Revista Botica número 35 by Revista médica Botica

ISBN: PPI201402DC4571

WWW.BOTICA.COM.VE Edición número 35 / Año 2015

ISSN: 2443-4388 Distribución por suscripción

Uso clínico de los aceites ozonizados y su amplio espectro de aplicaciones ¿Qué es el aceite ozonizado? Se denominan aceites ozonizados aquellos productos derivados de la oxidación lipídica, producto de la reacción del ozono con los ácidos grasos y otros sustratos contenidos en los aceites vegetales. Estos compuestos poseen actividad germicida, inmuno-estimulate y reparadora de tejidos, razón por lo cual están siendo aplicados hoy en día como una nueva estrategia para el tratamiento de infecciones y distintas patologías[1-4]. ¿Cómo se genera el producto? El ozono tiene un tiempo de vida muy corto y a temperatura ambiente regresa a su estado de oxígeno en menos de un minuto; esto limita su uso. Aquí es donde se incorpora el aceite vegetal, que al ser mezclado con el ozono modifica su estructura química y permite el almacenamiento del ozono de una manera estable y activa por varios años[1-4]. Mediante estas reacciones químicas ozono/aceite vegetal se puede lograr la sensible funcionalización del sustrato en los enlaces más lábiles, produciendo activos farmacológicos de alto valor agregado sin cambios en el resto de la molécula. Los compuestos que se forman al ozonizar el aceite son: ozónidos, peróxidos y aldehídos; los tres son sustancias con comprobadas propiedades germicidas[1-6]. Las propiedades físicas del aceite le permiten penetrar en sitios donde otros antibióticos acuosos no llegan, como es el caso de la alveolitis en los conductos radiculares de los dientes[1-6]. Aplicaciones

productos los cuales resultan ser compuestos novedosos, apropiados para el tratamiento tópico de varias enfermedades tales como: infecciones en la piel, micosis en uñas, pie diabético, parasitosis, papilomatosis, lesiones traumáticas, heridas infectadas, úlceras, escaras, lesiones herpéticas, infecciones por hongos, picaduras de insectos, dermatitis, pieles en fase inflamatoria por dermatitis atópica, prurito interdigital, psoriasis, infecciones y alteraciones vaginales, quemaduras, y procesos infecciosos estomatológicos, entre otros[7-25]. Frecuentemente, muchas de estas patologías escapan al control de los antibióticos convencionales; por ejemplo, en la regeneración de la piel por heridas, quemaduras, úlceras cutáneas y bucales. En este escenario, inciden factores como la resistencia microbiana y elementos sociales que se pueden atender fácilmente con el tratamiento posológico adecuado. A este respecto, los aceites ozonizados resultan ser alternativas eficientes, de bajo costo, y de amplia disponibilidad, que pueden producirse a corto plazo. Estos productos, incluso han sido utilizados en el tratamiento de radio-dermatitis secundaria a la radioterapia del cáncer como terapia complementaria. Además de su ventaja económica, los ozónidos pasan satisfactoriamente las pruebas pre-clínicas de irritabilidad dérmica y oftálmica, estudios de toxicidad aguda y subcrónica, ensayos de mutagenicidad y teratogenicidad los cuales garantizan su inocuidad[7-25]. Adicionalmente, ellos tienen otras propiedades que le confieren un alto grado de importancia en cuanto a: estabilidad, largos períodos de caducidad, tolerancia, baja tensión superficial, es soluble en grasas y no reseca, por lo que impide la formación de costras y fisuras[7,22].

Desde el año 1859 se ha descrito el uso de aceites de girasol, coco e hígado de bacalao en pacientes con ¿Por qué la búsqueda de ozono concentrado en un aceite? diferentes afecciones, principalmente tuberculosis. Los aceites se preparaban enriqueciéndolos con oxígeno y La respuesta es simple, muchos de los medicamentos exponiéndolos a las radiaciones UV del sol[7]. que antes resultaban ser eficientes, han dejado de dar los resultados esperados. En algunos casos las dosis tienen Actualmente, la aplicación del aceite vegetal ozonizado que ser aumentada y en otros, los efectos colaterales son se ha extendido rápidamente, al igual que sus sub- realmente perjudiciales.

Tabla 1. Resumen de las aplicaciones de los aceites ozonizados en diferentes patologías

Es importante mencionar que a nivel mundial, se está imponiendo el uso del ozono con fines terapéuticos y de manera sostenida, sin dejar a un lado el apoyo de médicos especialistas; a esto se le denomina TERAPIA DE OZONO-OXÍGENO[3, 7, 22, 25]. De modo tal, que hoy en día existen organizaciones comerciales que promueven este tipo de terapia, donde su principal accionar está relacionado con la producción de cremas y ungüentos de uso tópico, para el tratamiento de enfermedades de la piel ocasionadas por hongos y bacterias de alta resistencia a los tratamientos convencionales. Igualmente, en el uso doméstico, la fabricación de jabones para uso terapéutico a partir de la saponificación de los ozónidos sintetizados. Por otra parte, existen numerosos fármacos o cosméticos en el mercado que utilizan como principio activo los aceites ozonizados. Por ejemplo: Oxaktiv® (Pharmoxid Arznei GmbH & KG, Alemania), OleoForte® (NaturOzone, España), Ozonia 10® (Innovares, Italia), 2

OzoneBella® (Econika, Rusia), (OleoSan®, Medinat srl., Italia), Oxizon® (Ozon Yagi Kremi, Turkia), Bi-ono® (Enterprise Pharma srl. Italia) y Oleozon® en Cuba[22]. ¿Todos los aceites vegetales son útiles en la preparación de los aceites ozonizados? Antes de responder a este cuestionamiento, podríamos hacer la siguiente pregunta: de dónde proceden los aceites vegetales. Ellos vienen a ser un producto alimenticio de reserva y necesario para que las células vegetales puedan iniciar el proceso de germinación de las semillas en el interior de algunos frutos (Figura 1). Además, los aceites vegetales están constituidos, principalmente, por triglicéridos y dependiendo de su origen o naturaleza, su composición en ácidos grasos saturados e insaturados puede variar (Tabla 2)[26]. Dicho esto, la respuesta a la interrogante corresponde a que todo aceite vegetal en N° 35, Año 2015

principio puede ser ozonizado. No obstante, la reacción del ozono con los aceites vegetales ocurre a través de los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados (Figura 2), a mayor cantidad de instauraciones, existirán también más sitios disponibles en la molécula, que puedan reaccionar con el ozono y la actividad del producto final podrá ser incrementada.

¿Cuáles son las ventajas que ofrecen? • Es 100 % orgánico. • No requiere aditivos como estabilizantes, preservativos y colorantes. • En aplicación tópica se activa con la temperatura del cuerpo liberando oxígeno hacia la piel. • El proceso de liberación puede durar hasta doce horas o más (liberación prolongada). • Es seguro y no es tóxico • Es uno de los productos más avanzados y probados que hay en el mercado. Las primeras patentes existen desde hace 40 años. • Es tan estable que puede durar indefinidamente sí se mantiene refrigerado. • Posee efectos similares o superiores a los antibióticos tradicionales. • Un amplio espectro antimicrobiano • Un bajo índice de eventos adversos • Facilita la disminución de costos respecto a los tratamientos convencionales ¿En qué países se aplican terapias con aceite ozonizado?

Figura 1. Aquenio (fruto) de girasol visto en un corte transversal mostrando sus constituyentes principales: pericarpio o “cascara” y semilla (modificado de Melgarejo M.).

La aplicación del aceite ozonizado se ha extendido a países como Cuba, Canadá, Estados Unidos, Alemania, Italia, España, Singapur, Japón, Inglaterra y Rusia, entre otros; Uno de los aceites que ha dado los mejores resultados, en donde podemos encontrar registros clínicos que datan en cuanto a su actividad antimicrobiana, es aquel desde hace más de veinte años. El aceite ozonizado es proveniente de las semillas de girasol[3,19]. Esto se atribuye, considerado por muchos médicos en el mundo como una particularmente, a la cantidad de grasas poli-insaturadas alternativa de gran valía, sobre todo en países en vías de desarrollo, porque no sólo sustituyen a un gran número que este contiene. de medicamentos, sino que su bajo costo, en comparación a las terapias convencionales, lo hacen bastante atractivo. ¿Qué tipo de productos se comercializan empleando como base los activos de aceite ozonizado? Los productos que están siendo comercializados a nivel mundial en distintas presentaciones; tales como: extractos, cremas, ungüentos, óvulos, cápsulas blandas, entre otras. También, los aceites ozonizados han abarcado el mercado cosmético en la elaboración de jabones antibacteriales, desodorantes (no requieren hidróxido de aluminio), pastas dentales, cremas antienvejecimiento, formulación de cremas hidratantes, entre otros. Actualmente, en el mercado existen una gran variedad de productos cosméticos que emplean estos activos para combatir el acné, puesto que sus componentes actúan directamente contra la bacteria propionibacterium acnés.

Tabla 2. Composición de algunos aceites vegetales (modificado de[26]) N° 35, Año 2015

El principal problema que presentan los aceites ozonizados para su aplicación universal como un tipo de terapia, concierne al bajo rendimiento en la síntesis de los ozónidos utilizando generadores de ozono y al alto consumo de energía para mantener los ozonizadores funcionando. Esto trae como consecuencia un aumento en el precio de comercialización de las citadas cremas y ungüentos y, por lo tanto, su selectivo uso en personas que puedan adquirirlas. Sin embargo, aun así siguen siendo atractivos con respecto al costo de los tratamientos convencionales. 3

Ácidos grasos

SATURADOS

INSATURADOS

ÁCIDO PALMÍTICO ÁCIDO ESTEÁRICO ÁCIDO LÁURICO

POLIINSATURADOS

MONOINSATURADOS C

OMEGA 6 OMEGA 3

OMEGA 9

OH OH C O

HO C

Figura 2. Esquema de los ácidos grasos encontrados comúnmente en los aceites vegetales

Pie diabético: un caso especial para la aplicación de los aceites ozonizados

germicida que elimina hongos y microorganismos extraños, manteniéndola sana y bien hidratada.

