Onco&Uro ed. 02 by Revista Onco&

abril/setembro 2014 • Ano 1 • nº 2

Câncer de próstata, a lacuna entre o diagnóstico e a tomada de decisão Entrevista

Diogo A. Bastos, a experiência no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Apoio exclusivo:

Mercado

Inclusão de drogas orais no rol da ANS

Patologia

Graduação de Gleason e diagnóstico precoce

Doença localizada Dilema: vigilância ativa versus cirurgia

Istockphotos

abril/setembro 2014 • Ano 1 • nº 2

Câncer de próstata, a lacuna entre o diagnóstico e a tomada de decisão Entrevista

Diogo A. Bastos, a experiência no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Mercado

Inclusão de drogas orais no rol da ANS

Patologia

Graduação de Gleason e diagnóstico precoce

Doença localizada Dilema: vigilância ativa versus cirurgia

Apoio exclusivo:

O entusiasmo que nos ajuda a sonhar soluções

inda é pequeno o número de médicos brasileiros que têm a oportunidade de estudar fora do país. Questões como financiamento e, especialmente, dificuldades com o idioma fazem com que muitos profissionais desistam do sonho de ser fellow em centros de referência em outras partes do mundo. Pois o entusiasmo de Diogo Assed Bastos, que foi advanced fellow no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, mostra que todo o esforço vale a pena. Após se submeter a uma bateria de exames e provas práticas para validar seu diploma de médico nos Estados Unidos e a uma série de entrevistas para ser aceito no programa, Bastos teve o privilégio de conhecer profissionais cujos nomes nos são familiares apenas das revistas científicas, pôde acompanhar de perto o desenvolvimento de pesquisas de ponta e voltou ao Brasil com os sonhos renovados e a certeza de que irá fazer um bom trabalho. Viajar é definitivamente uma boa receita para arejar os ânimos e ajudar na busca de soluções para os desafios que nos cercam. E veja que não são poucos. A nossa reportagem de capa é uma mostra disso: a controvérsia no rastreamento do câncer de próstata,

a partir da união de toque retal e PSA, é um desses temas que merecem reflexão, especialmente em tempos de profundas mudanças, onde medicamentos, alterações nas políticas governamentais e novos testes prometem auxiliar na melhor tomada de decisão clínica em benefício de cada paciente. Benefício este que pode vir em melhor sobrevida, mas também em melhor qualidade de vida, como nos alerta Luciana Holtz, presidente do Instituto Oncoguia, sobre a necessidade de um atendimento mais atencioso e acolhedor. É sobre esses desafios – os que vêm de fora, da urgência do aprimoramento técnico, das descobertas científicas, e os que vêm de dentro, da necessidade do investimento pessoal no contato com o paciente, na humanização do tratamento –, que trata a segunda edição da Onco&Uro.

Boa leitura!

Simone Simon * Publisher Contato: simone@iasoeditora.com.br

Ano 1 • número 2 • abril/setembro 2014

Publisher: Simone Simon

Revisão: Patrícia Villas Bôas Cueva

Canais de Comunicação:

simone@iasoeditora.com.br Colaboraram nesta edição: Editorial: Regiane de Oliveira (MTb 35.749/SP) 100 95 75

regiane@iasoeditora.com.br Editora adjunta: Ruth Helena Bellinghini

Marcus V. Sadi, David J. Cohen, Vitor Buonfiglio, Carlos Dzik,

www.iasoeditora.com.br

Donato Callegaro Filho, Óren Smaletz,

Redação: (11) 2478-6985 | Comercial: (21) 3798-1437

Emílio Marcelo Pereira, Moura Leite Neto

ruth@iasoeditora.com.br Apoio Exclusivo: Subeditor: Gabriel Ferreira

25 5 0

gabriel@iasoeditora.com.br

A revista Onco&Uro é uma publicação semestral da Iaso Editora com apoio exclusivo da Astellas Farma. Tem como objetivo a atualização do médico oncologista clínico, urologista, radioterapeuta, patologista, entre outros, em temas relacionados ao câncer geniturinário. De circulação nacional e gratuita por todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista.

Direção de arte/Prepress: Ione Franco ione@iasoeditora.com.br

www.astellasfarma.com.br

Impressão: Ipsis Gráfica Editora S.A | Tiragem: 3 mil

Onco&Uro abril/setembro 2014

sumário

entrevista

capa

O desafio de preencher a lacuna entre o diagnóstico e a tomada de decisão

doença localizada

Vigilância ativa versus cirurgia Marcus V. Sadi, David J. Cohen , Vitor Buonfiglio

tramento hormonal

Câncer de próstata resistente à castração: uma doença ainda hormônio-sensível Carlos Dzik

patologia

Importância do diagnóstico precoce e do sistema de graduação de Gleason Emílio Marcelo Pereira

pesquisa clínica

Câncer de próstata metastático resistente à castração: novo cenário terapêutico para pacientes assintomáticos ou oligoassintomáticos Donato Callegaro Filho, Óren Smaletz

mercado

Inclusão de drogas orais no rol de procedimentos da ANS é avanço importante para democratização dos tratamentos

paciente em foco

Porque você, médico, também não está sozinho Informação faz a diferença nos cuidados com a saúde do homem

aconteceu

Acompanhe o que foi destaque na agenda da uro-oncologia

abril/setembro 2014 Onco&Uro

Diogo Assed Bastos conta sua experiência como advanced fellow no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, nos Estados Unidos

entrevista

Quando o conhecimento vem na bagagem Diogo Assed Bastos divide sua experiência como advanced fellow no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Por Ruth Helena Bellinghini

Nova York. E passar Times Square, trabalhando de segunda a domingo. O oncologista Diogo Assed Bastos, 33 anos, integrante do centro de oncologia do Hospital Sírio-Libanês e do grupo de tumores urológicos no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) fez exatamente isso. Para realizar o sonho de completar sua formação numa instituição internacional de ponta, Bastos se submeteu a uma bateria de exames e provas práticas para validar seu diploma de médico nos Estados Unidos e a uma série de entrevistas para ser aceito como advanced fellow no Memorial SloanKettering Cancer Center. “Foi uma experiência única atuar e aprender numa instituição como o MSKCC, com tradição no tratamento e pesquisa do câncer. Meus amigos iam me visitar e nem acreditavam quando eu recusava convites para sair, porque preferia ir para o hospital atualizar prontuários e estudar. A prática médica em dois hospitais brasileiros de ponta facilitou sua adaptação à rotina do Sloan-Kettering, mas Assed Bastos não deixou de observar grandes diferenças, entre elas a alta especialização dos colegas americanos. “São médicos superespecializados que cuidam de uma doença só, do magine viver um ano em

Divulgação

os primeiros meses sem pôr os pés na

Diogo Assed Bastos * Médico do Centro de Oncologia do HSL e do Icesp

Contato: diogo.bastos@hsl.org.br

câncer de bexiga, ou de próstata, ou de rim ou de testículo.” Essa experiência de um ano deixou marcas profundas no especialista, que pretende continuar a trabalhar com pesquisa clínica no Brasil, a despeito de todas as dificuldades e da monumental burocracia.

Onco&Uro – O que o fez buscar um fellowship no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center? Diogo Assed Bastos – Desde o início da minha formação, sempre tive como objetivo completar minha especialização em um centro internacional de referência no tratamento de câncer. O Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nova York é um dos principais centros de câncer do mundo e um dos maiores centros em pesquisa e tratamento de cânceres urológicos. O Hospital Sírio-Libanês (HSL) foi fundamental na minha decisão de fazer a especialização no exterior. Desde a residência em oncologia há um estímulo à busca de novos conhecimentos e desafios, inclusive com estágio no exterior como parte formal do programa de residência. Posteriormente, após uma discussão de áreas de interesse para subespecialização em oncologia, tive todo o suOnco&Uro abril/setembro 2014

“Foi uma experiência única atuar e aprender numa instituição como o MSKCC, com tradição no tratamento e pesquisa do câncer. Meus amigos iam me visitar e nem acreditavam quando eu recusava convites para sair, porque preferia ir para o hospital atualizar prontuários e estudar”

porte do HSL para a realização do fellowship no MSKCC. A experiência de trabalhar tanto na parte clínica quanto em pesquisa em um dos maiores centros oncológicos do mundo foi única e certamente contribuiu para a minha formação. Após essa experiência adquirida, espero poder contribuir no cuidado de pacientes e também no desenvolvimento de projetos de pesquisa em uro-oncologia.

Onco&Uro – Como foi o processo de seleção?

Diogo Assed Bastos – O processo de seleção ocorreu gradualmente na medida em que há a necessidade de realizar de uma série de provas teóricas e práticas para a validação do diploma médico nos Estados Unidos. Posteriormente há uma etapa de entrevistas que culminaram na minha aceitação para a posição de advanced fellow in genitourinary oncology no departamento de medicina do MSKCC. Durante todo o processo, tive o apoio do centro de oncologia do Hospital Sírio-Libanês, através de um programa de cooperação institucional estabelecido pelas duas instituições.

Onco&Uro – Foi difícil esse processo de validação do diploma? Diogo Assed Bastos – O processo para se obter a licença para realizar cuidado clínico com os pacientes nos EUA é longo e complexo – envolve provas de conhecimento de medicina em etapas sucessivas, incluindo conhecimentos médicos básicos, casos clínicos e uma prova prática somente realizada nos EUA e com avaliação concomitante de proficiência da língua inglesa. E, claro, há uma exigência de comprovação de todos os documentos relacionados a graduação em medicina. Mas vale a pena. Onco&Uro – Quais as diferenças mais marcantes na parte clínica entre sua experiência de trabalhar no HSL e no Icesp, que são

abril/setembro 2014 Onco&Uro

hospitais de ponta, e o que encontrou no Sloan-Kettering?

Diogo Assed Bastos – Em termos de cuidado clínico do paciente oncológico, as diferenças são muito pequenas quando se compara o MSKCC com um hospital de grande porte como o Sírio-Libanês, onde existe tecnologia de ponta e profissionais altamente capacitados. Dessa forma, a minha adaptação no MSKCC em termos de cuidado clínico de pacientes foi bem tranquila. A grande diferença ocorre em termos de pesquisa, já que o MSKCC tem grande vocação e tradição em pesquisa básica e clínica, que é o que estamos tentando desenvolver cada vez mais no Sírio-Libanês e no Icesp, onde já temos um grupo multidisciplinar voltado para o planejamento desse tipo de estudo. Onco&Uro – Quais os conhecimentos mais importantes trazidos na bagagem que vão ajudá-lo a mudar o cuidado com o paciente? Diogo Assed Bastos – Acredito que o grande objetivo de programas de treinamento clínico e de pesquisa em uma subespecialidade é capacitar o profissional a desempenhar sua função com maior conhecimento e experiência, o que pode se refletir em melhor cuidado clínico dos seus pacientes. Minha prioridade é sempre essa, cuidar cada vez melhor dos meus pacientes. Onco&Uro – Como foi o seu trabalho de pesquisa no MSKCC?

Diogo Assed Bastos – No MSKCC, além da parte clínica de tratamento de pacientes com tumores urológicos, tive a oportunidade de desenvolver projetos de pesquisa eminentemente clínicos (que era essencialmente meu objetivo) e também de ter contato com diversos protocolos de pesquisa em andamento e/ou em desenvolvimento. Certamente foi uma experiência única e que pretendo utilizar para desenvolver projetos de pesquisa clínica na área de uro-oncologia tanto no Sírio-Libanês quanto no Icesp.

Onco&Uro – O que mais o impressionou na pesquisa clínica do MSKCC?

Diogo Assed Bastos – No MSKCC trabalham grandes especialistas, cujos trabalhos você lê no New England Journal of Medicine, por exemplo. Você está ali conversando e trocando ideias com pessoas cujo trabalho você acompanhava à distância. Como fellow, você acaba participando de estudos em andamento, sobre novas drogas, por exemplo. Fiz alguns trabalhos retrospectivos também, avaliando pacientes com subtipo raro de câncer de rim não células claras, tratado com inibidor de mTOR. Onco&Uro – Também trabalhou com câncer

Onco&Uro – Como funciona a pesquisa clínica no MSKCC? Diogo Assed Bastos – O MSKCC trabalha com testes clínicos de novos medicamentos em fase 1, 2 e 3, e os ambulatórios têm uma lista com todos os estudos em andamento com os respectivos critérios de elegibilidade. Você atende o paciente no ambulatório e no mesmo corredor está a sala onde ficam os grupos de pesquisadores. É só entrar e contar que você tem um paciente com esse ou aquele câncer e verificar para quais protocolos ele é elegível. Há uma lousa enorme na parede com todos os protocolos em andamento e as características dos pacientes. A avaliação começa na hora.

de testículo, não?

Onco&Uro – É difícil convencer esses paDiogo Assed Bastos – Toda segunda-feira eu só atendia pacientes com câncer de testículo. Acho que vi mais pacientes com esse tipo de câncer em um ano do que a maioria dos médicos vê a vida inteira... Levamos meses desenvolvendo um protocolo para comparar os efeitos dos dois tipos de quimioterapia empregados no tratamento da forma mais agressiva desse câncer. Gostaria muito de desenvolver trabalho semelhante aqui no Brasil. Onco&Uro – Por que esse interesse? Há aumento no número de casos?

Diogo Assed Bastos – O câncer de testículo responde por apenas 1% dos tumores sólidos que afligem os homens, mas o problema é a faixa etária em que ele aparece, entre os 15 e 35 anos, homens jovens, em idade reprodutiva. É o tumor sólido mais curável que existe, mesmo quando há metástases. O caso do ex-ciclista Lance Armstrong ilustra bem isso: ele teve metástases no cérebro, pulmões e abdômen e, após o tratamento, voltou a treinar e competir. Mas é um câncer que pode levar a óbito. Pessoalmente, tenho enorme satisfação de cuidar do paciente que chega bastante debilitado, com câncer avançado, e vê-lo curado.

cientes a participar de um protocolo de pesquisa?

