Revista Botica número 13

ISBN: PPI201402DC4571

WWW.BOTICA.COM.VE Edición número 13 / Año 2012

ISSN: 2443-4388 Distribución por suscripción

Dolor musculoesquelético crónico y depresión La percepción del dolor comprende más que la mera sensación.

La afectividad y los componentes evaluativos del dolor son tan importantes como la producción y trasmisión de la señal dolorosa. Los aspectos emocionales son más prominentes en los pacientes con dolor crónico(1).

Dolor y su percepción El sistema límbico, donde las emociones son procesadas, modula la cantidad de dolor experimentado para un estímulo nocivo dado. El dolor puede ser visto sencillamente como una señal de que algo está mal en algún lugar del organismo, hasta que llega al cerebro emocional, donde esta señal se convierte en lo que sentimos como dolor. La respuesta emocional al dolor involucra al girus cingulado anterior y a la corteza prefrontal ventral derecha. Los circuitos de serotonina y norepinefrina también están envueltos en la modulación de la señal sensorial, lo cual probablemente influye en cómo la depresión y los medicamentos antidepresivos afectan la percepción del dolor(2).

Aspectos psicológicos del dolor Atención Focalizar nuestra atención sobre el dolor hace de él algo peor. Pacientes que tienen preocupaciones somáticas o hipocondriasis son hipervigilantes de las sensaciones corporales. Se ha encontrado que la atención exagerada en estas sensaciones somáticas las amplía al punto de hacerlas dolorosas.

Contrariamente, pacientes capaces de distraer su atención, son altamente efectivos en reducir su dolor(3).

Ansiedad La ansiedad, el miedo y la sensación de pérdida del control contribuyen al sufrimiento de los pacientes. Tratar la ansiedad y proveer apoyo psicológico mejoran el dolor y reducen el uso de analgésicos. También son útiles a este fin mejorar la sensación del control de los pacientes y permitirles que participen en su auto cuidado. Los médicos deben contribuir a crear un ambiente de no amenaza, tales como preparar agujas y otros equipos fuera de la vista del paciente. Además de asumir que el procedimiento es realizado de la forma menos dolorosa posible, utilice términos no amenazantes tales como leve molestia en vez de dolor. También es útil la distracción del paciente con conversación acerca de asuntos de su interés, como hobbies y familia(4).

Memoria Pacientes con baja intensidad de dolor lo recuerdan como más intenso peor de lo que reportaron originalmente, lo cual tiende a empeorar con el tiempo. Entre aquellos pacientes que reportan alivio con el tratamiento, se ha encontrado en escalas de medidas reales que no cambian significativamente y algunas veces incluso empeoran. El dolor puede ser una respuesta aprendida, más que un problema puramente físico.

Expectativa La expectativa del paciente sobre la cantidad de dolor que debe tener, influye en: la intensidad del dolor que tendrá, la respuesta al tratamiento y en la posibilidad de que la condición se vuelva crónica y discapacitante. El resultado de un latigazo cervical menor ha mostrado ser altamente variable en diferentes regiones geográficas; esto se ha atribuido a la cultura local y a las expectativas. Cualquier mensaje que comunique a los pacientes que la lesión es seria y debilitante puede contribuir a desacondicionamiento y posturas mal adaptativas que empeoran el dolor. La prescripción de medicamentos también contribuye al problema. El efecto placebo está también influenciado por las expectativas del paciente y del médico(5).

Creencias y afrontamiento Otros aspectos psicológicos como creencias acerca de su dolor, sus herramientas para afrontarlo, la tendencia al catastrofismo, la autoeficacia, locus y control, y ambiente en el rol de enfermo, tienen impacto sobre cuánto dolor siente y cómo lo afecta. En pacientes con lumbalgia el factor más importante en el retorno al trabajo es la reducción del sentimiento subjetivo de discapacidad.

Los pacientes con fibromialgia tienen que disminuir el catastrofismo para mejorar y deben ser persuadidos de que ellos tienen la capacidad de ser funcionales. Los pacientes deben ser inducidos a entender que ellos juegan un papel muy importante en desviar la atención de sus dolencias, y que pueden minimizar la interferencia del dolor con sus vidas(6-11).

Dolor crónico Pacientes con dolor crónico comúnmente tienen problemas con los aspectos psicológicos y emocionales del dolor. Hay un ciclo vicioso en el que el dolor causa discapacidad y estrés, lo cual a su vez altera la percepción del dolor. Se han identificado factores que predisponen al dolor crónico: un estilo de vida no saludable, ausencia de soporte social, depresión y abuso de sustancias. El dolor crónico es un complejo donde hay interacciones legales, psicológicas, medicación y asuntos familiares(12-14).

Conductas La inactividad es un serio impedimento para mejorar el dolor crónico y puede conducir a un dolor miofascial concurrente.

Muchos pacientes con fibromialgia presentan un ciclo vicioso de conducta mal adaptativa al dolor, que resulta en desacondicionamiento, disfunción social y empeoramiento subsecuente del dolor(15,16). La obesidad es también un problema en el dolor crónico; la mayoría de los pacientes que no retornan a su empleo o función son aquellos con mayor sobrepeso. Muchos pacientes con lumbalgia se encuentran en los cuadriles más bajos de capacidad aeróbica(17). Algunas conductas asociadas al dolor -como vigilancia, uso de aparatos ortopédicos, frotar o masajear, muecas de dolor, suspiros- están influenciados fuertemente por factores psicológicos. Muchas de estas conductas son expresadas

solo frente al personal médico o disminuyen cuando el paciente piensa que no lo ven. El reforzamiento de estas conductas puede hacer que el paciente sienta mayor intensidad de dolor y, por el contrario, eliminarlas mejora el dolor. Se ha encontrado que en pacientes con dolor neurótico con este tipo de conductas, las drogas son menos efectivas y requieren la intervención de un equipo multidisciplinario.

Dolor crónico y psicopatología El dolor crónico es reconocido ampliamente como un fenómeno biopsicosocial. Es evidente que los aspectos psicológicos en el dolor crónico (conductuales, cognitivos y afectivos) están asociados a una alta tasa de psicopatología. Hay varias razones por las cuales es importante diagnosticar estas psicopatologías en pacientes con dolor crónico ya que interfieren con el éxito de la rehabilitación, incrementan la intensidad y discapacidad asociada al dolor (perpetúan la disfunción asociada al dolor). Por ejemplo, se ha encontrado que la ansiedad disminuye el umbral y la tolerancia al dolor; la ansiedad y la depresión están asociadas con magnificación de los síntomas médicos; la depresión ha sido asociada a menos éxito con el tratamiento; un distrés emocional está unido a síntomas físicos mediados por el sistema autonómico, vigilancia y mal interpretación o amplificación somática(18).

Es importante hacer notar que el dolor crónico incluye una variedad de condiciones clínicas heterogéneas y la psicopatología difiere en las distintas condiciones clínicas. Los primeros estudios en el área de dolor crónico y psicopatologías se llevaron a cabo en pacientes con lumbalgia crónica(19), donde se documenta un incremento de prevalencia de depresión(20), ansiedad, abuso/dependencia de sustancias(21) y desórdenes de personalidad en comparación con la población general. Por ejemplo, la tasa mayor de depresión se encontró en un rango entre 34% y 57%, comparado con la población general de 5% a 26% (22). Los estudios que evalúan la temporalidad entre dolor crónico y psicopatología han encontrado que ciertos desórdenes psiquiátricos como abuso de sustancias y ansiedad preceden al dolor crónico, mientras otros, especialmente depresión se desarrollan antes o después del comienzo del dolor(22).

Modelos que explican el dolor crónico y sus aspectos psicológicos Modelo Biomédico El dolor ha sido tradicionalmente visto desde una perspectiva biomédica que lo evalúa como un síntoma de la enfermedad subyacente, focalizándose en los cambios inflamatorios y al daño articular que provoca el dolor articular. Sin embargo, algunas observaciones revelan debilidades del modelo biomédico, como el hecho de que el reporte de dolor frecuentemente difiere en forma dramática entre pacientes con grado similar de daño articular, pacientes con actividad de la enfermedad similar pueden reportar bastante diferencia en la respuesta al mismo tratamiento (por ejemplo, remplazo articular). Este modelo no toma en cuenta la contribución de los factores psicológicos (tal como la depresión) en el dolor(23).

Teoría de la Compuerta La Teoría de la Compuerta de Melzack y Wall(24) en 1965, introdujo la noción de que un mecanismo de compuerta en el cordón espinal puede abrirse o cerrarse basado en el influjo de señales de los centros cerebrales superiores responsables de los procesos psicológicos, tales como: cognitivos (pensamientos, creencias, expectativas) y emociones (ansiedad y depresión). Resultado de estudios por imágenes del cerebro y de neurociencia condujeron a Melzack(25) a proponer la Teoría de Neuromatrix del dolor. Esta teoría sostiene que el dolor se produce por la síntesis y procesamiento de influjos de una red de neuronas cerebrales amplia y dirige la atención al hecho de que el dolor es un estresor psicológico mayor que altera la homeostasis y dispara los procesos reguladores de estrés, que a su vez influencian el dolor.