El pie diabético se define como la alteración de base neuropática, inducida por la hiperglucemia, en la que se produce la lesión y/o ulceración del pie. Frecuentemente es mencionado que la presencia de una hiperglucemia mantenida (superior a 130mg) durante un período superior a los 10 años condiciona el desarrollo posterior del pie diabético[28].

Producción de aceites ozonizados en Venezuela Desde hace más de 40 años, a nivel mundial se han realizado estudios fundamentales respecto a la composición química, mecanismo de acción y efectos biológicos de los aceites los vegetales tratados mediante ozonólisis.

La infección del pie diabético es una complicación grave que conlleva a la necesidad de amputación hasta el 25-50% de los casos. Los repetidos microtraumas y la presión ejercida sobre áreas de apoyo y/o roce del pie, facilitan la aparición fisuras y úlceras en la epidermis favoreciendo la infección por bacterias, cuya flora suele ser polimicrobiana[28].

La elaboración de productos germicidas y dermatológicos de amplio espectro, los cuales constituyen un recurso de alto valor en el campo de la medicina y en el desarrollo de la industria farmacéutica y cosmetológica. En este sentido, Venezuela es un país con una gran fuente de riquezas naturales, y son muchos los aceites de extractos de plantas que no han sido explorados por las terapias de ozono con fines terapéuticos. Entonces, he aquí un Actualmente, la combinación de las terapias con oxígeno- camino amplio por descubrir, el cual tiene mucho que ozono y las aplicaciones locales, ya sean limpiezas con ofrecer en el campo de la investigación científica aplicada. agua ozonizada, la aplicación de los aceites ozonizados, la inyección de ozono subcutánea perilesional, y el uso Por todas estas razones, en el Laboratorio de Plasma de las terapias con bolsas o campana de cristal sobre Química y Nanomateriales, adscrito al Centro de el pie diabético, han provocado una revolución en el Química del Instituto Venezolano de Investigaciones tratamiento actual de esta enfermedad[28]. Científicas se realiza, actualmente, la síntesis de estos ozónidos y el desarrollo de nuevos productos, donde se Particularmente, los efectos de la ozonoterapia tópica ha encontrado rutas alternativas para su elaboración, sobre el pie diabético ha demostrado gran eficiencia de forma más rápida, con mejores rendimientos y ayudando a disminuir el riesgo de ulceraciones de este aplicaciones industriales/farmacéuticas que permitan su tipo. El aceite ozonizado tiene la propiedad de penetrar utilización en nuestros centros de salud a nivel nacional■ a profundidad en la piel, generando una barrera 4

N° 35, Año 2015

Referencias 1. Cohen JM, Wilson ML, Aiello AE. Analysis of social

epidemiology research on infectious diseases: historical patterns and future opportunities. J Epidemiol Community Health. 2007 Dec;61(12):1021-7.

2. Bocci V. Ozone A New Medical Drug. Dordrecht, The Nederlands: Springer; 2005. 295 p.

3. Sechi LA, Lezcano I, Nunez N, et al. Antibacterial activity

of ozonized sunflower oil (Oleozon). J Appl Microbiol. 2001 Feb;90(2):279-84.

4. Viebahn-Hänsler R. The use of ozone in medicine. 5th ed. Germany: ODREI; 2007. 1-176 p.

5. El Hadary AA, Yassin HH, Mekhemer ST, Holmes JC, Grootveld M. Evaluation of the effect of ozonated plant oils on the quality of osseo integration of dental implants under the influence of cyclosporin a: an in vivo study. J Oral Implantol. 2011;37(2):247-57.

17. Menendez S, Falcon L, Simon DR, Landa N. Efficacy of ozonized sunflower oil in the treatment of tinea pedis. Mycoses. 2002;45(8):329-32.

18. Alfonso K, Collazo M, Fernandez M, Ballagas C. Cost-

efficacy Analysis of Topical Ozonized Oil versus Mupirocin Cream in the Treatment of Impetigo. Latin Am J Pharm. 2008; 27(4):512.

19. Menendez S, Falcon L, Maqueira Y. Therapeutic efficacy

of topical OLEOZON((R)) in patients suffering from onychomycosis. Mycoses. 2011; 54(5): 272-277.

20. Matsumoto A, Sakurai S, N NS. Therapeutic effects of

ozonized olive oil in the treatment of intractable fistula and wound after surgical operation. In: IOA MTC (ed). 15th Ozone World Congress. London, UK: Speedprint Mac Media Ltd, 2001:77–84

21. Martinez-Sanchez G, Al-Dalain SM, Menendez S, et al. Therapeutic efficacy of ozone in patients with diabetic foot. Eur J Pharmacol. 2005;523(1-3):151-61.

6. Goldstein LS. The treatment of acute herpetic 22. Jordan L, Beaver K, Foy S. Ozone treatment for gingivostomatitis with ozonide of olive oil. NY State J Med. 1950;50(10):1252-1260.

radiotherapy skin reactions: is there an evidence base for practice? Eur. J. Oncol Nurs. 2002;6(4):220-7.

7. G. Martínez- Sánchez, L. Re, Gema Perez-Davison,

23. Martin Benites; Director: Fundación Aepromo (miembro de

Rosemeres Horwat Delaporte. Las aplicaciones médicas de los aceites ozonizados, actualización. Revista Española de Ozonoterapia. (2012); 2(1): 121-139.

8. WO0137829(A1), Gomez-Moraleda MA, Melegari P, Aglio

RD; Composition comprising ozonized oils and/or other ozonized natural and/or synthetic products and their use in pharmaceutical, cosmetic, dietetic or food supplement compositions in human and veterinary medicine. 2001.

9. US984722, Twombly AH; Composition Yielding Ozone. 1911.

10. US5270344, Herman S; Method of treating a systemic

disorder using trioxolane and diperoxide compounds 1993.

11. US5364879, Herman S; Medical uses of trioxolane and diperoxide compounds. 1994.

12. US2356062, Charles J; LATIMER LAB INC assignee. Therapeutic Composition. 1944.

MEOF: International Medical Ozone Federation), Revista: Ozonoterapia, salud y vida: Junio 2014.

24. 4° Congreso internacional de Ozonoterapia, Univ. Rey

Juan Carlos, Aepromo, Madrid 5-7, Junio 2014, Alcorcon, Madrid: Nuevos adelantos en terapias de Ozono y productos para Uso Médico, Odontológico y Veterinario.

25. Sifontes, Angela B., Estudio y Optimización del empleo del ozono como método de tratamiento de muestra en el análisis de aceites vegetales comestibles mediante ETAAS. Seminario de investigación I, Escuela de Química, Facultad de Ciencias- Universidad Central de Venezuela. Caracas Mayo 2003.

26. Melgarejo Martha. Girasol Usos, semillas, aceite pellets, nutrición. A S A G I R • Asociación Argentina de Girasol 2003.

27. González Salgado Omar, Olazábal Fernández Gonzalo,

Peláez Rodríguez Posidio. Ozonoterapia vs pie diabético (2015).Institutovalencianodeozonoterapia.com/ ozonoterpia-vs-pie-diabetico.

13. US3504038, Beal RE; Ozonization of vegetable oils in an improved aqueous medium 1970.

14. Zamora Z, Gonzalez R, Guanche D, et al. Ozonized sunflower oil reduces oxidativedamage induced by indomethacin in rat gastric mucosa. Inflamm Res. 2008;57(1):39-43.

Autores Ángela B. Sifontes Marcos Ropero Edward E. Ávila Héctor L. Villalobos-Duno

15. Zamora Rodriguez ZB, Gonzalez Alvarez R, Guanche

Laboratorio de Plasma Química y Nanomateriales. Centro de Química; Laboratorio de Síntesis y Caracterización de Nuevos Materiales. Centro de Química; Laboratorio de Micología. Centro de Microbiología y Biología Celular. Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas IVIC.

16. [Valacchi G, Fortino V, Bocci V. The dual action of ozone

asifonte@ivic.gob.ve

D, et al. Antioxidant mechanism is involved in the gastro-protective effects of ozonized sunflower oil in ethanol-induced ulcers in rats. Mediators Inflamm. 2007;2007:65873. on the skin. Br J Dermatol. 2005;153(6):1096-100.

N° 35, Año 2015

Influenza y sepsis

Experto de Mayo describe señales de advertencia de sepsis grave y choque séptico La sepsis puede ser una complicación peligrosa en casi todo tipo de infección, incluso en la influenza, la neumonía y la intoxicación alimentaria, así como en las infecciones de las vías urinarias o en las infecciones del torrente sanguíneo a consecuencia de una herida y en las infecciones abdominales. El Dr. Steve Peters, neumólogo e intensivista de Mayo Clinic y autor experto de una reciente visión general sobre la sepsis publicada en la revista médica Mayo Clinic Proceedings, explica el síndrome de la sepsis, sus factores de riesgo, la diferencia entre sepsis grave y choque séptico, así como el tratamiento normal de la sepsis. ¿En qué consiste la sepsis? La sepsis se presenta cuando las sustancias químicas liberadas en el torrente sanguíneo para combatir una infección desencadenan una respuesta inflamatoria en todo el cuerpo. Esa inflamación puede desencadenar un aluvión de cambios capaz de dañar varios sistemas orgánicos y provocar su fallo. “Muchas infecciones pueden ocasionar eso”, dice el Dr. Peters. “Es más común con las infecciones bacterianas, pero la sepsis también puede producirse por otro tipo de microbios”. ¿Cuáles son los síntomas a los que se debe prestar atención?