Diogo Assed Bastos – O paciente que procura o MSKCC está em busca de algo a mais em seu tratamento, mas mesmo assim é necessário que esteja muito motivado para participar, por exemplo, de um teste clínico de fase 1, em que se verifica apenas a segurança da nova droga. Mas é sempre importante destacar que o médico, quando oferece essa possibilidade para um paciente, tem de pensar sempre no que é melhor para o doente, esclarecer os riscos, os efeitos colaterais, as vantagens de participar de um teste clínico e deixar claro que a decisão final é sempre do paciente. É o paciente também quem decide se permanece ou não no teste clínico, uma vez que basta, para sair, cancelar o formulário de consentimento informado que ele assina para entrar nesse tipo de programa.

Onco&Uro – O senhor trabalhou também

“Lembro que alguns dias antes da publicação do estudo AFFIRM [sobre a enzalutamida], no New England Journal of Medicine, Howard Sher, um dos principais autores do estudo, me deu o paper dizendo: ‘Pretty cool, hah?’. É fantástico poder conviver e aprender com pessoas como ele”

com novas drogas que ainda não estão disponíveis no Brasil?

Diogo Assed Bastos – Sim, todas as existentes no mercado americano, inclusive abiraterona e enzalutamida, ambas indicadas para Onco&Uro abril/setembro 2014

“Toda segunda-feira eu só atendia pacientes com câncer de testículo. Acho que vi mais pacientes com esse tipo de câncer em um ano do que a maioria dos médicos vê a vida inteira...”

o câncer de próstata metastático resistente à castração. O câncer de próstata é único, no sentido de ser basicamente alimentado pela testosterona. O que sabemos hoje é que o câncer de próstata metastático, a forma mais agressiva da doença, vai voltar a progredir em algum momento, mesmo com bloqueio de testosterona. Até 2004, o número de tratamentos disponíveis para esse câncer era muito limitado e a sobrevida nesses casos era muito baixa. Naquele ano, apareceu o docetaxel, que se liga aos microtúbulos e impede a divisão, pois não permite que se forme o fuso mitótico. A formação excessiva de microtúbulos associada ao bloqueio do processo de divisão celular leva a célula tumoral à apoptose. De lá para cá, assistimos a uma revolução nessa área. Em 2010, surgiu o cabazitaxel, um inibidor de microtúbulos, que é usado com prednisona nos pacientes que não respondem ao docetaxel. E agora temos duas novas drogas para os pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. Uma delas é a enzalutamida, que é antagonista de receptor de androgênio. Lembro que alguns dias antes da publicação do estudo AFFIRM, no New England Journal of Medicine, Howard Sher, um dos principais autores do estudo, me deu o paper dizendo: “Pretty cool, hah?”. É fantástico poder conviver e aprender com pessoas como ele.

Onco&Uro – A enzalutamida já está disponível para os pacientes?

Diogo Assed Bastos – A expectativa é que a enzalutamida, já aprovada nos EUA para o tratamento de paciente pós-quimioterapia, seja liberada nos próximos meses também para os doentes pré-quimioterapia. A medicação ainda não está disponível no Brasil, mas existe a expectativa de aprovação ainda neste ano. Estamos aprendendo cada vez mais sobre a biologia do câncer. Sabemos, por exemplo, que os testículos respondem pela produção de cerca de 85% a 90% da testosterona; os 15% a 10% restantes são produzidos nas glândulas adrenais.

abril/setembro 2014 Onco&Uro

No caso dos pacientes com câncer de próstata, o tumor também produz testosterona. A abiraterona inibe a ação da enzima, a 17 α-hidroxilase/C17,20 liase (CYP17A1), presente nos testículos, adrenais e tumores de próstata e que catalisa duas reações em sequência de síntese de precursores de testosterona. Dessa forma, a abiraterona reduz os níveis circulantes e intratumorais de testosterona.

Onco&Uro – Além de ampliar a sobrevida dos pacientes, o que se pode aprender com as novas drogas?

Diogo Assed Bastos – O câncer, não só o de próstata, tem mecanismos incríveis para escapar da ação de drogas. Mas, cada vez que ele dribla uma dessas novas drogas mais potentes, aprendemos um pouco mais sobre sua biologia. Sabemos, por exemplo, que em alguns desses tumores o receptor andrógeno sofre mutação e ele é ativado, mesmo quando bloqueado da ação da testosterona. Você também vê pacientes com progressão da doença sem que haja aumento nos níveis de PSA. Outras novas drogas aprovadas nos EUA com base em ganho de sobrevida no tratamento do câncer de próstata resistente à castração são o sipuleucel-T e o Radium-223, drogas com mecanismos de ação bastante diferentes das medicações em uso previamente. O sipuleucel-T é uma vacina terapêutica feita sob medida para cada paciente, mas é caríssima e não foi aprovada no Brasil. E nesses casos é necessário efetivamente verificar se o novo medicamento traz um ganho para o paciente, porque, no caso da vacina, ela aumenta a sobrevida por apenas 4 meses. Outra novidade é a radioterapia líquida, o Rádio-223, para tratamento da metástase óssea do câncer de próstata, aprovado pelo FDA em maio de 2013. A metástase óssea ocorre por remodelação blástica do osso, ou seja, por proliferação das células, o que aumenta a necessidade de captação de cálcio por parte dessas células. Esse isótopo é facilmente absorvido pelo tecido ósseo por causa de sua

semelhança com o cálcio e vai direto para o local da metástase. Além disso, sua meia-vida é curta, de pouco mais de 11 dias, e ele se concentra em apenas uma ou duas camadas de células. O medicamento também está sendo testado no tratamento de osteossarcomas e nas metástases ósseas de câncer de mama.

Onco&Uro – Há muitas novidades chegando ao mercado sobre câncer de próstata, inclusive novos exames de sangue e urina para detecção precoce.

Diogo Assed Bastos – É verdade. Mas mais importante do que isso é aprendermos a distinguir o câncer de próstata indolente daquele agressivo, ou seja, aqueles que não precisam de tratamento, apenas um acompanhamento, daqueles tumores que realmente precisam de uma ação mais drástica, porque oferecem risco efetivo para a vida do paciente.

Onco&Uro – Como o senhor vê a situação dos estudos clínicos no Brasil?

Diogo Assed Bastos – Nossa burocracia atrasa demais esse processo e isso não prejudica somente a indústria farmacêutica e os hospitais, mas principalmente o paciente, que é quem tem o benefício direto. Remédios novos costumam ser caros, e participar de um estudo clínico é sempre uma forma de ter acesso a medicação de ponta. Em estudos multicêntricos, o Brasil é geralmente um dos últimos países a incluir seus pacientes. Muitas vezes, quando a pesquisa é aberta aqui, ela já está sendo desenvolvida em outros países há vários meses, isso quando já não está fechada lá fora. Isso precisa mudar, porque vários centros de assistência e pesquisa de ponta estão capacitados para conduzir esses estudos. E essas dificuldades desestimulam os médicos interessados em trabalhar com protocolos de pesquisa clínica. g

“Remédios novos costumam ser caros, e participar de um estudo clínico é sempre uma forma de ter acesso a medicação de ponta. Em estudos multicêntricos, o Brasil é geralmente um dos últimos países a incluir seus pacientes”

Onco&Uro abril/setembro 2014

capa

A lacuna entre o diagnóstico e a tomada de decisão Por que o rastreamento do câncer de próstata, a partir da união de toque retal e PSA (de sangue), ainda gera controvérsia? E quais novos testes prometem auxiliar na melhor tomada de decisão clínica em benefício de cada paciente? Por Moura Leite Neto

o início dos anos

1990,

quando hou-

ve a introdução dos exames de sangue

istockphoto

(PSA) e de toque retal, tornou-se possível identificar o câncer de próstata em fases precoces, diminuindo os riscos de morte por complicação da doença. Passados vinte anos, no entanto, amplos os estudos populacionais trazem resultados conflitantes. Se por um lado há trabalhos realizados nos Estados Unidos e

abril/setembro 2014 Onco&Uro

na Europa que demonstram que grupos de pacientes sem sintomas prévios submetidos ao rastreamento por PSA e toque retal apresentam redução de 25% de mortalidade, há também um grupo, quase na mesma proporção, que recebe tratamento desnecessário. O grande paradoxo atual, apontam os especialistas, está em lidar com o fato de que, ao mesmo tempo em que é comum o grande número de diagnóstico de falsos positivos, é sabido que cerca de 95% dos casos de câncer de próstata são curados quando o tumor é descoberto logo no início. “O segredo está justamente em encontrar o equilíbrio entre sensibilidade e especificidade dos exames de PSA e toque”, afirma o diretor de Uro-Oncologia da Sociedade Brasileira de Urologia (SBU), Lucas Nogueira. A sensibilidade é caracterizada como a capacidade do teste em identificar corretamente a doença entre aqueles que a possuem, ou seja, o quão sensível é o teste. A especificidade, por sua vez, mede a capacidade do teste em excluir corretamente aqueles que não possuem a doença, ou seja, o quão específico é o teste. A grande questão, destaca Nogueira, é que a especificidade do exame de PSA é baixa, ou seja, não há precisão em apontar os pacientes

caminhos é o teste molecular, como o Oncotype DX, que se mostra que evidentemente não têm câncer de próstata, gerando aumento capaz, por meio da análise de 17 genes, dizer qual tumor é realmende falsos positivos. “A imprecisão no diagnóstico é um complicador te mais bonzinho e quais que são mais agressivos e precisam receber para a melhor tomada de decisão terapêutica”, afirma o diretor do um tratamento imediato”, aponta. Centro Oncológico do Hospital São José, Fernando Cotait Maluf. O O câncer de próstata é o mais incidente em homens, com estimaespecialista, por sua vez, ressalta que o rastreamento populacional tiva de 68 mil novos casos em 2014, segundo dados do Instituto mostra-se mais eficaz quando há o PSA complementado pelo toque Nacional de Câncer (Inca), representando 70,4 casos para cada 100 retal. “De cada dez tumores, oito são diagnosticados pela dosagem mil habitantes. A estratificação desses casos passa pela junção do de PSA e dois pelo exame de toque retal, que identifica nódulo em exame físico (toque retal) à análise de dosagem do nível de PSA, pacientes com PSA normal”, observa Maluf. sempre com associação com o critério histológico de Gleason, que Com base em recentes pesquisas internacionais, a SBU anunciou é capaz de selecionar candidatos para se tratar de forma mais ou novas recomendações referentes à idade para início do rastreamenmenos agressiva. “Toque retal, Gleason e PSA são os três principais to tanto para a população em geral quanto para o público que se parâmetros para a gente definir o tratamento mais eficaz, com meenquadra no perfil de alto risco. De acordo com o cirurgião oncolonos morbidades”, enaltece Gustavo Cardoso Guimarães. gista e diretor do Núcleo de Urologia Oncológica do A.C. Camargo Considerando as novas tecnologias para diagnóstico de câncer de Cancer Center, Gustavo Cardoso Guimarães, uma vez que ao toque próstata, Guimarães destaca a ressonância nuclear magnética mulhá um nódulo é indicada a biópsia. “Já o toque normal com PSA altiparamétrica, que tem um valor preditivo positivo muito alto. O terado será critério para se partir rumo aos exames mais sofisticados especialista aponta outras tecnologias de ponta, entre elas a análiou para a necessidade de biópsia”, afirma Guimarães. se do perfil molecular e equipamentos como o TRIMprob, também A idade mínima preconizada para realizar o primeiro rastreamenchamada de sonda de ressonância do tecido interferômetro. to é 50 anos, antecipando para 45 anos em pacientes de pele neTrata-se de um exame não invasivo que auxilia no diagnóstico, gra, obesos, com história familiar ou em caso de mutação nos genes sendo recomendado para pacientes já com susBRCA 1 ou 2, os mesmos que estão ligados peita de câncer de próstata que se submeteram, à síndrome de câncer de mama e ovário. De cada dez tumores, anteriormente, aos exames de toque retal e PSA. A avaliação do achado no rastreamenoito são diagnosticados “O ponto fonte desse exame é diminuir a indicato precisa ser individualizada, conforme ção para a realização de biópsia, que é um exame explica Lucas Nogueira. Deve-se levar em pela dosagem de PSA e que pode ser invasivo e trazer riscos para o paconta o histórico de cada paciente em redois pelo exame de ciente”, explica Gustavo Guimarães. lação à subida de PSA, a idade, o tamatoque retal, que identifica Ainda segundo Guimarães, o TRIMprob tamnho da próstata e também a velocidade do bém pode ser indicado para pacientes que trataPSA, pois um aumento brusco pode ser nódulo em pacientes ram de câncer anal, que não podem se submeter um importante alerta. “Partir direto para a com PSA normal ao exame de toque retal. O exame é realizado em biópsia, sem avaliar esses critérios, gerará consultório e dura apenas dez minutos. O paexcesso de diagnóstico e tratamentos que Fernando Cotait Maluf, Centro Oncológico do ciente permanece nesse período em pé e o equideveriam ser evitados”, afirma Nogueira. Hospital São José pamento é posicionado entre suas pernas, sem Apesar de muitos tumores serem indocontato com o paciente, funcionando por meio lentes, até 20% dos pacientes têm doença de ondas eletromagnéticas. localmente avançada ou metastática, índice que, afirma Gustavo Guimarães explica que o TRIMprob é uma máquina italiana, ainda Guimarães, legitima o rastreamento populacional no Brasil. “Devepouco conhecida e testada no mundo, mas altamente eficiente. “Seu mos também levar em consideração a nossa mistura étnica. Não mérito está em ter um valor preditivo negativo, chegando a 90% em sabemos ainda como nossa população é, de fato.” centro de referência que atingiu a curva de aprendizado. Hoje, na Em meio às lacunas, Fernando Maluf aponta que uma das certerotina de todos os pacientes que vão para biópsia no mundo, apezas é o fato de que pacientes com tumores bem diferenciados, com nas em torno de 20% a 25% a biópsia dá positiva. Com esses dois nível de PSA baixo, localizados pelo toque ou pela imagem, têm exames (ressonância nuclear magnética multiparamétrica e TRIMum bom prognóstico. O desafio, contrapõe o especialista, está em prob), selecionamos melhor os pacientes e retiramos uma grande determinar qual tumor é mais agressivo mesmo que, num primeiro quantidade que faria uma biópsia desnecessária. A associação de momento, se apresente com características de indolência. “Um dos Onco&Uro abril/setembro 2014

ambos quase que duplica a nossa chance de uma biópsia verdadeiramente positiva, sem risco para os pacientes”, explica Guimarães. Outros métodos diagnósticos também podem ser indicados, como cintilografia óssea, tomografia computadorizada e ressonância magnética.