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Modelo Conductual-Cognitivo La perspectiva psicológica del dolor con mayor influencia es el Modelo Conductual-Cognitivo(26) que surge en 1970. En él se reconoce la importancia de la patología del tejido subyacente como origen del dolor, pero subraya el importante rol de los factores cognitivos (tales como creencias acerca del dolor y sentimientos de impotencia), factores emocionales (tales como ansiedad y depresión), y factores conductuales (tales como interacción social relacionada al dolor y soporte social) que influencian tanto el reporte como la adaptación al dolor. Esta teoría condujo al desarrollo de intervenciones de afrontamiento al dolor basadas en este modelo, que enseña al paciente herramientas diseñadas a modificar pensamientos, emociones y conductas relacionadas al dolor. Hay evidencia de que los pacientes con artritis reumatoidea reaccionan fisiológica y psicológicamente al estrés interpersonal y que el estrés exacerba el dolor, la disfunción física y el humor(26-29).

Un contribuidor clave en la experiencia y prolongación del estrés en pacientes con artritis son la evitación o inhibición de estrés relacionada a emociones y memorias negativas. El aumento del estrés y las emociones negativas pueden incrementar el dolor a través de varios mecanismos: incremento de la tensión muscular, conductas maladaptativas (aislamiento social), y disminución de las vías inhibitorias del dolor.

Enfermedades musculoesqueléticas crónicas: dolor y psicología Las enfermedades musculoesqueléticas crónicas están asociadas con consecuencias personales y sociales profundamente negativas, incluyendo enormes costos en cuidados de salud, discapacidad e incremento de la mortalidad. El dolor es el síntoma más impactante de muchas de estas enfermedades reumáticas y es el contribuidor más importante de los desenlaces negativos.

El dolor es la causa principal de las visitas al médico. Se han identificado varios mecanismos psicológicos que contribuyen al dolor musculoesquelético. Muchos estudios en pacientes con condiciones dolorosas crónicas como lumbalgia, osteoartritis (OA) y fibromialgia (FM) han puesto en evidencia que la relación entre la patología física objetiva y los síntomas dolorosos reportados por el paciente, en el mejor de los caso es modesta, ya que numerosas variables dan forma al dolor reportado por los pacientes.

Los factores psicológicos relacionados con el dolor articular y la discapacidad relacionada con él comprenden tres grandes áreas: variables emocionales, variables cognitivas y variables del contexto social.

Variables emocionales La depresión está relacionada con el dolor en pacientes con artritis. En estudios en pequeñas escalas y en grandes escalas se ha encontrado que el dolor es uno de los más fuertes predictores de depresión en pacientes con artritis(30). La unión entre depresión, inflamación y dolor también ha sido establecida. En un estudio de 218 pacientes con AR(31), se encontró que depresión y niveles de PCR se correlacionaban como factores independientes para predecir el nivel de dolor. Una de las razones más importantes para estudiar las variables emocionales (depresión, ansiedad y estrés psicológico) es que ellas pueden influir los desenlaces terapéuticos. En un estudio de 6158 pacientes con OA que fueron a cirugía de remplazo de cadera(32), se encontró que aquellos pacientes con puntuación de distrés psicológico elevado, este predijo de forma significante el alivio del dolor y la satisfacción del pacientes un año después de la cirugía. El efecto de los desórdenes del humor tanto en el comienzo de enfermedad articular dolorosa como en la exacerbación de los síntomas de la artritis no está claro. Una encuesta sobre salud mental mundial (n=18309) mostró que individuos con desórdenes ansiosos o depresivos en la infancia presentaron incremento sustancial del riesgo de padecer artritis en la edad adulta(33).

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Variables Cognitivas El aspecto cognitivo del dolor incluye pensamientos, creencias, expectativas y el esfuerzo de afrontamiento(34). En los pensamientos acerca del dolor son importantes la apreciación de la habilidad de afrontar el dolor, la autoeficacia o la creencia de que se tiene la habilidad de manejar los síntomas asociados a la artritis. En su estudio, Turner y colaboradores(35) encontraron que una elevada autoeficacia para controlar el dolor, predice el uso de estrategias adaptativas para afrontamiento del dolor que se relacionó con bajos niveles de discapacidad y depresión. Pell y sus colaboradores(36), encontraron que la autoeficacia predice dolor, discapacidad y conducta alimentaria en pacientes con OA, en sobrepeso y obesidad. La impotencia para resolver el dolor es un ejemplo de la apreciación negativa que uno tiene sobre su habilidad de afrontar el dolor, predice discapacidad laboral de pacientes con AR en un lapso de 7 años(37), explica el deterioro de la calidad de vida (aspectos físico y mental) en pacientes con AR, y predice la evolución de cirugía de remplazo articular de cadera en pacientes con OA(38). En un estudio del año 2005, se sugiere que la administración de oxicodona de liberación prolongada disminuye el sentimiento de impotencia y aumenta la percepción de auto eficacia(39).

Variables del contexto social El dolor puede influenciar o ser influenciado por el contexto social. El contexto social es un factor crítico en la adaptación a la artritis. Los pacientes con artritis se benefician del soporte social emocional, informacional y de los recursos y conductas sociales de soporte(40). El dolor articular puede ser un desafío especialmente para las parejas. Las parejas de pacientes con artritis que están deprimidas tienen dificultad para afrontar la enfermedad y esto puede afectar la evolución del paciente y predecir empeoramiento funcional y actividad de la enfermedad en un periodo de un año. En pacientes con OA y AR que reportan un bajo soporte en su lugar de trabajo tienen mayor probabilidad de desarrollar síntomas depresivos 18 meses después(41).

Depresión y catastrofismo Dos factores psicosociales de importancia crítica que influencian el curso y experiencia del dolor son la depresión y el catastrofismo.

La depresión mayor es un desorden del humor caracterizado por tristeza persistente y pérdida de interés y placer con las actividades diarias. Las características cognitivas de la depresión comprenden sentimientos de baja auto estima y desesperanza y comúnmente síntomas somáticos como fatiga, insomnio e hiporexia. En contraste con la depresión, que es un desorden general del humor, el catastrofismo comprende un grupo de procesos cognitivos y emocionales relacionados específicamente al dolor, expresado como impotencia, tendencia a quejarse, propensión a magnificar el valor del dolor(42). Una sobreposición entre disturbios del humor y enfermedades reumáticas ha sido ampliamente reconocida. Condiciones como lumbalgia y artritis tienen un riesgo incrementado de 2 a 4 veces de diagnóstico de trastornos depresivos a lo largo de la vida. Un estudio reciente reporta que depresión fue asociada a un incremento de 3.5 veces de lumbalgia.

El solapamiento de dolor y depresión es aún más evidente cuando se estudia fibromialgia y dolor crónico generalizado: cuando los pacientes reportan 3 o más sitios con dolor, la probabilidad de comorbilidad con desorden depresivo se incrementa por encima de 8 veces. Se ha evidenciado una relación bidireccional entre depresión y artritis; individuos que experimentan un desorden depresivo de comienzo temprano (antes de los 21 años) tienen un riesgo incrementado significativamente de sufrir de artritis en la edad adulta(23). En adición a la depresión, el catastrofismo es un factor de riesgo clave en un pobre pronóstico de pacientes con dolor por condiciones musculoesqueléticas, tanto a corto como a largo plazo. En la población general alto nivel de catastrofismo predice el desarrollo futuro de dolor lumbar persistente y altos costos en N° 13, Año 2012

cuidados de salud. Estos factores, depresión y catastrofismo, no actúan aisladamente en la experiencia del dolor, ya que interactúan con otros factores para dar forma al dolor(43).

Desenlaces adversos del proceso emocional sobre el dolor musculoesquelético Aumento de la severidad del dolor El catastrofismo y la depresión se asocian con mayor severidad del dolor entre individuos con fibromialgia, artritis reumatoidea, osteoartritis y lumbalgia. Los estudios (44) sugieren que factores psicosociales están asociados con un elevado riesgo de dolor crónico persistente. Entre pacientes con OA y AR seguidos por 12 meses, el catastrofismo predice dolor más intenso. Otros estudios encontraron que depresión y catastrofismo son fuertes predictores de dolor musculoesqueléticos de reciente comienzo.

Incremento de la sensibilidad al dolor La depresión se ha asociado con reducción del umbral del dolor y la tolerancia al mismo en la población general y en pacientes con fibromialgia. Medidas de distrés emocional y catastrofismo relacionado al dolor presenta una correlación moderada a alta con el número de puntos dolorosos en pacientes con fibromialgia.

En pacientes con FM y OA, el catastrofismo y la depresión están relacionados a una respuesta de hiperalgia, asociados a un bajo umbral y tolerancia a estímulos termales, eléctricos y de presión.

