Revista Evidencia Volumen 21 Nº 1 by Evidencia Actualización en la Práctica Ambulatoria

Volumen 21 Nº 1 - Enero / Marzo 2018

ISSN 1667-5703

Comentario Editorial [ I NDI CE ]....................................

Influencia de los lazos sociales en la salud de las personas

Artículo Especial Herramienta AMSTAR-2 para evaluación de revisiones sistemáticas ¿Por qué la mayoría de la investigación clínica no es útil?

Pronóstico Abordaje "paso a paso" para el manejo de lactantes febriles. Seguridad de la ampliación de los intervalos de detección en programas de rastreo cervical

Guía de práctica clínica Recomendaciones para el manejo de la gota

Terapéutica Actualización de la revisión de la medicación oral en diabetes tipo II Oxígeno suplementario en personas con enfermedad pulmonar obstrucitva crónica moderada Terapia cuádruple con bismuto durante diez días para erradicar el Helicobacter pylori Pobre efecto de los opioides para el tratamiento de la lumbalgia Los corticoides antenatales serían beneficiosos en prematuros de 23 a 24 semanas Tratamientos basados en incretinas y mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Asesoramiento individual y la terapia conductual grupal para dejar de fumar Eficacia de las intervenciones basadas en cuidados paliativos en pacientes y cuidadores

www.evidencia.org.ar www.fundacionmf.org.ar Enero / Marzo 2018

Fundación MF Palestina 1047 (C1182ADK) - Buenos Aires, Argentina

EVIDENCIA - Actualización en la Práctica Ambulatoria

EVIDENCIA - Actualizaciรณn en la Prรกctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2018 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 21 nro. 1

ISSN 1667-5703

EVIDENCIA

Actualización en la Práctica Ambulatoria

Buenos Aires, Argentina, Volumen 21, Número 1, Enero / Marzo 2018. Editor Agustín Ciapponi Directores Sergio Terrasa Valeria Vietto

Editorial Influencia de los lazos sociales en la salud de las personas Granero M., Volij C., Esteban S.,Terrasa S...........................................................................................2-3 Artículo Especial

Comité Editorial Iara Alonso, Yanina Avendaño, Carolina Carrara, Juan Victor Ariel Franco, Karin Kopitowski, Gastón Perman y Gabriel Villalón.

AMSTAR-2: herramienta de evaluación crítica de revisiones sistemáticas de estudios de intervenciones de salud Ciapponi A..........................................................................................................................................4-13 ¿Por qué la mayoría de la investigación clínica no es útil? Ioannidis JPA....................................................................................................................................14-19

Colaboradores editoriales Marcela Botargues Carlos Musso Residencia de Farmacia Hospitalaria del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Pronóstico

Secretaria Daiana Discioscia Gestión en Internet Pablo Jinich, Diego Terceiro y Clara Viviano Asesora en Bibliotecología Virginia Garrote

Esta publicación se encuentra indizada en la base LILACS (Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la Salud). http://www.bireme.br/ Agradecemos a la Biblioteca del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Abordaje “paso a paso” para el manejo de lactantes febriles Picolla C...........................................................................................................................................20-21 Seguridad de la ampliación de los intervalos de detección en programas de rastreo cervical con pruebas de alto riesgo para el virus del papiloma humano Musarella N......................................................................................................................................22-23 Guía de práctica clínica Recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo para el manejo de la gota Ruta S...............................................................................................................................................24-28 Terapéutica Se actualizó la revisión de la medicación oral en diabetes tipo II. ¿Qué cambió? Teste M.............................................................................................................................................29-30 El oxígeno suplementario no fue útil en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con desaturación moderada Dell´Era S..............................................................................................................................................31 La terapia cuádruple con bismuto durante diez días es la alternativa más eficaz para erradicar el Helicobacter pylori Agoff L...................................................................................................................................................32 Pobre efecto de los opioides para el tratamiento de la lumbalgia Orcaizaguirre NA...................................................................................................................................33 Los corticoides antenatales serían beneficiosos en prematuros de 23 a 24 semanas Botbol JA...............................................................................................................................................34 Tratamientos basados en incretinas y mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Pagotto V...............................................................................................................................................35 El asesoramiento individual y la terapia conductual grupal pueden ayudar a los fumadores a dejar de fumar Bertoncini M y Martin S.....................................................................................................................36-39 Eficacia de las intervenciones basadas en cuidados paliativos en pacientes y cuidadores Iñurrategui MC.......................................................................................................................................40

Dirección Administrativa Fundación MF, Palestina 1047 (C1182ADK) Buenos Aires, Argentina. Tel/Fax (54 11) 4852-2135. e-mail: evidencia@fundacionmf.org.ar

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria es una publicación trimestral de la Fundación MF para el Desarrollo de la Medicina Familiar y la Atención Primaria de la salud. Presidente: Dra. Karin Kopitowski.Agradecemos el apoyo de todos los miembros de esta entidad. Derechos Reservados.La difusión y reproduccióndel presente material podrá realizarse con la autorización correspondiente y citando la fuente (ver cómo citar EVIDENCIA). Las notas firmadas representan la opinión de los autores y son de su responsabilidad. http:// www.evidencia.org.ar - Registro de Propiedad Intelectual Nº908302 - ISSN:1667-5703. Diagramación: lorecampisi@hotmail.com Enero / Marzo 2018

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Influencia de los lazos sociales en la salud de las personas Influence of social ties on people’s health

Mariano Granero , Camila Volij, Santiago Esteban y Sergio Terrasa ‡

Resumen Se denomina apoyo social (AS) a la información y/o ayuda que recibe o percibe recibir una persona, con repercusión conductual y emocional. El AS estructural se refiere a los aspectos objetivos y/o cuantitativos de la red social, mientras que el funcional hace hincapié en los efectos que generan en un sujeto la conservación de su relaciones sociales. Se denomina AS objetivo a los recursos, las provisiones y las transacciones reales a los que las personas pueden recurrir. El AS percibido integra aspectos subjetivos de apoyo social y se centra en lo que percibe la persona en cuestión respecto de la ayuda con la que cree contar, existiendo creciente evidencia de su importancia pronóstica a través de caminos causales conductuales, psicológicos y fisiológicos. Abstract Social support (AS) includes information and/or help received or perceived by a person, with behavioral and emotional consequences. Structural AS refers to objective and/or quantitative aspects of the social network, while functional AS emphasizes the effects generated by the preservation of social relations. Objective AS means resources, provisions and actual transactions to which people can turn. Perceived AS integrates subjective aspects of social support and focuses on what the person in question feels with respect to the help he or she believes they have; and there is growing evidence of its prognostic importance through behavioral psychological and physiological causal paths. Granero M*, Volij C*, y col. Influencia de los lazos sociales en la salud de las personas. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):2-3. *Estos autores contribuyeron de igual manera a este trabajo. Palabras clave: apoyo social, pronóstico, causas. Key words: Social support, prognosis, causes.

INTRODUCCIÓN Se entiende por relación social a la que existe entre dos o más personas cuando cada una de ellas influye en los pensamientos, sentimientos y/o comportamientos de la/s otra/s. Sin embargo, el apoyo social (AS) es un constructo multidimensional con diferentes aspectos estructurales y funcionales, por lo que su definición ha resultado dificultosa a lo largo de los años, y no se ha alcanzado aún una conceptualización definitiva y consensuada. El AS puede definirse como la información (verbal o no verbal) y/o ayuda que recibe (sea en forma tangible/objetiva) o bien que percibe recibir (intangible/subjetiva) una persona, y que tiene efectos conductuales y emocionales en el receptor1. PRINCIPALES CONCEPTUALIZACIONES SOBRE EL APOYO SOCIAL El AS puede ser conceptualizado desde dos grandes puntos de vista: el que compara los aspectos funcionales respecto de los estructurales y el que hace un paralelo entre el AS objetivable respecto del AS percibido. Apoyo social estructural vs funcional El AS estructural se refiere a los aspectos objetivos y/o cuantitativos de la red social (tamaño, densidad, dispersión geográfica, etc.). El AS funcional hace hincapié en los efectos o consecuencias que generan en un sujeto el acceso y la conservación de las relaciones sociales que tiene en su red. A su vez, este AS funcional puede ser dividido en emocional (sentimiento personal de ser amado, seguridad de poder confiar en alguien y de tener intimidad con esa persona), instrumental (posibilidad de poder disponer de ayuda directa) e informacional (provisión de consejo o guía para la resolución de problemas). Apoyo social objetivo vs percibido Se denomina apoyo social objetivo a los recursos, las provisiones y las transacciones reales a los que las personas pueden recurrir2. Como lo expresa su nombre, el apoyo social percibido integra aspectos subjetivos de AS y se centra fundamentalmente en lo

que percibe la persona en cuestión respecto de la ayuda con la que cree contar. Como explicaremos más adelante, existe creciente evidencia de la importancia pronóstica del AS percibido respecto de la salud de las personas. Subconstructos del apoyo social Más allá de estos grandes conceptos, han sido descriptos por diferentes autores3,4,5 cuatro subconstructos respecto del AS, que están muy vinculados con los que mencionamos previamente: a) El grado de integración que tiene la persona en cuestión en las redes sociales de la vida real, conocido como aislamiento social objetivo. b) El sentimiento angustioso que acompaña la percepción de que las necesidades sociales de uno no están siendo satisfechas por la cantidad o la calidad de las relaciones sociales disponibles, denominado aislamiento social o soledad percibida. c) Las interacciones sociales que están destinadas a ser de apoyo, también conocidas como apoyo social recibido. d) Las creencias y percepciones respecto de la disponibilidad de apoyo que posee el individuo o apoyo social percibido. Dado lo descripto previamente, el primer subconstructo (aislamiento social objetivo) representa los aspectos estructurales de las relaciones sociales y los tres últimos, sus aspectos funcionales. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DE LAS RELACIONES SOCIALES Existe evidencia creciente de que, dadas las características del estilo de vida actual, la calidad y la cantidad de los lazos sociales está disminuyendo progresivamente en las sociedades industrializadas. Entre sus rasgos principales se destacan la reducción de la convivencia intergeneracional en los hogares, los matrimonios tardíos, las familias en las que tanto el padre como la madre desarrollan una carrera profesional, y la tendencia a vivir solo en pequeñas viviendas en los grandes centros urbanos6. Por ejemplo, el 80% de los menores de 18 años de edad y el 40% de los adultos mayores de 65 años declaran estar solos al menos a veces4,7, con niveles de soledad que son menores durante la adultez y mayores durante la juventud y la vejez4 .

‡ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires mariano.granero@hospitalitaliano.org.ar

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Este fenómeno parece ser creciente, ya que estudios recientes documentaron que en los últimos 20 años se triplicó la cantidad de estadounidenses que afirman no tener ninguna persona de confianza8; mientras que en el Reino Unido, según un reciente estudio de la Fundación de Salud Mental, el 10% de las personas se sienten solas, un tercio de las personas afirma tener un amigo cercano o pariente al que ve muy solitario, y la mitad piensa que la gente se está volviendo más solitaria en general3. Estos datos sugieren que, a pesar del avance de la globalización y del desarrollo de tecnologías de comunicación, la gente estaría viviendo cada vez con AS de peor calidad. LA INFLUENCIA DE LAS RELACIONES SOCIALES EN LA SALUD DE LAS PERSONAS Durante la década de los “setenta” el aislamiento social comenzó a ser estudiado desde la investigación epidemiológica, por su asociación con la morbilidad y la mortalidad prematura3,9. Hoy en día se sabe que la influencia de las relaciones sociales sobre la mortalidad es comparable con la de factores de riesgo bien establecidos como el tabaquismo, el sedentarismo y la obesidad. Por ejemplo, el metanálisis realizado por Holt-Lunstad y col.3 documentó que los individuos con relaciones sociales adecuadas, tienen una probabilidad de supervivencia 50% mayor que aquellos con relaciones sociales pobres o insuficientes. Por otro lado, también se ha estudiado la relación entre el aislamiento social y/o la soledad, con la incidencia de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular (ACV). Por ejemplo, el metanálisis publicado por Valtorta y col.10 identificó que las relaciones sociales pobres se asocian con un aumento del 29% en el riesgo de enfermedad coronaria y un 32% de aumento en el riesgo de ACV.

POTENCIALES CAMINOS CAUSALES ENTRE LAS RELACIONES SOCIALES Y SUS EFECTOS SOBRE LA SALUD DE LAS PERSONAS Si bien y como expresamos anteriormente, la influencia de las relaciones sociales sobre la mortalidad es comparable con otros factores de riesgo bien establecidos3, sabemos mucho menos sobre sus mecanismos etiopatogénicos. Sin embargo, algunas líneas de investigación han identificado tres principales caminos causales a través de los cuales las relaciones sociales afectarían la salud: 1) conductuales, 2) psicológicos, 3) fisiológicos3,11. Entre los caminos causales conductuales vale destacar que las personas aisladas tienden a realizar menos actividad física y a fumar más12. Entre los psicológicos, la soledad está asociada a una menor autoestima y el aislamiento social, a una disminución en la autoeficacia13. Por último, el sentirse solo o estar socialmente aislado se asocia con un funcionamiento inmune defectuoso9,14 y además, la depresión15, que suele estar asociada a deficiencias en el apoyo social, se asocia a su vez a estados pro-inflamatorios vinculados con diversas enfermedades cardiovasculares. Ver figura 1. CONCLUSIONES La evidencia que hemos resumido sugiere que la soledad y el aislamiento social pueden ser factores de riesgo importantes para desarrollar enfermedades y que abordarlos eficazmente podría ser beneficioso en términos de salud pública10, y como sostiene House16,“...las relaciones sociales, o su relativa ausencia constituyen un importante factor de riesgo para la salud, rivalizando con el efecto de factores de riesgo bien establecidos para la salud como el tabaquismo, la presión arterial, los lípidos en la sangre, la obesidad y la actividad física”. Dado que esta problemática tiene un gran impacto en los adultos mayores, la Organización Mundial de la Salud promueve desde 2002 la prevención del aislamiento social como una medida necesaria para la promoción del cuidado de la salud y de un envejecimiento activo10,17.

Figura 1: conceptualización de los potenciales mecanismos causales entre las relaciones sociales y la salud de las personas.

CONDUCTUALES

SEDENTARISMO TABAQUISMO

MENOR AUTOESTIMA

PSICOLÓGICOS

FISIOLÓGICOS

ENFERMEDAD

AISLAMIENTO SOCIAL

MENOR AUTOEFICACIA DISFUNCIÓN INMUNITARIA Y

ESTADOS PRO-INFLAMATORIOS

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AMSTAR-2: herramienta de evaluación crítica de revisiones sistemáticas de estudios de intervenciones de salud AMSTAR-2: critical appraisal tool for systematic reviews of healthcare interventions Shea BJ y col. BMJ. 2017;358.j4008

Resumen El número de revisiones sistemáticas (RS) de estudios de intervenciones sanitarias publicadas ha aumentado rápidamente. Estos documentos de síntesis son ampliamente utilizados para la toma de decisiones clínicas y de políticas de salud, pero están sujetos a una serie de sesgos y es importante que los usuarios pueden identificar las RS de mejor calidad. Considerando la relevancia de la actualización de la herramienta Ameasurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR) para la valoración crítica de RS de estudios de intervenciones en salud, el autor resume los aspectos más relevantes de la publicación de Shea y col, traduce el instrumento y su guía de aplicación, y comenta los aspectos salientes del instrumento AMSTAR-2 junto con sus potenciales implicancias en el desarrollo y reporte de RS. Abstract The number of published systematic reviews (SR) of studies of healthcare interventions has increased rapidly. These synthesis documents are used extensively for clinical and policy decisions, but they are subject to a range of biases and it is important that users can distinguish high quality SR. Taking in consideration the relevance of the updated Ameasurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR) tool for the assessment of SR of healthcare interventions, the author synthetizes the most relevant features of the article by Shea et al, translates the tool and it´s user´s guide, and comments on the AMSTAR-2 highlights and their potential implications in development and report of SR. Principales características del instrumento AMSTAR-2 Se han diseñados muchos instrumentos para evaluar los diferentes aspectos de una revisión, pero pocos de ellos permiten una evaluación crítica integral1-15. La herramienta Ameasurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR) fue desarrollado para evaluar RS de ensayos aleatorizados16-18. AMSTAR-2 permite una evaluación más detallada de las RS que incluyen también estudios no aleatorizados de intervenciones sanitarias, que son cada vez más incorporados en las RS. De hecho, casi la mitad de las revisiones sistemáticas publicadas incluyen ahora estudios de intervención no aleatorizados (EINA)19-21. AMSTAR-2 es un cuestionario que contiene 16 dominios (ver Apéndice, figura 1), con opciones de respuesta simples: “si”, cuando el resultado es positivo; “no”, cuando no se cumplió el estándar o hay información insuficiente para responder; y “si parcial”, en casos en que hubo adherencia parcial al estándar. La herramienta actualizada incluye una extensa guía para el usuario (ver Apéndice, Guía del usuario). Aunque no proporciona una calificación global, de las debilidades en los siete dominios considerados críticos, dado que pueden afectar sustancialmente la validez de una revisión y sus conclusiones (ver cuadro 1), surgen cuatro niveles de confianza: alta, moderada, baja y críticamente baja (ver tabla 1).