O surgimento de novos marcadores Dois novos testes, apontados como promissores pelos profissionais que analisaram os primeiros resultados publicados, visam preencher a lacuna entre o diagnóstico e a tomada de decisão terapêutica para cada paciente. Um deles é o Mi-Prostate Score, que foi anunciado pela Universidade de Michigan em setembro de 2013. O teste incorpora três marcadores específicos, comparando-os O câncer de próstata é o mais com o PSA. Busca-se com a combinação dos incidente em homens, com estimativa três marcadores (fusão de 68 mil novos casos em 2014, T2/ERG e PCA3) ofesegundo dados do Instituto Nacional recer maior precisão do que o PSA sozinho. de Câncer (Inca), representando 70,4 “Precisamos de novas casos para cada 100 mil habitantes ferramentas para ajudar os pacientes e os médicos a tomar melhores decisões sobre o que fazer se o PSA é elevado. A pontuação fornecida pelo Mi-próstata ajuda nisso”, diz Scott Tomlins, professor assistente de patologia e urologia da Universidade de Michigan em entrevista ao site da instituição. Os pesquisadores validaram o novo teste em cerca de 2 mil amostras de urina, demonstrando-se que o Mi-Prostate Score, ou MIPS, foi significativamente mais preciso do que PSA sozinho para a previsão de câncer, bem como previsão de câncer de próstata agressivo que tende a crescer e se espalhar rapidamente. A mais recente novidade, anunciada em março pela Universidade de Surrey, no Reino Unido, é o exame EN2, que pode chegar ao mercado em 2015 por meio do laboratório Britânico Rodox, que fabricará e comercializará o teste a partir dos estudos desenvolvidos pela universidade. O exame consiste em identificar

abril/setembro 2014 Onco&Uro

na urina do paciente a presença de uma proteína chamada engrailed-2, que é produzida por células cancerígenas da próstata. Para poder ser inserido na rotina clínica, no entanto, o exame precisará ser submetido à aprovação das agência reguladoras de cada país. Estudo publicado em 2011 na revista científica Clinical Cancer Research demonstrou que o teste de urina, que mede a proteína EN2, detecta o câncer de próstata com uma precisão que chega a ser duas vezes maior em comparação ao exame de PSA. Ainda segundo o trabalho, o exame praticamente não oferece falsos diagnósticos positivos, com especificidade próxima a 90%. “É um exame promissor. Mostra-se capaz de evitar procedimentos invasivos em pessoas que, embora tenham a doença, não apresentarão sintomas clínicos ou terão a saúde prejudicada”, avalia Gustavo Guimarães, do A.C.Camargo. Ainda segundo o especialista, dois terços dos pacientes hoje submetidos à biópsia, após o PSA indicar suspeita de câncer, não possuem a doença. O novo teste também se mostra capaz de informar o extensão da doença, ou seja, o nível de comprometimento da próstata em decorrência do tumor. De acordo com o professor da Universidade de Surrey e autor da pesquisa, Hardev Pandha, esse exame pode levar a um diagnóstico mais rápido, o que ajudaria a salvar milhares de vidas, além de ter o potencial de reduzir os custos com a doença. Contrapondo os resultados, por sua vez, um estudo publicado em 2012 no BJU International afirma que o exame não diz qual é a gravidade da doença, tampouco prevê se haverá a recorrência do tumor, informação esta que pode ser obtida com o PSA. Além disso, o estudo afirma que, diferentemente do toque retal, o exame não é capaz de identificar o volume da próstata, tamanho dos tumores locais ou de indicar o melhor tratamento para cada paciente. “Embora apresente sensibilidade de 66% e especificidade em torno de 90%, vemos que há vieses nas

pesquisa. Eles mediram a proteína AN2 apenas em grupo de alto risco e isso sem comparar com o PSA”, comenta Lucas Nogueira, da SBU. Atualmente, o principal foco são as metástases, pois as CTCs são uma ferramenta útil para entender melhor esse processo. Contudo, as CTCs são liberadas muito precocemente pelo tumor, o que nos faz pensar que seria de grande valia coletar as células de pacientes em estados iniciais como forma de melhor entender e, consequentemente, tratar a doença. De acordo com a pesqui-

sadora do A.C.Camargo Ludmilla Chinen, uma das responsáveis pelo estudo envolvendo CTCs na instituição, a máquina de detecção dessas células, aprovada pelo FDA, o CellSearch System, vem sendo utilizada em estudo de tumores metastáticos de mama, próstata e colorretal. Para câncer de próstata, níveis de CTCs são acompanhados em paralelo aos níveis de PSA. “Os questionamento que fazemos hoje é qual o melhor momento para iniciar a coleta de sangue e quais marcadores devemos procurar nessas células”, afirma Ludmilla.

istockphoto

Vigilância ativa Um monitoramento intensivo pode fazer com que pacientes, embora tenham sido diagnosticados com câncer de próstata, de acordo com a indolência do tumor, não precisem de tratamento numa primeira etapa. Esse procedimento, chamado de vigilância ativa, é uma estratégia para lidar com pacientes de baixo risco de câncer de próstata agressivo. “Adotamos uma conduta bastante criteriosa para incluir um paciente na vigilância, como haver até duas biópsias positivas, em não mais do que 50% desses fragmentos, positividade de Gleason 6 e PSA abaixo de 10, com toque normal e não haver nódulos grosseiros no exame. É uma forma de selecionar os verdadeiros candidatos, para não pôr em risco esses pacientes”, destaca Gustavo Guimarães. Entre os fatores que limitam a vigilância ativa, um é comportamental. Um terço dos pacientes sai do programa de vigilância por condições psicológicas, de ansiedade, e prefere partir para o tratamento, conforme observa Guimarães. “Há uma cultura muito grande do ‘eu tenho um tumor, então eu não quero esperar’. Há também muita angústia motivada por exames a cada três ou seis meses, repetição de biópsias a cada um, dois ou três anos, além do medo que o paciente sente de que, por um erro de amostragem, a doença progrida e ele perca a chance de ter se tratado no momento certo.” De acordo com Lucas Nogueira, da SBU, mais difícil até do que incluir um paciente no protocolo de vigilância ativa é saber o momento certo de retirá-lo, pois outro viés dessa conduta é que mais de 30% dos pacientes realmente vão progredir e precisarão ser tratados, muitas vezes tardiamente. Como alternativa para essa questão, entra a terapia focal, indicada para pacientes que apresentam doença (de 17% a 25% dos pacientes, dependendo dos estudos), ou doença bilateral com pouca doença de um dos lados, ou com baixo risco. Com a terapia focal é possível tratar apenas a lesão significante, sem tratar a próstata inteira, um modelo similar ao da quadrantectomia em casos de câncer de mama. “Isso é possível hoje com crioterapia, HIFU, braquiterapia e terapia fotodinâmica, cada técnica indicada de acordo com o perfil do paciente. Estudos estão buscando definir o melhor estadio e quais doentes poderemos tratar ou não”, destaca Gustavo Guimarães.

Onco&Uro abril/setembro 2014

Uma pesquisa divulgada em 2014 pela DataFolha em parceria com o Instituto Oncoguia e a American Cancer Society afirma que há um grande desconhecimento da população brasileira sobre os fatores de risco e dos recursos disponíveis para prevenção e tratamento do câncer, inclusive de próstata. Foram ouvidos, em agosto de 2013, mais de 2 mil brasileiros em 159 municípios de todas as regiões, de acordo com a proporção demográfica do país. O objetivo era saber a quantas anda o conhecimento da população sobre o câncer. “Vimos que há um desconhecimento sobre a importância da prevenção e da eficácia dos tratamentos disponíveis. E essa falta de informação é independe de sexo, faixa etária, escolaridade, classe econômica, região, tipo de município, se rural ou urbano”, destaca o oncologista e diretor científico do Instituto Oncoguia, Rafael Kaliks. A pesquisa apontou que 55% dos homens acima de 50 anos disseram fazer rastreamento por PSA ou toque para detecção do câncer de próstata. “E são números hiperestimados, mostram que as pessoas nem sequer sabem o que é fazer um exame de rotina”, disse Kaliks. Outro dado se refere ao anseio dos entrevistados por receber mais informação qualificada. Entre os ouvidos, 98% disseram que é importante divulgar nos meios de comunicação mais informações sobre prevenção e tratamento do câncer. As melhores formas de fazer isso seriam via programas de TV (62%) e aulas nas escolas (33%).

Além do exame clínico de toque retal e da dosagem do nível de PSA (sangue), outros exames podem auxiliar no diagnóstico de câncer de próstata. TRIMprob: exame não invasivo, feito em consultório e com duração de dez minutos. Ao emitir ondas eletromagnéticas, é capaz de indicar uma alteração na próstata e ajuda na indicação de biópsia. Recomendado para pacientes com suspeita de câncer de próstata que já se submeteram aos exames de toque retal e de sangue (PSA). Biópsia: único procedimento capaz de confirmar a presença de um câncer. O principal método utilizado nos casos de próstata é a core biópsia ou punção por agulha grossa. Em boa parte das vezes, o exame é feito com auxílio de uma ultrassonografia transretal, que ajuda a guiar o médico na inserção de uma agulha pela parede do reto até a próstata, removendo uma pequena amostra de tecido. O procedimento é rápido, em torno de 15 minutos. A biópsia pode remover apenas tecido saudável, o que os especialistas chamam de “falso negativo”. Por isso, se o médico tem fortes suspeitas de um tumor, o exame pode ser repetido. Cintilografia Óssea: este exame é feito quando há suspeita de que

abril/setembro 2014 Onco&Uro

o câncer atingiu os ossos. Uma pequena quantidade de um composto radioativo (geralmente difosfonato de tecnécio) é injetada no paciente e essa substância se acumula em áreas dos ossos, com anormalidades, que podem ser causadas por metástase (a disseminação do câncer), artrite ou outras doenças dos ossos. Tomografia Computadorizada: são múltiplas imagens de raios-X, produzidas enquanto a máquina gira em torno do paciente, combinadas por computador, para produzir uma imagem detalhada de uma parte do organismo. Geralmente, depois que as primeiras imagens são feitas, um contraste radioativo é injetado no paciente para definir melhor as estruturas do corpo. Em seguida, nova série de tomadas é feita. O exame pode revelar se o câncer de próstata se espalhou para os gânglios linfáticos da pelve. O exame é mais demorado que o raio-x convencional e o paciente tem de ficar imóvel numa mesa por cerca de meia hora ou mais. Algumas pessoas ficam um pouco aflitas por causa da sensação de confinamento dentro do equipamento. Ressonância Magnética (MRI): a ressonância usa ondas de rádio e ímãs fortes em vez de raios-X. A energia das ondas de rádio é absorvi-

istockphoto

Prevenção, um tema ainda desconhecido para muitos

da e depois liberada num padrão dado pelo tipo de tecido do corpo e certas doenças. Um computador analisa os dados e os transforma em imagens detalhadas. No caso de câncer de próstata, ele ajuda a ver se a doença atingiu as vesículas seminais e a bexiga. O exame dura cerca de uma hora e o paciente fica deitado dentro de um tubo, o que é incômodo para quem sofre de claustrofobia. Além disso, a máquina faz um ruído que irrita algumas pessoas. Radioimunocintilografia (ProstaScint): como a cintilografia óssea, a radioimunocintilografia usa pequenas quantidades de material radioativo para ver se o câncer não está mais restrito à próstata, com a vantagem de que este exame identifica se a doença atingiu gânglios linfáticos e outros órgãos. Ele também identifica o câncer de outros problemas. Biópsia de Gânglio Linfático: o exame é feito para checar se o câncer atingiu gânglios linfáticos. Se isso ocorreu, a cirurgia pode não ser a melhor opção de tratamento e o médico vai procurar alter-

nativas. Há vários tipos de biópsia: Biópsia Cirúrgica: o médico pode remover os gânglios linfáticos através de uma pequena incisão, durante a cirurgia para retirada da próstata. Os nódulos são analisados ao microscópio ainda durante a cirurgia e o resultado do exame ajuda o médico a decidir se é necessário remover mais tecido ou não. Laparoscopia: pequenas incisões são feitas no abdômen, através das quais câmera e equipamentos especiais são inseridos. O médico pode observar os nódulos linfáticos e removê-los. A vantagem é que a recuperação é rápida (1 ou 2 dias) e o paciente não fica com cicatrizes. O método pode ser usado quando médico e paciente optam por radioterapia em vez de cirurgia. Biópsia por Aspiração com Agulha Fina (BAAF): o médico também pode obter amostra do tecido dos gânglios linfáticos usando uma agulha fina e tomografia para guiá-lo. O método não é muito utilizado em câncer de próstata.

Sinais e Sintomas Em seus estágios iniciais, o câncer de próstata não costuma apresentar sintomas. Dificuldade para urinar pode ser sintoma de câncer, mas também de hiperplasia benigna. É recomendável consultar um urologista se o paciente apresentar os seguintes sintomas: •• urinar pouco de cada vez; •• urinar com frequência, especialmente durante a noite, obrigando-o a se levantar várias vezes para ir ao banheiro; •• dificuldade para urinar; •• dor ou sensação de ardor ao urinar; •• presença de sangue na urina ou sêmen; •• ejaculação dolorosa. g

Onco&Uro abril/setembro 2014

doença localizada

Arquivo pessoal

Câncer de próstata localizado: vigilância ativa versus cirurgia

Marcus V. Sadi * Professor associado e livredocente de urologia da Unifesp; Pós-graduado em urologia pelas Universidades de Harvard e Johns Hopkins Contato: mvsadi@uol.com.br

David J. Cohen * Pós-graduando da Faculdade Federal do ABC; urologista assistente do Instituto do Homem – Hospital Estadual de Transplantes Euclides Zerbini; urologista do Hospital Israelita Albert Einstein Contato: dr.davidcohen@hotmail.com

Vitor Buonfiglio * Ex-residente de urologia da Unifesp; urologista do Hospital Israelita Albert Einstein Contato: vitorbuonfiglio@yahoo.com.br

abril/setembro 2014 Onco&Uro

(CP) é o segundo câncer mais prevalente do homem no Brasil, atrás apenas do câncer de pele não melanoma. Representa cerca de 10% de todos os tipos de câncer da população masculina. Em 2012, nos EUA houve 241.700 casos novos e 28.170 óbitos por CP. Dados do Inca estimam 68.800 novos casos para 20141-3. Antes do uso do PSA para o diagnóstico precoce do CP, iniciado no final da década de 80, a maioria dos casos era diagnosticada em estádios localmente avançados ou metastáticos. Atualmente, cerca de 80% dos casos de CP diagnosticados são tumores localizados, com taxas de sobrevida câncer específica de 5 anos próximas a 100%3. Em um estudo da Sociedade Brasileira de Urologia – São Paulo, 76% dos casos eram doença localizada, 17% doença localmente avançada e somente 7% doença metastática4. câncer de próstata

Estadiamento O CP localizado é aquele restrito à glândula, que não acomete órgãos vizinhos e sem metástases para linfonodos ou órgãos distantes. Corresponde ao estádio T1 e T2 N0M0. (Tabela 1). Atualmente não há maneira precisa de prever a agressividade oncológica do CP localizado. Na prática, classifica-se o CP em grupos de risco de acordo com suas características clínica, patológica e laboratorial. A classificação mais utilizada é a de D’Amico5, conforme a Tabela 2.

