de 13 a 15 anos de vida, em média O primeiro câncer a ser relacionado com tabagismo foi o de pulmão, na década de 1950. De 1930 a 1960, o hábito de fumar era glamourizado pelos filmes de Hollywood. Era impensável

um galã que não fumasse. Já a estrela geralmente exibia elegantes piteiras ou acabava caindo de amores pelo mocinho fumante. Até médicos entraram na dança da manipulação tabagística. “Cigarro x, o preferido dos médicos”, dava como álibi um anúncio célebre veiculado em revistas brasileiras no início dos anos 1950. Aos poucos, porém, mais e mais tumores malignos foram engrossando a lista dos tipos associados ao hábito de fumar. Hoje se sabe que a fumaça do tabaco tem comprovadamente cerca de 60 substâncias cancerígenas ao ser humano. Grande parte delas resulta da decomposição do fumo, mas outras são adicionadas pela própria indústria para dar um sabor mais palatável ao produto. “Os carcinógenos se ligam ao DNA das células, mudando o jeito com que fazem a divisão celular”, explica o oncologista Munir Murad Júnior, coordenador do Programa de Residência Médica em Cancerologia Clínica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). “Além disso, a alta temperatura da fumaça por si só já danifica a mucosa respiratória, diminuindo o nível dessa camada natural protetora.” Os genes K-ras e p53 são os mais afetados pela ação das substâncias cancerígenas. Elas ativam os mecanismos de divisão celular e freiam os relacionados à morte celular programada. Resultado: fica no organismo muita célula modificada e poucas morrendo, levando ao descontrole do crescimento celular. É o câncer, simplificadamente, é claro. “O tabaco é o único fator de risco que atua nos três estágios do câncer: iniciação, promoção e progressão”, alerta o pneumologista Ricardo Henrique Meirelles, da Divisão de Controle de Tabagismo do Inca. “Daí haver relação direta do tabagismo com o câncer.” Iniciação é o primeiro estágio: o DNA da célula se altera. Promoção, o segundo: a célula alterada começa a sofrer ação de outros agentes, que vão levar à multiplicação. O terceiro estágio é o da progressão: é quando ocorre a multiplicação descontrolada das células alteradas, levando ao câncer. Praticamente 90% dos cânceres de pulmão são em fumantes. Entre os 10% restantes, 30% são fumantes passivos. O tabagista também tem mais risco de câncer em vários outros órgãos: boca, língua, laringe, faringe, traqueia, esôfago, mama, estômago, pâncreas, rim, bexiga, colo do útero, pênis. Já há estudos associando tabagismo a leucemia mieloide e linfoma. “O tabaco parece duplicar o risco de infecção pelo HPV. A mulher tabagista e infectada pelo HPV tem o seu risco de câncer do colo do útero aumentado 60 vezes”, avisa Munir. “No caso do tumor de rim, além do risco aumentado, o tabagista tem pior prognóstico; o tumor é mais agressivo.” Não à toa o tabagismo é a maior causa de morte isolada que existe.

Além dos diversos tipos de câncer, está associado a mais de 50 doenças, entre as quais enfisema, pneumonia, tuberculose, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, hipertensão arterial, aneurisma arterial, osteoporose, degeneração macular e catarata. O tabagismo mata por ano, no mundo, 6 milhões de pessoas, sendo 20% por câncer. “Metade dos tabagistas acaba morrendo de câncer e outras doenças relacionadas ao tabaco”, adverte Munir. “O adulto tabagista perde, em média, de 13 a 15 anos de vida devido à sua dependência química. Ou seja, vive, em média, de 13 a 15 anos menos do que quem não fuma.” Importante: se o tabagista ainda abusa de bebida alcoólica, o risco de ter câncer de boca, língua e laringe é maior. O álcool potencializa o efeito das substâncias carcinogênicas do fumo. Por exemplo, o abuso de álcool aumenta cinco vezes o risco de câncer de boca. Já se essa pessoa for também fumante, esse risco aumenta 35 vezes. Normalmente, as pessoas que têm câncer na cavidade oral são tabagistas e alcoolistas.

Alcoolismo aumenta o risco de vários tumores O abuso de bebida alcoólica também é problema de saúde pública. Causa diversas doenças, como cirrose hepática e câncer, aumenta o risco de acidentes no trabalho e no trânsito, contribui para agressões e violências. “Todas as áreas mais em contato direto com o álcool, como cavidade oral, faringe, laringe e esôfago, têm risco aumentado de desenvolver câncer”, diz Fábio Gomes, nutricionista da Unidade Técnica de Alimentação, Nutrição e Câncer do Inca. “Nessas regiões, o álcool pode levar ao câncer de duas formas.” Primeiro, pela própria agressão. Ele inflama o local, transformando células saudáveis em células precursoras do câncer. A inflamação crônica, persistente, pode causar câncer nessas localidades. Segundo, de alguma forma o álcool fragiliza a barreira protetora natural dessas regiões, facilitando a entrada de componentes cancerígenos. “É como se o álcool dissolvesse a barreira natural de proteção das mucosas”, expõe Fábio. “Daí por que ele potencializa o efeito do tabagismo. Ao destruir as defesas da mucosa oral, facilita a entrada da fumaça do tabaco com todos os seus componentes cancerígenos.” O alcoolismo também aumenta o risco de câncer no fígado, pâncreas e mama. “Um dos produtos do metabolismo do álcool é o acetaldeído, que é tóxico para o fígado e transforma as células saudáveis do órgão em células precursoras do câncer”, explica Fábio. “Quanto ao câncer de pâncreas, não se tem ainda evidência suficiente para dizer por que o alcoolismo favorece esse tipo de tumor.” Onco& maio/junho 2013

“É fundamental perguntar ao seu paciente sobre o uso do tabaco e o consumo abusivo de bebida. Mais importante ainda é orientar o tabagista a dar adeus ao cigarro, e ao alcoolista, a parar de beber”

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“De um modo geral, o brasileiro bebe até menos que o alemão e o francês, mas bebe pior”, acrescenta o nutricionista. “O brasileiro tem um consumo agudo muito grande – por exemplo, junta tudo num fim de semana –, o que é pior para o câncer.” O nosso organismo, diz Fábio, tem capacidade de se recuperar de agressões. Assim, quando a pessoa bebe todo dia um pouco (veja o quadro O seu paciente bebe mesmo com moderação?), dá a chance de a região atingida, de alguma forma, se recompor entre a dose de hoje e a outra, de amanhã. Agora, quando se consome muita bebida alcoólica de uma só vez, isso não acontece. O prejuízo ao organismo é pior. Como você vê, é fundamental perguntar ao seu paciente sobre o uso do tabaco (veja o quadro Cachimbo ou cigarro? Light ou mata-rato?) e o consumo abusivo de bebida. Mais importante ainda é orientar o tabagista a dar adeus ao cigarro, e ao alcoolista, a parar de beber. Mas atenção. O fumante e o alcoolista não são burros, fracos de caráter, sem força de vontade ou semvergonha, como muita gente fala. Ambos têm uma doença, mais precisamente uma dependência química crônica multifatorial, que precisa de tratamento. “As pessoas não fumam porque querem, mas porque precisam da droga nicotina”, previne Ricardo Henrique Meirelles. “A nicotina tem uma capacidade de gerar dependência muito maior do que o álcool – 90% dos fumantes são dependentes da nicotina.” A nicotina libera no cérebro substâncias químicas que dão sensação de prazer e bem-estar muito grande, como qualquer droga. E, como a nicotina tem uma vida muito curta, o fumante tende a fumar vários cigarros ao dia, para manter o nível de prazer e satisfação. Isso faz com que o cigarro passe a fazer parte do cotidiano do fumante. Além da questão química, existe a comportamental e a psicológica. A pessoa fuma para relaxar. Então ela passa a associar várias situações ao hábito de fumar. “Se você, colega, não se sente capaz de fazer a abordagem adequada do paciente tabagista ou alcoolista, encaminhe-o para um serviço capacitado”, recomenda Ricardo. “É para que ele possa fazer o melhor tratamento para ajudá-lo a se livrar da dependência.”

“As pessoas não param de fumar ou de abusar do álcool por conhecer os riscos para a saúde”, aparteia Fábio. “Para que ocorra a mudança de comportamento, é fundamental que elas se sintam inseridas num plano terapêutico capaz de atacar o problema de forma séria.” Existem hoje clínicas privadas e serviços na rede pública de saúde que atendem esses pacientes. Segundo o Ministério da Saúde, cerca de 3 mil unidades e serviços do SUS oferecem o tratamento para abandonar o tabaco, que inclui apoio psicológico e medicamentos, atendimentos educativos e terapêuticos, além de prevenção. A meta é ampliar para 30 mil unidades em 5,1 mil municípios do país. “Mesmo que o paciente já tenha câncer, ele deve ser estimulado a parar”, salienta Ricardo. “Está provado que fumante com câncer que continua fumando tem a sua qualidade de vida diminuída. Algumas substâncias presentes no tabaco interferem em certos quimioterápicos, dificultando a recuperação e aumentando a probabilidade de ele ter outro tumor ou uma metástase do tumor original, além de outras doenças decorrentes do tabagismo.” Tanto que parar de fumar hoje faz parte do tratamento do paciente oncológico tabagista. Melhora a qualidade e a expectativa de vida. Se tiver de fazer cirurgia, o resultado será melhor. O monóxido de carbono presente na fumaça do cigarro dificulta a cicatrização pós-cirúrgica. Mas o desafio não é fácil. Interromper 10, 20, 40 anos de consumo de cigarro, cachimbo, charuto ou cigarrilha é dureza. O fumante tem dificuldade muito grande de parar não só pela nicotina, mas pelo papel que o cigarro tem na sua vida. “Eu trabalho com tabagismo no Inca há muitos anos”, conta Ricardo. “Observo que as pessoas conseguem parar de usar álcool, maconha e cocaína, mas o cigarro é mais difícil. Por isso, incentive o seu paciente a buscar tratamento. Não o critique por estar fumando.” Esse mesmo raciocínio vale para o abuso de álcool. Lembre-se sempre: ao parar com o álcool e o tabagismo, ainda hoje a saúde do seu paciente começará a ter benefícios.

O seu paciente bebe mesmo com moderação? Tudo bem, de vez em quando, se reunir com amigos, colegas, parceiros ou familiares para celebrar, conversar, comer e “tomar alguma coisa”. Em geral, em pequenas doses, o álcool deixa as pessoas mais relaxadas, alegres e descontraídas, sem ameaçar a saúde. É o famoso “beba com moderação”. Logo, quem segue essa orientação é um bebedor moderado. O seu paciente se enquadra nesse time? A médica Laura Helena Andrade, responsável pelo Núcleo de Epidemiologia do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas e professora da Faculdade de Medicina da USP, sugere um teste. É bem simples. Primeiro, para o paciente homem. Peça-lhe para pensar no consumo de bebida alcoólica no último mês. Aí, pergunte se ele se lembra de ter consumido, em uma balada, happy hour, festa familiar ou reunião com amigos: a) Cinco latinhas de cerveja ou garrafa pequena (long neck)? b) Três garrafas normais de cerveja? c) Cinco doses de uísque, vodca, aguardente? Uma dose, aqui, é aquela medida de dosador de destilados, que contém 36 ml. Num daqueles copinhos tradicionais de pinga, “pega” um pouco acima da segunda listra. Normalmente, a “dose” de bares e restaurantes contém duas doses de destilado. d) Três caipirinhas de vodca ou de aguardente? Em geral, são usadas duas ou mais doses do destilado para fazer uma caipirinha. e) Cinco taças ou copos de vinho? Agora, a paciente mulher. Peça-lhe também para pensar no consumo de bebida alcoólica no último mês. Pergunte se ela se lembra de ter consumido, em uma balada, happy hour, festa familiar ou reunião com amigos: a) Quatro latinhas de cerveja ou garrafa pequena (long neck)? b) Duas garrafas normais de cerveja? c) Quatro doses de uísque, vodca, aguardente? (Vale a explicação dada na pergunta dirigida aos homens.)

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d) Duas caipirinhas de vodca ou de aguardente? Lembre-se de que, em geral, são usadas duas ou mais doses do destilado para fazer uma caipirinha. e) Quatro taças ou copos de vinho? “O sim a qualquer uma dessas alternativas indica que o paciente bebeu pesado, ultrapassando o limite da moderação”, diz Laura. Considera-se padrão heavy, ou pesado, o homem que consome cinco doses de álcool numa única ocasião; a mulher, quatro, já que é mais sensível à bebida. “Uma vez por mês já é suficiente para dizer que a pessoa tem padrão heavy”, justifica Laura. “Ele é bastante frequente.” Se você duvida, observe, numa reunião com amigos, o quanto eles bebem. Uma lata de cerveja (350 ml) tem a mesma quantidade de álcool que uma taça ou copo de vinho (120 ml) ou uma dose (36 ml) de uísque, rum, vodca, pinga ou outro destilado. O que muda é o volume. “O padrão heavy nem sempre leva à dependência”, observa Laura. Porém, é fator de risco para uma lista imensa de problemas, diretamente ligados à intoxicação ou à ação biológica do álcool, tais como violência, acidentes (carro, moto, operação de máquinas, atropelamento, queda), relação sexual sem proteção, aumento de gordura no fígado, problemas de memória e arritmia cardíaca e câncer. Por isso, reiteramos: beba com moderação. A Organização Mundial da Saúde (OMS) considera como de baixo risco até duas doses de álcool por ocasião para um homem e uma dose para mulher. Fábio Gomes, nutricionista da Unidade Técnica de Alimentação, Nutrição e Câncer do Inca, reforça: “Para a prevenção dos cânceres associados à bebida alcoólica, o ideal seria que as pessoas não a consumissem. Mas, se beberem, deve ser, no máximo, duas doses por ocasião, e as mulheres, uma”. “Algumas pessoas transformam essa informação: ‘Como eu não bebo, vou passar a consumir até duas doses’”, alerta Fábio, com base na sua experiência. “Por isso, por precaução, atentem se o seu paciente entendeu corretamente. Vale a pena esse cuidado.”