Discapacidad física Las limitaciones para realizar actividades ocupacionales, recreacionales y de la vida diaria son comunes entre pacientes con enfermedades reumáticas, y es la principal razón de discapacidad.

Los procesos psicosociales son importantes contribuidores a la discapacidad y el catastrofismo está fuertemente asociado al reporte de limitación física, a una probabilidad reducida de volver al trabajo y a un desempeño alterado en las pruebas de función física. La impotencia, común en depresión y catastrofismo, es un importante predictor de discapacidad relacionada con el trabajo y calidad de vida en pacientes con AR. En un estudio publicado en 2010, en los pacientes con OA la mayor intensidad de dolor fue asociada a empeoramiento de la depresión, debido al efecto del dolor sobre discapacidad y fatiga.

Pobre respuesta al tratamiento Somers y colaboradores reportan que el catastrofismo explica variaciones en medidas de dolor, discapacidad física, discapacidad psicológica y velocidad de la marcha en pacientes con OA con sobrepeso y obesos. También predice el dolor perioperatorio en pacientes con OA que van a artroplastia total de rodilla y el alivio del dolor postoperatorio a las 6 semanas y al año.

En un estudio de pacientes con OA que fueron a artroplastia total de rodilla (ATR), puntuaciones elevadas de catastrofismo preoperatorio se correlacionaron con un mayor tiempo de recuperación funcional post operatoria y con persistencia del dolor hasta 2 años después de la cirugía. También se ha evidenciado una pobre evolución en pacientes con OA y altos niveles preoperatorios de distrés y depresión, con reducida mejoría en dolor y función posterior a remplazo total articular (45,46).

Durante el tratamiento multidisciplinario del dolor, los pacientes que reciben mayor beneficio (en términos de discapacidad y dolor) son aquellos que mejoran tempranamente el catastrofismo en el curso del tratamiento. Los procesos afectivos negativos pueden interferir con el tratamiento farmacológico del dolor entre pacientes con dolor lumbar discogénico, y el catastrofismo elevado está relacionado con una mayor necesidad de opioides después de la cirugía.

Aumento de la actividad de las enfermedades inflamatorias Se ha evaluado la relación entre catastrofismo y niveles de citoquinas pro inflamatoria. En adultos sanos, mayor catastrofismo durante pruebas sensoriales también muestra mayor elevación de IL-6(46).

Igualmente elevados niveles de síntomas depresivos se asocian 3

con el proceso inflamatorio y la intensidad del dolor en pacientes con AR: pacientes con más depresión tienen mayores niveles de Proteína C Reactiva (PCR). Ambos, depresión y niveles de PCR elevados, tienen efecto independiente y aditivo sobre la seriedad del dolor (31). La depresión y el catastrofismo se han asociados a otros desenlaces en pacientes con dolor musculoesquéletico: alteración de la memoria, aumento en el uso de los servicios de salud, aumento de los costos de salud e ideación suicida.

Limitan las conductas para mejorar la salud La depresión y el catastrofismo limitan el ejercicio y otras conductas que promueven la salud entre pacientes con dolor crónico, la impotencia se correlaciona significativamente con el uso menos efectivo de la medicación y disminuye el desempeño de conductas positivas para la salud como el ejercicio. La depresión en pacientes con AR se asocia a un reducido nivel de actividad física y manejo inadecuado del peso. Los pacientes con lumbalgia y altos niveles de afectividad negativa y catastrofismo, fueron más propensos a largos períodos de reposo en cama, menor probabilidad de realizar ejercicios y mayor probabilidad de desacondicionamiento a largo plazo. Los pacientes con condiciones reumáticas dolorosas presentan elevadas tasas de trastornos del sueño, el distrés emocional es uno de los mayores contribuidores al reporte de insomnio y trastornos del sueño. El sueño pobre tiene un rol significativo en elevar la severidad del dolor y la hiperalgia en AR, OA y FM■

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Autora Dra. Verónica Liendo Ocando. vlomed@cantv.net N° 13, Año 2012

México: Reptiles de importancia médica

En Mesoamérica, en casi todas las regiones, las serpientes se encuentran muy relacionadas con la vida del hombre, al grado que han quedado plasmados en la historia diversos ejemplos, como lo muestra el conjunto ceremonial de Teotihuacán, México, donde el dios Quetzalcóatl es representado por una serpiente emplumada.

En México, a causa de la amplia gama de climas y zonas existentes, así como vastos desiertos y selvas, se localizan gran cantidad de reptiles.

En esta biodiversidad se encuentran dos familias de serpientes venenosas: la Elapidae, a la que pertenecen los coralillos y serpientes marinas, y la Viperidae, a la que pertenecen los géneros Crotulus, Bothrops y Agkistrodom.

Agkistrodom Conocida también como Nauyacas, Barba Amarilla, Terciopelo, Rabo de Hueso, Tepocho Palanca, Mano de Metate, Cuatro Narices.

Vive en planicies y montañas de vegetación espesa de las zonas tropicales húmedas, en sitios sombríos bajo las piedras, los troncos caídos, al pie de los arbustos, etc., donde pasa el día enroscada y dormitando, para salir en la noche a buscar sus presas, momento en el cual es muy peligrosa.

Habita en Tamaulipas, San Luis Potosí, Veracruz, Oaxaca, Tabasco y Chiapas y se extiende por Centro y Sudamérica.

Crotalus basiliscus (Denominadas también serpientes de cascabel) Esta especie, que puede alcanzar más de 150 cm de longitud, se caracteriza por un gran apéndice córneo en la porción cefálica y en el extremo de la cola posee un “cascabel”, correspondiente a una serie de más de 10 segmentos córneos huecos engarzados entre sí, que producen un sonido característico cuando el reptil lo agita al estar excitado. Cada uno de estos segmentos corresponde a una muda y adquieren 2 o 3 segmentos por año.

Son ofidios carnívoros que se alimentan principalmente de animales pequeños como roedores, aves y otros reptiles. Son ovovivíparos y dan un promedio de 30 crías. Viven entre 10 a 12 años.

Esta serpiente es muy agresiva, sin embargo, en México, los casos de ofidismo por esta especie han estado disminuyendo, lo que coincide con su progresiva desaparición del planeta a causa del uso de su piel para realizar artículos diversos como cinturones, botas, carteras, etc.

Por otro lado, de la utilización del suelo para la agricultura destruye su hábitat.

Habita sobre todo en zonas tropicales y desérticas, a todo lo largo de la costa del pacífico.

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Dentro del continente americano, la República Mexicana posee el primer lugar en presencia de serpientes venenosas, entre las que predominan aproximadamente en un 25% los coralillos verdaderos, distribuidos en diversas zonas geográficas, especialmente en el estado de Veracruz, (costa del Golfo de México) y en otros estados de la República Mexicana como Hidalgo, Puebla, Oaxaca, Chiapas, Campeche y Yucatán.

Las especies falsas de coralillos no venenosos se distribuyen en casi toda la República Mexicana. Por el mimetismo entre los dos generos, es importante remarcar sus diferencias, 5

Serpiente coralillo Falsa coralillo Micrurus y Micruroides (comúnmente conocidas como corales y coralillos respectivamente). no solo por el peligro de confundirlos al encontrarse con ellos sino además, para definir adecuadamente las zonas de su distribución geográfica. Es importante señalar que la coloración de los coralillos verdaderos y los falsos, puede variar dependiendo de la edad y el tamaño, lo que dificulta su identificación en cuanto a venenosos y no venenosos, y también desde el punto de vista taxonómico.

El veneno de las serpientes, generalmente tiene dos tipos de componentes: uno hemolítico que ataca al tejido interior de los vasos sanguíneos y desintegra los corpúsculos sanguíneos, y otro neurotóxico que ataca al sistema nervioso, especialmente a los nervios relacionados con la respiración.

El veneno tiene dos efectos: Uno hemorrágico y otro neurotóxico. El primero se debe a la interferencia con la coagulación y el segundo paraliza a la víctima. Todas las víboras tienen ambos componentes, aunque las proporciones varían; en el caso de los cascabeles el veneno predominante es hemorrágico, mientras que el del coralillo es casi totalmente neurotóxico.

El veneno que inocula una mordedura de serpiente constituye un problema de salud pública real y es de capital importancia en el mundo, ya que se calcula que cada año mueren alrededor de 50.000 personas y otras 22.000 sufren secuelas permanentes, como amputaciones y pérdida de sus funciones corporales.

En la República Mexicana, hasta el año de 2002 se tenían registrados en el Instituto Mexicano del Seguro Social, alrededor de 30.000 casos de accidentes provocados por ofidios. Los estados mayormente afectados son Veracruz, Oaxaca, San Luis Potosí, Hidalgo y Puebla.

Los cuadros clínicos provocados por serpientes venenosas y su gravedad son muy variables, desde prácticamente asintomáticos hasta los que presentan una gran variedad de alteraciones, sin embargo siempre es evidente la huella de los colmillos al momento de la mordedura.

