Revista Evidencia Volumen 20 Nº1

Volumen 20 Nº 1 - Enero / Marzo 2017

ISSN 1667-5703

Actualización en la Práctica Ambulatoria Comentario Editorial [ I NDICE ]....................................

La vacunación antineumocóccica en adultos mayores: certezas e incertidumbres.

Prevención Vacuna conjugada polisacárida contra la neumonía neumoccocica en adultos.

Terapéutica Angiotomografía coronaria vs estudios funcionales.

Reducción de lesiones por caídas relacionadas a reacondicionamiento del hogar.

Control de la presión arterial en mayores de 75 años.

Comparación entre cesación tabáquica gradual y abrupta.

Mensajes de texto para mejorar la adherencia a la medicación.

Vacuna contra el cólera Inmunoterapia para ácaros con tabletas sublinguales para tratar el asma.

Telemonitoreo y control glucémico.

Pronóstico Transmisión de VIH entre parejas serodiscordantes.

Influencia del comportamiento de la pareja en hábitos saludables.

Tasa acumulada de recién nacido vivo según intentos de fertilización in vitro.

Estatinas en pacientes coronarios con bajos niveles de colesterol LDL. El interrogatorio como predictor de mortalidad.

Etiología Patrones dietéticos vegetarianos y riesgo de cáncer colorrectal.

Consumo de alcohol y mortalidad.

Seguridad de distintas formas farmacéuticas de testosterona.

Tratamiento antihipertensivo en pacientes con diabetes.

Como leer un artículo Ensayos clínicos por conglomerados (clusters).

EOP Fracturas desplazadas de húmero proximal.

Enero /MF Marzo 2017 Fundación Palestina 1047 (C1182ADK) - Buenos Aires, Argentina

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria

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Evidencia - Actualizaciรณn en la Prรกctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2017 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 20 nro. 1

ISSN 1667-5703

EVIDENCIA

Actualización en la Práctica Ambulatoria

Buenos Aires, Argentina, Volumen 20, Número 1, Enero / Marzo 2017.

Editor Agustín Ciapponi Directores Sergio Terrasa Gabriel Villalón Comité Editorial Iara Alonso, Yanina Avedaño, Carolina Carrara, Juan Victor Ariel Franco, Karin Kopitowski, Gastón Perman y Valeria Vietto.

Colaboradores editoriales Marcela Botargues Carlos Musso Residencia de Farmacia Hospitalaria del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Secretaria Daiana Discioscia Gestión en Internet Pablo Jinich, Diego Terceiro y Clara Viviano Asesora en Bibliotecología Virginia Garrote

Editorial La vacunación antineumocóccica en adultos mayores: certezas e incertidumbres.

Juan Victor Ariel Franco.......................................................................................................................2-3 Prevención Vacuna conjugada polisacárida contra la neumonía neumocócica en adultos.

Corina Nemirovsky...................................................................................................................................4 Terapéutica La angiotomografía coronaria no fue superior a los estudios funcionales en pacientes con enfermedad coronaria crónica estable.

Francisco José Romeo............................................................................................................................5 Reducción de lesiones por caídas relacionadas a reacondicionamiento del hogar.

Tami Guenzelovich..................................................................................................................................6 Control de presión arterial intensivo versus estándar y resultados de enfermedad cardiovascular en adultos mayores de 75 años.

Jose Alfie.................................................................................................................................................7 Comparación entre cesación tabáquica gradual y abrupta.

Brunilda Casetta......................................................................................................................................8 El envío de mensajes de texto móvil podría mejorar la adherencia a la medicación en pacientes con enfermedades crónicas.

Sonia E. Benítez y Rodrigo R. Cano García...........................................................................................9 Eficacia de una dosis única de vacuna oral inactivada contra el cólera en Bangladesh.

Jerónimo Cello.......................................................................................................................................10 La inmunoterapia para ácaros con tabletas sublinguales podría reducir las exacerbaciones moderadas o severas en pacientes con asma alérgica.

Carla Andrea Ritchie...............................................................................................................................11 Telemonitoreo y control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

Daniel Simancas-Racines y Camilo Félix .............................................................................................12 Pronóstico

Esta publicación se encuentra indizada en la base LILACS (Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la Salud). http://www.bireme.br/ Agradecemos a la Biblioteca del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Sería baja la tasa de transmisión de VIH entre parejas serodiscordantes con tratamiento supresivo.

Mariano Massone, Juan Victor Ariel Franco..........................................................................................13 El comportamiento de la pareja influye en el cambio hacia conductas relacionadas con la salud.

Sciarreta Sofia Gabriela.........................................................................................................................14 La tasa acumulada de recién nacido vivo aumentaría a mayor número de intentos de fertilización in vitro.

Maria Valeria Cerisola............................................................................................................................15 El objetivo de C-LDL <70 mg/dL no se asoció con un mayor beneficio en pacientes con enfermedad coronaria estable tratados con estatinas.

Walter Masson.......................................................................................................................................16 El interrogatorio es un buen predictor de mortalidad a cinco años.

Fernando Ramon Vazquez Peña..........................................................................................................17 Etiología/Daño

Dirección Administrativa Fundación MF, Palestina 1047 (C1182ADK) Buenos Aires, Argentina.

Tel/Fax (54 11) 4852-2135. e-mail: evidencia@fundacionmf.org.ar

Los patrones dietéticos vegetarianos y el riesgo de cáncer colorrectal.

Lucia Llames.........................................................................................................................................18 Independientemente de la cantidad, el alcohol no reduce la mortalidad.

Nahuel Alberto Orcaizaguirre................................................................................................................19 Comparación de la seguridad de distintas formas farmacéuticas de testosterona.

Pablo Knoblovits Koziner.......................................................................................................................20 El tratamiento antihipertensivo podría aumentar el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes y presión arterial sistólica menor de 140 mmHg. Jessica Barochiner.................................................................................................................................21 Como leer un artículo Ensayos clínicos por conglomerados (clusters).

Gaston Perman.................................................................................................................................22-25 EOP EOPs: Tratamiento de fracturas desplazadas de húmero proximal en adultos.

Paula Riganti.....................................................................................................................................26-27

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria es una publicación trimestral de la Fundación MF para el Desarrollo de la Medicina Familiar y la Atención Primaria de la salud. Presidente: Dra. Karin Kopitowski.Agradecemos el apoyo de todos los miembros de esta entidad. Derechos Reservados.La difusión y reproduccióndel presente material podrá realizarse con la autorización correspondiente y citando la fuente (ver cómo citar EVIDENCIA). Las notas firmadas representan la opinión de los autores y son de su responsabilidad. http:// www.evidencia.org.ar - Registro de Propiedad Intelectual Nº908302 - ISSN:1667-5703. Diagramación: lorecampisidg@fibertel.com.ar

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La vacunación antineumocóccica en adultos mayores: certezas e incertidumbres Pneumococcal vaccination in elderly adults: certainties and uncertainties Juan Victor Ariel Franco § Franco J. La vacunación antineumocóccica en adultos mayores: certezas e incertidumbres. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):2-3.

En el presente número de Evidencia se presenta el comentario sobre el ensayo clínico CAPITA donde se evaluó la eficacia de la vacuna antineumocóccica conjugada 13-valente (VC13) en adultos mayores a 65 años1. En este estudio se observó una menor incidencia de enfermedad invasiva y no invasiva por neumococo. Estos resultados son los primeros de un estudio que evalúa desenlaces clínicos para la vacuna conjugada, dado que hasta ahora se contaba con varios estudios que evaluaban resultados intermedios (subrogados), como la inmunogenicidad.

Las vacunas conjugadas habían sido desarrolladas inicialmente para la generación de inmunidad ante organismos capsulados (S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis) en individuos menores a dos años. Esto se debe a que esta población tiene una susceptibilidad mayor a sufrir infecciones invasivas por estos gérmenes debido a la pobre respuesta inmunitaria a antígenos polisacáridos (de la cápsula) por la falta de del desarrollo de las células B de la zona marginal del bazo. La “conjugación” del antígeno polisacárido con una proteína, permite la aparición de una respuesta mediada por células B2. Estas células generan anticuerpos para antígenos peptídicos e inmunidad contra antígenos virales y bacterianos en respuesta a otras vacunas (ej. para difteria, tétanos, etc.)2. Conceptualmente, una vez desarrollada la inmunidad de las células B de la zona marginal del bazo, los adultos pueden generar una respuesta inmune adecuada para gérmenes capsulados3. Uno de los beneficios de la vacunación antineumocócica en niños es la inmunidad de rebaño: por la menor circulación de la bacteria, se producen menos infecciones en individuos no vacunados, especialmente adultos4.

Hasta el 2016, las recomendaciones de las sociedades científicas y del Ministerio de Salud de la Nación Argentina incluían la vacunación con la vacuna polisacárida 23-valente no conjugada (VP23)5 en base a la evidencia disponible en relación a la reducción de enfermedad invasiva por neumococo6,7,8,9. A raíz de los resultados del estudio CAPITA sobre la eficacia de la VC1310, la evidencia de sinergia inmunológica entre la inmunización con vacuna conjugada y no conjugada11 y diversos estudios que modelaron la costoefectividad de los esquemas secuenciales utilizando ambas vacunas12, el Comité de Inmunizaciones del Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos (en inglés Advisory Committee on Inmunization Practice, ACIP) emitió en 2014 la recomendación del uso de la VC13 en adultos seguida de la vacunación por VP23 con un intervalo de 6 a 12 meses13.

Este año, el Ministerio de Salud de la Nación Argentina, lanzó un programa de inmunización para neumococo en mayores de 65 años que incluye el mismo esquema recomendado por la ACIP en Estados Unidos con el objetivo de lograr una inmunización mayor al 95% de la población diana14.

A la hora de incorporar una vacuna en el calendario se deben tener algunos aspectos de utilidad15. Ver Tabla 1.

Tabla 1. Aspectos a considerar a la hora de incluir una vacuna en el calendario.

1) Carga de enfermedad 2) Características de la nueva vacuna y su impacto en la factibilidad del programa [de vacunación] 3) Percepción general del riesgo [de la enfermedad] 4) Disponibilidad de las vacunas [a incorporar] 5) Intervenciones (alternativas) y análisis económico 6) Compromiso y apoyo político 7) Alianza con diversos sectores [involucrados en el programa de vacunación] Adaptado de Augustovski F.15

La enfermedad invasiva y no invasiva por neumococo es un problema de salud que cumple con los requisitos 1, 3, 6 y 7, tanto por su morbimortalidad como por el acuerdo de la sociedad a la hora de priorizarlo como problema de salud. A su vez, las vacunas disponibles son accesibles y seguras, por los cuales se cumplirían los requisitos 2 y 4.

Sin embargo, una de las dificultades que nos plantea la decisión de incorporar la vacuna antineumocóccica es evaluar las diferentes alternativas, su eficacia y efectividad relativa y su impacto económico (punto 5 de la Tabla 1). Si bien ambas vacunas (VC13 y VP23) han sido eficaces en reducir la enfermedad por neumococo (“certezas”), la evidencia de la eficacia clínica directa de su sinergia en un esquema secuencial no ha sido probada en ensayos clínicos (“incertidumbres”) y sólo hay disponibles estudios de inmunogenicidad (ver gráfico 1)16. A su vez, existe evidencia de eficacia clínica tanto para la VP23 (al menos 18 ensayos clínicos con 64.901 pacientes17) como para la VC13 (estudio CAPITA con 84.496 pacientes) pero no existirían ensayos clínicos comparativos entre las vacunas (“incertidumbres”). El estudio CAPITA a pesar de su gran magnitud, registró 90 y 49 casos de neumonía bacteriana confirmada en sus ramas placebo y experimental respectivamente, por lo cual la magnitud del efecto absoluto, a simple vista parece modesta. No se han demostrado cambios en la mortalidad. Se ha sugerido que los resultados de este estudio serían sobreestimados actualmente dado que, en Países Bajos, donde se realizó el estudio, se había implementado la vacunación en niños recientemente y no había posibilidad aún de inmunidad de rebaño18. Es importante destacar que actualmente el costo de la dosis de VC13 es aproximadamente el doble del de la VP2319,20.

Figura 1. Evidencia directa e indirecta de eficacia de la vacunación con vacuna conjugada 13-valente (VC13) y vacuna polisacárida 23-valente (VP23).

EVIDENCIA DIRECTA

Vacunación secuencial VC13 VP23

Enfermedad (invasiva y/o no invasiva) Inmunoenicidad EVIDENCIA INDIRECTA

§

Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria y Centro Cochrane Argentino Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires. juan.franco@hospitalitaliano.org.ar

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Ante este escenario existirían al menos tres alternativas en términos de estrategias de vacunación: 1) Mantener esquema de vacunación VP23: basado en la evidencia científica directa disponible acerca de la eficacia clínica (status quo).

2) Cambiar a un esquema de vacunación basado en VC13: basado en la evidencia científica directa disponible acerca de la eficacia clínica. Teniendo en cuenta que es una vacuna de mayor costo (aproximadamente el doble), esta decisión debería estar apoyada por una evaluación económica tanto de costoefectividad como de impacto presupuestario.

3) Cambiar a un esquema secuencial basado en VC13 seguida de VP23: basado en evidencia científica indirecta de su sinergia (inmunogenicidad). Al tener en cuenta que con respecto al status quo, esto implica al menos una triplicación en los costos de implementación, esta decisión debería estar apoyada por una evaluación tanto de costoefectividad como de impacto presupuestario. El Ministerio de Salud Argentino ha optado por esta última opción, si bien el informe técnico no incluye datos económicos.

Como médicos de atención primaria respetamos el marco regulatorio de nuestro país que establece la obligatoriedad de las vacunas de los programas nacionales (Art 11. Ley 22.909)21 y las consecuencias relacionadas a su no aplicación, en formas de multas o vacunación compulsiva (Art 17 y 18 de la misma ley). La obligatoriedad se ve acompañada de la responsabilidad del Estado en la provisión gratuita de las vacunas (en este caso VC13 y VP23), lo cual se estaría cumpliendo en la Ciudad de Buenos Aires, según lo pudimos comprobar. Entendemos también que este marco regulatorio ha sido útil en el logro de altas tasas de vacunación y reducción y hasta erradicación de enfermedades inmunoprevenibles22. Sin embargo, tal como se plantea en este artículo, hay aspectos críticos a reflexionar en relación a la certidumbre de la evidencia científica que brinda apoyo a la toma de decisiones. Esperamos que futuras investigaciones provean información para tener mayor confianza en los efectos de las decisiones que hemos tomado como país.

Recibido 15/05/2017 y aceptado el 20/05/2017

Referencias

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4. Westerink MA, y col Immune Responses to pneumococcal vaccines in children and adults: Rationale for age-specific vaccination. Aging Dis. 2012 Feb;3(1):51-67.

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7. Diao WQ, y col. Efficacy of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in preventing community-acquired pneumonia among immunocompetent adults: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Vaccine. 2016 Mar 18;34(13):1496-503. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.02.023. Epub 2016 Feb 17. Review. PubMed PMID: 26899376.

8. Kraicer-Melamed H, y col. The effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine 23 (PPV23) in the general population of 50 years of age and older: A systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2016 Mar 18;34(13):1540-50. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.02.024.

9. Schiffner-Rohe J, y col. Efficacy of PPV23 in Preventing Pneumococcal Pneumonia in Adults at Increased Risk—A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Jan 13;11(1):e0146338. doi: 10.1371/journal.pone.0146338. eCollection 2016. Review.

10. Bonten MJ, y col. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med. 2015 Mar 19;372(12):1114-25. doi: 10.1056/NEJMoa1408544.

11. Greenberg RN, y col. Sequential administration of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in pneumococcal vaccinenaïve adults 60-64 years of age. Vaccine. 2014 Apr 25;32(20):2364-74. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.02.002. Epub 2014 Mar 5.

12. Chen J, y col. Cost-effectiveness of pneumococcal vaccines for adults in the United States. Adv Ther. 2014 Apr;31(4):392-409. doi: 10.1007/s12325-014-0115-y. Epub 2014 Apr 10.

13. Tomczyk S, y col. Use of PCV-13 and PPSV-23 vaccine among adults aged 65 and older: recommendations of the ACIP. MMWR. 2014;63(37);822-5.

14. Ministerio de Salud. Vacunación Contra Neumococo. Lineamientos Técnicos. Manual del Vacunador. Estrategia Argentina 2017-2018 [Internet: fecha de último acceso 02/06/17]. Disponible en: http://www.msal.gob.ar/images/stories/bes/graficos/0000000947cnt-Lineamientos_neumo_adultos_WEB.pdf 15. Augustovski F, y col. Toma de decisiones acerca de incorporación de nuevas vacunas. Evid Pract Ambul 2011. 14(3) 82-4 16. Puhan MA, y col; GRADE Working Group. A GRADE Working Group approach for rating the quality of treatment effect estimates from network meta-analysis. BMJ. 2014 Sep 24;349:g5630. doi: 10.1136/bmj.g5630. Erratum in: BMJ. 2015;350:h3326.

17. Moberley S, y col. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD000422. DOI: 10.1002/14651858.CD000422.pub3.

18. Hochman M, y col. Reconsidering Guidelines on the Use of Pneumococcal Vaccines in Adults 65 Years or Older. JAMA Intern Med. 2015 Dec;175(12):1895-6. doi: 10.1001/ jamainternmed.2015.5689. Review.

19.Kairosweb. Precio al 30 de abril de 2017 de la vacuna Prevenar 13 (Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente) 1054,22 pesos argentinos [Internet: fecha de último acceso 02/06/17]. Disponible en: http://ar.kairosweb.com/laboratorios/producto-prevenar-13-21229 20. Kairosweb. Precio al 22 de mayo de 2017 de la vacuna Pneumo 23 (Vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente) 534,94 pesos argentinos [Internet: fecha de último acceso 02/06/17]. Disponible en: http://ar.kairosweb.com/laboratorios/producto-pneumo-23-4934 21. Argentina. Ley Nacional N° 22.909 [Ley de vacunación obligatoria] (Septiembre 13, 1983) [Internet: fecha de último acceso 02/06/17]. Disponible en: http://servicios.infoleg. gob.ar/infolegInternet/anexos/45000-49999/48717/norma.htm 22. Gentile Á, Abate H. A new challenge for the world: the eradication of polio. Arch Argent Pediatr. 2016 Dec 1;114(6):557-562. doi: 10.5546/aap.2016.eng.557. English, Spanish.

Gentileza: Foto y plegados de Claris Viviano (www.origamialalma.com)

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Vacuna conjugada polisacárida contra la neumonía neumocócica en adultos Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults Bonten MJM, y col. N Engl J Med 2015;372:1114-25.

Objetivos Evaluar la efectividad de la vacuna neumocócica conjugada de 13 serotipos (VCN13) en adultos mayores de 65 años.

Diseño, lugar y participantes Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, llevado a cabo en los Países Bajos entre septiembre de 2008 y agosto de 2013. Se incluyeron 84.496 pacientes adultos mayores de 65 años, 42.240 recibieron VCN13 y 42.256 recibieron placebo.

Medición de resultados principales El resultado principal fue el primer episodio de neumonía adquirida de la comunidad (NAC) definida por la presencia de dos o más criterios clínicos pre-especificados, sumado a hallazgos compatibles en una radiografía de tórax, y la detección de antígenos urinarios, o aislamiento de un serotipo de S. pneumonie cubierto por la vacuna, en sangre u otro tejido estéril. Los resultados secundarios fueron NAC no bacteriémica y no invasiva,

o enfermedad neumocócica invasiva (ENI). El análisis se realizó prioritariamente por protocolo (pacientes que tuvieron un episodio de NAC o ENI luego de 14 días de la fecha de vacunación, recibieron vacuna o placebo y no presentaron desviaciones del protocolo).

Resultados Luego de una media de seguimiento de 3,97 años, se observaron los resultados que se muestran en la tabla 1. VCN13 fue eficaz en la prevención de NAC y ENI en adultos mayores de 65 años con persistencia de la eficacia durante al menos cuatro años. En el análisis modificado por intención de tratar, se observó una eficacia similar (eficacia de la vacuna para NAC, neumonía no bacteriémica no invasiva y ENI de 37,7%, 41,1% y 75,8%, respectivamente). El número de eventos adversos graves y muertes fue similar en los dos grupos, pero hubo más reacciones locales en el grupo VCN13. Este ensayo no identificó problemas de seguridad asociados con el uso de VCN13 en los más de 42.000 pacientes que fueron vacunados.

Tabla 1. Eficacia de la vacuna en la primo-infección por serotipos presentes en la vacuna y neumonía adquirida en la comunidad de cualquier causa.