Cabe aclarar que no siempre los elementos enumerados en el Cuadro 1 serán considerados como críticos; por ejemplo, el riesgo de sesgo puede ser considerado menos importante cuando una revisión se limita a ensayos controlados aleatorizados (ECA) de alta calidad. Si no se realizó la síntesis estadística de los resultados mediante el meta-análisis, tampoco se aplicará el dominio sobre métodos metaanalíticos. Aplicación Los autores recomiendan que si se empleará AMSTAR-2 para valorar la calidad de una o más RS para basar decisiones importantes a nivel clínico y de políticas sanitarias, el equipo de evaluación acuerde en forma previa ciertas pautas a tener en cuenta al aplicar la herramienta, incluyendo el contexto de la práctica o la política sanitaria y las preguntas clínicas pertinentes (estructura PICO: población, intervención, comparación, resultados). Por ejemplo, las RS disponibles pueden haber incluido estudios con diferentes comparadores o diferentes períodos de seguimiento, por lo que debe establecerse su relevancia para las preguntas importantes relacionadas con la política en cuestión. Las posibles fuentes de sesgo también deben ser acordadas. Por ejemplo, en estudios observacionales de efectos de inter-

Cuadro 1. Dominios críticos de la herramienta AMSTAR-2 1.

Protocolo registrado antes de la revisión (ítem 2)

Adecuada búsqueda en la literatura (ítem 4)

Justificación de los estudios excluidos (ítem 7)

Riesgo de sesgo de los estudios individuales incluidos (ítem 9)

Métodos meta-analíticos apropiados (ítem 11)

Consideración del riesgo de sesgo en la interpretación de los resultados de la revisión (ítem 13)

Evaluación de la presencia y el impacto probable del sesgo de publicación (ítem 15)

Tabla 1. Valoración de la confianza general en los resultados de la revisión CONFIANZA

JUSTIFICACIÓN

Alta

Ninguna debilidad crítica y hasta una no crítica: la RS proporciona un resumen exacto y completo de los resultados de los estudios disponibles.

Media

Ninguna debilidad crítica y más de una debilidad no crítica (aunque si son muchas podría justificarse una baja confianza): la RS tiene debilidades, pero no hay defectos críticos, pudiendo proporcionar un resumen preciso de los resultados de los estudios disponibles.

Baja

Hasta una debilidad crítica, con o sin puntos débiles no críticos: la RS puede no proporcionar un resumen exacto y completo de los estudios disponibles

Críticamente Baja

Más de una debilidad crítica, con o sin debilidades no críticos: la RS no es confiable

RS: revisión sistemática

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venciones, la confusión por indicación (o gravedad de la enfermedad) puede ser problemática cuando las intervenciones se reservan para ciertos subgrupos de pacientes22. Asimismo, estos estudios deberían reclutar nuevos usuarios de una tecnología o fármaco para evitar el sesgo de prevalencia23. Si el inicio de una intervención tiende a retrasarse, la elección del comparador puede introducir un sesgo de tiempo inmortal24. Los errores de medición clasifican erróneamente la exposición y los resultados y pueden desbalancear los grupos de comparación. Una descripción selectiva de múltiples análisis y resultados también pueden desvirtuar los efectos de una intervención. Si bien el manual del usuario de AMSTAR 2 proporciona orientación sobre las distintas secciones (ver Apéndice, Guía del usuario), algunos de los juicios de los evaluadores pueden ser complejos (p.ej. si los autores de la revisión han evaluado adecuadamente el riesgo de sesgo en EINA) y puede necesitarse asesoramiento tanto sobre metodología como sobre el contenido. El conocimiento de los contenidos puede ser a veces necesario para determinar si los autores de la revisión han hecho una evaluación adecuada de los elementos PICO (dominio 1 del AMSTAR-2), e identificar posibles factores de confusión. Acuerdo inter-evaluador Se midió el acuerdo (mediante kappa) entre evaluadores, quienes tuvieron acceso a la guía del usuario. Los valores variaron sustancialmente a través de los dominios y entre los pares de evaluadores, pero la mayoría de los valores se encontraban en un rango aceptable, con 46 de las 50 puntuaciones kappa en rango de acuerdo moderado o mejor, y 39, acuerdo bueno o mejor. Usabilidad Los tiempos para completar el AMSTAR-2 oscilaron entre 15 y 32 minutos. Estas estimaciones no incluyen el tiempo necesario para leer la RS. Los comentarios de los evaluadores incluyeron: que se necesita más tiempo para evaluar los análisis de estudios no aleatorizados y mixtos por cuestiones metodológicas de dichos estudios; que era común que los autores de una revisión mencionaran la presencia o ausencia de sesgo de publicación, pero sin aportar ninguna evidencia; y que los autores de la revisión suelen revelar sus posibles conflictos de intereses, pero no la forma en que lo gestionaron. Discusión Debe remarcarse que las respuestas al AMSTAR-2 no deben ser utilizadas para obtener una puntuación global,25,26 y se recomienda

que los usuarios adopten el proceso de calificación basado en los dominios críticos (Cuadro 1), o en alguna variación sobre la base de estos principios. Los estudios no aleatorizados grandes, a menudo realizados con grandes bases de datos administrativas, son cada vez más utilizados para evaluar el verdadero impacto mundial de una amplia gama de tecnologías y prácticas de salud. Aunque estos estudios a menudo usan métodos sofisticados, la confusión residual o el fracaso para manejar adecuadamente otras fuentes de sesgo puede conducir a estimaciones de efecto inexactas. La inclusión de grandes estudios observacionales en los meta-análisis puede generar estimaciones precisas, pero sesgadas de los efectos de las intervenciones evaluadas19. Los dominios del AMSTAR-2 provienen de los instrumentos Cochrane de riesgo de sesgo para estudios aleatorizados y no aleatorizados27,28. Sin embargo, AMSTAR-2 actualmente no especifica qué instrumentos de riesgo de sesgo deberían haber utilizado los autores de la revisión para evaluar los estudios no aleatorizados incluidos en una RS. El instrumento ROBINS-I, que es la herramienta más completa para los EINA, fue lanzado en 2016, por lo que es poco realista esperar que los autores de las revisiones iniciadas antes de su lanzamiento lo hayan utilizado28. Los evaluadores de RS mediante el AMSTAR-2 deberían cerciorarse de que el instrumento para la valoración del riesgo de sesgo utilizado tenga suficiente capacidad discriminatoria para los dominios especificados. Una revisión realizada por Sanderson y col. identificó 86 herramientas para evaluar la calidad de los estudios observacionales, sin arribar a conclusiones acerca de si alguna de ellas debería ser preferida sobre las otras29. Los instrumentos populares de evaluación para estudios individuales, tales como la escala Newcastle Ottawa y la lista de verificación SIGN no sólo se centran en la validez y además se utilizan para generar una puntuación global, algo que no se recomienda30,31. AMSTAR-2 ofrece una amplia evaluación de la calidad, incluyendo defectos que puedan haber surgido por una mala conducción de la RS (con efectos inciertos en sus resultados). En este sentido, difiere de otro instrumento de riesgo de sesgo en las RS, el ROBIS)32. ROBIS es un instrumento trifásico sofisticado que se centra específicamente en el riesgo de sesgo introducido por la realización de la RS. Cubre la mayoría de los tipos de preguntas de investigación, incluyendo diagnóstico, pronóstico y etiología. Por el contrario, AMSTAR-2 está destinado a ser utilizado para RS de intervenciones sanitarias, pero inevitablemente hay una superposición de dominios entre ambas.

Comentario Aunque no se ha realizado aun una extensa validación de la herramienta AMSTAR-2, ésta sigue los pasos clave en la realización de una RS de manera exhaustiva, reteniendo 10 dominios de la herramienta validada originalmente y adicionando seis más. Además de ser una lista de cotejo para quienes desarrollan o leen una RS, también puede ser muy útil como herramienta de aprendizaje, para valorar uno de los diseños más frecuentemente utilizados en la toma de decisiones basadas en la evidencia. El desarrollo de AMSTAR-2 se basó en gran medida en el consenso de un grupo de expertos, pero también en una amplia retroalimentación de los usuarios del instrumento original y sigue en proceso de refinamiento permanente. De hecho, los autores animan a los usuarios de AMSTAR-2 a proporcionar información si adaptan al instrumento para ámbitos particulares e informar de su experiencia en www.amstar.ca. En otras herramientas de valoración de RS, incluyendo al AMSTAR original, no se discriminaba la importancia de los ítems, lo que podía generar valoraciones globales engañosas. Una gran fortaleza de esta herramienta es la definición de dominios críticos a partir de los cuales valorar la confianza general en los resultados de la revisión. Podría ser cuestionable que con sólo alguno de los dominios críticos una RS sea considerada de baja confianza. Por ejemplo, la disponibilidad de protocolo, aunque en ascenEnero / Marzo 2018

so, no es tan frecuente, y muchas RS bien conducidas podrían ser clasificadas como de baja confianza. A favor de esta posición es que si no existe protocolo, estamos expuestos a innumerable cantidad de decisiones como por ejemplo reportar selectivamente resultados, o realizar análisis post hoc, que podrían sesgar las conclusiones. De hecho, la ausencia de protocolo suele asociarse a RS de menor calidad metodológica. Por otro lado, en el ítem 15 se exige la realización de pruebas gráficas o estadísticas para evaluar la posibilidad de sesgo de publicación. Aunque deseable, esto no siempre es posible cuando el número de estudios es menor a diez. En estos casos no aplicables, si los revisores discutieron apropiadamente la probabilidad y la magnitud del impacto del sesgo de publicación, este ítem debiera considerarse como válido aun sin gráficas o pruebas. Actualmente desde Cochrane Argentina estamos realizando una pru eba de la implementación de esta herramienta en español. Conclusiones del comentador AMSTAR-2 ha puesto la vara alta y aunque muchas RS serán clasificadas como de baja confianza, es de esperar que su entrada en escena y futura validación, influyan las nuevas RS y sus actualizaciones, que querrán cumplir con el estándar metodológico presentado. EVIDENCIA - Actualización en la Práctica Ambulatoria

Agustín Ciapponi. [Centro Cochrane Argentino-Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS-CONICET) aciapponi@iecs.org.ar] Ciapponi A. AMSTAR-2: herramienta de evaluación crítica de revisiones sistemáticas de estudios de intervenciones de salud. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):4-13. Traducido, resumido y comentado de: Shea BJ, y col. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017; 358.j4008. PMID: 28935701 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID: PMC5833365 Referencias Bibliográficas

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Fig 1. AMSTAR-2: herramienta de evaluación crítica de revisiones sistemáticas de estudios de intervenciones de salud 1.¿Las preguntas de investigación y los criterios de inclusión para la revisión incluyen los componentes PICO? Sí

Opcional Población Población

Ventana temporal de seguimiento

Intervención

Sí No

Comparación Resultado (Outcome)

2.¿El reporte de la revisión contiene una declaración explícita de que los métodos de la revisión fueron establecidos con anterioridad a su realización y justifica cualquier desviación significativa del protocolo? Sí Parcial

Sí

Los autores afirman que tuvieron un protocolo o guía escrita que incluía TODO lo siguiente:

Además de lo anterior, el protocolo debe estar registrado y también debería haber especificado:

Sí

Pregunta(s) de la revisión

Un meta-análisis / plan de síntesis, si aplicara, y

Sí Parcial

Una estrategia de búsqueda

Un plan para investigar causas de heterogeneidad

Criterios de inclusión / exclusión

Justificación para cualquier desviación del

Evaluación del riesgo de sesgo 3.¿Los autores de la revisión explicaron su decisión sobre los diseños de estudio a incluir en la revisión? Para sí, la revisión debe satisfacer UNA de las siguientes opciones: Explicación para incluir sólo Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA), o

Sí

Explicación para incluir sólo Estudios No Aleatorizados de Intervención (EINA), o

Explicación para incluir ambos: ECA y EINA 4.¿Los autores de la revisión usaron una estrategia de búsqueda bibliográfica exhaustiva? Para sí parcial (TODO lo siguiente):

Para sí, también debería tener (TODO lo siguiente):

Buscaron por lo menos en 2 bases de datos (relevantes a la pregunta de investigación)

Haber buscado en listas de referencias / bibliografía de los estudios incluidos

Proporcionaron palabras clave y/o estrategia de búsqueda

Haber buscado en registros de ensayos/estudios

Explicitan si hubo restricciones de publicación y está justificada (por ejemplo, idioma)

Haber incluido o consultado expertos en el campo de estudio

Sí Sí Parcial No

Haber buscado literatura gris, si correspondiese Haber realizado la búsqueda dentro de los 24 meses de finalizada la revisión protocolo 5.¿Los autores de la revisión realizaron la selección de estudios por duplicado? Para sí, UNA de las siguientes: Al menos dos revisores estuvieron de acuerdo de forma independiente en la selección de los estudios elegibles y consensuaron qué estudios incluir, o Dos revisores seleccionaron una muestra de los estudios elegibles y lograron un buen acuerdo (al menos 80%), siendo el resto seleccionado por un solo revisor

Sí No

6.¿Los autores de la revisión realizaron la extracción de datos por duplicado? Para sí, UNA de las siguientes: Al menos dos revisores alcanzaron consenso sobre los datos a extractar, o

Sí

dos revisores extractaron los datos de una muestra de los estudios elegibles y lograron un buen acuerdo (al menos 80%), siendo el resto extractado por un solo revisor

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7.¿Los autores de la revisión proporcionaron una lista de estudios excluidos y justificaron las exclusiones? Para sí parcial (TODO lo siguiente):

Para sí, también describe (TODO lo siguiente):

Se proporciona una lista de todos los estudios potencialmente relevantes, evaluados por texto completo, pero excluidos de la revisión

Sí Sí Parcial

Fue justificada la exclusión de la revisión de cada estudio potencialmente relevante

8.¿Los autores de la revisión describieron los estudios incluidos con suficiente detalle? Para sí parcial (TODO lo siguiente):

Para sí, también describe (TODO lo siguiente):

Poblaciones

Población en detalle

Intervenciones

Ámbito del estudio

Comparadores

Marco temporal para el seguimiento

Resultados

Sí Sí Parcial No

Intervención y comparador en detalle (incluidas dosis si fuese pertinente)

Diseños de investigación

9.¿Los autores de la revisión usaron una técnica satisfactoria para evaluar el riesgo de sesgo de los estudios individuales incluidos en la revisión? Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) Para sí parcial debe haber valorado:

Sí

Para sí, también debe haber valorado:

Enmascaramiento de la asignación, y

Generación de la secuencia aleatoria, y

cegamiento de pacientes y evaluadores de resultados (innecesario para resultados objetivos como mortalidad por todas las causas)

reporte selectivo entre múltiples medidas o análisis de resultados específicos

Sí Parcial No Sólo incluye EINA

Estudios No Aleatorizados de Intervención (EINA) Para sí parcial debe haber valorado:

Sí

Para sí, también debe haber valorado:

Sesgo de confusión, y sesgo de selección

Sí Parcial

Métodos utilizados para determinar exposiciones y resultados, y

No Sólo incluye EINA

reporte selectivo entre múltiples medidas o análisis de resultados específicos

10.¿Los autores de la revisión reportaron las fuentes de financiación de los estudios incluidos en la revisión? Para sí: Sí

Debe haber informado sobre las fuentes de financiación para los estudios individuales incluidos en la revisión Nota: informar que los revisores buscaron esta información pero que no fue reportado por los autores del estudio, también califica

11.Si se realizó un meta-análisis, ¿los autores de la revisión usaron métodos apropiados para la combinación estadística de resultados? Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) Para sí:

Sí

Los autores justifican la combinación de los datos en un meta-análisis, y

utilizaron una técnica apropiada de ponderación para combinar los resultados de los estudios, ajustada por heterogeneidad si estuviera presente, e

No MetaAnálisis

investigaron las causas de la heterogeneidad Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) Para sí: Los autores justifican la combinación de los datos en un meta-análisis, y

Sí

utilizaron una técnica apropiada de ponderación para combinar los resultados de los estudios, ajustada por heterogeneidad si estuviera presente, y

combinaron estadísticamente las estimaciones de efecto de EINA que fueron ajustados por confusión, en lugar de combinar datos crudos, o justificaron combinar datos crudos las estimaciones de efecto ajustado cuando no hubieran estado disponibles, y

No MetaAnálisis

reportaron estimaciones de resumen separadas para los ECA y EINA por separado cuando ambos se incluyeron en la revisión

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12.Si se realizó un meta-análisis, ¿los autores de la revisión evaluaron el impacto potencial del riesgo de sesgo en estudios individuales sobre los resultados del meta-análisis u otra síntesis de evidencia? Para sí:

Sí

Sólo incluyeron ECA de bajo riesgo de sesgo, o

Si la estimación combinada se basó en ECA y/o EINA con diferentes riesgos de sesgo, los autores realizaron análisis para investigar su posible impacto en las estimaciones sumarias del efecto

No MetaAnálisis

13.¿Los autores de la revisión consideraron el riesgo de sesgo de los estudios individuales al interpretar / discutir los resultados de la revisión? Para sí: Sí

Sólo incluyeron ECA de bajo riesgo de sesgo, o Si se incluyeron ECA con moderado o alto riesgo de sesgo, o EINA, la revisión proporcionó una discusión sobre el probable impacto de los riesgos de sesgo en los resultados.