Cabe hacer notar que la gravedad del cuadro clínico depende de varios factores, tales como: • Género y especie del ofidio.

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• Talla y edad del ofidio.

• Naturaleza, localización, profundidad y número de mordidas.

• Cantidad del veneno inoculado.

• Talla, edad y estado de la salud de la víctima.

• Sensibilidad de la víctima al veneno.

• Contaminación microbiana, dada por la población bacteriana residente en las fauces de la víbora.

• Rapidez y efectividad en el tratamiento de urgencia y hospitalario.

En nuestro grupo de trabajo, el criterio de gravedad con el que se cuantifican los datos clínicos provocados por una mordedura de serpiente, son considerados en cinco grados: • Grado 0: Solamente existen huellas de los colmillos, sin envenenamiento ni síntomas o signos locales o sistémicos.

• Grado I: Heridas de colmillos presentes, envenenamiento ligero, dolor intenso y edema alrededor de las huellas de los colmillos.

• Grado II: Huellas de los colmillos presentes, envenenamiento moderado, dolor severo y edema de 15 a 20 cm. El paciente presenta además náusea, vómito y diplopia.

• Grado III: El envenenamiento es severo, dolor intenso con edema importante alrededor de la lesión, acompañado de petequias y sangrado, así como anormalidades en los estudios de laboratorio.

• Grado IV: Signos marcados de envenenamiento múltiple, así como toda una gama de alteraciones clínicas con franca anormalidad de estudios de laboratorio.

Tratamiento de Urgencia Inicialmente debemos estar seguros de que el paciente fue efectivamente mordido por una serpiente, dado que la gente se asusta fácilmente al ver estos reptiles, por lo que hay que buscar de inmediato huellas de la mordedura; en caso positivo se encontrarán edema y dolor alrededor de las marcas de los colmillos.

En tal caso, colocar al enfermo en posición cómoda y quitarle todo aquello que impida una adecuada circulación; limpiar con agua y jabón la herida y colocar vendaje, como si se tratase de una fractura, dejando solo al descubierto la zona de la herida.

Si se tiene en ese momento, aplicar sobre la herida un N° 13, Año 2012

succionador de Sowyer y trasladar al paciente lo más rápido posible a un centro hospitalario.

Debemos tener en siempre en cuenta: 1.- No realizar incisiones en la piel.

2.- No proporcionar alimentos o bebidas, en especial bebidas fermentadas o alcohólicas.

3.-No administrar ningún tipo de medicamentos en particular tranquilizantes.

Tratamiento Hospitalario (Protocolo: Intoxicación por veneno de serpiente: Dr. Luna Bauza M.E) En la República Mexicana se tiene la fortuna de contar con un faboterápico polivalente antiviperino indicado para el tratamiento de envenenamiento por mordedura de Crótalus, Bothrops y Agkistrodom elaborado por el Instituto Bioclón y distribuido por los laboratorios Silanes.

Los componentes activos de este faboterápico (Antivipmyn) son los fragmentos F(ab)₂ y Fab de la inmunoglobulina G (IgG) y no contiene albúmina.

La IgG está formada por dos regiones: la fracción Fc, responsable de las reacciones de hipersensibilidad tipo I (anafilaxia) y las reacciones tipo III (enfermedad del suero) y las fracciones Fab (fragmento de unión al antígeno).

Los fragmentos Fab (2 por cada IgG) tienen la capacidad de reconocer los determinantes antigénicos y en este caso las toxinas, para neutralizar su actividad. Los fragmentos de unión al antígeno sin la fracción Fc, son denominados fragmentos Fab. Estos son obtenidos mediante acción enzimática bajo condiciones de pH ácido, obteniéndose así los fragmentos F(ab)₂.

En este faboterápico (Antivipmyn), al suprimir la fracción Fc, se elimina la presencia de las reacciones de hipersensibilidad tipo I y III. El fragmento F(ab)₂ , posee un peso molecular menor que el de la IgG completa, por lo que se distribuye mejor en el espacio tanto vascular como extravascular, lo que permite, que el fragmento F(ab)₂ neutralice eficazmente varios componentes de los venenos.

Su máxima concentración se obtiene de 1 a 6 horas, dependiendo si es en tejidos superficiales o profundos; este N° 13, Año 2012

fragmento conserva la especificidad de la IgG nativa, no activa al complemento, carece de transferencia placentaria, de unión a receptores a células mononucleares, neutrófilos, linfocitos T y B ni tampoco induce la generación de anti-IgG y anti-IgE■ Referencias Alagón A. “Anticuerpos seguros y eficaces: La revolución de los nuevos antivenenos”. Suplemento: “Del DNA a la genómica: La revolución biológica contemporánea”. Universidad de México. Revista de la Universidad Nacional Autónoma de México. N° 617. Noviembre 2002 De la Torre L. M.A., Aguirre L.G., López L.M.A.: Coralillos verdaderos y coralillos falsos de Veracruz, México. Acta Zoológica Mexicana (n.s.) 22(3):11-22 (2006) Marahoto Martínez JA, Alagón Cano A: Nuevos conceptos en el tratamiento de intoxicación por animales ponzoñosos, en: Faboterapia, Laboratorios Silanes e Instituto Bioclón, 2001 Sánchez-Vega J.T., Tay Z.J.: Serpientes y saurios, en “Fundamentos de Microbiología y Parasitología Médicas. Méndez Editores, 2da Edición 2011. p 635-643 Tay J. , Diaz G., Sánchez-Vega J.T., Ruiz S.D. y Castillo L.: Serpientes y Reptiles de importancia médica. Rev. Fac. Med. 45(5):212-219; 2002.

Autores Dr. José T. Sánchez-Vega Laboratorio de Parasitología, Departamento Microbiología y Parasitología de la Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México.

Sokolina F., Universidad de Kazán (Rusia).

Cabrera F.H., Facultad de Medicina de la Universidad Justus-Liebig, Giessen, Alemania.

Barreto G., Alemania.

Max-Planck-Institute,

Bad

Nauheim,

Tay Z.J., Universidad Nacional Autónoma de México. pptrini@hotmail.com 7

Asma y Rinitis Alérgica El asma constituye una de las enfermedades respiratorias crónicas mas frecuentes que se presentan tanto en niños como adultos, en cuyo desarrollo inciden diferentes factores que van desde los hereditarios hasta los ambientales sin dejar de nombrar a los alimentarios y a pesar del desarrollo de numerosos tratamientos y estrategias preventivas, la incidencia continúa en ascenso afectando no sólo la calidad de vida sino incrementando los costos de salud.

La encuesta ISAAC: Estudio sobre asma y alergias en niños de 13 y 14 años(1), aporta datos a nivel mundial sobre la prevalencia de asma, rinoconjuntivitis alérgica y eczema tópico. El análisis de datos permitió conocer que la prevalencia del asma se encuentra en valores entre 1,6 % en Indonesia a 30,6% en U.K. En Latinoamérica la prevalencia varió entre un 10% a 20%. En Venezuela la prevalencia varió 20 - 30%, representando la cuarta causa de consulta ambulatoria.

Fase efectora Respuesta alérgica temprana Una vez completado el proceso de sensibilización, los mastocitos y basófilos expresan IgE unido a sus receptores FcE de alta afinidad. Nuevos contactos a los alergenos permiten que los segmentos antigénicos se unan a la porción Fab de dos moléculas de IgE que recubren la membrana del mastocito provocando su degranulación y producción de sustancias vasoactivas, tales como histamina, quininas, prostaglandinas, leucotrienos factor activador de plaquetas las cuales provocan vasodilatación, aumento de la permeabilidad y edema.

Además de la respuesta vascular se provoca estimulación de las terminaciones nerviosas, siendo el reflejo axonico responsable del prurito y estornudos.

Por otro lado las prostaglandinas, histamina y LTC4 estimula la producción de moco. Esta respuesta inmediata aparece pocos minutos después del contacto con el alergeno y dura entre dos y cuatro horas.

The Global Burden of Asthma analizó la incidencia de sibilancia y asma en niños entre 13 y 14 años de Respuesta alérgica retardada distintas regiones del mundo, observándose una gran Los mastocitos sensibilizados también secretan citocinas variación en la región latinoamericana. La incidencia y factor de crecimiento beta. La acción de estos provoca: del asma es muy alta en países como Perú, Costa Rica y Figura 1 Brasil y muy baja en países como México. No obstante, la incidencia total del asma en América Latina es de 10% en niños entre 13 y 14 años.

Pocos estudios epidemiológicos han sido realizados en adultos, parcialmente a causa de la dificultad de separar asma de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. No obstante los estudios que han sido reportados sugieren una prevalencia similar: Asma 16% y sibilancias 28,8%.(2) La rinitis alérgica y el eczema comparten una etiología común con asma y frecuentemente coexisten en un mismo individuo y dentro de la familia. Su prevalencia es alta, así en rinitis alérgica esta entre 5 - 16% y eczema entre 12 a 26%.