Resultado

VCN 13 (N=42.240)

Placebo (N=42.256) Episodios

Neumonía adquirida de la comunidad confirmada Neumonía no bacteriémica y no invasiva confirmada Enfermedad invasiva por neumococo Neumonía adquirida en la comunidad de cualquier causa

49 33 7 747

90 60 28 787

Eficacia vacuna* % (IC 95%) 45,6 (21,8 a 62,5)α 45,0 (14,2 a 65,3)α 75,0 (41,4 a 90,8)α 5,1 (-5,1 a 14,2)β

p <0,001 0,007 <0,001 0,32

VCN 13: vacuna neumocóccica conjugada de 13 serotipos. IC95%: Intervalo de confianza. α Análisis por protocolo. β Análisis por intención de tratar modificado. * La eficacia de una vacuna se define como el porcentaje de reducción de enfermedad en el grupo de individuos vacunados comparado con el grupo no vacunado, utilizando las condiciones más favorables.

Conclusiones En los adultos mayores VCN13 fue efectiva para prevenir la NAC, neumonía no bacteriémica y no invasiva y ENI provocados por serotipos cubiertos por la vacuna, pero no en prevenir la NAC de cualquier causa.

Fuente de financiamiento: estudio colaborativo entre el Centro Médico de la Universidad Utrecht y Wyeth (una empresa de Laboratorios Pfizer) como patrocinante.

Comentario Las vacunas antineumocócicas conjugadas, primero la de siete serotipos (VCN7) y luego la VCN13 se utilizan en menores de dos años desde el año 2000. Desde 2012, y en base a estudios de inmunogenicidad de VCN13 en adultos, de eficacia de VCN7 en pacientes con VIH/SIDA, y teniendo en cuenta la alta carga de morbimortalidad en los grupos de mayor riesgo de ENI, diferentes organizaciones nacionales e internacionales han recomendado la vacunación secuencial con VCN13 y vacuna polisacárida de 23 serotipos (VPN23) en poblaciones adultas con factores de riesgo1-3. La decisión de recomendar VCN13 entre los adultos sanos mayores de 65 años llegó de la mano del estudio que se comenta aquí, y a partir de su publicación las diferentes entidades

han recomendado el agregado de VCN13 a los esquemas de vacunación antineumocócica existentes4-5. El objetivo de este esquema secuencial es proveer mayor inmunogenicidad con VCN13 y al mismo tiempo mayor espectro de protección de serotipos con la VPN23.

Conclusiones del comentador Actualmente el esquema de vacunación para pacientes sanos mayores de 65 años consiste en una dosis de VCN13 seguida de una dosis de VPN23 con un intervalo de 1 año. En caso de haber recibido una dosis de VPN23 inicial, se recomienda administrar una dosis de VCN13 con un intervalo de por lo menos un año5.

Corina Nemirovsky [Sección Infectología, Servicio de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires. corina.nemirovsky@hospitalitaliano.org.ar] Nemirovsky C. Vacuna conjugada polisacárida contra la neumonía neumocócica en adultos. Evid. Act Pract Ambul. 2017;20(1):4. Comentario de: Bonten MJM, y col. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumociccal Pneumonia in Adults: a randomided controlled trial. N Engl J Med 2015;372:1114-25. PMID: 25785969.

Referencias

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3. Goldblatt D, y col. The Immunogenicity of 7-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine versus 23-Valent Polysaccharide Vaccine in Adults Aged 50–80 Years. Clinical Infectious Diseases 2009;49(9):1318-1325.

4. Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine Among Adults Aged > 65 Years: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2014;63:822-825.

5. Nemirovsky C. Puesta al día en vacunación antineumocócica en adultos. Rev. Hosp. Ital. B.Aires 2015; 35(3): 97-101.

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La angiotomografía coronaria no fue superior a los estudios funcionales en pacientes con enfermedad coronaria crónica estable Angiotomography was not superior to functional studies in patients with stable coronary heart disease PROMISE Research Group. N Engl J Med 2015;372:1291-1300.

Objetivos Comparar la efectividad de dos estrategias de estudio inicial en pacientes con sospecha de enfermedad coronaria (EC) que a juicio de los médicos tratantes no requirieran estudios invasivos (pacientes con enfermedad crónica estable): evaluación inicial de la anatomía coronaria con angiotomografía coronaria multicorte vs. evaluación funcional. Como objetivos secundarios: comparar los costos de ambos métodos diagnósticos y la radiación que ambos generarían en los pacientes.

Diseño, lugar y pacientes El estudio PROMISE fue un estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico. Se incluyeron 10.003 pacientes (edad media: 60,8 ± 8,3 años) de 193 centros de Canadá y Estados Unidos, la mayoría con dolor precordial estable, de reciente instalación, sin antecedentes conocidos de EC.

Medición de resultados principales Los resultados del estudio fueron dados en tiempo real y el equipo tratante tomó las decisiones ulteriores. Los pacientes fueron seguidos por 25 meses (rango inter-cuartilo de 18 a 34 meses).

Se definió como resultado primario a la incidencia de muerte, infarto agudo de miocardio, hospitalización por angina inestable y/o complicaciones mayores del procedimiento (accidente cerebrovascular, hemorragia mayor, anafilaxia y/o insuficiencia renal). El 87,7% de los pacientes tenía dolor precordial o disnea de esfuerzo y la probabilidad pre-test de EC era de 53,3 ± 21.4%.

De los 4.996 pacientes asignados a la estrategia funcional, se les realizó SPECT al 67,3%, ecocardiograma estrés al 22,5% y ergometría al 10,2%. El análisis se efectuó por intención de tratar.

Resultados principales El resultado primario ocurrió en el 3,3% de los pacientes del grupo TCMS y en el 3% de los pacientes con prueba funcional.

No se observaron diferencias en la incidencia del resultado primario en ambos grupos (ver Tabla 1).

Asignación de pacientes e intervención Se los asignó de manera aleatoria a una estrategia de estudio anatómico con angiotomografía coronaria multicorte (TCMS) vs. estudios funcionales (ergometría, ecocardiograma estrés o SPECT).

Tabla 1. Resultados primarios y secundarios acorde a cada grupo de estudio.

Resultado Resultado primario Muerte por cualquier causa Infarto de miocardio no fatal Internación por angina inestable Complicación mayor periprocedimiento Resultado primario más cateterismo sin evidencia de enfermedad coronaria Muerte o infarto no fatal Muerte, infarto no fatal o internación por angina

TCMS (N=4.996)

Test funcional (N=5.006)

HR (IC 95 %)

P valor

164 74 30 61 4 332 104 162

151 75 40 41 5 353 112 148

1,04 (0,83 a 1,29)

0,75

0,91 (0,78 a 1,06) 0,88 (0,67 a 1,15) 1,04 (0,84 a 1,31)

0,22 0,35 0,70

TCMS: angiotomografía computada multicorte. HR: Hazard ratio. IC 95%: intervalo de confianza del 95%.

En el grupo TCMS fue mayor la cantidad de pacientes sometidos a cinecoronariografía (12,2% vs. 8,1%) y a procedimientos de revascularización dentro de los 90 días: 6,2% vs. 3,2% (p<0,001).

La exposición media a radiación por paciente que recibió radiación fue menor en el grupo de TCMS con respecto a estudio funcional (10,0 mSv vs 11,3 mSv), pero el 32,6 % de los pacientes en la rama funcional no tuvo exposición a radiación, por ende la exposición global fue mayor en el grupo TCMS (media 12,0 mSv vs. 10,1 mSv; P < a 0,001). En términos de costos netos, la tomografía fue $279 dólares ser más costosa a los 90 días a expensas de mayor necesidad de revascularización en dicha

rama. A los dos años de seguimiento, la diferencia con respecto a estudios funcionales fue tan sólo de $30 dólares.

Conclusiones En conclusión, la evaluación inicial de la anatomía coronaria con TCMS no mostró beneficios respecto de la realización de pruebas funcionales en pacientes con síntomas sugestivos de enfermedad coronaria que no requirieran evaluación invasiva.

Fuente de financiamiento: Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre (NHLBI). No se reportan conflictos de interés.

Comentario Es importante remarcar que a pesar que no hubo diferencias en el punto final primario entre ambas ramas, la decisión de indicar un estudio u otro debe ser hecha paciente por paciente, conociendo las ventajas y limitaciones de cada método en términos de sensibilidad y especificidad diagnóstica. Por ejemplo, la angiotomografía coronaria multicorte posee un alto valor predictivo negativo en el paciente con probabilidad pretest baja a intermedia siendo una herramienta de gran valor en las centrales de emergencias para descartar rápidamente síndromes coronarios agudos1. Por otro lado, existen grupos en los cuales la capacidad diagnóstica del método cae notablemente como por ejemplo efectuar angiotomografía coronaria multicorte en pacientes añosos donde sabemos que la mayor prevalencia de cal-

cificación coronaria impide un claro análisis de la placa ateroesclerótica junto a una sobreestimación del diámetro luminal2.

Conclusiones del comentador Creo que hoy en día existe cada vez una mayor tendencia a la indicación de la angiotomografía coronaria multicorte sobretodo en las unidades de emergencias donde la estratificación del dolor torácico en el paciente con probabilidad pretest intermedia guiará rápidamente la necesidad de revascularización optimizando tiempos y recursos hospitalarios sin necesariamente una mayor dosis de irradiación, mayormente con los equipos actuales de 320 pistas3.

Francisco José Romeo [ Servicio de Hemodinamia y Cardiologia Intervencionista del Hospital Italiano de Buenos Aires. Francisco.romeo@hospitalitaliano.org.ar ] Romeo F. La angiotomografía coronaria no fue superior a los estudios funcionales en pacientes con enfermedad coronaria crónica estable. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):5.

Comentado de: Douglas PS, y col. Outcomes of Anatomical versus Functional Testing for Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2015;372:1291-1300. PMID: 25773919.

Referencias

1. Budoff MJ, y col. Diagnostic performance of 64-multidetector row coronary computed tomographic angiography for evaluation of coronary artery stenosis in individuals without known coronary artery disease: Results from the prospective multicenter accuracy (assessment by coronary computed tomographic angiography of individuals undergoing invasive coronary angiography) trial. Journal of the American College of Cardiology. 2008;52:1724-1732.

2. Zhang S, y col. Accuracy of mdct in assessing the degree of stenosis caused by calcified coronary artery plaques. AJR. American journal of roentgenology. 2008;191:1676-1683.

3. Khan A, y col. Comparison of radiation dose and image quality: 320-mdct versus 64-mdct coronary angiography. AJR. American journal of roentgenology. 2011;197:163-168.

Enero / Marzo 2017

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria

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Reducción de lesiones por caídas relacionadas a reacondicionamiento del hogar Decreased injuries from falls related to home modifications Keall, M. y col. Lancet 2015;385(9964): 231-38.

Objetivos Evaluar la efectividad de las modificaciones en el hogar en la prevención del riesgo de sufrir caídas.

Diseño Ensayo clínico aleatorizado por cluster, simple ciego.

Lugar Nueva Zelanda (Taranaki).

Pacientes Los participantes para ser elegidos debían vivir en una vivienda propia construida antes de 1980 y al menos uno de sus miembros debía recibir un subsidio del estado. Las viviendas fueron aleatorizadas por un método electrónico en 2 grupos: las que recibieron modificaciones en el hogar inmediatas (grupo intervención) y 3 años previos a las modificaciones (grupo control).

Intervención Se reclutaron 842 viviendas, 436 fueron aleatorizadas al grupo intervención y 406 al grupo control. Las modificaciones consistían en: pasamanos en escaleras internas y externas, barandas en las escaleras y baños, cerrojos de ventanas, alfombra de baño antideslizante y adecuada iluminación entre otras. Se completó una mediana de 1.148 días de observación (Rango intercuartilo [RIC] 1.085 a 1.263).

Medición de resultados principales Se determinó tasa de caídas no intencionales en el hogar por persona por año que requirieron tratamiento médico. Como resultado secundario se midió la tasa de lesiones causadas por caídas en el hogar por año. El análisis se realizó por intención de tratar.

Tabla 1. Riesgo de sufrir lesiones por caídas* .

Grupo intervención Lesiones (n) Lesiones por caídas (totales) Lesiones específicas (totales)

182 53

Grupo control

Tasa por persona-año 0,061 (0,006) 0,018 (0,003)

Lesiones (n) 192 73

Tasa por persona-año 0,072 (0,007) 0,028 (0,004)

RR (IC95%) 0,86 (0,66 a 1,12) 0,66 (0,43 a 1)

*Resultados no ajustados. RR: Riesgo relativo. IC95%: Intervalo de confianza del 95%

Resultados principales El mayor número de caídas se produjo en las personas > 70 años. Ver los resultados principales en la tabla 1.

Comparado con el grupo control se estimó una reducción del 26 % en la tasa de lesiones causadas por caídas en el hogar por año luego de ajustar por edad, caídas previas, sexo y etnia RR 0,74 (IC95% 0,58 a 0,94). En cuanto a las lesiones totales se estimó una reducción del 39% por año de exposición RR 0,61 (IC95% 0,41 a 0,91)

Conclusiones Las modificaciones de bajo costo en el hogar reducen lesiones en la población general, Se requieren más investigaciones para identificar cuáles son las modificaciones efectivas del total de las realizadas.

Fuente de financiamiento/conflicto de intereses: Health Research Council of New Zealand/ No presenta.

Comentario Las caídas en el hogar son muy frecuentes, especialmente en los adultos mayores. Constituyen una causa importante de internación y de consultas a guardia. El domicilio es el lugar donde estas personas permanecen más tiempo y muchas caídas son evitables a través de la educación del paciente y su familia.

La indicación por el profesional de la salud de implementar modificaciones en el hogar muchas veces genera resistencia y dificultad para llevarlas a cabo. Sin embargo pueden resultar efectivas para prevenirlas.

Los resultados de este estudio tienen implicancia para la salud pública, para promover y diseñar programas focalizados en modificaciones ambientales.

Conclusiones del comentador Las modificaciones en el hogar reducen las caídas, Poder facilitar a los pacientes estos elementos de adaptación para un hogar más seguro constituyen una estrategia muy valiosa para implementar.

Tami Guenzelovich [Programa sociosanitario del adulto mayor frágil del Hospital Italiano de Buenos Aires. tami,guenzelovich@hospitalitaliano,org,ar] Guenzelovich T. Reducción de lesiones por caídas relacionadas a reacondicionamiento del hogar. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):6. Comentado de: Keall MD, y col. Home modifications to reduce injuries from falls in the home injury prevention intervention (HIPI) study: a cluster-randomised controlled trial. Lancet.

2015;385(9964):231-8. PMID: 25255696.

Referencias

1. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad Gobierno de España, Boletín informativo: prevención de las caídas en las personas de edad avanzada. 2012.

2. Universidad de Barcelona, Ministerio de trabajo y asuntos sociales Gobierno de España, Adaptación de la vivienda en la población dependiente: necesidades, soluciones y costos. 2007.

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Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2017 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 20 nro. 1

Control de presión arterial intensivo versus estándar y resultados de enfermedad cardiovascular en adultos mayores de 75 años Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥75 years.

Williamson JD y col. JAMA. 2016;315(24):2673-2682.

Objetivos Evaluar si el establecer una meta de presión arterial sistólica (PAS) inferior a la recomendada actualmente (menor a 120 versus 140 mmHg) en hipertensos añosos no diabéticos reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Diseño, lugar y participantes Subanálisis del Estudio de Intervención de la Presión Arterial Sistólica (en inglés, Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT), ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, llevado a cabo en EE.UU., entre 2010 y 2015 . Se estudiaron 2.636 pacientes de 75 años o más, que fueron asignados al azar al grupo de tratamiento intensivo (n = 1.317) o al grupo de tratamiento estándar (n = 1.319). Se utilizó un tensiómetro Omron 907, programado para obtener tres mediciones luego de cinco minutos de retirado el observador.

Medición de resultados principales El resultado final primario de enfermedad cardiovascular fue un compuesto de infarto de miocardio no fatal, síndrome coronario

agudo que no resultó en infarto de miocardio, accidente cerebrovascular no fatal, insuficiencia cardíaca descompensada aguda no fatal y muerte por causas cardiovasculares. La mortalidad por todas las causas fue un resultado secundario.

Resultados El estudio fue interrumpido tempranamente a los 3,14 años de seguimiento debido a la menor tasa de eventos observados en el grupo intervención, tanto para el resultado final primario compuesto como para la mortalidad por todas las causas (ver tabla 1). La tasa global de eventos adversos graves no fue diferente entre ambos grupos de tratamiento (48,4% en el grupo intensivo versus 48,3% en el grupo estándar; HR 0,99; IC95% 0,89 a 1,11). Las tasas absolutas fueron, 2,4% en el grupo de tratamiento intensivo vs 1,4% en el grupo estándar para hipotensión (1,71; 0,97 a 3,09); 3,0% vs 2,4%, para síncope (1,23; 0,76 a 2,00); 4,0% vs 2,7% para alteraciones electrolíticas (1,51; 0,99 a 2,33); 5,5% vs 4,0% para falla renal aguda (1,41; 0,98 a 2,04); y 4,9% vs 5,5% para caídas con lesiones (0,91; 0,65 a 1,29).

Tabla 1. Incidencia de eventos cardiovasculares combinados y mortalidad por todas las causas según intervención.

Tratamiento intensivo (nro. de eventos) Primario compuesto* Mortalidad por todas las causas

102 73

Tratamiento estándar (nro. de eventos) 148 107

HR (IC95%) 0,66 (0,51 a 0,85) 0,67 (0,49 a 0,91)

*Infarto de miocardio no fatal, síndrome coronario agudo que no resultó en infarto de miocardio, accidente cerebrovascular no fatal, insuficiencia cardíaca descompensada aguda no fatal y muerte por causas cardiovasculares. HR: hazard ratio.

Conclusiones En adultos de 75 años o más, un objetivo de PAS menor de 120 mmHg, en comparación con un objetivo menor de 140 mmHg, resultó en tasas significativamente más bajas de eventos cardiovascu-

lares graves fatales y no fatales y muerte por cualquier causa.

Fuente de financiamiento: National Institutes of Health. Con colaboración de: Department of Veterans Affairs, Takeda Pharmaceuticals International Inc.

Comentario La controversia actual en el tratamiento de la hipertensión es acerca de cuál es la mejor meta de presión arterial. Definir el nivel en ancianos representa un dilema2,3. Los estudios de cohorte de octogenarios que viven en la comunidad muestran una relación paradojal entre sobrevida y presión arterial4. El HYVET, un ensayo clínico controlado con placebo, demostró un claro beneficio al reducir la presión sistólica a menos de 150 mmHg en octogenarios5. El estudio VALISH, un ensayo aleatorizado en ancianos que comparó dos metas de PAS (< 140 vs <150 mm Hg), no detectó diferencia en el resultado primario6. En contraste, el estudio SPRINT fue detenido prematuramente por el beneficio en la rama de tratamiento intensivo1. La falta de significancia estadística para efectos adversos serios en la rama de tratamiento intensivo en el subgrupo de ancianos puede atribuirse al menor número de pacientes. El estudio SPRINT contradice los resultados del estudio ACCORD, que no mostró beneficio en diabéticos

con la meta intensiva < 120 mmHg (aunque coincide en el exceso de efectos adversos) 7. Además, es el primero en medir la presión en ausencia de observador, a través, de un tensiómetro programado. Este método es el gold stándard en la medición de presión en el consultorio. Los valores de PAS utilizando éste método podrían subestimar en hasta 15 mmHg a los obtenidos convencionalmente (los 120 mmHg de la rama de tratamiento intensivo del SPRINT podrían ser equivalentes a≈135 mmHg medidos con el método convencional)8.

Conclusiones del comentador Un control más exigente de la hipertensión se traduce en menos enfermedad cardiovascular y mortalidad. Sin embargo aplicar una meta intensiva en el mundo real, con un seguimiento menos meticuloso que en los ensayos clínicos, podría aumentar los efectos adversos.

Jose Alfie [Unidad de Hipertensión Arterial, Servicio de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires. jose.alfie@hospitalitaliano.org.ar] Alfie J. Control de presión arterial intensivo versus estándar y resultados de enfermedad cardiovascular en adultos mayores de 75 años. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):7.Comentado de: Williamson JD y col. Intensive vs Standard Blood Pressure Control and Cardiovascular Disease Outcomes in Adults Aged ≥75 Year. JAMA Intern Med. 2016;315(24):2673-2682. PMID: 27195814.