Cachimbo ou cigarro? Light ou mata-rato? Certamente várias dúvidas devem estar pipocando, agora, na cabeça de muitos. Selecionei algumas que provavelmente seus pacientes farão a você. Elas constam do capítulo “Parar de fumar – Lucre já!”, do livro Saúde – A Hora é Agora. Eu o fiz em parceria com o professor Mílton de Arruda Martins, titular de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da USP, e o doutor Mário Ferreira Júnior, responsável pelo Centro de Promoção de Saúde do Hospital das Clínicas de São Paulo. Nós três somos os editores. – Doutor, é tabagista quem fuma um cigarro por dia? Sim. A questão é apenas de quantidade. – O risco de quem fuma um cigarro por dia é igual ao de quem fuma 20? Não. Quanto maior o número de cigarros fumados, maior o risco. Assim como quanto maior o tempo de tabagismo, maior a possibilidade de malefícios. – Por que as campanhas batem no cigarro e ignoram cachimbo, charuto e cigarrilha? De fato, as campanhas focalizam preferencialmente o cigarro, porque é o mais consumido e estudado. Porém, sempre que se diz que o tabaco faz mal, entenda-se: todas as formas de consumo – sem exceção! – causam danos à saúde. Desde o cigarro de palha, ainda curtido no interior, passando pelo industrializado, o “indiano”, o de “Bali”, a cigarrilha, o charuto e o cachimbo, até o narguilé, originário do Oriente Médio e recentemente introduzido no Brasil. No narguilé, a fumaça passa por água antes de ser inalada pelo fumante. – Mas a cigarrilha não faz menos mal do que o cigarro, já que a pessoa não traga? A cigarrilha, assim como o cigarro de palha, o charuto e o cachimbo, não é para ser tragada. Neles, a absorção da nicotina pela boca é bem menor do que a do cigarro. Por isso, eles provocam menor grau de dependência e seus usuários fumam menos. Mas isso não quer dizer que não tenham riscos. Têm, sim. Por exemplo, na Índia, onde se fuma mais cachimbo, a incidência de câncer de boca é enorme. – Vale a pena trocar o cigarro por cigarrilha, cachimbo ou charuto para não tragar? Não. Muito tabagista tenta fazer a troca, achando que será um fumante tradicional de charuto, cachimbo, cigarrilha ou cigarro de

palha e, por isso, fumará menos. Só que geralmente ele se dá mal. Troca seis por doze. Explica-se: quando a pessoa sai do cigarro e vai para outras formas de consumo do tabaco, ela traga, pois seu cérebro “quer” a quantidade de nicotina a que está habituado. E, aí, é pior, já que esses produtos não têm filtro. A pessoa acaba consumindo muito mais substâncias tóxicas do que quando tragava o cigarro. – Pitar um cigarro de palha toda noite é vício ou hobby? É vício (faz mal à saúde) e hobby (fonte de satisfação) ao mesmo tempo. Embora as pessoas mais antigas digam que não faz mal, faz, sim. O cigarro de palha tem quatro vezes mais o cancerígeno alcatrão e o venenoso monóxido de carbono do que os cigarros industrializados. Portanto, um por dia não é bom, dois é ruim, três é pior ainda. – O que o consumo de cigarro e bebida alcoólica causa? Essa combinação constante aumenta muito o risco de alguns tipos de câncer, como de boca, faringe e esôfago. – Em termos de danos à saúde, há diferença entre o cigarro “matarato” e o mais caro? Não. Todos fazem mal à saúde. Não há nenhum motivo para comprar o mais caro para tentar reduzir os malefícios. Cigarro menos perigoso não existe. – Os cigarros light são menos nocivos? Cigarro light, leve ou baixo teor, uma ova. É enganação das multinacionais para cima dos fumantes. Seguramente, é pior do que o normal. Nas décadas de 1970 a 1980, quando a área de saúde começou a apontar os malefícios do cigarro, a indústria tabagista prontamente manobrou. Primeiro, negou. Depois, colocou no mercado os cigarros light, alardeando que tinham menor teor de nicotina e de alcatrão e diminuíam o risco de exposição do fumante. Mentira. Os cigarros light têm apenas menor quantidade de tabaco e furos nos filtros, por onde deixam escapar o monóxido de carbono. Aí, como precisa manter o nível de nicotina circulante para satisfazer o cérebro, o fumante começa a fumar e a tragar mais. Então, além da nicotina, inala mais todas as substâncias tóxicas e cancerígenas do tabaco. Não à toa, a OMS recomenda a proibição das expressões light, baixos teores e leve nos maços de cigarro. – Mas, doutor, não há um jeito de o tabaco não prejudicar a saúde? Em todo o planeta, só existe um derivado saudável do tabaco: o que não é fumado. Ou seja, nenhum.

Onco& maio/junho 2013

mieloma

Panorama do mieloma múltiplo

EOPLASIA ONCO-HEMATOLÓGICA, O MIELOMA

ABHH/divulgação

MÚLTIPLO REPRESENTA 1% DE TODOS OS TIPOS

Ângelo Maiolino *Hematologista; professor adjunto de hematologia do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); coordenador do Programa de Transplante de Medula Óssea do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. É membro da diretoria da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH), do International Myeloma Working Group e do Conselho Científico da International Myeloma Foundation, Latin-America Contato: maiolino@hucff.ufrj.br

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DE CÂNCER, SENDO O SEGUNDO MAIS COMUM entre os hematológicos, atrás apenas dos linfomas não-Hodgkin. A doença surge em uma célula do sistema de defesa do organismo, chamada plasmócito, responsável pela produção dos anticorpos, as imunoglobulinas. Por alguma alteração se torna um plasmócito neoplásico e começa a se proliferar, o que ocasiona o mieloma1. Diferentemente de outros cânceres, que têm uma relação causa-efeito (ex.: fumo causa câncer de pulmão), no caso do mieloma múltiplo não há ainda na literatura médica descrição clara referente aos fatores predisponentes que justifiquem o desencadeamento da neoplasia. A doença não tem cura e o desafio para os médicos é manter os pacientes em tratamento e oferecer uma sobrevida com qualidade. De acordo com o National Cancer Institute, aproximadamente 21,7 mil norte-americanos são diagnosticados anualmente com mieloma múltiplo, sendo que 10.710 deles morrem da doença. No Brasil não há estatísticas exatas, mas estima-se que haja cerca de 30 mil pacientes em tratamento no país, sendo que 80% deles têm mais de 60 anos de idade. Um dos desafios no campo da terapêutica no Brasil está ligado ao diagnóstico tardio. Isso se deve às fragilidades na identificação dos sintomas apresentados por pacientes atendidos na rede de assistência primária do serviço público de saúde como sendo um caso de mieloma múltiplo. Com isso, os pacientes com mieloma geralmente chegam ao ser-

viço de hematologia apresentando quadro avançado da neoplasia. Para alcançar a detecção precoce do mieloma é crucial atentar à combinação de sintomas como anemia, dores ósseas, problemas renais, elevação de cálcio, infecção por repetição. A fase inicial da neoplasia pode ser identificada, sobretudo, por meio do exame de eletroforese de proteína, responsável por detectar a proteína monoclonal no sangue, referente à anomalia. Paciente com sintoma, normalmente, é conduzido a um tratamento para dor óssea, o que protela a investigação diagnóstica correta. Trata-se na verdade de uma questão multifatorial, que envolve também o desconhecimento dos especialistas em contato com a neoplasia. Se aqui o diagnóstico é tardio, cerca de um ano após surgirem as primeiras dores, nos EUA e na maioria dos países da Europa 60% dos casos da doença são detectados ainda na fase pré-sintoma. O exame de eletroforese de proteínas está incluído nas rotinas de check-up. Além disso, quando o paciente tem um problema gástrico ou do coração ou qualquer outro distúrbio, faz parte da cultura médica dos europeus e norte-americanos acrescentar esse exame, que, por sinal, não é muito mais caro que um hemograma. O procedimento possibilita um diagnóstico no período pré-sintoma, o que para nós é ideal.

Terapêutica – novas drogas e TMO Mudanças significativas no campo terapêutico, observadas ao longo da última década, impactaram

diretamente no aumento da sobrevida e na melhoria da qualidade de vida de pacientes com mieloma múltiplo. No passado a sobrevida era muito curta devido a manifestações como evolução da doença, ocasionando falência renal, infecções levando a óbito. A mediana de sobrevida atingia não mais que três anos. Após a introdução de novas drogas, como talidomida, lenalidomida, bortezomibe e do transplante de medula óssea autólogo como opção terapêutica, os resultados melhoraram em média de três para sete os anos de sobrevida. Hoje não é incomum pacientes de mieloma com 15 anos de sobrevida. Mas sem esses medicamentos que estão sendo desenvolvidos, pelo menos uma lista de cinco ou seis extremamente promissores, o resultado não é alcançado. A combinação desses medicamentos faz com que os resultados sejam muito promissores.

Novas drogas e entraves ao acesso universal O Brasil apresenta entraves no acesso universal a novos medicamentos. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), órgão responsável pelo registro de fármacos no país, aprova a talidomida e o bortezomibe, sendo a primeira de acesso universal e a segunda, imprescindível no tratamento, não acessível a todas as instituições públicas por causa de déficit orçamentário. Enquanto o transplante de medula óssea continua a ser um elemento-chave no tratamento da doença, novas drogas como a lenalidomida e o bortezomibe permitem cuidar do paciente de uma forma muito mais eficaz. A lenalidomida é a segunda na classe dos agentes que são chamados IMiDs, sigla que significa immunomodulatory drugs (drogas imunomoduladoras), isto é, substâncias químicas que têm a capacidade de modular o sistema imunitário. Trata-se de um análogo da talidomida, porém muito mais efetivo, com taxas elevadas de respostas, baixas taxas de neuropatia periférica e efeitos secundários consideravelmente menores. O futuro é promissor para os pacientes de mieloma, embora a doença ainda permaneça incurável.

A lenalidomida, já aprovada em mais de 80 países do mundo, não obteve registro no Brasil, sendo indeferido pela última vez em dezembro de 2012. Tem aprovação nos Estados Unidos, pelo Food and Drug Administration (FDA), e na Europa, pela European Medicines Agency (EMEA), além de países sul-americanos. Responsável por aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, o medicamento pode ser utilizado de forma isolada ou combinado com outras drogas. Dois estudos reconhecidos mundialmente (MM09 e MM010) embasaram a decisão de agências reguladoras internacionais em aprovar o medicamento2. A lenalidomida apresenta taxas elevadas de resposta terapêutica e baixa toxicidade. E, principalmente, é a única opção a pacientes refratários a outras drogas disponíveis. Entidades de classe médica e de pacientes lutam para reverter a decisão. Doentes submetidos previamente a talidomida e bortezomibe podem ficar refratários ao tratamento, sendo a terceira linha a chance de resposta terapêutica positiva. Em relação ao diagnóstico, tem-se buscado estabelecer um programa de educação continuada em esclarecimento sobre o mieloma múltiplo. Aspectos referentes à definição da doença, ao diagnóstico e a quais exames devem ser realizados. O acesso aos medicamentos envolve políticas públicas de saúde. A negativa ao registro da lenalidomida é um grande revés para a comunidade que trata de mieloma no país, fato que foge à compreensão, ainda mais quando há como norte sólida base científica.

“Após a introdução de novas drogas, como talidomida, lenalidomida, bortezomibe e do transplante de medula óssea autólogo como opção terapêutica, os resultados melhoraram em média de três para sete os anos de sobrevida”

Impactos do TMO: mudança de perspectiva Antigamente havia apenas uma opção terapêutica, por meio do uso de uma única droga. O que está em discussão agora é o tratamento de uma doença crônica com expectativa de ser até curável. Fora um subgrupo pequeno (aproximadamente 20%) de pacientes que apresentam alto risco molecular citogenético, os outros 80% vão ter uma perspectiva, senão de cura, pelo menos de cronicidade (uma qualidade de vida boa, com sobrevida maior possível, e dentro de uma toxidade aceitável de tratamento). Onco& maio/junho 2013

Esse progresso se deu a partir da introdução do transplante no final da década de 1980 e da introdução das novas drogas a partir do final de 1990 a 2000, período marcado pela aprovação dos fármacos talidomida, bortezomibe e lenalidomida. São dez anos. Entretanto, esta é uma história em curso, ainda sem um desfecho. Fora isso, no campo do desenvolvimento científico existem cerca de dez estudos em andamento, alguns em fase avançada. Recente estudo multicêntrico, prospectivo e randomizado de autoria de hematologistas brasileiros, publicado em 26 de junho de 2012 no American Journal of Hematology (fator de impacto3,7), apontou que o uso combinado de talidomida e dexametasona, medicamento da classe dos corticoides e que atua no controle da velocidade da síntese da proteína, duplicou a sobrevida livre de doença de pacientes com mieloma múltiplo submetidos a transplante autólogo de medula óssea3,4. A pesquisa foi conduzida por cinco instituições: Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa Misericórdia de São Paulo; Universidade Estadual de Campinas (Unicamp); USP-Ribeirão Preto; além do Centro de Transplante de Medula Óssea (CEMO), do Instituto Nacional do Câncer (Inca), que fez as análises moleculares. Dos 213 pacientes com idade inferior a 70 anos, foram randomizados para o tratamento de manutenção após o transplante 108 pacientes. Destes, 52 receberam apenas dexametasona, enquanto 56 pacientes foram submetidos a terapia de manutenção com talidomida mais dexametasona. Verificamos que o tempo de vida sem a doença dobrou no grupo de pacientes tratados com talidomida, e esse resultado é promissor em se tratando de uma doença crônica como o mieloma. Nos primeiros 12 meses pós-transplante não houve diferença entre os grupos, mas após 27 meses o tempo livre de progressão da doença

Referências bibliográficas 1. Maiolino A. Mieloma múltiplo: qual o grau de conhecimento sobre a doença

em médicos que atuam no sistema de atenção primária à saúde? Rev. Bras. Hematol. Hemoter., São Paulo, v. 30, n. 6, Dec. 2008. Available from <http:// www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-848420080006 00001 &lng=en&nrm=iso>. access 2. Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, Niesvizky R, Attal M, Stadtmauer EA, Petrucci MT, Yu Z, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD, Weber DM. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia.2009 Nov;23(11):2147-52.

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foi de 85% nos pacientes que receberam a combinação de drogas e 70% naqueles apenas submetidos a um medicamento. Por meio da introdução do transplante de medula óssea autólogo à terapêutica foi possível submeter o paciente à dose elevada de quimioterapia. O procedimento é restrito até o máximo de 65-70 anos, pois acima dessa faixa etária a toxicidade aumenta, o que torna o tratamento agressivo. Por essa razão, qualquer paciente com mieloma até 70 anos que vai iniciar o tratamento deve ter uma avaliação pré-TMO. Os resultados foram promissores tanto para os pacientes com mieloma como para a comunidade científica. Trata-se de um estudo muito raro na área da onco-hematologia, de iniciativa de investigadores brasileiros, com envolvimento de vários centros.