Cuando la sepsis es grave (con taquicardia, respiración acelerada y falta de aire) y la administración inicial de líquidos no incita pronto la recuperación, por lo general hay que hospitalizar al paciente. ¿Cuál es la diferencia entre sepsis, sepsis grave y choque séptico? Sepsis se refiere a los signos de inflamación que se presentan ante una supuesta infección, señala el Dr. Peters. “Sepsis grave significa que la persona tiene sepsis y además presenta signos de daño orgánico, que puede ser de lesión pulmonar, alteración de la función renal o alteración de la función hepática”, explica el Dr. Peters. “Choque séptico significa que la persona presenta todo lo correspondiente a la sepsis grave y que después de administrarle líquidos, la presión arterial y la excreta de orina todavía son malas y tiene problemas respiratorios, además de continuar presentando signos de sepsis”. El choque séptico puede ser mortal. En los pacientes hospitalizados, la vinculación entre choque séptico y riesgo de muerte es de 20 a 30 por ciento, acota el Dr. Peters. La sepsis es tan inquietante en las unidades de cuidados intensivos de los hospitales que Mayo Clinic desarrolló un “olfateador” de sepsis para lograr detectarla en los pacientes y ver quién corre más riesgo. Las últimas mejoras al olfateador aparecen en un nuevo artículo de Mayo Clinic Proceedings.

Entre los signos están: fiebre alta, incapacidad de mantener líquidos en el cuerpo, taquicardia, respiración acelerada y superficial, letargo y confusión. El Dr. Peters recomienda que ante la sospecha de sepsis, se busque atención médica de inmediato porque la intervención rá- ¿Quién corre riesgo? pida es fundamental. Todos corremos riesgo de desarrollar sepsis. No obstante, “Por ejemplo, cuando uno siente un poco de congestión aquellos que reciben quimioterapia u otros fármacos nasal y dolores por todo el cuerpo, igual que si fuese una de inmunosupresión corren más riesgo, igual que las gripe o una enfermedad de las vías respiratorias superio- personas mayores y quienes tienen heridas abiertas res que tantas veces anteriores se ha presentado, o tiene un que pueden derivar en una infección. Por lo general, a fiebre baja de 37,2 o 37,7 grados Celsius (99 o 100 grados los pacientes con inmunosupresión se les administra Fahrenheit), pero por lo demás puede seguir con su vida antibióticos de manera preventiva. y beber líquidos, no es preciso acudir al departamento de emergencia. Sin embargo, cuando una persona no puede ¿Qué se puede hacer para evitar la sepsis cuando uno retener líquidos, está más somnolienta y letárgica, quiere contrae gripe u otra enfermedad? permanecer recostada todo el día y empieza a lucir enferma o muestra confusión, entonces esa persona debe acudir “Es importante tomarse la temperatura porque eso peral médico sin duda alguna”, explica el médico. mite evaluar bien la posible gravedad del asunto”, indica el Dr. Peters. “Lo más importante posiblemente sea ¿Cómo se trata la sepsis? continuar tomando líquidos. Se debe también vigilar los signos y síntomas, además de buscar urgentemente El primer paso es el diagnóstico, que se realiza mediante atención médica ante la sospecha de sepsis”■ cultivos de sangre y otras partes relevantes del cuerpo. Se administran líquidos por vía intravenosa y, por lo geneInformación ral, se empieza con antibióticos de inmediato. Clínica Mayo “Lo más importante posiblemente sea mantener los líquiJacksonville, Florida, USA dos, porque es probable que el daño producido por la sepsis intl.mcj@mayo.edu empiece con la pérdida de líquidos”, comenta el Dr. Peters. 6

N° 35, Año 2015

Intoxicación por plomo

Normas prácticas para su reconocimiento, estatificación y tratamiento Introducción

unido a los glóbulos rojos, el 95% del plomo está unido al eritrocito, luego se distribuye a los tejidos blandos como hígado, riñones, médula ósea y sistema nervioso central que son los órganos blanco de toxicidad. Luego de 1 a 2 meses el plomo difunde a los huesos donde es inerte y no tóxico3. El metal puede movilizarse del hueso en situaciones como inmovilidad, embarazo, hipertiroidismo, medicaciones y edad avanzada4. Su alcance y movilidad otorgada por la sangre le permitirá llegar a todos los órganos y tejidos del cuerpo: cerebro, nervios, hueso, riñones e incluso pasar al trinomio madre–placenta–hijo.

El plomo es un metal pesado de densidad relativa o gravedad específica 11,4 a 16 °C, de color plateado con tono azulado, que se empaña para adquirir un color gris mate. Es flexible, inelástico y se funde con facilidad. Su fusión se produce a 327,4 °C y hierve a 1725 °C. Las valencias químicas normales son 2 y 4. Es relativamente resistente al ataque del ácido sulfúrico y del ácido clorhídrico, aunque se disuelve con lentitud en ácido nítrico y ante la presencia de bases nitrogenadas. El plomo es anfótero, ya que forma sales de plomo de los ácidos, así como sales metálicas del ácido plúmbico. Tiene la capacidad de formar muchas sales, óxidos y compuestos organometálicos1. Fisiología del plomo en el hueso Se puede constatar su utilización a lo largo de la historia humanidad documentada desde el imperio romano en las artes y metalurgia, pero es en es el siglo XVIII, con el advenimiento de la era industrial, cuando sus interacciones con la fisiología humana fueron, y aun son, motivo de estudio para las ciencias de la salud y otras disciplinas científicas, que han buscado entender su impacto en la salud de las personas y las poblaciones.

El depósito y la remoción del plomo en hueso sigue exactamente la activa fisiología del calcio que está sometida a los efectos de factores generales, tales como la nutrición y el ejercicio, y de factores específicos como las influencias hormonales y metabólicas esquematizadas en la Gráfico 1. Entre los elementos que modifican la fisiología del plomo están los factores de crecimiento, las proteínas derivadas del hueso y otras señales fisiológicas como el 1,25-dihidroxicalciferol, los estrógenos, la hormona paratiroidea, la calcitonina, la hormona del crecimiento, la prolactina, la tirotropina y nutrimentos como el calcio, el zinc y el fósforo5.

El plomo puede ser ubicado en las actividades industriales como el procesamiento de hidrocarburos (gasolina), actividades de minería, producción de baterías para carros, uso y producción de cables eléctricos, pinturas, fabricación de tuberías que estarán a la intemperie, fabricación de cristales y muchas otras. Es de vital importancia para el médico clínico En la revisión de este tema pudimos encontrar que el preguntar a sus pacientes si laboran o viven en las lugar de mayor concentración del plomo es el hueso, adyacencias de fábricas de estos rubros. en su sección trabecular y cortical, aunque diferentes ensayos clínicos difieren de cuál de estos dos sitios es el de mayor depósito de plomo, queda claro que el hueso Fisiología del plomo como estructura es el principal sitio donde este se depositaria sirviendo posteriormente como fuente de Su vía de ingreso al organismo puede ser, en primer aporte endógeno después de haberse retirado del lugar lugar, a través de la ingesta y la inhalación o la piel. Es de contaminación. El médico clínico debe tener esta importante destacar que su absorción dependerá mucho información presente al tratar a un paciente, sabiendo del estado nutricional la paciente y edad del paciente. que puede tener niveles elevados aun después de haberse En pacientes pediátricos su absorción es del 30 al 50% retirado del sitio de exposición o contaminación6. en cambio en adultos, 10%2. Dependiendo del peso y hábitos dietéticos del paciente, este se absorberá con Las células óseas también pueden sufrir los embates mayor rapidez en los estados déficit nutricional, una vez del plomo, este elemento puede intervenir de manera ingerido pasa por vía digestiva al torrente sanguíneo. desfavorable en muchas de las funciones normales de desarrollo óseo, crecimiento y normo función del Luego de su absorción, el plomo se distribuye en componente histológico, compitiendo directamente con compartimentos. En primer lugar circula en sangre los cristales de hidroxiapatita y la formación de colágeno7. N° 35, Año 2015

Además de lo anteriormente expuesto se ha establecido que la absorción de plomo compite con la del calcio en las células de sistemas óseos en formación y que puede causar defectos en su formación intrauterina e incluso en el periodo post natal8. El crecimiento posnatal también parece ser sensible a niveles sanguíneos de plomo considerados como bajos (10 µg/dl o menos). En un análisis detallado de la Segunda Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES II, por sus siglas en inglés) en EUA que hicieron Schwartz y colaboradores9 se encontró una relación inversa entre niveles sanguíneos de plomo, por un lado, y la talla y la circunferencia torácica, por otro, en niños menores de siete años: cada incremento de 10 µg/dl de plomo en sangre se asoció con 2 cm de disminución en la talla. En la consulta prenatal y postnatal esta información debe tenerse en cuenta dentro de los datos maternos fetales y tener claro que podemos estar en presencia de malformaciones y defectos en el desarrollo óseo de los pacientes pediátricos. Clínica de la intoxicación crónica por plomo La toxicidad aguda se presenta luego de una exposición respiratoria a altas concentraciones, con encefalopatía, insuficiencia renal y síntomas gastrointestinales. La toxicidad crónica es la más frecuente y se manifiesta con compromiso multisistémico: hematopoyético, del sistema nervioso, gastrointestinal, riñones y sistema reproductor10. Los pacientes acuden a los servicios de salud por dolor abdominal, astenia, cefalea irritabilidad, dificultad en la concentración y constipación, entre otros. Varios síntomas y signos se muestran en el Grafico 1. El dolor abdominal o “cólico saturnínico” se caracteriza por ataques de dolor con defensa abdominal, de hecho algunos pacientes han sido operados con diagnóstico de abdomen agudo, el dolor puede ceder con la presión del abdomen. Algunos pacientes con mala higiene oral pueden tener el Ribete de Burton o línea de sulfuro que consiste en una línea oscura entre la base del diente y la encía, debido a que el sulfuro liberado por las bacterias se une al plomo: sulfuro de plomo11. Aparte de las lesiones a los nervios periféricos con una poli neuropatía periférica12, pueden causar defectos motores y sensitivos que lesionan la musculatura extensora de la mano, se puede evidenciar como el signo de la mano del pintor. Este y los dos anteriores signos clínicos son importantes durante el examen físico del paciente que se presume tenga una intoxicación crónica por plomo. 8

Entrevista con el paciente identificar si proviene de un lugar donde haya exposición a plomo

El tratamiento debe estar enfocado a evitar que el paciente este contacto con plomo, su atención farmacológica se sigue en la siguiente recomendación

Reconocimiento de algunos de los signos y síntomas descrito en la tabla de órganos y sistemas, también reconocer el tiempo de toxemia aguda o crónica

Gráfico 1.- Procedimientos Diagnóstico

Niveles de toxemia del plomo El nivel de plomo en la sangre (BLL), es medido en microgramos de plomo por decilitro de sangre (μg/ dL); 10 mg / dL es equivalente a 0,48 micromoles por litro Mol / L.