Referencias

1. Salgado MV. En pacientes no diabetico de alto riesgo cardiovascular el tratamiento intensivo de la presión arterial reduce los eventos cardiovasculares y la mortalidad. Evid Act Pract Ambul. 2015;18(4):110-111. Oct-Dic. Resumido de: The SPRINT Research Group, y col. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control.

NEJM. 2015;373(22):2103-16. PMID: 26551272.

2. Ortiz E, James PA. Let’s Not SPRINT to Judgment About New Blood Pressure Goals. Ann Intern Med. 2016;164:692-693.

3. Benetos A, y col. An Expert Opinion From the European Society of Hypertension–European Union Geriatric Medicine Society Working Group on the Management of Hypertension in Very Old, Frail Subjects Hypertension. 2016;67:820-825.

4. Alfie J. Aumento de mortalidad en pacientes octogenarios institucionalizados con baja presión arterial sistólica y que reciben múltiples fármacos antihipertensivos. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(4):xx. Comentado de: Benetos A. y col. Treatment with multiple blood pressure medications, achieved blood pressure, and mortality in older nursing home residents: The PARTAGE Study. JAMA Intern Med. 2015;175(6):989-95. PMID: 25685919.

5. Verna M. Efecto beneficioso del tratamiento antihipertensivo en mayores de 80 años Evid Act Práct Ambul; 2008;11(4): 107. Comentado de: Beckett N, y col. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med 2008;358(18):1887-98. PMID: 18378519.

6. Ogihara T, y col. Target blood pressure for treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: valsartan in elderly isolated systolic hypertension study. Hypertension. 2010 Aug;56(2):196-202. PMID: 20530299.

7. The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-85.

8. Jan Filipovsky, y col. Automated compared to manual office blood pressure and to home blood pressure in hypertensive patients. Blood Press. 2016 Aug;25(4):228-34.

Enero / Marzo 2017

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Comparación entre cesación tabáquica gradual y abrupta Comparison between gradual and abrupt smoking cessation Lindson-Hawley N, y col. Ann Intern Med. 2016;164:585-592.

Objetivos Comparar la cesación tabáquica gradual (CTG) con la abrupta (CTA), ambas utilizando terapia nicotínica de reemplazo (TNR) previas a la fecha para dejar (día D).

Evaluación de factores pronósticos Estimación de cesación según criterios de Russell a las cuatro semanas (objetivo primario) y 26 semanas (objetivo secundario)1. Escalas de síntomas de abstinencia.

Diseño, lugar y pacientes Estudio aleatorizado, controlado, de no inferioridad (no ciego) que incluyó 697 fumadores de al menos 15 cigarrillos/día o 12,5g de tabaco/día o con monóxido de carbono exhalado (COexh) de al menos 15 ppm. Reclutados en la atención primaria en Inglaterra entre 2009 y 2011. Enfermeras entrenadas implementaron la consejería durante ocho visitas. Ambas ramas recibieron parches de 21 mg/día desde dos semanas previas al día D. El grupo CTG sumaba otra TNR (comprimidos, chicles, sublinguales, spray nasal, inhalador) con la consigna de reducir al 75% lo fumado. Todos continuaron con parches más otras TNR desde el día D.

Medición de resultados principales Cálculo del riesgo relativo (RR) para margen de no inferioridad de 0,81 o reducción del 19%. Análisis por intención de tratar.

Resultados Principales A las cuatro semanas fue más efectiva la CTA, con un RR ajustado de 0,80 (IC95% 0,66 a 0,93). Ambos grupos tuvieron similar cumplimiento de visitas y de adherencia a TNR. El 68% de la CTG cumplió con la meta de reducción. La TNR oral complementaria fue más elegida aunque usada por debajo de lo prescripto.

No hubo diferencias en los síntomas de abstinencia (p=0,29).

Tabla 1. Tasas de cesación y riesgo relativo de cesación tabáquica gradual comparada con cesación tabáquica abrupta.

Resultado Cesación prolongada por COexh a las 4 semanas a las 8 semanas a las 26 semanas (6 meses) Cesación puntual de 7 días (no haber fumado la semana previa a la entrevista) a las 4 semanas a las 8 semanas a las 26 semanas (6 meses) Cesación autoreportada 24 hs

CTG n=362 (%)

CTA n=355 (%)

Diferencia absoluta (IC95%)

RR (IC95%) 0,80 (0,66 a 0,93) 0,80 (0,63 a 0,91) 0,71 (0,46 a 0,91)

134 (39,2) 100 (29,2) 53 (15,5)

174 (49,0) 130 (36,6) 78 (22,0)

9,8 (2,5 a 17,1) 7,4 (0,4 a 14,3) 6,5 (0,7 a 12,2)

146 (42,7) 106 (31,0) 63 (18,4)

191 (53,8) 136 (38,3) 94 (26,5)

9,1 (1,8 a 16,5) 7,3 (0,3 a 14,3) 8,1 (1,9 a 14,2)

210 (61,4)

252 (71,0)

9,6 (2,6 a 16,5)

0,83 (0,72 a 0,98) 0,81 (0,68 a 1,04) 0,70 (0,51 a 0,97) 0,87 (0,77 a 0,97)

COexh: monóxido de carbono exhalado.

Dejar de fumar abruptamente desde una fecha concreta, resulta más eficaz que realizar una reducción forzada previa.

Fuente de financiación: British Heart Foundation.

Comentario El estándar nacional para TNR es su uso desde una fecha a corto plazo en quienes están listos para dejar2. Una breve preparación comprende tareas prácticas (ej. planilla de consumo diario de cigarrillos, manual de autoayuda, fumar afuera) lo que puede generar una natural disminución no forzada. Por otro lado, la TNR es efectiva incluso en quienes prefieren no dejar abruptamente, pero este “reducir para dejar” aumentaría costos con pobre beneficio3. Una revisión sistemática no mostró superioridad entre dejar abruptamente o reducir previamente (RR 0,94 IC95% 0,79 a 1,13)4. Sin embargo aquí la reducción forzada durante

dos semanas fue menos eficaz respecto a dejar abruptamente, incluso siendo la preferencia pre-aleatorización de los fumadores el querer hacerlo gradualmente (50,9%).

Conclusiones del comentador Más allá de que el fumador tienda a elegir reducir antes que concretar una fecha, es efectivo proponer un Día D. Estrategias de reducción gradual como TNR mientras se fuma o similares no tienen mayor eficacia para dejar 5.

Brunilda Casetta [ Instituto Universitario del Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC). bcasetta@cemic.edu.ar ] Casetta B. Comparación entre cesación tabáquica gradual y abrupta .Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):8. Comentado de: Lindson-Hawley N y col.

Gradual Versus Abrupt Smoking Cessation. A Randomized, Controlled Noninferiority Trial. Ann Intern Med. 2016;164:585-592. PMID: 26975007.

Referencias

1. West R, y col. Outcome criteria in smoking cessation trials: proposal for a common standard. Addiction 2005;100:299-303.

2. Ministerio de Salud de la Nación. Guía de Práctica Clínica Nacional de Tratamiento de la Adicción al Tabaco. Buenos Aires: Estrategia Nacional de Prevención y Control de Enfermedades no Transmisibles. ; 2011.

3. Wang D, y col. ‘Cut down to quit’ with nicotine replacement therapies in smoking cessation: a systematic review of effectiveness and economic analysis. Health Technol Assess 2008;12:iii-iv, ix-xi, 1-135.

4. Lindson-Hawley N, y col. Reduction versus abrupt cessation in smokers who want to quit. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012.

5. Godtfredsen NS, y col. Smoking Reduction, Smoking Cessation, and Mortality: A 16-year Follow-up of 19,732 Men and Women from the Copenhagen Centre for Prospective Population Studies. American Journal of Epidemiology 2002;156:994-1001.

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volumen 20 nro. 1

El envío de mensajes de texto móvil podría mejorar la adherencia a la medicación en pacientes con enfermedades crónicas Mobile telephone text messaging could improve medication adherence in chronic disease Thakkar J, y col. JAMA Intern Med 2016;176:340-9.

Objetivos Evaluar el efecto del envío de mensajes de texto por telefonía móvil sobre la adherencia a la medicación en adultos con enfermedades crónicas.

Extracción de datos De manera independiente dos autores extrajeron información acerca de las características de los estudios, mensajes de texto y la medición de resultados, según protocolo.

Diseño y fuente de datos Meta-análisis. La búsqueda incluyó las bases de datos MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, PsycINFO, y CINHL (desde su inicio y hasta Enero de 2015) y listas de referencias de los artículos. Los datos fueron analizados en marzo de 2015.

Resultados Principales La mediana de duración de la intervención fue de 12 semanas, siendo el auto-reporte el método más usado para evaluar la a-dherencia.

Los resultados principales se resumen en la tabla 1. El efecto beneficioso no sufrió influencias significativas a las características del estudio (duración de la intervención o tipo de enfermedad) o a las características del mensaje de texto (personalización, comunicación de dos vías, o frecuencia diaria de mensajes). El envío de mensajes de texto, duplicó aproximadamente la chance de presentar adherencia a la medicación. Este incremento se tradujo en un aumento de la tasa de adherencia desde 50% (asumiendo éste porcentaje como línea de base en pacientes con enfermedad crónica) a 67,8%; o un aumento absoluto del 17,8%.

Selección de estudios Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evaluaron el envío de mensajes de texto como intervención para promover la adherencia a la medicación en adultos con enfermedades crónicas.

Tabla 1. Efecto de los mensajes de texto móvil sobre la adherencia a la toma de medicación.

Número de estudios (nro. de pacientes incluidos)

Exposición/Comparación

Resultado OR (IC 95%)

Análisis de Sensibilidad OR (IC 95%)

16 Ensayos clínicos aleatorizados 2,11 (1,52 a 2,93); 1,67 (1,21 a 2,29); Envío de mensajes de texto/ (2.742) Toma habitual de medicación. p < 0.001; I2:62% p = 0.002 OR: Odds Ratio; IC: Intervalo de Confianza; P: p-valor del estadístico calculado; I2: Heterogeneidad.

Conclusiones Si bien se duplicó la chance de mejora en la adherencia a la medicación, estos resultados deberían ser interpretados con cuidado, dada la corta duración de los ensayos clínicos, y la confianza en el auto-reporte como medida de la adherencia a la medicación. Estudios futuros serían necesarios para determinar las características del envío de mensajes de texto como intervención, así como poblaciones apropiadas de pacientes, efectos

Ajuste para sesgo de publicación (IC 95%) 1,68 % (1,18 a 2,39))

sostenidos e influencias en resultados clínicos.

Fuente de financiamiento/conflicto de interés de los autores: Los autores reportaron becas de posgrado, fellowship como investigador principal del National Health and Medical Research Council y financiación de Roche, Amgen, y Novartis, el grant APP1061793 del National Heart Foundation (NHF) y el grant 1033478 del “NHF and Sydney Medical Foundation Chapman Fellowship”. No se reportaron otros conflictos de interés.

Comentario La Organización Mundial de la Salud (OMS) define adherencia “como el grado en que el comportamiento de una persona, por ejemplo al tomar un medicamento, seguir un régimen alimentario y ejecutar cambios del modo de vida, se corresponde con las recomendaciones acordadas con un prestador de asistencia sanitaria”. Este resulta el segundo problema más grande sin resolver en el cuidado de la salud, y es por eso que se han hecho múltiples intervenciones para mejorarla, siendo la mensajería móvil una de ellas. Respecto de las limitaciones de este metaanálisis podemos señalar: a) una gran heterogeneidad; b) que los estudios incluidos no tuvieron población mayor a 65 años, teniendo este grupo etario una alta prevalencia de enfermedades crónicas; c) que el tiempo de evaluación medio fue de 12 semanas, lo cual resulta insuficiente para poder evaluar adherencia en enfermedades crónicas, y; d) el uso de auto-reporte para determinar adherencia, ya que existe evidencia indicando que este mecanismo podría sobreestimarla hasta en un 200%1. Es así que no sería adecuado tomar decisiones intervencionistas basadas en asunciones poco precisas. Actualmente se conoce que la adherencia está influenciada simultáneamente por muchos factores, y que la habilidad de los pacientes para seguir el

tratamiento indicado es afectada por más de una barrera, como ser factores socioeconómicos, individuales (motivación, olvidos, creencias del usuario), costos de la medicación, el equipo/sistema de salud, características de la enfermedad y complejidad y tipo de tratamiento2. Para mejorarla, se debe incidir sobre todos estos factores en conjunto, y es poco probable que una sola intervención aislada como es el envío de mensajes de texto, pueda derivar en un beneficio clínico.

Conclusiones del comentador Si bien el envío de mensajes de texto podría mejorar la adherencia a la medicación en enfermedades crónicas, el principal esfuerzo debe ser el de identificar barreras potenciales en el tratamiento, valorar la motivación del paciente para tomar la medicación prescripta, aumentar su conocimiento acerca de los beneficios potenciales y la confianza en los proveedores del sistema de salud, así como seguir buscando soluciones multifactoriales integradoras que puedan derivar en un aumento efectivo de la adherencia a la medicación, y en consecuencia, resultados clínicamente relevantes.

Sonia E. Benítez y Rodrigo R. Cano García [ Servicio de Informática Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires. sonia.benitez@hospitalitaliano.org. ar, rodrigo.cano.med@gmail.com] Benítez SE. Cano García RR. El envío de mensajes de texto móvil podría mejorar la adherencia a la medicación en pacientes con enfermedades crónicas. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):9. Comentado de: Thakkar J, y col. Mobile telephone text messaging for medication adherence in chronic disease: a meta-analysis. JAMA Intern Med. 2016;176(3):340-349. PMID:26831740.

Referencias

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2.- Sabate E. Adherence to long-term therapies: evidence for action.World Health Organization; 2003.

Enero / Marzo 2017

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria

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Eficacia de una dosis única de vacuna oral inactivada contra el cólera en Bangladesh Efficacy of a single-dose, inactivated oral cholera vaccines in Bangladesh Quadri F y col. N Engl J Med. 2016; 174(18):1723-32.

Objetivos Determinar la eficacia de una dosis única de vacuna inactivada de bacterias muertas contra el cólera (usualmente administrada en dos dosis cepa 0139), en un área urbana con alta endemicidad de Vibrio cholerae.

Diseño, lugar y pacientes Ensayo aleatorizado individual para medir eficacia de una vacuna. Realizado en barrios carenciados de una zona urbana de la ciudad de Dhaka, Bangladesh. Participaron en el estudio 204.700 personas no embarazadas de al menos 1 año de edad.

Intervención Administración oral de una sola dosis de vacuna anticólera (Shanchol®) o placebo. Vacuna y placebo tenían la misma apariencia y volumen (1,5 ml). La detección de los casos de diarrea tratadas en los hospitales y centros de salud donde concurría la población de los barrios incluidos en el estudio, fue realizada durante el periodo comprendido entre los 7 y los 180 días posteriores a la aplicación de la vacuna o el placebo. Los pacientes con diarrea fueron identificados mediante el uso de una tarjeta identificatoria asignada a cada participante del estudio y su grupo familiar o por búsqueda electrónica computarizada en los registros del centro de tratamiento.

Medición de resultado primario y secundario El resultado primario del ensayo de eficacia de la vacuna fue un episodio de cólera, definido como un episodio de diarrea no sanguinolenta con inicio en al menos 7 días posteriores al día de la administración de la vacuna o placebo, con aislamiento en materia fecal del paciente de V. cholerae O1 o O139 y confirmación de la identidad del paciente tratado por diarrea mediante visita a su domicilio posterior al alta médica. El resultado secundario fue un episodio de cólera severa, definido como un episodio de cólera con aislamiento de V. cholerae O1 o O139 en materia fecal del paciente y severa deshidratación de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).1 Resultados Un total de 101 episodios de cólera, 37 asociados a deshidratación severa, fueron detectados entre las 204.700 participantes. La eficacia protectora de la vacuna contra el cólera se describe en la Tabla 1. La eficacia protectora de la vacuna contra todos los casos de cólera en personas de entre 5 y 14 años, mayores de 15 años y entre 1 y 4 años de edad fue de 63% (IC95% -39% a 90%), 56% (16% a 77%) y 16% (-49% a 53%), respectivamente. No hubo diferencias significativas entre los diferentes grupos etarios (p= 0,25). Los eventos adversos ocurrieron con frecuencias similares en ambos grupos.

Tabla 1. Incidencia de eventos en ambos grupos y eficacia protectora de una dosis de vacuna anticolérica.

Evento Cólera Cólera severo

Vacuna Casos/100000 personas-día (IC 95%)

Placebo Casos/100000 personas-día (IC 95%)

0,25 (0,18 a 0,34) 0,06 (0,02 a 0,12)

Conclusiones Una dosis única de la vacuna oral contra cólera fue eficaz en niños mayores de 5 años y en adultos pertenecientes a una comunidad con alta endemicidad de cólera.

0,41 (0,32 a 0,53) 0,18 (0,12 a 0,26)

Protección (IC95%) 40% (11 a 60%) 63% (24 a 82%)

Fuente de financiamiento: Beca de la Fundación Bill and Melinda Gates/ International Vaccine Institute/ Gobiernos de Australia, Bangladesh, Canadá, Suecia y Reino Unido.

Comentario El principal hallazgo de este ensayo es que una sola dosis de la vacuna provee una aceptable protección contra el cólera por un periodo de al menos 6 meses a niños mayores de 5 años y adultos. Esta protección puede tener un impacto apreciable en comunidades, como la descripta en el artículo, en las que el cólera es endémico y existen problemas de infraestructura que impiden la aplicación de las 2 dosis de la vacuna. El estudio tiene tres limitaciones. En primer lugar, fue llevado a cabo en una región en la que el cólera es endémico, por lo tanto, su población tiene cierta inmunidad natural contra el V. cholerae y en consecuencia, los hallazgos no pueden generalizarse a poblaciones que carezcan de esa inmunidad natural. En segundo lugar, debido al diseño aleatorizado individual del estudio, no fue posible determinar el efecto rebaño inducido por la vacuna. Por último, la eficacia pro-

tectora de la vacuna fue medida por un periodo de solo 6 meses posterior a la inmunización.

Conclusiones del comentador El cólera no es endémico en la Argentina, por lo que la aplicación de una vacuna como medida preventiva no sería necesaria. La mayoría de las personas que viajan a lugares donde el cólera es endémico o epidémico tienen bajas chances de infectarse con V. cholerae si siguen las normas de higiene para evitar enfermedades infecciosas trasmitidas por alimentos o agua.2,3 Sin embargo es recomendable la aplicación de una vacuna anticólera a personas que viajan para trabajar en campos de refugiados o barrios precarios en países con cólera endémico o epidémico.

Jerónimo Cello [Center for Infectious Diseases, Department of Molecular Genetics and Microbiology, School of Medicine, Stony Brook University, USA, jeronimo.cello@stonybrook.edu ] Cello J. Eficacia de una dosis única de vacuna oral inactivada contra el cólera en Bangladesh. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):10. Comentado de: Quadri F y col. Efficacy of a single-dose, inactivated oral cholera vaccines in Bangladesh. N Engl J Med. 2016;174(18):1723-32. PMID: 27144848.

Referencias

1. World Health Organization (WHO). The treatment of diarrhoea: a manual for physicians and other senior health workers. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43209/1/9241593180.pdf 2. Swerdlow DL, Ries AA. Cholera in the Americas. Guidelines for the clinician. JAMA 1992; 267:1495.

3. Craun G. y col. Prevention of water-borne cholera in the United States. J AM Waterworks Assoc 1991; 83: 40.

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Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2017 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 20 nro. 1

La inmunoterapia para ácaros con tabletas sublinguales podría reducir las exacerbaciones moderadas o severas en pacientes con asma alérgica

House dust mite sublingual allergen immunotherapy tablet could reduce moderate to severe allergic asthma exacerbations Virchow JC y col. JAMA. 2016;315(16):1715-25.

Objetivos Evaluar la eficacia y los efectos adversos de la inmunoterapia con tabletas sublinguales de ácaros del polvo (ITSL) versus placebo para reducir las exacerbaciones de asma durante períodos de reducción de corticoides inhalados (CI).

Diseño, lugar y participantes Ensayo clínico aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, realizado entre agosto 2011 y abril 2013 en 109 centros de 13 países europeos. Se estudiaron 834 pacientes con asma, alérgicos a ácaros, no controlados con corticoides inhalados.

La eficacia fue evaluada durante los últimos seis meses del estudio cuando la dosis de CI fue reducida un 50 % por tres meses y retirados completamente los últimos tres meses (en los pacientes que no presentaron exacerbaciones durante los primeros tres meses).