A pesar de que la rinitis alérgica nunca conlleva un tratamiento de por vida, alcanza una morbilidad considerable. Síntomas típicos incluyen estornudos, rinorrea, congestión nasal, enrojecimiento de ojos con la principal complicación de disfunción de la trompa de eustaquio y sinusitis.

La inflamación en la vía aérea Fase de sensibilización Existe una fuerte relación entre el asma y la IgE. La IgE es producida por los linfocitos B bajo la influencia de IL4 y 13. La fracción Fc de bandas de IgE tienen afinidad por los receptores de los mastocitos y basófilos circulantes.

Diversos alergenos pueden unirse a la porción Fb de la IgE permitiendo un entrecruzamiento y agregación de sus receptores. Esto conduce a la activación de los mastocitos y liberación de mediadores químicos responsables de la reacción inmediata que ocurre dentro de los 5 a 15 minutos. (3) 8

Estimulación de medula ósea. B) Quimioatracción. C) Diapédesis de los eosinófilos desde el espacio vascular hasta la mucosa nasal y sinusal. D) Estimulo o activación de las células inflamatorias y de la mucosa.

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Figura 2

Rinitis Alérgica Larinitisalérgicasedescribecomounacondicióninflamatoria de la mucosa nasal caracterizada por síntomas nasales anteriores: prurito, estornudos, rinorrea y enrojecimiento.

Los síntomas son periódicos y relacionados a la presencia de alergenos o cambios climáticos, en individuos que son sensibles. La sensibilización al alergeno es comúnmente a los ambientales como pólenes, o a alérgenos intradomiciliarios como pelo de animales (gatos, perros), hongos. No todas las rinitis tienen una base alérgica, como algunas formas de rinitis crónica que son explicadas sobre un disturbio neurovascular o neuroglandular.

Las formas alérgicas y no alérgicas de rinitis pueden también estar asociadas con hiperreactividad nasal, describiéndose como un incremento de la sensibilidad de la mucosa nasal a irritantes y estímulos no específicos como cambio de temperatura y olores fuertes. La inducción de hiperreactividad nasal puede conducir a síntomas persistentes de bloqueo nasal y secreción por algún tiempo después de remover el agente etiológico, por ejemplo infección del tracto respiratorio superior.

Mecanismos mediadores de Rinitis

Relación vías aéreas superiores e inferiores

Síntomas

Mecanismos

Mediador

Enrojecimiento Nasal

Neural

Histamina (H1)

Estornudos

Neural

Rinorrea

Neural Vascular

Histamina (H1) Histamina (H1) Histamina (H1-H2) Leucotrienos (LTC4/D4) Histamina (¿H3) Prostaglandina D2(DP)Leucotrienos (LTC4/D4)

La relación entre alergia de vías respiratorias superiores e inferiores muestra que de cada 100 pacientes con rinitis alérgica, cerca de 40 presentan síntomas de asma; así mismo, de cada 100 asmáticos, 80 tienen síntomas nasales.

Obstrucción Vascular En la población general, la incidencia de rinitis es de 10 al 50% y de asma del 5 -15 %.

El estudio ARIA (Rinitis Alérgica y su impacto en el Clasificación de Rinitis Asma) dejó demostrada la estrecha relación entre Rinitis y Asma tanto que la evolución bronquial depende del adecuado manejo de las vías aéreas superiores.

Alérgica El concepto de la “vía única” se ha validado al observar 1. Intermitente: menor a 4 días a la semana o que un estimulo alérgico selectivo a nivel bronquial, menor a 4 semanas consecutivas es capaz de generar una respuesta a nivel nasal y en 2. Persistente: mayor o igual a 4 días a la semana y muchas ocasiones los pacientes refieren previo a la crisis mayor o igual a 4 semanas consecutivas al año. asmática, un episodio de vías aéreas superiores bien de origen bacteriano, viral o alérgico.

No Alérgica Infecciosa : Bacteriana Viral No eosinofílica: Idiopática Hormonal: Embarazo, hipertiroidismo Medicamentosa Ocupacional Eosinofílica: NARES Miscelánea: Atrófica Granulomatosa Gustativa

Representación del papel de la alergia en varias enfermedades N° 13, Año 2012

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Tratamiento de rinitis y Asma

• Es importante tratar adecuadamente las crisis asmáticas referir a especialista para su correcta clasificacion y por A pesar del gran arsenal de drogas disponibles para el ende tratamiento de mantenimiento. tratamiento del asma, diversas investigaciones sugieren • Inhibidores de la IgE que el tratamiento disponible para muchos pacientes • Inmunoterapia. No obstante, este tipo de terapéutica esta en numerosos casos es subóptimo, a pesar del uso de sujeta a un alto grado de controversia. Esta contraindicada broncodilatadores y anti-inflamatorios esteroideos en asma severa. Se puede recomendar en otros tipos de por lo que es importante recordar el papel de la IgE en asma que no repondan a tratamiento farmacológico. la patogénesis del asma y considerando la naturaleza La mas utilizada es la que emplea alergenos derivados de inflamatoria surge el desarrollo de anticuerpos ácaros, hongos, pelos de gato, perro. monoclonales anti IgE. Factores del Huésped • Genéticos.

Farmacoterapia de rinitis 1. Humectantes: lavados nasales con solución salina • Predisposición genética a la Atopia. que actualmente está disponible comercialmente o en • Predisposición genética a la hiperreactividad. todo caso de preparación casera. Esto con finalidad de • Obesidad. disminuir o eliminar secreciones.

2. Antihistamínicos: Conocidos como antagonistas de Factores Ambientales los receptores H1 de histamina; se dispone actualmente • Alergenos: de un gran arsenal de ellos prefiriéndose los de segunda - Domiciliarios: animales domésticos (perro, gato), generación como desloratadina, loratadina y cetirizina. cucarachas, alergenos, hongos, polvo.

3. Antihistamínicos tópicos como la levocabastina, - Extradomiciliarios: Pólenes, hongos, polvo.

- Infecciones predominantemente virales. azelastina.

4. Descongestionantes sistémicos, que producen • Sensibilizadores ambientales: vasoconstricción a nivel de la mucosa nasal mejorando - Humo de tabaco. la obstrucción y disminuyendo la rinorrea posterior. - Contaminación ambiental.

Entre ellos los de mayor uso pseudoeferina y - Alimentos.

- Medicamentos. fenilpropanolamina.

Se recomienda su uso por periodos cortos. Es de hacer notar que la desloratadina posee efectos descongestionantes y Diagnostico y Clasificación del Asma no amerita la adición de descongestionantes como los Puntos claves antes mencionados.

• El diagnostico clínico de asma esta basado en síntomas 5. Vasoconstrictores tópicos.

6. Esteroides tópicos que actúan como vasoconstrictores y como disnea, sibilancias, tos y opresión torácica. disminuyen permeabilidad vascular, además minimizan • Mediciones de la función pulmonar (espirometría o los efectos colaterales. medición de flujo respiratorio pico), proporciona una 7. Bloqueantes de los receptores de leucotrienos como evaluación de la severidad de la limitación del flujo aéreo, montelukast, zafirlukast y pranlukast, estos medicamentos su reversibilidad, variabilidad y confirma el diagnostico inhiben la acción inflamatoria de los cisteinil leucotrienos de asma. disminuyendo en forma importante las manifestaciones • Realización de pruebas alérgicas pueden ayudar a clínicas del asma, rinitis alérgica y alergia cutánea. identificar factores de riesgo que causan síntomas en cada individuo.

Asma • Mediciones extras pueden ser requeridas para diagnóstico de asma en menores de 5 años, en personas La definición mas ampliamente aceptada engloba datos y asma ocupacional. clínicos, histológicos y funcionales: “El asma es un ancianas • En pacientes con síntomas consistentes con asma pero proceso crónico inflamatorio de las vías aéreas en el que juegan papel muchas células y productos celulares. con función pulmonar normal, el test de hiperreactividad La inflamación crónica da lugar a una hiperrespuesta puede ayudar a establecer el diagnóstico. bronquial que conduce a episodios recurrentes de • El asma se clasifica por severidad y duración en: sibilancias, disnea, opresión toráxica, tos especialmente - Intermitente.

- Persistente leve. en la noche y en las primeras horas de la mañana.

Hiperrespuesta bronquial se define como una respuesta - Persistente moderada. exagerada del bronquio que responde con obstrucción - Persistente severa. ante estimulos físicos, químicos, infecciosos, El asma puede cambiar en el tiempo y depende no solo de la severidad sino de la respuesta a tratamiento. inmunológicos o farmacológicos.

• Clasificación y manejo clínico de asma por niveles de Tratamiento del asma control es recomendado.

• Medidas higiénico-ambientales.

• Tratamiento farmacológico ( ver tabla).

Control clínico del asma es definido como: • La vía de administración de medicamentos es • Ausencia de síntomas diarios.