14.¿Los autores de la revisión proporcionaron una explicación satisfactoria y discutieron cualquier heterogeneidad observada en los resultados de la revisión? Para sí: No hubo heterogeneidad significativa en los resultados, o

Sí

Si hubo heterogeneidad, los autores realizaron una investigación de sus fuentes y discutieron su impacto en los resultados de la revisión.

15.Si se realizó síntesis cuantitativa ¿los autores de la revisión llevaron a cabo una adecuada investigación del sesgo de publicación (sesgo de estudio pequeño) y discutieron su probable impacto en los resultados de la revisión? Para sí:

Sí

Realizaron pruebas gráficas o estadísticas para sesgo de publicación y discutieron la probabilidad y la magnitud del impacto del sesgo de publicación

No No MetaAnálisis

16.¿Los autores de la revisión informaron de cualquier fuente potencial de conflicto de intereses, incluyendo cualquier financiamiento recibido para llevar a cabo la revisión? Para sí: Sí

Los autores informaron carecer de conflicto de intereses, o Los autores describen sus fuentes de financiación y cómo fueron gestionados los potenciales conflictos de intereses.

Guía del usuario AMSTAR-2 Muchos de los dominios en AMSTAR-2 resultan auto-explicativos. Sin embargo, se brinda una orientación adicional dado que a menudo lo temas son complejos y están sujetos a diferentes interpretaciones, en un amplio espectro de intervenciones. Los criterios deben ser aplicados en entornos donde se realizan revisiones sistemáticas (RS) de intervenciones (generalmente clínicas) bien definidas. AMSTAR 2 no está diseñado para generar un puntaje global ya que son los dominios críticos los que más pueden debilitar la confianza en una revisión sistemática. 1. ¿Las preguntas de investigación y los criterios de inclusión para la revisión incluyen los componentes PICO? Es una práctica común usar la descripción PICO (población, inter-

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vención, grupo de control y resultado) como marco organizativo para una pregunta de un estudio. Algunas veces debe adicionarse el marco temporal si esto es crítico para determinar la probabilidad de que un estudio capte resultados clínicos relevantes (por ejemplo, si un efecto de la intervención solo se espera después de varios años). Los componentes PICO deberían describirse detalladamente en el reporte de la RS y deberían permitir que el evaluador juzgue la selección de estudios, su “combinabilidad” y la aplicabilidad de los resultados. Los autores de las RS no siempre explicitan los elementos de PICO, pero estos deben ser discernibles a través de una lectura cuidadosa de las secciones del resumen, la introducción y los métodos. Para calificar ‘Sí’ los evaluadores deben asegurarse que los 4 elementos PICO se describen en alguna parte del informe.

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2. ¿El reporte de la revisión contiene una declaración explícita de que los métodos fueron establecidos con anterioridad a su realización y se justifica cualquier desviación significativa del protocolo? Las RS son una forma de investigación de tipo observacional, y los métodos para realizarla deberían acordarse antes de que comience la revisión. La adhesión a un protocolo bien desarrollado reduce el riesgo de sesgo en la revisión. Los autores deben demostrar que trabajaron con un protocolo escrito con verificación independiente Esto puede tomar la forma de registro (por ejemplo, en PROSPERO, https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/ ), una revista de publicación abierta (por ejemplo, BMJ open) o una fecha de presentación a una oficina de investigación o comité de ética de protocolos de investigación. Las preguntas de investigación y los métodos deberían haberse planificado antes de realizar la revisión. Como mínimo, esto debería indicarse en el reporte (puntaje ‘Sí parcial’). Para calificar “Sí”, los autores deberían demostrar que trabajaron con un protocolo escrito con verificación independiente antes de que se realizara la revisión, y cuando el protocolo registrado esté disponible, los evaluadores deben compararlo con el informe publicado. Si hay desviaciones, los evaluadores deberían determinar si estas fueron reportadas y justificadas por los autores. Las discrepancias obvias e inexplicadas deberían bajar la calificación. 3. ¿Los autores de la revisión fundamentaron su decisión sobre los diseños de estudio a incluir? La selección de los tipos de estudio a incluir en las RS no debe ser arbitraria. Los autores deben indicar que estrategia siguieron. La regla general (esto puede tener que inferirse de lo que los autores realmente escribieron) es que primero se preguntaran si una revisión restringida a ensayos clínicos aleatorizados (ECA) habría dado un resumen incompleto de los efectos de un tratamiento. Esto podría resultar de la ausencia de ECA relevantes o por la ausencia de resultados en los ECA disponibles (por lo general ocurre con los resultados vinculados a los daños para los pacientes), por un poder estadístico inadecuado, por poblaciones restrictivas o tratamientos de control o intervenciones no representativas. Si la respuesta a esta pregunta general es sí, la inclusión de estudios no aleatorizados de intervención (EINA) está justificada. Por el contrario, para justificar la restricción de la revisión a ECA, los autores deberían argumentar que pueden proporcionar un cuadro completo de los efectos de interés. La restricción de una revisión solo a EINA está justificada cuando los ECA no pueden proporcionar los datos de resultado necesarios, o en el caso en que se hayan completado las revisiones de ECA, y la revisión de EINA complementará lo que ya se conoce. La inclusión de ambos, ECA y EINA, puede justificarse para obtener un panorama completo de la efectividad y los daños asociados con una intervención en esta situación. Recomendamos (ver más abajo) que estos dos tipos de estudios sean evaluados y combinados en forma separada (si el meta-análisis es apropiado). Esta es un área bastante descuidada, e incluso con orientación, puede ser difícil juzgar en qué medida una revisión cumple con los criterios de clasificación. Es posible que deba inferirse la justificación para la selección de diseños de estudio a partir de una lectura cuidadosa del reporte completo del estudio. 4. ¿Los autores de la revisión usaron una estrategia de búsqueda bibliográfica exhaustiva? Deben buscarse al menos en dos bases de datos bibliográficas. El informe debe incluir los años y las bases de datos examinadas (p. ej., Central, EMBASE y MEDLINE). Debe reportarse las palabras clave y / o términos MESH, y la estrategia de búsqueda completa debe estar disponible ante su solicitud. Las búsquedas deben complementarse con el análisis de las revisiones publicadas, los regis-

tros especializados y la consulta con expertos en el tema de estudio, y revisando la lista de referencias de los estudios encontrados. A veces es necesario contactar a los autores de los estudios originales para aclarar los resultados u obtener actualizaciones o correcciones. Se deben buscar publicaciones en todos los idiomas relevantes, y se debe proporcionar una justificación cuando haya restricciones de idioma. Hemos destacado la necesidad de buscar en la literatura gris en algunos casos. A veces la literatura gris es importante, como ocurre con informes de políticas y evaluaciones de programas que solo están disponibles en sitios web (por ejemplo, del gobierno o de agencias de evaluación de tecnologías sanitarias, que pueden o no haber estado sujetos a revisión por pares. Cuando la literatura gris se considere importante, los autores deberían haber buscado fuentes apropiadas, como registros de ECA, resúmenes de conferencias, disertaciones e informes no publicados en sitios web personales (por ejemplo, universidades, redes sociales como ResearchGate). Además, los ensayos de intervenciones médicas que no se hayan publicado en revistas revisadas por pares, pueden obtenerse directamente de las compañías patrocinantes o directamente de los investigadores. Para calificar “Sí” los evaluadores deben estar satisfechos de que todos los aspectos relevantes de la búsqueda hayan sido abordados por los autores de la revisión. 5. ¿Los autores de la revisión realizaron la selección de estudios por duplicado? La mejor práctica requiere dos revisores para determinar la elegibilidad de los estudios para su inclusión en la RS. Esto implica verificar las características de cada estudio (por título, resumen y texto completo) contra los componentes de la pregunta de investigación. Debería haber habido al menos dos asesores independientes para la selección de estudios. En las opciones de respuesta, señalamos la conveniencia de que los autores de la revisión describan el acuerdo inter-evaluador en una muestra de estudios elegibles. Debería haberse utilizado un proceso de consenso cuando surgieron desacuerdos en la selección de los estudios. En el caso de que una sola persona seleccionara los estudios, un segundo revisor debería haber verificado el acuerdo sobre una muestra representativa de estudios y deberían haber logrado un puntaje kappa fuerte (mayor o igual de 0,80). 6. ¿Los autores de la revisión realizaron la extracción de datos por duplicado? Al igual que en el punto 5, debería haber habido al menos dos evaluadores independientes para la extracción de datos, y es necesario un proceso de consenso para cuando surgieron desacuerdos. En el caso que un solo individuo haya extractado los datos, un segundo revisor debería haber verificado el grado de acuerdo en una muestra representativa de estudios y deberían haber alcanzado un puntaje kappa (mayor o igual de 0,80). 7. ¿Los autores de la revisión proporcionaron una lista de estudios excluidos y justificaron las exclusiones? Los autores de la revisión deben proporcionar una lista completa de estudios potencialmente relevantes y la justificación para la exclusión de cada uno. La no inclusión de estudios puede deberse a una variedad de razones, basadas en poblaciones, intervenciones y controles inapropiados o irrelevantes. La exclusión no debe basarse en el riesgo de sesgo, que se trata por separado y posteriormente en el proceso de revisión. La exclusión injustificada puede sesgar los hallazgos de la revisión, y es preferible un enfoque inclusivo en las primeras etapas de una revisión. Este dominio requiere que los autores de la revisión proporcionen una lista completa de estudios potencialmente relevantes con justificación para la exclusión de cada uno.

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8. ¿Los autores de la revisión describieron los estudios incluidos con suficiente detalle? Se deben proporcionar la descripción de los temas, las intervenciones, los controles, los resultados, el diseño, el análisis y el ámbito de los estudios incluidos en la revisión. Los detalles deberían ser suficientes para que un evaluador o usuario juzgue en qué medida los estudios fueron elegidos de manera apropiada (en relación con la pregunta PICO) y si las poblaciones e intervenciones en estudio son relevantes para su práctica o la política de salud en cuestión. Las descripciones también proporcionan un marco para estudiar la heterogeneidad en los efectos de la intervención (por ejemplo, por dosis, rango de edad, entorno clínico, etc.). 9. ¿Los autores de la revisión usaron una técnica satisfactoria para evaluar el riesgo de sesgo de los estudios individuales incluidos en la revisión? Esta es una parte crucial de la evaluación de cualquier RS, particularmente aquellas que incluyen EINA. La pregunta clave de evaluación es si en la revisión se tuvo en cuenta el riesgo de sesgo al resumir e interpretar los resultados. Cuando la revisión se limita a ECA, recomendamos consultar el Manual Cochrane para determinar si los autores de la revisión han hecho una adecuada evaluación de riesgo de sesgo de los ECA individuales. Esta sección se refiere al desafío planteado por los EINA. Los autores de la revisión deberían haber utilizado un enfoque sistemático para la evaluación de riesgo de sesgo, preferiblemente con un instrumento de calificación adecuadamente desarrollado. Si se ha usado un instrumento no estándar, éste debería ser capaz de detectar fallas metodológicas serias. Hay varios instrumentos de riesgo de sesgo (para estudios individuales), incluida la escala de Newcastle Ottawa, la escala SIGN, y la Herramienta de Evaluación de Métodos Mixtos (MMAT). El instrumento de evaluación más completo es el instrumento Cochrane presentado recientemente, ROBINS-I, por lo que es posible que esta herramienta no haya estado disponible en el momento en que se realizó una revisión. Los desarrolladores de AMSTAR 2 nos basamos en los instrumentos Cochrane de riesgo de sesgo para ECA (http://handbook.cochrane.org/chapter_8/8_5_the_cochrane_collaborations_tool_for_assessing_risk_of_bias.htm) y de EINA (www. riskofbias.info). Cualquiera sea el instrumento utilizado por los autores de la revisión, los evaluadores deberían sentirse satisfechos de que aborda los elementos enumerados en el ítem 9 del instrumento. Debe tenerse en cuenta que la guía que se proporciona aquí no es exhaustiva: AMSTAR-2 solo aborda los dominios de sesgo reconocidos con mayor frecuencia. Al revisar el riesgo de sesgo evaluado por los autores de la revisión, debe buscarse el consejo de expertos en métodos y de contenido, si ellos no están incluidos en su equipo, quienes deberían proporcionar consejos específicos sobre qué factores de confusión son importantes, cómo identificar los sesgos de selección y de medición que probablemente sean relevantes para la revisión y qué técnicas de ajuste de confusión serían apropiadas. La siguiente lista de dominios de riesgo de sesgo ha sido seleccionada del instrumento ROBINS-I / ACROBAT-NRSI, el más pertinente para RS que incluyen EINA: Confusión. La confusión ocurre cuando los efectos de dos intervenciones asociadas o dos exposiciones (por ejemplo, el tabaquismo y el consumo de alcohol) no se han separado durante el análisis. Esto puede dar como resultado un efecto atribuido a una variable, cuando en realidad se debe a la otra. En los estudios de intervenciones, la confusión también puede estar relacionada con la indicación de tratamiento, por ejemplo, cuando un medicamento se administra preferentemente a pacientes con tasas más altas de comorbilidades que el fármaco de comparación y donde estas condiciones comórbidas están asociadas con el resultado de interés. Estas evaluaciones

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usualmente se cuantifican con los datos de línea de base reportados en los estudios individuales. La posible confusión de línea base puede ser abordada de varias maneras, incluido el diseño (por ejemplo, al igualar por puntaje de propensión), el ajuste (por ejemplo, mediante regresión logística) y otras técnicas como el análisis de variables instrumentales y la inclusión de exposiciones ‘trazadoras’. Es común suponer que, incluso con técnicas sofisticadas, no se ajustarán completamente todos los factores de confusión, lo que significa que son asociaciones débiles, incluso si son estadísticamente significativas, y deben interpretarse con cautela. Sesgo de selección de muestra. Esto ocurre cuando los sujetos son muestreados de una manera sesgada que distorsiona directamente la verdadera relación entre la exposición y el resultado. No requiere un tercer factor, como en el caso de la confusión. Por ejemplo, no se debería estudiar la asociación entre el tabaquismo y las enfermedades del corazón al reclutar sujetos derivados a una clínica de cesación tabáquica. La selección de sujetos con la exposición de interés no debe estar relacionada con su resultado. Del mismo modo, la selección de sujetos con el resultado no debe estar relacionado con su estado de la exposición. El momento de la selección también puede ser importante. Si los sujetos han estado usando un medicamento durante algún tiempo antes del enrolamiento (usuarios frecuentes), serán un grupo tolerante con un menor riesgo de resultados adversos. Por esta razón, los estudios fármaco-epidemiológicos actuales reclutan ‘nuevos usuarios’ de medicamentos (análogo al inicio del tratamiento en un ECA). Otros sesgos de muestreo temporal (como el sesgo de tiempo inmortal y el sesgo de inicio) son a veces importantes. Se recomienda que los usuarios se dirijan al documento de orientación del ROBINS-I para obtener más información. Sesgo en la medición de exposiciones y resultados. La medición de una exposición o del tratamiento puede clasificarse erróneamente si no se realiza un registro preciso en tiempo real. Por lo general, los estudios fármaco-epidemiológicos modernos usan registros de prescripciones o dispensación como sustituto de consumo. Pero la adherencia al tratamiento dispensado no será del 100%, por lo que el consumo real se clasificará erróneamente por este método; si el error no es diferencial, se subestimaría una eventual diferencia. Sin embargo, algunas preguntas de investigación dependen del recuerdo (p. ej., exposición ultravioleta y melanoma). Esto puede llevar a una clasificación errónea diferencial. Por ejemplo, los padres de un niño que ha muerto de síndrome de muerte súbita del lactante pueden tener mayor recuerdo de cualquier medicamento que administraron al bebé antes del evento. La medición de los resultados también puede verse afectada por clasificación errónea, que si fuera no diferencial subestimaría una eventual diferencia. Sin embargo, la clasificación errónea no diferencial puede introducir sesgos. Por ejemplo, si se realizan ecografías de miembros inferiores con más frecuencia en mujeres con piernas hinchadas y doloridas que están tomando anticonceptivos orales, la selección de individuos de una clínica de ecografías puede sesgar la asociación entre los anticonceptivos orales y la trombosis venosa profunda. Reporte selectivo de resultados y análisis. Los grandes estudios observacionales pueden analizar bases de datos poblacionales que registran múltiples resultados en una población definida. Si los resultados no están pre-especificados (preferiblemente en un protocolo registrado) los investigadores pueden tentarse de analizar múltiples resultados e informar selectivamente aquellos que parecen ser diferentes entre individuos expuestos y no expuestos. Además, habitualmente puede disponerse de varios métodos potenciales para analizar un conjunto de datos no aleatorizados (por ejemplo, diferentes formas de categorizar la intervención, o diferentes modelos de ajuste multivariable). Si el plan de análisis en el protocolo no se