Medición de resultados principales El resultado primario evaluado fue el tiempo trascurrido hasta la primera exacerbación de asma moderada o severa (según criterios de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society) durante el periodo de reducción de CI. Los resultados secundarios fueron, disminución de síntomas de asma, aumento de anticuerpos IgG4 alérgenos específicos, cambios en los cuestionarios de calidad de vida en asma y los efectos adversos.

Resultados El resultado primario se muestra en la tabla 1.

En cuanto a los resultados secundarios, se observó una reducción del riesgo de exacerbación con deterioro de los síntomas de asma, tanto para el grupo de dosis 6 SQ (HR 0,72; IC95% 0,49 a 1,02; p=0,11), como para el grupo de dosis 12 SQ (HR 0,64; IC 95% 0,42 a 0,96; p=0,03), con un aumento significativo de los anticuerpos IgG4 alérgeno específico.

No hubo diferencias significativas en el cuestionario de control Intervención Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1:1 entre del asma o cuestionario de calidad de vida para cualquiera de las dos dosis, ni reportes de reacciones alérgicas sistémicas graves. los que recibieron una dosis diaria de placebo (n = 277) o ITSL Los eventos adversos más frecuentes fueron leves, tales como de ácaros, utilizando dos dosis diferentes de 6 SQ (medida de prurito oral moderado, edema de la boca e irritación faríngea. activación biológica) (n = 275) o ITSL dosis 12 SQ (n = 282).

Tabla 1. Tiempo hasta la primera exacerbación de asma moderada o severa durante el periodo de tiempo de reducción de Corticoides inhalados.

Grupo

Total pacientes (n)

Efecto del tratamiento HR (IC 95%)

277 referencia Grupo Placebo 275 0,72 (0,52 a 0,99) Grupo 6 SQ 282 0,69 (0,50 a 0,96) Grupo 12 SQ *No hubo diferencias significativas entre los dos grupos activos. HR: Hazard Ratio. IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.

Conclusiones En adultos con asma relacionada con alergia a ácaros de polvo, no bien controlada por CI, la adición de ITSL con ácaros a los medicamentos de mantenimiento mejoró el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave del asma durante la reducción de los CI. La reducción se debió principalmente a un efecto sobre las exacerbaciones moderadas. Los eventos adver-

P 0,045 0,03

sos relacionados con el tratamiento fueron frecuentes en ambas dosis activas. Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo.

Fuente de financiamiento: ALK Dinamarca (empresa farmacéutica especializada en manejo de alergias).

Comentario La inmunoterapia específica para alérgenos (IEA) se define como un método para administrar cantidades crecientes de alérgenos específicos a pacientes con síntomas clínicos, causados por esos alérgenos, basados en una sensibilización específica mediada por IgE, con el propósito de modular la respuesta del sistema inmune a dichos alérgenos. Los pacientes candidatos para la inmunoterapia son aquellos en los que se ha establecido un componente alérgico clínicamente importante en su enfermedad. La inmunoterapia es efectiva para el tratamiento de la rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, asma e hipersensibilidad a picaduras de insectos (nivel de evidencia A)1.

IEA puede ayudar a prevenir la progresión de la enfermedad alérgica y puede ser particularmente valiosa para ayudar a los niños con rinitis alérgica y conjuntivitis a evitar el desarrollo de asma alérgica1.

La selección adecuada de los pacientes es crucial para el éxito clínico. Los desencadenantes del asma varían significativamente entre los individuos. Por lo tanto, los pacientes en quienes la exposición al alérgeno es claramente un factor importante, son más propensos a experimentar un beneficio significativo que aquellos pacientes cuyo asma es provocado en gran parte por enfermedades virales o exposición a irritantes, como el humo de tabaco.

Conclusiones del comentador La inmunoterapia es el único tratamiento para la rinitis y el asma alérgico capaz de modificar el curso natural de la enfermedad.

La correcta prescripción del tratamiento, al paciente adecuado, con la selección adecuada de alérgenos, constituye una herramienta eficiente para el manejo de estas patologías.

Carla Andrea Ritchie [ Servicio de Clínica Médica, Sección Alergia e Inmunología del Hospital Italiano de Buenos Aires. carla.ritchie@hospitalitaliano.org.ar ] Ritchie C. La inmunoterapia para ácaros con tabletas sublinguales podría reducir las exacerbaciones moderadas o severas en pacientes con asma alérgica. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):11. Comentario de: Virchow JC, y col. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma: A Randomized Clinical trial JAMA. 2016;315(16):1715-25.PMID: 27115376.

Referencia

1. Cox L, y col. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1 Suppl):S1.

Bibliografía recomendada

2. Zuberbier T, y col. GA2LEN/EAACI pocket guide for allergen-specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma. Allergy 2010; 65:1525–1530.

3. National Asthma Education and Prevention Program: Expert Panel Report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD. National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007. (NIH publication no. 08-4051).

Enero / Marzo 2017

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria

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Telemonitoreo y control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Telemonitoring and glycemic control in people with type 2 diabetes Wild S.H, y col. PLoS Med 2016;13(7):e1002098.

Objetivos Comparar la efectividad del telemonitoreo profesional sobre el autocontrol glucémico que realizan los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2).

Diseño, lugar y pacientes Ensayo clínico aleatorizado con dos grupos paralelos, investigador-ciego, controlado, con aleatorización centralizada, realizado entre junio de 2011 y julio de 2013 en cuatro regiones del Reino Unido. Se incluyeron 321 pacientes con DBT2 y control glucémico deficiente, definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 58 mmol/mol (7,5%), que acuden a la consulta de médicos de familia.

Intervención De los 321 pacientes, 160 fueron asignados al grupo de intervención y 161 al grupo control. En el grupo de intervención, el telemonitoreo implicó la auto-medición de la glucemia y la transmisión a un sitio web seguro dos veces por semana (glucemia en ayunas y otra no en ayunas), y medición de la presión arterial

(PA) y el peso por lo menos semanalmente, para la revisión de los parámetros por parte de los médicos de familia. El grupo control recibió atención habitual, con al menos una revisión anual.

Medición de resultados principales El resultado primario fue la diferencia de medias ajustada de HbA1c, y los resultados secundarios fueron las diferencias de medias ajustadas de presión arterial sistólica (PAS), la presión arterial diastólica (PAD) diurnas ambulatorias y el peso entre los grupos de tratamiento. El análisis fue realizado por intención de tratar.

Resultados principales El resultado primario se describe en la tabla 1.

En cuanto a los resultados secundarios, la PAS ambulatoria media ajustada fue 3,06 mmHg menor (IC 95% 0,56 a 5,56) y la PAD fue 2,17 mmHg más baja (IC 95% 0,62 a 3,72), comparado con el grupo control. No hubo diferencias significativas en relación al peso, adherencia al tratamiento o calidad de vida.

Tabla 1. Efectividad del telemonitoreo profesional sobre el autocontrol glucémico.

Resultado HbA1c (mmol/mol) HbA1c (%)

Línea base Grupo Telemonitoreo Grupo Control N= 146 Media (DE) N=139 Media (DE) 74,1 73 (11,7) 8,9 (1,3) 8,8 (1,1)

Seguimiento Grupo Telemonitoreo Grupo Control N=146 media (DE) N=139 Media (DE) 63,0 (15,6) 67,8 (-14,7) 7,9 (1.4) 8,4 (1,3)

Diferencia ajustada de medias (IC 95%)** -5,6 (-8,81 a -2,38) -0,51 (-0,81 a -0,22)

Valor p 0,007 0,007

** Ajustado por edad mayor a 70 años, sexo, centro, número de medicamentos para la diabetes, número de medicamentos para la hipertensión arterial, y frecuencia de autocontrol de la glucosa en los pacientes del estudio.

Fuente de financiamiento: Beca del Programa de Investigación Aplicada Conclusión de la Oficina de Científicos en Jefe. LifeScan (proporcionó los glucómetros El apoyo profesional a través de telemonitoreo en pacientes con y las tiras reactivas, no tuvo ningún otro papel en el estudio. Conflicto de DBT2 atendidos por médicos de familia, mostró mejoras clínicainterés: AS es miembro del Consejo Editorial de PLOS Medicine. mente significativas en el control de la glucemia.

Comentario Alrededor de 206 millones de personas con diabetes mellitus han sido diagnosticadas en el mundo. Esto ha despertado interés en el desarrollo de enfoques eficaces para mejorar el monitoreo de esta enfermedad, principalmente para evitar las complicaciones que representan el 80% del costo total de esta patología.

Este trabajo encontró evidencia sólida que sugiere que el telemonitoreo podría mejorar el control de la glucemia en pacientes con DBT2 y control glucémico deficiente que acuden a consulta de médicos de familia. Se utilizó acertadamente un diseño experimental para la evaluación de esta intervención en salud. Sin embargo, este experimento tuvo problemas en el enmascaramiento de la asignación de los participantes a los grupos de intervención y control. Esto puede llevar a un incremento en las cointervenciones y correcciones adicionales a los esquemas de tratamiento que podría influir en los hallazgos de este estudio. Un punto a favor es que tanto los resultados primarios y

secundarios se basaron en mediciones objetivas, recolección de muestras de sangre, mapeo de la presión arterial y la medición del peso, por lo que la falta de enmascaramiento en teoría no afectaría de manera importante el riesgo de sesgo.

Conclusiones del comentador La telemonitorización ha demostrado experimentalmente ser una alternativa interesante para un mejor control de la glucemia en pacientes con DBT2 que acuden a la consulta de un médico de familia. También hay beneficios adicionales para el control de la presión arterial en esta población. Sin embargo, es necesario tomar en cuenta el rigor metodológico, las diferencias poblacionales, el tiempo de seguimiento, el sistema de telemonitoreo estudiado, los costos y desenlaces importantes no medidos como la satisfacción y calidad de vida de los pacientes, antes de utilizar las conclusiones de este trabajo en nuestro contexto clínico.

Daniel Simancas-Racines y Camilo Félix [ Ctro. de Investigación en Salud Pública y Epidemiología Clínica. Ctro. Colaborador Cochrane de Ecuador.

Ctro. de Telemedicina y Bioinformática. Facultad de Cs. de la Salud Eugenio Espejo. Univ. Tecnológica Equinoccial. dsimancas@ute.edu.ec ] Simancas-Racines D, Félix C. Telemonitoreo y control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):12.

Comentado de: Wild SH, y col. Supported Telemonitoring and Glycemic Control in People with Type 2 Diabetes: The Telescot Diabetes Pragmatic Multicenter Ran-domized Controlled Trial. PLoS Med 13(7): e1002098. PMID: 27458809.

Referencias

1. Guariguata L, col. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Res Clin Pract. 2014; 103(2):137–49. doi: 10.1016/j.diabres.2013.11.002 PMID: 24630390 2. Gibson PG, y col. Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2000 (2: ):CD001117. PMID: 10796600 3. Farmer AJ, y col. Meta-analysis of individual patient data in randomised trials of self monitoring of blood glucose in people with non-insulin treated type 2 diabetes. BMJ. 2012; 344:e486. doi: 10.1136/bmj.e486 PMID: 22371867 4.Pal K, y col. Computer-based diabetes self-management interventions for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;(3):CD008776. doi: 10.1002/14651858.CD008776.pub2. Review. PubMed PMID: 23543567.

5. Malanda UL, y col. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who are not using insulin. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD005060. doi:10.1002/14651858.CD005060.pub3. Review. PubMed PMID: 22258959.

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volumen 20 nro. 1

Sería baja la tasa de transmisión de VIH entre parejas serodiscordantes con tratamiento supresivo HIV transmission rate in serodiscordant couples would be low with suppressive treatment Rodger y col. JAMA. 2016;316(2):171-181.

Objetivos Evaluar la tasa de transmisión de VIH intra-pareja (heterosexual y hombres que tienen sexo con hombres [HSH]) durante periodos de sexo sin preservativo/condón y cuando la pareja VIH-positivo tuviese una carga viral de ARN menor a 200 copias/mL. Diseño, lugar y pacientes El estudio observacional prospectivo PARTNER fue realizado en 75 centros en 14 países europeos entre septiembre de 2010 y mayo de 2014. Reclutó 1.166 parejas VIH sero-discordantes en las cual la pareja VIH-positiva tomaba terapia antirretroviral (TARV) y tenía una carga viral de ARN menor a 200 copias/ mL, y que reportaban tener sexo penetrativo sin preservativo.

Cada pareja firmó un consentimiento informado donde se les informaba el riesgo de transmisión de VIH. Durante el estudio se recomendó sistemáticamente el uso de preservativo. El estudio se detenía si la pareja se disolvía pero no ante cambios en el uso de TARV. Medición de variables de exposición Se recolectaron datos sociodemográficos, de adherencia a la TARV, actividad sexual (frecuencia, tipo y presencia de eyaculación), enfermedades de transmisión sexual (riesgo, síntomas, presencia), uso de profilaxis pre y post exposición y también el uso de drogas inyectables. Se indagó la presencia de relaciones sexuales fuera de la pareja y el conocimiento del estatus de VIH de las otras parejas. Para la pareja VIH positiva se relevaron datos de carga viral y conteo de CD4.

Medición de variables de resultado Las parejas VIH negativas se realizaron análisis periódicos de antígeno y anticuerpo cada seis y doce meses.En el caso de producirse seroconversión, se realizó análisis comparativo filogenético de las polimerasas VIH-1 y las secuencias de la envoltura para determinar las transmisiones vinculadas filogenéticamente.

Resultados De las 1.166 parejas reclutadas, 888 parejas (edad media de 42 años, 61,7% parejas heterosexuales, 38,3% parejas HSH) proveyeron 1.238 parejas-años de seguimiento -mediana de seguimiento 1,3 años, rango intercuartilo (IQ) de 0,8 a 2 (116 parejas no proveyeron información debido a la falta de testeo de VIH en la pareja seronegativa). La mediana de tiempo de sexo sin preservativo reportado fue de dos años (IQ 0,5 a 6,3). Los principales motivos para no utilizar preservativo fueron: concepción de bajo riesgo de transmisión, actividad sexual más placentera o deseo de embarazo (en mujeres). El 33% de las parejas HSH y el 4% de las parejas heterosexuales refirieron tener sexo sin preservativo con otras parejas. Durante el seguimiento se reportó una mediana de 37 relaciones sexuales sin preservativo por año (IQ 15 a 71). El total en las parejas HSH fueron 22.000 actos sexuales y 36.000 en parejas heterosexuales. A pesar de que 11 parejas VIH-negativo tuvieron seroconversión a VIH positivo (10 HSH, 1 heterosexual), no hubo transmisión filogenéticamente vinculada a su pareja VIH positiva durante los años de seguimiento, por lo cual la tasa de transmisión intra-pareja fue cero (IC 95% 0 a 0,3/100 parejas-año).

Conclusiones Entre parejas HSH y heterosexuales serodiscordantes en el que el individuo VIH positivo estaba en tratamiento antirretroviral supresivo, y durante una mediana de seguimiento de 1,3 años, no se documentaron casos de transmisión intra-pareja. Es necesario el seguimiento a largo plazo para identificar estimativos de riesgo más precisos.

Fuente de financiamiento: National Institute for Health Research (NIHR), Danish National Research Foundation. Conflictos de interés: varios de los autores reportaron haber recibido honorarios de varias compañías farmacéuticas.

Comentario Una limitación relevante de este estudio, fue la imposibilidad que tuvieron los investigadores de recolectar información serológica de 116 parejas negativas en el seguimiento (10 % de la muestra), lo que debilita la conclusión de que el riesgo de transmisión haya sido realmente nulo. Los autores de este trabajo asumieron que este 10 % de la muestra tiene la misma probabilidad de haberse contagiado que el 90 % que sí fue testeado, lo que es a primera impresión discutible. Por otro lado, vale destacar algunas consideraciones con implicancias vinculares y éticas. Por ejemplo, aún en el supuesto caso de que, tal como concluye este estudio, “…el riesgo de transmisión entre parejas serodiscordantes, cuando la persona VIH positiva posee menos de 200 copias/ml, sea realmente igual a cero…”; existe la posibilidad, si la persona que era VIH negativa se convierte en positiva, de que la responsabilidad recaiga sobre su pareja, por más que la persona que seroconvirtió se haya contagiado de otra personas y no de su pareja estable. Dicho de otra forma, a pesar de que las estadísticas de las investigaciones en salud brinden alta seguridad de que la probabilidad de seroconversión es extremadamente baja si la persona índice tiene carga viral baja, recordamos que en la vida real juegan un papel importante los sentimientos y las emociones, lo que podría conducir a una crisis de una relación

sentimental en el caso de que el miembro de la pareja previamente negativo, seroconvirtiera.

Conclusiones de los comentadores Consideramos que esta investigación es un gran avance en el conocimiento de los efectos positivos de la medicación antirretroviral. Sin embargo, proponemos que el equipo de salud siga recomendando el uso de métodos de barrera como protección de las relaciones sexuales en parejas serodiscordantes, dado que hoy todavía no contamos en la práctica clínica habitual la posibilidad de tipificar la cepa de VIH con la que se ha infectado una persona y poder zanjar las inquietudes/sospechas que este evento podría desencadenar respecto de cuál fue la fuente real de contagio de la persona recientemente infectada. Además, los métodos de barrera también permiten disminuir el riesgo de transmisión de otras enfermedades de transmisión sexual. Sin embargo, si luego de ser informada de estas cuestiones, la pareja serodiscordante de una persona con infección por VIH decide, aun así, no utilizar preservativo; contamos con mayor información para explicarles a ambos que la probabilidad de contagio es baja.

Mariano Massone [ Persona que vive con VIH. Periodista de Corresponsales Clave. marianomassone@gmail.com ] Juan Victor Ariel Franco [ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano del Hospital Italiano de Buenos Aires juan.franco@hospitalitaliano.org.ar Massone M. Franco JVA. Sería baja la tasa de transmisión de VIH entre parejas serodiscordantes con tratamiento supresivo. Evid Act Pract Ambul.

2017;20(1):13. Comentado de: Rodger AJ, y col. Sexual activity without condoms and risk of HIV transmission in serodifferentcouples when the HIV-positive partner is using suppressive antiretroviral therapy. JAMA. 2016;316(2):171-181. PMID: 27404185.

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Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria

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El comportamiento de la pareja influye en el cambio hacia conductas relacionadas con la salud Partner’s behavior influences health behavior change

Jackson SE, y col. JAMA Intern Med. 2015;175(3):385-92.

Objetivos Examinar el impacto que tiene el cambio del comportamiento de un cónyuge en relación a conductas (o hábitos de vida) saludables, sobre dicho aspecto en su pareja.

Diseño, lugar y pacientes Estudio de cohorte prospectiva realizado en el Reino Unido. Fueron incluidas 3.722 parejas heterosexuales (casadas o convivientes) de la cohorte ELSA (English longitudinal study of ageing) de adultos mayores de 50 años, que presentaran al menos un comportamiento de salud poco saludable (tabaquismo, sedentarismo) o sobrepeso en dos evaluaciones consecutivas. Se realizó un seguimiento prospectivo desde el año 2002 al 2014.

Medición de resultados principales El resultado primario de interés consistió en identificar cambios en comportamientos de hábitos saludables entre ambos miembros de la pareja; y el resultado secundario, en identificar el cambio cruzado, es decir, si el cambio positivo en un hábito (ej. tabaquismo) produce cambios positivos del comportamiento en otro hábito relacionado (ej. sobrepeso u obesidad).

física, mediante entrevistas virtuales y cuestionarios. Para evaluar el sobrepeso se recopilaron datos antropométricos cada cuatro años.

El ajuste por posibles confundidores incluyó comorbilidades tales como el diagnóstico de cáncer, diabetes, accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio y patologías crónicas. Se calculó el odds ratio (OR) para realizar cambios positivos en el comportamiento (ej. pasaje de tabaquismo activo a cesación) con respecto al comportamiento de la pareja entre ambos puntos de la evaluación.

Resultados principales De las 5.746 parejas de la cohorte ELSA, fueron incluidas 3.722 parejas con al menos un miembro con un comportamiento poco saludable en primera instancia. Se recolectó información de tabaquismo en 3.555 parejas, de actividad física en 3.520 y de peso en 1.556.

En el caso de la actividad física, para individuos sedentarios, tener una pareja habitualmente activa se asoció a mayor incremento en la actividad física del cónyuge. Sin embargo, tener una pareja que era sedentaria y se volvió activa se relacionó aún con mejores resultados. Con el tabaquismo se observaron cambios similares. Con respecto al sobrepeso, tener una pareja con un índice de masa corporal (IMC) normal no se relacionó con mejores resultados, pero sí el tener una pareja con sobrepeso que bajó de peso durante el seguimiento (ver tabla 1).