Novos horizontes Enquanto no Brasil médicos e pacientes aguardam a aprovação da lenalidomida, o FDA aprovou em fevereiro de 2013 a pomalidomida, terceira droga na classe dos agentes IMiDs. Esse passo representa um significativo avanço no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo. Recentemente, especialistas do Brasil e do mundo reuniram-se em Kyoto, no Japão, para o 14º Workshop Internacional do Mieloma, realizado em abril. Os estudos apresentados em Kyoto mostram que a quimioterapia de forma isolada e/ou combinada com medicamentos antigos não é suficiente para melhorar a vida dos pacientes. Como o mieloma é uma doença heterogênea, é preciso combinar as velhas terapias com as novas, que incluem três classes de medicamentos: os chamados inibidores de proteassoma, os imunomoduladores e a novidade mostrada no congresso: os novos estudos com os anticorpos monoclonais, que atacam diretamente as células doentes – estes ainda à espera de aprovação nos Estados Unidos.

3. Wang M, Dimopoulos MA, Chen C, Cibeira MT, Attal M, Spencer A, Rajku-

mar SV, Yu Z, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD, Weber DM. Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure.Blood. 2008 Dec 1;112(12):4445-51. 4. Maiolino A, Hungria VT, Garnica M, Oliveira-Duarte G, Oliveira LC, Mercante DR, Miranda EC, Quero AA, Peres AL, Barros JC, Tanaka P, Magalhães RP, Rego EM, Lorand-Metze I, Lima CS, Renault IZ, Braggio E, Chiattone C, Nucci M, de Souza CA; Brazilian Multiple Myeloma StudyGroup (BMMSG/ GEMOH).Thalidomide plus dexamethasone as a maintenance therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation improves progression-free survival in multiple myeloma.Am J Hematol. 2012 Oct; 87(10):948-52

dor orofacial

Arquivo pessoal

Dor orofacial e cuidados paliativos orais em pacientes com câncer

MBORA O CÂNCER SEJA UMA DOENÇA QUE EXIJA

PROFISSIONAIS ALTAMENTE TREINADOS EM DIFE-

José Tadeu Tesseroli de Siqueira * Cirurgião-dentista, supervisor da Equipe de Dor Orofacial. Divisões de Odontologia e Neurologia do Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Contato: jtts@uol.com.br

Sumatra Jales *Doutora em ciências pelo Programa Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP); cirurgiãdentista da Equipe de Dor Orofacial e da Divisão de Odontologia das Unidades Médicas e de Apoio do Instituto Central do Hospital das Clínicas da FMUSP. Contato: sumatrajales@yahoo.com.br

Rita de Cássia B. Vilarim * Cirurgiã-dentista da Divisão de Odontologia do Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Contato: rcassiavilarim@uol.com.br

RENTES ÁREAS E ESPECIALIDADES, O SEU DIAG-

nóstico, e muitas vezes a qualidade de vida dos pacientes, pode depender de profissionais da saúde dedicados ao diagnóstico e controle da dor crônica em geral. A dor no câncer é um bom exemplo de como vários fatores podem contribuir para a instalação e a manutenção da dor crônica, inclusive no segmento facial. Além disso, ela contribui para o diagnóstico precoce do câncer, embora possa ocorrer durante ou após o tratamento do tumor, exigindo reavaliações constantes para identificar suas causas e melhorar a qualidade de vida dos doentes. Portanto, o câncer é uma doença que realça a importância de avaliação padronizada dos pacientes com queixas de dor, de modo a não se restringir apenas a algumas estruturas da boca, mas a examinar toda a região de cabeça e pescoço, e também de incluir exames subsidiários, como os de imagens e os hematológicos. A despeito dos avanços no diagnóstico e tratamento do câncer de boca, esta ainda é uma área que necessita de atenção, de modo a conjugar a necessidade dos pacientes, por problemas decorrentes do tumor, com a possibilidade da existência de doenças odontológicas comuns, muitas delas infecciosas, que comprometem mais ainda sua precária condição de saúde. Além da mucosite oral, muito estudada pela sua importância clínica, existem duas outras situações distintas que dizem respeito à dor orofacial decorrente do câncer, que ainda são precariamente abordadas entre nós mas que merecem atenção. A primeira delas diz respeito à dor orofacial como sin-

toma inicial do câncer, quando o paciente nem supõe que possa ter essa doença, e que o leva a procurar assistência médica ou odontológica. A segunda refere-se aos pacientes com câncer avançado, já sem possibilidades de cura, e que compromete a cavidade oral, como ocorre no câncer de cabeça e pescoço.

O câncer de boca A denominação “câncer de boca” é amplamente conhecida e engloba tumores primariamente de origem epitelial. A frequência de tumores primários de cabeça e pescoço é de cerca de 40% na boca, 25% na laringe, 15% na orofaringe e hipofaringe, 7% nas glândulas salivares e 13% em outras áreas. O câncer de boca ocorre em cerca de 3% dos cânceres que acometem o ser humano. A dor chega a ocorrer em cerca de 60% dos pacientes que aguardam tratamento e em cerca de 30% dos pacientes já tratados, e afeta as funções orais em diferentes níveis de complexidade. Esse tipo de câncer tem ótimo prognóstico quando detectado precocemente, mas infelizmente nem sempre ele é identificado nas fases iniciais. Entretanto, quando a dor é o primeiro e, muitas vezes, o único sintoma inicial do câncer de boca, nem sempre esse tipo de doença é considerado durante o diagnóstico diferencial da dor.

Dor orofacial no câncer A dor orofacial é um sintoma frequente em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Neoplasias de cabeça e pescoço, ao invadir as estruturas adjacentes, tais como a ATM e os músculos da mastigação, podem causar dor e disfunção mandibular. Onco& maio/junho 2013

Então os clínicos devem ficar atentos para essa possibilidade, principalmente quando a dor é persistente ou recorrente, pois em pacientes ainda não diagnosticados os sintomas assemelham-se àqueles produzidos por afecções ou doenças benignas. A dor orofacial no câncer pode ocorrer em três situações distintas: Pré-diagnóstico: sintoma inicial; Pós-diagnóstico: durante ou após o tratamento; Em doentes sob cuidados paliativos.

Dor orofacial como sintoma inicial de câncer: antes do diagnóstico Quando a dor é o motivo de procura por atendimento, e ainda não foi relacionada com o câncer, ela é tipicamente aguda, ou seja, de início recente, e pode ser o sintoma inicial que leva o paciente a procurar atendimento médico ou odontológico. Assim, é indispensável que o câncer seja incluído no diagnóstico diferencial das dores orofaciais. Embora os estudos sobre dor como manifestação inicial de cânceres de cabeça e pescoço, incluindo a boca, sejam escassos, são inúmeros os relatos de casos clínicos mostrando que tumores frequentemente são confundidos com outras dores benignas, como dor de dente ou dor na ATM ou disfunção mandibular. A ATM também pode ser afetada por tumores e apresentar quadro clínico semelhante ao produzido por distúrbios do disco articular ou osteoartrite. Tumores malignos da orofaringe têm progressão lenta e geram dor que simula a dor da disfunção mandibular. Os tumores malignos da base do crânio, representados geralmente por carcinomas ou sarcomas da rinofaringe, podem erodir a estrutura óssea ou invadir a cavidade craniana pelos orifícios naturais e comprimir ou destruir o gânglio trigeminal, as divisões periféricas ou a raiz do nervo trigêmeo e originar dor facial, geralmente constante, e anormalidades sensitivo-motoras trigeminais e frequentemente lesão de outros nervos cranianos. Os processos neoplásicos da face, cavidade oral, nasal ou seios da face também podem causar dor facial nociceptiva que, na maioria das vezes, apresenta características diferentes das de neuralgia trigeminal. Infelizmente esse tema ainda é abordado precariamente quando se discute o diagnóstico diferencial das dores orofaciais, mas espera-se que os clínicos envolvidos nessa atividade fiquem atentos a esse importante problema, pois o diagnóstico precoce melhora o prognóstico do doente. O câncer é um bom exemplo da importância de avaliação padronizada dos pacientes com queixas de dor, de modo a não restringir o exame apenas a algumas estruturas da boca, mas de examinar toda a região de cabeça e pescoço, e também de incluir exames subsidiários, como de imagens ou laboratoriais. Dores recorrentes, atípicas ou que não respondem a nenhum tipo de tratamento devem ser motivo de reavaliação periódica. A avaliação

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inicial do doente com suspeita de dor orofacial por câncer deve seguir a rotina para o diagnóstico de dor, lembrando que os exames de imagem ou complementares são indispensáveis.

Dor orofacial durante ou após o tratamento do câncer: após o diagnóstico Como verificado na etiologia da dor do câncer, a dor depende do tipo, localização, estágio de evolução e tratamento do tumor. Ela também pode instalar-se cronicamente após o tratamento e controle da doença. A dor orofacial nesses pacientes pode ser multifatorial e estar relacionada ao câncer, ao seu tratamento ou a morbidades associadas. Quando decorrente do câncer de boca, pode ser devido a massa tumoral, compressão, ulceração, inflamação e invasão tumoral. Quando decorrente do tratamento, pode ocorrer durante ou após o tratamento e pode ser devido a efeitos agudos e tardios. Entre eles, merece destaque a mucosite oral, que contribui para o agravamento da dor e a piora da qualidade de vida desses pacientes. Outros fatores podem contribuir para a dor orofacial, como infecções, lesões cicatriciais, bem como fibroses decorrentes de cirurgias e outros tratamentos. A ressecção cirúrgica tumoral pode causar lesão nervosa resultando em dor neuropática crônica. As dores musculoesqueléticas crônicas podem estar presentes e afetar ombro (31%-38,5%), pescoço (4,9%34,9%), articulação temporomandibular (4,9%-20,1%), cavidade bucal (4,2%-18,7%) e a face, além de outras regiões da cabeça e pescoço (4,2%-15,6%). A toxicidade do tratamento oncológico compromete a respiração, comunicação e alimentação. A ingesta oral fica comprometida pela dificuldade de deglutição (disfagia e odinofagia), alteração do paladar, trismo, xerostomia e mucosite, bem como devido à presença de feridas intra ou extraorais. Medidas terapêuticas e cuidados paliativos são necessários nesses pacientes, particularmente em fase terminal, em que a condição pode se tornar dramática.

Mucosite oral A mucosite oral é a inflamação com ulceração dolorosa frequente na mucosa bucal. É a mais dolorosa complicação decorrente da quimioterapia e radioterapia da região de cabeça e pescoço. É consequência de dois mecanismos principais: a toxicidade terapêutica utilizada sobre a mucosa e a mielossupressão gerada pelo tratamento. Sua fisiopatologia pode ser descrita de forma simplificada em quatro fases interdependentes: inflamatória/vascular, epitelial, ulcerativa/bacteriológica e de reparação. A mucosite grave obriga à interrupção do tratamento, funciona como fator limitante da dose, compromete a higiene, a ingesta oral e a nutrição do doente e pode persistir por uma a duas semanas após o término do tratamento.

Características clínicas: os pacientes sentem dor e queimação na boca, que piora com a mastigação, e são visíveis úlceras pseudomembranosas de diferentes dimensões em diversas áreas da boca. Tratamento da mucosite: é sintomático na maioria das vezes, baseia-se em minuciosa higiene bucal, orientação dietética, tratamento de infecções associadas, agentes tópicos e analgésicos. A menos que as infecções secundárias tornem-se graves, a mucosite começa a diminuir dentro de poucas semanas após o término do tratamento. A solução de clorexidina reduz o quadro clínico, tornando-o menos intenso e com graduações menores de mucosite, reduzindo o desconforto e a dor. A aplicação de anestésico local é útil para aliviar a dor. O laser de baixa potência tem demonstrado eficácia na redução de intensidade e frequência das mucosites orais quando aplicado previamente à radioterapia.

Osteorradionecrose É definida como a exposição do osso irradiado na ausência de recorrência tumoral ou de tumor residual. É a mais grave complicação tardia da radioterapia e decorre da obliteração vascular e diminuição do suprimento vascular nos tecidos irradiados; essa redução da vascularização diminui o potencial de cicatrização e aumenta o risco de infecções oportunistas. Infecções odontogênicas crônicas (periapicais ou periodontais) podem predispor à osteorradionecrose dos maxilares em doentes irradiados e aumentar esse risco após a radioterapia. Sempre que possível, eliminar previamente os focos; as exodontias pós-irradiação devem ser minimamente traumáticas. Características clínicas: pode se manifestar como uma pequena exposição óssea assintomática que pode permanecer estável por anos e cicatrizar com tratamento conservador. Em outros casos, pode progredir gradualmente, produzir sequestros e apresentar fístulas gengivais e cutâneas. A sintomatologia é complexa e variada, porém evolutiva. Dor é a queixa mais frequente; disestesia e parestesia podem ocorrer ao comprometer o nervo alveolar inferior. Halitose em níveis variados pode ser outro sintoma importante, além de trismo, edema e fís-

tulas gengivais ou cutâneas, simples ou múltiplas e fraturas patológicas. Tratamento da osteorradionecrose: para os casos brandos, a limpeza periódica com irrigações, antibioticoterapia e a proteção temporária da área exposta são preconizadas. Na presença de sequestros ósseos, seu tratamento consiste no debridamento, remoção dos sequestros e antibioticoterapia. O oxigênio hiperbárico promove neoformação vascular e aumento do número de células, favorecendo a cicatrização dos tecidos comprometidos.

Xerostomia/hipossalivação A xerostomia é definida como a sensação subjetiva de boca seca resultante da redução do fluxo salivar e é a complicação mais comum resultante da radioterapia e quimioterapia para tratamento do câncer de cabeça e pescoço. Resulta da lesão das glândulas salivares e sua magnitude é dose-dependente. Quando as glândulas salivares estão presentes no campo irradiado, a xerostomia torna-se presente já na segunda semana (1500 a 2000cGy), alterando a saúde geral do paciente, que fica com dificuldade para se alimentar, falar e dormir. Como o grau de xerostomia depende do volume de tecido irradiado, a radioterapia com intensidade modulada (IMRT) – um avanço recente – permite a administração de alta dose de radiação ao tumor-alvo, reduzindo a exposição dos tecidos normais adjacentes. O uso de drogas citoprotetoras como a amifostina também reduz a xerostomia radioinduzida. Características clínicas: a mucosa torna-se ressecada, eritematosa, atrófica e ulcerada. O paciente pode queixar-se de ardor, disfagia, disartria e ardência na mucosa bucal. Tratamento da xerostomia: é puramente sintomático, com a administração de substitutos salivares e orientação dietética. Reforço à higiene bucal devido ao elevado risco de cárie pela perda da capacidade protetora da saliva.