• No limitaciones de actividades diarias, incluyendo ejercicio. la inhalatoria.

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• Ausencia de síntomas nocturnos o despertares a causa de asma.

• No necesidad de tratamiento.

• Función pulmonar normal o cerca de lo normal.

• Ausencia de exacerbaciones.

Tratamiento del Asma Inmunoterapia con alergenos: Consiste en administrar cantidades gradualmente crecientes de uno extracto alergénico a un sujeto alérgico para provocar hiposensibilización / desensibilización al alergeno y modificar el curso natural de la enfermedad.

Inhibidores de la IgE: El omalizumab una IgG que se une a la IgE impidiendo su unión al receptor celular de mastocitos/basófilos■ Medicamentos Antiasmáticos

BRONCODILATADORES

ANTIINFLAMATORIOS

B2 agonistas

Esteroides

Acción corta: Salbutamol/Fenoterol Se usan como de rescate

Acción corta: Triamcinolona Budesonida Beclometasona

Acción Larga: Salmeterol Formoterol

Acción Larga: Fluticasona Mometasona

3. Curry J. The action of histamine on the respiratory tract in normal and astmatic subjects J clinic Inv 1946; 25:785-94.

4. Global Strategy for Asthma Management an prevention . Updated 2010. Global Initiative for Asthma. año 2011.

5. Neumonología y Cirugía de Tórax. Volumen 64, Suplement. 3 2005.

6. Control Total del Asma: Donde estamos y hacia donde vamos? Julio 2004.

7. Neumonología y Cirugía de Tórax. Consenso Mexicano de Asma. Vol. 64. Suplemento 1-2005.

8. ManualdeEnfermedades Respiratorias.2da Edicion.

Año 2005.

Se usan como tratamiento regular ANTICOLINERGICOS

ANTILEUCOTRIENOS

Tiotropio

Zafirlukast

Ipatropio

Montelukast Pranlukast

Teofilina

CROMONAS CromoglicatoDisódico/ Nedocromil

Referencias 1. The Internacional Study de Astma and Allergies in chidhood (ISAAC) Steering Comité. Worlwide variations in the prevalence of astma sintoms.

The International Study of Astma and Allergies in Childhood(ISAAC). Eur Respir J. 1998; 12:315-35.

2. PeatJK,HabyM, Spijker J,Berry G,Woolcok AJ. Prevalence of Asthma in adults in Busselton, Western Australia. BMJ 1992; 305: 1326-29.

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Autora Dra. Reina Méndez Amaya • Egresada de la Universidad de los Andes.

• Salud Publica en la UCV. • Residencia de Medicina Interna , San Felipe. Edo. Yaracuy.

• Realizó estudios de postgrado en el Hospital Dr. José Ignacio Baldo en la especialidad de Neumonología.

• Fellow en el Hospital St Elizabeth . Boston. MA. en el área de neumonología y rehabilitación. reinamendez2000@yahoo.com

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Biotecnología

La biotecnología gana su cuarto balón de oro La entrega del balón de oro siempre genera expectativas, especialmente entre las personas que, como yo, amamos el fútbol. Para mí este año ha sido especial por dos motivos: porque lo ha vuelto a conseguir Lionel Messi, jugador integrante de la selección argentina y porque en el desarrollo de ese talento futbolístico ha tenido un papel preponderante la disciplina técnico-científica en la cual me desarrollo, la biotecnología.

A estas se las llama genéticamente modificadas y durante su vida producirán somatotropina humana, la cual es purificada químicamente y comercializada en ampollas inyectables. De esta manera se puede producir más cantidad de hormona (un recipiente con 500 litros de bacterias produce tanta hormona como 35 mil hipófisis) reduciendo los costos y los riesgos de contaminación.

Actualmente se han modificado vacas, incorporándoles el gen de la somatotropina humana, para que produzcan en su leche la hormona. La técnica ha sido exitosa y su producto está siendo exhaustivamente evaluado para ver la posibilidad de introducirlo al mercado.

De lograrse este objetivo, se calcula que una sola vaca genéticamente modificada produciría toda la hormona Esta hormona, también llamada somatotropina, se necesaria para las necesidades de nuestro país. produce en la hipófisis (glándula ubicada debajo del cerebro) y actúa como “mensajero químico” indicándole El caso de Messi ha popularizado esta patología y ha al cuerpo que debe crecer. Es secretada en cantidades demostrado que la biotecnología también puede ganar y momentos adecuados (su actividad principal tiene el balón de oro■ lugar durante las primeras horas del sueño) porque de lo contrario podría inducir a déficit de crecimiento (incluso enanismo) o al gigantismo.

Cuando Lio tenía 10 años fue diagnosticado con déficit de la hormona del crecimiento, padecimiento que aqueja a uno de cada 10.000 niños menores de 14 años, y debió tratarse con una inyección diaria de esta sustancia durante un largo tiempo.

Antes del advenimiento de la biotecnología moderna y con ella las técnicas de ingeniería genética, la somatotropina humana se obtenía de hipófisis de cadáveres, con el consiguiente riesgo de contaminación que esto conlleva y el elevado costo del tratamiento.

Desde finales de la década de los 80 se produce en bacterias. Para ello se aísla el gen humano que produce la hormona (que está ubicado en el cromosoma 17) y se introduce en plásmidos.

Los plásmidos son pequeñas porciones de material genético (ADN) circular presentes en las bacterias.

Es posible “cortarlos” con enzimas de restricción (proteínas que cortan ADN) y “pegarles” genes de interés, en este caso el de la hormona del crecimiento.

Luego, esos plásmidos modificados son introducidos en bacterias de fácil cultivo y rápido crecimiento como la Escherichia coli.

Directora: Lic. Eva Godoy evagodoy@gmail.com 12

Depósito legal: pp200702DC3285

Autora Dra. Fabiana Malacarne cordo28@hotmail.com

Av. Andrés Bello con Av. Buenos Aires Edificio Kontiki PH, Los Caobos, Caracas, Venezuela 1050 Teléfono: 0212- 833 3770 godoyeditor@gmail.com Ediciones anteriores en: www.botica.com.ve

Representante para Argentina: artereal19@gmail.com 0221 156211573 La Plata

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Gen triplica riesgo de Alzheimer Un equipo que incluye a investigadores de la Clínica Mayo, descubrió, que un gen muy potente casi triplica el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Es el factor de riesgo genético más potente identificado en los últimos 20 años. Los descubrimientos fueron reportados este 14 de noviembre en la edición online del do New England Journal of Medicine.

El equipo incluyó a investigadores de 44 instituciones alrededor del mundo, incluyendo a 10 pertenecientes a los campus de la Clínica Mayo en Florida y Minnesota.

El estudio fue liderado por John Hardy, Ph.D., un investigador del Instituto de Neurología de la University College London, quien fue profesor de la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida.

Los investigadores usaron nuevas técnicas de secuenciamiento para llegar al gen TREM2. Un secuenciamiento adicional de TREM2 fue entonces realizado, en parte, por la científica Aleksandra Wojtas en el laboratorio de Rosa Rademakers, Ph.D., en la Clínica Mayo en Florida. Estos estudios llevaron a la identificación de un conjunto de variantes raras de TREM2, que ocurrieron con mayor frecuencia en 1.092 pacientes con Alzheimer que en un grupo de control de 1.107 personas sanas.

La variante más común, R47H, fue luego evaluada en estudios de seguimiento de un gran número de pacientes con Alzheimer y de personas del grupo de control.

Minerva Carrasquillo, Ph.D., una científica del laboratorio de Steven Younkin, M.D., Ph.D., en la Clínica Mayo, lideró el genotipado directo y el análisis de R47H en muestras de ADN de 1.994 pacientes con Alzheimer y 4.062 participantes del grupo de control-individuos verificados que no tuvieran Alzheimer.

Los pacientes y los participantes control fueron evaluados por médicos de la Clínica Mayo, encabezados por los co-autores Dennis Dickson, M.D.; Neill Graff-Radford, M.D.; y Ronald Petersen, M.D., Ph.D. Estos estudios de seguimiento mostraron inequívocamente que la variante R47H de TREM2 incrementa sustancialmente el riesgo de enfermedad de Alzheimer.

“La variante TREM2 puede ser rara, pero es potente”, dice la Dra. Carrasquillo. “En nuestras series, estuvo presente en el 1.9% de los pacientes con Alzheimer y sólo en el 0.37% de los controles.

Este fuerte efecto rivaliza con la bien establecida variante genética conocida como APOE 4, y ambas fueron observadas en nuestro estudio y en el estudio independiente liderado por deCODE que fue publicado con el nuestro. R47H no es completamente penetrante, es decir, que no todas las personas que tengan la variante desarrollarán Alzheimer y en aquellos que sí, otros genes o factores ambientales también jugarán un rol pero tal como APOE 4 aumenta sustancialmente el riesgo”.