Evaluación de factores pronósticos El seguimiento se realizó cada dos años para tabaquismo y actividad Tabla 1. Influencia del comportamiento de la pareja en el cambio del comportamiento vinculado con hábitos de vida saludables.

Conducta Tabaquismo

Actividad física

Peso

Comportamiento de la pareja

Proporción de sujetos que realizaron un cambio a comportamiento saludable (%)

OR (IC 95%)

7,7 23,3 48,4 25,9 54 67,3 9,9 12,6 25,8

1 (Referencia) 3,84 (2,09 a 7,06) 11,82 (4,84 a 28,9) 1 2,75 (1,98 a 3,81) 5,28 (3,7 a 7,5) 1 1,34 (0,86 a 2,08) 3,05 (1,96 a 4,74)

Fumador estable No fumador Dejó de fumar Inactivo Activo habitual Se volvió activo Sobrepeso estable Peso normal estable Sobrepeso y perdió peso

Conclusiones Si bien tener una pareja que ya adhiere a hábitos de vida saludable está asociado a cambios positivos en el comportamiento de la otra, tener una pareja que realiza cambios positivos en este

Comentario Si bien hay estudios que sugieren que el hecho de tener una pareja saludable influencia de manera positiva la realización de cambios en el otro miembro, no demuestran que realizar intervenciones en la práctica clínica sobre ambos miembros sea más beneficioso1. Sin dudas el ámbito familiar es de crucial importancia para adquirir hábitos saludables. Con respecto a la obesidad, si bien la Sociedad Argentina de Nutrición realiza recomendaciones basadas en las guías NICE (The National Institute for Health and Care Excellence), que proponen estrategias de índole individual y grupal, se hace hincapié en la importancia de intervenir sobre las familias sobre todo cuando este problema afecta a niños o adolescentes, pero no se menciona específicamente el hecho de realizar intervenciones en ad hoc en las

sentido, está relacionado con aún mejores resultados. No se evidenció que los cambios positivos en un comportamiento generen cambios en otros comportamientos relacionados.

Fuente de financiamiento: US National Institute of Aging.

parejas2,3. Con respecto al tabaquismo, ocurre algo similar. Las guías del Ministerio de Salud de la Nación Argentina proponen estrategias individuales o grupales pero no hacen mención a la posibilidad de intervenir en los conyugues4.

Conclusiones del comentador Sin dudas el contexto social de los individuos es importante para el desarrollo de sus hábitos y costumbres. Dado que el cambio positivo en uno de los miembros de la pareja puede generar cambios en el otro miembro, queda como interrogante la posibilidad de implementar intervenciones en ambos miembros de la pareja en lugar de hacerlo en forma individual.

Sofía Gabriela Sciarreta [ Servicio Medicina familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires sofia.sciarreta@hospitalitaliano.org.ar ] Sciarreta SG. El comportamiento de la pareja influye en el cambio hacia conductas relacionadas con la salud. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):14.

Comentado de: Jackson SE, y col. The Influence of Partner’s Behavior on Health Behavior Change: The English Longitudinal Study of Ageing.

JAMA Intern Med. 2015;175(3):385-92. PMID: 25599511.

Referencias

1. Barnett I y col. How do couples influence each other’s physical activity behaviours in retirement? An exploratory qualitative study. BMC Public Health. 2013;13:1197.

2. National Institute for Health and Care Excellence. Managing overweight and obesity among children and young people: lifestyle weight management services. (Public Health Guideline PH47). 2013. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/ph47 3. National Institute for Health and Care Excellence. Physical activity: brief advice for adults in primary care. (Public Health Guideline PH44). 2013. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/ph44 4. Ministerio de Salud de la Nación. Guía de Práctica Clínica Nacional de Tratamiento de la Adicción al Tabaco. Buenos Aires, 2014. Disponible en: http://www.msal.gob.ar/images/stories/bes/graficos/0000000536cnt-2014-09_guia-tratamiento-adiccion-tabaco-2014.pdf

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Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2017 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 20 nro. 1

La tasa acumulada de recién nacido vivo aumentaría a mayor número de intentos de fertilización in vitro The cumulative rate of live birth would increases with the number of in vitro fertilization attempts Smith AD, y col. JAMA 2015;314(24):2654-2662.

Objetivos Determinar la tasa de recién nacido vivo (RNV) por ciclo iniciado de fertilización in vitro (FIV) y la tasa acumulada de RNV en subsiguientes ciclos.

Diseño, lugar y pacientes Estudio de cohorte prospectivo, realizado en el Reino Unido, que incluyó a 156.947 mujeres que realizaron 257.398 ciclos de FIV, entre el año 2003 y 2010 y que fueron seguidas hasta el año 2012. Se definió ciclo de FIV a cada episodio de estimulación ovárica, con sus subsecuentes embriotransferencias, ya sea en ciclos frescos y congelados. La edad media de inicio del tratamiento fue de 35 años y la duración media de la infertilidad fue de cuatro años. Fueron excluídos tratamientos para criopreservación de ovocitos, donación de ovocitos o subrogación uterina.

Evaluación de factores pronósticos Edad en mujeres que utilizaron ovocitos propios: < 40, 40 a 42 y > 42 años. Fuente de ovocitos: propios vs donados. Tipo de tratamiento: ICSI (del inglés, inyección intracitoplasmática de espermatozoides), semen de donante.

Medición de resultados principales Se determinó como resultado principal la tasa de RNV por ciclo

de FIV y tasa acumulada de RNV en todos los ciclos realizados.

La tasa acumulada fue calculada estimando diferentes escenarios posibles de continuidad del tratamiento, según como se asumía la tasa potencial de RNV en las mujeres que abandonaban el tratamiento prematuramente: a) Optima: asumió una tasa de RNV similar a aquellas mujeres que continuaban con los intentos; b) Conservadora: asumió una tasa de RNV igual a cero; c) Ajustada a pronóstico: asumió una tasa de RNV en un punto intermedio (más realista), con un valor igual a cero en pacientes catalogadas con mal pronóstico (escaso recupero de ovocitos y mayor edad al primer ciclo), o un mayor valor (similar al de las mujeres que continuaban con los intentos), en aquellas que abandonaban por otras causas (ej. dificultades económicas, estrés emocional, emigración). El análisis se realizó por intención de tratar.

Resultados Principales Los resultados principales se resumen en la tabla 1. En mujeres que usaron ovocitos propios las tasas de RNV por edad, en el primer y sexto ciclo, fueron: < 40 años, 32,3% y 68,4%; entre 40 a 42 años, 12,3% y 31,5%; y > 42 años, todas las tasas fueron < 4%.

No hubo diferencias por edad en pacientes que recibieron ovocitos donados. Las tasas de RNV fueron menores en pacientes con factor masculino sin tratamiento, sin embargo con ICSI y semen de donante desaparecieron estas diferencias.

Tabla 1. Tasa de RNV por ciclo iniciado y tasa acumulada de RNV en ciclos repetidos Número de ciclo

Tasa de RNV (IC 95%)*

29,5 (29,3 a 29,7) 1 17,4 (15,2 a 19,6) 6 *IC 95%: intervalo de confianza del 95%

Tasa acumulada de RNV (IC95%)* Optima 29,5 (29,3 a 29,7) 78 (77,3 a 78,8)

Conclusiones La tasa acumulada de RNV luego de seis ciclos de FIV fue de 65,3% para el grupo estudiado, con variaciones según edad y tipo de tratamiento. Estos hallazgos apoyan la eficacia de ampliar el número de intentos de FIV más allá de tres a cuatro ciclos.

Ajustada a edad 29,5 (29,3 a 29,7) 76,7 (76 a 77,5)

Ajustada a pronóstico 29,5 (29,3 a 29,7) 65,3 (64,8 a 65,8)

Conservadora 29,5 (29,3 a 29,7) 46,8 (46,5 a 47)

Fuente de financiamiento: UK Medical Research Council, National Institute for Health Research y Wellcome Trust. Conflicto de interés de los autores: El Dr Nelson participó en asesoramiento y recibió honorarios de Beckman Coulter, Besins, Ferring, Merck Serono, Merck Sharp & Dohme y Roche.

Comentario La probabilidad de lograr un RNV con tratamientos de FIV reiterados no es demasiado certera. Habitualmente luego de realizar tres a cuatro transferencias embrionarias sin éxito se sugiere la realización de tratamientos alternativos, con tasas de embarazo superiores, como la ovodonación. Esta práctica ha sido influenciada por estudios realizados cuando aún no se realizaba ICSI, los cuales reportaban declinación de la tasa de RNV luego del cuarto ciclo. La falla recurrente de implantación consiste en la imposibilidad de lograr embarazo luego de reiteradas transferencias en sucesivos tratamientos de alta complejidad. No existe en la bibliografía una definición universal sobre el número de embriones o transferencias necesarias para definir dicha situación1. En la última década la efectividad del congelamiento de embriones se ha incrementado de manera considerable promoviendo la transferencia de un único embrión, por lo que se sugiere que el éxito de la FIV debería calcularse como tasa de RNV por ciclo iniciado de estimulación ovárica, incluyendo todas las subsecuentes transferencias tanto del ciclo fresco como posteriores ciclos congelados2. Dentro de los factores predictivos más importantes para lograr

un RNV luego de una FIV se encuentra la edad materna, dato que se refleja en las tasas acumuladas de éxito. Mujeres menores a 40 años, e incluso aquellas entre 40 a 42 años se ven beneficiadas con sucesivos intentos, por lo que un resultado negativo o un bajo rédito ovocitario en un tratamiento previo no debería ser motivo de discontinuación. En contraste, en mujeres mayores a 42 años, la predicción de éxito en reiterados tratamientos no refleja un aumento en las tasas de RNV, por lo que en estos casos estaría justificado sugerir un tratamiento con óvulos donados3.

Conclusiones del comentador El adecuado asesoramiento a los pacientes sobre las tasas de éxito con repetidos tratamientos de fertilidad permite por un lado evitar la discontinuación temprana de los mismos por falta de éxito y por el otro evitar el sobretratamiento con sus potenciales efectos adversos.

Ajustar esos datos por edad y tratamiento ofrecido colabora con la toma conjunta de decisiones sobre costo efectividad y en especial con la difícil decisión de reemplazar gametas propias.

María Valeria Cerisola [ Servicio de Ginecología, Sección Reproducción del Hospital Italiano de Buenos Aires. maria.cerisola@hospitalitaliano.org.ar] Cerisola MV. La tasa acumulada de recién nacido vivo aumentaría a mayor número de intentos de fertilización in vitro. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):15.

Comentado de: Smith AD, y col. Live-Birth Rate Associated With Repeat In Vitro Fertilization Treatment Cycles. JAMA. 2015;314(24):2654-62.

PMID: 26717030.

Referencias

1. R. Polanzky M, y col. What exactly do we mean by ‘recurrent implantation failure’? A systematic review and opinion. RBM 2014;28:409-423.

2. Luke B, y col. Cumulative birth rates with linked assisted reproductive technology cycles. N Engl J Med. 2012;366(26):2483-2491.

3. Rothman KJ, y col. Volitional determinants and age-related decline in fecundability: a general population prospective cohort study in Denmark. Fertil Steril. 2013;99(7):1958-1964.

Enero / Marzo 2017

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria

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El objetivo de C-LDL <70 mg/dL no se asoció con un mayor beneficio en pacientes con enfermedad coronaria estable tratados con estatinas

The LDL-C <70 mg /dL goal was not associated with a greater benefit in patients with stable coronary artery disease treated with statins Leibowitz M, y col. JAMA Intern Med. 2016;176(8):1105-13.

Objetivos Determinar la asociación entre los niveles de C-LDL alcanzados con estatinas y los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable.

bajo (≤ 70 mg/dL), moderado (70 a 100 mg/dL) y alto (100 a 130 mg/dL). Se utilizaron dos métodos de ajuste: 1) Modelo de riesgo proporcional (Cox) multivariado; 2) Un análisis de la población apareada por puntaje de propensión.

Diseño, lugar y pacientes Estudio observacional de cohorte retrospectiva, realizado en Israel. La cohorte incluyó pacientes de entre 30 y 84 años con enfermedad coronaria previa en tratamiento con estatinas (80% o más de adherencia) pertenecientes a un sistema de salud, entre los años 2009 y 2013. La presencia de cáncer activo, anormalidades metabólicas marcadas (glucemia, triglicéridos, perfil tiroideo) o niveles de C-LDL >130 mg/dL fueron criterios de exclusión.

Medición de resultados principales Eventos cardiovasculares mayores: infarto agudo de miocardio, accidente cerebro-vascular, angina inestable, revascularización coronaria o muerte.

Evaluación de factores pronósticos Se consideró como exposición al primer valor de C-LDL alcanzado luego de un año de tratamiento con estatinas. Se analizaron tres subgrupos de pacientes según el nivel de C-LDL alcanzado:

Resultados principales Se incluyeron 31.619 pacientes (edad media 67,3 años, 27% mujeres). El 29%, 53% y 18% de la población se clasificó en los grupos de bajo, moderado o alto nivel de C-LDL. Globalmente, 9.035 pacientes presentaron un evento durante un promedio de 1,6 años de seguimiento (6,7 por 1.000 personas/año). El riesgo cardiovascular fue menor en el grupo con un nivel moderado de C-LDL en comparación al grupo con valores altos, pero fue similar entre los grupos con niveles bajos y moderados de C-LDL (ver tabla 1).

Tabla 1. Hazard Ratio para eventos cardiovasculares según el nivel de C-LDL alcanzado.

Bajo vs. moderado Población total. Análisis multivariado Población apareada por puntaje de propensión

Grupos según el C-LDL

HR* (IC 95%)

p

1,02 (0,97 a 1,07) 1,00 (1,94 a 1,05)

0,54 0,86

Moderado vs. alto HR* (IC 95%)

0,89 (0,84 a 0,94) 0,90 (0,84 a 0,96)

p <0,001 0,002

*HR= hazard ratio

Conclusiones Los pacientes con niveles de C-LDL entre 70 y 100 mg/dL mostraron un menor riesgo cardiovascular en comparación a los sujetos con un C-LDL entre 100 y 130 mg/dL, sin encontrar un ben-

eficio adicional cuando se alcanzaron valores de C-LDL menores a 70 mg/dL. Fuente de financiamiento/conflicto de interés de los autores: No referida.

Comentario Los hallazgos de este estudio son contra-intuitivos y sumamente desafiantes, ya que contradicen todo lo reportado previamente. Si bien los autores fueron prolijos en los métodos de ajuste (utilizaron además de los modelos multivariados tradicionales un análisis por puntaje de propensión), disminu-yendo el impacto de potenciales confundidores, la naturaleza observacional del trabajo debería hacernos tomar con cautela los resultados. Los datos provenientes de los grandes ensayos que evaluaron altas dosis de estatinas o estatinas con mayor potencia, mostraron que el mayor descenso del C-LDL se acompañó consecuentemente con una mayor reducción de los eventos cardiovasculares, sin observar un “valor crítico” o “efecto J” a partir del cual no hay más beneficio o, inclusive, perjuicio. Un reciente meta-análisis que analizó los datos individuales de ocho ensayos aleatorizados con estatinas demostró que los pacientes que alcanzaron valores muy bajos de C-LDL mostraron un menor riesgo cardiovascular en comparación a los sujetos con una reducción moderada1. Del mismo modo, un análisis post-hoc del ensayo JUPITER mostró una mayor reducción de los eventos cardiovasculares en los pacientes que alcanzaron un C-LDL <50 mg/dL con rosuvastatina2. Asimismo, el agregado de

ezetimibe en pacientes que recibían estatinas (estudio IMPROVEIT), disminuyó más el C-LDL (54 mg/dL) y, consecuentemente, el riesgo cardiovascular3. Estudios de eficacia han demostrado que con los inhibidores de la PCSK9 se alcanzan valores de C-LDL muy bajos hasta ahora nunca explorados4. Los ensayos en curso mostrarán si dichos niveles de C-LDL se asociarán o no con una reducción en los eventos cardiovasculares.

Conclusiones del comentador Los hallazgos de este estudio adquieren cierto valor ya que analizan una población “más real” de consultorio, con un número apreciable de sujetos, con mayores comorbilidades, sin incluir pacientes con sindromes coronarios agudos, y sin los “cuidados” a los que se someten los pacientes incluidos en los ensayos clínicos.

Sin embargo, la evidencia actual basada en ensayos aleatorizados y meta-análisis sustentan la teoría de “cuanto más bajo el nivel de C-LDL mejor”. Estudios en marcha arrojarán más información que ayuden a determinar los objetivos lipídicos más adecuados para los pacientes con enfermedad coronaria.

Walter Masson [ Servicio de Cardiología del Hospital Italiano de Buenos Aires. walter.masson@hospitalitaliano.org.ar ] Masson W. El objetivo de C-LDL <70 mg/dL no se asoció con un mayor beneficio en pacientes con enfermedad coronaria estable tratados con estatinas.

Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):16. Comentado de: Leibowitz M, y col. Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Levels and Major Adverse Cardiac Events in Patients With Stable Ischemic Heart Disease Taking Statin Treatment. JAMA Intern Med. 2016;176(8):11051113. PMID:27322095.

Referencias

1. Hsia J, y col. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol <50 mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011;57:1666–75.

2. Boekholdt SM, y col. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events. A meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014;64:485–94.

3. Cannon, CP, y col. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes.N Engl J Med 2015;372:2387-97.

4. Robinson JG, y col. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372:1489-1499.

Tabaco. Buenos Aires, 2014. Disponible en: http://www.msal.gob.ar/images/stories/bes/graficos/0000000536cnt-2014-09_guia-tratamiento-adiccion-tabaco-2014.pdf

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volumen 20 nro. 1

El interrogatorio es un buen predictor de mortalidad a cinco años Clinical history is a good predictor of five-year mortality

Ganna A y col. Lancet 2015; 386: 533–40.

Objetivos Evaluar el valor pronóstico de información semiológica obtenible mediante interrogatorio y desarrollar y validar una regla de predicción de la mortalidad a cinco años.

Diseño Estudio poblacional prospectivo.

Lugar Los participantes fueron reclutados en el U.K. Biobank desde 2007 hasta 2010, en centros de Inglaterra, Gales y Escocia.

Participantes Fueron incluidos 498.103 participantes (de 37 a 73 años de edad, 54% mujeres).

Evaluación de factores pronósticos El índice pronóstico “C-Index”, está compuesto por las siguientes mediciones auto-reportadas: En mujeres: edad, cantidad de hijos, si fuma o fumó, percepción de su estado de salud, enfermedad crónica/discapacidad, ritmo al caminar, si consultó por ansiedad o depresión, si algún médico le informó que tiene cáncer, si en los últimos dos años ella o un familiar cercano había tenido una enfermedad grave (u algún otro problema importante) y si ha recibido subsidios de asistencia.

En varones: edad, cantidad de automóviles que tiene, cantidad de personas que viven en su casa y sus relaciones de parentesco, si fuma o fumó, percepción de su estado de salud, ritmo al caminar, si algún médico le informó que tiene diabetes, cáncer o algún problema cardiovascular importante; si en los últi-

mos dos años él o un familiar cercano había tenido una enfermedad grave (u algún otro problema importante), y si ha recibido subsidios de asistencia.

Medición de resultados principales Mortalidad a cinco años por todas las causas y por causas específicas.

Resultados Principales Al excluir a los individuos con enfermedades graves (índice de comorbilidad de Charlson > 0; n = 355.043), el hábito de fumar fue el mayor predictor de mortalidad por cualquier causa.

El índice que incluye 13 predictores en hombres y 11 en mujeres logra una buena discriminación para hombres (C-Index 0,80; IC 95% 0,77 a 0,83) y para mujeres (0,79; 0,76 a 0,83), y supera significativamente el índice de comorbilidad de Charlson (p < 0,0001 en hombres y p < 0,0007 en mujeres).

Conclusiones Las medidas obtenidas por cuestionarios (sin examen físico) fueron los predictores más fuertes de todas las causas de mortalidad en la población del U.K. Biobank. El índice desarrollado predice con precisión la mortalidad a cinco años por todas las causas, y puede ser utilizado por los individuos para mejorar el conocimiento de la salud, y por los profesionales y organizaciones de salud para identificar individuos de alto riesgo y orientar las políticas públicas.

Fuente de financiamiento: Knut and Alice Wallenberg Foundation and the Swedish Research Council.