“A mucosite grave obriga à interrupção do tratamento, funciona como fator limitante da dose, compromete a higiene, a ingesta oral e a nutrição do doente“

Candidose A candidose bucal é uma infecção comum em pacientes sob tratamento de neoplasias malignas das vias aerodigestivas superiores. A colonização da Onco& maio/junho 2013

mucosa bucal pode ser encontrada em até 93% desses pacientes, enquanto a infecção por Candida pode ser vista em 17%-29% dos indivíduos submetidos à radioterapia. Características clínicas: os pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar uma grande variedade de sintomas, como queimação, disgeusia e, se acometer o esôfago, disfagia. Tratamento da candidose: uso de antifúngicos tópicos como a nistatina 100.000UI, e, para os casos resistentes, a anfotericina B. Não se deve esquecer de minimizar fatores contribuintes para essa condição, como a hipossalivação, reduzindo assim o risco de infecção crônica ou recorrente.

Dor orofacial em doentes sob cuidados paliativos Pacientes com câncer de cabeça e pescoço, particularmente quando atinge a cavidade oral, têm sérias restrições funcionais e grande comprometimento das funções orais. Esses problemas tornam-se complexos quando o câncer é incurável e os pacientes são submetidos a cuidados paliativos. Nessa condição, os sintomas habituais agravam-se e nem sempre são curáveis, necessitando de atenção e cuidados especiais. Dor, ulceração, sangramento e trismo são os mais importantes sintomas em casos de câncer de boca avançado. A respiração e a comunicação também podem ser afetadas pela presença de tumores volumosos, comprometimento neuromuscular secundário ao crescimento tumoral ou edema de faringe e laringe. A falta de tratamento ou o tratamento inadequado resultam em desconforto e prejuízos nutricionais, comprometendo mais ainda a

qualidade de vida desses doentes. O cirurgião-dentista contribui fornecendo intervenções próprias de sua área de atuação profissional, além de cuidados de suporte que assegurem uma boca mais saudável, livre de infecção e dor.

Doenças bucais e morbidades associadas A existência de doenças orais, como raízes dentárias infectadas ou doença periodontal, odontalgias e mialgias mastigatórias, deve ser detectada e tratada, pois contribui para agravar o estado de saúde do paciente de câncer. Para minimizar as complicações orais, a prioridade nesses pacientes é a higiene oral, minimamente, de modo a manter a saúde oral, reduzir a irritação, a lesão tecidual e promover melhor conforto. Reavaliações periódicas são sempre necessárias e a boca deve ser examinada para avaliar possíveis recidivas do tumor e também para investigar a condição de saúde bucal, já que doenças odontológicas podem causar infecção e dor e confundir o quadro clínico.

Conclusão Profissionais que tratam pacientes com dor orofacial não podem desconsiderar o câncer como uma de suas causas. No primeiro momento a dor pode ser o alarme da ocorrência do tumor e um indicador que leva ao diagnóstico. Num segundo momento, é necessário que o especialista em dor orofacial conheça essa área e se prepare para intervir em todas as etapas que requeiram sua participação.

Referências bibliográficas 6. Siqueira JTT, Siqueira SRDT, Fujarra F, et al. Dor orofacial – Experiência in1. Siqueira JTT, Teixeira MJ, Vilarim RCB. Dor orofacial decorrentes de tumo-

terdisciplinar em hospital universitário. Rev Dor, 2003;4:122-135.

res. In: Siqueira JTT, Teixeira MJ. Dor orofacial, diagnóstico, terapêutica, e qualidade de vida. Curitiba: Maio; 2001;351-370. 2. Teixeira MJ, Simioni CVM. Dor no doente com câncer. In: Teixeira MD. Dor manual para o clínico. São Paulo: Atheneu, 2006; 389-399. 3. Cuffari L, Tesseroli de Siqueira, JT, Nemr K, et al. Pain complaint as the first symptom of oral cancer: a descriptive study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Oral Endod, 2006;102:56-61. 4. Siqueira JT, Lin HC, Nasri C, et al. Clinical study of patients with persistent orofacial pain. Arq Neuropsiquiatr, 2004;62:988-996. 5. Teixeira MJ. Tratamento neurocirúrgico da dor. In: Raia AA, Zerbini EJ. Clínica Cirúrgica Alípio Correa Netto. São Paulo: Sarvier, 1988;2:541-572.

7. Jales SMCP, Siqueira JTT. Cuidados Paliativos odontológicos em doentes on-

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cológicos. In: Siqueira JTT, Teixeira MJ, editors. Dores orofaciais: diagnóstico e tratamento. São Paulo: Artes Médicas; 2012. p. 518-32. 8. Jales, Sumatra Melo da Costa Pereira. Avaliação da efetividade de um protocolo de cuidados odontológicos no alívio da dor, sintomas bucais e melhora da qualidade de vida em pacientes com câncer de cabeça e pescoço em cuidados paliativos: ensaio clínico não controlado [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina; 2011 [acesso 2013-04-06]. Disponível em: http://www.teses.usp.br/ teses/disponiveis/5/5138/tde-08122011-161547/. 9. Jales SMCP, Siqueira JTT. Cuidados Paliativos e controle da dor orofacial na odontologia hospitalar. Prática Hospitalar.2011;Ano XIII(77):89-92.

marcadores tumorais

O papel dos marcadores séricos no screening do câncer

S PROGRAMAS DE SCREENING DESENVOLVIDOS

NOS ÚLTIMOS ANOS PARA O CÂNCER DE MAMA,

Arquivo pessoal

COLO UTERINO, CÓLON E RETO TÊM SIDO RES-

Dr. Luiz Gustavo Torres *Oncologista clínico do Centron-RJ, Centro de Tratamento Oncológico; mestre em ciências pela ENSP-Fiocruz Contato: torres.luizgustavo@gmail.com

Dr. Daniel Tabak *Hematologista-oncologista; diretor médico do Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON); membro titular da Academia Nacional de Medicina Contato: dantabak@terra.com.br

ponsáveis tanto pela redução da mortalidade como pela redução da incidência de doenças em estágio avançado. Estudos em curso procuram determinar métodos de screening eficazes para o câncer de próstata, ovário e pulmão. O desafio passa por desenvolver métodos eficazes para a detecção precoce, capazes de permitir menor risco de morte, tratamento menos agressivo e com menor risco de sequelas aos sobreviventes. O envelhecimento populacional e o consequente aumento na incidência do câncer vêm tornando cada vez mais frequente no consultório do oncologista a seguinte situação: pacientes assintomáticos que se apresentam com marcadores tumorais séricos elevados e são encaminhados para investigação de um suposto tumor oculto. Esses exames são solicitados com intenção de rastrear e identificar precocemente o surgimento da doença, mas não existe fundamento científico para utilização da grande maioria desses marcadores no contexto de screening. Além do impacto econômico (que inclui exames subsequentes de investigação) e emocional negativo, é importante ainda considerar eventuais danos por biópsia, exames e procedimentos invasivos. Screening de câncer é sinônimo de prevenção secundária, na qual a intervenção terapêutica precoce se torna possível através do rastreamento na população assintomática e da identificação da doença em estágio mais inicial do que seria diagnosticado na ausência de screening. Espera-se então que o diag-

nóstico e a terapêutica precoces levem à redução da mortalidade. Esse conceito difere do conceito de achado ou detecção de caso, que ocorre quando são realizados a partir de um sintoma.O exame de screening, em geral, não dá o diagnóstico, mas aponta quais são os indivíduos que mais provavelmente possuem a doença. Em algumas situações o screening também pode ser considerado prevenção primária, por exemplo, no câncer colorretal. A identificação e a remoção de adenomas (pólipos) reduzem a incidência da doença. A acurácia ou validade de um teste de screening, ou seja, a capacidade em identificar as pessoas potencialmente doentes entre a população assintomática, é dada pela sensibilidade (proporção de pessoas com teste positivo dentre as realmente doentes) e especificidade (proporção de pessoas com teste negativo dentre as realmente não doentes). O valor preditivo positivo (VPP) também é um importante parâmetro no desenvolvimento de um programa de screening. O VPP é a proporção de indivíduos com teste positivo que realmente tem a doença. Um VPP de 20% significa que em 2 de cada 10 testes positivos a existência da doença é confirmada. O VPP é influenciado pela sensibilidade, especificidade e prevalência da doença. O dado mais importante sobre a validade e utilização clínica de um exame de screening deve ser extraído de um ensaio clínico randomizado que compare a mortalidade causa-específica entre o grupo submetido ao exame de screening com o grupo submetido ao cuidado usual. A mortalidade global não é um bom indicador pois o número de Onco& maio/junho 2013

mortes causadas pela doença de interesse será muito pequeno proporcionalmente ao número de mortes por todas as outras causas. Alguns outros conceitos são importantes na avaliação de testes de screening de câncer, como lead-time bias, length bias e overdiagnosis. LEAD-TIME BIAS: o intervalo de tempo entre o câncer detectado por screening e o momento em que ele seria detectado por sintomas é chamado de lead time. Na ausência de screening a sobrevida é medida do momento do diagnóstico (na presença de sintomas) até o desfecho (morte), calculando-se qual a proporção de mortos ou sobreviventes em um intervalo estabelecido. Na presença de screening, a sobrevida é medida a partir da detecção de um tumor oculto. Imaginando que o screening resulte na detecção precoce mas que as mortes ocorram no mesmo momento em que o screening foi realizado, parecerá ter ocorrido aumento da sobrevida com a realização do screening, o que de fato não ocorreu.

“Esses exames são solicitados com intenção de rastrear e identificar precocemente o surgimento da doença, mas não existe fundamento científico para utilização da grande maioria desses marcadores no contexto de screening”

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LENGTH BIAS: refere-se à tendência dos exames de screening em detectar com mais frequência os tumores de crescimento lento e de comportamento menos agressivo, e com menor frequência os tumores de crescimento acelerado e curso mais agressivo. Dessa forma, doenças que possuem longo intervalo da chamada fase pré-clínica detectável (FPCD) têm maior possibilidade de ser detectadas em exames de screening. Em casos nos quais o câncer apresenta crescimento lento e melhor prognóstico, o screening pode selecionar casos com baixo risco de morte e criar a impressão de que o aumento da sobrevida é resultado do screening, quando na verdade esse aumento é resultado do comportamento biológico mais favorável de um câncer indolente. OVERDIAGNOSIS: A consequência de um exame de screening também pode ser o overdiagnosis, ou seja, diagnósticos que não seriam obtidos sem o rastreamento. Isso pode ocorrer quando um caso que jamais progrediria a uma doença sintomática é detectado. Uma vez diagnosticado, não há como distingui-lo de uma doença que virá a ter significado clínico.

Alguns marcadores têm papel bem definido, seja no screening ou em outro contexto clínico.

PSA/câncer de próstata Atualmente o screening do câncer de próstata pela avaliação do PSA sérico vem sendo alvo de muita discussão e controvérsia na comunidade científica. O câncer de próstata é a segunda causa de morte por câncer em homens nos EUA, cerca de 28 mil óbitos apenas no ano de 2012. Após a documentação da elevação do PSA em indivíduos assintomáticos, a decisão em torno da recomendação de biópsia e tratamento, levando-se em conta os potenciais benefícios e danos, deve incluir conceitos como overdiagnosis, overtreatment, eventos adversos e qualidade de vida. O papel do exame urológico (toque retal), associado ou não ao valor do PSA, não será discutido nesta revisão. Em 2011, foi publicada uma revisão sistemática desenvolvida pela Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) com o objetivo de avaliar a papel do PSA no screening, tendo como base os dados de cinco grandes estudos randomizados. Os dados revelaram um significativo aumento na incidência do câncer de próstata, sem redução na mortalidade global ou mortalidade específica. No entanto, os resultados isolados daqueles considerados com maior peso estatístico, o estudo PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian) e o estudo ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), foram discordantes. O estudo PLCO, que envolveu 76.685 homens entre 55 e 74 anos, utilizou como critério a medida do PSA anual, sendo considerado positivo caso o PSA se apresentasse maior que 4ng/ml. Após 13 anos de seguimento não foram observadas diferenças na mortalidade global e específica. Por outro lado, o estudo ERSPC, que analisou 182.160 homens entre 50 e 74 anos, avaliou o PSA a cada 4 anos, com menor ponto de corte (PSA>3ng/ml). Apesar do número maior de falso-positivos, após 11 anos de seguimento em subgrupo estabelecido previamente de 162.388 homens (apenas entre 55 e 69 anos) foi observada uma redução de 20% na mortalidade específica por câncer de próstata. Em ambos os estudos a taxa de falso-positivos foi em

“Os conceitos de overdiagnosis e length bias devem ser lembrados na interpretação dos estudos de screening de câncer de próstata pela alta prevalência da doença latente em homens idosos”

torno de 12%. Foram observadas as seguintes complicações em um dos centros do ERSPC após realização de 5.802 biópsias: febre (3,5%), retenção urinária (0,4%), hospitalizações por prostatite ou sepse urinária (0,5%), hematúria (22,6%). Já amplamente praticada, a utilização da medida do PSA como método de screening para o câncer de próstata tem o potencial de reduzir o risco de morte pela detecção precoce, e algumas evidências sugerem que essa prática é benéfica em alguns grupos. Contudo, o desenvolvimento de um programa de screening mais amplo que inclua estratificação de risco e individualização da conduta é desejável. Os conceitos de overdiagnosis e length bias devem ser lembrados na interpretação dos estudos de screening de câncer de próstata pela alta prevalência da doença latente em homens idosos. As discussões em torno da realização ou não da medida do PSA de rotina são complexas e difíceis de realizar em uma única visita no consultório. Apesar de o teste não apresentar qualquer risco, é necessário discutir sobre os riscos envolvidos na investigação de um teste positivo. Uma discussão franca sobre expectativa de vida é importante e deve ser considerada sempre que possível. Com base nas evidências atuais e na opinião de especialistas, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) traz as seguintes recomendações: - Em homens com expectativa de vida menor que dez anos: a utilização do PSA no screening do câncer de próstata deve ser desencorajada, uma vez que os eventuais danos parecem ser mais significativos que o benefício. - Em homens com expectativa de vida maior que dez anos: recomenda-se que o médico discuta com o paciente se considera a avaliação do PSA como screening apropriada para o caso. A utilização do PSA pode reduzir a mortalidade, mas os potenciais danos devem ser citados (complicações de biópsias desnecessárias, cirurgia e radioterapia).