Mareos Vértigos Fatiga Agotamiento

Trastornos neuropsicológicos, Irritabilidad, Cefalea, Tremor, Encefalopatía, Trastornos de la memoria

Anemia (hipocromica, normocitica o microciticcitica)

Gráfico 2.- Signos y sintomas por aparatos y sistemas N° 35, Año 2015

Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) establecen que un BLL de 10 mg / dL o más es un motivo de preocupación. Sin embargo, el plomo puede afectar el desarrollo, incluso en BLL por debajo de 10 mg / dL13.

• Nefritis intersticial • Insuficiencia renal crónica

• Dolor abdominal (saturnismo) • Anorexia • Perdida de peso • Constipación

• Mialgia • Artralgia • Ribete de Bourton • Malformaciones óseas (pacientes pediátricos)

Gráfico 3.- Signos y sintomas por aparatos y sistemas

El plomo en sangre se correlaciona directamente con las manifestaciones clínicas14, la encefalopatía plúmbica ocurre con plombemias mayores de 80 mgr/ dL, el deterioro cognitivo con 50 mgr/dL, la nefropatía con 40 mgr/dL, la neuropatía periférica con 20 mgr/ dL, y la anemia se ha reportado con valores tan bajos como 10 mgr/dL y hasta tan altos como 40 mgr/dL. Se ha reportado deterioro intelectual en niños15 y retardo de la pubertad en niñas16 con valores debajo de 10 mgr/ dL e hipertensión e insuficiencia renal en adultos15-16 con valores tan bajos de entre 4 a 6 mgr/dL. Tratamiento por intoxicación por plomo

Edetato-Disódico-Cálcico (EDTA Ca) A dosis de 30-50mg/kg/día (1500 mg/m²/d) diluido en dextrosa al 5% (para una dilución de 2 a 4 mg/mL), a pasar por goteo endovenoso en 6 a 8 horas, por 5 días consecutivos

Ácido dimercaptosuccínico (DMSA)

Dimercaprol (BAL) Que se asocia a EDTA-Ca en casos de encefalopatía o plombemia mayor a 100 mg/dl en adultos y mayor a 60 mg/dl en niños a dosis de 3 a 5 mg/kg/dosis, por vía intramuscular, 4 horas previa al EDTA cálcico, el 1º y 2º día cada 4 horas, el 3º y 4º día cada 6 horas y el 5° día cada 12 horas

Tiene la ventaja de que provoca pocos efectos adversos y de que se usa por vía oral a dosis de 10 mg/Kg/dosis repartidos cada 8 horas por 5 días, luego cada 12 horas por 14 días más. Este quelante no redistribuye el plomo a cerebro

Gráfico 4.- Opciones terapéuticas

Bibliografía 1. Tomado de Wikipedia: https://es.wikipedia.org/wiki/Plomo

La intoxicación aguda de Pb o sus sales es muy poco 2. Shannon Michael. “Lead” en Haddad, Shanon frecuente, y se corresponde con dosis potencialmente y Winchester editores: Clinical Management of mortales (≥ 0,5g). Debe ser tratada con carbón Poisoning and DrugOverdose. WB Saunders, 3ra activado o lavado gástrico, dentro de la hora de la edición, 1998 ingestión. Implica, también, terapia de apoyo que incluye fluidoterapia apropiada por vía intravenosa 3. Melinda y Valdivia: Intoxicación por plomo, Rev. (IV). Se debe vigilar la función renal y hepática y Soc. Per. Med. Inter. 18(1) 2005 controlar las convulsiones17, 18. 4. Krantz A, Dorevitch S. Metal exposure and El tratamiento farmacológico en las intoxicaciones commonchronicdiseases: A guide fortheclinician. crónicas por Pb va dirigido a alejar al paciente de la fuente DisMon 2004; 50:215-262 de contaminación, controlar los síntomas y a reducir la concentración del metal en el organismo, por medio de 5. Sanín, González, Hernández y Romieu: agentes quelantes. Estos son sustancias que se unen a los Acumulación de plomo en hueso y sus efectos en la metales pesados que circulan por el torrente sanguíneo, salud. Salud Pública Méx 1998; Vol. 40(4):359-368 formando compuestos atóxicos e hidrosolubles, que son eliminados en la orina y en la bilis. Cabe destacar que 6. Smith D, Osterloh JD, Russell A. Use of los CDC han mantenido la recomendación de aplicar endogenous, stableisotopesto determine release la terapia quelante, cuando el nivel de Pb en sangre del of lead fromtheskeleton. EnvironHealthPerspect paciente (niño o adulto) sea igual o superior a 45 μg/ 1996;104:60-66 dL19, 20. A niveles menores, se sugiere una intervención ambiental agresiva, para identificar la fuente de exposición 7. Silbergeld EK. Lead in bone: y corregir las deficiencias nutricionales, si las hubiera18■ Implicationsfortoxicologyduringpregnancy and lactation. EnvironHealthPerspect 1991;91:63-70 N° 35, Año 2015

8. Rothenberg SJ, Schnaas-Arrieta L, Pérez-Guerrero 19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). IA, Perroni Hernández E, Mercado-Torres L, Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Gómez-Ruiz F et al. Prenatal and postnatal Prevention. Low level lead exposure harms children: blood lead level and head circumference in a renewed call for primary prevention. [on line] childrentothreeyears: preliminaryresultsfromthe Atlanta, GA: US Department of Health and Human México City prospective lead study. J ExpAn and Services, CDC, Advisory Committee on Childhood EnvironEpid 1993;3(1):165-172. Lead Poisoning Prevention; 2012. [Acceso agosto 2012]. Disponible en: http://www.cdc.gov/nceh/ 9. Schwartz J, Angle CR, Pirkle JL, Pitcher H. lead/acclpp/final_document_010412.pdf Relationbetweenchildhoodblood-lead levels and stature. Pediatrics 1986;77:281-288 20. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC response to Advisory Committee 10. Melinda y Valdivia: Intoxicación por plomo, Rev. on Childhood Lead Poisoning Prevention Soc. Per. Med. Inter. 18(1) 2005 recommendations in “Low level lead exposure harms children: a renewed call for primary 11. Nogué S. Burton’ s Line. N Engl J Med 2006; 354:e21 prevention.” [on line] Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2012. [Acceso 12. Rempel D. The lead-exposedworker. JAMA 1989; agosto 2012]. 262:532-4 13. http://es.wikipedia.org/wiki/Nivel_de_plomo_en_ sangre 14. Nogué S. Burton’ s Line. N Engl J Med 2006; 354:e21 15. Cnfield RL, Henderson CR, Cory-Slechta DA y cols. Intellectualimpairment in childrenwithblood lead concentrationbelow 10 micro per deciliter. N Engl J Med 2003; 348:1517-1526. 16. Selevan Sg, Rice DC, Hogan KA y cols. Blood lead concentration and delayedpuberty in girls. N Engl J Med 2003; 348: 1527-1536 17. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC response to Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Prevention recommendations in “Low level lead exposure harms children: a renewed call for primary prevention.” [on line] Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2012. [Acceso agosto 2012] 18. Revista de Salud Pública, (XVII) 1:49-59, abr. 2013, Peranovich AC | Perfil sanitario de la provincia de Córdoba. Desarrollo y eficacia de las políticas de salud. Años 2000-2007

Directora: Lic. Eva Godoy evagodoy@gmail.com 10

Depósito legal: pp200702DC3285

Autor Dr. Luis Guillermo Jiménez gautama2500@gmail.com

Av. Andrés Bello con Av. Buenos Aires Edificio Kontiki PH, Los Caobos, Caracas, Venezuela 1050 Teléfono: 0212- 833 3770 godoyeditor@gmail.com Ediciones anteriores en: www.botica.com.ve

Representante para Argentina: artereal19@gmail.com 0221 156211573 La Plata

N° 35, Año 2015

Bases moleculares en la etiopatogenia del lupus eritematoso sistémico Resumen

Abstract

El Lupus Eritematoso Sistémico es una entidad nosológica de etiología desconocida, prototipo de las enfermedades autoinmunes caracterizadas por la producción de anticuerpos antinucleares. En los últimos años, la Reumatología le ha puesto énfasis importante en la investigación en esta área, con la finalidad de comprender mejor los eventos moleculares que participan en la patogenia de esta enfermedad. Las ramas de la biología molecular, la genética y la inmunología han sido piezas fundamentales por el desarrollo de técnicas d e aislamiento d e proteínas, detección de anticuerpos antinucleares e identificación de elementos como por ejemplo, genes responsables de la síntesis de ADN, de ARN, de las citocinas, y del estudio del Sistema Mayor de Histocompatibilidad, que están involucrados en la pérdida de la autotolerancia, la inflamación y la apoptosis. No está bien definido cómo estos elementos están involucrados como agentes disparadores del LES, cuál es su responsabilidad y cuál es el orden de prioridad; sin embargo, se piensa que cada paciente tiene un mínimo de varios de sus componentes para manifestar la sintomatología. La importancia de manejar estos conceptos estriba en conocer mejor la enfermedad para buscar alternativas terapéuticas dirigidas a detener o evitar la progresión de la enfermedad y brindarle al paciente la mayor calidad de vida.