TNM

Descrição

Tumor incidental após cirurgia para hiperplasia ou descoberto por PSA elevado

Tumor restrito a próstata T2a: tumor que ocupa menos da metade de um lobo T2b: tumor que ocupa um lobo T2c: tumor que ocupa os dois lobos

Tumor com extensão extraprostática T3a: invasão da cápsula da próstata T3b: invasão das vesículas seminais

Tumor com invasão de estruturas pélvicas

N+: Tumor com metástases em linfonodos M+: Tumor com metástases hematogênicas Tabela 1. Estadiamento TNM-AJCC para o câncer de próstata

Tratamento dos tumores localizados: vigilância ativa versus cirurgia radical Existem quatro alternativas terapêuticas tradicionalmente reconhecidas para os tumores localizados da próstata. São elas: a prostatectomia radical, a radioterapia externa (RTXe), a braquiterapia (BT) e a vigilância ativa controlada (VA- Active Surveillance). Além delas, o ultrassom de alta frequência (HIFU), a crioterapia e a observação vigilante (watchful waiting –WW) podem ser considerados alternativas para casos especiais. A decisão terapêutica deve ser individualizada e levar em consideração não só as características do tumor, seu estadiamento, grupo de ris-

co, mas também a idade, o estado clínico geral, doenças associadas, as expectativas do paciente com relação a sua doença e a qualidade de vida desejada após o tratamento. O tratamento radical não deve ser considerado, em geral, para indivíduos que apresentem uma expectativa de vida inferior a dez anos.

ESTÁDIO

Sobrevida livre de recidiva bioquímica em 10 anos após cirurgia ou radioterapia radical6

<= 6

T1c – T2a

86%

Moderado 10 – 20 ng/ml

T2b – T2c

46%

Alto

8 - 10

T3a – T4

29%

Risco

Baixo*

PSA

< 10 ng/ml

> 20 ng/ml

GLEASON

*para se caracterizar baixo risco é necessária a presença dos três fatores concomitantes Tabela 2. Grupos de risco para câncer de próstata5

Duas definições existem para tratamento vigilante: a primeira, mais antiga, observante (WW), não visa a cura do paciente, mas somente paliar a doença quando do aparecimento de metástases ou complicações. Pacientes idosos e com comorbidade significante podem beneficiar-se dessa opção terapêutica. Em uma meta-análise da literatura publicada entre 1981 e 1990, a sobrevida global de dez anos foi de 84% para pacientes idosos selecionados submetidos a WW6.

A outra é a chamada vigilância ativa (VA) Atualizações recentes na classificação de risco do CP têm incluído um novo grupo de “muito baixo risco” quando o CP de baixo risco tem no máximo 3 fragmentos após uma biópsia de saturação [em que foram obtidos pelo menos 12 fragmentos] e nenhum dos fragmentos tem mais de 50% de acometimento por tumor. Para este grupo a VA pode ser um boa alternativa. A VA baseia-se no fato de que, para muitos pacientes com tumores pouco agressivos, existe uma “janela de tempo” após o seu diagnóstico sem que haja progressão da doença. Muitos desses pacientes nunca apresentarão doença clínica evolutiva, enquanto outros, ao longo do tempo, terão progressão tumoral e poderão ser submetidos ao tratamento radical, sem que se tenha perdido a oportunidade de curá-los. O objetivo da VA é evitar a hiperdetecção tumoral que acarreta procedimentos e complicações desnecessários devido ao diagnóstico e tratamento de tumores indolentes pelo uso do PSA. Os pacientes ideais para VA apresentam as seguintes características: •• Estádio clínico T1c – T2a; •• PSA < 10 ng/dl;

•• Escore de Gleason < 7; •• Até 3 fragmentos acometidos na biópsia de saturação e todos com comprometimento tumoral < 50%. Até 35% de todos os pacientes com CP se enquadram nesse perfil, mas é fundamental que o candidato entenda que será necessário um acompanhamento intenso com toque retal e dosagem de PSA trimestral nos dois primeiros anos e depois semestralmente, intercalados com biópsias periódicas7. Estudo recente demonstrou que, quando a primeira rebiópsia é negativa, a chance de não progressão em 5 anos é de 82%, enquanto nos pacientes em que a biópsia continua apresentando tumor essa chance cai para 50%, sugerindo um tumor provavelmente maior do que aquele que foi inicialmente estimado8. Trinta por cento dos pacientes em VA necessitam de tratamento curativo ao longo do seguimento. Os principais parâmetros para o tratamento radical são:7-9 •• Progressão do escore de Gleason nas biópsias subsequentes (mais importante) •• Tempo de duplicação do PSA (PSA-DT) menor que 3 anos •• Ansiedade do paciente A maior série publicada sobre VA incluiu 450 pacientes com CP de baixo risco com seguimento médio de 6,8 anos e mostrou sobrevida câncer específica de 97%. Esses resultados são semelhantes aos obtidos com o tratamento cirúrgico10. A prostatectomia radical [PR] é considerada o método de eleição para tratamento de pacientes portadores de CP localizado e que estejam dispostos a aceitar suas eventuais complicações, sendo as principais a incontinência urinária e a disfunção erétil. Em um estudo recente com 10.429 pacientes com CP localizado, a sobrevida global e a câncer específica de 10 anos foram maiores com a PR do que com a RTXe [HR 1,6, 95% IC 1,4-1,9, p<0,001] ou BT [HR 1,7; 95% IC 1,4-2,1, p < 0,001], sugerindo que o melhor método para controle local dos tumores restritos à próstata parece ser a cirurgia radical11. Em nosso meio, a PR retropúbica é a abordagem mais utilizada. Refinamentos da técnica e preservação dos nervos periprostáticos possibilitaram melhores resultados em relação à função sexual e continência urinária. Não existem estudos randomizados que comparem a cirurgia clássica feita por via aberta com a técnica vídeoassistida por robô. A maioria dos casos operados com a robótica foi de pacientes com tumores de risco baixo e intermediário. A cirurgia robótica parece produzir o mesmo resultado oncológico do ponto de vista anatomopatológico e bioquímico (controle do PSA) daquele obtido com a cirurgia aberta, porém com menor sangramento, menor necessidade de transfusão sanguínea e menor tempo de internação hospitalar. Onco&Uro abril/setembro 2014

Em algumas séries existiu maior percentual de preservação da função sexual e menor índice de margens cirúrgicas positivas com a cirurgia robótica, mas isso pode ter sido devido somente a uma melhor seleção de pacientes para o método. Porém, a curva de aprendizado desse procedimento é longa, ainda inexistem resultados oncológicos de longo prazo e não sabemos se esses dados são válidos também para os tu-

“Existem poucos

estudos controlados sobre o valor da prostatectomia radical no tratamento do câncer de próstata localizado”

Recomendação

mores de alto risco12. Recomenda-se que a decisão da técnica cirúrgica leve em consideração os recursos tecnológicos disponíveis, a experiência do cirurgião, a vontade do paciente e os custos operacionais. Os índices de complicações são similares entre as técnicas (incontinência, impotência operatórias) e dependentes da seleção de pacientes e habilidade da equipe cirúrgica (Tabela 3). Nível evidência (NE) / Grau de Recomendação (GR)

PR aberta ainda é mais empregada devido ao treinamento convencional concebido em todas as instituições e por ter curva de aprendizado menor, resultados de longo prazo e baixo custo. PR perineal é opção para pacientes submetidos à cirurgia abdominal prévia ou transplante renal e para obesos mórbidos. A necessidade de linfadenectomia nos casos indicados limita sua indicação por requerer outra via de acesso.

NE 2 / GR B

PR laparoscópica é uma técnica segura com índices de complicações comparáveis aos da cirurgia aberta. Tem como fator limitante uma longa curva de aprendizado PR robótica é uma técnica emergente com resultados oncológicos semelhantes aos da cirurgia aberta. Os fatores limitantes são a disponibilidade do equipamento, custos e longa curva de aprendizado. Tabela 3. Recomendações da Sociedade Brasileira de Urologia (SBU) de 2013 para a escolha das técnicas cirúrgicas disponíveis no tratamento do câncer da próstata localizado (www.sbu.org.br)

Existem poucos estudos controlados sobre o valor da prostatectomia radical no tratamento do câncer da próstata localizado. O primeiro estudo randomizado sobre prostatectomia radical no CP [Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4 (SPCG-4)] foi realizado na era pré-PSA. Nesse estudo pacientes foram randomizados 1:1 para receberem PR (n = 347) ou WW (n = 348). Mais de 80% dos casos tinham tumores palpáveis no toque retal com cintilografia óssea negativa. Após um seguimento de 24 anos houve diminuição do risco absoluto de morte por CP de 11% e do risco relativo de 44% nos pacientes que foram operados13. O número de cirurgias necessário para prevenir uma morte foi 8. Os subgrupos mais beneficiados foram os pacientes menores de 65 anos e com CP de risco intermediário.

abril/setembro 2014 Onco&Uro

No entanto, também houve benefício da cirurgia para pacientes idosos e todos os grupos de risco operados tiveram menor percentual de metástases e menor necessidade do uso de hormonioterapia13. No único estudo controlado desenvolvido na era pós-PSA [PIVOT], pacientes com CP localizado foram randomizados 1:1 para PR (n = 364) ou WW (n = 367). O PSA mediano do grupo foi 7.8 ng/ml e o seguimento de dez anos. Não houve diferença na sobrevida global e câncer- específica entre os dois grupos. Em análise de subgrupos houve uma tendência de menor mortalidade para os casos com tumores de risco intermediário ou alto14. Esse estudo questionou a validade da cirurgia no tratamento do CP localizado, em especial para os pacientes portadores de CP de baixo risco.

A explicação para esses resultados pode estar na população estudada; a maioria dos pacientes apresentava grande comorbidade clínica e tumores com escore de Gleason ≤ 6 [bons candidatos para VA]. Além disso, há pouco tempo de seguimento. Devido à longa história natural do CP, no estudo escandinavo, por exemplo, evidenciou-se pouca diferença de sobrevida com a cirurgia nos primeiros 5 a 10 anos de seguimento. Em resumo, os resultados atuais disponíveis sugerem que a prostatectomia radical oferece a melhor resposta oncológica entre os métodos disponíveis de tratamento curativo para a doença loca-

lizada, sendo especialmente útil para os pacientes com neoplasias de risco intermediário e alto e expectativa de vida longa. Para os pacientes com tumores de baixo risco, a decisão terapêutica deve ser individualizada. Após a PR, o primeiro PSA deve ser realizado entre 1-3 meses de pós-operatório e depois a cada 3-6 meses, se indetectável. Recidiva bioquímica caracteriza-se por PSA > 0,2 ng/ml. Pequenas elevações do PSA podem ocorrem devido à presença de tecido prostático benigno residual. A abordagem dos casos com recidiva bioquímica é complexa e dependente de inúmeros fatores. g

Referências bibliográficas 1 - Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, et al., European Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol 2011;59:61–71. 2 - http://www.inca.gov.br/estimativa/2014/. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional do Cancer. Estimativa de Câncer no Brasil 2014. 3 - Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012; 62(2):10-29. 4 - Nardi A C, Nardozza Jr A, Moreira Filho D C et al. Perfil do cancer de prostata no Estado de São Paulo detectado pela Sociedade Brasileira de Urologia – Secção São Paulo. São Paulo: SBU-SP; 2005.127p. 5 - D’amico AV, Whittington R, Malkowicz SB et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280(11):969-74. 6 - Shipley W, Scardino PT, Kaufman DS et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology 3rd edition, Philadelphia Lippincot Willians & Wilkins, 2006 pp 153-66. 7 - Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: A review. Curr Urol Rep 2010; 11:165-71. 8 - Al Otaibi M, Ross P, Fahmy N, et al. Role of repeated biopsy of the prostate in predicting disease progression in patients with prostate cancer on active surveillance. Cancer 2008;113:286–92. 9 - Krakowsky Y, Loblaw A, Klotz L. Prostate cancer death of men treated with initial active surveillance: clinical and biochemical characteristics. J Urol 2010;184:131–5. 10 - Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R et al. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:126–31. 11 - Kibel AS, Ciezki JP, Klein EA, Reddy CA et al.. Survival among men with clinically localized prostate cancer treated with radical prostatectomy or radiation therapy in the prostate specific antigen era.J Urol. 2012;187(4):1259-65. 12 - Hu JC, Gandaglia G, Karakiewicz PI et al. Comparative Effectiveness of Robot-assisted Versus Open Radical Prostatectomy Cancer Control. Eur Urol. 2014 Feb 19. pii:S0302-2838(14)00134-1. doi: 10.1016/j.eururo.2014.02.015. 13 - Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2014; 370:932-42. 14 - Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al. Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med. 2012 19;367(3):203-1

Onco&Uro abril/setembro 2014

tratamento hormonal

Câncer de próstata resistente à castração: uma doença ainda hormônio-sensível

âncer de próstata que progride após a castração será o tema deste artigo.