CEA/câncer de cólon A dosagem do nível do CEA tem importante papel no diagnóstico da recorrência e avaliação da

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resposta terapêutica no câncer colorretal. No entanto, sua utilização na identificação de câncer oculto não deve ser realizada. Isso porque, apesar da sua alta especificidade, o teste possui baixa sensibilidade, não sendo recomendada sua utilização para screening. A realização do exame no pré-operatório tem sido recomendada. Alguns estudos têm revelado que valores elevados (CEA> 5mg/ml) são um importante marcador prognóstico, independente. Ueno e colaboradores, em estudo envolvendo 2.230 pacientes, demonstraram que o grupo que apresentava CEA elevado no pré-operatório apresentou pior prognóstico. Também durante o período de vigilância, pacientes que apresentam elevação inicial do marcador com normalização e subsequente elevação devem ser investigados quanto à possibilidade de recidiva neoplásica. Vale enfatizar que a dosagem do CEA pode variar entre diferentes laboratórios e países. No pós-operatório, para pacientes com doença estádio II e III, tem sido recomendada a dosagem do CEA a cada três meses. Isso se justifica porque no câncer colorretal a detecção precoce da recidiva pode representar ganho de sobrevida. A ressecção de metástase isolada e o início de tratamento sistêmico no paciente assintomático podem aumentar a sobrevida. O CEA deve ser avaliado antes do início do tratamento sistêmico paliativo na doença metastática e a cada um a três meses durante o tratamento. Elevação persistente do marcador sugere doença progressiva e necessidade de nova avaliação radiológica. A interpretação da elevação do CEA durante as primeiras seis semanas após a implementação de nova terapia deve ser realizada com cautela, considerando que nesse período uma elevação espúria do marcador pode ocorrer com maior frequência.

CA 19-9/câncer de pâncreas Alguns marcadores têm sido estudados no câncer de pâncreas. Entre eles o antígeno 19-9 (CA 19-9) é o de maior utilidade clínica. A sensibilidade e a especificidade do CA 19-9 no câncer de pâncreas variam de 70%-92% e de 68%-92%, respectivamente. Outro detalhe importante é que pacientes com fe-

nótipo Lewis-negativo (ausência do antígeno do grupo sanguíneo Lewis), cerca de 5% a 10% da população, não são capazes de expressar CA 19-9. A sensibilidade do marcador está intimamente relacionada ao tamanho do tumor, ou seja, o CA 19-9 tem sensibilidade limitada para tumores pequenos. Seu valor preditivo positivo (VPP) também é baixo, principalmente em pacientes assintomáticos. Em uma grande série envolvendo cerca de 70 mil pacientes assintomáticos, utilizando o cut-off de 37 U/ml , o VPP foi de 0,9%. Com isso, a maioria das diretrizes recomenda que o CA 19-9 não seja utilizado para screening. Mesmo nos indivíduos sintomáticos (dor epigástrica, perda de peso e icterícia), a sensibilidade, a especificidade e o VPP do CA 19-9 > 37U/ml são de aproximadamente 80%, 85% e 72%. Valores elevados do CA 19-9, tanto na apresentação inicial como no pós-operatório, têm sido relacionados a um pior prognóstico a longo prazo. Entre os pacientes com doença potencialmente ressecável, a magnitude da elevação pode predizer a presença de doença micrometastática à distância. Estudo envolvendo 491 pacientes com doença ressecável, submetidos a laparoscopia de estadiamento, revelou diferença significativa na taxa de irressecabilidade. Entre os grupos com CA 19-9 >130U/ml e CA 19-9< 130U/ml, essa taxa foi de 26% e 11%, respectivamente. No grupo de pacientes com tumor de corpo e cauda de pâncreas com CA 19-9 >130U/ml, mais de um terço apresentava doença irressecável. Elevados valores de CA 19-9 na apresentação podem ajudar os cirurgiões a selecionar quais pacientes seriam candidatos a laparoscopia de estadiamento. No entanto, o painel de especialistas da ASCO recomenda que o CA 19-9 não seja utilizado como marcador de operabilidade. O acompanhamento seriado do CA 19-9 a cada 1 a 3 meses pode ser de grande utilidade no seguimento dos pacientes com doença potencialmente ressecável após a cirurgia e nos pacientes com doença metastática, em tratamento quimioterápico paliativo. Elevação no valor de CA 19-9 usualmente precede a recorrência/progressão neoplásica,

que deve ser confirmada com exames de imagem e/ou biópsia.

Referências bibliográficas

2. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al: Mortality results from a

1. Lin K, Croswell JM, Koenig HC, et al: Prostate-Specific Antigen-Based Scree-

3. Schro¨der FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al:Screening and prostate-cancer

ning for Prostate Cancer: An Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force–Evidence SynthesisNo. 90. Rockville, MD, Agency for Healthcare Research and Quality, 2011.

mortality in a randomized European study. N Engl J Med 360:1320-1328, 2009. 4. De vita, Hellman, and Rosenberg’s: Cancer Principles e Practice of Oncology, 8th edition.

CA 125/câncer de ovário A mensuração do nível sérico do CA 125 é o método de screening de câncer de ovário mais estudado. O CA 125 se mostra elevado em 50% dos casos em estágios iniciais e em até 80% dos casos na doença avançada. Jacobs e colaboradores, em estudo que envolveu 22 mil voluntários, demonstraram que em mulheres na pós-menopausa, assintomáticas, o CA 125 > 30 U/ml foi um forte fator preditor de risco de câncer de ovário. O risco de desenvolver a doença foi cerca de 35 e 14 vezes maior, em um e cinco anos, respectivamente. No entanto, a especificidade desse marcador é baixa. O CA 125 pode se apresentar elevado em até 1% das mulheres saudáveis, e flutuações podem ocorrer de acordo com o ciclo menstrual. A alta prevalência de potenciais doenças benignas que elevem o CA 125 aumenta o risco de falso-positivos. Algumas das causas benignas para elevação do CA 125 são casos de endometriose, leiomioma uterino, doença inflamatória pélvica, cirrose e derrame pleural ou ascite, de outras etiologias. Mesmo em mulheres consideradas de alto risco, as evidências são contrárias à utilização do CA 125 anual como método de screening. Três grandes estudos produzidos na Inglaterra e na Suécia, de medida única de CA 125 para detectar câncer de ovário, revelaram VPP inaceitável (3%) para exame isolado de screening. Da mesma forma, pelo menos um estudo que avaliou a utilização anual da medida do CA 125 associado à ultrassonografia transvaginal também apontou reduzido VPP, e não sugere sua utilização clínica. Por outro lado, o acompanhamento evolutivo do valor do CA 125 parece promissor como método de screening. Um grande estudo prospectivo envolvendo mais de 9 mil mulheres elaborou um modelo que inclui idade/incidência de câncer de ovário, valor absoluto de CA 125 e elevação proporcional do marcador no decorrer do tempo. Esse método elevou significativamente a sensibilidade do teste e brevemente deveremos ter a divulgação dos resultados.

randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 360:1310-1319,2009.

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nutrigenômica

Arquivo pessoal

Nutrigenômica e câncer: qual a evidência?

ÚLTIMA DÉCADA TESTEMUNHOU PROGRESSO

IMPRESSIONANTE EM TÉCNICAS DE BIOLOGIA

Rita de Cássia Borges de Castro * Nutricionista; especialização em nutrição clínica pelo GANEP; mestranda em ciências pelo Programa de Oncologia do Laboratório de Nutrição e Cirurgia Metabólica do Aparelho Digestivo LIM 35 – Faculdade de Medicina da USP.

Contato: ritacbcastro@gmail.com

Dan Linetzky Waitzberg * Médico; professor associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da USP; coordenador do Laboratório de Nutrição e Cirurgia Metabólica do Aparelho Digestivo LIM 35 – Faculdade de Medicina da USP; diretor do GANEP – Nutrição Humana. Contato: dan@ganep.com.br

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MOLECULAR. APÓS O MAPEAMENTO DO GENOMA humano e com a evolução das tecnologias de sequenciamento do DNA, houve uma revolução em diversas áreas, incluindo a nutrição. Foi a partir desse avanço do conhecimento biotecnológico que surgiram as áreas da nutrigenética e da nutrigenômica, que estudam a interface entre genética e nutrição, buscando compreender como a dieta interage com o genoma humano para influenciar a saúde e a doença, e como a variabilidade genética influencia a resposta à dieta. Esses estudos buscam elucidar como fatores dietéticos podem interferir na expressão gênica, com o objetivo de reduzir o risco de desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis, como o câncer. A nutrigenômica é a ciência que estuda a influência dos nutrientes na expressão dos genes e como eles regulam os processos biológicos. A nutrigenética, por sua vez, analisa o efeito da variação genética na interação dieta-doença, o que inclui a identificação e a caracterização do gene relacionado e/ou responsável pelas diferentes respostas aos nutrientes. Desde 1981, os pesquisadores Doll e Peto estimaram que cerca de 35% de todas as mortes causadas por câncer poderiam ser atribuídas ou até mesmo prevenidas pela dieta. Esses pesquisadores consideraram a dieta como um contribuinte tão importante quanto o uso de tabaco para o desenvolvimento do câncer. Após quase 30 anos e depois de uma complexa revisão de todas as evidências, o World Cancer

Research Fundation e a American Institute for Cancer Research (WCR/AICR) publicaram em 2007 o documento “Alimentos, nutrição, atividade física e prevenção de câncer: Uma perspectiva global”, concluindo que o câncer é principalmente causado por fatores ambientais, dos quais os mais importantes são: o tabaco; a dieta e fatores relacionados à dieta, incluindo aumento da massa corpórea; sedentarismo; exposição a carcinógenos no ambiente de trabalho ou outros locais. Estudos epidemiológicos demonstram que a ingestão de carne vermelha, gordura animal e frituras pode aumentar a incidência de câncer. Por outro lado, a ingestão de frutas, hortaliças, peixes e seus óleos foram associados com a redução do risco de doenças malignas. O incentivo ao consumo de grande variedade de frutas, legumes e verduras se deve ao fato de serem elas as principais fontes de micronutrientes e compostos bioativos dos alimentos (CBAs). Diversos estudos demonstram que compostos como os CBAs podem interferir na carcinogênese. Evidências sugerem que a quimioprevenção através do consumo de CBAs pode reduzir a morbidade e a mortalidade por câncer(4,5). Alguns exemplos de CBA são o resveratrol presente na uva, o licopeno presente no tomate, a genisteína presente em produtos da soja, os ácidos graxos ômega-3 presentes nos óleos de peixe, o sulforafano presente nos vegetais crucíferos, entre outros. Esses componentes alimentares participam de diversos processos bioquímicos e fisiológicos, demonstrando papéis importantes na prevenção e no tratamento de doenças

crônicas, incluindo o câncer. Os benefícios muitas vezes estão associados ao fato de serem antioxidantes, podendo prevenir danos ao DNA, além de auxiliar nos processos de reparo de DNA, suprimir a expressão de oncogenes e modular os níveis hormonais e o sistema imunológico (Figura 1). Metabolismo carcinogênico Resposta inflamatória

Regulação hormonal

Ciclo celular aumentado

CBAs Diferenciação celular Apoptose Reparo do DNA

Figura 1: Atuação dos compostos bioativos dos alimentos (CBAs) na prevenção do câncer

Epigenética, câncer e nutrição A carcinogênese envolve complexas alterações genéticas e epigenéticas que afetam os padrões de expressão gênica. Essas alterações ocorrem concomitantemente ao ganho de atividade oncogênica e à perda de funções de genes supressores tumorais. Os eventos epigenéticos podem ser definidos como alterações estáveis e potencialmente herdáveis na expressão gênica, que não alteram a sequência de nucleotídeos do DNA. Esses eventos envolvem mecanismos de ativação ou silenciamento de genes por meio de modificações na conformação da cromatina, dos quais os mais amplamente estudados são metilação do DNA e modificações pós-traducionais em histonas. Esses eventos são suscetíveis a mudanças ao longo da vida e são alvos para explicar como os fatores ambientais, incluindo a dieta, podem modificar o risco de câncer. Diversos estudos fornecem evidências sobre a relação entre quimioprevenção, dieta e modulação dos processos epigenéticos. Inicialmente, os estudos apontaram para a possibilidade de que componentes dietéticos são reguladores-chave dos eventos epigenéticos, participando tanto da metilação do DNA quanto das modificações pós-traducionais em histonas. Diversos CBAs, incluindo polifenóis, selênio, retinoides, ácidos graxos, isotiocianatos, entre outros que apresentam capacidade antitumorigênica, têm sido relacionados com modulação de mecanismos epigenéticos. Por interferir em eventos epi-

genéticos desregulados durante a carcinogênese, como a hipermetilação em região promotora de genes supressores de tumor e oncomodificações em histonas, esses compostos podem modular mecanismos relevantes para a prevenção e a supressão do câncer, incluindo vias de transdução de sinal, crescimento celular, diferenciação e apoptose. A metilação do DNA é uma reação que envolve a adição do radical metil (CH3) à citosina do DNA, especialmente em regiões promotoras de genes, que pode silenciar a sua expressão enquanto estiver metilado e retornar sua expressão quando não metilado. Essa reação é catalisada por uma família de DNA metiltransferases (DNMTs) que utiliza a S-adenosilmetionina (SAM) como doadora do radical metil. A SAM é uma molécula gerada no ciclo da metionina e a sua disponibilidade é diretamente influenciada pela dieta. O folato, as vitaminas B12 e B6, a colina e a betaína são chamados de doadores de grupo metil e estão metabolicamente relacionados à formação da metionina e à sua conversão em SAM. Assim, os eventos epigenéticos são diretamente influenciados por esses compostos dietéticos. A atividade das histonas também pode ser alterada por componentes dietéticos, através de atuação na HDAC (desacetilase de histona). Essa enzima apresenta atividade aumentada em tumores, silenciando genes supressores tumorais e genes de reparo de danos ao DNA. O butirato (ácido graxo de cadeia curta proveniente da fermentação das fibras solúveis), o dialil dissulfeto (fitoquímico presente no alho e na cebola) e o sulforafano (fitoquímico presente no brócolis) possuem atividade inibitória da HDAC. Por esse efeito, pesquisas observaram que esses compostos alteram a expressão de genes específicos, aumentando a expressão de genes supressores tumorais e genes de reparo de danos ao DNA. Os resultados das pesquisas experimentais sugerem que a contínua exposição a esses componentes bioativos dos alimentos é necessária para manter o controle dos mecanismos epigenéticos.

Nutrientes e CBAs

N u t r i g e n ô m i c a

Nutrigenética

DNA

Epigenética nutricional

Necessidades & Insultos

RNA Trancriptoma nutricional Proteína

Processos celulares

Proteômica Metabolômica

Metabólito

Fenótipo

Adaptado de Trujillo et al, 2006.

Figura 2: Nutrientes e compostos bioativos dos alimentos (CBAs) nas ciências “ômicas” para identificar como os fatores dietéticos podem contribuir para o fenótipo de saúde e doença

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Assim, com os avanços da pesquisa em nutrigenômica torna-se cada vez mais clara a ideia de que a dieta possui diferentes substâncias que, dependendo do tempo e das concentrações, são capazes de modular os eventos epigenéticos.