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especifica antes del estudio, puede ser posible seleccionar un conjunto de análisis que parezcan mostrar diferencias estadísticamente significativas no aparentes en los otros análisis. Los revisores deben determinar si los autores de los estudios pre-especificaron los resultados y los análisis. Esto será más fácil a medida que más estudios se registren antes de llevarse a cabo. 10. ¿Los autores de la revisión reportaron las fuentes de financiación de los estudios incluidos en la revisión? Varias investigaciones han demostrado que es más probable que los estudios patrocinados comercialmente tengan hallazgos que favorecen el producto de un patrocinador que los estudios financiados de forma independiente. Es valioso que los autores de la revisión documenten las fuentes de financiamiento para cada estudio incluido en la revisión, o que registren que la información no se proporcionó en los reportes de los estudios. Dependiendo de esta información es posible analizar por separado los resultados de los estudios con financiación comercial de los estudios independientes. 11. Si se realizó un meta-análisis, ¿los autores de la revisión usaron métodos apropiados para la combinación estadística de resultados? (Sólo se debe completar ese dominio si se reportó meta-análisis u otras técnicas de síntesis) Los autores de la revisión deberían haber declarado explícitamente en el protocolo de revisión los principios sobre los cuales basarían su decisión de realizar el meta-análisis de los datos de los estudios incluidos. Estos incluyen el deseo de obtener un único efecto combinado (por ejemplo, de una cantidad de estudios compatibles, pero con poco poder en forma individual) y la medida en que los estudios se considerarán compatibles (en términos de poblaciones, controles e intervención) y, por lo tanto, aptos para ser combinados. Además, cuando se consideró que era apropiado el meta-análisis, los autores deberían haber explicado sus decisiones sobre el uso de modelos de efectos fijos o aleatorios en el caso de los ECA, y establecer los métodos que pretendían usar para investigar la heterogeneidad. Con las poblaciones de estudio de los EINA, el tamaño varía desde pequeñas cohortes (con decenas o cientos de participantes) a estudios con cientos de miles de personas y miles de eventos. Si estos resultados se combinaran con los de los ECA más pequeños, las estimaciones de efecto estarían dominadas por los datos de los EINA. Además, los resultados de los EINA pueden verse afectados por un amplio rango de sesgos (ver arriba), lo que significa que las estimaciones combinadas globales pueden ser precisas pero sesgadas. Los autores de la revisión deben informar las estimaciones combinadas por separado para los diferentes tipos de estudios. En el caso de los EINA, la combinación puede resultar en una estimación del efecto muy precisa y ‘estadísticamente significativa’, pero sesgada. Sin embargo, el intervalo de confianza se calcula sobre la asunción de que no hay sesgo (es decir, como si se obtuvieran de un ECA de alta calidad con el mismo número de participantes). Es raro que un EINA tenga tan bajo riesgo de sesgo como un ECA de alta calidad para la misma pregunta de investigación, por lo que, los intervalos de confianza para EINA (y las estimaciones combinadas basadas en EINA) deben considerarse con precaución. Este problema es importante al considerar la incertidumbre sobre el riesgo de sesgo, que es variable, entre los EINA. La heterogeneidad es un problema importante en cualquier metaanálisis. Es particularmente importante en una RS de EINA, debido a los métodos más diversos que es probable que se hayan utilizado en los estudios. Además de las fuentes habituales de heterogeneidad (diferentes comparadores, variaciones en el riesgo basal de los resultados u otras características de la población del estudio, 12

diferentes intervenciones, como efectos de dosis, contexto/ámbito, experiencia de los médicos, y diferentes definiciones de resultados), es importante considerar otros factores como la heterogeneidad en el origen de los participantes, la integridad de los datos, los métodos de gestión de datos y el análisis. El ajuste estadístico de los efectos de la intervención para los factores de confusión puede dar como resultado estimaciones bastante diferentes de la estimación no ajustada derivada de los datos sin procesar. En general, cuando se combinan los resultados de los autores de la revisión de EINA, se debe combinar las estimaciones ajustadas de efecto, no los datos crudos, y en el caso de hacerlo, debería haber una clara justificación. Sin embargo, es probable que diferentes estudios informen los efectos del tratamiento ajustados para diferentes conjuntos de covariables (o covariables medidas o ajustadas de diferentes formas); esta diversidad representa otra fuente potencial de heterogeneidad. 12. Si se realizó un meta-análisis, ¿los autores de la revisión evaluaron el impacto potencial del riesgo de sesgo en estudios individuales sobre los resultados del meta-análisis u otra síntesis de evidencia? En los casos en que los autores de la revisión hayan optado por incluir solo ECA de alta calidad, puede haber poca discusión sobre el impacto potencial de sesgo en los resultados. Pero si incluyeron ECA de calidad variable deben evaluar este impacto mediante el análisis de regresión o estimando tamaños de efectos combinando solo estudios con bajo riesgo de sesgo (análisis de sensibilidad). En el caso de considerar EINA, deben estimarse los tamaños de los efectos combinando solo estudios con bajo o bajo/moderado riesgo de sesgo. Si no se realizaron meta-análisis (u otras técnicas de síntesis de datos, como análisis de regresión) los autores aún deben proporcionar algunos comentarios sobre el probable impacto del riesgo de sesgo en los resultados de los estudios individuales. 13. ¿Los autores de la revisión consideraron el riesgo de sesgo de los estudios individuales al interpretar / discutir los resultados de la revisión? Incluso si no se llevaron a cabo meta-análisis, los autores de la revisión deberían incluir en la discusión el impacto del riesgo de sesgo en la interpretación de sus resultados. Esto siempre es importante, pero especialmente cuando las revisiones incluyen ECA con riesgo de sesgo variable, y en cualquier revisión que incluya EINA. Esta discusión no debe limitarse al impacto del riesgo de sesgo en las estimaciones combinadas (ver arriba), sino también para explicar las diferencias entre los resultados de los estudios individuales. Los autores deberían hacer una consideración explícita del potencial riesgo de sesgo si hacen recomendaciones que pueden tener un impacto en la atención clínica o en políticas de salud. 14. ¿Los autores de la revisión proporcionaron una explicación satisfactoria y discutieron cualquier heterogeneidad observada en los resultados de la revisión? Existen muchas más causas potenciales de heterogeneidad en los resultados de los EINA que en los de los ECA. Muchos de los factores considerados en este instrumento incluyen diferentes diseños de estudio, diferentes métodos de análisis, diferentes poblaciones y diferentes intensidades de la(s) intervención(es) o dosificaciones en el caso de drogas. Tanto los elementos PICO como los dominios de sesgo enumerados en el ítem 9 deberían considerarse como importantes fuentes potenciales de heterogeneidad en los resultados. Los autores de la revisión deberían explorar estas posibilidades y discutir el impacto de la heterogeneidad observada en las conclusiones y en eventuales recomendaciones.

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volumen 21 nro. 1

15. Si se realizó una síntesis cuantitativa ¿los autores de la revisión llevaron a cabo una adecuada investigación de la posibilidad de sesgo de publicación (sesgo de estudio pequeño) y discutieron su impacto probable en los resultados de la revisión? Este es un tema muy importante, pero puede ser difícil para los autores de la revisión y para los evaluadores resolverlo de forma completa. Por lo general, se usan pruebas estadísticas o gráficos y, si estas pruebas son positivas, se considera que indican la presencia de sesgo de publicación. Sin embargo, las pruebas negativas no son una garantía de la ausencia de este tipo de sesgo. Hasta cierto punto, la importancia del sesgo de publicación depende del contexto y del ámbito. Por ejemplo, una serie de estudios en apariencia metodológicamente sólidos, patrocinados por la industria (por ejemplo, estudios con drogas, dispositivos, o toxinas putativas) podrían ser más propensos a verse más afectados por el sesgo de publicación que estudios similares realizados sin financiamiento dependiente de la industria. Los aspectos clave incluyen: si los autores han hecho su mejor esfuerzo para identificar el sesgo de publicación a través de búsquedas bibliográficas más profundas e intensas (según sea necesario y de acuerdo con el ámbito), si mostraron el impacto probable del sesgo de publicación en su interpretación y discusión de los resultados, y si realizaron un análisis de sensibilidad para determinar cuántos estudios ‘nulos’ faltantes serían necesarios para invalidar los resultados obtenidos.

16. ¿Los autores de la revisión informaron cualquier fuente potencial de conflicto de intereses, incluyendo cualquier financiamiento recibido para llevar a cabo la revisión? Como se señaló al comentar riesgo de sesgo, los estudios individuales financiados por intereses privados pueden generar resultados más propensos a favorecer la intervención que los estudios independientes. La misma suposición se aplica a las RS. Los autores deben reportar sus fuentes de financiamiento directo, y las revistas generalmente lo requieren para su publicación, pero la evaluación de los conflictos de intereses de los revisores no se detiene ahí. Deben informar sus otros lazos. La revisión puede ser financiada de forma independiente, pero sus autores pueden tener vínculos con empresas que fabrican o comercializan los productos incluidos en la revisión sistemática. Los conflictos de intereses profesionales son poderosos, pero más difíciles de discernir ya que rara vez se reportan. Cuando los investigadores tienen un involucramiento profesional de larga data en un campo de investigación, se puede manifestar un conflicto de interés de este tipo cuando una revisión confronta con sus creencias más arraigadas. Los posibles conflictos de interés profesionales serán difíciles de evaluar, pero se pueden inferir si los revisores han publicado en forma extensa en el campo que se está revisando y sus estudios están incluidos en la RS. Si bien puede argumentarse que los efectos del conflicto de interés podrían manifestarse como fallas en otros dominios de sesgo, los desarrolladores del AMSTAR-2 creemos que este ítem siempre debe clasificarse por separado.

Cortesía de Silvia Spina

Enero / Marzo 2018

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¿Por qué la mayoría de la investigación clínica no es útil? Why most clinical research is not useful?

Resumen En este ensayo, el autor reflexiona sobre la relevancia de las investigaciones clínicas que se desarrollan con frecuencia en la actualidad. Destaca que a diferencia de la “investigación creativa, especulativa o basada en la curiosidad” (blue-sky research), que no puede ser juzgada directamente en base al impacto práctico, la investigación clínica debería ser útil: es decir, hacer una diferencia para la salud de los pacientes, o ser realizada con una perspectiva realista. Para ello realiza algunas propuestas de mejora, como ser; una correcta justificación y puesta en contexto del problema en estudio, procurar una adecuada ganancia de información, pragmatismo, estar centrada en los pacientes, ser viable, con una adecuada relación precio-calidad y transparente. Muchos estudios, aún en la mayoría de las revistas médicas generales, no satisfacen ninguna de estas características, y muy pocos satisfacen la mayoría o todas ellas. Gran parte de la investigación falla en su utilidad no por sus hallazgos, sino por su diseño. Por otro lado, el autor sostiene que las fuerzas que guían la producción y diseminación de investigación clínica inútil son claramente identificables y modificables. Se necesita una reforma. Alterar nuestro abordaje podría producir fácilmente más investigación clínica útil y, al mismo tiempo, de menor costo. Abstract In this essay, the author reflects on the relevance of today’s clinical research. Stresses that unlike blue-sky research, which can not be judged directly based on practical impact, clinical research should be useful: that is, make a difference to the health of patients, or be carried out with a realistic perspective. Proposed key features of clinical investigation to achieve that are: problem based, context placement, information gain, pragmatism, patient centered, value for money, feasibility and transparency. Many studies, even those published in core clinical journals, do not satisfy any of these characteristics, and very few satisfy most or all of them. Most research fails in its utility not because of its findings, but because of its design. On the other hand, the author argues that the forces that guide the production and dissemination of useless clinical research are clearly identifiable and modifiable. A reform is needed. Altering our approach could easily produce more useful clinical research and, at the same time, with lower cost. Traducido y adaptado de: Ioannidis JPA. Why Most Clinical Research Is Not Useful. PLoS Med. 2016;13(6): e1002049. doi:10.1371/journal.pmed.1002049. Con autorización del autor y la empresa editorial bajo el reglamento de Creative Commons Attribution Licence (Open Access).

Introducción Los médicos asistenciales y otros profesionales de la salud estarán familiarizados con lo poco útil que resultan las pulicaciones que se pueden encontrar en las revistas médicas. El término “investigación clínica” intenta abarcar todos los tipos de investigación que encaran preguntas sobre el tratamiento, la prevención, el diagnóstico, el rastreo o el pronóstico de las enfermedades; o el mejoramiento y el mantenimiento de la salud. Los estudios sobre intervenciones experimentales (ensayos clínicos) constituyen el mejor diseño para responder estas preguntas; sin embargo, muchos estudios observacionales también pueden ofrecer evidencia relevante. Que la investigación clínica sea “útil” significa que esta pueda promover un cambio favorable en la toma de decisiones (en cuanto a beneficios, daños, costos y cualquier otro impacto considerado) ya sea por sí misma o cuando se integra con otros estudios y evidencias mediante revisiones sistemáticas, meta-análisis, análisis de decisión y guías de práctica clínica. Existen millones de artículos científicos (se han publicado aproxi-

madamente un millón de ensayos clínicos, junto a decenas de miles de revisiones sistemáticas) pero la mayoría de ellos no son útiles. Se estima que el desperdicio de la investigación médica (clínica o de otros tipos) consume hasta el 85% de los miles de millones gastados cada año1. El autor ha escrito anteriormente acerca de por qué la mayor parte de la investigación publicada es falsa2 y cómo hacer para que esta resulte más confiable3. Para que sea útil, la investigación clínica tiene que ser verídica, pero esto por si solo no es suficiente. En este artículo se describen las características claves de la investigación clínica útil (ver Tabla 1) y el estado actual, y se sugieren posibilidades de mejora para el futuro. Transformar la investigación creativa, especulativa o basada en la curiosidad (blue-sky research) en un proceso más productivo representa un problema intrincado, dado la poca predictibilidad de este tipo de investigación. Sin embargo, pensar en procesos de mejora significativos de la investigación clínica y el desarrollo de herramientas que ayuden a determinar su utilidad o futilidad, parecen conceptualmente más claros.

Tabla 1. Características a considerar a la hora de evaluar si una investigación clínica es útil.

Característica

Pregunta a realizar

Justificación

¿Existe un problema importante o significativo que necesite solución?

Puesta en contexto

¿Se ha evaluado de manera sistemática la evidencia ya disponile para identificar la necesidad de nuevos estudios?

Ganancia de información

¿El estudio de investigación propuesto, es lo necesariamente grande y extendido en el tiempo como para brindar información suficiente?

Pragmatismo

¿La investigación refleja los acontecimientos de la vida real? ¿Importa si se desvía?

Investigación centrada en el paciente

¿La investigación refleja las prioridades más importantes de los pacientes?

Relación precio-calidad

¿Esta investigación justifica la inversión monetaria?

Viabilidad

¿Esta investigación puede realizarse?

Transparencia

¿Son los métodos, datos y análisis verificables y carentes de sesgos?

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volumen 21 nro. 1

Características de la investigación clínicamente útil Justificación Resulta claramente útil resolver aquellos problemas relacionados con una alta carga de enfermedad. Sin embargo, el contexto también es importante. La resolución de problemas de baja prevalencia pero con consecuencias serias para los pacientes afectados también resulta valioso. A su vez, de estos problemas podrían surgir investigaciones con aplicabilidad extendida si el conocimiento resulta relevante a afecciones comunes. Por ejemplo, descubrir la importancia de la pro-proteína-convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (abreviadamente PCSK9) en el patrón de la hipercolesterolemia familiar, permitiría desarrollar tratamientos para muchos pacientes con enfermedad cardiovascular aunque sin ese patrón. Además, en el caso de epidemias explosivas (por ejemplo, de ébola), se podría asimismo considerar la carga potencial carga de enfermedad si la epidemia saliese de control. Por el contrario, la investigación clínica se torna realmente fútil cuando se crea una percepción ficticia de carga de enfermedad entre la gente sana (“disease mongering”). En esas circunstancias, las personas tratadas no se benefician, simplemente porque no existe una verdadera enfermedad. Los datos muestran sólo una correlación modesta entre el número de investigaciones y la carga de diversas enfermedades5,6. Además, el “disease mongering” afecta a múltiples especialidades médicas4,7,8. Puesta en contexto y ganancia de información La investigación clínica útil procura la adquisición de información clínicamente relevante9, es decir, agregar valor a lo que ya sabemos. Esto significa que, en primer lugar, necesitamos repasar lo que ya conocemos para que la nueva información pueda ser puesta en contexto10. En segundo lugar, los estudios deberían ser diseñados de manera tal que provean información suficiente como para asegurar que tanto los pacientes, los médicos y los agentes de toma de decisiones sanitarias puedan tener confianza acerca de la magnitud y la índole de los beneficios y los daños de una determinada práctica. Estos estudios deberían ser juzgados en base a su impacto clínico y su capacidad para cambiar la práctica. Idealmente, los estudios que se inician deberían ser clínicamente útiles, independientemente de sus resultados. Si la utilidad de un estudio esta condicionada en función de si alcanza o no un determinado resultado, podría generarse cierta presión para obtenerlo o para interpretar la información como si ese resultado se hubiera obtenido. La mayoría de las investigaciones no están precedidas de una revisión sistemática sobre el tema10,11. Con frecuencia las intervenciones terapéuticas se comparan contra placebo o contra el cuidado habitual, a pesar de existir otras intervenciones con efectividad ya demostrada. Los cálculos del tamaño muestral habitualmente evalúan a cada ensayo clínico de manera individual, ignorando otros estudios relacionados. En todo PubMed, la mediana de tamaño muestral para ensayos clínicos aleatorizados en 2006 fue de 36 por cada rama de tratamiento12. Además, es habitual que se utilicen, en pos de obtener un adecuado poder estadístico, resultados subrogantes (intermedios), no validados y carentes de sentido clínico13, así como resultados compuestos que combinan resultados de diferente relevancia clínica14. Por último, al diseñar los estudios clínicos, rara vez se discute el valor de los resultados “negativos”. Pragmatismo Las inferencias de las investigaciones deben ser aplicables a las circunstancias de la vida real. Cuando el contexto de los estudios de investigación clínica se desvía de las circunstancias típicas de la vida real, la pregunta que los lectores críticos deben hacerse es: ¿hasta qué punto estas diferencias invalidan las principales conclusiones del estudio? Enero / Marzo 2018