Nos

últi-

Divulgação

mos cinco a sete anos uma maior compreensão do

Carlos Dzik * Coordenador-chefe de oncologia clínica geniturinária do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - ICESP; Oncologista titular do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês Contato: dzik@terra.com.br

abril/setembro 2014 Onco&Uro

funcionamento biológico do câncer de próstata proporcionou o desenvolvimento de novos medicamentos com diferentes mecanismos de ação e que já foram aprovados por outras agências reguladoras (FDA e EMEA) por terem demonstrado benefício na sobrevida dos pacientes com câncer de próstata resistente à castração. Essas inovações se dão em duas frentes tradicionais: hormonal e citotóxica e em duas frentes não tradicionais: imunoterápica e radiofarmacológica. Por questão de espaço e escopo desta publicação, nos deteremos na análise mais detalhada do tratamento hormonal daquele paciente com doença metastática e que progride de sua doença após a castração. As bases do tratamento hormonal do câncer de próstata metastático têm dois princípios básicos. Princípio 1: A castração é o elemento fundamental de retirada do “alimento da máquina proliferativa do adenocarcinoma da próstata”, ou seja, a testosterona. Para tanto há um consenso de que o nível de testosterona deva ser < 30 a 50 ng/dl. Princípio 2: O segundo princípio está na compreensão de que mesmo em situação de castração é possível que hormônios androgênicos produzidos não mais pelo testículo continuem ainda a promover a proliferação celular tumoral. Sabíamos desde sempre que as glândulas adrenais produzem androgênios em pequenas

quantidades e, mais recentemente, aprendemos que a própria célula tumoral é capaz de produzir seu hormônio androgênico. Essas duas fontes, ainda que exíguas, parecem ser capazes de estimular o crescimento do tumor em um ambiente metabólico já isento de testosterona testicular. Faz parte dessa noção o conceito de que em ambiente hipoandrogênico há um processo de “up-regulation” dos receptores nucleares de androgênio na célula tumoral prostática, tornando-a ávida, de tal maneira a crescer mesmo com quantidades muito pequenas de androgênios. Foi exatamente esse raciocínio que eliminou da nomenclatura a designação de “câncer de próstata hormônio-refratário”, pois, na medida em que ele ainda responde às manipulações hormonais advindas de “outras fontes”, de certa forma ele ainda é hormônio-sensível – apenas resistente à castração. Com o uso da castração e hormonioterapias chamadas de “segunda linha” seguidas da quimioterapia com docetaxel, conseguiu-se uma sobrevida global ao redor de 12,8 a 25,7 meses para um paciente típico com câncer de próstata metastático que progride após a ablação androgênica1,2. É possível que essa marca já esteja superada nos próximos 5-10 anos com o advento de medicações hormonais e quimioterápicas novas, bem como drogas de ação em outros alvos, imunoterapia e radiofarmacoterapia que passarão a ser usadas de forma sequenciada. As duas drogas que passaram às fases avançadas de estudo e que funcionam impedindo ou dificultando a ativação do receptor nuclear de androgênio são o acetato de abiraterona

(Zytiga-laboratório Janssen-Cylag) e a enzalutamida (Xtandi-laboratório Astellas). Essas drogas, seu funcionamento e indicação no tratamento do câncer de próstata serão detalhadas a partir de agora.

Inibidores de biossíntese de androgênios-Ação sobre o complexo CYP17 A CYP17 consiste em um complexo enzimático chave na biosíntese de esteroides, que ocorre nas adrenais, testículos, placenta e ovários. Nela estão contidas as enzimas 17alfa-hidroxilase/17,20-liase, responsáveis de forma cruzada pela síntese dos hormônios sexuais esteroidais e dos glicocorticoides. A inibição terapêutica de CYP17 com intenção de tratar câncer de próstata já é uma estratégia usada há mais de 50 anos 3, 4. Até recentemente, apenas a medicação Cetoconazol em altas doses era empregada no tratamento do câncer de próstata como um autêntico inibidor inespecífico de CYP17 (amplamente utilizado nos Estados Unidos e muito pouco usado no Brasil). A dificuldade no uso de Cetoconazol em altas doses (800 a 1200 mg/dia) advém de sua toxicidade hepática, gastrointestinal e adrenal. O desenvolvimento farmacológico contemporâneo em busca de inibidores de CYP17 mais específicos resultou na síntese do composto acetato de abiraterona, que exerce sua ação inibindo o complexo enzimático CYP17 através da competição antagonista das enzimas 17-alfa-hidroxilase e C17-20 liase, responsáveis pela conversão final do hormônio pregnenolona em glicocorticoide e androstenediona (molécula com ação androgênica), respectivamente. O acetato de abiraterona (nome comercial Zytiga) foi aprovado em 28 de abril de 2011 pelo FDA para pacientes com câncer de próstata metastático resistentes à castração, que não respondeream ao quimioterápico docetaxel. Essa aprovação foi baseada nos resultados do importante estudo de fase III, publicado em 20115, que mostrou superioridade na sobrevida global de 14,8 meses contra 10,9 meses, favorecendo os pacientes tratados com abiraterona em compa-

ração com o grupo placebo (todos os pacientes faziam uso de prednisona 5 mg a cada 12 horas e tinham falhado com o docetaxel). A taxa de redução do PSA nesse estudo foi de 29% e 6% para os pacientes tratados com abiraterona e placebo, respectivamente. p < 0,001. A droga é administrada na dose oral de 1.000 mg uma vez ao dia, em jejum, em associação com prednisona na dose de 5 mg duas vezes ao dia, como medida atenuadora dos principais efeitos colaterais: hipertensão arterial, hipopotassemia e edema de membros inferiores. Mais recentemente, Zytiga foi aprovado para uso inicial antes do emprego de quimioterapia, a partir do estudo denominado COU-AA-302, relatado no congresso da ASCO (American Society of Clinical Oncology) do ano de 2013. Nesse estudo, 1.088 pacientes foram randomizados entre abiraterona 1.000mg+prednisona em comparação com placebo+prednisona. Na análise interina desse congresso houve redução de 47% na chance de progressão radiográfica (p < 0,0001), bem como aumento da sobrevida global de 30 meses para 35 meses (p < 0,0151), com mediana não atingida no grupo de pacientes que recebeu abiraterona. A droga está aprovada no Brasil tanto no cenário após falha de docetaxel, como antes de receber docetaxel para aqueles pacientes metastáticos oligossintomáticos ou assintomáticos apenas com aumento do PSA após a castração. Outros dois compostos em estudo, que também inibem enzimas do complexo CYP17, são o TAK700 (inibidor de apenas C17-20 liase, portanto não exigindo o uso concomitante de corticoide para reverter efeito supressor de glicocorticoide) e o composto TOK-001 (inibidor de CYP17 e antiandrogênio periférico concomitante). Ambos ainda não têm nome comercial estão em ativo desenvolvimento clínico6, 7.

“A castração é o

elemento fundamental de retirada do ‘alimento da máquina proliferativa do adenocarcinoma da próstata’, ou seja, a testosterona”

Antiandrogênios periféricos Dois novos compostos antiandrogênicos periféricos foram desenvolvidos, a enzalutamida (Xtandi-laboratório Astellas) e ARN-509 (Laboratório Aragon). A enzalutamida já está Onco&Uro abril/setembro 2014

aprovada nos Estados Unidos e na Europa e no momento aguarda liberação para uso no Brasil. Trata-se de uma molécula pequena que tem como alvo múltiplos passos na via de sinalização do receptor de androgênio. Funciona como antagonista do receptor nuclear de androgênio, que apresenta afinidade muito maior em comparação com os antiandrogênios atualmente em uso. Além disso, age também inibindo a translocação do receptor de androgênio em direção ao núcleo, mesmo se este receber o seu ligante periférico. Assim fazendo, bloqueia a ligação do receptor ao sítio de ligação na molécula de DNA. Da mesma forma que a abiraterona, a enzalutamida foi ensaiada em dois importantes estudos prospectivos e randomizados, o primeiro no cenário após falha de docetaxel e o segundo antes de iniciar qualquer forma de quimioterapia. O primeiro estudo, AFFIRM, foi publicado em 20128 e randomizou 1.199 pacientes entre enzalutamida na dose de 160 mg por dia ou placebo após o uso de docetaxel ter falhado. O objetivo primário de análise era comparar a sobrevida global. O resultado já na primeira análise interina mostrou benefício marcante para o grupo de pacientes que fez uso da enzalutamida, com sobrevida de 18,4 meses versus 13,6 meses (redução do risco de morte da ordem de 37%; IC 95%, 0,53 a 0,75; p < 0,001). A superioridade da enzalutamida se mostrou também para todos os outros desfechos secundários de análise, ou seja, redução do PSA (54% versus 2%); taxa de resposta objetiva; qualidade de vida; tempo para a progressão (8,3 meses versus 3,0 meses); sobrevida livre de progressão radiológica (29% versus 4%); e tempo para o primeiro evento relacionado ao esqueleto (16,7 vesus 13,3 meses). Todas essas diferenças foram estatisticamente significativas. Não foi usado corticoide como parte do de-

senho do estudo, embora o seu uso como paliativo fosse permitido e ficasse sob a decisão do médico investigador. O segundo estudo, PREVAIL, fez exatamente a mesma comparação, só que agora em pacientes não previamente expostos à quimioterapia (docetaxel). Esse estudo ainda não foi publicado, mas foi mostrado no encontro da ASCO-Geniturinário-2014. É o maior estudo prospectivo e randomizado em pacientes com câncer de próstata resistente à castração e recrutou 1.717 pacientes. A comparação foi a mesma que no estudo AFFIRM e os desfechos de análise foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão radiológica (SLPr). Nessa primeira análise interina, o resultado mostrou redução de 30% no risco de morte (p < 0,0001) para uma sobrevida mediana de 32,4 meses versus 30,2 meses para o grupo placebo. Em relação ao desfecho de SLPr no grupo que recebeu enzalutamida não havia sido atingida ainda a marca mediana em comparação com 3,9 meses no grupo placebo. Em resumo, o paciente que progride de sua doença após castração tem em seu horizonte no cenário de tratamento hormonal duas novas medicações que mostraram benefício de sobrevida no cenário pré e pós-quimioterapia – Zytiga e Xtandi. É possível que um sequenciamento inteligente ou mesmo associação das duas drogas colaborem para aumentar ainda mais a sobrevida dos pacientes. Essas estratégias ainda são objeto de intensa especulação científica. A resposta virá apenas após a conclusão de estudos clínicos prospectivos e randomizados, nos quais grupos de pacientes serão tratados de forma sequencial e os resultados serão analisados em termos de desfechos soberanos, tais como sobrevida global ou qualidade de vida. g

Referências bibliográficas:.

1 - Armstrong AJ, Garrett-Mayer ES, Yang YC, de Wit R, Tannock IF, Eisenberger M. A contemporary prognostic nomogram for men with hormone-refractory metastatic prostate cancer: a TAX327 study analysis. Clin Cancer Res. 2007;13(21):6396-403. Epub 2007/11/03. 2 - Armstrong AJ, Tannock IF, de Wit R, George DJ, Eisenberger M, Halabi S. The development of risk groups in men with metastatic castration-resistant prostate cancer based on risk factors for PSA decline and survival. Eur J Cancer. 2010;46(3):517-25. Epub 2009/12/17. 3 - Arth GE, Patchett AA, Jefopoulus T, Bugianesi RL, Peterson LH, Ham EA, et al. Steroidal androgen biosynthesis inhibitors. J Med Chem. 1971;14(8):675-9. Epub 1971/08/01. 4 - Gaunt R, Steinetz BG, Chart JJ. Pharmacologic alteration of steroid hormone functions. Clin Pharmacol Ther. 1968;9(5):657-81. Epub 1968/09/01. 5 - de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. Epub 2011/05/27. 6 - Vasaitis T, Belosay A, Schayowitz A, Khandelwal A, Chopra P, Gediya LK, et al. Androgen receptor inactivation contributes to antitumor efficacy of 17{alpha}-hydroxylase/17,20-lyase inhibitor 3beta-hydroxy-17-(1H-benzimidazole-1-yl)androsta-5,16-diene in prostate cancer. Mol Cancer Ther. 2008;7(8):2348-57. Epub 2008/08/30. 7 - Schayowitz A, Sabnis G, Njar VC, Brodie AM. Synergistic effect of a novel antiandrogen, VN/124-1, and signal transduction inhibitors in prostate cancer progression to hormone independence in vitro. Mol Cancer Ther. 2008;7(1):121-32. Epub 2008/01/19. 8 - Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-97. Epub 2012/08/17.

abril/setembro 2014 Onco&Uro

próstata

Importância do diagnóstico precoce e do sistema de graduação de Gleason

câncer

(adenocarcinoma)

de próstata é,

depois do câncer de pele, o mais frequen-

Arquivo pessoal

temente diagnosticado e corresponde à segunda

Emílio Marcelo Pereira * Coordenador da anatomia patológica do SalomãoZoppi Diagnósticos; diretor do Departamento Científico da Sociedade Brasileira de Patologia; especialista em anatomia patológica pela Sociedade Brasileira de Patologia; especialista em citopatologia pela Sociedade Brasileira de Citopatologia