Pesquisas e evidências em nutrigenômica no câncer

“As interações nutriente-genenutriente podem modular as alterações genéticas e epigenéticas, através do aumento da expressão de genes supressores de tumor e genes de reparo de danos ao DNA, bem como da diminuição da expressão de oncogenes”

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A pesquisa em nutrigenômica tem como foco identificar e compreender as interações em nível molecular entre os nutrientes e CBAs com o genoma e as consequências funcionais na expressão gênica, através da aplicação de tecnologias que avaliam genômica, transcriptômica, epigenômica, proteômica e metabolômica (Figura 2). Esses novos conhecimentos irão contribuir para o planejamento de uma dieta personalizada, permitindo uma abordagem mais eficiente na prevenção e no tratamento de doenças como o câncer. As hipóteses fundamentais que sustentam a ciência da nutrigenômica e nutrigenética são as seguintes: • A nutrição pode exercer impactos sobre a saúde por afetar diretamente e/ou indiretamente a expressão de genes relacionados com vias metabólicas, afetando a incidência de mutações que, por sua vez, provocam alterações nos níveis de expressão gênica. • Os efeitos sobre a saúde de nutrientes e nutriomas (combinações de nutrientes) dependem de variantes genéticas hereditárias que alteram a absorção e o metabolismo dos nutrientes e/ou a interação molecular de enzimas com os seus cofatores e, portanto, a atividade de reações bioquímicas. • O melhor estado de saúde pode ser alcançado se as recomendações nutricionais forem personalizadas, levando em consideração tanto as suas características genéticas herdadas como as adquiridas, dependendo do estágio da vida e das preferências alimentares. Para exercer os efeitos benéficos, os componentes dietéticos podem atuar em diferentes momentos da expressão gênica, desde o estímulo para que o gene seja expresso, através de um receptor, até as modificações que podem ocorrer nas proteínas, após terem sido traduzidas. Assim, a dieta pode alterar a expressão de genes

de maneira direta ou indireta. Por exemplo, vitaminas A, D e ácidos graxos apresentam ações diretas, pois ativam receptores nucleares que induzem a transcrição de genes específicos. O resveratrol da uva e a genisteína da soja influenciam indiretamente a transcrição de genes através da inibição de vias de sinalização molecular, como a do fator nuclear kappa B (NF B). Para demonstrar as principais evidências, abordaremos um pouco mais sobre a vitamina D e os ácidos graxos ômega-3: – Vitamina D e câncer

Diversos mecanismos moleculares têm sido propostos para os efeitos protetores da vitamina D no câncer. Muitos desses mecanismos estão relacionados com a produção de 1,25(OH)2D3 por tecidos que possuem a enzima CYP27B1, como próstata, cólon, mama e pâncreas. Nas células desses tecidos, a 1,25(OH)2D3 liga-se ao receptor da vitamina D (VDR) formando um complexo para influenciar a expressão de genes envolvidos na regulação da inflamação, apoptose de células tumorais, diminuição da proliferação, diferenciação celular e imunomodulação. Estudos têm verificado que a maior expressão do receptor de vitamina D está diretamente relacionada à modulação da proliferação e diferenciação celular, bem como à indução de apoptose em células tumorais. Diversos estudos in vitro, in vivo e estudos epidemiológicos demonstram um papel importante da vitamina D especialmente na redução da incidência do câncer colorretal. Em estudo de metanálise(13), pesquisadores verificaram que indivíduos com os níveis séricos de 25(OH)D3 ≥ 82 nmol/l tiveram uma incidência 50% menor de câncer colorretal do que aqueles com níveis ≤ 30 nmol/l. – Ácidos graxos ômega-3 e câncer de mama

Observações epidemiológicas sugerem que o aumento da ingestão de óleo de peixe, principal fonte de ácidos graxos ômega-3 (AG n-3), pode estar associado à redução da incidência do câncer de mama. Estudos experimentais têm consistentemente observado que os AG n-3 podem suprimir a formação e o desenvolvimento do câncer de mama

in vitro e in vivo. Uma série de mecanismos têm sido propostos para as ações anticarcinogênicas dos AG n-3, incluindo supressão de transformação neoplásica, inibição da proliferação celular, aumento da apoptose e da antiangiogênese. Em nosso laboratório (Laboratório de Nutrição e Cirurgia Metabólica do Aparelho Digestivo – LIM 35 – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo) observamos que o tratamento com o ácido docosahexaenoico (DHA), um membro da família dos AG n-3, induziu apoptose e alterou a distribuição das células nas fases do ciclo celular da linhagem celular de mama com superexpressão de HER-2. Além disso, verificamos também que o DHA pode alterar a expressão gênica e modular mecanismos epigenéticos de maneiras distintas, dependendo das características celulares, modulando a expressão gênica de vias do metabolismo lipídico e aumen-

Referências bibliográficas 1. Fenech M, El-Sohemy A, Cahill L, Ferguson LR, French TA, Tai ES, Milner J, KohWP, Xie L, Zucker M, Buckley M, Cosgrove L, Lockett T, Fung KY, Head R. Nutrigenetics and nutrigenomics: viewpoints on the current status and applications in nutrition research and practice. J NutrigenetNutrigenomics. 2011;4(2):69-89. 2. Müller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals and strategies. Nat Rev Genet. 2003;4(4):315-22. 3. Simopoulos AP. Nutrigenetics/Nutrigenomics. Annu Rev Public Health. 2010;31:53-68. 4. Davis CD. Nutritional Interactions: Credentialing of molecular targets for cancer prevention. ExpBiol Med 2007;232(2):176-183. 5. Jirtle RL, Skinner MK. Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat Rev Genet. 2007;8(4):253-62. 6. Ong TP, Moreno FS, Ross SA. Targeting the epigenome with bioactive food components for cancer prevention. J NutrigenetNutrigenomics. 2011; 4(5): 275-92. 7. Kaput J. Nutrigenomics research for personalized nutrition and medicine. CurrOpinBiotechnol. 2008;19(2):110-20. 8. Davis CD, Emenaker NJ, Milner JA. Cellular proliferation, apoptosis and

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tando a expressão de genes supressores tumorais. Aqui, trata-se de estudos com experimentos in vitro e ainda faltam evidências mais robustas para sustentar esses achados iniciais.

Considerações finais A nutrigenômica, portanto, emerge da oportunidade de que as interações nutriente-gene-nutriente podem modular as alterações genéticas e epigenéticas, através do aumento da expressão de genes supressores de tumor e genes de reparo de danos ao DNA, bem como da diminuição da expressão de oncogenes. Nesse sentido, a nutrigenômica, por meio de técnicas avançadas de biologia molecular das ciências “ômicas”, pode fornecer as informações para identificar genes e moléculas-alvo de nutrientes e compostos bioativos de alimentos para a prevenção e o tratamento do câncer.

angiogenesis: molecular targets for nutritional preemption of cancer.Semin Oncol. 2010;37(3):243-57. 9. Trujillo E, Davis C, Milner J. Nutrigenomics, proteomics, metabolomics, andthe practice of dietetics. J Am Diet Assoc. 2006;106(3):403-13. 10. Davis CD, Milner JA. Nutrigenomics, vitamin D and cancer prevention. J NutrigenetNutrigenomics. 2011;4(1):1-11. 11. Ravacci GR, Brentani MM, Tortelli T Jr, Torrinhas RS, Saldanha T, Torres EA,Waitzberg DL. Lipid raft disruption by docosahexaenoic acid induces apoptosis intransformed human mammary luminal epithelial cells harboring HER-2 overexpression. J NutrBiochem. 2013;24(3):505-15. 12. Davis CD, Milner JA. Nutrigenomics, vitamin D and cancer prevention. J NutrigenetNutrigenomics. 2011;4(1):1-11. 13. Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant WB, Mohr SB, Lipkin M, Newmark HL, Giovannucci E, Wei M, Holick MF. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis. Am J Prev Med. 2007;32(3):210-6. 14. Ravacci GR, Brentani MM, Tortelli T Jr, Torrinhas RS, Saldanha T, Torres EA,Waitzberg DL. Lipid raft disruption by docosahexaenoic acid induces apoptosis intransformed human mammary luminal epithelial cells harboring HER-2 overexpression. J NutrBiochem. 2013;24(3):505-15.

do bem

Suporte no combate ao vício Pacientes de câncer contam com ajuda de grupos de combate ao tabagismo e ao etilismo para contribuir com o sucesso do tratamento e melhorar a qualidade de vida Por Sergio Azman

ECEBER UM DIAGNÓSTICO DE CÂNCER NÃO É

FÁCIL.

PIOR AINDA QUANDO O CÂNCER TEM RE-

LAÇÃO DIRETA COM O VÍCIO DO PACIENTE EM CI-

garro ou bebida. O risco de câncer de pulmão em tabagistas chega a ser 30 vezes maior que entre não fumantes. O cigarro também tem importância significativa nos cânceres da região da boca, esôfago, estômago, bexiga e intestino, além de ter influência em todos os outros tipos de câncer, ainda que em menor grau. Apesar de a maioria das pessoas ter consciência dos malefícios do cigarro, vencer o vício é um longo e árduo caminho. “Poucos médicos são capacitados a passar por todos os processos e ajudar o paciente a parar de fumar. Não é só receitar remédio e mandar embora. Precisa ter um acompanhamento. Alguns pacientes param de fumar na primeira

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consulta, outros precisam de tempo, várias tentativas”, afirma a pneumologista Eliana Lourenço Borges, coordenadora do Núcleo de Apoio ao Tabagista (NATA), do Hospital do Câncer de Barretos, que há cerca de quatro anos atende os pacientes fumantes da instituição. Assim como Barretos, outros hospitais e centros de tratamento de câncer também oferecem grupos de apoio ao paciente que precisa parar de fumar, contribuindo para o sucesso do tratamento e para uma vida mais saudável, sem vícios. Foi o que aconteceu com Ângela Maria Mendes, 53 anos. Ela tinha uma asma grave, uma falta de ar muito forte que a impedia de fazer coisas simples, cotidianas. Mesmo assim, continuava fumando três maços de cigarro por dia. “Eu estava muito mal, e uma conhecida que estava fazendo tratamento para largar de fumar disse que ia marcar uma consulta

para mim. Como fiz uma mamografia na carreta móvel anos atrás, eu pude me tratar no hospital.” Ângela começou o tratamento no NATA e um mês depois parou de fumar. “Sentia falta, mas fui diminuindo porque passava muito mal quando fumava, não conseguia andar direito, tinha que dormir sentada. Meu marido fuma, tem cigarro dentro de casa e não sinto mais vontade. Minha vida está bem melhor agora”, comemora. O núcleo de Barretos atende pacientes de quase todo o Brasil, e algumas vezes fica difícil manter o acompanhamento. Além disso, o não fornecimento do remédio também atrapalha a adesão ao tratamento. Existem dois medicamentos aprovados no Brasil, e o governo fornece um deles, além da goma e do adesivo. “O problema é que aqui no hospital ainda não temos essa medicação disponível. É preciso passar por um processo de capacitação e preencher alguns critérios para receber a medicação do governo. Estamos no caminho”, diz Eliana, coordenadora do NATA. “A maioria dos nossos pacientes tem uma renda baixa, e a medicação não é barata. Fizemos uma cotação para saber quanto seria o gasto do tratamento completo, recomendado pelos protocolos de cessação de tabagismo. O tratamento dura aproximadamente três meses e custa cerca de 900 reais. Em alguns casos até mais, quando a pessoa precisa usar mais tempo”, explica Eliana. Segundo ela, a maioria dos pacientes tem uma dependência física muito grande, e mesmo sabendo que o cigarro faz mal não consegue parar. Muitos apresentam outros distúrbios, como depressão e ansiedade, que acabam dificultando o tratamento. Nesses casos, o paciente é encaminhado para um psiquiatra, que pode indicar uma medicação mais forte para controlar esses problemas.

Adesão ao tratamento O tabagismo é baseado em um tripé de dependência – química, psicológica e comportamental. Para tratar adequadamente o vício, é preciso traba-

lhar esses três aspectos. “O tratamento é individual, mesmo quando feito em grupo. Tem que ter sensibilidade, é preciso acolher adequadamente o paciente que quer colaborar e aquele mais resistente. Não existe uma receita de bolo, cada caso é único”, diz Cristina Cantarino Gonçalves, coordenadora do Centro de Estudos para Tratamento da Dependência à Nicotina, do Instituto Nacional do Câncer (Inca), que começou suas atividades há dez anos, inicialmente tratando funcionários. Hoje, cerca de 70% do grupo são pacientes com câncer que querem largar o vício. Ela explica que na literatura internacional existe um conceito chamado “janela de oportunidades”, que é quando o paciente está mais sensível para promover uma mudança comportamental. “Esse período acontece até três meses após o diagnóstico. Por isso é preciso encaminhar o paciente o mais rápido possível.” Alguns pacientes têm a iniciativa de procurar o serviço, ou pedem ajuda para o médico. Outros precisam de um incentivo de amigos, familiares ou da equipe de saúde. Fumante desde a adolescência, Maria Aparecida de Sousa, 45 anos, moradora de São Joaquim da Barra (SP), marcou a consulta por iniciativa própria. Apesar disso, ela não compareceu. “Na segunda vez me encaixaram de manhã, antes de eu voltar para minha cidade, para garantir que eu fosse.” Maria não só tinha o vício do cigarro como também bebia e era usuária de drogas. “A médica me receitou um remédio para controlar o cigarro e a bebida. Só uso drogas quando bebo. Parei de beber, resolvi o problema com drogas”, comemora. Ela conta que no começo não foi fácil, ficava nervosa, queria fumar, sentia dores de estômago, tontura, dor de cabeça. Com o tempo os sintomas melhoraram. Hoje, se sente renovada. “Para mim foi muito importante. Melhorou minha pele, cheiro, cabelo, dentes. Estou mais disposta, me cuidando, durmo bem, como bem. Estou muito feliz.” Quem consegue completar o tratamento, como

“Existe um conceito chamado ‘janela de oportunidades’, quando o paciente está mais sensível para promover uma mudança comportamental. Esse período acontece até três meses após o diagnóstico. Por isso é preciso encaminhar o paciente o mais rápido possível”

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“Quando a gente pensa em promoção de saúde, é preciso trabalhar quatro aspectos: tabagismo, etilismo, sedentarismo e alimentação”

Maria Aparecida, não se arrepende. No entanto, o que se vê em todos os serviços é que o número de pacientes diminui conforme o tratamento avança. Em 2012, quase mil pacientes passaram pela consulta ambulatorial em Barretos. Alguns não vão à terapia de grupo, ou porque moram longe e fica difícil comparecer uma vez por semana, ou por ainda não estarem preparados para parar de fumar. “Dos mil iniciais, sobram 300. E desses 300 alguns não conseguem comprar o remédio, têm dificuldade de parar e acabam desistindo. Atualmente estamos acompanhando aproximadamente 120 pessoas”, explica Eliana. Apesar de a maioria dos pacientes, principalmente de cabeça e pescoço, apresentar o vício do cigarro e da bebida, o hospital ainda não possui um trabalho específico para enfrentar a dependência do álcool. A saída é recorrer ao suporte dos Alcoólicos Anônimos, que têm presença em todas as cidades, por menores que elas sejam. Mas, diante do diagnóstico de câncer, parece mais fácil se livrar da bebida que vencer o tabagismo. “A maioria dos meus pacientes fala que foi fácil parar de beber, mas de fumar está sendo difícil. Muitos falam do cigarro como um amigo, como se estivessem perdendo um companheiro de muitos anos”, diz ela.