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El doctor Younkin comenta: “R47H es la primera variante ‘goldilocks’ que muestra una fuerte asociación con la enfermedad de Alzheimer”. Ahora que se identifican usando las nuevas tecnologías de secuenciación, las variantes “goldilocks” son un importante tipo de variante rara llamada así porque están en su punto, no son tan raras y son suficientemente fuerte para mostrar una asociación altamente significativa en estudios genotípicos con seguimiento correcto y fuerte como el conducido por la Clínica Mayo.

“Existe un amplio consenso de que la prevención es la mejor manera de manejar la enfermedad de Alzheimer”, dice el Dr. Younkin. “Según mi punto de vista, variantes comunes como APOE 4 y variantes ‘goldilocks’ como TREM2 R47H son importantes porque podrían usarse, principalmente, para identificar muchos personas sanas en riesgo de tener enfermedad de Alzheimer que podrían ser adecuados para estudios de prevención.

“Pacientes cuya enfermedad de Alzheimer es conducida por variantes genéticas de alto riesgo frecuentemente transmiten esas variantes a sus hijos.

Ahora sabemos que a la patología de la enfermedad de Alzheimer le toma un largo tiempo presentar síntomas, por lo que la prevención en hijos que reciben estas variantes podría idealmente comenzar cuando sus padres de más edad son diagnosticados”.

“La variante encontrada en nuestro estudio identifica un fascinante nuevo gen de la enfermedad de Alzheimer, TREM2, el cual se involucra en el sistema inmune”, dice la Dra. Rademakers. “Esto calza bien con otra evidencia que relaciona al sistema inmune con la enfermedad de Alzheimer, pero se requieren estudios adicionales para establecer que R47H, de hecho, actúa a través de la alteración de la función inmune. Afortunadamente, esta variante cambia un amino acido en TREM2 y esto facilitaría enormemente los estudios biológicos que siguen”.

El estudio de la Clínica Mayo fue financiado por el Programa Robert and Clarice Smith and Abigail Van Buren Alzheimer´s Disease Research y a través de becas entregadas por el Instituto Nacional del Envejecimiento a los investigadores Petersen, Rademakers y Younkin■

Información Clínica Mayo Jacksonville, Florida, USA intl.mcj@mayo.edu

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Dolor Neuropático El dolor crónico se clasifica en tres categorías amplias: 1) dolor nociceptivo (DNo), que implica una lesión o daño tisular, 2) dolor neuropático (DNe), que implica dolor causado por daño o enfermedad del sistema somatosensorial y 3) dolor mixto (DMx), que indica la coexistencia del dolor nociceptivo y neuropático.1 El DNe es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP – International Society for the Study of Pain) como: “dolor iniciado o causado por una lesión o enfermedad del área somatosensorial del sistema nervioso”.2 El DNe es una descripción clínica y no un diagnóstico, por tanto requiere que se demuestre una lesión o enfermedad que cumpla con los criterios diagnósticos neurológicos establecidos.

El término lesión es comúnmente usado cuando los estudios de investigación diagnósticos (ej: imágenes, neurofisiología, biopsias, laboratorios) revelan una anormalidad o cuando hay un traumatismo obvio.

El término enfermedad es comúnmente usado cuando la causa de la lesión es conocida (ej: ACV, vasculitis, diábetes mellitus, anormalidades genéticas). Por somatosensorial se entiende información del organismo como tal, incluyendo los órganos viscerales y no información sobre el mundo externo (ej: visión, audición, olfación).2 Estímulos diversos que produzcan daño en el sistema nervioso periférico o central pueden llevar al desarrollo de dolor neuropático, sin embargo las manifestaciones clínicas del dolor son similares, a pesar de presentarse con diferentes síndromes y tener diversas causas.3 El DNe es causado por cambios en la expresión y función de receptores, enzimas y canales iónicos voltaje dependientes en nervios periféricos y neuronas en los ganglios dorsales, así como en sinapsis de las vías nociceptivas en el sistema nervioso central.4,5 Numerosos estudios han mostrado que el DNe puede afectar adversamente la calidad de vida relacionada a la salud del paciente, incluyendo su funcionamiento físico y emocional, estando asociado con costos sociales sustanciales.

MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LÍNEA El tramadol y los analgésicos opioides han mostrado eficacia en varios ensayos clínicos en pacientes con diferentes tipos de DNe. Las preocupaciones concernientes a la seguridad de su uso a largo plazo como medicamentos de primera línea, han hecho que se recomiende el tramadol y los opioides solamente en los pacientes que no han respondido a medicamentos de primera línea. Sin embargo, en pacientes con DNe agudo, DNe asociado a cáncer o exacerbaciones episódicas de DNe severo, estos medicamentos pueden ser empleados inicialmente para alivio rápido del dolor, siempre y cuando simultáneamente se titule alguno de los medicamentos usados de primera línea.8 14

CLASIFICACIÓN DEL DOLOR NEUROPÁTICO (EN BASE A LA ANATOMÍA Y TIPO DE ENFERMEDAD)6 Neuropatías Periféricas Dolorosas

Focales o Multifocales

Dolor de miembro fantasma, dolor del muñón, dolor por transección de nervio (parcial o completa), neuroma (post-traumático o post-operatorio), neuralgia post-traumática, síndromes de atrapamiento, dolor post-mastectomía o post-toracotomía, neuralgia de Morton, cicatrices dolorosas, herpes zoster y neuralgia post-herpética, mononeuropatía diabética, amiotrofia diabética, neuropatía isquémica, borreliosis, enfermedades del tejido conectivo (vasculitis), amiotrofia neurálgica, tumores de nervio periférico, plexopatía post-radiación, neuritis de plexo (idiopática o hereditaria), neuralgia del trigémino o glosofaríngea, síndromes de compresión vascular

Metabólicas o Nutricionales

Diabetes (“síndrome de pies ardientes”), alcoholismo, amiloidosis, hipotiroidismo, beri beri, pelagra

Relacionados a Drogas

Antiretrovirales, cisplatino, oxaliplatino, disulfiram, ethambutol, isoniazida, nitrofurantoína, talidomida, metylthiouracilo, vincristina, cloranfenicol, metronidazol, taxoides, oro

Relacionados a Toxinas

Acrilamida, arsénico, clioquinol, dinitrofenol, óxido de etileno, pentaclorofenol, talio

Hereditarias

Neuropatía amiloidea, enfermedad de Fabry, Charcot-Marie-Tooth tipo 5 y tipo 2B, neuropatía hereditaria sensitiva y autonómica tipo 1 y tipo 1B

Malignas

Neuropatía periférica paraneoplásica asociada a carcinoma, mieloma

Generalizado (Polineuropatías)

Infecciosas, Poliradiculoneuropatía aguda inflamatoria (síndroPost-infecciosas me de Guillain-Barré), borreliosis, VIH e Inmunes Otras Eritromelalgia, neuropatía de fibras pequeñas idioPolineuropatías páticas, pie de trinchera (lesión por frío)

Síndromes de Dolor Central

Desórdenes Neuropáticos Dolorosos Complejos Síndromes de Dolor Mixto

Lesiones vasculares cerebrales (particularmente el tallo encefálico y el tálamo) y la médula espinal, incluyendo infartos, hemorragia y malformaciones vasculares: esclerosis múltiple, lesiones traumáticas de médula espinal, incluyendo la cordotomía iatrogénica, traumatismo craneo-encefálico, siringomielia y siringobulbia, tumores, abscesos, enfermedades inflamatorias diferentes a esclerosis múltiple; mielitis causadas por virus, sífilis, epilepsia*, Enfermedad de Parkinson† Síndrome de dolor regional complejo tipo I y II (distrofia simpatética refleja, causalgia) Lumbalgia crónica con radiculopatía, dolor cancerígeno con invasión maligna de plexo, síndromes de dolor regional complejo

* En algunas epilepsias, estas características pueden ser síntomas clínicos de una crisis cuando el foco epiléptico se encuentra en un área de procesamiento cortical del dolor. † Aproximadamente el 5-10% de los pacientes con Enfermedad de Parkinson reportan dolor crónico que puede ser relacionado clínicamente a anormalidades en áreas de procesamiento cerebral del dolor.