Una concepción habitualmente errónea, respecto de la generalización de los resultados de los estudios, es que la muestra de un ensayo clínico debe ser totalmente representativa de la población general de pacientes (en el caso de preguntas de tratamiento), o de la comunidad entera (en el caso de preguntas de prevención). Debido a que los ensayos clínicos dependen del consentimiento de los participantes, ningún ensayo clínico contiene un muestra aleatoria perfecta de la población general. Sin embargo, cuando se utilizan diseños pragmáticos es posible capturar las circunstancias de la vida real y los efectos del tratamiento de una manera que pueden resultar similares a las de los individuos no participantes, independientemente de la representatividad de la muestra del estudio. Si bien desde hace tiempo se promueve el pragmatismo en el ámbito de la investigación15, resulta raro encontrarlo. Entre 1996 y 2010, de acuerdo a una revisión sistemática, solamente se publicaron nueve ensayos clínicos pragmáticos de efectividad comparada de drogas con financiamiento de la industria biomédica16, mientras que se publicaron miles de ensayos clínicos de eficacia explorando la optimización de las circunstancias experimentales. Si bien resulta atractivo el estudio de los efectos del tratamiento de los ensayos clínicos bajo condiciones “ideales”, quedan dudas acercas de la generalizabilidad de los hallazgos en las circunstancias de vida real. Por su parte, se considera en general pobre la capacidad de los estudios observacionales (realizados de a miles) para responder preguntas acerca del efecto causal de los tratamientos17. El uso de la información recolectada de manera rutinaria se publicita como más representativo de la vida real, aunque esto con frecuencia no es cierto. La mayoría de los estudios observacionales lidian con poblaciones particulares (por ejemplo, enfermeras, médicos o trabajadores) y/o circunstancias peculiares (por ejemplo, pacientes atendidos en sistemas de salud especializados o cubiertos por un tipo de seguro en particular, o con determinados criterios de inclusión para un registro). Eventualmente, los estudios observacionales a menudo sobreestiman sustancialmente los efectos de los tratamientos18,19. Centrada en el paciente La investigación útil es aquella centrada en el paciente20. Se realiza para beneficiar a los pacientes o preservar su salud y mejorar su bienestar, y no para cumplir las necesidades de los médicos, investigadores o patrocinantes. La investigación clínica útil debe estar alineada con las prioridades de los pacientes, las utilidades que los pacientes asignan a los diferentes problemas y resultados, y con la aceptabilidad que ellos le asignan a las intervenciones durante el periodo en el cual están indicadas. Los resultados subrogantes propuestos en las investigaciones deben estar estrechamente correlacionados con los resultados clínicos verdaderamente relevantes para los pacientes. Actualmente hay un interés renovado en la investigación centrada en los pacientes, ejemplificado en el Instituto de Investigación de Resultados Centrados en los Pacientes (PCORI, por sus iniciales en inglés), que fue lanzado en 2012 en los EE.UU. para fomentar la investigación relevante a las necesidades de los pacientes21. Además se están desarrollando actividades similares en el Reino Unido y otros lugares. Sin embargo, en raras ocasiones se involucra a los pacientes en la determinación de las prioridades de investigación, y es frecuente que las prioridades de los pacientes y las agendas de investigación sean discrepantes. Los pacientes y los médicos se encuentran bombardeados con información que trata de convencerlos de que los resultados subrogantes o irrelevantes son importantes. Tales atajos suelen tener beneficios económicos, acerelar la publicación de estudios y la promoción académica. Relación precio-calidad La relación precio-calidad es una consideración importante, especialmente en una era en que los recursos son limitados, y esto puede EVIDENCIA - Actualización en la Práctica Ambulatoria

ser evaluado con un modelo formal (“valor de la información”)22. Los diferentes estudios pueden requerir diferentes niveles de inversión financiera, y a su vez, pueden diferir sustancialmente en cuánto podemos aprender de ellos. Sin embargo, los beneficios de la investigación clínica útil sobrepasan los costos que insume realizarla23. La mayoría de los métodos para calcular la relación precio-calidad siguen siendo constructos teóricos, y las aplicaciones prácticas de los métodos de valor por información se cuentan con los dedos de la mano24,25. La investigación clínica sigue siendo extremadamente cara, aunque se estima que se podría eliminar el 90% de los costos de los ensayos clínicos actuales26,27. La reducción de los costos, haciendo más eficiente la investigación, podría dejar recursos para investigar más. Sin embargo, la reducción en la presión por realizar recortes presupuestarios, que conduce a estudios con insuficientes poder, precisión y duración, además de resultados inadecuados, podría también ayudar a mejorar la calidad de la investigación y a cambiar convincentemente la práctica clínica. Viabilidad Aun cuando todas las demás características se cumplan, algunos estudios pueden ser muy difíciles o prácticamente imposibles de realizar. La viabilidad de la investigación a veces puede ser difícil de predecir de antemano, y puede haber un optimismo injustificado entre los investigadores y los financiadores. Muchos ensayos clínicos finalizan por futilidad. Entre 2000 y 2003 se discontinuaron el 25% de los ensayos clínicos aprobados por seis comités de ética en Canadá, Alemania y Suiza28, mientras que la tasa de discontinuación fue de 43% para una cohorte de ensayos clínicos de intervenciones quirúrgicos registrados entre 2008 y 200929. Para otros tipos de investigación los problemas de viabilidad se conocen menos, aunque probablemente sean aún más comunes. Transparencia (Confianza) La utilidad disminuye cuando la investigación no es transparente, cuando los datos de los estudios, sus protocolos y otros procesos no están disponibles para la verificación o el uso ulterior por parte de terceros. La confianza también se erosiona cuando hay grandes sesgos en el diseño, la conducción y el reporte de la investigación. Sólo el 61% de los ensayos clínicos publicados en 2010 habían sido registrados30, siendo las tasas de registro mucho más bajas para las intervenciones no reguladas31 (por ejemplo, 21% y 29% de los ensayos clínicos publicados en revistas de terapias psicológicas o comportamentales32 y aquellos publicados en revistas de terapias

físicas33, respectivamente). Solamente el 28% (55/200) de las revistas que publican ensayos clínicos exigían el registro del estudio durante 201234. Se registran pocos protocolos completos, casi nunca se pre-especifican los planes de análisis, y raramente están disponibles los datos de los estudios completos35. La confianza se erosiona cada vez que, ya sea mediante procedimientos legales36 o por la publicación de reanálisis37, se descubre una gran subversión de la evidencia con conclusiones diferentes (por ejemplo, como en el caso de los inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento de la influenza)38. Además, los sesgos en el diseño, análisis, reporte e interpretación son muy prevalentes39-41. Otras consideraciones Incertidumbre. Puede existir cierta incertidumbre en cada una de las características de la investigación clínica delineadas previamente, aun cuando habitualmente sea menor que la incertidumbre inherente a la investigación creativa (blue-sky research) y la investigación preclínica. La incertidumbre también evoluciona a través del tiempo, especialmente cuando el esfuerzo puesto en la investigación se prolonga por años. Los interrogantes también pueden perder su importancia cuando cambia el contexto. En uno de los primeros artículos escritos por el autor, una revisión sistemática de monoterapia con zidovudina42, la pregunta era extremadamente relevante al comenzar la investigación en 1993, y todavía lo era cuando el artículo fue aceptado a fines de 1994. Sin embargo, para el momento en el artículo fue publicado, a mediados de 1995, ya no tenía valor, dada la emergencia de nuevos tratamientos de alta eficacia: la utilidad clínica fue demolida por los avances tecnológicos. Otras fuentes de evidencia además de los ensayos clínicos. Los estudios observacionales a menudo agregan más confusión que resolución a los déficits de información18,19. Por su parte, los metaanálisis, análisis de decisión y guías de práctica clínica no logran aclarar el panorama cuando se fundamentan en estudios inútiles, y a su vez, pueden agregar sus propios problemas y sesgos43-45. Enfocándose en revistas importantes. Algunos médicos prefieren leer las investigaciones publicadas sólo en las revistas médicas más importantes (p.ej. The New England Journal of Medicine, The Lancet, BMJ, JAMA, y PLOS Medicine). Sin embargo, estas revistas abarcan una pequeña minoría de los estudios de investigación publicados. De los 730.447 artículos etiquetados como “ensayos clínicos” en PubMed al 26 de Mayo de 2016, solo 18.231 estaban publicados en las revistas más importantes. La mayoría de los artículos incluídos en las guías de práctica clínica se publican en otros lugares. Los

Tabla 2. ¿Cuán a menudo se cumplimentan las características de utilidad en los estudios publicados en las revistas importantes y en toda la investigación clínica?

Característica de utilidad

Estudios publicados en revistas importantes

Toda la investigación clínica

Justificación

Variable

Minoría

Puesta en contexto

Variable por revista (infrecuente)

Infrecuente

Ganancia de información

Mayoría

Raras veces

Pragmatismo

Raras veces

Investigación centrada en el paciente

Raras veces/Infrecuente

Raras veces

Relación precio-calidad

No se sabe/Raras veces

Viabilidad

Casi siempre

Mayoría

Transparencia

Raro/Infrecuente (datos compartidos)* Casi siempre (registro de ensayo clínico) Infrecuente (otros registros de estudios)

Raro/Infrecuente, excepto para registro de ensayos clínicos (aun así, sólo una minoría)

a Rara vez: en <1% de los estudios; infrecuente (1 a 20%); minoría (20 a 50%); mayoría (50 a 80%); muy común (80 a 99%); casi siempre (>99%). (*) La situación está mejorando en los últimos años para los ensayos clínicos.

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estudios publicados en las revistas más importantes pueden ser mejores en el sentido de abarcar problemas importantes, pero dada su visibilidad, también pueden propagar más “disease mongering” que otras revistas menos visibles. Los ensayos clínicos publicados en revistas importantes son, en promedio, de mayor tamaño (p. ej. una mediana de tamaño muestral de 3.116 y 3.104 para artículos publicados en The Lancet y BMJ, respectivamente, hasta septiembre de 200746). Sin embargo, los ensayos clínicos pequeños publicados en las revistas importantes tienen, en promedio, resultados más exagerados, que los estudios igualmente pequeños pero publicados en otras revistas47. The Lancet solicita de manera rutinaria y sistemática la puesta en contexto para los ensayos clínicos, y, con frecuencia, las revistas importantes solicitan los protocolos completos para los ensayos clínicos publicados. Otras características como el pragmatismo, la investigación centrada en el paciente, evaluar la relación precio-calidad, la transparencia y la protección frente al sesgo, siguen siendo subóptimas para la mayoría de los ensayos clínicos publicados en las revistas importantes (ver Tabla 2). El panorama general Finalmente, ninguna característica se cumple para la mayoría de los estudios de investigación clínica, quizás con la excepción de la viabilidad (ver Tabla 2). Los estudios que cumplen todas o casi todas las características de utilidad son rarezas extremas, aún en revistas altamente selectivas (ver Tabla 2). La oportunidad de mejorar la situación No se debería ver el problema de la investigación inútil como culpa de un grupo específico (por ejemplo, de los investigadores clínicos), sino como una oportunidad de mejora. Los retos y los problemas por resolver involucran no solo a los investigadores, sino también a las instituciones, los mecanismos de financiamiento, la industria, las revistas y muchos otros actores interesados, incluyendo a los pacientes y el público. Los esfuerzos conjuntos de los múltiples interesados pueden dar soluciones que probablemente sean adoptadas de manera más amplia y, en consecuencia, más exitosa3. La mano de obra en la investigación clínica y los médicos La mano de obra en la investigación clínica es enorme: millones de personas han sido coautores de al menos un artículo biomédico, y la mayoría lo ha hecho una sola vez48. Habitualmente se espera algun tipo de producción en investigación por parte de los estudiantes, los residentes y los becarios clínicos. Si bien esta exposición puede ser interesante, habitualmente se los juzga por su habilidad publicar rápidamente, un criterio desfavorable para la generación de estudios grandes, a largo plazo y realizados en equipo, que son los necesarios con frecuencia para informarnos acerca de la salud, la enfermedad y los cuidados en salud. Estos investigadores pueden ser explotados como personal voluntario o mal remunerado49. Como es de esperar, un personal poco entrenado y no comprometido, no puede producir investigación de alta calidad. Otras recetas perversas en la investigación clínica incluyen la demanda a las universidades y a otras instituciones de generar más artículos (o al menos, unidades publicables) en vez de artículos clínicamente útiles y de impacto clínico, características que no forman parte formal de la métrica de la publicación, tan a menudo usada para juzgar el desempeño académico. Por otro lado, en vez de intentar que cada médico sea un prolífico investigador, el entrenamiento de los médicos en entender los métodos de investigación y la medicina basada en la evidencia puede ayudar a mejorar la situación, inculcando un escepticismo saludable y habilidades de pensamiento crítico.

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Bipolo industria-regulador y socios académicos La industria y las agencias reguladoras constituyen un bipolo estrechamente conectado en el licenciamiento de drogas y de otros productos biomédicos. La industria responde a los requerimientos regulatorios, y las agencias regulatorias actúan tanto como guardianes del bien común como facilitadores de la industria, lo que genera una tensión y una ambigüedad en su misión. La industria debería permitirse abogar por la investigación clínica útil, con reguladores que realicen un apareamiento de los beneficios comerciales con la utilidad de los productos de la industria, logrando así ayudar a que las buenas compañías superen a las malas y alineando los intereses de los accionistas con los de los pacientes y el público. Quizá sea necesario que las agencias regulatorias asuman un rol más enérgico para garantizar la conducción de mega-ensayos clínicos realmente útiles. El financiamiento de la investigación actual incentiva la realización de estudios de corta duración que pueden ser desarrollados rápidamente para generar un resultado expeditivamente publicable, mientras que la respuesta a algunas preguntas importantes pueden requerir estudios a largo plazo, con mayores necesidades financieras que las previstas por los ciclos de financiamiento actualmente disponibles. La asociación de iniciativas de investigación centradas en el paciente50 con los “académicos” puede resolver potencialmente algunos de los retos en el diseño e implementación de ensayos clínicos más pragmáticos51. Se debería reconocer que, aún para los ensayos clínicos más eficientes, el costo puede ser sustancial si muchos de estos ensayos clínicos requieren financiamiento con fondos públicos. La industria aún podría participar mediante la contribución de recursos destinados a un fondo común, bajo control público, para ensayos clínicos conducidos por investigadores académicos sin conflicto de intereses. Un amplio financiamiento de investigación clínica útil podría estar financiado por el 1 a 2% por ciento de lo recaudado en las ventas de drogas populares52. Agenda de financiamiento de investigación creativa, preclínica y ciencia clínica La investigación creativa sin productos finales pre-especificados (blue-sky science) es importante y requiere del apoyo público. Sin embargo, mucha de la investigación “básica” sí tiene productos finales pre-especificados, como la investigación en el desarrollo de nuevos fármacos o pruebas diagnósticas. Esta investigación podría ser financiada por la industria o por terceros que pudieran obtener ganancias si se llegara a un producto efectivo. De esta forma, el financiamiento público que actualmente se destina a este tipo de investigación podría migrar hacia la investigación clínica útil, especialmente en muchos casos de investigaciones que no son financiados por la industria debido a ausencia de derechos de patente, y que sin embargo podrían ser útiles para mejorar el cuidado de la salud. La reasignación de fondos podría ayudar a mejorar toda la investigación (básica, preclínica y clínica, ver Tabla 3).

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Tabla 3. Financiamiento de los distintos tipos de investigación: metas pre-especificadas, utilidad, financiadores actuales y financiadores ideales.

Tipo de investigación

Producto/ meta pre-especificado

Financiadores actuales

Financiadores ideales

Ciencia creativa (blue-sky)

Ninguno (alta incertidumbre por defecto)

Público (por ejemplo, NIH)

Investigación pre clínica aplicada

Sí (hay incertidumbre, pero debería haber metas)

Público (por ejemplo, NIH)

Emprendedores e industria, quienes se beneficiarían de los productos que realmente funcionan; el financiamiento actual debería migrar a investigación clínica

Investigación clínica

Sí (la incertidumbre debería ser manejada, debería haber metas explícitas)

Industria

Público (NIH, PCORI); la industria podría contribuir con algunos recursos destinados a un fondo común; las agencias regulatorias y las universidades/ institutos de investigación deberían salvaguardar la independencia de la investigación y podrían guiar la agenda global.

NIH: National Institutes of Health; PCORI: Patient-Centered Outcomes Research Institute

Revistas Las revistas pueden ser una importante influencia en la definición de estándares de investigación aceptable. Sin embargo organismos externos a éstas bien podrían evaluar la utilidad clínica de los artículos publicados. Por ejemplo, uno de estos organismos podría encargarse de monitorizar un “índicador de utilidad clínica de revistas” que abarque algunas de las características mencionadas previamente.