Álcool também é um importante fator de risco modificável para câncer Todo mundo associa o tabagismo com o câncer. De fato, o cigarro é o primeiro fator de risco modificável para o câncer. Em segundo lugar vem o álcool, que impacta principalmente os cânceres de cabeça e pescoço, boca, faringe, laringe, cordas vocais, e os cânceres de trato gastrointestinal, esôfago, pâncreas, estômago e fígado. “O álcool é um fator de risco modificável muito importante, mas ainda pouco discutido. Alguns temas foram eleitos durante um tempo, tivemos um trabalho importantíssimo com o cigarro, e a questão do álcool ficou em segundo plano. Precisamos começar a tra-

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balhar o alcoolismo, tanto na prevenção como em pacientes que já têm um câncer. Para eles, o álcool tem uma influência direta no prognóstico e na aderência ao tratamento”, afirma Thiago Marques Fidalgo, psiquiatra responsável pelo Centro de Atendimento ao Dependente de Álcool (CADA), do Hospital A.C.Camargo, primeiro grupo a tratar a relação entre álcool e câncer no país. Cristina Cantarino concorda que a bebida também deve ser trabalhada em ações de prevenção e tratamento, e acrescenta que existem mais dois aspectos que contribuem para a saúde da população – a alimentação saudável e a atividade física. “Quando a gente pensa em promoção de saúde, é preciso trabalhar quatro aspectos: tabagismo, etilismo, sedentarismo e alimentação. Se isso acontecer de forma difusa no país, seguramente vai reduzir, e muito, todas as doenças crônicas. Segundo Thiago, o oncologista é um profissional-chave para que o programa dê certo. “Um dos primeiros trabalhos que temos feito é investir na formação do oncologista para que ele fale sobre isso com o seu paciente. Se o oncologista não perguntar e não identificar quem é o paciente com risco, esse paciente não vai chegar ao nosso serviço.” O método de acompanhamento é semelhante ao tratamento do paciente tabagista. O paciente passa por consultas semanais com o psiquiatra por pelo menos dois meses, período crítico para fazer com que o tratamento dê certo e quando é avaliada a necessidade de medicação. “No geral, cerca de 90% dos pacientes vão fazer uso de medicação. Nessas consultas semanais também é feito um trabalho de motivação”, diz. Mais dois meses com avaliações quinzenais e depois as consultas passam a ser mensais. Desde que passaram a contabilizar essa demanda, em 2011, já foram atendidos cerca de 200 pacientes. “Como o programa é recente, foi estruturado em 2012, ainda não temos a perspectiva da alta. A ideia é que esse período de acompanhamento seja por volta de um ano e meio”, diz.

O hospital também possui o Grupo de Apoio ao Tabagista (GAT), criado em 1997, o primeiro do gênero em um hospital de câncer. Enquanto o CADA é voltado apenas para o atendimento de pacientes da instituição, o GAT atende tanto pacientes como pessoas sem câncer, de fora da instituição, que vêm procurar ajuda. “Tanto o cigarro como o álcool com-

prometem a saúde, mas, se o álcool chegou ao ponto de causar um câncer, é porque a pessoa já bebe tanto, há tanto tempo, que a vida dela já se fechou em torno do vício, já perdeu emprego, família. O cigarro, não. A pessoa está trabalhando, com a família estruturada, a vida está acontecendo, com pausas a cada hora para fumar um cigarro”, explica Thiago.

Rede do Bem Capixaba Para atuar na prevenção do tabagismo e do etilismo, além da prevenção de drogas ilícitas, a Rede do Bem Capixaba tem uma proposta de trabalho baseada em dois caminhos: capacitação e mobilização da sociedade. O primeiro objetivo é capacitar o professor para trabalhar essas questões com seus alunos. Para isso, foi desenvolvido um material didático voltado para crianças do primeiro ao quinto ano do ensino fundamental. São dois livros, um para o aluno e outro para o professor, com estratégias lúdicas, brincadeiras e jogos para realizar a conscientização e prevenção das crianças sobre álcool, cigarro e outras drogas desde o primeiro ano. “Nós fizemos um trabalho preliminar para saber a porcentagem das crianças com familiares tabagistas e etilistas. E descobrimos que cerca de 50% das crianças convivem com um fumante em casa, e 60% com um familiar que faz uso do álcool. Então a criança já está exposta ao tabaco e ao álcool dentro de casa. Não há razão para a escola esperar a adolescência para falar sobre isso”, explica Adriana Madeira, professora da Universidade Federal do Espírito Santo (UFES) e idealizadora do projeto. O segundo objetivo da Rede do Bem Capixaba é a organização da sociedade civil. A proposta é que cada entidade (igreja, polícia, Alcoólicos Anônimos, maçonaria, rotary) colabore com uma ou duas ações anuais dentro da Rede do Bem. Como são muitas entidades e as cidades muitas vezes são pequenas, é possível ter uma quantidade considerável de ações de prevenção durante o ano. O gerenciamento das atividades é feito pelas prefeituras dos municípios. “É um modelo que está começando em cidades pequenas, mas pode ser feito em cidades maiores também”, afirma Adriana.

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Divulgação

curtas

Brasileiros desenvolvem nanomateriais radioterápicos para combate ao câncer Geralmente aplicada no combate ao câncer de próstata, a braquiterapia é um tratamento que dispensa cirurgia, diminuindo o risco de efeitos colaterais como incontinência urinária e disfunção erétil. Apesar de já estar difundida em diversos países, no Brasil sua utilização ainda é restrita em razão do seu alto custo. Agora, um trabalho pioneiro no Brasil poderá facilitar o acesso público ao tratamento de câncer por braquiterapia. Os responsáveis pelo projeto são o professor Koiti Araki, do Laboratório de Química Supramolecular e Nanotecnologia (LQSN) do Instituo de Química da USP (IQ), e Maria Elisa Rostelato, do Centro de Tecnologia das Radiações (CTR) do Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (Ipen), autarquia estadual associada à USP. O método consiste no implante do material radioativo iodo125, depositado em fios de prata e encapsulado em um envólucro de titânio (cerca de 4,5 mm x 0,8 mm), chamados de sementes, diretamente no tumor do paciente. Os valores envolvidos (36 e 40 dólares por semente, sendo que cada paciente demanda de 80 a 120 sementes) fazem com que o Sistema Único de Saúde (SUS) não ofereça o tratamento por braquiterapia. Com o processo de produção nacional de sementes já em fase de testes – são fabricados lotes submetidos a um controle de qualidade seguindo normais internacionais –, Maria Elisa espera que o governo inclua a braquiterapia com sementes de iodo-125 no rol de serviços dos SUS. “Enquanto atualmente no Brasil são utilizadas cerca de 3,8 mil sementes por mês, a projeção é de que, com o material sendo fabricado no país, a demanda atinja 8 mil sementes mensais, e o valor de cada uma seria consideravelmente reduzido”, diz. A fabricação do material em escala comercializável deve começar no final de 2014.

Marcadores para tratamento com sunitinibe em câncer renal de células claras De acordo com um estudo apresentado no 28º Congresso Anual da European Association of Urology (EAU), em Milão, marcadores como CA9, CD31, CD34 e VEGFR1/2 nos tumores primários podem servir como indicadores de uma boa resposta ao tratamento com sunitinibe em doentes com carcinoma renal de células claras metastático (ccRCC). “A inativação do gene von Hippel-Lindau (VHL) é um evento comum em ccRCC e finalmente leva à indução do HIF1 de genesalvo, tais como CA9 e VEGF”, disseram os autores. “Os receptores de VEGF e PDGF também desempenham um papel importante na angiogênese, que é refletida pela densidade de microvasos (MVD).” O inibidor da tirosina quinase (TKI) sunitinibe tem como alvo, entre outros, os receptores de VEGF e PDGF e atualmente é uma das opções de tratamento padrão para ccRCC metastático. No estudo, os tumores primários de pacientes com ccRCC, que depois foram tratados com sunitinibe, foram usados para análises de biomarcadores. Durante o estudo, o DNA foi isolado a partir de amostras criopreservadas do tumor de 20 pacientes com ccRCC para o número de cópias e análises de mutações VHL. Análises de microarrays foram preparadas a partir de 42 amostras de tecidos renais malignas e não malignas embebidas em parafina. A coloração imuno-histoquímica de BVS, CA9, PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, CD31 e CD34 foi avaliada por um sistema de pontuação, incluindo intensidade da coloração e a porcentagem de células coradas do tumor. A taxa de resposta objetiva foi avaliada de acordo com os critérios RECIST após 3, 6, 9 meses e último relatório (12-54 meses) de tratamento com sunitinibe. Perda do número de cópias e mutação de VHL foram observadas em 60% e 50%, respectivamente, com 40% dos casos apresentando ambas as mudanças de VHL. Essas alterações no gene VHL foram acompanhadas por uma redução da coloração da proteína BVS e um aumento da pontuação CA9. Depois de 9 meses, 45% dos pacientes responderam ao tratamento com sunitinibe. A sua resposta foi associada com baixo grau de tumor primário Fuhrman (p <0,05). A coloração vessel de VEGFR1/2 foi elevada em pacientes com uma resposta após último relatório. Os pacientes com uma resposta após 6 meses apresentaram um aumento da coloração MVD e CA9 no tumor primário (p <0,05), e sua mediana de sobrevida livre de progressão estimada (12 meses versus 8 meses, p <0,001) e mediana da sobrevida global (45 meses vs 21 meses, p <0,001) foram maiores do que para os não respondentes. O CA9 alto e um baixo PDGFR estão associados a uma maior sobrevida global (p,0,01). Fonte: Medical News Today

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Proteína Siah2 relacionada a câncer de próstata resistente à castração

Terapias hormonais podem ajudar a controlar o câncer de próstata avançado por um tempo. No entanto, para a maioria dos homens, em algum momento o câncer de próstata eventualmente para de responder ao tratamento hormonal adicional. Nessa fase a doença é denominada andrógeno-insensível ou resistente à castração. Em um estudo publicado em março na revista Cancer Cell, uma equipe liderada por pesquisadores da Sanford-Burnham Medical Research Institute encontrou um mecanismo em células andrógeno-insensíveis que lhes permite sobreviver ao tratamento. Eles descobriram que uma proteína chamada Siah2 mantém uma porção de receptores androgênicos constantemente ativos nas células cancerosas da próstata. Receptores de andrógenos são sensores que recebem e respondem ao hormônio andrógeno e desempenham um papel crítico no desenvolvimento e na progressão do câncer de próstata. Com base nessa nova informação, Siah2 poderia ser um biomarcador promissor para controlar a resposta de um paciente com câncer de próstata à terapia. A inibição da interação do Siah2 com o receptor androgênico pode também proporcionar um novo método para a ressensibilização de tumores de próstata resistentes à castração para a terapia hormonal. “Tumores de próstata se tornam resistentes à castração se utilizando de diversas formas de modificar o receptor de andrógeno para se tornar constantemente ativo. Nesse estudo, demonstramos como isso acontece através de um mecanismo previamente desconhecido orquestrado por Siah2. Surpreendentemente, verifica-se que apenas uma fração de todos os receptores de andrógenos é al-

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terada em tumores resistentes à castração”, afirmou Ze'ev Ronai, diretor associado do Sanford-Burnham, diretor científico do Instituto La Jolla Campus e autor sênior do estudo. Normalmente, os receptores de andrógenos são mantidos em xeque por um inibidor chamado NCOR1. Esse estudo revelou que, em tumores de próstata resistentes à castração, Siah2 marca o receptor de andrógeno NCRO1 para a degradação. Isso permite a mudança do receptor de andrógeno de inativo para o estado ativo. Como resultado, as células de câncer da próstata produzem mais receptores andrógenos ativos, que as tornam resistentes à terapia hormonal. Para avaliar se Siah2 desempenha o mesmo papel no câncer de próstata resistente à castração como haviam observado no laboratório, foram utilizadas amostras fornecidas por colaboradores do Vancouver Prostate Centre da University of British Columbia. A equipe determinou que os tumores humanos de próstata resistentes à castração têm níveis anormalmente elevados de Siah2 e selecionam os alvos receptores de andrógeno. Ronai e sua equipe também analisaram o que acontece quando eles inibem a Siah2. Para isso, utilizaram três diferentes modelos animais. Em cada caso, a inibição da Siah2 restaurou a sensibilidade de tumores da próstata à terapia hormonal. Com Siah2 fora de cena, os tumores de próstata regrediram durante a terapia hormonal. “Nós vemos Siah2 não só como um biomarcador – uma forma de acompanhar o desenvolvimento e progressão da castração de resistência –, mas também como um potencial alvo terapêutico para o câncer de próstata”, explicou Jianfei Qi, cientista da equipe do laboratório de Ronai e primeiro autor do paper.