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease with an unknown etiology, of autoimmune disease characterized by the production of antinuclear antibodies (ANA). In recent years, rheumatology gives important emphasis to research in this area for the purpose of the better understanding of the molecular events that play a part in the pathogenesis of this disease. Branches of molecular biology, genetican immunology have been fundamental pieces due to the technical development i n protein isolation antibodies detection and identification of elements like responsible genes of the synthesis of DNA and RNA, of the cytokines, to examine the Mayor Histocompatibility Complex that a reinvolved in the autotolerance loss the inflammation and apoptosis. It was not yet well defined how these elements are involves as initiators of SLE, which are their responsibility and what is the order of priority, nonetheless it is thought that each patient has a minimum of components that manifest the symptoms. The importance of dealing with these concepts depend on a better understanding of this disease in order to search for therapeutic alternatives directed toward stoping or avoiding the progression of the disease and to offer the patient a better quality of life.

Introducción

El polimorfismo clínico determina que el diagnóstico solo pueda establecerse mediante criterios que fueron elaborados para clasificar la enfermedad.(1, 2)

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una patología del si tema inmunológico de etiología desconocida. A pesar de los enormes avances que se han logrado en el campo de la investigación con la finalidad de conocer más sobre esta enfermedad, existen enormes dudas e incógnitas sobre su fisiopatología.(1, 2, 3)

En las últimas dos décadas, la investigación en el campo de la genética, la inmunología y la biología molecular ha producido importantes aportes tecnológicos mediante el cual nos ha permitido estudiar y comprender algunos mecanismos de producción de la enfermedad como, la pérdida de Se define el LES, como u na enfermedad autoinmune in- la autotolerancia, la respuesta inflamatoria, el compromiflamatoria crónica, caracterizada por u na producción de so de las enzimas, las citocinas, y la apoptosis; en fin, una anticuerpos dirigidos contra fragmentos de moléculas compleja cascada de eventos inseparables entre ellos que que constituyen parte de las células propias del indivi- van a tener como resultado final, las manifestaciones clíniduo. Estas moléculas desempeñan funciones importantes cas propias de un Lupus Eritematoso Sistémico.(4, 5) en diferentes órganos, por tanto, producen manifestaciones sistémicas diversas. (2, 3) El Lupus se caracteriza por su respuesta inmune persistente y exagerada de producción de autoanticuerpos, Lograr una definición corta es difícil puesto que se trata que se piensa tienen un papel predominante en la fisiode una entidad muy heterogénea, donde están involu- patología de la enfermedad. Las estructuras antigénicas crados una serie de factores diversos que influyen en un son en general complejos macromoleculares, o combipaciente, que hace que desarrolle la enfermedad de una naciones de proteínas, que participan en las funciones forma muy variada, con una forma de presentación muy cel u lares vitales.(6) amplia, una evolución impredecible, y que va a repercutir en casi todos los órganos. Generalmente se presenta en Se desconoce cuál es el estímulo inicial y los mecanismos la edad reproductiva de la vida, predominantemente en de la persistencia, pero para ello se requiere en primer mujeres y la severidad del compromiso es variable. lugar que la autoreactividad de los linfocitos T y B N° 35, Año 2015

se mantenga en forma persistente; en segundo lugar, que el sistema inmunológico tenga accesibilidad al autoantígeno, y en tercer lugar que el autoantígeno sea procesado y presentado por una célula presentadora de antígeno (CPA) al linfocito.(6, 7, 8)

Una persona es susceptible a desarrollar LES cuando posea por lo menos 3 ó 4 genes susceptibles, que aumente el riesgo relativo. Una concordancia de esta enfermedad en gemelos horno cigotos de un 25% comparado con 1 a 2% en gemelos dicigotos sugiere una fuerte asociación genética aunque no lo explica por sí solo.(2, 17, 18, 19)

La sola presencia del autoanticuerpo no sugiere necesariamente el desarrollo de la enfermedad, sobre todo si su En cepas de ratones que desarrollan esta enfermedad presencia se detecta en niveles bajos y si son de clase de de manera espontánea se ha evidenciado la presencia Igm que posee baja afinidad. del gen proliferativo prl, que acelera la respuesta autoinmune para este desarrollar el LES. Los ratones MRL La mayoría de los autores señalan a los anticuerpos anti- sin la mutación prl desarrollan una enfermedad autoinnucleares como los responsables de la patogenicidad del mune de inicio tardío. Mientras que las cepas MRL lpr/ LES, sin embargo, otros se preguntan si éstos son causa o lpr pueden ser un modelo para estudiar los defectos inconsecuencia de la enfermedad. munopatogénicos y serológicos del LES. La mutación prl involucra al gen que codifica el antígeno Fas, una Para que los autoanticuerpos cumplan criterios de pato- proteína de superficie celular que regula la apoptosis, y genicidad, se deben encontrar en el sitio de la lesión, se el mecanismo por el cuál este Fas conduce a una autoindeben correlacionar con las manifestaciones clínicas y munidad acelerada, no está claro.(20) actividad de la enfermedad y su transferencia pasiva debe reproducir las lesiones.(6) La ausencia de los alelos H131 que codifican el FegRIIa, está asociado con la expresión de nefritis lúpica en la • Los anticuerpos en el Lupus son capaces de producir población afroamericana. Este FcgRIIa es el único que daño tisular mediante los siguientes mecanismos: reconoce la IgG2 y su ausencia parece ser responsable • Opsonización y destrucción de las células circulantes de la depuración de anticuerpos IgG2 y de complejos por el sistema mononuclear fagocítico, ejemplo: eri- inmunes. Un defecto congénito único puede determitrocitos, plaquetas y leucocitos. nar cierto defecto de expresión en el LES, y es posible • Interferencia con reacciones enzimáticas, antisinteta- que estén presente múltiples defectos congénitos, pero sas y las enzimas involucradas en la coagulación. según el autor, tiene mayor peso que las aberraciones • Citotoxicidad mediada por células dependientes de de la regulación inmune. Son de gran importancia en anticuerpos, como el AntiRo/SSA en la nefritis lúpica la expresión de la enfermedad y tiene mayor impacto y la vasculitis.(6, 9) con lo que respecta a la terapéutica 21 Además que la alteración genética que ha estado implicada, tiene Aunque el LES puede aparecer en personas de cualquier connotación sobre el mecanismo molecular de la funraza, se ha determinado que hay afecciones de órganos ción inmunoreguladora.(4) con mayor grado de severidad en una determinada raza y con características social demográficas que involucran el Algunos autores se han dedicado al estudiar la localinivel cultural y poder adquisitivo económico como pará- zación de genes en el LES y han identificado 3 regiones metros que pueden ser tomados en cuenta para pronósti- del cromosoma 1, el Iq41-Iq44 ya conocidos, el Iq22cos de la enfermedad.(10) Iq23 y el Iq21. Otras regiones muy polémicas son los cromosomas 6, 14, 16, 18 y 20. En el cromosoma 6 está Existen factores genéticos, nutricionales, hormonales, la región involucrada con el Sistema Mayor de Histoambientales e infecciosos que influyen en un individuo compatibilidad (SMH). para que presente esta patología. El factor emocional, según algunos autores, funciona en el paciente como dis- La contribución genética d e esta región para desarrollar parador, especialmente exacerbando los períodos de cri- LES es muy débil y el papel del SMH en el LES es más sis,(11, 12, 13) pero otros no han encontrado la relación entre bien para determinar algunos perfiles de autoanticuerel nivel de depresión y angustia y el desencadenamiento pos antes que representar una enfermedad genéticamendela crisis del LES.(14, 15) te determinada. Por otra parte los paciente lúpicos parecen responder de manera distinta a un sujeto sano ante un cuadro de estrés emocional, produciendo mayor cantidad de citocinas proinflamatorias, causando proliferación y expansión de linfocitos B autoreactivos y la posibilidad de respuesta auto inmune.(16) Factor genético Muchos trabajos han dedicado su atención a la influencia del aspecto genético, los cuales indiscutiblemente contribuyen en la patogénesis del LES. 12

La región I8q21-23 es importante puesto que allí se localiza el gen Bcl-2 que está involucrado en la apoptosis, mecanismo que está implicado en las anomalías de esta enfermedad. En esta misma región se encuentra el promotor de la interleucina 10 (IL-10). Otros genes han sido identificados y relacionados a la presencia de manifestaciones clínicas cutáneas, producción de citocinas, moléculas de adhesión, estudiados en amplio grupo de pacientes dividido por raza y procedencia.(22)