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MANEJO FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO7 Paso 1 • Evalúe el dolor y determinen la causa de DNe; si el diagnóstico no está claro, refiera a un especialista en dolor o neurólogo • Establezca y trate la causa de DNe; si no tiene claro la disponibilidad de tratamientos para la causa de DNe, refiera al especialista apropiado • Identifique comorbilidades relevantes (ej: enfermedad cardíaca, renal o hepática, depresión o inestabilidad de la marcha) que pueda ser aliviado o exacerbado con el tratamiento del DNe o que requiera ajuste de dosis o monitoreo adicional • Explique el plan diagnóstico y terapéutico al paciente y establezca expectativas de tratamiento realísticos

Paso 2 Inicie el tratamiento para la enfermedad que ocasiona el DNe, si aplica Inicie tratamiento sintomático con alguno de los siguientes medicamentos: • Un antidepresivo tricíclico (nortriptilina, desipramina) o un ISRSN (duloxetina, venlafaxina) • Un ligando α2δ de canales de calcio (gabapentina o pregabalina) • Para pacientes con DNe periférico localizado, se puede usar lidocaína tópica en combinación con alguno de los otros medicamentos de primera línea • Pacientes con DNe agudo, dolor neuropático maligno o exacerbaciones episódicas de dolor severo y cuando se requiere tratamiento franco del dolor durante la titulación de un medicamento de primera línea, los analgésicos opioides o tramadol puede ser usado aisladamente o en combinación con alguno de los medicamentos de primera línea • Evalúe al paciente para alternativas de tratamiento no farmacológicas e inicie si es apropiado

Paso 3 • Reevalúe el dolor y la calidad de vida relacionada a la salud frecuentemente • Si hay una disminución sustancial del dolor (03/10) y los efectos adversos son tolerables, continúe el tratamiento.

• Si hay alivio parcial del dolor (ej: dolor promedio 04/10) posterior a una prueba terapéutica adecuada, agregue alguno de los otros 4 medicamentos de primera línea.

• Si hay un inadecuada o no hay mejoría del dolor (ej: 0,30% reducción del dolor) con una dosis terapéutica adecuada, cambie de agente de primera línea.

Paso 4 Si pruebas terapéuticas de medicamentos de primera línea aisladamente o en combinación no son efectivas, considere medicamentos de segunda o tercera línea. Adicionalmente considere referir a un especialista en dolor o centro multidisciplinario del dolor • DNe: dolor neuropático. ISRSN: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina

MEDICAMENTOS DE TERCERA LÍNEA Muchos otros medicamentos han mostrado eficacia en el tratamiento del DNe, ya sea en ensayos clínicos individuales o inconsistentemente a lo largo de varios ensayos clínicos. Estos medicamentos deben ser reservados a pacientes que no han respondido adecuadamente a medicamentos de primera o segunda línea.

Entre estos se incluyen algunos antidepresivos (bupropion, citalopram y paroxetina), algunos anticonvulsivantes (carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato y ácido valproico), capsaicina tópica a bajas concentraciones, dextrometorfano, memantina y mexiletina.7 N° 13, Año 2012

TRATAMIENTOS DE PRIMERA LÍNEA3

Medicamento

Mecanismo de acción

Efectos secundarios

Precauciones

Otros beneficios

Dosis inicial / dosis máxima

Anridepresivos tricíclicos Inhibición de la recaptación de Amitrip- serotontilina ina y/o Nortripti- norepinelina frina, Desipram- bloquea ina canales de sodio y anticolinérgico

Sedación, efectos Enferantimedades Mejoría colinérgi- cardíacas, de la decos (boca glaucoma, presión y seca, trastornos retención epilepsia, uso de del sueño urinaria, aumento tramadol de peso

25 mg qhs/150 mg/d

ISRSN Inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina

Nausea

Inhibición de la reVenlafax- captación ina de serotonina y norepinefrina

Nausea

Duloxetina

Disfunción hepática, insuficiencia renal, abuso de alcohol, uso de tramadol Enfermedad cardíaca, uso de tramadol, síndrome de suspensión al descontinuar abruptamente

Mejoría de la depresión

30 mg qd/60 mg bid

Mejoría de la depresión

37,5 mg qd o bid/225 mg/d

Ligandos a2δ (canales de calcio) Disminuye la liberación Sedación, de gluGabapen- tamato, mareos, tina edema norepine- periférico frina y sustancia P Disminuye la liberación Sedación, de gluPregabamareos, tamato, lina edema norepine- periférico frina y sustancia P

Insuficiencia renal

Ausencia de interacciones medicamentosas significativas

Insuficiencia renal

Ausencia de interacciones medica- 50 mg tid mentosas o 75 mg signifibid/200 cativas, mg tid o mejoría de 300 mg alterbid aciones del sueño y ansiedad

100-300 mg qd a tid/1200 mg tid

Anestésicos tópicos Parches lidocaína 5%

Bloquea Eritema canales Ninguno de sodio local, rash

No hay efectos secundarios sistémicos

1-3 parches/3 parches

ISRSN: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina

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MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LÍNEA (QUE PUEDEN SER USADOS DE PRIMERA LÍNEA EN CIRCUNSTANCIAS ESPECÍFICAS) Medicamento

Mecanismo de acción

Efectos secundarios

Precauciones

Otros beneficios

Dosis inicial / dosis máxima

Inicio rápido del efecto analgésico

10-15 mg de morfina c/4 h (dosis equianalgésicas deben ser usadas para otros opioides)/ no hay dosis máxima

Agonistas Opioides

Morfina, oxicodona, etadona

Agonistas receptor mu (oxicodona antagoniza receprtores kappa

Tramadol

Agonistas receptor mu, inhibición de recaptación de serotonina y norepinefrina

cosntipación

Historia de abuso de sustancias, riesgo de suicidio

Historia de abuso de sustancias, riesgo de suicidio, uso conNauseas, comitante y de ISRS, contiISRSN o pación antidepresivos tricíclicos (síndrome serotoninérgico)

Inicio rápido del efecto analgésico

50 mg qd o bid/400 mg/d en su forma de acción prolongada

ISRSN: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina.

ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

DOLOR NEUROPÁTICO CENTRAL Pocos ensayos clínicos han sido conducidos en pacientes con DNe causado por lesiones en el sistema nervioso central, los resultados de esos ensayos y la experiencia clínica sugieren que esas condiciones pueden llegar a ser mucho más refractarias al tratamiento que el DNe periférico.9 Se ha demostrado eficacia de los antidepresivos tricíclicos para el DNe central post accidente cerebro vascular (ACV) y del tramadol para lesiones de médula espinal.10 Los canabinoides han mostrado eficacia en el tratamiento del DNe en la esclerosis múltiple, pero el uso de canabinoides está limitado debido a su poca disponibilidad y preocupaciones inherentes al riesgo de abuso y potencial para producir psicosis en personas de alto riesgo. Los pacientes con DNe central que no respondan a este tipo de tratamientos, pueden ser iniciados en agentes de primera o segunda línea utilizados para DNe periférico, a excepción de la lidocaína tópica que no se emplea en esos casos.11

rol en el manejo del DNe, del uso de la toxina botulínica12, parches de capsaicina de alta concentración13, lacosamida14 y algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como el escitalopram.15 Sin embargo esta información no ha sido concluyente y se requiere de mayor investigación que demuestre su efectividad en el manejo de DNe. TERAPIA DE COMBINACIÓN La mayoría de los ensayos clínicos controlados han estudiado los efectos de medicamentos individuales en el DNe, sin embargo, ninguna de las medicaciones han sido universalmente efectivas. Adicionalmente, estos medicamentos proveen de alivio parcial del dolor y los efectos adversos muchas veces impiden escalar las dosis. Por tanto, en la práctica clínica es común el uso de dos o más medicamentos, empleados de forma combinada, para posiblemente lograr un efecto aditivo beneficioso y disminuir los efectos adversos observados con el uso de un solo medicamento.8 Ensayos clínicos controlados que han estudiado combinaciones de gabapentina y morfina de liberación extendida16, gabapentina y oxicodona17, pregabalina y oxicodona18, nortriptilina y gabapentina,19 pregabalina y lidocaína tópica (5%)20, indican un posible rol para el tratamiento combinado, sin embargo se necesita realizar estudios clínicos adicionales que permitan desarrollar guías terapéuticas, que permitan identificar cual es la combinación y el tipo de paciente que se beneficiaría más de este tipo de polifarmacia racional.

TERAPIA INTERVENCIONISTA Usualmente el manejo intervencionista es considerado en pacientes que no responden o responden parcialmente al tratamiento convencional. La estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), a pesar de la poca evidencia que existe para su uso, es empleada en algunos pacientes que perciben beneficio de esta técnica no invasiva.

Las técnicas de neuroestimulación como la estimulación de médula espinal, es eficaz en pacientes con síndrome doloroso regional complejo y síndrome de cirugía de espalda fallida.

La estimulación de corteza motora es eficaz en pacientes con dolor central post-ACV. Bloqueos nerviosos o bloqueos epidurales son recomendados en pacientes con neuralgia postherpética, radiculopatía y síndrome de cirugía de espalda fallida. Los bloqueos nerviosos simpatéticos son recomendados en pacientes con neuralgia postherpética y síndrome doloroso regional complejo.

La administración intratecal con bombas de infusión de opioides, ziconotida y anestésicos locales, puede ser utilizado en casos severos de neuralgia postherpética, síndrome doloroso regional complejo, síndrome de cirugía de espalda fallida, neuropatía diabética dolorosa y lesiones de médula espinal■21

DESARROLLOS RECIENTES Existe evidencia de acuerdo a resultados de varios ensayos clínicos controlados que sugieren un posible 16

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Autor Dr. Romer Mosquera romer_mosquera@innap.com

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