Conclusiones En general, no sólo la mayoría de investigación es falsa, sino que además, la mayoría de los hallazgos en investigación no son útiles. Las intervenciones médicas deberían y podrían resultar en un enorme beneficio para los seres humanos. No tiene sentido realizar investigaciones clínicas sin asegurar su utilidad. Las reformas y mejoras en este aspecto vienen demoradas.

Pacientes y grupos de defensoría Los pacientes y los grupos de defensoría son los que más se beneficiarían de un incremento en las investigaciones clínicas útiles. Estos grupos pueden ejercer una influencia positiva siempre y cuando dispongan de la destrezas técnicas acerca de cómo “se hace ciencia” y a su vez estén protegidos de influencias sesgadas. Los medios de comunicación y los comunicadores especializados en salud53 también podrían colaborar enfocándose en la necesidad de obtener investigación clínicamente útil y no conformarse con menos.

Traducido por Juan Victor Ariel Franco. Servicio de Medicina Familiar Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. juan.franco@hospitalitaliano.org.ar ¿Por qué la mayoría de la investigación clínica no es útil? Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):14-19. Traducido y adaptado de: Ioannidis JPA. Why Most Clinical Research Is Not Useful. PLoS Med. 2016;13(6): e1002049. doi:10.1371/journal.pmed.1002049. PMID: 27328301.

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volumen 21 nro. 1

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Cortesía de Silvia Spina

Enero / Marzo 2018

EVIDENCIA - Actualización en la Práctica Ambulatoria

Abordaje “paso a paso” para el manejo de lactantes febriles Step by step approach for the management of young febrile infants Gómez, B y col. Pediatrics. 2016; 138, (2): e20154381

Objetivo Validar un nuevo algoritmo para poder identificar un grupo de infantes con fiebre sin foco, de bajo riesgo, quienes podrían ser tratados con seguridad en forma ambulatoria sin someterse a una punción lumbar ni a tratamiento antibiótico empírico. Diseño, lugar y pacientes Estudio observacional prospectivo de validación que incluyó infantes de entre 21 y 90 días de vida con fiebre sin foco que asistieron a departamentos de emergencia pediátrica europeos entre septiembre de 2012 y agosto de 2014. Se incluyeron 2.185 infantes, excluyendo a quienes presentaran foco claro de infección, no tuvieran fiebre al ingreso a emergencias o refirieran fiebre subjetiva (no medida por termómetro), o ante la ausencia de alguna de las pruebas de laboratorio (hemocultivo, urocultivo, leucocituria, procalcitonina, proteína C reactiva [PCR] o recuento de neutrófilos).

Medición de los resultados principales Los pacientes fueron evaluados y tratados de acuerdo con los protocolos locales. Se recolectaron datos de edad, sexo, duración de la fiebre, apariencia general del paciente al ingreso, antecedentes personales, resultados de los laboratorios y tratamientos recibidos. Los padres de los participantes recibieron un llamado telefónico un mes después de la visita inicial para evaluar el resultado del cuadro. De no poder establecer contacto, se verificaron los datos de la historia clínica electrónica. Se comparó la exactitud diagnóstica del enfoque “Paso a Paso”, los criterios de Rochester y los marcadores de laboratorio (PCR, procalcitonina y recuento de neutrófilos) para identificar pacientes con bajo riesgo para infección bacteriana invasiva (IBI), hemocultivo o cultivo de líquido cefalorraquídeo positivo.

Tabla 1: Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y coeficiente de probabilidad de cada enfoque para identificar infecciones bacterianas invasivas.

Sensibilidad (%) (IC 95%)

Especificidad (%) (IC 95%)

Valor predictivo positivo (%) (IC 95%)

Valor predictivo negativo (%) (IC 95%)

Coeficiente de Probabilidad Positivo (LR+) (IC 95%)

Coeficiente de Probabilidad Negativo (LR-) (IC 95%)

Criterios de Rochester

81,6 (72,2 a 84,4)

44,5 (42,2 a 46,6)

5,7 (4,6 a 7,2)

98,3 (97,5 a 99,0)

1,47 (1,32 a 1,64)

0,41 (0,26 a 0,65)

Marcadores de laboratorio

59,8 (49,3 a 69,4)

84,0 (82,4 a 85,5)

13,4 (10,4 a 17,2)

98,1 (97,3 a 98,6)

3,74 (3,07 a 4,56)

0,48 (0,37 a 0,62)

Paso a Paso

92,0 (84,3 a 96,0)

46,9 (44,8 a 49,0)

6,7 (5,4 a 8,3)

99,3 (98,5 a 99,7)

1,73 (1,61 a 1,85)

0,17 (0,08 a 0,35)

Resultados principales De los 2.185 infantes incluidos, 504 fueron diagnosticados con infección bacteriana (23,1%), incluyendo 87 con IBI (3,9%) y 417 (19,1%) con infecciones bacterianas sin bacteriemia (infección del tracto urinario y gastroenteritis). Aplicando la primera parte del algoritmo del enfoque “Paso a Paso” (estado general, edad y leucocituria) se identificaron el 79,3 % de las IBI y el 98,5% de las infecciones bacterianas sin bacteriemia. Al agregar los parámetros de laboratorio (PCR, procalcitonina y recuento de neutrófilos), se identificaron el 99,93% de las IBI. De los 991 infantes que fueron clasificados de bajo riesgo siete infantes (0,7%) tuvieron una IBI, seis de los cuales tenían fiebre de menos de dos horas de evolución. Ver tabla 1 para un resumen de los parámetros de precisión diagnóstica.

Conclusiones Se validó el “Paso a Paso” como una herramienta valiosa para el manejo de lactantes febriles sin foco y se confirmó su precisión superior en la identificación de pacientes con bajo riesgo de IBI, en comparación con los criterios de Rochester y los marcadores de laboratorio. Conflictos de intereses / Financiamiento Los autores declaran no tener conflictos de intereses. El estudio no tuvo financiamiento externo.

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volumen 21 nro. 1

Comentario Los niños febriles menores de 90 días de vida son una población de riesgo. La incidencia de infección bacteriana grave en esta población ha sido estimada en un 6 a 10% 2. A todos los lactantes menores de 3 meses con fiebre sin foco debería realizárseles las pruebas de sepsis3, dentro de los que se encuentran los criterios de Rochester, los marcadores de laboratorio y el nuevo enfoque “Paso a Paso”. Este último incluye criterios clínicos y de laboratorio aplicados secuencialmente en orden de relevancia clínica. El primer paso es la valoración del estado general del paciente, parámetro que se asocia a un mayor riesgo para infecciones bacterianas4. El segundo ítem es la edad menor a 21 días. El tercero es la leucocituria que permite identificar a los pacientes con alta probabilidad de tener una infección urinaria. Según el presente estudio, con estos tres parámetros se podrían identificar aproximadamente el 80% de las infecciones bacterianas graves.

Con respecto a los marcadores de laboratorio, la procalcitonina es el mejor marcador de infección bacteriana grave5. Los pacientes con riesgo intermedio son los que solo tienen elevados la PCR y el recuento absoluto de neutrófilos6. Si el paciente no presenta ninguno de estos parámetros clínicos ni de laboratorio se clasifica como paciente de bajo riesgo. Conclusiones del Comentador Este algoritmo podría ser muy útil para identificar a las pacientes febriles menores de tres meses con bajo riesgo para bacteriemia. Se debería ser cuidadoso al aplicarlo en los pacientes menores de 28 días, así como también en aquellos lactantes con una escasa duración del tiempo de evolución de la fiebre, ya que algunos pacientes que tenían un periodo de corta evolución fueron erróneamente calificados como de bajo riesgo (menos de 2 horas).

Cecilia Picolla [Servicio de Pediatría. Hospital Italiano de San Justo. cecilia.picolla@hospitalitaliano.org.ar] Picolla C. Abordaje “Paso a Paso” para el manejo de lactantes febriles. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):20-21 Comentado de: Gómez B, Mintegi S, Bressan S, y col. Validation of the “Step-by-Step” Approach in the management of Young Febrile Infants. Pediatrics. 2016; 138(2): e20154381. PMID: 27382134 Referencias Bibliográficas

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Cortesía de Silvia Spina

Enero / Marzo 2018

EVIDENCIA - Actualización en la Práctica Ambulatoria

Seguridad de la ampliación de los intervalos de detección en programas de rastreo cervical con pruebas de alto riesgo para el virus del papiloma humano Safety of extending screening intervals in cervical screening programmes with testing for high risk human papillomavirus Dijkstra M y col. BMJ 2016;355:i4924

Objetivos Evaluar el riesgo de extender a más de cinco años los intervalos de detección de lesiones precursoras de cáncer de cuello de útero (CCU) en el contexto de un programa de rastreo basado en el virus del papiloma humano (en inglés: HPV). Diseño, lugar y pacientes Cohorte seguida durante 14 años, llevada a cabo en los Países Bajos durante un programa de rastreo de CCU. Estuvo basada en el ensayo clínico POBASCAM (estudio Amsterdam aleatorizado de cribado de base poblacional). Fueron incluidas 43.339 mujeres de 29 a 61 años con prueba de HPV negativa y/o citología negativa que habían participado en dicho ensayo, inscriptas por su médico general cuando asistieron al programa nacional de detección. Luego de proporcionar su consentimiento informado por escrito, las mujeres fueron asignadas al azar a realización HPV y citología (co-pruebas: grupo intervención) o citología solamente (grupo control). El programa tuvo tres rondas de rastreo (al inicio, a los cinco y a los diez años). Medición de resultados principales Las principales medidas de resultados fueron la incidencia acu-

mulada de CCU y de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) grado 3 o mayor (CIN3+). Las asociaciones con la edad fueron expresadas como tasas de incidencia. En mujeres con pruebas HPV positivas fueron estimadas las reducciones en la incidencia de CIN3+ después de la citología, de la genotipificación del tipo 16/18 de HPV y/o de una citología repetida negativa. Resultados principales Los resultados revelaron que la incidencia acumulada de cáncer cervical (0,09%) y CIN3 + (0,56%) entre las mujeres HPV negativas en el grupo de intervención después de tres rondas de cribado fue similar a la de las mujeres con citología negativa en el grupo control después de dos rondas (0,09% y 0,69%, respectivamente). La incidencias de CCU y CIN3+ fueron 0,97 (IC 95% 0,41 a 2,31) y 0,82 (0,62 a 1,09) respectivamente. En comparación con las mujeres más jóvenes, las mujeres HPV negativas de al menos 40 años tenían una incidencia de CIN3+ 72,2% menor (61,6% a 79,9%). No se pudo documentar una asociación significativa entre la incidencia de CCU y la edad. La incidencia de CIN3+ en mujeres positivas a la prueba HPV con citología, genotipificación de HPV 16/18 y/o citología repetida negativa, fue 10,4 veces mayor (5,9 a 18,4) que en HPV negativas.

Tabla 1: incidencia de cáncer de cuello uterino y CIN3+ por grupo de estudio de acuerdo al resultado de la citologiá y al resultado de la prueba de HPV a los 14 años de seguimiento en mujeres con pruebas válidas.

Incidencia por 100.000 mujeres/año

Casos/total de mujeres en seguimiento Resultado

Cáncer cérvico-uterino

CIN3+

Incidencia realativa (IC 95%)

Intervención

Control

Intervención

Control

Citología -/HPV-

7/211544

12/211590

3,3 (1,6 a 63,9)

5,7 (3,2 a 10,0)

0,58 (0,23 a 1,48)

Citología -/HPV+

4/7224

15/7859

55,4 (20,8 a 147,5)

190,9 (115 a 316)

0,29 (0,10 a 0,87)

Citología +/HPV-

3/3764

0ª/3746

79,7 (25,7 a 247,1)

13,4 (0,8 a 213)

5,97 (0,30 a 11,22)

Citología -/HPV-

74/211544

86/211590

35,0 (27,9 a 43,9)

40,7 (32,9 a 50,2)

0,86 (0,63 a 1,17)

Citología -/HPV+

82/7224

94/7859

1135,1 (914,2 a 1409,4)

1196 (9772 a 1464)

0,95 (0,71 a 1,28)

Citología +/HPV-

10/3764

16/3746

265,7 (143,0 a 493,8)

427,1 (262 a 697)

0,62 (0,28 a 1,37)

Con el objetivo de estimar una tasa de incidencia, fue reemplazado el valor 0 por 0,5 casos.

Conclusiones En esta cohorte, la incidencia a largo plazo de CCU y CIN3+ fue baja en mujeres HPV negativas, lo que respalda la extensión del intervalo de cribado cervical más allá de cinco años para las mujeres de 40 años o más. Las mujeres HPV positivas, con citología posterior, genotipificación HPV 16/18 y/o citología repetida negativa tienen al menos un riesgo cinco veces mayor de CIN3+ que las mujeres HPV negativas, indicando que los programas basados en prueba de HPV con intervalos largos (mayores de cinco

años) deben ser implementados con la estratificación de riesgo en estas mujeres. Fuente de financiamiento/conflicto de interés de los autores: Organización Holandesa para la Investigación y el Desarrollo en Salud, Programa de Innovación CoheaHr de la Comisión Europea. Varios de los autores declaran conflicto de intereses por antecedentes como oradores y consultores en diferentes laboratorio como GlaxoSmithKline, Qiagen, Merck / SPMSD, Roche y Genticel .

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Comentario La evidencia hasta la fecha sugiere que el cribado cervical combinado (prueba de HPV y citología) conduce a una mayor detección temprana de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) grado 3 en comparación con citología sola, y además proporciona una mejor protección contra el cáncer cervical1. Sin embargo la evidencia sobre la seguridad de los intervalos de detección más allá de cinco años es limitada2 . Varios países han decidido realizar el test de HPV como prueba primaria de detección (Australia, Italia, Países Bajos, Nueva Zelanda, Suecia y Reino Unido) o en combinación con citología (EE.UU.). Con los resultados de este estudio, en los Países Bajos, el intervalo de detección para las mujeres de 40 años o más, negativas para el HPV se extendería de cinco a diez años. Esta extensión se basa en predicciones de modelos de costoefectividad. Sin embargo, sigue habiendo preocupación sobre un aumento en el número de cánceres del intervalo. Es en este contexto que consideramos que los programas de cribado basados en intervalos largos (por lo menos cinco años) deben ser implementados con estratificación de riesgo, ya que las mujeres con HPV positivo y genotipificación para subtipos de HPV 16/18 tiene al menos un riesgo cinco veces mayor de CIN3+ que las mujeres HPV negativas. Conclusiones de la comentadora El CCU es el segundo cáncer más diagnosticado en Argentina, a pesar de que la enfermedad podría prevenirse casi por completo gracias a los conocimientos y las tecnologías disponibles. Afecta principalmente a mujeres de bajos recursos socioeconómicos que por diversas razones, como barreras geográficas, culturales y económicas, no acceden a los servicios de tamizaje.

El test de HPV es una tecnología de biología molecular que detecta la presencia de ADN de 13 tipos de HPV de alto riesgo oncogénico en las células del cuello del útero. Su efectividad para reducir la incidencia y la mortalidad por CCU ha sido comprobada, al igual que su sensibilidad de alrededor del 90%, superior a la del PAP3. Esta prueba se ofrece a mujeres de 30 años y más. No se recomienda a mujeres menores de esa edad, porque en su mayoría son infecciones de tipo transitorio que remitirán espontaneamente. Con un resultado negativo se recomienda volver a realizar la prueba en tres años, ya que existe un alto margen de seguridad de que la mujer no desarrollará CIN3 en los próximos cinco a siete años. En Argentina, durante 2011 el Ministerio de Salud de la Nación incorporó el test de HPV como tamizaje primario, proyecto implementado en Jujuy por el Instituto Nacional del Cáncer y el Programa Nacional de Prevención de CCU4. Los resultados del primer año de implementación del proyecto mostraron que la estrategia fue efectiva no sólo para alcanzar la meta de cobertura sino también para la detección de lesiones precancerosas y cáncer. Estos buenos resultados posibilitaron la extensión de la estrategia a otras jurisdicciones. En 2014 se incorporaron al tamizaje con test de HPV Catamarca, Neuquén, Misiones y Tucumán. En 2015 se decidió la extensión a tres jurisdicciones del conurbano bonaerense y se espera la incorporación progresiva del resto de las jurisdicciones del país en los próximos años. Sin embargo, es difícil su implementación a nivel global en programas organizados debido a sus requerimientos técnicos y a su costo. Por el momento, la Organización Mundial de la Salud5 sólo lo recomienda como método primario de tamizaje en ensayos piloto u otros contextos estrechamente vigilados.

Nadia Silvina Musarella [Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Italiano de Buenos Aires. nadia.musarella@hospitalitaliano.org.ar] Musarella N. Seguridad de la ampliación de los intervalos de detección en programas de rastreo cervical con pruebas de alto riesgo para el virus del papiloma humano. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):22-23. Comentado de: Dijkstra M y col. Safety of extending screening intervals beyond five years in cervical screening programmes with testing for high risk human papillomavirus: 14 year follow-up of population based randomised cohort in the Netherlands. BMJ 2016; 355:i4924. PMID: 27702796. Referencias Bibliográficas

1.IARC. (2005) IARC Handbooks of Cancer Prevention, Volume 10, Cervix Cancer Screening. IARC Press, Lyon. 2. Cuzick, J., y col. Overview of Human Papillomavirus-Based and Other Novel Options for Cervical Cancer Screening in Developed and Developing Countries. Vaccine; 2008. K29-K4. 3. Sankaranarayanan, R., y col. Accuracy of human papillomavirus testing in primary screening of cervical neoplastic: Results from a multicentre study in India. Int. J. Cancer, 2004;112: 341–347. 4. Laudi R. Arrossi S. Guía Programática Abreviada para el tamizaje de cáncer cervicouterino. Programa Nacional de Prevención de Cáncer Cervicouterino. 2014. Ministerio de Salud, Argentina. 5. Arrossi S., Paolino M. Proyecto para el mejoramiento del Programa Nacional de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino en Argentina: informe final: diagnóstico de situación del Programa Nacional y Programas Provinciales. 1ª ed. Organización Panamericana de la Salud. Buenos Aires, 2008.