Comentario Este estudio despertó el interés de expertos internacionales que han interpretado los resultados1, y que tomamos en cuenta para este comentario. El U.K. Biobank es un recurso de salud nacional e internacional que pretende mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades, que actualmente registra el estado de salud y bienestar de aproximadamente 500.000 voluntarios participantes. Como era de esperar, este estudio muestra que los mejores predictores de mortalidad entre los adultos de mediana edad durante un período de cinco años son una enfermedad importante previa y sus hábitos de fumar. Es más llamativo que hayan encontrado asociación fuerte entre la percepción de la salud y el ritmo habitual al caminar. La mayoría de los factores predictivos que se utilizaron no causan directamente la enfermedad y pocos están bajo el control del individuo, sino que son indicadores indirectos de un mejor estado de salud.

Por ejemplo, el hecho de voluntariamente ponerme a caminar más rápidamente, es poco probable que modifique mis probabilidades de muerte. Los predictores de mortalidad son más útiles si son una causa real (en lugar de una mera asociación estadística) y especialmente si pueden modificarse. Los autores sugieren que el conocimiento de un riesgo más alto de mortalidad puede ser un incentivo para realizar los cambios en los estilos de

vida, pero la experiencia con el tabaquismo y la obesidad en la mayor parte de las poblaciónes no son tan alentadoras. A pesar de que las predicciones parecen bastante exactas, hay que tener en cuenta que la edad está incluida en el método de predicción.

La edad tiene bastante que ver con las posibilidades de morir de una persona, y esta relación es bien conocida por las aseguradoras de vida. Un “C-Index” de 0,50 se conseguiría lanzando una moneda, y un “C-Index” de 1,0 representa la discriminación perfecta. Los valores de “C-Index” de sus puntajes de predicción de 0,80 (IC 95% 0,77 a 0,83) en hombres y 0,79 (IC 95% 0,76 a 0,83) se ven muy certeros, pero recordemos que la edad está incluida en la puntuación. El uso de la edad por sí sola da valores de “C-Index” de 0,68 (IC 95% 0,65 a 0,71) en hombres y 0,67 (IC 95% 0,64 a 0,71) en mujeres.

Conclusiones del comentador El potencial del UK Biobank está empezando a desplegarse y se espera con optimismo los próximos pasos sobre información genética y bioquímica, los seguimientos a largo plazo, la relación entre la admisión hospitalaria y los registros de atención primaria, entre otros.

Nota del Editor: la calculadora de riesgo de muerte puede accederse en http://ubble.co.uk/ Fernando Vázquez Peña [ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires, fernandoramon.vazquez@hospitalitaliano.org.ar ] Vazquez Peña F. El interrogatorio es un buen predictor de mortalidad a cinco años. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1)17. Comentado de: 5 year mortality predictors in 498,103 UK Biobank participants: a prospective population-based study. Lancet. 2015;386(9993):533-40. PMID: 26049253.

Referencias

1. Sciencemediacentre.org [Internet]. London: Science Media Centre; 2000 [actualizado 5 jun 2015; citado 25 may 2017]. Disponible en: http://www.sciencemediacentre.org/ expert-reaction-to-study-investigating-predictors-of-risk-of-death-within-five-years-and-accompanying-comment-piece/

Enero / Marzo 2017

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria

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Los patrones dietéticos vegetarianos y el riesgo de cáncer colorrectal Vegetarian dietary patterns and risk of colorectal cancer Orlich MJ. JAMA Intern Med. 2015;175(5):767-776.

Objetivos Evaluar la asociación entre los patrones dietéticos vegeta-rianos y la incidencia de cáncer colorrectal.

Diseño, lugar y pacientes Estudio de cohorte prospectiva, realizado en EE.UU. y Canadá.

Se incluyeron 96.354 hombres y mujeres, Adventistas del Séptimo día, reclutados entre el 1 de enero de 2002 y el 31 de diciembre de 2007. Después de aplicar los criterios de exclusión (menores de 25 años de edad, patrones alimentarios improbables por los datos del cuestionario, datos perdidos, estimación de la ingesta de menos de 500 kcal/día o mayor de 4.500 kcal/ día, auto-reporte de cáncer, sin consentimiento para participar en el estudio, sin fecha de diagnóstico de cáncer, o sin registro médico disponible) quedaron 77.659 participantes. El análisis se llevó a cabo utilizando regresión de Cox, con control de factores de confusión demográficos y del estilo de vida.

Evaluación de factores pronósticos La dieta se evaluó al inicio del estudio a través de un cuestio-nario validado de frecuencia alimentaria, y clasificada en cuatro pa-

trones dietéticos vegetarianos (veganos, ovo-lacto-ve-getariano, pesco-vegetarianos y semi-vegetariano) y un patrón de dieta no vegetariana. Se controló por tipo de cáncer, edad, sexo, raza, nivel de educación, ejercicio, tabaco, alcohol, antecedentes de cáncer, gastrointestinales, diabetes, medicamentos, suplementos, IMC y consumo de fibra.

Resultados Se evaluó la relación entre los hábitos alimentarios y la incidencia de cáncer de colon y recto; los casos de cáncer colo-rrectal se identificaron por los registros de cáncer estatales.

Durante un seguimiento medio de 7,3 años, se documentaron 380 casos de cáncer de colon y 110 casos de cáncer rectal. Los cocientes de riesgo (HR) ajustados en todos los vegeta-rianos combinados vs los no vegetarianos fueron 0,78 (IC 95%, 0,64 a 0,95) para todos los cánceres colorrectales, 0.81 (0,65 a 1,00) para el cáncer de colon, y 0,71 (0,47 a 1,06) para el cáncer rectal. Las estimaciones del efecto fueron similares para hombres y mujeres y según raza. En la tabla 1 se presentan los resultados para las distintas categorías de vegetarianos en comparación con los no vegetarianos.

Tabla 1. Cocientes de riesgo ajustados para el cáncer colorrectal en comparación con los no vegetarianos.

RR (IC95%)

Veganos Ovo-lacto-vegetarianos Pesco-vegetarianos Semi-vegetarianos

HR*

IC 95%

Valor de p

0,84 0,82 0,57 0,92

0,59 a 1,19 0,65 a 1,02 0,40 a 0,82 0,62 a 1,37

0,32 0,08 0,002 0,69

*Hazard Ratio

Conclusiones Las dietas vegetarianas se asocian con una menor incidencia de cáncer colorrectal. En particular las pesco-vegetarianas, tienen un riesgo menor en comparación con los no vegetarianos. Si este tipo de asociaciones son causales, pueden ser importantes para la prevención primaria de estos cánceres.

Financiamiento: Los participantes recibieron compensación financiera al completar el cuestionario del estudio. El autor principal declara honorarios por participar en Conferencias de los Adventistas del Séptimo día.

Comentario El estilo de vida, incluyendo la dieta, ha sido reconocido como un determinante potencialmente importante del riesgo de desarrollar cáncer. Estudios prospectivos han documentado que los patrones dietéticos que se caracterizan por un mayor consumo de frutas, verduras y cereales de grano entero, y una menor ingesta de carnes rojas, procesadas y sal, están relacionadas con la reducción de riesgos de muerte y de desarrollar cáncer, y que una dieta saludable puede mejorar la supervivencia global tras el diagnóstico de cáncer de colorrectal. Hay evidencia de que el consumo elevado de frutas y verduras puede reducir el riesgo de cánceres del tracto digestivo, y es convincente la evidencia de que la fibra protege contra el cáncer colorrectal, mientras que las carnes rojas procesadas aumentan el riesgo de padecer este cáncer. Las dietas ricas en alimentos con alto contenido calórico, como los alimentos grasos y azucarados, pueden conducir a un aumento de la ingesta de calorías, promoviendo así la obesidad lo que conduce a un mayor riesgo de cáncer. Tomando esta evidencia en cuenta, la cuarta edición del Código Europeo contra el Cáncer recomienda que las personas tengan una dieta saludable1. La evidencia que investiga la relación entre la incidencia

de cáncer y la dieta vegetariana es limitada. Resultados de un análisis combinado de cinco estudios prospectivos no encontraron ninguna dife-rencia significativa entre los vegetarianos y no vegetarianos en la mortalidad por cáncer. En general, los datos epidemiológicos sugieren que la incidencia de cáncer es menor en los ve-getarianos en comparación con los no vegetarianos, aunque los resultados son inconsistentes2.

Conclusiones del comentador Hay pruebas limitadas del efecto beneficioso del vegetarianismo en la reducción del riesgo de desarrollar cáncer. En el vegetarianismo, la exclusión de los principales grupos de alimentos puede resultar en deficiencias de algunos nutrientes, en particular para los grupos vulnerables.

Es importante la moderación y la variedad en las dietas. Patrones alimentarios que permiten pequeñas cantidades de carnes magras podrían ofrecer una protección significativa contra enfermedades crónicas, incluyendo al cáncer. Las dietas ve-getarianas tienen que ser diseñadas adecuadamente para cubrir todos los requerimientos nutricionales.

Lucía Llames [ Lic en Nutrición. Servicio de Alimentación del Hospital Italiano de Buenos Aires. lucia.llames@hospitalitaliano.org.ar ] Llames L. Los patrones dietéticos vegetarianos y el riesgo de cáncer colorrectal. Evid Actual Pract Ambul 2017;20(1): 18. Comentado de: Orlich MJ, y col.Vegetarian Dietary Patterns and the Risk of Colorectal Cancers. JAMA Intern Med. 2015;175(5):767-776. PMID: 25751512.

Referencias bibliográficas

1. Norat T, y col. European Code against Cancer 4th Edition: Diet and cancer. Cancer Epidemiol. 2015 Jul 9. pii: S1877-7821(15)00070-3.

2. Claire T McEvoy, y col. Vegetarian diets, low-meat diets and health: a review. Public Health Nutrition: 15(12), 2287–2294

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Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2017 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 20 nro. 1

Revisión Sistemática

Independientemente de la cantidad, el alcohol no reduce la mortalidad Irrespectively of the amount, alcohol consumption does not reduce mortality Stockwell T et al, J Stud Alcohol Drugs, 2016;77(2):185-198.

Objetivos Demostrar que el efecto protector del alcohol a bajas dosis sobre la mortalidad observado en estudios previos se debe a errores metodológicos y no a un beneficio real.

Diseño Revisión sistemática de estudios de cohorte.

Fuentes de datos Búsqueda en MEDLINE (PubMed) y Web of Science. Además, se hizo revisión cruzada en listas de referencia de meta-análisis previos. Las búsquedas se hicieron hasta diciembre del 2014.

Selección de estudios Criterios de inclusión: Estudios de cohortes publicados en inglés que cuantifiquen la relación entre consumo de alcohol y mortalidad por todas las causas, que incluyan población de todas las edades, géneros, razas y culturas. Criterios de exclusión: Estudios que no separen la mortalidad de la morbilidad y aquellos realizados en poblaciones definidas como previamente enfermas.

Extracción y análisis de los datos La extracción de datos fue realizada por dos revisores independientes. Se extrajeron los resultados medidos en riesgo relativo (RR), medidas de alcohol consumidas, características del estudio (edad de los participantes, sexo, tiempo de seguimiento, etc.), presencia de sesgos de abstemios (esto sucede cuando un ex bebedor o un bebedor ocasional es incluido en el grupo control de los no bebedores) y variables controladas en los estudios individuales.

Resultados principales De los 2.662 estudios encontrados se seleccionaron 87, los cuales

incluían una población de 3.998.626 personas, y entre las cuales se registraron 367.103 muertes. Luego de ajustar por sexo, edad al ingreso, adecuado tiempo de seguimiento, sesgo de abstemios, adecuada medición de consumo, tabaquismo y raza, no se encontró beneficio estadísticamente significativo en cuanto a reducción de mortalidad en ningún nivel de consumo. Por el contrario, se encontró un riesgo aumentado significativo de mortalidad en bebedores de consumo alto, muy alto y ex bebedores (ver tabla 1)Cuando se miden los resultados en los 6 estudios de mayor calidad pueden observarse similares resultados.

Tabla 1. Riesgo relativo de morir en los diferentes grupos de bebedores comparado con los abstemios ajustado por todas las covariables identificadas Grupos de bebedores controlados contra abstemios Ex bebedores Ocasionales (<1,3 g/día) Bajo volumen (1,3 a 25 g/día) Volumen medio (25 a 45 g/día) Volumen alto (45 a 65 g/día) Muy alto volumen (>65 g/día)

RR (IC 95%) 1,38 (1,24 a 1,54) 0,95 (0,85 a 1,05) 0,97 (0,88 a 1,07) 1,07 (0,97 a 1,18) 1,24 (1,12 a 1,37) 1,44 (1,30 a 1,60)

Valor de p <0,001 0,28 0,59 0,17 <0,001 <0,001

RR: riesgo relativo. IC 95%: intervalo de confianza del 95%.

Conclusiones Luego de ajustar por las características de los estudios no se observaron beneficios estadísticamente significativos en términos de reducción de la mortalidad por todas las causas en bebedores de bajo volumen de alcohol comparado con abstemios o bebedores ocasionales.

Fuente de financiamiento de los autores: Beca aprobada por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos.

Comentario Hoy en día existe una creencia popular acerca de los beneficios cardiovasculares aportados por una medida de alcohol diaria. Esto se debe a algunos trabajos publicados en los cuales se observaba este fenómeno, amplificados por la divulgación de esta información en los medios de comunicación por parte de médicos de renombre1,2. Sin embargo la revisión sistemática resumida deja serias dudas acerca de esta asociación, ya que luego de ajustar por ciertas variables confundidoras, el beneficio del alcohol para prevenir la mortalidad por todas las causas es nulo a bajas dosis y perjudicial a dosis mayores. Esto es consecuencia principalmente de considerar a los ex bebedores dentro del grupo de abstemios, ya que, como se puede ver en el cuadro, este es el grupo de segunda mayor mortalidad dentro de los sujetos analizados, probablemente como consecuencia de haberse visto obligados a dejar la bebida por problemas de salud causados por la misma o por otras condiciones que ponen en una situación más delicada a su salud. Este último estudio tiene un mejor abordaje metodológico que sus predecesores, por lo tanto puede ser considerado la mejor evidencia al respecto hasta el momento. Sin embargo, el grado de evidencia que aporta es limitado, ya que la mayoría de los trabajos en los que se basa son estudios de cohortes, la mayoría no

presenta las características adecuadas para analizar la asociación entre mortalidad y consumo de alcohol, y se observa en su conjunto un grado elevado de heterogeneidad. Esto deja la puerta abierta al debate acerca de si convendría realizar un ensayo clínico controlado y aleatorizado para evaluar el efecto del consumo de alcohol a bajas dosis, teniendo en cuenta que esto puede aportar en forma más confiable la asociación. Algunas otras limitaciones de este estudio para la aplicación de sus resultados en la práctica diaria es la falta de ajustes por tipo de bebida, dado que hay teorías sobre los beneficios de las sustancias antioxidantes del vino tinto que no pueden ser evaluadas en este análisis. Otra limitación es que la población analizada es principalmente caucásica y asiática, y no podemos decir con seguridad si los resultados son extrapolables a nuestra población. Por último se debe tener en cuenta que la asociación entre el consumo de alcohol y la morbilidad no fue medida.

Conclusiones del comentador En base a la evidencia actual con la que contamos no estamos en condiciones de recomendar el consumo de alcohol a los pacientes, aun en bajas dosis.

Nahuel A. Orcaizaguirre. [ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. nahuel.orcaizaguirre@hospitalitaliano. org.ar ] Orcaizaguirre NA. Independientemente de la cantidad, el alcohol no reduce la mortalidad. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):19. Comentado de: Stockwell T, y col. Do “moderate” drinkers have reduced mortality risk? A systematic review and meta-analysis of alcohol consumption and all-cause mortality. Journal of Studies on Alcohol and Drugs, 2016;77(2):185-198. PMID: 26997174.

Referencias bibliográficas

1. Ronksley PE, y col. Association of alcohol consumption with selected cardiovascular disease outcomes: a systematic review and meta-analysis. Bmj, 2011, vol. 342, p. d671.

2- Ríos S. El vino como herramienta de prevención. La Nación, 19 de julio del 2009. (http://www.lanacion.com.ar/1152250-el-vino-como-herramienta-de-prevención).

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Comparación de la seguridad de distintas formas farmacéuticas de testosterona Comparative safety of testosterone dosage forms Layton JB y col. JAMA Intern Med. 2015;175(7):1187-1196.

Objetivos Comparar la seguridad cardiovascular de inyecciones, parches y geles de testosterona.

Diseño, lugar y pacientes Estudio de cohorte retrospectiva, basado en registros administrativos de la población de un seguro de salud comercial (2000 a 2012) y de Medicare (2007 a 2010) de los EE.UU., y de los registros de médicos generalistas del Reino Unido (2000 a 2012). Los participantes eran hombres (≥18 años) que iniciaron testosterona en parches, gel o inyecciones luego de 180 días de no usar ningún producto de testosterona.

Principales resultados y evaluaciones Se utilizaron registros médicos de pacientes hospitalizados o ambulatorios, diagnósticos, o reclamos por eventos cardiovasculares y cerebrovasculares incluyendo infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable, accidente cerebrovascular (ACV) y evento agudo compuesto (IAM, angina inestable o ACV); tromboembolismo venoso (TEV); mortalidad y todas las causas de hospitalización.

Resultados Se identificaron 544.115 sujetos que iniciaron testosterona en las tres bases de datos: 37,4% en forma de inyecciones, 6,9%

de parches, y 55,8% de gel. La mayoría de los hombres en la cohorte de Medicare iniciaron inyecciones (51,2%), la mayoría de la población del seguro comercial de los EE.UU. iniciaron gel (56,5%), y los sujetos del Reino Unido iniciaron en igual proporción inyecciones y gel (alrededor de 41%). En el análisis realizado, los pacientes que iniciaron inyecciones, en comparación de quienes iniciaron geles, tuvieron mayor riesgo de eventos cardiovasculares (por ejemplo, IAM, angina inestable y ACV; RR 1,26; IC95% 1,18 a 1,35), hospitalización (1,16; 1,13 a 1,19) y muerte (1,34; 1,15 a 1,56), pero no de desarrollar TEV (0,92; 0,76 a 1,11). Comparados con el gel, los parches no confirieron un aumento de riesgo de eventos cardiovasculares (1,10; 0,94 a 1,29), hospitalización (1,04; 1,00 a 1,08), muerte (1,02; 0,77 a 1,33), o TEV (1,08; 0,79 a 1,47).

Conclusiones Las inyecciones de testosterona se asociaron con un ma-yor riesgo de eventos cardiovasculares, hospitalizaciones y muertes en comparación con el uso de geles. Los parches y el gel tuvieron perfiles de riesgo similares. Sin embargo, este estudio no evaluó si los pacientes cumplían los criterios para el uso de la testosterona y no se evaluó la seguridad de testosterona entre los usuarios en comparación con no usuarios de esta droga.

Comentario La testosterona esta disponible en distintas formas farmacéuticas con distinto perfil farmacocinético: las inyecciones causan picos en los niveles séricos de testosterona, mientras que los geles y los parches producen un aumento menos pronunciado pero más sostenido. Esta publicación se enmarca en la discusión actual sobre el riesgo vascular asociado al reemplazo hormonal en hombres mayores con déficit de testosterona (indicación cada vez más frecuente en EE.UU.) y que ha motivado un alerta de la FDA1,2. El principal hallazgo de este trabajo es un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en hombres que reciben inyecciones en relación a los que reciben gel durante un año en tres cohortes distintas de pacientes. Encuentran además que no hay diferencia en la ocurrencia de tromboembolismo venoso entre las distintas formas de administración. Los autores proponen que el mayor riesgo con la forma inyectables puede deberse a los niveles suprafisiológicos de testosterona, que pueden verse habitualmente por el perfil farmacocinético de las inyecciones y que no se observan con las formas transdérmicas. Pero las mediciones de testosterona sérica intra-tratamiento se realizaron en menos del 40% de la población estudiada, mo-

tivo por el cual los autores no pueden confirmar esta hipótesis.

La principal fortaleza de este estudio fue su gran tamaño muestral. Se destacan como limitaciones: a) que no evaluó si los pacientes tenían criterios para la indicación de reemplazo hormonal (una buena proporción de pacientes no tenían medición de testosterona en forma previa al reemplazo), y b) que no comparó la seguridad de la testosterona con pacientes que no reciben esta droga.

Conclusiones del comentador Las fortalezas y limitaciones de este estudio reafirman lo sugerido por las guías internacionales que aconsejan el tratamiento de reemplazo solo en pacientes con síntomas clínicos de hipoandrogenismo, que presenten testosterona baja confirmada y habiendo descartado causas secundarias de hipogonadismo.

Podríamos agregar a partir de este estudio (y hasta clarificar si existe mayor riesgo de eventos vasculares en pacientes añosos reemplazados con testosterona), que probablemente en la población más vulnerable, sea preferible la utilización de formas transdérmicas.