Contato: wematheus@uol.com.br

mais frequente causa de morte por câncer no gênero masculino nos EUA (10% das mortes por câncer). Os fatores de risco mais importantes para o câncer de próstata são idade avançada, história familiar positiva e raça negra. A idade média ao diagnóstico é de 67 anos e a idade média dos casos que cursam com o óbito é de 81 anos. O risco do desenvolvimento dessa neoplasia é duas vezes maior entre os indivíduos com parentes de primeiro grau com câncer de próstata. Cerca de 90% dos casos de câncer de próstata nos EUA são diagnosticados através de rastreamento (“screening”) e a grande maioria dos pacientes com câncer de próstata vai a óbito por causas não relacionadas com a neoplasia. Nos EUA, a prevalência do adenocarcinoma da próstata é alta e aumenta com a idade. Dados de séries de autópsias sugerem que 30% dos homens acima dos 50 anos e 70% daqueles acima de 70 anos de idade têm um câncer oculto da próstata. O risco de óbito em 10 anos por câncer de próstata varia de aproximadamente 8% entre homens com tumores bem diferenciados a até 26% entre aqueles com tumores pouco diferenciados. Não obstante o considerável número de mortes, a maioria dos casos não é letal, o que torna um dilema clínico o supertratamento dos casos diagnosticados na era do rastreamento pelo PSA (antígeno específico da próstata) e o tratamento insuficiente dos pacientes com potencial para uma forma mais agressiva da doença. Dada a alta prevalência da doença, a facilidade de diagnóstico, o envelhecimento da

população e a morbidade do tratamento, a capacidade de distinguir as formas agressivas das indolentes do adenocarcinoma da próstata torna-se crítica. Métodos atuais de estratificação dos tumores para prever o seu comportamento são baseados em fatores clínicos. Esses fatores incluem o grau de Gleason (uma medida do grau de diferenciação glandular), nível de PSA ao diagnóstico, estágio clínico (a extensão da doença e sua propagação à distância), mudança da taxa do PSA antes do diagnóstico e a porcentagem das biópsias que contém neoplasia. Nomogramas e esquemas de estadiamento multifatoriais têm sido desenvolvidos para auxiliar na predição de recidiva bioquímica (elevação do PSA) após terapia local (cirúrgica ou radioterápica), potencialmente curativa. Embora essas fórmulas clínicas sejam úteis, elas não têm a capacidade de prever totalmente o comportamento da doença e não têm relação com os aspectos clínicos mais importantes, que são a morte específica pela neoplasia e o desenvolvimento de doença metastática. Modelos preditivos para determinar quais homens irão a óbito pelo câncer de próstata, apesar da terapia, são limitados. Além disso, esses nomogramas e esquemas de estadiamento multifatoriais não identificam aqueles pacientes que não necessitam de tratamento. O papel do patologista é fundamental para determinar o grau do tumor (grau de Gleason) e o estadiamento da extensão da doença. O reconhecimento morfológico, pelo patologista, dos efeitos da radiação e do tratamento antiandrogênico pode ser crítico em certas situações clínicas e também pode ajudar a evitar uma incorreta classificação e um incorreto estadiamento da doença. Onco&Uro abril/setembro 2014

Sistema de graduação de Gleason Em 1966, Donald Gleason descreveu seu sistema de graduação histológica para o adenocarcinoma da próstata. Esse sistema de classificação foi aprimorado em 1974 e ganhou aceitação em todo o mundo, sendo classificação como categoria 1 nos parâmetros prognósticos do Colégio Americano de Patologia (CAP). O sistema de graduação de Gleason está baseado na arquitetura glandular da neoplasia, que pode ser dividida em 5 padrões de crescimento (também reconhecidos como graus – 1 a 5), com diminuição da diferenciação da neoplasia, de forma inversamente proporcional ao aumento numérico do grau (grau 5 indica o padrão mais agres-

sivo). Os padrões primário e secundário, isto é, o padrão mais prevalente e o segundo mais prevalente, são somados para a obtenção do escore (somatória) de Gleason, que deve ser assim reportado. Atipia nuclear e aspectos citoplasmáticos não são avaliados nesse sistema de graduação. Uma questão importante é que a graduação inicial deve ser realizada nos aumentos menores do microscópio (lentes de 4x ou 10x). Esse sistema de graduação tem sido modificado ao longo dos anos para ser adaptado em materiais de biópsias por agulha fina e espécimes de prostatectomia radical, uma vez que esse tipo de material não estava disponível quando Gleason propôs seu sistema.

Sistema de graduação de Gleason

Glândulas pequenas e uniformes.

Bem diferenciado

Maior espaçamento (mais estroma) entre as glândulas. Moderadamente diferenciado Destacamento definitivo de células na periferia das glândulas. Pouco diferenciado Ninhos irregulares de células neoplásicas com pouca glândulas.

Glândulas ocasionais ou ausentes, presença de lençóis celulares.

Modificações e adequações dessa classificação foram recomendadas em conferências da International Society of Urological Pathology (ISUP) em 2005. A classificação modificada tem resultado em significativo aumento na graduação das neoplasias, embora alguns estudos têm demonstrado maior concordância entre os escores da biópsia por agulha e os da prostatectomia radical, quando comparados com o sistema de graduação clássico de Gleason. O consenso da conferência da ISUP recomendou que, para biópsias

abril/setembro 2014 Onco&Uro

de agulha, o padrão de Gleason terciário mais alto seja incorporado no escore final de Gleason, e isso tem sido correlacionado com volume tumoral e mortalidade. Mais recentemente, a validade da inclusão de glândulas neoplásicas, com arranjos cribriformes como componente de padrão de Gleason 3, tem sido questionada e tem sido recomendado que todos os adenocarcinomas de próstata apresentando arquitetura cribriforme devam ser classificados como padrão de Gleason 4. g

Referências bibliográficas:

1 - Bill-Axelson, A. et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 352, 1977-84 (2005). 2 - Daskivich TJ, Fan KH, Koyama T, Albertsen PC, Goodman M, Hamilton AS, Hoffman RM, Stanford JL, Stroup AM, Litwin MS, Penson DF. Effect of age, tumor risk, and comorbidity on competing risks for survival in a U.S. population-based cohort of men with prostate cancer. Ann Intern Med. 2013 May 21;158(10):709-17. 3 - Delahunt B, Miller RJ, Srigley JR, Evans AJ, Samaratunga H. Gleason grading: past, present and future. Histopathology. 2012 Jan;60(1):75-86. 4 - Helpap B, Egevad L. Modified Gleason grading. An updated review. Histol Histopathol. 2009 May;24(5):661-6. 5 - Hoffman RM. Clinical practice. Screening for prostate cancer. N Engl J Med. 2011 Nov 24;365(21):2013-9. 6 - Holmberg, L. et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 347, 781-9 (2002). 7 - Jemal, A. et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56, 106-30 (2006). 8 - Kench JG, Delahunt B, Griffiths DF, Humphrey PA, McGowan T, Trpkov K, Varma M, Wheeler TM, Srigley JR. Dataset for reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy specimens: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting. Histopathology. 2013 Jan; 62(2):203-18. 9 - Lopez-Beltran A, Mikuz G, Luque RJ, Mazzucchelli R, Montironi R. Current practice of Gleason grading of prostate carcinoma. Virchows Arch. 2006 Feb;448 (2):111-8. 10 - Porter, C. R. et al. 25-year prostate cancer control and survival outcomes: a 40-year radical prostatectomy single institution series. J Urol 176, 569-74 (2006). 11 - Porter, C. R. et al. Prostate Cancer-Specific Survival in Men Treated with Hormonal Therapy after Failure of Radical Prostatectomy. Eur Urol (2006). 12 - Shah RB. Current perspectives on the Gleason grading of prostate cancer. Arch Pathol Lab Med. 2009 Nov;133(11):1810-6. 13 - van Leeuwen PJ, Connolly D, Gavin A, Roobol MJ, Black A, Bangma CH, Schröder FH. Prostate cancer mortality in screen and clinically detected prostate cancer: estimating the screening benefit. Eur J Cancer. 2010 Jan;46(2):377-83. 14 - van Leeuwen PJ, van den Bergh RC, Wolters T, Zhu X, Bul M, Schröder FH, Bangma CH, Roobol MJ. Critical assessment of prebiopsy parameters for predicting prostate cancer metastasis and mortality. Can J Urol. 2011 Dec;18(6):6018-24. 15 - Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, Kwiatkowski M, Lujan M, Lilja H, Zappa M, Denis LJ, Recker F, Páez A, Määttänen L, Bangma CH, Aus G, Carlsson S, Villers A, Rebillard X, van der Kwast T, Kujala PM, Blijenberg BG, Stenman UH, Huber A, Taari K, Hakama M, Moss SM, de Koning HJ, Auvinen A; ERSPC Investigators. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11):981-90.

Onco&Uro abril/setembro 2014

pesquisa clínica

Câncer de próstata metastático resistente à castração Novo cenário terapêutico para pacientes assintomáticos ou oligoassintomáticos

ma transformação importante aconteceu na última década no tratamento do pa-

ciente com câncer de próstata avançado.

Novos entendimentos sobre a biologia da doença e mecanismos de resistência a castração levaram ao desenvolvimento de várias modalidades de tratamentos ativos. O manejo desses pacientes envolve o uso sequencial dessas drogas e antigas abordagens, com o objetivo de prolongar a sobrevida, minimizando complicações e mantendo qualidade de vida. Apesar do progresso, entretanto, o câncer de próstata metastático continua uma doença letal com estimativa de 29.500 mortes nos Estados Unidos em 20141.

Donato Callegaro Filho * Centro de Oncologia e Hematologia Família Dayan-Daycoval Hospital Israelita Albert Einstein – São Paulo Contato: donato.filho@einstein.br

Óren Smaletz * Centro de Oncologia e Hematologia Família Dayan-Daycoval Hospital Israelita Albert Einstein – São Paulo Contato: osmaletz@einstein.br

abril/setembro 2014 Onco&Uro

Docetaxel – um marco para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) Por décadas, acreditou-se que o câncer de próstata avançado era resistente à quimioterapia. Mitoxantrona foi o primeiro agente quimioterápico aprovado na década de 90 para uso em pacientes com câncer de próstata resistente à castração, na época ainda com a classificação hormônio-refratário. Sua aprovação foi baseada em melhora dos sintomas, apesar de não mostrar aumento de sobrevida2-4. Sua indicação atual, com as novas descobertas, ficou restrita. Docetaxel, um taxano, age promovendo a polimerização da tubulina em microtúbulos estáveis, induzindo a parada do ciclo celular e inibindo a proliferação celular. Foi o primeiro agente que demonstrou melhora de sobrevida

global e da qualidade de vida em dois estudos independentes, TAX 327 e SWOG 9916. TAX327, um estudo fase 3 radomizado, comparou docetaxel a cada 3 semanas+prednisona (n = 335) com mitoxantrona + prednisona (n = 337) mostrando benefício em SG (19,2 versus 16,3 meses; p = 0,004)5,6. SWOG 9916, outro estudo randomizado de fase 3, comparou docetaxel+estramustina+prednisona (n = 338) com mitoxantrona+prednisona (n = 336), mostrando também benefício em SG (17,5 versus 15,6 meses, p = 0,02)7. O tratamento com estramustina aumenta o risco de eventos tromboembólicos venosos e arteriais 8. Apesar de a combinação com docetaxel ter sido positiva para sobrevida global, essa combinação foi associada a toxicidade excessiva e um papel não estabelecido. Baseado nesses resultados, docetaxel+prednisona foi aprovado pelo FDA em 2004, tornando-se o regime padrão quando a quimioterapia for indicada para câncer de próstata resistente à castração.

Pacientes com CPRCm assintomáticos ou pouco sintomáticos – o dilema do melhor tratamento Com o uso do PSA para monitorar o tratamento dos tumores de próstata e com o uso mais liberal de análogos de GnRH, percebese que aumentou nos nossos consultórios o número de pacientes com CPRC que se apresentam com doença progressiva mesmo sem metástases ou com poucas e assintomáticas metástases.

Dissecando o estudo TAX-327, vemos que menos de 50% dos pacientes tinha dor significativa. E, na atualização desse estudo (Berthold et al JCO 2008), o ganho de sobrevida era visto também nos pacientes sem dor e nos pacientes com performance status de Karnofsky (KPS) > 90%, e em ambos os casos com HR para sobrevida global maior que os pacientes com dor ou pacientes com KPS < 80%. Mesmo com esses dados, a quimioterapia não foi aceita de maneira rotineira para os pacientes com CPRCm assintomáticos ou pouco sintomáticos. Assim, muitos pacientes assintomáticos neste momento da doença tinham a opção de uma variedade de manipulação hormonal de segunda linha com antiandrógenos, além de dietilestilbestrol (DES), cetoconazol e glicocorticoides, que produzem resposta no controle de sintomas e resposta dos níveis de PSA em muitos pacientes. Todavia, nenhuma dessas opções mostrou retardar a progressão ou prolongar a sobrevida.

Insistindo no receptor de andrógeno – desenvolvimento de novos agentes hormonais na falha de docetaxel e mudança de conceitos O progresso na compreensão da biologia da resistência à castração, que é um processo adaptativo guiado por mecanismos via receptor androgênio dependente e independente, levou ao desenvolvimento de múltiplos agentes com benefício em sobrevida global em estudos fase 3 em pacientes que falharam com docetaxel ou que não poderiam receber tal quimioterápico. Incluem agentes que interferem com a estimulação androgênica de crescimento do câncer de próstata (abiraterona, enzalutamida), novas quimioterapias com taxano (cabazitaxel) e um radiofármaco com alvo em lesões ósseas (rádio-223). Durante o desenvolvimento de abiraterona e de enzalutamida nos pacientes com CPRCm em que o docetaxel já havia falhado, mesmo nos estudos de fase I e de fase II, ficou claro que a calssificação “hormônio-refratário” ficou obsoleta, e assim, a nova classificação de resistente à castração foi mais bem aceita na comunidade científica por se tratar de um estado clínico mais bem definido dentro da história natural do câncer de próstata9. O acetato de abiraterona é um agente oral que inibe a CYP17, uma enzima crítica na síntese de andrógenos extragonadal, testicular e intratumoral. A abiraterona teve sua primeira aprovação pelo FDA em 2011 com o estudo COU-AA-301, que comparou abiraterona+prednisona (n = 797) com placebo+prednisona (n = 398) para tratamento de pacientes com câncer de próstata metastática resistente à castração que receberam previamente quimioterapia com docetaxel. O estudo mostrou melhora da sobrevida (15.8 versus 11,2 meses; p < 0,0001), do tempo de progressão do PSA (8.5 ver-

sus 6.6 meses; p < 0,001), sobrevida livre de progressão (5,6 versus 3.6 meses; p < 0,001) e taxa de resposta PSA (29,5% versus 5,5%; p < 0,0001). O tratamento foi associado a eventos adversos relacionados ao efeito mineralocorticoide, predominantemente grau 1 e 2, que incluíram retenção de fluido, hipertensão e hipocalemia10, 11. Enzalutamida, um outro agente oral, agonista puro do receptor de andrógeno com maior afinidade por este e que impede a translocação nuclear e a ligação com o DNA levando à apoptose, teve sua primeira aprovação pelo FDA em 2012 com o estudo AFFIRM, que comparou enzalutamida (n = 800) com placebo (n = 399) para tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração que receberam previamente quimioterapia com docetaxel. O estudo mostrou melhora da sobrevida (18,4 versus 13,6 meses; p < 0,001), da proporção de pacientes com redução dos níveis de PSA de 50% ou mais (54% versus 2%; p < 0,001), da taxa de resposta visceral (29% vs. 4%, p < 0,001), da taxa de resposta de qualidade de vida (43% versus 18%, p < 0,001), do tempo de progressão de PSA (8,3 vs. 3,0 meses; p < 0,001), da sobrevida livre de progressão radiológica (8,3 versus 2,9 meses; p < 0,001) e do tempo para primeiro evento relacionado esqueleto (16,7 vs. 13,3 meses; p < 0,001). Os eventos adversos associados ao tratamento incluíram fadiga, diarreia, ondas de calor. Convulsão foi reportada em 5 pacientes (0,6%) que receberam enzalutamida12.