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Recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo para el manejo de la gota European League Against Rheumatism recommendations for the management of gout Richette P, y col. Ann Rheum Dis 2017;76:29–42

Introducción La gota es un tipo de artritis inflamatoria inducida por el depósito de cristales de urato monosódico (UMS) en el líquido sinovial y en otros tejidos. Constituye un problema médico común, que afecta al menos al 1% de los hombres en países occidentales. La relación hombres/mujeres es de aproximadamente 7/1 a 9/1, hasta la menopausia en donde la prevalencia de gota aumenta en las mujeres por efecto probablemente hormonal y en asociación con el uso de diuréticos. La hiperuricemia es una condición necesaria para el desarrollo de la gota, pero no causa invariablemente la enfermedad. La hiperuricemia se define como un nivel de ácido úrico (AU) sérico mayor o igual a 6,8 mg/dl, que es el límite de solubilidad del AU a temperatura y pH fisiológicos. Además del nivel de AU sérico, existen otros predictores del desarrollo de gota que incluyen la hipertensión arterial, el uso de tiazidas y diuréticos de asa, la obesidad y un alto consumo de alcohol, todos los cuales parecen contribuir de manera aditiva al riesgo de desarrollar gota. Los síntomas clásicos de la artritis gotosa son ataques agudos recurrentes, marcadamente dolorosos mono u oligoarticulares, pero que pueden dar una verdadera poliartritis, inclusive crónica, haciendo que el diagnóstico diferencial de la artritis gotosa sea muy amplio. Se debe recordar a los fines diagnósticos que los niveles de AU sérico suelen ser normales durante los ataques de la gota aguda y que el diagnóstico definitivo requiere la identificación directa de cristales de urato monosódico (UMS) a través del estudio del líquido sinovial o del estudio de los tofos1, 2. Recientemente han sido publicados los “Nuevos Criterios de Clasificación” para la gota que introducen básicamente la utilización de las imágenes para el diagnóstico de esta enfermedad3, 4.

Descripción general de la hipótesis y los métodos utilizados En el presente trabajo se convocó un grupo de trabajo para actualizar las recomendaciones de la EULAR 2006 (por sus siglas en inglés European League Against Rheumatism o Liga Europea contra el Reumatismo) para el tratamiento de la gota, con el objetivo de abordar todos los principios generales y las recomendaciones individuales a través de una revisión sistemática de la literatura y la opinión de expertos y pacientes. El Grupo de trabajo EULAR comprendía 15 reumatólogos, 1 radiólogo musculoesquelético, 2 médicos generalistas, 1 investigador, 2 pacientes y 3 expertos en epidemiología/metodología, todos provenientes de 12 países europeos. Este grupo de trabajo determinó si las 12 recomendaciones del 2006 debían ser sostenidas, modificadas o abandonadas. Posteriormente, con la ayuda de un experto en metodología de revisión sistemática, se buscó la literatura publicada desde el 1 de enero de 2005 hasta junio de 2013 en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y Cochrane. Este proceso incluyó tanto una búsqueda general como búsqueda específica de proposiciones. La calidad de la evidencia y los grados de recomendación se determinaron de acuerdo con los estándares del Centro de Oxford para la Medicina Basada en la Evidencia y GRADE. Finalmente, el grupo de trabajo debatió y evaluó las pruebas, produciendo un conjunto de 14 recomendaciones usando la metodología Delphi. Los principios generales del abordaje con gota se resumen en la tabla 1. En la tabla 2 se sintetiza el grado de recomendación de los tratamientos disponibles, y en la figura 2, el algoritmo de manejo de la hiperuricemia en pacientes con gota.

Tabla 1. Resumen de los principios generales del abordaje al paciente con gota

Principios generales* Toda persona con gota debe estar plenamente informada sobre la fisiopatología de la enfermedad, la existencia de tratamientos efectivos, las comorbilidades asociadas y los principios en el manejo de ataques agudos y acerca de la posibilidad de eliminación de los cristales de UMS a través de la reducción en los niveles de AU por debajo de un nivel objetivo. Cada persona con gota debe recibir consejos sobre estilo de vida: disminución de peso en el caso de ser necesario, evitar el consumo de alcohol (especialmente cerveza y licores), bebidas azucaradas, comidas pesadas y la ingesta excesiva de carne y mariscos. Se debe alentar el consumo de productos lácteos bajos en grasa y aconsejar la realización de ejercicio en forma regular. Todas las personas con gota deben someterse sistemáticamente a pruebas de detección de comorbilidades asociadas y factores de riesgo cardiovascular, incluyendo insuficiencia renal, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión arterial, diabetes y tabaquismo, como parte del manejo general de la gota. *Adaptado del artículo original. UMS: urato monosódico. AU: ácido úrico.

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Tabla 2. Resumen de las recomendaciones

Recomendaciones

Grado de recomendaciónT

Los ataques agudos de gota deben ser tratados tan pronto como sea posible. Los pacientes deben ser informados y educados para automedicarse ante los primeros síntomas de alarma. La elección del fármaco debe basarse en la presencia de contraindicaciones, experiencia previa del paciente con los tratamientos, el tiempo de evolución después del inicio del ataque y el número y tipo de articulaciones comprometidas.

A (tratamiento precoz), D (resto de la recomendación)

Las opciones recomendadas de primera línea para los ataques agudos son la colchicina (dentro de las 12 horas del inicio del ataque) a una dosis de carga de 1 mg seguida 1 hora más tarde por 0,5 mg el día 1 y/o un AINE (más inhibidores de la bomba de protones, de ser necesario), corticosteroides orales (30 a 35 mg / día de prednisona o equivalente durante 3 a 5 días) o artrocentesis e inyección local de corticosteroides. La colchicina y los AINEs deben ser evitados en pacientes con insuficiencia renal grave. La colchicina no debe administrarse a pacientes que reciben inhibidores fuertes de la glicoproteína-P y/o CYP3A4 como la ciclosporina o la claritromicina.

A (colchicina, AINE, corticoides orales), C (inyección local de corticoides)

En pacientes con ataques frecuentes y contraindicaciones para recibir colchicina, AINE y corticosteroides (oral e inyectable), se deben considerar los bloqueadores de IL-1 (canakinumab o ankinra) para el tratamiento de los ataques. La presencia de infección es una contraindicación para el uso de bloqueadores de IL-1. El tratamiento hipouricemiante debe ajustarse para alcanzar el objetivo de la uricemia y luego el tratamiento de bloqueo de la IL-1 para el ataque.

A (canakinumab), C (ankinra)

La profilaxis contra los ataques debe ser explicada y discutida con el paciente. La profilaxis se recomienda durante los primeros seis meses de tratamiento hipouricemiante. El tratamiento profiláctico recomendado es colchicina, 0,5 a 1 mg/día, una dosis que debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal. En los casos de insuficiencia renal o tratamiento con estatinas, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de la neurotoxicidad o toxicidad muscular potencial asociadas con el uso profiláctico de colchicina. Debe evitarse la co-prescripción de colchicina con inhibidores fuertes de la glicoproteína-P y/o CYP3A4. Si la colchicina no es tolerada o está contraindicada, debe considerarse la profilaxis con AINE a dosis bajas, si no están contraindicados. El tratamiento hipouricemiante debe ser considerado y discutido con cada paciente con diagnóstico definitivo de gota desde el primer ataque. Está indicado en todos los pacientes con ataques recurrentes, presencia de tofos, artropatía crónica y/o cálculos renales. El inicio del tratamiento hipouricemiante se recomienda cerca del momento del primer diagnóstico en pacientes que se presentan a una edad temprana (<40 años) o con un nivel de ácido úrico (AU) muy alto (>8.0 mg/dL) y/o por la presencia de comorbilidades (insuficiencia renal, hipertensión, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca). Los pacientes con gota deben recibir información completa y participar plena y activamente en la toma de decisiones sobre el tratamiento hipouricemiante. Para los pacientes con tratamiento hipouricemiante, el nivel de AU debe ser monitoreado y mantenido en <6 mg/dL. Para los pacientes con gota severa (tofos, artropatía crónica, ataques frecuentes), se recomienda un objetivo inferior (<5 mg/dL) hasta la disolución total del cristal y la resolución de la gota. No se recomienda un nivel de AU <3 mg/dL a largo plazo. Todos los tratamientos hipouricemiantes deben iniciarse con una dosis baja y luego aumentados hasta alcanzar el objetivo de AU. La meta de AU <6 mg/dL (360 mmol/L) debe mantenerse durante toda la vida. En los pacientes con función renal normal, se recomienda el uso de alopurinol para el tratamiento de primera línea, comenzando con una dosis baja (100 mg / día) y aumentándola en incrementos de 100 mg cada 2 a 4 semanas si es necesario, para alcanzar el objetivo de la uricemia. Si el objetivo no puede ser alcanzado con una dosis apropiada de alopurinol, este debe ser cambiado a febuxostat o un uricosúrico, o ser combinado con un uricosúrico. Febuxostat o un uricosúrico también se indican si el alopurinol no es bien tolerado. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis máxima de alopurinol debe ajustarse a la depuración de creatinina. Si no se puede alcanzar el objetivo de AU con esta dosis, el tratamiento debe cambiarse a febuxostat o indicar benzbromarona con o sin alopurinol, excepto en pacientes con una tasa calculada de filtrado glomerular <30 ml/min.

A (alopurinol o febuxostat), B (uricosúricos)

En pacientes con gota crónica debilitante y mala calidad de vida, en quienes no se puede alcanzar el objetivo de AU con cualquier otro fármaco disponible en la dosis máxima (incluidas las combinaciones), se indica la pegloticasa.

Cuando la gota se produce en un paciente que recibe diuréticos tiazídicos o de asa, se debe sustituir el diurético de ser posible; para la hipertensión considerar losartán o bloqueadores de los canales de calcio; para la hiperlipidemia, considerar una estatina o fenofibrato.

Adaptado del artículo original. Recomendación A (basada en ensayos clínicos o metaanálisis de ensayos clínicos), B (basada en estudios controlados no aleatorizados y cuasiexperimentales), C (basada en estudios observacionales), D (basada en opinión de expertos) Enero / Marzo 2018

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Figura 1. Algoritmo de manejo de los ataques agudos de gota

Evitar colchicina y AINEs

Colchicina (1 mg y 0.5 mg luego de 1 hora)

Tratamiento dependiendo de la severidad, el número de articulaciones afectadas y la duración del ataque

AINEs (clásicos o cox2 + IBP de ser necesario

Prednisona (30 a 35 mg/día por 5 días)

Evitar colchicina

Corticoides intraarticulares

Tratamiento combinado

Contraindicación de cochicina, AINES y corticoides

Considerar bloqueadores de la IL-1

Resolución del ataque

Educación de la automedicación Considerar terapia hipouricemiante (junto con profilaxis de ataques)

Adaptado del artículo original.

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Figura 2. Algoritmo de manejo de la hiperuricemia en pacientes con gota

DETERMINAR VALOR OBJETIVO DEL ÁCIDO ÚRICO

< 5 mg/dl

Si es necesario: Suspender diréticos Usar Losartan Usar Fenofibrato o Estatinas

< 6 mg/dl

Educación Estilo de vida Comorbilidades

Iniciar tratamiento profiláctivo

Historia de alergia al Allopurinol Iniciar terapia hipourecimiante

Empezar con Allopurinol 100 mg por día Adaptar la dosis a la función renal Subir la dosis escalonadamente

Cambiar a Febuxostat o cambiar a Uricosuricos

Objetivo logrado

Empezar con Febuxostat o Uricosuricos

Objetivo logrado

Continuar

Considerar terapia combinada

Objetivo logrado

Continuar

Empezar Pegloticasa, gota tofácea crónica severa

Adaptado del artículo original.

Fuente de financiamiento: no refiere financiamiento para el desarrollo de las recomendaciones. Se explicita que varios de los autores han recibido aportes económicos de

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distintas entidades de la industria farmacéutica durante su trayectoria profesional.

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Comentario Cabe resaltar algunos conceptos importantes y novedosos: Los médicos de familia y/o médicos generalistas son propuestos como fundamentales en el tratamiento de la gota, principalmente en los ataques agudos. Actualmente se cuenta con un mayor número de fármacos para el tratamiento de la gota, tanto con la aprobación del febuxostat como de la pegloticasa, la demostración de la eficacia de los bloqueadores de IL-1 para tratar los ataques agudos y la aparición de nuevas terapias hipouricemiantes. Se recomienda iniciar el tratamiento hipouricemiante con bajas dosis de alopurinol y aumentar lentamente la dosis, ya que probablemente esto produzca menor cantidad de episodios de ataques de gota aguda al principio del tratamiento y podría mejorar la adherencia al tratamiento. La otra novedad es la recomendación de bloqueo de IL-1 en pacientes con ataques recurrentes y mal controlados. Debido a problemas de costos y el posible riesgo de infecciones asociadas con los bloqueadores de IL-1, el grupo de trabajo recomienda su uso en pacientes con contraindicaciones a la colchicina, AINE y corticosteroides. Finalmente, se hace especial hincapié en la necesidad de educación del paciente acerca de su enfermedad, como así también

promover tener un “fármaco en el bolsillo” para el tratamiento rápido de los ataques agudos. El grupo de trabajo es convincente respecto a que los pacientes deben participar plenamente del manejo de su enfermedad. Conclusiones del comentador A pesar de todos los conocimientos sobre las bases fisiopatológicas de la enfermedad y el desarrollo de nuevos fármacos, las tasas de hospitalización primaria por gota aumentaron sustancialmente durante casi dos décadas en los Estados Unidos, mientras que, por ejemplo, las de la artritis reumatoide disminuyeron. Esto podría estar reflejando por un lado el cuidado y la atención subóptima recibida por estos pacientes y por otro el incremento de su prevalencia. Todo esto sugiere la necesidad de mejorar la atención y la prevención en los pacientes con riesgo de desarrollar gota y la atención en aquellos con diagnóstico de esta enfermedad 5. El hecho de adherirse a las recomendaciones de expertos y sociedades científicas internacionales, en este caso sobre el manejo de la gota, podría ayudar a mejorar la progresión de la enfermedad, la morbimortalidad asociada y sus consecuencias desde el punto de vista funcional.

Santiago Ruta [Sección Reumatología - Servicio de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires. santiago.ruta@hospitalitaliano.org.ar] Ruta S. Recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo para el manejo de la gota. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):24-28. Comentado de: Richette P, y col. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):2942. PMID: 27457514. Referencias Bibliográficas

1.Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med. 2011;364(5):443-52. 2.Terkeltaub RA. Clinical practice. Gout. N Engl J Med. 2003;349(17):1647-55. 3.Neogi T, y col. 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2015;74(10):1789-98. 4.Neogi T, y col. 2015 Gout Classification Criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheumatol. 2015;67(10):2557-68. 5.Lim SY, y col. Trends in Gout and Rheumatoid Arthritis Hospitalizations in the United States, 1993-2011. JAMA. 2016;315(21):2345-7.

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Revisión Sistemática

Se actualizó la revisión de la medicación oral en diabetes tipo II ¿Qué cambió? Review on oral medication in type II diabetes was updated. What did change? Karmali K y col. Cochrane Database Syst Rev. 2017, Issue 3. CD006887

Objetivos Comparar la efectividad y seguridad de los tratamientos de monoterapia y los combinados a base de metformina para la diabetes tipo 2 (DM2) en adultos. Fuentes de datos y selección de estudios Se realizó la búsqueda en MEDLINE, Embase y el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL) de artículos en inglés utilizando los parámetros de búsqueda desarrollados en la revisión previa (2011)1; y en Drugs@FDA y ClinicalTrials.gov para evidencia no publicada. Inicialmente se realizó la búsqueda de abril de 2009 a abril de 2015, pero luego se prolongó en MEDLINE hasta diciembre de 2015. Se incluyeron estudios que evaluaran los resultados intermedios, clínicos y de seguridad para la monoterapia (metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, inhibidores de dipeptidil peptidasa-4

[DPP-4], agonistas del péptido-1 [GLP-1] tipo glucagón, e inhibidores del cotransportador-2 de la glucosa sódica [SGLT-2]), o la terapia combinada basada en metformina (más uno de estos fármacos o insulina). Dos revisores independientes evaluaron los resultados clínicos e intermedios y la seguridad de la monoterapia versus tratamientos combinados a base de metformina. Otros dos revisores extrajeron la información y evaluaron el riesgo de sesgo en forma independiente. Finalmente, dos revisores clasificaron la fuerza de la evidencia en forma secuencial utilizando el protocolo que define los criterios GRADE. Resultados Principales Se incluyeron 216 estudios y se encontraron pruebas de moderada o alta evidencia. A continuación se detallan los resultados principales en la tabla 1.