N° 35, Año 2015

Factor hormonal

trataron de establecer la relación causa efecto de la contaminación ambiental del aire y el agua y un aumento de La distribución hormonal estrógeno-andrógeno feme- la incidencia del LES en la zona(26). Hasta ahora es difícil nino-masculino no explica del todo las diferencias de la vincular en forma directa a factores ambientales como incidencia de la enfermedad entre los sexos.(13, 17) responsables para desencadenar el LES. Para sintetizar las hormonas esteroideas desde el colesterol, se requiere de una cantidad de pasos complejos, desde el sistema de códigos genéticos CYPI9 para enzimas microsomal aromatosas para convertir la androstenediona a estrona y la testosterona a estradiol, y requiere P450, Hidroxilación C2 (CYPIA2 ) e hidroxilación CI6a (posible CYP3A4). Este sistema esta sujeto primero, a efectos de polimorfismo genético, segundo, a influencias hormonales endógenas y tercero, a agentes exógenos (fenobarbital, dioxín, cigarrillos, dieta) La menarquia precoz aumenta la exposición de estrógenos en la mujer, sin embargo un estudio casos control, reveló que la menarquia tardía está relacionada con un aumento del riesgo al LES, y otros dos estudios no observa ron correlación edad, menarquia, riesgo al LES.(13) Los ciclos menstruales largos están mayormente influenciados por la progesterona, por tanto menos influencia al estrógeno y estas irregularidades menstruales deberían inhibir o desfavorecer la aparición del LES. Pero autores sugieren que el LES mismo puede originar irregularidades en las menstruaciones.(13) Recientemente varios trabajos han involucrado a la prolactina como factor importante en el desarrollo de la enfermedad. Estos factores genéticos, hormonales y ambientales parecen no actuar en forma separada, por el contrario debe existir alguna manera de interacción potencial que perpetúe la enfermedad. Niveles séricos elevados de la prolactina han sido persistentemente detectados en pacientes lúpicos y especialmente en mujeres en edad reproductiva de la vida. Esto parece jugar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad y en el grado de actividad de la misma.(23)

Enfermedades infecciosas Existe la hipótesis que el LES puede ser resultado de una respuesta aberrante o de una ausencia de control inmunológico ante la presencia de un patógeno relativamente común. Modelos murinos han servido para soportar la hipótesis de una infección común en un huésped genéticamente susceptible. Agentes virales como el Virus Epstein-Barr, el citomegalovirus, el herpes zoster y el simple, pueden permanecer en el huésped por períodos prolongados hasta varios años, aunado a la administración de inmunosupresores, puede favorecer a las infecciones, pero hasta ahora no hay evidencias concluyentes de que un solo agente infeccioso sea el causante del LES.(13, 27) Anomalías en respuesta inflamatoria La interacción entre la susceptibilidad genética y los factores ambientales desarrollan anomalías de la respuesta inmune caracterizada en el LES por: hiperactividad de los linfocitos B y T, falla de los circuitos de inmunoregulación, respuesta con formación de autoanticuerpos y por formación del complejo inmune lo que produce la clínica del LES.(2, 28) En el Lupus Eritematoso Sistémico los Linfocitos B son anormales, existe un aumento de plasmocitos que producen inmunoglobulinas que aumentan la activación policlonal y especificidad de linfocitos B. Muchas células son activadas por autoantígenos específicos de manera que unos pacientes producen anticuerpos anti ADN simple, anti ADN de doble cadena, anti Ro, anti RNP, y la base de esta hiperactividad es desconocida.

El número de linfocitos T usualmente disminuyen, proSe ha identificado la secuencia del polimorfismo en el gen bablemente por los efectos de anticuerpo antilinfocíticos, de la prolactina humana que ejerce función importante en pero los linfocitos T que permanecen tienen capacidad el linfocito y está asociado a la enfermedad autoinmune.(24) ayudadora para producir autoanticuerpos lo que sugiere la persistencia de la autoreactividad de ayuda del linfocito T y ausencia de los mecanismos de regulación. Factor ocupacional ambiental En situaciones de activación del Linfocito T, aumenta el Realmente es poco lo que se sabe al respecto El polvo de calcio intracelular y la proteína quinasa A El número de silicón, aminas aromáticas, hidralazinas, tintes de cabello linfocitos T que expresan marcadores de activación están y el tabaco han sido involucrados como elementos res- aumentados, liberan IL-2 soluble y los receptores de IL-2 ponsables para desencadenar LES con siguiendo algunos están elevados. Los niveles de IL-2 y IL-2r parecen ser autores una débil asociación.(25) Igualmente ciertos tipos buenos marcadores de la enfermedad.(1, 2, 28) de metales pesados como el mercurio, parecen inducir lesiones renales y posteriormente disparadores de la alteración en la respuesta inmunológica. Aclaramiento inadecuado del complejo inmune Wallace y Ouismorio publicaron en 1995 una revisión Los complejos inmunes son transportados por receptores donde se critica duramente a los procedimientos meto- de complementos primarios o por eritrocitos. El número dológicos de dos trabajos realizados en Arizona donde de receptores del complemento en la superficie celular N° 35, Año 2015

está disminuidos en pacientes con LES, de manera que componentes del receptor que se convierten en tirosina no son transportados de manera adecuada al sistema fosforilada bajo instrumento de unión. fagocitario mononuclear, que se encarga de eliminarlos permitiendo que se depositen en los tejidos. Ahora es aparente que hay otras moléculas p91 parecidas like, las cuales, su activación dependen de las citocinas, y En algunos individuos, el número disminuido de recep- han sido llamadas STAT aludiendo a su función de señal tores está determinado genéticamente. La fagocitosis del de transducción y activación de transcripción complejo inmune depende de los receptores gFc.(29, 30) Activación IFN de la proteína TSAT Inducción de una respuesta temprana de genes mediante los factores de transcripción latente de la fosfo- Estos estudios no solo han confirmado el papel de la tirorilación de la tirosina sina quinasa en la activación de estos complejos de transcripción, sino que sugieren que pueden ocupar toda la Las citocinas producen una extensa red de interconexión fracción de la membrana enriquecida. Por tanto, todos de modificadores biológicos que permite a las células res- los componentes necesarios en la cascada de señalización ponder de varias formas como el crecimiento, la diferen- para activar los factores de transcripción están localizaciación y la apoptosis. dos, adheridos o cerca de la membrana plasmática. Los cambios observados en una célula inducida por las citocinas, frecuentemente resultan de una nueva, o codificada ya, expresión de un conjunto de genes de las células. Algunos de estos genes inducidos son llamados genes inmediatos o tempranos dada su rápida activación (minutos a horas) sin requerir la síntesis de proteínas. Los mecanismos por el cual las citocinas y los factores de crecimiento, interfieren y transmiten señal rápidamente desde la membrana celular hasta el núcleo con la intención de inducir la activación transcripcional de estos genes han sido de elucidación controvertido. Ha habido aumentos considerables en el conocimiento de la forma, cómo el IFN activa la transcripción de los genes de respuesta temprana, que ha brindado información sólida de cómo las citocinas regulan la información genética. Los IFN a, b, y g son capaces de inducir la formación de un cDNA, producto de un conjunto único de genes, estimulando el sistema de activación transcripcional como parte de la respuesta temprana del gen y la región promotora del gen de estimulación se llama Elemento de Respuesta Estimulada del Interferon (EREI).

Además hay un papel potencial de la activación de la tirosina fosfatasa que es necesaria en la activación del ISGF3 y del factor de activación del IFNg (GAF) Aunque la tirosina fosfatasa se sabe está involucrada en la cascada de señalización regulada por la IL-3, la función de la tirosina fosfatasa permanece por dilucidarse. No hay duda que las Citocinas, los Factores de Crecimiento y el IFNs constituyen una importante red de moléculas que inician, mantienen o suprimen la inflamación crónica y se debe reconocer la considerable expansión de conocimientos en las vías de señalización de las citocinas en el contexto de activación de genes con respuesta temprana mediante la fosforilación de la tirosina. Mientras en la mayoría de los casos, los genes que son expresados por esta vía de activación son desconocidos, ahora está claro que algunos casos de genes como el Fcgrl, el ICAM-1, reactantes de fase aguda, el mig y el fos son activados transcripcionalmente por la proteína STAT y tiene una importante función en una respuesta inflamatoria inmunodependiente. Muy poco se sabe acerca de interacciones entre múltiples citocinas y la respuesta celular con respecto a la activación o inactivación de la vía STAT/jak el cual puede ser también estimado como una forma de desensibilizar.

También han sido mapeados elementos de consenso en la región promotora de genes, que son activados en minutos por el interferon g llamados, Región de Respuesta Gamma (RRG ), anteriormente denominado Fcgrl, y la La modulación de la respuesta celular a través de la vía Secuencia de activación (GAS) definida con el promotor STAT/jak puede proporcionar una nueva ruta para la de la Proteína de Unión del Guanilate (GBP).(31) instalación de terapéuticas en las enfermedades crónicas inflamatorias. Actualmente muchas de las citocinas que Se han identificado con el Sistema de Movilidad Elec- activan la cascada de señalización son usadas en la clítoforética por Ensayo de Capas (EMSA), tres tipos de nica. Entre ellas incluimos el IFN a, b, g, la IL-2, G-CSF, proteínas EREI diferentes y una de ellas, la EREI-3 fue GM-CSF, EDO y el GH. Algunos de estos agentes supriconsiderada como candidato para factor de transcrip- men la actividad de la enfermedad caracterizada por una ción activado. respuesta inflamatoria crónica.(31) La purificación de este complejo EREI-3 reveló que contiene 4 polipéptidos que según su peso molecular en kd Apoptosis se denominaron p48, p84, p91, y p113. La descomposición del DNA en oligonucleosmas duranEstos difieren en algo en su estructura molecular, cada te la apoptosis es la clave en la muerte celular, lo que suuna involucrada en la estructura del complejo EREI-3 y giere que las células apoptósicas pueden ser el origen de se pueden también involucrar en la interacción con los los oligosomas circulantes que conllevan a la respuesta 14

N° 35, Año 2015

en el paciente lúpico.(8) Los queratinocitos, los fibroblastos y los linfocitos de pacientes con LES son altamente sensibles a la apoptosis inducida por los rayos UV y son capaces de desencadenar una expresión autoantigénica.(8) Las células que actúan como único reservorio de autoantígenos y la exposición de las células al sol puede inducir a las células a la apoptosis y puede perpetuarse.(28, 32)

de la tirosina quinasa, que a su vez está implicada en los eventos de señalización de los linfocitos, entre otros efectos modificados con la presencia de algunas citocinas. Los modelos murinos MRL-lpr/lpr excretan más nitratos y nitritos en la orina comparado con las cepas control, y estos niveles elevados coinciden con los períodos de crisis.