Resultados do BRIGHT (estudo investigacional de bendamustina mais rituximabe em linfoma não-Hodgkin) suportam o uso de bendamustina (Treanda, Cephalon) + rituximabe (BR) no tratamento de primeira linha do linfoma nãoHodgkin avançado indolente (NHL) ou linfoma de células do manto (MCL). O ensaio de fase III descobriu que a BR não foi inferior aos padrões de cuidado, R-CVP (rituximabe, ciclofosfamida, vincristina e prednisona) e R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona). BR também causou menos alopecia e neuropatia. Ian Flinn, diretor do Programa de Pesquisa de Malignidades Hematológicas no Sarah Cannon Research Institute, em Nashville, Tennessee, apresentou os resultados na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH, estudo 902). De acordo com Joshua Brody, professor assistente de hematologia e oncologia médica na Mount Sinai School of Medicine, em Nova York, que não esteve envolvido na pesquisa, o BRIGHT “é extremamente importante” e confirma os resultados do grupo alemão de estudo de linfomas indolentes (STiL) NHL trial. “O estudo STiL, apresentado por Mathias Rummel na ASH 2009 e atualizado na ASCO 2012, foi o primeiro grande estudo randomizado a mostrar que a BR é tão eficaz ou, possivelmente, melhor do que o regime R-CHOP e, aparentemente, mais bem tolerada em alguns aspectos importantes. O uso de BR aumentou significativamente em 2010 depois que os dados foram apresentados, apesar de o estudo ainda não ter sido publicado em um periódico peer-reviewed para análise mais aprofundada”, disse Brody. “Pessoalmente, nossa prática clínica mudou naquele momento e passamos a incorporar BR para a maioria dos nossos pacientes que poderiam ter recebido previamente R-CHOP ou R-CVP, e estamos satisfeitos com os resultados.” O BRIGHT incluiu pacientes com NHL indolente ou MCL que não tinham recebido nenhum tratamento anterior, tinham 18 anos ou mais e satisfaziam ao critério de necessidade de tratamento. Os doentes tinham doença CD20-positivo, uma performance status ECOG de 0 a 2, e estágio Ann Arbor não inferior a 11. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para R-CHOP/BR ou R-CVP/BR. A análise incluiu 213 pacientes que receberam BR e 206 pacientes que receberam R-CHOP ou R-CVP. A taxa de remissão completa foi de 31% no braço de bendamustina em comparação com 25% no braço R-CHOP/R-CVP, com uma não inferioridade P-value de 0,0225. O P-value para determinar a superioridade não alcançou significância estatística (P = 0,1269). A taxa de resposta parcial foi de 65% no braço bendamustina e 66% no grupo de terapia padrão. BR foi associada a uma maior incidência de náuseas e vômitos, febre, arrepios, hipersensibilidade a fármacos, diminuição do apetite, erupção cutânea e pruridos. R-CHOP e R-CVP foram associados a uma maior incidência de constipação, parestesia, neuropatia periférica e alopecia. R-CHOP foi associado a uma maior incidência de neutropenia febril e inflamação das mucosas.

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Iscom

Estudo BRIGHT confirma eficácia da bendamustina + rituximabe como primeira linha de linfoma não-Hodgkin e tumor de células do manto

Braçadeiras reduzem o risco de complicação após mastectomia A mastectomia (remoção da mama) é uma técnica utilizada em alguns casos de câncer de mama, quando a doença já passou dos estágios iniciais. Estima-se que cerca de 20% das pacientes submetidas à mastectomia corram risco de complicações pós-cirúrgicas. É comum haver inchaço e dor enquanto as pacientes estão em recuperação. O risco maior está na evolução do quadro para deformidades, o que torna o tratamento longo e complexo. Utilizadas em caso de mastectomia seguida ou não de radioterapia, e em casos de linfedemas discretos, moderados e leves, as braçadeiras de compressão graduada Sigvaris Advance possuem silicone respirável, material bacteriostático e termorregulador, e oferecem compressão graduada de 20-30mmHg. Elas ajudam a evitar complicações em casos de mastectomia, e podem ser usadas com outras medidas terapêuticas, como drenagem linfática e exercícios.

Realizar ou não o esvaziamento axilar em pacientes com micrometástases linfonodo sentinela (IBCSG 23-01): estudo randomizado controlado fase 3 Para pacientes com câncer de mama e metástases no linfonodo sentinela, o esvaziamento axilar tem sido o tratamento padrão. No entanto, para pacientes com pouco envolvimento do linfonodo sentinela o esvaziamento axilar pode ser desnecessário. O estudo IBCSG 23-01 procura determinar se o não esvaziamento axilar tem performance de não inferioridade em relação ao esvaziamento axilar em pacientes com um ou mais linfonodos sentinela micrometastáticos (≤ 2 mm) e tumor de no máximo 5 centímetros. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, de fase 3, os pacientes eram elegíveis se tivessem linfonodo axilar clinicamente não palpável e um tumor primário de 5 centímetros ou menos e que, após a biópsia dos sentinela, tivessem um ou mais linfonodos micrometastáticos (≤ 2 mm) sem extensão extracapsular. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente (ratio 1:1) para realizar ou não o esvaziamento axilar. A randomização foi estratificada por centro e status menopausal. O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença. A não inferioridade foi definida com hazard ratio (HR) de menos de 1,25 para o não esvaziamento axilar versus o esvaziamento axilar, e a análise considerou a intenção de tratar. No período entre 1 de abril de 2001 e 28 de fevereiro de 2010, 464 pacientes foram aleatoriamente designados para esvaziamento axilar e 467 pacientes para o grupo de não esvaziamento axilar. Após um seguimento médio de 5 anos foram registrados 69 eventos de sobrevida livre de doença no grupo de esvaziamento axilar e 55 eventos no grupo que não foi submetido ao esvaziamento axilar. Eventos de câncer de mama foram registrados em 48 pacientes com esvaziamento axilar e em 47 no grupo que não esvaziou a axila (dez recidivas locais no grupo do esvaziamento axilar e oito no grupo de não esvaziamento axilar; três e nove tipos de câncer de mama contralateral; uma e nove recidivas regionais; e 34 e 25 recidivas distantes, respectivamente). Outros eventos foram registrados em 21 pacientes do grupo de esvaziamento axilar e em oito no grupo de não esvaziamento axilar, como a ocorrência de segunda neoplasia e mortes não relacionadas ao câncer. Em cinco anos, as taxas de sobrevida livre de doença foram de 87,8% no grupo sem esvaziamento axilar (95% CI) e 84,4% no grupo com esvaziamento axilar (HR sem esvaziamento axilar vs esvaziamento axilar de 0,78;95% CI, não inferioridade p=0,0042). O estudo concluiu que o esvaziamento axilar pode ser evitado em pacientes com câncer de mama em estágio inicial e envolvimento limitado do linfonodo sentinela, eliminando assim as complicações da cirurgia axilar com nenhum efeito adverso na sobrevida dos pacientes. Esse estudo está registrado como ClinicalTrials.gov, NCT00072293. Fonte: The Lancet

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Onco& maio/junho 2013

mundo virtual

Onco& recomenda A seção Mundo Virtual ajuda a selecionar o que é ou não relevante e confiável na internet. A cada edição, sites e aplicativos sobre oncologia voltados tanto para médicos, com novidades e informações sobre a área, como para pacientes, com dicas de prevenção e assistência ao doente.

Aplicativo ajuda médicos a explicar o câncer a seus pacientes

Prevenção e tratamento de reações cutâneas em pacientes com câncer

• https://itunes.apple.com/br/app/atlas-oncologia/ id538877789?mt=8

• www.manejodatoxicidadecutanea.com.br

Uma enciclopédia com imagens em alta qualidade para auxiliar médicos a explicar a seus pacientes a atuação do câncer no organismo em seus diferentes estágios. Desenvolvido pela Novartis, por meio do seu programa de educação médica continuada, o Atlas Oncologia e Câncer Renal é um aplicativo em português, disponível para iPhone e iPad, destinado a médicos e profissionais da saúde envolvidos no diagnóstico e tratamento do câncer. Com informações sobre diversos tipos de câncer, como o de mama, rim e pulmão, por exemplo, o aplicativo traz infográficos que facilitam o entendimento da doença e do tratamento, dispõe de ferramenta de busca e é dividido em três grandes seções: As bases biológicas e moleculares do câncer, Oncologia clínica e Tratamento oncológico. O conteúdo médico é apresentado por meio de ilustrações do corpo humano que podem ser salvas para utilização em uma aula ou apresentação, ou até enviadas diretamente do app para qualquer e-mail. O download pode ser feito gratuitamente na App Store, direto no aparelho.

Um novo portal traz orientações para a prevenção e o tratamento das reações de pele em pacientes submetidos a terapias com inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), classe de medicamentos da qual fazem parte os anticorpos monoclonais, que controlam a proliferação das células cancerígenas e contribuem na redução do tumor. As reações, como rash acneiforme, prurido, xerose e paroníquia, pioram a qualidade de vida do paciente e podem levar a atrasos, interrupções e reduções na intensidade do tratamento. O manejo precoce e adequado do paciente pode reduzir significativamente a incidência e a gravidade dessas reações. Criada pela Merck Serono, a ferramenta oferece aos médicos material científico, fontes bibliográficas sobre fisiopatologia e tratamento dos eventos adversos cutâneos, orientações sobre radiodermatite e algoritmos de tratamento dos eventos dermatológicos mais comuns. O site possibilita ainda gerar e imprimir, com base nos algoritmos, um receituário médico de acordo com o nível de gravidade das lesões.

Também conhece sites interessantes sobre oncologia? Mande sua sugestão para contato@revistaonco.com.br

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acontece

Fique por dentro dos congressos, simpósios, encontros de atualização e outros tantos eventos do mundo da oncologia. Confira aqui o que foi destaque:

Divulgação

II Fórum Regional de Discussão de Políticas de Saúde – Rio de Janeiro Organizado pelo Instituto Oncoguia, o II Fórum Regional de Discussão de Políticas de Saúde em Oncologia aconteceu em 14 de março, no Rio de Janeiro, gerando importantes debates sobre a atenção oncológica no estado. O evento contou com a participação de diversos agentes da oncologia carioca, que revelaram dados alarmantes sobre as políticas públicas para o câncer no Rio de Janeiro. Entre os temas debatidos, a falta de um sistema de regulação da assistência ao paciente com câncer mostra que o estado não tem uma metodologia formal, organizada, para mediar o caminho do paciente dentro do Sistema Único de Saúde (SUS), deixando vazios de assistência entre o cuidado da saúde, o diagnóstico do câncer e o início do tratamento. Outros debates importantes foram o acesso ao tratamento rápido e de qualidade como saída à judicialização, a inclusão da quimioterapia oral no rol de procedimentos da ANS e os direitos do paciente com câncer. Na foto, da esquerda para a direita: Suzana de Queiroz Alves, da Defensoria Pública Federal de Saúde do Rio de Janeiro; Tiago Farina Matos, diretor jurídico do Instituto Oncoguia; Carlos Manoel Mendonça de Araújo, ex-presidente da Sociedade Brasileira de Radioterapia; Carlos José de Andrade, chefe da oncologia do INCA; Luciana Holtz, presidente do Instituto Oncoguia e Rafael Kaliks, diretor científico do Instituto.

Divulgação

7ª Conferência Brasileira de Câncer de Mama/Enfoque San Antonio 2012 O Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM) promoveu nos dias 1º e 2 de março, em São Paulo, a 7ª edição do evento científico Conferência Brasileira de Câncer de Mama / Enfoque San Antonio 2012, que contou com a participação de cerca de 500 profissionais entre oncologistas clínicos, mastologistas, radiologistas e patologistas envolvidos no tratamento do câncer de mama.O evento teve como foco os principais trabalhos apresentados na 35ª Reunião Anual de Câncer de Mama de San Antonio nos Estados Unidos, seguidos de discussão de casos clínicos. Entre os palestrantes, destaque para os convidados internacionais Giuseppe Viale, da Universidade de Medicina de Milão, Itália; Fabrice Andre, do Instituto Gustave Roussy – Villejuif, França; além dos norte-americanos Thomas Buchholz e Kelly Hunt, especialistas do MD Anderson Cancer Center. Na ocasião também aconteceu a cerimônia de premiação da 2ª edição do Prêmio Roche em Câncer de Mama. Na foto, da esquerda para a direita: Dr Thomas Buchholz, radioterapeuta da Universidade do Texas MD Anderson Câncer Center; Sergio Simon, diretor-presidente do GBECAM; Fabrice Andre, oncologista do Instituto Gustave Roussy; Giuseppe Viale, patologista da Universidade de Milão/Itália; José Bines, diretor científico do GBECAM e Max Mano, chefe do Grupo de Câncer de Mama do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP).

Onco& maio/junho 2013

calendário 2013

Evento

Data

Local

Informações

ABC do Câncer: Abordagens para o Controle do Câncer (Brasil)

1 a 31 de maio

Rio de Janeiro, RJ

www1.inca.gov.br/ie_eventos/Evento/ ficha-inscricao2.html

I Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica

3 e 4 de maio

Cumbuco, CE

sponcologia.pt/archives/2233

Seminários Regionais Sobrafo – Porto Alegre

4 de maio

Porto Alegre, RS

www.sobrafo.org.br

V Simpósio Internacional de Atualização em Câncer da Tireoide

10 e 11 de maio

Rio de Janeiro, RJ

www1.inca.gov.br/ie_eventos/

Simpósio Pan-Americano de Câncer de Mama e Simpósio Internacional de Mastologia 2013

10 e 11 de maio

Rio de Janeiro, RJ

www.jzbrasil.com/congressos/ simrio/index.htm

XII Congresso Brasileiro de Psico-Oncologia

15 a 18 de maio

Belo Horizonte, MG

www.sbpo.org.br

Goiania Breast Cancer Symposium 2013 – GBCS2013

23 a 25 de maio

Goiânia, GO

gbcs.net.br/gbcs/principal.asp

III Fórum Regional de Discussão de Políticas Públicas em Oncologia

24 de maio

Curitiba, PR

www.oncoguia.org.br/eventos /forumcuritiba2013/

Workshop GPR Academy Global Postlaryngectomy Rehabilitation Academy

24 e 25 de maio

Rio de Janeiro, RJ

www1.inca.gov.br/ie_eventos/

ASCO 2013

31 de maio a 4 de junho

Chicago, EUA

http://chicago2013.asco.org/

VIII Conferência de Onco-Hematologia

6 a 8 de junho

São Paulo, SP

www.abrale.org.br

Next Frontiers to Cure Cancer – Integrating Science and Patient Care

13 a 15 de junho

São Paulo, SP

www.accamargo.org.br/evento-detalhe/ next-frontiers-to-cure-cancer/82

V Congresso Brasileiro de Nutrição Integrada (CBNI) e Ganepão 2013

19 a 22 de junho

São Paulo, SP

www.ganepao.com.br

10th International Gastric Cancer Congress

19 a 22 de junho

Verona, Itália

www.10igcc.com/

V Board Review – Curso de Revisão em Oncologia Clínica

20 a 22 de junho

São Paulo, SP

www.einstein.br/Ensino/eventos

I Congresso Multidisciplinar em Oncologia do Instituto do Câncer do Hospital Mãe de Deus

21 e 22 de junho

Porto Alegre, RS

www.icmd2013.com.br

Jornada Pós-ASCO 2013 – SBOC RJ

21 e 22 de junho

Rio de Janeiro, RJ

2010.interevent.com.br

VII Board Review – Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia/II Simpósio de Oncologia Molecular e Medicina Personalizada

26 a 28 de junho

São Paulo, SP

www.einstein.br

Calendário de eventos de 2013 completo e atualizado:

58 maio/junho 2013

Onco&