Sipuleucel-T, abiraterona e enzalutamida em fases mais precoces – pacientes com CPRCm pré-quimioterapia Num editorial publicado conjuntamente com o estudo de abiraterona para pacientes com CPRCm pós falha de docetaxel, Antonarakis e Eisenberger logo colocaram em dúvida se pacientes que já haviam recebido quimioterapia realmente faziam parte de um grupo distinto dos pacientes que não haviam recebido quimioterapia13. Na tentativa de limitar o uso de quimioterapia em pacientes com CPRCm, buscaram-se agentes não tóxicos que pudessem melhorar e manter a qualidade e sobrevida enquanto prevenia morbidade associada a progressão de doença. Em 2010, o FDA aprovou o Sipuleucel-T, uma imunoterapia celular autóloga ativa. O estudo IMPACT comparou sipuleucel-T (n = 341) com placebo (n = 171) para homens assintomáticos ou minimamente sintomáticos com CPRCm, a maioria virgens de quimioterapia (84.5% no grupo sipuleucel e 87,7% no grupo placebo). O estudo mostrou melhora significativa na sobrevida global (25,8 versus 21,7 meses; p < 0,03), comparado com grupo placebo, entretanto não demonstrou resposta tumoral, controle de sintomas ou atraso na progressão de doença. O tratamento foi associado a efeitos adversos infusionais que incluíram calafrios e febre, maioria grau 1 ou 2 de gravidade14. Em geral, sipuleuctel-T, pela pouca atividade Onco&Uro abril/setembro 2014

antitumoral demonstrada, inclusive não afetando PSA, é indicado apenas para pacientes com doença de progressão lenta, onde não é necessária uma resposta relativamente rápida ao tratamento. Os resultados dos estudos COU-AA-301 e AFFIRM mostram atividade clínica significativa dos agentes alvo de sinalização androgênica (abiraterona e enzalutamida), estabelecendo que esses tumores não são refratários a hormônio, mesmo após a quimioterapia ter sido administrada. Apesar de terem sido testados inicialmente em pacientes submetidos a terapia com docetaxel, o mecanismo de ação, a administração oral, o efeito antitumoral duradouro e o perfil de segurança levaram à valiação no cenário de pacientes virgens de quimioterapia. A abiraterona foi então testada em estudos fase 1 e 2 com pacientes virgens de quimioterapia, mostrando uma alta proporção de respostas duradouras, sugerindo que os benefícios de abiraterona poderiam ser o ideal nesse grupo de pacientes15-17. Por fim, o estudo fase 3, COU-AA-302, comparando abiraterona (1.000mg/ dia) +prednisona (5mg, 2xdia) (n = 546) com placebo+prednisona (n = 542) confirmou o benefício no cenário pré-quimioterapia. Com seguimento mediano de 22,2 meses, a sobrevida global foi melhor no grupo em relação à abiraterona-prednisona (não alcançada versus 27,2 meses; p = 0.01), que em relação à prednisona, assim como sobrevida livre de progressão radiológica (16,5 versus 8,3 meses; p < 0.001). O tratamento foi superior também para tempo de início de quimioterapia citotóxica, uso de opioide para dor relacionada ao câncer, progressão antígeno prostático específico e declínio de performance, levando à aprovação pelo FDA para esse cenário em 2012. Eventos adversos grau 3 e 4 relacionados a mineralocorticoide e anormalidade nos testes de função hepática foram mais comuns no grupo com abiraterona18. Mais recentemente, no congresso ASCO GU de 2014, enzalutamida foi avaliada em estudo fase 3, PREVAIL, que incluiu 1.717 pacientes distribuídos em dois grupos: enzalutamida (dose de 160 mg/dia) e placebo, em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, virgens de quimioterapia. O estudo foi interrompido precocemente com seguimento mediano de 20 meses, após uma análise interina demonstrar benefício em sobrevida global (32,4 versus 30,2 meses; p < 0,0001) e sobrevida livre de progressão radiológica (Não alcançada versus 3,9 meses; p < 0,0001), ambos desfechos primários do estudo. Além disso, enzalutamida foi superior na redução parcial ou total de doença visceral por imagem (59 versus 5%; p < 0,0001), no tempo para deterioração da qualidade de vida (11,3 versus 5,6 meses; p < 0,0001). Uma particularidade desse estudo foi a inclusão de aproximadamente 12% de pacientes com metástases para fígado e/ou pulmão na entrada. Esses pacientes eram excluídos dos estudos e à análise

abril/setembro 2014 Onco&Uro

desse subgrupo não diferiu do restante do resultado do estudo19. Com relação aos eventos adversos, pacientes em uso desse antiandrogênio tiveram pouco mais de fadiga, lombalgia, constipação, artralgia, maioria grau 1 ou 2 de gravidade. Uma convulsão ocorreu em cada braço, mostrando um perfil de tolerabilidade e baixa descontinuação do tratamento. A aprovação da enzalutamida para esse cenário pré-docetaxel aguarda aprovação pelo FDA. Ambos, abiraterona e enzalutamida, mostraram benefício em pacientes virgens de docetaxel, mas até o momento não há comparação cabeça-cabeça para guiar a seleção de tratamento. Não se pode comparar eficácia nem toxicidade entre as duas drogas.

Comparando eficácia antes e depois da quimioterapia – fazendo o estatisticamente proibido Mas será que algum desses agentes é mais eficaz antes da quimioterapia ou depois da quimioterapia? Analisando a abiraterona (estudos COU-001 e COU-002) e a enzalutamida (estudos AFFIRM e PREVAIL), podemos tirar alguns achados interessantes (Tabela 1). Apesar de ser estatisticamente errado comparar os grupos entre os estudos, alguns pontos chamam a nossa atenção: 1. As taxas de resposta por PSA e resposta objetiva de abiraterona e enzalutamida são numericamente maiores nos estudos pré-quimioterapia do que nos estudos pós quimioterapia. Não sabemos se isso se deve a uma resistência adquirida pelo paciente com o uso da quimioterapia ou de pacientes mais debilitados e com doença mais agressiva. As taxas de resposta nos braços-controle dos estudos de abiraterona mostram que a prednisona perde sua eficácia durante o uso de terapias prévias. 2. As diferenças aparentes de ganhos entre as duas drogas não podem ser cotejadas, uma vez que enzalutamida foi comparada com placebo e abiraterona foi comparada com prednisona + placebo (controle ativo). Algumas considerações práticas podem ser tomadas. Enquanto a abiraterona necessita de administração conjunta de esteroides para diminuir os efeitos colaterais, enzalutamida não precisa. Terapia com abiraterona, diferentemente da terapia com enzalutamida, apresenta interação com outros medicamentos e alguns alimentos, com risco de aumento de efeitos adversos. Por outro lado, o pequeno, mas real, risco de convulsões ainda é um dado a ser considerado com o uso de enzalutamida. Apesar de serem diferenças sutis, podem desempenhar um papel importante na tomada de decisões de tratamento para os nossos pacientes.

Desafios futuros A última década testemunhou um progresso sem precedentes em câncer de próstata. Novas opções de tratamento com benefício na sobrevida aumentaram o arsenal terapêutico dos pacientes com

CPRCm. Além disso alguns desses agentes prometem postergar o início de quimioterapia. A história natural do câncer de próstata pode ser longa e o manejo pode requerer o uso sequencial de várias opções de tratamento. Fatores a serem considerados na escolha e sequenciamento dessas opções incluem a via e a frequência de adminisPré QT Abiraterona+Pred

tração, efeitos colaterais, custo, acesso a medicação e preferência do paciente. Desafios atuais e futuros incluem a investigação da melhor forma de sequenciar e combinar esses novos agentes, identificando subtipos moleculares e biomarcadores preditivos de forma a maximizar a eficácia terapêutica. g

Pós QT Placebo+Pred

[18]

Abiraterona+Pred

[18]

Pré QT Placebo+Pred

[11]

Enzalutamida

[11]

Pós QT Placebo

[19]

Enzalutamida

[19]

Placebo

[12]

rPSA

62%

24%

29,5%

5,5%

78%

3,5%

54%

HR (95% CI)

2,59; 2,19-3,05;

p < 0,001

—

p < 0,0001

—

p < 0,0001

—

p < 0,001

RO (%)

36%

16%

14,8%

3,3%

58%

29%

HR (95% CI)

2,27; 1,59-3,25;

p < 0,001

—

p < 0,0001

—

p < 0,0001

—

p < 0,001

tpPSA

11,1 m

5,6 m

8,5 m

6,6 m

11,2 m

2,8 m

8,3 m

3,0 m

HR (95% CI)

0,49; 0,42-0,57;

p < 0,001

0,63; 0,52-0,78;

p < 0,0001

0,169;

p < 0,0001

0,25; 0,2-0,3;

p < 0,001

SLPr

16,5 m

8,3 m

5,6 m

3,6 m

3,9 m

8,3 m

2,9 m

HR (95% CI)

0,53; 0,45-0,62;

p < 0,001

0,66; 0,58-0,76;

p < 0,0001

0,19; 0,15-0,23;

p < 0,0001

0,4; 0,35-0,47;

p < 0,001

27,2 m

15,8 m

11,2 m

32,4 m

30,2 m

18,4 m

13,6 m

HR (95% CI)

0,75; 0,61-0,93

p = 0,01

0,74; 0,64-0,86;

p < 0,0001

0,70; 0,59-0,83;

p < 0,0001

0,63; 0,53-0,75;

p < 0,001

NA: Não alcançado; Pred: prednisona; m: meses; QT: quimioterapia; rPSA: Resposta PSA; RO: Resposta objetiva; tpPSA: Tempo progressão PSA; SLPr: Sobrevida livre de progressão radiológica; SG: Sobrevida global. HR: Hazard ratio; CI: Confidence interval.

Tabela 1: Comparando eficácia de abiraterona e enzalutamida pré e pós-quimioterapia Referências bibliográficas

1 Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64:9. 2 Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14:1756. 3 Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: Results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol 1999; 17:2506. 4 Berry W, Dakhil S, Modiano M, et al. Phase III study of mitoxantrone plus low dose prednisone versus low dose prednisone alone in patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Urol 2002; 168:2439. 5 Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351(15):1502-1512. 6 Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26:242. 7 Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351(15):1513-1520. 8 Lubiniecki GM, Berlin JA, Weinstein RB, Vaughn DJ. Thromboembolic events with estramustine phosphate-based chemotherapy in patients with hormone-refractory prostate carcinoma: results of a meta-analysis. Cancer. 2004; 101(12):2755. 9 Scher HI1, Heller G. Clinical states in prostate cancer: toward a dynamic model of disease progression. Urology. 2000 Mar;55(3):323-7. 10 de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011; 364(21):1995-2005. 11 Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 983. 12 Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012; 367(13):1187-1197. Epub 2012 Aug 15. 13 Antonarakis ES, Eisenberger MA. Expanding Treatment Options for Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):2055-8. 14 Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363:411. 15 Attard G, Reid AH, A’Hern R, et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2009; 27:3742-8. 16 Ryan CJ, Smith MR, Fong L, et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castrationresistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy. J Clin Oncol 2010; 28:1481-8. 17 Ryan CJ, Shah S, Efstathiou E, et al. Phase II study of abiraterone acetate in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer displaying bone flare discordant with serologic response. Clin Cancer Res 2011; 17:4854-61. 18 Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368:138. 19 Beer TM, Armstrong AJ, Sternberg CN, et al. Enzalutamide in men with chemotherapy-naive metastatic prostate cancer (mCRPC): Results of phase III PREVAIL study. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr LBA1^).