Modificación de los autoantígenos durante la muerte celular

El óxido nítrico parece estar muy vinculado a las manifestaciones neuropsiquiátricas del paciente con LES al ser detectado en líquido cefalorraquídeo como respuesta a la La muerte programada se caracteriza porque produce presencia sérica de citocinas inflamatorias como el Faccambios morfológicos típicos, condensación cromatínica tor de Necrosis Tumoral (TNF)(34) y abombamiento de la membrana, que resulta de modificaciones de estructuras proteica nuclear y citoplasmáti- El tratamiento con los inhibidores de la enzima óxido níca. Trae consecuencias de estructuración enzimática de trico sintetasa, reducen los niveles de excreción y dismi39 proteínas que son desintegradas o fragmentadas. 17 nuyen en forma significativa los parámetros clínicos, de proteínas apoptóticas son autoantigénicas o son constitu- laboratorio e histopatológicos.(35, 36) yentes de grandes complejos que contienen las proteínas reconocidas como autoanticuerpo. Por lo menos una de El estudio de todos los elementos que están involucrados estas proteínas (UI-70Kd) es constituyente de la vesícula en la etiopatogenia del Lupus Eritematoso Sistémico brinapoptótica.(8) da esperanza para la terapéutica y mejora de las expectativas de la calidad de vida en nuestros pacientes con LES■ La muerte apoptótica se divide en cuatro fases: 1. Fase de selección (dedicado a receptores de la muerte como Fas) Bibliografía 2. Fase del señalamiento (cascada proteína quinasa) 3. Fase de la ejecución (activación de caspasas y nuclea- 1. Noguera Alberto En: Lupus Eritematoso Sistémico. Editorial Consejo de Publicaciones Universidad de Los Andes. 1994 sas) Mérida, Venezuela. 4. Fase de eliminación o de enterramiento (fagocitosis 2. Hahn BH, Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. por células vecinas) Un defecto en cada fase, especialmente en la última, puede resultar en un aumento de la expresión potencial de autoantígenos. Un aumento de linfocitos y macrófagos apoptóticos han sido reportados en pacientes con LES.(8, 30, 32, 33) Génesis de auto anticuerpos Un estímulo apoptótico (UV, irradiación, infección viral, estimulación de receptores de la muerte como el receptor del TNFa o el Fas) producen activación de la máquina apoptótica. La susceptibilidad de esta enfermedad debe estar conferida por factores genéticos ambientales, expresión de una molécula y en particular del SMH. Con la repetición de los estímulos y la perpetuación de la exposición a los autoanticuerpos, se puede activar la cascada de las quinasas y las caspasas dando paso a la fosforilación, deubiquinitación o fragmentación mediada por caspasas. Los productos apoptóticos deben ser eliminados, mecanismo que en el LES puede estar alterado.(8, 33) Óxido Nítrico y LES El Oxido Nítrico (NO) parece jugar un papel importante en la fisiopatología del LES (Lupus Eritematoso Sistémico). El NO puede tener efectos sobre la función de los linfocitos en su activación y proliferación, estimula la producción de TNF, que está comprometida con la actividad N° 35, Año 2015

En: Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, Sledge CB, editors. Textbook of Rheumatology, 5th ed. Philadelphia WB Saunders; 1997. p1015-1027 3. Ramirez Javier. Patogénesis en el Lupus Eritematoso Sistémico. Revista Colombiana de Reumatología. 2001: 8; 127-132 4. Georges C. Tsokos. Lynphocytes, cytokines, inflammation, and immune trafficking. Current Opinion in Rheumatology. 1996: 8; 395-402 5. Joan Wither. Molecular aspects of the rheumatic diseases. The Journal of Rheumatology 1992; 19: 649-650. 6. Carrero Pérez Luis, Rodríguez Mahou Margarita. Mecanismos inmunopatogénicos de los autoanticuerpos. Rev. Esp. Reumatol 1996; 23: 357-361 7. Alarcón Segovia Donato, Cabral Antonio R. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Current Opinion in Rheumatology. 1996: 8; 403-407 8. Paul I. Utz and Paul Anderson. Posttranslational protein modification, apoptosis, and the bypass of tolerance to autoantigens. Arthritis Rheum 1998; 41: 1152-1160. 9. Tomohiro Kato, Hiroko Sasakawa, Satoshi Suzuki, Manami Shirako, Fumio Tashiro, Kusuki Nishioka, Kazuhiko Yamamoto. Autoepitopes of the 52-kd SS-NRo molecule. Arthritis Rheum 1995; 38 990-998. 10. Alarcón Graciela S, McGwin Gerald, Jr .. Bartolucci Alfred A, Roseman Jeffrey, Lisse Jeffrey, Fessler Barri J. Bastian Holy M, Friedman Alan W and Reveille John D. Systemic Lupus Erythematosus in Three Ethnic Groups. IX Differences in Damage Accrual. Artrhitis and Rheumatism 2001; 44(12): 2797-806. 11. G. Rubio Valladolid. A. Gil Aguado, A. Balsa Criado, F. Ferre Navarrete, C. Moreno de la Santa, E. Martín Mola, A. García Tobaruela y P. Lavilla Uriol. Prevalencia de Trastornos psiquiátricos y estado psicopatológico en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Revista Clínica Española de Reumatología 1998; 198: 61-65. 15

12. John D. Reveille, Joann M. Moulds, Chul Ahn, Alan W Friedman, Bruce Baethge, Jeffrey Roseman. Karin V. Straaton and Graciela S. Alarcón. Systemic lupus erythematosus in three ethnicgroups. 1 The effects of HLA class, C4 and CR1 alleles, socioeconomic factor, and ethnicity at disease onset. Arthritis Rheum 1998; 41: 1161-1172. 13. Glinda S. Cooper, Mary Anne Dooley, Edward L. Treadwell, E. William Sr. Clair, Christine G. Parks and Gary S. Gilkeson. Hormonal, environmental, and infectious risk factors for developing systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998; 41: 1714-1724. 14. Ward M. M., Marx A. S., and Barry N. N. Psychological distress and changes in the activity of systemic lupus erythematosus. Rheumatology. 2002; 41: 184-188. 15. Stoll T., Kauer Y, Büchi S, Klaghofer R .. Sensky T., and Villiger P.M. Prediction of depression in systemic lupus erythematosus patients using SF-36 Mental Health scores. Rheumatology 2001; 40: 695-698 16. Jacobs R., Pawlak C . R ., Mikeska E ., Meyer-OisonD., Martin M ., Heijnen C. R., Schedlowski M., and Schmidt R.E. Systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients differ from healthy controls in their cytokine pattern after stress exposure. Rheumatology. 2001 ; 40: 868-875. 17. I. L. Pablos, PE. Carreira, I . M . Martín-Villa, G. Montalvo, A. Arnaiz-Villena and I. J. Gomez-Reino. Polymorphism ofthe heat-shock protein gene HSP70-2 in systemic lupus erythematosus. British Journal of Rheumatology 1995 34: 721-723. 18. Eroglu G.E., Kohler P. F. Familiar systemic lupus erythematosus: the role of genetic and environmental factors. Ann Rheum Dis 2002; 61: 29-31. 19. Alarcón- Riquelme M. E. Family studies in systemic lupus erythematosus. Rheumatology. 2002 ; 41: 364-366 20. Abul K Abbas, Andrew H Lichtman, jardan S Pober. Autotolerancia y Autoinmunidad En: Inmunología Celular y Molecular 2da Ed WB Saunders Company 1995 p 423-442. 21. Karin Manger, Roland Repp. Bernd M Spriewald, Astrid Rascu, Anja Geiger, Ralf Wassmuth, Nomdo A. C. Westerdaal, Bernhard Wentz, Bernhard Manger, Joachim R. Kalden, Jan G. J. van de Winkel . Fcg receptor II a polymorphisme in caucasian patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998: 41: 1181-1189. 22. Rao Shaoqi, Olson Jane M., Moser Kathy L., Gray- McGuire Courtney, Bruner Gail R., Kelly Jennifer and Harley John B. Linkage Analysis of Human Systemic Lupus Erythematosus-Related Traits. A principal Component Approach Artrhitis and Rheumatism 2001; 44(12) 2807-2818 23. Pacilio María, Migliaresi Sergio, Meli Rosalía, Ambrosone Lucia, Bigliardo Brunella, and Di Cario Rafaele. Elevated Bioactive Prolactin Levels in Systemic Lupus Erythematosus-Association with Disease Activity. The Journal of Rheumatology 2001; 28 (10) 2216-2221 24. Steven Adan, Ray David, Alansari Aliya, Hajeer Ali, Thomson Wendy, Donn Rachelle, Ollier William E. R., Worthington Jane and Davis Julian R.E. Characterization of a Prolactin Gene Polimorphism and its Associations With Systemic Lupus Erythematosus. Artrhitis and Rheumatism. 2001; 44(10): 2358-2366. 25. Cooper Glinda, Dooley Mary Anne, Treadwell Edward L. St Clair William and Gilkeson Gary S. Smoking and Use of Hair Treatments in Relation to Risk of Developing Systemic Lupus Erythematosus. The Journal of Rheumatology 2001; 28(12): 2653-2656 26. Daniel J. Wallace and Francisco P. Ouismorio, Jr. The elusive search for geographic clusters of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1995; 38 1564-1567. 27. Andras Perl, Emanuela Colombo, Huiliang Dai, Rajeev Agarwal, Kenneth A. Mark, Katalin Banki, Bernard J. Poiesz, Paul E. Phillips, Sallie O Hoch, John D. Reveille and Frank C. 16