Pablo Knoblovits [ Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear, Sección Andrología, e Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires. pablo.knoblovits@hiba.org.ar]

Knoblovits P. Comparación de la seguridad de distintas formas farmacéuticas de testosterona. Evid Actual Pract Ambul 2017;20(1):20. Comentado de: Layton JB, y col. Comparative Safety of Testosterone Dosage Forms. JAMA Intern Med. 2015;175(7):1187-96. PMID:25962056.

Referencias bibliográficas

1. Basaria S, y col. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010; 363(2):109-22.

2. Shores MM y col. Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(6):2050-8.

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volumen 20 nro. 1

Revisión Sistemática

El tratamiento antihipertensivo podría aumentar el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes y presión arterial sistólica menor de 140 mmHg

Antihypertensive treatment could increase cardiovascular risk in diabetics with a systolic blood pressure is less than 140 mmHg Brunström M y col. BMJ 2016;352:i717.

Objetivos Determinar el efecto del tratamiento antihipertensivo sobre la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en sujetos con diabetes, a diferentes niveles de presión arterial (PA).

Fuentes de datos Se realizó una búsqueda en las bases de datos CENTRAL, MEDLINE, EMBASE y BIOSIS. Selección de estudios Para ser elegibles, los estudios debían tener un seguimiento de al menos 12 meses e incluir 100 o más individuos con diabetes mellitus. Los ensayos debían comparar cualquier antihipertensivo contra placebo, dos antihipertensivos cualquiera vs. uno, o cualquier meta de PA vs. otra. Se excluyeron estudios estrictamente comparativos, que evaluaran un agente vs. otro, así como estudios con intervenciones combinadas.

infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal terminal. Se evaluó el riesgo de sesgo utilizando la herramienta Cochrane para riesgo de sesgo para ensayos clínicos aleatorizados. Los dos autores del estudio extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo en forma independiente, resolviendo las diferencias a través de la re-evaluación de los datos originales y la discusión. Se calcularon los riesgos relativos para cada punto final de cada ensayo clínico y se sintetizaron los resultados usando un modelo de meta-análisis de efectos aleatorios.

Resultados Principales Se incluyeron en este meta-análisis 49 ensayos clínicos aleatorizados, con un total de 73.738 participantes. El tratamiento antihipertensivo redujo el riesgo de mortalidad por cualquier causa, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, ACV e insuficiencia renal terminal, si la PA sistólica basal era mayor de 150 mmHg. Si la PA sistólica basal se encontraba entre 140 y 150 mmHg, el tratamiento adicional redujo el riesgo de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Sin embargo, si la PA sistólica basal era menor de 140 Extracción de datos mmHg, el tratamiento antihipertensivo aumentó el riesgo de mortalidad Los puntos finales de interés pre-especificados fueron: mortalidad cardiovascular, con una tendencia hacia el incremento de mortalidad por por cualquier causa, mortalidad cardiovascular y no cardiovascular, cualquier causa (Ver Tabla 1).

Tabla 1. Efecto del tratamiento antihipertensivo sobre el riesgo relativo de mortalidad y enfermedad cardiovascular.

RR (IC95%) Mortalidad total

Mortalidad cardiovascular

IAM

ACV

IC

IRT

0,89 (0,80 a 0,99) 0,75 (0,57 a 0,99) 0,74 (0,63 a 0,87) 0,77 (0,65 a 0,91) 0,73 (0,53 a 1,01) 0,82 (0,71 a 0,94) >150 mmHg 0,87 (0,71 a 1,05) 0,84 (0,76 a 0,93) 0,92 (0,83 a 1,01) 0,80 (0,66 a 0,97) 0,91 (0,74 a 1,12) 140 a 150 mmHg 0,87 (0,78 a 0,98) 1,05 (0,95 a 1,16) 1,15 (1 a 1,32) 1,00 (0,87 a 1,15) 0,81 (0,53 a 1,22) 0,90 (0,79 a 1,02) 0,97 (0,80 a 1,17) <140 mmHg ACV=accidente cerebrovascular; IAM=infarto agudo de miocardio; IC=insuficiencia cardiaca; IC95%=intervalo de confianza del 95%; IRT=insuficiencia renal terminal; PAS=presión arterial sistólica; RR=riesgo relativo.

Conclusiones El tratamiento antihipertensivo reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en individuos con diabetes mellitus y una PA sistólica mayor de 140 mmHg. Si la PA sistólica es menor de 140 mmHg, el tratamiento adicional se asocia con un incremento del riesgo de mortali-

dad cardiovascular, sin observarse beneficio.

Fuente de financiamiento/conflicto de interés de los autores: El estudio fue financiado por el Consejo estatal de Vasterbotten. Los autores declaran que no existieron conflictos de interés.

Comentario Durante mucho tiempo se ha debatido cuáles son las metas de PA que deberían perseguirse en diabéticos. Hasta hace algunos años, se proponía que éstas debían ser más estrictas que en la población general, por debajo de 130/80 mmHg1. Posteriormente, esta recomendación fue revisada sobre la base de la escasa evidencia que la sustentaba, estableciéndose la recomendación actual de meta de PA menor de 140/85 a 90 mmHg2. En el presente meta-análisis se retoma esta cuestión, y sus conclusiones parecerían apoyar las recomendaciones actuales. Sin embargo, la lectura crítica del trabajo debe advertirnos sobre ciertas cuestiones importantes: 1) este metaanálisis no es un estudio diseñado para establecer umbrales de PA en diabéticos, de hecho, la mayoría de los estudios incluidos compararon diferentes tratamientos, por lo que el efecto aquí observado podría ser en realidad reflejo de las diferencias entre las intervenciones evaluadas; 2) si bien desde el título del trabajo se refieren a diabéticos en general, no todos los pacientes incluidos tenían diabetes y dentro de los que sí tenían ese diagnóstico, todos eran tipo 2, medicados con antihipertensivos, por lo que no pueden extrapolarse

los datos a otros pacientes con diabetes, como los tipo 1; 3) los estudios incluidos eran muy heterogéneos en cuanto al antecedente de enfermedad cardiovascular previa, y desconocemos el tiempo de evolución de la diabetes, así como la concomitancia de fenómenos hipotensivos asociados a disautonomía, como la hipotensión ortostática y la hipotensión postprandial, ambos ligados con mayor morbi-mortalidad cardiovascular3,4 y que pudieron haber influido en los resultados.

Conclusiones del comentador.

Si bien la evidencia actual no parece sustentar un tratamiento de la hipertensión con metas mucho más exigentes en pacientes con diabetes que en la población general, es fundamental evaluar cada caso en particular: no es lo mismo –y no responderán de igual manera al tratamiento- un paciente joven, con mucha expectativa de vida y buena tolerancia a la medicación, que un paciente anciano frágil con diabetes, con mucho tiempo de evolución de la enfermedad en el que probablemente coexistan fenómenos hipotensivos disautonómicos.

Jessica Barochiner [ Sección Hipertensión Arterial, Servicio de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires. jessica.barochiner@hospitalitaliano.org.ar ] Barochiner J. El tratamiento antihipertensivo podría aumentar el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes y presión arterial sistólica menor de 140 mmhg. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):21. Comentado de: Brunström M y col. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ 2016; 352:i717. PMID: 26920333.

Referencias bibliográficas

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4. Fisher AA, y col. Postprandial hypotension predicts all-cause mortality in older, low-level care residents. J Am Geriatr Soc. 2005;53(8):1313-20.

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Ensayos clínicos por conglomerados (clusters) Cluster clinical trials Gastón Perman §

Resumen Un ensayo clínico aleatorizado por conglomerados se da cuando se aleatorizan grupos (clusters) de individuos a las distintas ramas. Puede ser la única o mejor opción de diseño ante determinadas circunstancias: si hay un claro agrupamiento (biológico o funcional) en donde algunos individuos de análisis son más parecidos entre sí que otros; si las intervenciones a evaluar se realizan a nivel del conglomerado; cuando hay riesgo de contaminación; o por practicidad, costos o conveniencia. Entre los problemas más importantes que conllevan se encuentran posibles sesgos (especialmente cuando el reclutamiento de los individuos se realiza luego de la aleatorización, o no existe ceguera), así como mayor complejidad en el diseño y análisis. Asimismo, si no se tienen en cuenta la agrupación de individuos por conglomerados para el cálculo del tamaño muestral o del análisis de los datos, se podrían obtener resultados incorrectos. Estos estudios deben explicitar, además de lo habitualmente reportado: por qué se decidió realizar un diseño por conglomerados; si los objetivos, intervenciones y puntos finales a evaluar apuntan a nivel del conglomerado, individual, o ambos; describir los criterios de inclusión a nivel del conglomerado e individual; mostrar cómo se hicieron el cálculo del tamaño muestral y los análisis considerando los conglomerados; aclarar si los pacientes, profesionales actuantes e investigadores estaban ciegos a las ramas de investigación; y discutir la generalizabilidad de los resultados, entre otros. Si bien tienen mayor complejidad, estos estudios son cada vez más frecuentes. Es un diseño muy útil si está bien desarrollado y es importante conocer sus particularidades.

Abstract We perform a cluster randomized controlled trial when we randomize groups (or clusters) of individuals (whether humans, cells, or clinics) to different study arms, and not simply individuals. It can be the only or best study design option in certain circumstances: if there is a clear grouping, when some subjects of analysis are more similar among them than the rest; if interventions to be evaluated are made at cluster level; when there is risk of “contamination” or cross-over; or because of practicality, costs or convenience according to researchers judgment. Cluster trials are associated with important issues: risk of bias (especially when individuals recruitment is made after randomization, or if there was no blinding); and the need of more complex design and analysis. If we do not take clusters into account in the sample size estimation and data analysis, we could get misleading results.

When reporting these studies, researchers should make explicit (in addition to standard reporting requirements): the rationale for a cluster design; if the objectives, interventions and endpoints are for clusters, individuals or both; the inclusion criteria for clusters and individuals; how they did sample size estimations and data analysis considering cluster design; if patients, health care professionals and researchers were blind; and if results can be generalized. Even though cluster randomized controlled trials are more complex, these studies are increasingly common. It is a very useful design, if correctly done. And it is important to understand its main characteristics.

Palabras clave: métodos epidemiológicos, análisis por clusters, diseño de estudios, ensayo clínico aleatorizado por clusters.

Key words: epidemiologic methods, cluster analysis, research design, randomized controlled trial.

Perman G. Ensayos clínicos por conglomerados (clusters). Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):22-25.

Introducción Cada tanto, cuando leemos o escuchamos sobre un trabajo científico, aparece el conceptos de “ensayo clínico por conglomerados” (en inglés clusters), que en este artículo usaremos como sinónimos. Y en estos casos, muchos de nosotros no terminamos de entender bien qué significa esto, ni por qué se hizo, ni qué tenemos que tener en cuenta a la hora de interpretarlo.

En síntesis: ¿en qué se diferencia un ensayo clínico aleatorizado simple de uno por conglomerados? En este artículo repasaremos los conceptos más importantes relacionados con este tipo de diseño, lo que nos permitirá evaluar la calidad de un estudio con estas características, y determinar si los resultados que comunica son confiables. ¿Qué es un estudio por conglomerados?

Un ensayo clínico aleatorizado por conglomerados es un ensayo clínico en el que, en vez ser asignados en forma aleatoria los individuos observados -como en un ensayo clínico tradicional-, son asignados grupos (conglomerados) de individuos a las distintas ramas de intervención, también en forma aleatoria. El término conglomerado hace referencia a un agrupamiento de algo. Los conglomerados -o conjuntos o agrupamientos- pueden darse en §

distintos niveles, desde, por ejemplo células, hasta servicios de un sistema de salud.

Por ejemplo, ¿cuándo habría que pensar en que pueden existir conglomerados a nivel celular? La clave es pensar en si las mínimas unidades de observación en la investigación (en este caso las células) son todas diferentes entre sí o, por el contrario, si existe mayor semejanza entre algunas de ellas respecto de otras. Por ejemplo, si se pueden generar grupos o conglomerados en donde las unidades (en este caso células) que los integran se parecen más entre ellas que a las unidades de otros conglomerados.

Podemos pensar, por ejemplo, en los estudios de fertilidad que estudian la respuesta de ovocitos (óvulos) ante distintas técnicas reproductivas. Si el investigador trabaja con una muestra de 100 ovocitos, no es lo mismo obtener un ovocito de 100 mujeres, que diez ovocitos de diez mujeres. Si bien en este último caso, también tendremos un total de 100 ovocitos, los diez ovocitos de cada una de las mujeres serán más parecidos entre sí, que respecto de los ovocitos de las otras mujeres (ya que en la práctica serían como “hermanos” o “medio-hermanos”). Dicho de otra forma, las unidades observadas no son completamente independientes, y veremos luego las implicancias de esta falta de “independencia” entre los individuos o unidades de análisis.

Analizando este ejemplo desde el concepto de los conglomera-

Programas Médicos del Plan de Salud del Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA), Servicio de Clínica Médica del HIBA. Instituto Universitario del HIBA. gaston.perman@

hospitalitaliano.org.ar

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Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2017 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 20 nro. 1

dos, podemos decir que el agrupamiento natural se da al nivel de la mujer. Por lo tanto, las mujeres conformarán los distintos conglomerados que se recluten para un estudio, y ellas serán asignadas aleatoriamente a las diferentes ramas o intervenciones. Los ovocitos, miembros de cada uno de los conglomerados (mujeres) serán las unidades de observación y análisis del estudio. En síntesis, las diez mujeres serán aleatorizadas a, por ejemplo, dos ramas terapéuticas, cinco en cada una. Pero lo que será analizado serán los resultados en los 100 ovocitos.

Lo que habrá que tener en cuenta es esta dependencia de las unidades de observación (ovocitos) respecto de los conglomerados, que los agrupan violando de alguna manera la asunción de independencia que se espera que tengan las diferentes observaciones en la mayoría de las pruebas estadísticas utilizadas en los ensayos clínicos habituales con aleatorización por individuo (no por conglomerado).

Ahora bien, ¿dónde puede haber conglomerados en nuestra práctica clínica habitual? Precisamente, en la práctica que cada uno realiza en su lugar de trabajo. Es por eso que este tipo de diseño es muy usado para la evaluación de los Servicios de Salud.

Pensemos en las diferencias que suele haber entre nuestros pacientes y los de otro colega. Es posible que algún profesional, ante la queja de sus pacientes sobre dolor abdominal, les pida enseguida una ecografía. Y otro profesional, no lo haga inicialmente. Si bien podemos usar nuestro juicio clínico y decidir a qué paciente le pediremos una ecografía y a cuál no, en general todos nuestros pacientes con dolor abdominal serán estudiados de una forma más parecida entre sí que los pacientes con mismas características que consultan a otro profesional. Por lo tanto, aquí también se puede ver un agrupamiento en torno al profesional tratante (conglomerados).

En un ensayo clínico que busque evaluar el rédito diagnóstico de la ecografía para el manejo inicial del dolor abdominal serán asignados aleatoriamente los profesionales (conglomerados) a las distintas ramas, por ejemplo, cuidados usuales de acuerdo al profesional tratante o bien, cuidados usuales más ecografía, como parte de una protocolización de una primera consulta de dolor abdominal.

Los pacientes serán los miembros de cada conglomerado. Todos los pacientes del mismo conglomerado recibirán la misma intervención a la que hayan sido asignados en forma aleatoria y serán las unidades de observación que serán analizadas para evaluar los resultados, teniendo en cuenta su dependencia al conglomerado de pacientes asignado (los tratados por el mismo médico).

Vale destacar que también puede observarse un agrupamiento por conglomerados a nivel de lo que cada clínica, sanatorio u hospital hace puertas adentro, cuando se lo compara con lo que se realiza en otras instituciones, por ejemplo respecto de las tasas de realización de rastreo de cáncer de cérvix o de colon. Por ejemplo, con el objetivo de poner a prueba la eficacia de una nueva estrategia de rastreo de cáncer de cérvix o colon pueden ser asignados en forma aleatoria todos los miembros (profesionales de salud y/o pacientes) de ese conglomerados (hospital), lo que hará que sean sometidos a al mismo proceso al que fue aleatorizado el conglomerado. ¿Cuándo es importante realizar un ensayo por conglomerados?

Como veremos más adelante, los diseños por conglomerados son más difíciles de diseñar y analizar, con sus consiguientes riesgos para la validez de sus resultados. Sin embargo, hay situaciones en las que realizar un diseño por conglomerados es Enero / Marzo 2017

la única opción posible. Y otras, en las que es una opción más conveniente para ese contexto en particular. Veamos ahora un resumen conceptual y simplificado de los motivos más importantes para adoptar este tipo de diseño1.

En algunas situaciones, hay un claro agrupamiento (biológico o de otro tipo) de los individuos a ser analizados. Como mencionamos previamente, hay estudios de fertilidad que pretenden comparar intervenciones entre dos “poblaciones” de ovocitos. Pero si varios de ellos provienen de una misma mujer, este agrupamiento de ovocitos “medio-hermanos” debe ser tenido en cuenta como un conglomerado.

Otro caso pueden ser las intervenciones que se realizan a nivel del propio conglomerado. Por ejemplo, actividades de capacitación a profesionales, o bien cambios de procesos o de tecnologías utilizadas en determinados centros de salud. En este tipo de estudios es impracticable realizar una asignación aleatoria a nivel individual (p. ej. profesionales de la salud), ya que por definición, todos -los de ese centro de salud- estarán expuestos o no a la intervención en cuestión. Por lo tanto, lo que será asignado en forma aleatoria a recibir o no la intervención en estudio será cada uno de los centros de salud (conglomerados de profesionales de la salud).

Otro motivo para utilizar un diseño por conglomerados tiene que ver con la “contaminación”. Esta se refiere a las situaciones en las que son asignadas en forma aleatoria dos intervenciones y las personas terminan cruzándose de rama (de tratamiento aleatorizado) por haberse “contaminado”, de alguna forma, con la otra rama. Por ejemplo, nuestro equipo de trabajo realizó un ensayo clínico que comparó la mejora del control de la glucemia, de la tensión arterial sistólica y del nivel de colesterol de baja densidad (LDL) en personas con diabetes y daño de órgano blanco. La asignación aleatoria de las intervenciones fue a nivel de médico de cabecera (conglomerado) y no a nivel de cada paciente en forma individual, dado que las intervenciones de la rama “intervención activa” fueron de múltiples componentes y fueron realizadas tanto a nivel del médico como de cada uno de sus pacientes2. Ahora bien, si hubiéramos realizado la asignación aleatoria a nivel de cada uno de sus pacientes, habría ocurrido que un mismo profesional habría tenido a la vez, pacientes en la rama intervención como en la rama control, lo que habría generado un alto riesgo de contaminación.

Dicho de otra forma, en las intervenciones dirigidas al médico, ¿es posible decirle que cambie una práctica sólo ante algunos de sus pacientes y no ante todos? Poco factible, ¿no?. Además, los pacientes suelen conversar en la sala de espera, y en general los de un mismo médico se sientan cerca (del consultorio donde atiende). Es posible que allí uno le cuente al otro sobre las intervenciones diferentes que está recibiendo y el que esté en el grupo control (cuidado habitual) quiera cambiarse de rama, o viceversa. Por lo tanto, cuando hay riesgo de contaminación, ya sea a nivel del conglomerado y/o de los individuos de observación, el diseño de asignación aleatoria por conglomerados puede ser mejor que el de asignación individual.

Por último, tenemos otros motivos en los que, por practicidad, por costos o por conveniencia los investigadores pueden preferir realizar un diseño por conglomerados luego de haber evaluado sus ventajas en función de las complejidades que implica la realización de este tipo de estudios.

Posibles problemas asociados a los diseños por conglomerados Como mencionamos previamente, un ensayo por conglomerados es, en general, más difícil de diseñar y analizar que un estudio aleatorizado simple. Por eso, cuando leemos un trabajo en el que la asignación aleatoria fue realizada por conglomerados, Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria

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hay algunos puntos específicos en los que deberíamos prestar especial atención. Ver cuadro 1.

Sesgos de selección El primero y quizás más importante: un diseño aleatorizado por conglomerados podría estar más expuesto a sesgos que un diseño con asignación aleatoria simple. Esto podría suceder si los pacientes son detectados y reclutados luego de la aleatorización a nivel de los conglomerados. En este caso, si la asignación aleatoria es realizada a nivel de clínicas (conglomerados) a una intervención u otra, y las unidades de análisis de cada una de ellas -profesionales o pacientes, según las intervenciones evaluadas- saben qué rama les tocará integrar antes de firmar el consentimiento informado -toda la clínica donde trabajan o acuden habrá sido elegida en forma aleatorizada de antemano-, podría conducir a que los individuos que participen (o que rechacen la intervención) tengan características diferentes a las de los individuos atendidos en clínicas asignadas aleatoriamente a la otra rama. Estas características diferenciales constituyen sesgos de selección.