Onco&Uro abril/setembro 2014

mercado

Uma nova etapa Inclusão de drogas orais no rol de procedimentos da ANS é avanço importante para democratização dos tratamentos Por Gabriel Ferreira

uscar um tratamento que seja, ao mesmo tempo, eficiente e confortável para

o paciente deve estar entre as preocupações de todo médico. No caso do combate ao câncer, o advento dos medicamentos de uso oral foi um grande passo nesse sentido. O problema é o custo embutido nessa solução. Boa parte desses medicamentos tem preços relativamente elevados, o que acaba tornando essa abordagem inviável para muitos pacientes. É por isso que, há cerca de dez anos, médicos e associações de pacientes iniciaram a luta para a inclusão desse tipo de medicamento no rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), que determina quais são as coberturas mínimas que os planos de saúde devem realizar. Depois de anos de batalha, essa luta começa a surtir efeitos. Desde janeiro deste ano, já está em vigor uma resolução da ANS que incluiu 37 drogas, utilizadas no tratamento de 56 tipos de câncer, na lista de procedimentos mínimos que devem ser cobertos pelos planos de saúde. Ainda não são todos os tipos de tratamento que fazem parte da cobertura, mas já é uma vitória e tanto para quem buscava formas de torná-los menos extenuantes aos pacientes, sem ter que obrigá-los a

abril/setembro 2014 Onco&Uro

gastar verdadeiras fortunas. A grande vantagem da adoção das drogas orais no tratamento das neoplasias está ligada ao fato de o paciente poder conquistar uma maior independência com isso. Ao invés de ter que se internar ou ir ao ambulatório a cada nova rodada de quimioterapia, ele passa a poder administrar o tratamento na própria casa – evitando desgastes e custos decorrentes de deslocamentos e internações. Por isso a medida da agência reguladora foi tão comemorada. E médicos e pacientes não foram os únicos a ver com bons olhos a nova regulamentação da ANS. As indústrias farmacêuticas também ficaram bastante satisfeitas com a nova regra. “Hoje, a escolha pelos medicamentos orais não é um luxo, mas sim uma necessidade de muita gente”, afirma Pedro Bernardo, diretor da área de acesso da Interfarma, associação que reúne as indústrias farmacêuticas de pesquisa. “Com a nova determinação, o acesso a essa opção será, finalmente, mais democrático.” Bernardo diz que ainda é muito cedo para avaliar se a obrigatoriedade de cobertura pelos planos de saúde vai servir para estimular as indústrias a trazer mais medicamentos do tipo para o Brasil, mas que essa é uma

possibilidade. “O lançamento dessas drogas no país já vinha ocorrendo, mas tudo que mexe com o mercado pode trazer mudanças na dinâmica”, diz. A expectativa agora é pela ampliação da lista de medicamentos anunciada no início do ano pela ANS. A agência revista o rol de procedimentos a cada dois anos, mas antes disso podem surgir algumas novidades. “A inclusão dos medicamentos adjuvantes e para efeitos colaterais está sendo estudada”, afirma a entidade. A inclusão desses medicamentos na listagem está relacionada à entrada em vigor da lei 12.880/2013, prevista para o mês de maio. Resultado de um projeto de lei apresentado em 2011 pela senadora Ana Amélia (PP-RS) com o apoio de entidades de defesa do paciente, como o Instituto Oncoguia, a nova legislação foi sancionada pela presidente Dilma Rousseff em novembro do ano passado. O texto prevê a obrigatoriedade de convênios fornecerem os medicamentos orais para pacientes em tratamento contra o câncer – antes disso, a lei que rege os planos de saúde dizia que os planos não poderiam ser obrigados a fornecer tratamento domiciliar, o que era usado como argumento por muitas empresas para recusar o fornecimento desse tipo de droga. Com a nova legislação, médicos e pacientes ganham maior segurança jurídica quanto à cobertura do tratamento baseado em drogas orais pelos convênios.

Custos Como toda novidade de alto impacto, essa também traz consigo algumas polêmicas. A maior delas é em relação ao preço. Operadoras de planos de saúde apontam que será difícil não reajustar os valores cobrados diante da realidade imposta pela ANS e pela nova legislação. “Entendemos, porém, que deveria ser previsto um ajuste imediato dos valores das mensalidades para compensar o aumento dos custos”, afirmou a Associação Brasileira de Medicina de Grupo (Abramge),

entidade que reúne as empresas do setor, em nota publicada na época da divulgação do novo rol de procedimentos da ANS. Apesar disso, a associação afirma que diversas de suas filiadas já autorizavam o fornecimento desse tipo de medicação. “A incorporação de novos procedimentos é, historicamente, adotada de forma voluntária pelo mercado”, diz a entidade. A maior preocupação é com os planos de menor porte. “A cobertura obrigatória trará impacto para as operadoras que não tinham essa prática, especialmente para as autogestões de pequeno porte, que representam cerca de 71% do nosso segmento”, afirma Denise Eloi, presidente da Unidas, associação que reúne os planos de saúde

de autogestão. Apesar das reclamações das empresas do setor, um levantamento apresentado pelo Instituto Oncoguia apontou que o impacto do novo rol de procedimentos deve ficar em uma média de apenas 30 centavos por usuário para as operadoras. A possibilidade de reajustes deve ser analisada pela ANS quando a listagem de procedimentos completar um ano em vigor. Além das drogas orais, o rol de procedimentos da ANS que passou a vigorar em janeiro deste ano traz outras novidades, como a inclusão de alguns testes genéticos e 28 tipos de cirurgia por laparoscopia, como nefrectomia e cistectomia. Pacientes que não tiverem os pedidos de medicamen-

Medicamentos orais para tratamento de câncer urológico listados no rol Próstata Acetato de abiraterona

Metastático resistente à castração em homens que receberam quimioterapia prévia com docetaxel Avançado em combinação com o tratamento com análogos do LHRH ou

Bicalutamida

castração cirúrgica Metastático em pacientes nos quais a castração cirúrgica ou medicamentosa não está indicada ou não é aceitável

Dietiletilbestrol

Casos paliativos

Flutamida

Indicado como monoterapia (com ou sem orquiectomia) ou em combinação com um agonista LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), no tratamento do câncer avançado em pacientes não tratados previamente ou em pacientes que não responderam ou se tornaram refratários à castração

Rim Pazopanibe

Irressecável ou metastático em primeira linha

Malato de sunitinibe

Irressecável ou metastático em primeira linha Córtex suprarrenal

Córtex suprarrenal Mitotano

Carcinoma inoperável

Testículo Etoposídeo

Tumores refratários que já receberam tratamento cirúrgico, quimioterápico e radioterápico apropriados

Fonte: ANS

tos ou procedimentos atendidos pelos planos de saúde devem ser orientados a registrar queixa na agência reguladora. A pena

prevista às empresas que não cumprirem o normativo é de 80 mil reais por infração cometida. g Onco&Uro abril/setembro 2014

paciente em foco

Porque você, médico, também não está sozinho Desde quando era um pequeno site até hoje, com suas diversas iniciativas, o Instituto Oncoguia busca dar apoio e informação aos pacientes Por Regiane de Oliveira

Luciana Holtz, presidente Instituto Oncoguia, ficou sa-

uando do

bendo que estava dando entrevista

para uma edição especial sobre urologia, não tardou em dar um recado aos

médicos: “Não

Equipe do Instituto Oncoguia no IV Fórum de Discussão de Políticas Públicas em oncologia

abril/setembro 2014 Onco&Uro

sei se é uma característica do uro, mas temos ouvido muito o pedido de pacientes por médicos mais atenciosos, e quando vamos entender do que eles estão falando, vemos que eles querem mais tempo, mais

explicações, enfim, um atendimento mais humano. Sabemos que o médico está sem tempo, está ganhando pouco, precisa ser mais bem remunerado, mas é uma reflexão importante que os profissionais precisam fazer. O paciente de próstata, por exemplo, costuma depender da família, quem liga para o instituto é a mulher, a filha, a irmã...”, lembra Luciana. Parece óbvio, mas para quem está acostumada a receber ligações de pacientes, em busca, muitas vezes, das primeiras informações após diagnóstico do câncer, conseguir com que a pessoa se sinta acolhida é tão importante quanto os protocolos de tratamento. Às vezes, mais importante. Ajudar o paciente de câncer a viver melhor é a missão do Instituto Oncoguia, entidade sem fins lucrativo, fundada por Luciana em 2003. Na época, um pequeno site na internet, com seus “30 acessos/ano”. Hoje, um grande portal de informações, que no ano passado recebeu 3 milhões de visitantes e atua em quatro núcleos: educação e saúde, apoio ao paciente, advocacy e informações de qualidade. O ano começou com vitória para a equipe de Luciana, com uma semente plantada pelo instituto que deu frutos. Trata-se da inclusão no Rol de Procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) das drogas orais para o tratamento do câncer. A luta é antiga, o instituto coletou cerca de 18 mil assinaturas para enviar o pedido à ANS e não desistiu quando soube que a única maneira de incluir os medicamentos seria mudando a lei. Foi em busca de apoio no Congresso e o encontrou na senadora Ana Amélia, que abraçou a causa, com subsídios apresentados pelo Instituto Oncoguia, e apresentou Projeto de Lei (PLS 352/11) para alterar a lei dos planos de saúde para tornar obrigatória a cobertura de antineoplásicos de uso oral em domicílio. O Instituto mal teve tempo para comemorar. “Temos que saber como os planos estão se organizando para orientar os pacientes. Como vai ser esse encaminhamento? Porque os médicos também não sabem. Além disso, temos uma questão legal: o plano pode trocar o medicamento por um genérico?”, lembra Luciana. O Instituto, também se prepara para ajudar a educar os pacientes para tomar a medicação em casa. “Temos que ter adesão, e isso depende da estratégia traçada pelo médico. Afinal, continua sendo quimioterapia, tem os mesmos efeitos colaterais. Vejo que, por insegurança, muitos médicos podem deixar de oferecer o medicamento com medo de que o paciente não tome”, afirma. Quem vê a paixão com que Luciana fala sobre seu trabalho percebe que, quando o assunto é câncer, mesmo em dias de vitória a ba-

talha continua. A maior preocupação do Instituto é saber se a informação que passa aos pacientes tem tido utilidade. Há cerca de um ano e meio, o Oncoguia criou o Programa de Apoio ao Paciente com Câncer, em que, por meio de ligações gratuitas (0800 773 1666), o paciente de qualquer lugar do Brasil pode tirar dúvidas sobre seus direitos, tratamentos e qualidade de vida. Paralelamente, recebe as demandas do portal, considerado o mais completo do país em informações sobre câncer. “Há muita informação de qualidade no site do Inca, no Ministério da Saúde, sobre câncer. Mas nosso trabalho é tornar essas informações palatáveis, atualizando constantemente o portal e comunicando de forma mais didática as novidades científicas. Ao mesmo tempo, usamos as mídias sociais para conscientizar, mobilizar, engajar”, explica. A missão não é das mais fáceis. Afinal, apesar de termos bastante informação sobre o câncer, o brasileiro ainda parece saber pouco sobre o assunto. O Instituto Oncoguia, em parceria com o Datafolha, fez um levantamento que descobriu que 60% das pessoas acreditam que o câncer é a doença que mais mata no país. “Queremos que as pessoas se cuidem, não que tenham medo da doença. E no Brasil é cultural, muita gente não vai ao médico porque pensa: quem procura acha.” Outras sementes do Instituto também ganham forma e estão prontas para serem replicadas, como o Oncoguia na Comunidade, lançado no ano passado, que visa mobilizar e conscientizar mulheres (com câncer ou não) da região do M’Boi Mirim, na zona sul de São Paulo, sobre os cuidados com a saúde, ajudando a promover o diagnóstico precoce do câncer. O programa tem como base o Community Navigator Program (Programa Navegador na Comunidade), realizado há anos em diferentes locais pela American Cancer Society, metodologia de projetos norte-americana que consiste no desenvolvimento de estratégias para facilitar a navegação do paciente durante sua trajetória pela doença e tratamento. Luciana admite que o trabalho do Instituto cresceu muito nestes dez anos, e ela amadureceu com eles: “Eu era uma menina com um sonho, hoje sou uma mulher desafiada a continuar com brilho nos olhos, mais apaixonada, mais fortalecida e mais empoderada para continuar na liderança, porque meu objetivo mudou. Lá atrás eu tinha o sonho de tirar a dor, hoje sei que não é possível. Mas que podemos estar juntos, por isso nosso slogan: Você não está sozinho”. Conheça e recomende o portal a seus pacientes: www.oncoguia.org.br .g

Onco&Uro abril/setembro 2014

aconteceu Onco&Uro apresenta o que foi destaque na programação científica, com a cobertura dos principais encontros da agenda da uro-oncologia: Dez anos de ASCO GU ASCO/Todd Buchanan

ll A edição 2014 do Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) marcou os dez anos do evento com um número recorde de participantes. Realizado em São Francisco, Califórnia, entre os dias 30 de janeiro e 1º de fevereiro, o encontro reuniu 3,1 mil pessoas, três vezes mais do que os 990 participantes do primeiro simpósio, realizado em 2005. Foram apresentados 630 trabalhos nas áreas de pesquisa, estratégias de prevenção e rastreamento do câncer geniturinário. As apresentações do evento destacaram os avanços e os desafios na pesquisa do câncer geniturinário ao longo desses dez anos, abordando câncer de próstata, bexiga, pênis, uretra e testículos e rins.

Einstein realiza primeiro simpósio multidisciplinar ll Os avanços e as melhores práticas no tratamento de pacientes de uro-oncologia foram o tema de debate do I Simpósio Internacional de Tratamento Multidisciplinar de Uro-Oncologia. O evento, que contou com a participação de diversos nomes internacionais, como a norueguesa Sophie Fossa, do The Norwegian Radium Hospital, e o americano John Davis, do MD Anderson Cancer Center, teve aulas, palestras e discussões de casos divididos em 24 mesas temáticas. Entre os temas abordados ao longo dos dois dias de simpósio, destaque para as melhores estratégias de quimioterapia para tumores de testículo e próstata e as vantagens e desvantagens de diversas técnicas cirúrgicas. Também foram apresentados alguns dos destaques da ASCO GU deste ano. O evento foi realizado em São Paulo, na sede do Hospital Israelita Albert Einstein, nos dias 14 e 15 de fevereiro. A próxima edição está programada para o dias 13 e 14 de março do ano que vem. “A ideia é que ele sempre aconteça poucas semanas após a ASCO GU”, afirmou Oren Smaletz, organizador do simpósio.

abril/setembro 2014 Onco&Uro

SBIB Hospital Albert Einstein

Entre os pontos altos do evento estão os avanços no tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração de campo (mCRPC, na sigla em inglês). Em curto espaço de tempo, o tratamento, que contava com apenas um agente capaz de aumentar a sobrevida global – o docetaxel –, passou para um total de cinco, com o acréscimo de sipuleucel-T, cabazitaxel, abiraterona e enzalutamida. No ano passado, a enzalutamida foi destaque no simpósio com base nos resultados do estudo AFFIRM fundamental, demonstrando que o inibidor melhora a sobrevida global em homens com mCRPC que receberam o tratamento com docetaxel prévio. Este ano, o enzalutamida foi destaque novamente, desta vez com o estudo PREVAIL (fase III de pesquisa), que avalia seu efeito em pacientes com doença metastática mas que não se submeteram anteriormente a tratamento quimioterápico. Um resultado positivo poderá ampliar a indicação desse inibidor para esses pacientes.

www.revistaonco.com.br

A Iaso Editora cria novos canais para a comunicação no meio médico. Com conteúdo preciso, atual e isento, desenvolvido com o apoio dos médicos especialistas nas diversas áreas relacionadas à oncologia.

Home Page da Onco&

Revista Bimestral

Boletim eletrônico mensal

Jornais diários de congressos

Revista semestral Onco&Uro

Separatas médicas para a indústria

PREVENÇÃODIAGNÓSTICOPRECOCEPRECISÃONOTRATAMENTO CUIDADOINTEGRALTRANSDISCIPLINARIDADEMELHORPROGNÓSTICODOCÂNCER