Arnett. Antibody reactivity to the HRS- l endogenous retroviral element identifies a subset of patients with systemic lupus erythematosus and overlap syndromes. Arthritis Rheum 1995; 38: 1660-1671. 28. Manami Seki, Chifuyu Ushiyama, Noriyuki Seta, Kaori Abe, Toru Fukazawa, Junichi Asakawa, Yoshinari Takasaki, Hiroshi Hashimoto. Apoptosis of lymphocytes induced by glucocorticoids and relationship to therapeutic efficacy in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998; 41: 823830. 29. Yeong Wook Song, Chang-Wan Han, Seong-Wook Kang, Han-Joo Baek, EunBong Lee, Chang-Ho Shin, Bevra H. Hahn, Betty P. Tsao. Abnormal distribution of Fcg receptor type IIa polymorphisms in korean patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998; 41: 421-426. 30. Ruty Mehrian, Francisco P. Ouismorio, Jr., Gideon Strassmann, Mary M. Stimmler, David A. Horwitz, Rodanthi C. Kitridou, W James Gauderman, John Morrison, Chaim Brautbar and Chaim O. Jacob. Synergistic effect between IL10 and bcl-genotypes in determining susceptibility to systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998; 41: 596602. 31. David S. Flinbloom, Andrew C . Larner. Induction of early response genes by interferons, interleukins, and growth factors by the tyrosine phosphorylation of latent transcription factor. Implications for chronic inflammatory disease. Arthritis and Rheumatism 1995: 38: 877-889 32. Martin Herrmann, Reinhard E. Voll, Otmar M. Zoller, Manuela Hagenhofer, Botond B. Ponner and Joachim R. Kalden. lmpaired Phagocytosis of apoptotic cell material by monocyte-derived macrophages from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998; 41 1241-1250. 33. McHugh N.J. Systemic lupus erythematosus and disregulated apoptosis what is the evidence? Rheumatology. 2002; 41: 242-245 34. Svenungsson E., Andersson M., Brundin L., van Vollenhoven R., Khademi M., Tarkowski A., Greitz D., Dah lstróm M., Lundberg l., Klareskog L., Olsson T. lncresed levels of proinflammatory cytokines and nitric oxide metabalites en neuropsychiatric lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2001; 60: 372-379 35. D. O. Stichtenoth and J. C. Frólich. Nitric oxide and inflammatory joint diseases. British Journal Rheumatology 1998; 37: 246-257. 36. Robert M Clancy, Ashok R Amin, Steven B Abramson. The role of nitric oxide in inflammation and immunity. Arthritis and Rheumatism 1998: 41; 1141-1151

Autores Humberto Riera Vicente Rodríguez Maritza Quintero Alexis Rosas Luisa Betancourt, Gladys Colantuoni Alberto Noguera Revista Archivos de Reumatología Vol 12-N°1-2004 Se publica con autorización de la Sociedad Venezolana de Reumatología venreuma@gmail.com N° 35, Año 2015

Dolor en el síndrome de Guillain-Barré Evidencia de baja calidad para apoyar o rechazar el tratamiento con gabapentina y carbamazepina

Referencia

todos en fase aguda del SGB. El riesgo de sesgo de los Liu J, Wang LN, McNicol ED. Pharmacological treatment estudios, globalmente, fue incierto debido a insuficiente for pain in Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database información. Ninguno de los ECAs reportó el criterio of Systematic Reviews 2015, Issue 4. Art. No.: CD009950. de valoración primario seleccionado por esta revisión: número de pacientes con un autorreporte de alivio del DOI: 10.1002/14651858.CD009950.pub3. dolor de 50 % o más. Antecedentes

Un ECA de bajo tamaño de muestra investigó regímenes de 7 días comparando gabapentina contra placebo. El dolor fue evaluado en una escala de 0 (ausencia de dolor) a 10 (máxima intensidad de dolor). Entre los 18 participantes, los promedios del puntaje más bajo de dolor en el día séptimo se encontró en los pacientes asignados a gabapentina comparado con el mismo día en los pacientes en fase de placebo (Diferencia de media -3,61; IC 95% -4,12 a -3,10) (muy baja calidad Objetivos de la evidencia). En relación con los eventos adversos, Evaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos no hubo diferencias significativas en la incidencia de farmacológicos en personas con dolor asociado con el nausea (Riesgo Relativo (RR) 0,50; IC 95% 0,05 a 5,04) GBS, durante las fases aguda y convaleciente -tres meses o o constipación (RR 0,14; IC 95% 0,01 a 2,54). más después del inicio del GBS. Un segundo estudio con 36 participantes comparó gabapentina, carbamazepina y placebo, durante un Estrategia de búsqueda período de siete días. Los pacientes asignados al grupo Se realizó la búsqueda en Cochrane Neuromuscular gabapentina tuvieron una mediana en el puntaje del Disease Group Specialized Register, CENTRAL, dolor significativamente menor, durante todos los días MEDLINE and EMBASE, con fecha límite de 3 de del tratamiento, cuando se comparó con el placebo y la noviembre de 2014. Adicionalmente en ClinicalTrials.gov carbamazepina (P < 0,05). No hubo diferencias entre las y the World Health Organization (WHO) International medianas del puntaje de dolor entre la carbamazepina y Clinical Trials Registry Platform. el placebo entre el día 1 y el día 3; pero, sí lo fue a favor de la carbamazepina, desde el día 4 hasta el final del Criterios de selección estudio (P < 0,05) (evidencia de muy baja calidad). A no Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y ser por sedación, no hubo reporte de efectos adversos cuasi-ECAs en participantes con SGB confirmado, que sobre los fármacos activos. evaluaran el dolor como criterio de valoracióni primario o secundario. Para incluir ensayos cruzados, se exigía Un ECA con 223 participantes, quienes también un adecuado período de reposo farmacológicoii entre recibieron inmunoglobulina intravenosa, comparó un régimen de tratamiento de cinco días de duración con las fases ad hoc. metilprednisolona contra placebo que no encontró diferencias significativas en el número de pacientes Recolección y análisis de los datos que desarrollaron dolor (RR 0,89; IC 95 % 0,68 a 1,16), En forma autónoma, dos autores de la revisión analizaron los número de participantes en quienes se redujo el dolor títulos y resúmenes de los estudios identificados, seleccionaron (RR 0,95, IC 95 % 0,63 a 1,42) o número de participantes los estudios para su inclusión, extrajeron los datos elegibles, con incremento del dolor (RR 0,85, IC 95 % 0,52 a 1,41) hicieron el doble chequeo de los datos para la debida exactitud (Baja calidad de la evidencia). Este estudio no reportó si y analizaron el riesgo de sesgo de cada estudio. había habido eventos adversos. El dolor es un síntoma frecuente en el síndrome de Guillain-Barré (SGB); sin embargo, es frecuente que no sea diagnosticado e inapropiadamente tratado. En años recientes, se han conducido ensayos clínicos sobre tratamientos analgésicos farmacológicos en personas con esta entidad nosológica. Esta es una versión actualizada de una revisión Cochrane publicada en el número 10 de 2013.

Principales resultados

Conclusiones de los autores

Se incluyeron tres ECAs con seguimiento a corto plazo, Desde la última versión de esta revisión, no se han los cuales incorporaron 277 pacientes aleatorizados incorporado nuevos estudios. Aunque se asume que el N° 35, Año 2015

control del dolor asociado con el SGB es esencial y su tratamiento es fundamental, esta revisión no aporta evidencia suficiente para apoyar el uso de alguna intervención farmacológica en personas con dolor asociado con SGB. Aunque se encontraron reducciones con el uso de gabapentina y carbamazepina comparadas con el placebo, la evidencia es limitada y su calidad es muy baja. Se requieren ECAs con suficiente tamaño de muestra y bien diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de intervenciones potenciales para tratar esta entidad clínica. Adicionalmente, son necesarias intervenciones para el tratamiento del dolor en la fase convaleciente del SGB.

NT: se ha preferido la expresión “criterio de valoración” para la palabra «outcome», según la recomendación del Diccionario crítico de dudas inglés-español de medicina, del Dr. Fernando Navarro. i

NT: se ha preferido la expresión «periodo de reposo farmacológico» para la palabra «washout», según la recomendación del Diccionario crítico de dudas inglés español de medicina, del Dr. Fernando Navarro. ii

Comentarios 1. La ausencia de prueba no es prueba de ausencia, lo que significa que no se puede rechazar o apoyar el uso de las intervenciones. Este limbo es causado por la ausencia de potencia estadística: inapropiado tamaño de muestra para determinar si verdaderamente hay o no diferencias entre los grupos de comparación. La ética en ensayos clínicos, y en cualquier investigación, comienza con el diseño apropiado de los mismos. 2. Las actualizaciones de las revisiones sistemáticas demuestra que el conocimiento debe ser reconstruido periódicamente. Es una norma dentro de La Colaboración Cochrane■

Autor Dr. Arturo Martí-Carvajal Profesor titular (J) Universidad de Carabobo Miembro de la Red Cochrane Iberoamericana Venezuela arturo.marti.carvajal@gmail.com

N° 35, Año 2015