Si a esto le sumamos que a muchos estudios por conglomerados, por la complejidad de sus intervenciones, se les hace imposible o muy difícil mantener un doble ciego, el riesgo de que se cuelen sesgos de selección es alto. Esto podría significar un grave problema para la validez interna del estudio.

Aspectos éticos También es importante considerar si era necesaria la solicitud de consentimiento informado a nivel del paciente/sujeto de observación para evitar que haya existido un avasallamiento de sus derechos y para evaluar qué consideraciones tuvieron los investigadores para evitarlos.

Ausencia de independencia entre las observaciones Respecto de temas estadísticos relacionados con estudios por conglomerados debemos tener en cuenta que, en general, las pruebas estadísticas utilizadas para el análisis de los resultados de ensayos clínicos asumen independencia entre sí de los sujetos observados. Y cuando estos sujetos no son completamente independientes entre sí, hay que considerarlo en el análisis.

Volviendo al primer ejemplo de los ovocitos de una misma mujer, estos comparten carga genética, lo que los hace más parecidos entre sí que entre ovocitos de mujeres diferentes. Cuando uno realiza pruebas estadísticas para evaluar una hipótesis de investigación, no es lo mismo la información que aportan unidades de análisis independientes, que la que aportan las que tienen algún tipo de dependencia o correlación estadística entre ellas. En este último caso, el aporte que realizan es menor, por lo que el poder para determinar si existe una diferencia real, en el caso de que esta verdaderamente exista, será menor. ¿Qué pasa si no tenemos en cuenta esta dependencia? Cuando comparemos algún atributo, los resultados que obtendremos serán artificialmente mayores que los reales. La famosa “p” que arrojen las pruebas estadísticas que no consideren la dependencia por conglomerados será más pequeña (mayor probabilidad de significancia estadística) que lo que debería y, por lo tanto, también los intervalos de confianza serán más estrechos. En síntesis, podemos llegar a concluir (erróneamente) que la diferencia que estamos analizando es estadísticamente significativa cuando en realidad podría no serlo. Las implicancias podrían ser muy negativas, si por ejemplo, al concluir equivocadamente que un tratamiento es efectivo, este se instaura como la práctica habitual. Imagínense las consecuencias, tanto en tiempo y recursos desperdiciados, como en falsas expectativas.

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La otra cara de la moneda de este concepto de datos no completamente independientes es que un estudio en el que existen conglomerados tiene en realidad menor poder para demostrar diferencias que lo que tendríamos con un ensayo clínico aleatorizado simple de igual tamaño muestral a nivel individual. Por ende, esto debería ser tenido en cuenta por los investigadores “inflando” o aumentando el tamaño muestral para compensar este menor poder para detectar una eventual diferencia. En otras palabras, al ser los estudios que continenen conglomerados más ineficientes estadísticamente para demostrar diferencias, el tamaño muestral debe ser mayor al de un estudio similar que no contiene conglomerados. Lo que se hace es aumentar el tamaño muestral calculado por los métodos habituales por un factor, que se estima a partir del coeficiente de correlación intraconglomerados (en inglés intra cluster correlation coefficient: ICC). Es importante que el valor de este ICC (o algún coeficiente equivalente) se mencione explícitamente en el reporte de la investigación, tanto el que había sido estimado para calcular el cálculo del tamaño muestral (sección “Métodos”), como el verdadero valor obtenido en la investigación en cuestión (sección “Resultados”) ya que el reporte de su valor será de mucha utilidad a otros investigadores que deseen diseñar estudios similares, para tomarlo como referencia de sus propias estimaciones de tamaño muestral. ¿Qué aspectos clave debemos tener en cuenta a la hora de leer un estudio por conglomerados?

Cada vez que leemos un ensayo clínico, una forma simple y práctica de orientarnos sobre qué aspectos importantes considerar, es tener en cuenta la declaración CONSORT3. Su objetivo principal es mejorar el reporte y la transparencia de este tipo de estudios. Además, indirectamente nos da pistas sobre la calidad del estudio. Esta declaración es algo que vale la pena leer y considerar para todos los ensayos clínicos.

En la misma línea, como vimos que los estudios por conglomerados tienen características diferenciales respecto de un ensayo clínico tradicional, hay una extensión de la declaración CONSORT que se refiere a este tipo especial de estudios4.

Presentaremos aquí los puntos más importantes que, desde la perspectiva de un lector cuyo trabajo principal es la atención médica, deberíamos buscar en un artículo que informe los resultados de un ensayo por conglomerados. Sin embargo, no debemos pasar por alto que el resto de los puntos en común para los ensayos clínicos tradicionales son también importantes, aun cuando aquí no los mencionemos.

En primer lugar, los autores deberían explicar por qué decidieron realizar un diseño por conglomerados. Como vimos, este tipo de estudios son siempre más complejos de diseñar y analizar y a veces, también de implementar. Además, están sujetos a mayor probabilidad de sesgos y de conflictos éticos. No obstante, no debemos olvidar que muchas veces la realización de un estudio por conglomerados es la mejor opción metodológica en determinados contextos.

También es importante que los autores hayan especificado si los objetivos, las intervenciones y los puntos finales evaluados apuntaron a nivel de los conglomerados, a nivel individual o a nivel de ambos; así como exigir que hayan descripto claramente tanto los criterios de inclusión a nivel de los conglomerados como a nivel individual.

El reporte del cálculo del tamaño muestral debe comunicar claramente las consideraciones realizadas para compensar el menor poder que tienen los ensayos por conglomerados, en el caso que aquel hubiera sido calculado como si las observaciones fueran

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independientes entre sí.

Los autores también deben aclarar si los pacientes, los profesionales actuantes y los investigadores estaban ciegos a las ramas de investigación. Si no fue así, es importante que hayan justificado por qué no fue posible mantener el ciego. Muchas veces esto es muy difícil de lograr en estudios que evalúan servicios de salud. Por el contrario, en los estudios que evalúan fármacos por vía oral, la falta de ciego es difícil de tolerar.

Respecto del análisis de los datos, los autores tienen que haber descripto explícitamente como abordaron estadísticamente la dependencia por conglomerados. También, deberían comunicar (idealmente, mediante un diagrama de flujo), cuántos individuos y conglomerados eran elegibles, cuántos fueron reclutados y aleatorizados, cuantos recibieron efectivamente la intervención planificada, y cuántos fueron analizados respecto del o los resultados principales (análisis por intención de tratar).

Es importante describir no sólo las características de los individuos que fueron observados, sino también de los conglomerados que los incluyeron -por ejemplo, cuáles fueron sus diferencias-; e incluir una tabla basal con los datos a nivel individual y a nivel de los conglomerados, según corresponda.

También es importante que los autores hayan comunicado los resultados primarios y los secundarios para cada grupo, tanto a nivel individual como a nivel de los conglomerados, según corresponda, así como un coeficiente de correlación intra conglomerado (en inglés intra-cluster correlation coefficient: ICC) para cada resultado primario reportado. Este ICC sirve tanto como medida de variabilidad de los datos entre los diferentes conglomerados, como así también y como ya mencionamos, para que otros investigadores puedan realizar mejores estimaciones del tamaño muestral de futuros estudios con diseños semejantes.

Finalmente, es importante discutir la generalizabilidad de los resultados. Esto es especialmente importante cuando se evalúan

cuestiones no farmacológicas, como procedimientos o servicios de salud, dado que puede haber enormes diferencias entre las características de los conglomerados (por ejemplo hospitales) y los individuos (por ejemplo pacientes o profesionales de la salud) del estudio de investigación en comparación con los de la “vida real”.

Recordemos que en este artículo solo hemos mencionado aquellos aspectos clave que tendrían que figurar en el reporte de un estudio por conglomerados, que difieren de las recomendaciones generales de la declaración CONSORT5. Sin embargo, el resto de los puntos comunes a todos los ensayos clínicos son igualmente importantes.

Conclusión Los ensayos clínicos aleatorizados por conglomerados son cada vez más frecuentes. Permiten evaluar algunas intervenciones que no podrían ser evaluadas de otra forma, o que darían lugar a problemas de validez. Por lo tanto, son un diseño muy útil si son bien utilizados.

Sin embargo, no están exentos de problemas. Entre los más importantes y comunes se encuentran los posibles sesgos de selección (especialmente cuando el reclutamiento de los individuos se realiza luego de la aleatorización), así como una mayor complejidad en el diseño y el análisis. Si no se tienen en cuenta los conglomerados para el cálculo del tamaño muestral o del análisis de los datos, se podrían subestimar o sobreestimar los resultados.

Es importante que todos conozcamos estas particularidades a la hora de juzgar la validez interna de estos estudios que leamos, prestando atención además a su grado de gene-ralizabilidad.

Recibido 30/12/2016 y aceptado el 20/05/2017

Referencias

1. Eldridge S y col. A practical guide to cluster randomised trials in health services research. 2012. Wiley. Cornwall.

2. Perman G. Effectiveness of a High-risk Diabetic Patients Program.Clinicaltrials.gov NCT01051245.

3. Moher D y col. CONSORT 2010 Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. BMJ. 2010;340,c869.

4. Campbell M y col. for the CONSORT Group. Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials. BMJ. 2012 Sep 4;345:e5661.

5. Cobos Carbó A y col. Declaración CONSORT 2010: actualización de la lista de comprobaciónn para informar ensayos clínicos aleatorizados de grupos paralelos. Med Clin (Barc). 2011;137(5):213–215.

Gentileza: Foto y plegados de Claris Viviano (www.origamialalma.com)

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Evidencia orientada al paciente: Tratamiento de fracturas desplazadas de húmero proximal en adultos Treatment of displaced fractures of the proximal humerus in adults Paula Riganti*

Resumen El tratamiento de fracturas desplazadas de húmero proximal puede realizarse de manera conservadora o quirúrgica. A partir de una viñeta clínica en la cual una señora adulta mayor tiene una fractura de húmero proximal por una caída de su propia altura se realizó una búsqueda bibliográfica que identificó una revisión sistemática Cochrane que compara ambas alternativas de tratamiento. Los resultados clínicos que resume esta revisión indican que el tratamiento quirúrgico no sería superior al tratamiento conservador y se asociaría a un número mayor de procedimientos quirúrgicos adicionales.

Abstract The treatment of displaced fracture of the proximal humerus can be managed surgically or conservatively. From a clinical vignette in which an elderly woman suffers a proximal fracture of the humerus due to a fall from her own height, a bibliographic search was run and identified a Cochrane systematic review which compared both treatment options. The clinical results summarized in this review indicated that surgical treatment would not be superior to conservative management. Furthermore, surgical treatment would be associated with a greater number of additional surgical procedures.

Riganti P. Tratamiento de fracturas desplazadas de húmero proximal en adultos. Evid Act Pract Ambul. 2017;20(1):26-27.

Caso clínico Concurre a la consulta una paciente de 70 años que le comenta que hace una semana sufrió una caída por tropiezo en la calle y sufrió una fractura del húmero proximal. Actualmente se encuentra con un cabestrillo. Consultó con un traumatólogo que le comentó que la fractura podría resolverse con una cirugía. Ella está preocupada porque vive sola, maneja su propio auto, es autoválida y no quiere perder funcionalidad, pero por otro lado le tiene miedo a la cirugía. Le gustaría saber cuál es la alternativa más conveniente en su situación.

Pregunta que generó el caso ¿En pacientes mayores de 65 años con fractura de húmero proximal es preferible el tratamiento quirúrgico al tratamiento conservador en cuanto a resultados clínicos?

Estrategia de búsqueda Se realizó una búsqueda en Pubmed utilizando los siguientes términos MeSH: ((((“Adult”[Mesh] OR “Frail Elderly”[Mesh]) AND “Shoulder Fractures”[Mesh]) AND “Surgical Procedures, Operative”[Mesh]) AND “therapy” [Subheading]) AND “Outcome Assessment (Health Care)”[Mesh]. Luego se seleccionó una revisión Cochrane de 2015 que se consideró pertinente para responder a la pregunta.

Algunas consideraciones sobre las fracturas proximales de húmero Las fracturas de húmero proximal ocurren principalmente en las personas mayores, ocupando el tercer lugar en frecuencia, luego de la fractura de cadera y de radio distal. Son más frecuentes en mujeres y los principales factores de riesgo son las caídas a repetición y la disminución de la densidad ósea1. Este tipo de fractura genera gran morbilidad afectando las actividades de la vida diaria2. Aproximadamente la mitad de estas facturas son desplazadas (51%) y la mayoría tienen compromiso del cuello quirúrgico (77%)3. Generalmente las fracturas abiertas o muy desplazadas, en pacientes sin comorbilidades tienen indicación de cirugía y las no desplazadas o las más complejas en pacientes no candidatos a cirugía se tratan de manera conservadora. La mayoría de las recomendaciones del tratamiento se basan en la opinión de expertos y de estudios con bajo poder *

estadístico4.

Resumen de la evidencia seleccionada Handoll HH, Brorson S. Interventions for treating proximal humeral fractures in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 11;(11):CD000434.

Esta revisión sistemática Cochrane del año 2015 evalúa las intervenciones para el tratamiento de las fracturas de húmero proximal en adultos. El objetivo de esta revisión es comparar diferentes tratamientos para las fracturas de húmero proximal: manejo conservador, diferentes métodos quirúrgicos y diferentes métodos de rehabilitación luego del tratamiento quirúrgico. Los resultados clínicos evaluados fueron la funcionalidad del hombro referida por el paciente con escalas validadas (por ejemplo, DASH, ASES, SST, OSS)**, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida (medidas con las escalas EuroQol, Short-Form 36 y Short-Form 12) y los eventos adversos serios (muerte, infección profunda, necrosis avascular, síndrome de dolor regional complejo) o la necesidad de cirugías suplementarias.

Características de los estudios incluidos en la revisión sistemática Se evaluaron 31 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 1.941 participantes. La mayoría eran mujeres mayores de 60 años. De éstos, ocho ensayos de características heterogéneas compararon el tratamiento quirúrgico con el conservador en 567 pacientes con fracturas desplazadas, de las cuales 73% eran de tres o cuatro fragmentos según la clasificación de Neer*. El tratamiento quirúrgico (TQ) en estos ensayos consistía en la fijación interna (tres ensayos), la hemiartroplastia (tres ensayos) o la fijación externa (un ensayo). En uno de los estudios (ProFHER 2015, 250 pacientes)6 la elección de la cirugía quedaba a criterio del cirujano según su experiencia, siendo la mayoría fijaciones internas. El tratamiento conservador (TC) fue la inmovilización con cabestrillo en la mayoría de los casos.

Resultados principales de la revisión sistemática Los resultados principales se resumen en la tabla 1. El análisis combinado de los resultados funcionales de cinco ensayos de alta calidad luego de un año de seguimiento no demostró diferencias significativas entre los pacientes que recibieron TQ en comparación a TC. A los dos años de seguimiento tampoco se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en cuatro de los ensayos.

Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. paula.riganti@hospitalitaliano.org.ar

** Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand” (DASH), “American Shoulder and Elbow Surgeons” (ASES), “Simple Shoulder Test” (SST), “Oxford Shoulder Score” (OSS).

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Tabla 1. Resultados principales de la revisión sistemática.

Resultado Funcionalidad al año Calidad de vida a dos años (EuroQol) Calidad de vida a dos años (SF-36) Eventos adversos Mortalidad Cirugías suplementarias

Estimación (IC95%) DME 0,07 (-0,12 a 0,26) DM de 0.04 (0,01 a 0,08) DM 1.77 (-0,84 a 4,39) RR 1,3 (0,8 a 2,11) RR 1,4 (0,69 a 2,83) RR 2,06 (IC 1,18 a 3,6)

Valor de p

Dirección del resultado

Calidad

0,46 0,08 0,18 0,28 0,35 No disponible

Ninguno Cirugía (no clínicamente) Ninguno Ninguno Ninguno Mayor en tratamiento quirúrgico

Alta Moderada Moderada Moderada Moderada Moderada

DME: diferencia de medias estandarizada. DM: diferencia de medias. RR: riesgo relativo. IC95%: intervalo de confianza del 95%.

La calidad de vida medida a los dos años con la escala EuroQol en tres ensayos clínicos de moderada calidad mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor del TQ, pero no clínicamente relevante. Por otro lado, no se encontraron diferencias en la calidad de vida a dos años medida con la escala SF-12 en los componentes físicos y de salud mental.

Los eventos adversos y complicaciones sólo estaban disponibles en el ensayo ProFHER y tuvieron una tenencia a mayor incidencia en el grupo de TQ. Con respecto a la mortalidad, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. De las causas de muerte reportadas sólo una estuvo relacionada al tratamiento (tromboembolismo venoso en un paciente del grupo quirúrgico). En el grupo del TQ se realizaron más cirugías suplementarias.

Los autores de esta revisión concluyen que existe moderada a alta calidad de evidencia que el tratamiento quirúrgico de las fracturas desplazadas de húmero proximal con compromiso del cuello quirúrgico no obtiene mejores resultados clínicos que el tratamiento conservador luego de uno o dos años del evento y es más probable que se asocie a un mayor número de cirugías suplementarias.

Esta evidencia no incluye las fracturas en jóvenes, las fracturas de dos fragmentos tuberositarios, por trauma de alto impacto, o con dislocación articular.

Comentario Las intervenciones quirúrgicas de las fracturas de húmero proximal (sobretodo fijación interna y reemplazo de la cabeza humeral) se incrementaron en los últimos 20 años7, contribuyendo al aumento de los costos en salud de las fracturas del miembro superior8.

Esta revisión sistemática nos aporta buena calidad de evidencia en contra de esta tendencia, al presentar resultados de mortalidad y otros resultados clínicos basados en la opinión de los pacientes (funcionalidad, calidad de vida y actividades de la vida diaria).

Resulta pertinente destacar que en el estudio con mayor poder estadístico de esta revisión (ProFHER 2015) las intervenciones quirúrgicas eran realizadas por cirujanos expertos del Reino Unido. Los mismos elegían la técnica con la que estaban más familiarizados, lo que se asemeja a la práctica habitual y sería aplicable en otros países con una experiencia quirúrgica similar.

A su vez, en este estudio no se encontraron diferencias significativas en los resultados clínicos al ajustar por edad o tipo de fractura, dos características en las que se suele basar la elección del tratamiento.

Conclusiones En los pacientes con este tipo de fracturas se podría ofrecer tratamiento conservador esperando resultados clínicos similares a la cirugía y con menor probabilidad de requerir cirugías suplementarias. Al menos hasta el advenimiento de nuevas técnicas quirúrgicas que demuestren ser superiores con buena calidad de evidencia. Los datos presentados permitirían tomar una decisión informada junto a la paciente del caso.

Referencias

1. Chu SP y col. Risk factors for proximal humerus fracture. Am J Epidemiol. 2004;160(4):360.

2. Clement ND y col. The outcome of proximal humeral fractures in the elderly: predictors of mortality and function. Bone Joint J. 2014 Jul;96-B(7):970-7.

3. Court-Brown CM y col. The epidemiology of proximal humeral fractures. Acta Orthop Scand. 2001;72(4):365-371.

4. Twiss, Todd. “Nonoperative Treatment Of Proximal Humerus Fractures”. Lynn Crosby and Robert Neviaser. 1st ed., 2015. p.23-41.

5. Neer CS Displaced proximal humeral fractures. I. Classification and evaluation. J Bone Joint Surg Am. 1970;52(6):1077.

6. Handoll H y col. “Surgical vs Nonsurgical Treatment of Adults With Displaced Fractures of the Proximal Humerus. The PROFHER Randomized Clinical Trial”. JAMA. 2015;313(10):1037-1047.

7. Bell JE y col. Trends and variation in incidence, surgical treatment, and repeat surgery of proximal humeral fractures in the elderly. J Bone Joint Surg Am. 2011;93(2):121-131.

8. Polinder S y col. Trends in incidence and costs of injuries to the shoulder, arm and wrist in the Netherlands between 1986 and 2008. BMC Public Health. 2013;13(531):531.

* Las fracturas de un fragmento (I) no tienen fragmentos desplazados, las de dos fragmentos (II) tienen uno desplazado (>45° o más de 1 cm de su lugar anatómico), las de tres fragmentos (III) tienen dos desplazados y las de cuatro fragmentos (IV) tienen tres o más fragmentos desplazados con dislocación de la superficie articular. (Ref. 5)

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