Beneficios

Tabla 1. Comparación en efectividad y seguridad de los tratamientos de monoterapia y combinados a base de metformina.

HbA1c

La mayoría de las drogas o combinaciones a base de metformina reducen la HbA1C en forma similar Inhibidores DPP-4 reducen menos la HbA1C que la metformina.

Peso

Metformina, Inhibidores DPP-4, Agonistas GLP-1 e Inhibidores SGLT-2 reducen o mantienen el peso.

Tensión arterial sistólica

Mortalidad cardiovascular

Daños

Sulfonilureas

Metformina

Inhibidores SGLT-2

Inhibidores SGLT-2 y Agonistas GLP-1 asociados a metformina reducen TAS entre 3 a 5 mmHg comparados con metformina. Las sulfonilureas presentaron un 50 a 70% más de mortalidad cardiovascular que la metformina en estudios de 2 años de duración (RRA 0,1% a 2,9% en ensayos clínicos controlados y aleatorizados) Aumenta el riesgo de hipoglucemias comparado con otras drogas Mayor riesgo de efectos adversos gastrointestinales (excepto Agonistas GLP-1que aumentan el riesgo de náuseas y vómitos 1,5 veces) Aumenta el riesgo de infecciones micóticas en genitales

DPP-4 dipeptidil peptidasa-4; GLP-1: péptido-1 tipo glucagón; SGLT-2: cotransportador-2 de la glucosa sódica; DR: diferencia de riesgo; TAS: tensión arterial sistólica.

Conclusiones La evidencia apoya la metformina como primera línea de tratamiento dados sus beneficios en el descenso de HbA1C, peso y mortalidad cardiovascular (vs. sulfonilureas) y su perfil de seguridad. En la revisión se proporciona información que compara los beneficios y los daños de los medicamentos para la diabetes. Ante la ausencia de evidencia concluyente en relación a los resultados clínicos a largo plazo y de seguridad para la mayoría de las medicaciones comparadas, la evidencia sirve para facilitar las decisiones personalizadas y la toma de decisiones compartidas entre los agentes reguladores y los que abonan los tratamientos.

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Fuente de financiamiento/conflicto de interés: estudio dirigido por el Centro de Práctica Basada en la Evidencia, Universidad Johns Hopkins, contratado por la Agencia para la Investigación y Calidad de los Cuidados de Salud (AHRQ). Los investigadores no refieren conflictos de interés.

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Comentario La diabetes mellitus es una de las principales causas de morbimortalidad, siendo su forma más frecuente la DM2. Su tratamiento se basa en cambios en el estilo de vida y tratamientos farmacológicos. Actualmente se cuenta con seis grupos diferentes de tratamientos farmacológicos aprobados por la agencia reguladora de alimentos y medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus iniciales en inglés) y constantemente se acrecientan e investigan nuevas drogas en cada grupo. De hecho, luego de la revisión previa se incorporó un grupo nuevo de drogas (inhibidores SGLT-2), es por este motivo que era importante actualizar la revisión. Como resultado de esta revisión, el Colegio Americano de Médicos (American College of Physicians) desarrolló una guía actualizada2 de la evidencia clínica provista para los tratamientos farmacológicos orales y ha modificado las recomendaciones principales. En su guía previa3 promovía el uso de tratamientos farmacológicos cuando los cambios en el estilo de vida eran insuficientes, y determinaba en una segunda recomendación el uso de metformina cuando no estaba contraindicada. Ante la nueva evidencia la recomendación principal ahora es que se

debe prescribir metformina como tratamiento farmacológico inicial cuando sea necesario mejorar el control glucémico (recomendación fuerte; evidencia de moderada calidad). Es un cambio sutil pero que refuerza a la metformina como primera línea de tratamiento. Y en relación a la recomendación final, se refuerza la necesidad de agregar un segundo agente pero en esta nueva guía se especifica que debe pertenecer a cuatro de los cinco grupos restantes (evitar agonistas GLP-1), y que esta elección debe ser tomada en conjunto con el paciente luego de evaluar beneficios, efectos adversos y costos (recomendación débil; evidencia de moderada calidad). Conclusiones del comentador Si bien los estudios incluidos tenían un mínimo de tres meses de seguimiento, sólo el 4% se extiende más allá de los dos años. Esto dificulta la obtención de evidencia fuerte en relación con los resultados clínicos, más relevantes para los pacientes y a largo plazo, y permanece abierta la necesidad de trabajar en esta área dada la alta prevalencia de la enfermedad.

María Teste [Salud Comunitaria - Municipalidad de Trenque Lauquen, maryteste@gmail.com] Teste M. Se actualizó la revisión de la medicación oral en diabetes tipo II. ¿Qué cambió? Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):29-30. Comentado de: Bolen S y col. Diabetes Medications for Adults With Type 2 Diabetes: An Update. Comparative Effectiveness Review. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) Publication No. 16-EHC013-EF April 2016. PMID: 27227214. Referencias Bibliográficas

1. Bennett WL Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R, et al Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med. - 2011. 154:602-13. 2. Amir Qaseem MD, PhD, MHA [et al] Oral Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Clinical Practice Guideline Update From the American College of Physicians: Ann Intern Med, 2017. 166:270-290 3. Amir Qaseem MD, PhD, MHA [et al] Oral Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians: Ann Intern Med, 2012.156:218-231

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volumen 21 nro. 1

El oxígeno suplementario no fue útil en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con desaturación moderada

Supplemental oxygen was not useful in people with chronic obstructive pulmonary disease with moderate desaturation Long-Term Oxygen Treatment Trial Research Group y col. N Engl J Med 2016;375:1617-27

Objetivo Evaluar si el uso de oxígeno suplementario disminuye la mortalidad y la incidencia de hospitalizaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y desaturación moderada en reposo o inducida por el ejercicio. Diseño, lugar y pacientes Ensayo clínico aleatorizado de grupos paralelos realizado en 47 centros en EE.UU. Fueron incluidos 738 pacientes estables con desaturación moderada en reposo -SpO2 89 a 93%- o inducida por el ejercicio -mayor a 80% por más de cinco minutos y menor a 90% por más de diez segundos durante el test de marcha de seis minutos (TM6M). Intervención y medición de resultados principales Fueron aleatorizados en dos grupos en forma no enmascarada. A los pacientes del grupo intervención se les prescribió 24 horas

de oxígeno suplementario si su SpO2 en reposo estaba entre 89 y 93%, y oxígeno solamente durante el sueño y el ejercicio si desaturaban sólo durante el ejercicio. El grupo control no recibió oxígeno suplementario. El resultado principal fue el tiempo hasta la primera hospitalización o la muerte, y los secundarios, la incidencia de exacerbación de la EPOC, la adherencia al oxígeno suplementario, el desarrollo de desaturación severa, la distancia caminada en el TM6M, la calidad de vida, y los niveles de ansiedad y depresión. Los datos fueron analizados por intención a tratar. Resultados principales Los pacientes fueron seguidos una mediana de 18,4 meses. El tiempo hasta el evento no fue significativamente diferente entre los grupos. Tampoco se encontraron diferencias en las variables secundarias. Los resultados principales se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Comparación de la incidencia de muerte y de al menos una hospitalización en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable con desaturación moderada en reposo o durante el ejercicio. Incidencia por cada 100 personas/año Eventos Muerte Primera Hospitalización

Control (n=370)

Intervención (n=368)

Hazard ratio (IC 95%)

5,7 (73)

5,2 (66)

0,90 (0,64 a 1,25)

0,53

34,5 (237)

31,6 (229)

0,92 (0,77 a 1,10)

0,37

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.

Conclusiones En pacientes con EPOC estable y desaturación moderada en reposo o inducida por el ejercicio, el oxígeno suplementario a largo plazo no disminuye la mortalidad ni la probabilidad de hospitalización.

Fuente de financiamiento: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health and Department of Health and Human Services, Centers for Medicare and Medicaid Services, Department of Health and Human Services.

Comentario La disminución de las exacerbaciones y la mortalidad son los objetivos más importantes del tratamiento de pacientes con EPOC. Si bien la oxigenoterapia continua ya había demostrado mejorar la sobrevida en pacientes con desaturación severa1,2, en el estudio que hemos resumido -el de mayor tamaño muestral de los publicados hasta la actualidad-, no se observaron los mismos resultados en pacientes menos graves. La ausencia de beneficios de la utilización de oxígeno en el subgrupo de pacientes con desaturación inducida con el ejercicio podría deberse a que estas personas pasan menos del 6% de su tiempo caminando3. Vale destacar que este estudio no evaluó dos variables importantes que hacen a la calidad de vida de esta población: la disnea y la actividad física diaria (AFD). Además, el TM6M, no es el más sensible para detectar cambios con una intervención como la evaluada4; por lo que quizás estos resultados no concuerdan con los de Haidl y col.5, que documentó en esta subpoblación que utilizar oxígeno suplementario disminuye la disnea y mejora la tolerancia al ejercicio utilizando una

prueba a carga constante. Por otro lado, una revisión Cochrane6 reciente comunicó -con moderada calidad de evidencia- que esta intervención se asocia a un alivio de la disnea en pacientes con hipoxemia moderada e incluso normoxemia durante el ejercicio. Se ha demostrado que el oxígeno suplementario disminuye la frecuencia respiratoria y la hiperinsuflación dinámica durante el ejercicio, permitiendo mayor tolerancia a la rehabilitación pulmonar. Por este motivo, su uso podría considerarse en algunos individuos seleccionados7, combinado con estrategias para aumentar la AFD (como el tele-coaching) y valorando su impacto sobre la mortalidad y las exacerbaciones, dos resultados que mejoran con el aumento de AFD. Conclusiones de la comentadora El oxígeno suplementario en pacientes con EPOC y desaturación moderada no debe indicarse en forma continua, pero debe considerarse su uso durante el ejercicio y debería evaluarse de forma individualizada la mejoría de la disnea y el aumento de la AFD.

Silvina Dell’Era [Hospital Italiano de Buenos Aires. silvina.dellera@hospitalitaliano.org.ar] Dell’Era S. El oxígeno suplementario no fue útil en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con desaturación moderada. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):31. Comentado de: Long-Term Oxygen Treatment Trial Research Group y col. A Randomized Trial of Long-Term Oxygen for COPD with Moderate Desaturation. N Engl J Med. 2016 Oct 27;375(17):1617-1627. PMID:27783918 Referencias Bibliográficas

1- Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Ann Intern Med. 1980 Sep;93(3):391-8. 2- Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet. 1981 Mar 28;1(8222):681-6. 3- Pitta F y col. Characteristics of physical activities in daily life in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005 May 1;171(9):972-7. 4- Puente-Maestu L y col. Use of exercise testing in the evaluation of interventional efficacy: an official ERS statement. Eur Respir J 2016; 47: 429–460. 5-Haidl P y col. Long-term oxygen therapy stops the natural decline of endurance in COPD patients with reversible hypercapnia. Respiration. 2004 Jul-Aug;71(4):342-7. 6- Ekström M y col. Oxygen for breathlessness in patients with chronic obstructive pulmonary disease who do not qualify for home oxygen therapy. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Nov 25;11:CD006429. 7- Somfay A y col. Dose-response effect of oxygen on hyperinflation and exercise endurance in non hypoxaemic COPD patients. Eur Respir J. 2001 Jul;18(1):77-84. Enero / Marzo 2018

EVIDENCIA - Actualización en la Práctica Ambulatoria

La terapia cuádruple con bismuto durante diez días es la alternativa más eficaz para erradicar el Helicobacter pylori Quadruple therapy with bismuth for ten days is the most effective alternative to eradicate Helicobacter pylori Clarke NP y col. JAMA Intern Med. 2015;175(7):1163-1168.

Objetivos Comparar la eficacia y la seguridad de tres estrategias de primera línea para la erradicación de Helicobacter pylori (Hp). Diseño, lugar y pacientes Ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado. En el contexto de un programa de rastreo para cáncer gástrico fueron reclutados mayores de 20 años con infección por Hp de nueve centros en Taiwán. Debían tener una prueba positiva de ¹³C-urea o bien, al menos dos pruebas positivas de las siguientes: test de ureasa rápido, histología, cultivo o serología. Intervención y medición de resultados principales De un total de 5454 pacientes invitados a participar, fueron aleatorizados 1620 (relación 1: 1: 1) a alguna de las siguientes intervenciones: 1) terapia cuádruple con bismuto (Dicitrato tripotásico de bismuto 300 mg cuatro veces al día, lansoprazol 30 mg dos veces al día, tetraciclina 500 mg cuatro veces al día, y metronidazol 500 mg tres veces al día) durante 10 días; 2) concomitante (lansoprazol 30 mg, amoxicilina 1 g, claritromicina 500 mg y metronidazol 500 mg, dos veces al día) durante diez días; 3) triple (lansoprazol 30 mg, amoxicilina 1 g, claritromicina 500 mg, dos

veces al día) durante 14 días. El resultado primario fue la proporción de pacientes con erradicación exitosa de Hp con la primera línea de tratamiento, según intención de tratar. Resultados principales Los resultados principales se muestran en la tabla 1. Podemos observar que la terapia cuádruple con bismuto fue la más efectiva, seguida por la terapia concomitante y por la triple terapia. Sin embargo, la diferencia en efectividad solo tuvo significancia estadística entre la primera y la tercera estrategia (diferencia 6,7%; IC 95% 2,7 a 10,7). Conclusión Dada la creciente resistencia a la claritromicina, la terapia cuádruple con bismuto sería preferible a la terapia triple de 14 días en el tratamiento de primera línea para Hp. La terapia concomitante administrada durante 10 días no sería óptima pero podría considerarse prolongar su tiempo de administración. Fuentes de financiamiento: Hospital Nacional de la Universidad de Taiwán y el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán.

Tabla 1. Proporción de erradicación exitosa de Helicobacter pylori con cada una de las tres estrategias terapéuticas comparadas.

Erradicación del Helicobacter pylori

Tipo de Análisis

Cuádruple con bismutoª % (IC 95 %) eventos/total pacientes

Concomitanteb % (IC 95 %) eventos/total pacientes

Triple terapiac % (IC 95 %) eventos/total pacientes

Por intención de tratar

90% (87,6 a 92,6) 488/540

86% (82,7 a 88,6) 464/540

84% (80,4 a 86,6) 452/540

Por protocolo

96% (93,9 a 97,5) 461/480

92% (88,9 a 93,8) 453/494

88% (84,7 a 90,4) 446/508

67% 358/533

58% 309/535

47% 252/535

Incidencia de efectos adversos

a Dicitrato tripotásico de bismuto 300 mg cuatro veces al día, lansoprazol 30 mg dos veces al día, tetraciclina 500 mg cuatro veces al día, y metronidazol 500 mg tres veces al día, durante 10 días. b Lansoprazol 30 mg, amoxicilina 1 g, claritromicina 500 mg y metronidazol 500 mg, dos veces al día, durante diez días. c Lansoprazol 30 mg, amoxicilina 1 g, claritromicina 500 mg, dos veces al día, durante 14 días.

Comentario Este estudio es el primer ensayo aleatorizado de envergadura que demostró que la administración durante diez días de terapia cuádruple es más eficaz que la terapia triple durante 14 días. Por otro lado, una evaluación detallada de la susceptibilidad antibiótica de 999 pacientes que participaron en esta investigación confirmó que la terapia cuádruple durante diez días fue más eficaz que la triple durante 14 días en el subgrupo de personas con cepas resistentes a la claritromicina, y además, estos resultados

permitieron estimar las eficacias de los tres regímenes en regiones con diferente prevalencia de resistencia a claritromicina. Conclusión de la comentadora La terapia cuádruple es una buena opción a estudiar y desarrollar en Argentina, donde la prevalencia de infección por Hp ronda 70 %, y donde existe una creciente incidencia de cepas con resistencia antibiótica y de cáncer gástrico.

Laura Agoff [Servicio de Gastroenterología del Hospital Italiano de Buenos Aires. laura.agoff@hospitalitaliano.org.ar] Agoff L. La terapia cuádruple con bismuto durante diez días es la alternativa más eficaz para erradicar el Helicobacter pylori. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):32. Comentado de: Jyh-Ming Liou y col. Concomitant, bismuth quadruple, and 14-day triple therapy in the first-line treatment of Helicobacter pylori: a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet 2016;388:2355-65. PMID: 27769562 Referencias Bibliográficas

1. Dore M y col. Role of bismuth in improving Helicobacter pylori eradication with triple therapy. Gut 2016; 65: 870–88 2. Malfertheiner P y col. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646–64. 3. Fallone C y col. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology 2016; 151: 51–69

EVIDENCIA - Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2018 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 21 nro. 1

Pobre efecto de los opioides para el tratamiento de la lumbalgia Poor effect of opioids to treat low back pain Shaheed, C. y col. JAMA Internal medicine, 2016.

Objetivos Evaluar la eficacia de los opioides para tratar el dolor lumbar y la discapacidad; el efecto de los opioides a diferentes dosis; la tolerancia al tratamiento, y la influencia del diseño de estudio “enriquecimiento” sobre los efectos del tratamiento. Fuentes de datos Base de datos electrónicas: Medline, EMBASE, CENTRAL, SINAHL, PsycINFO hasta Septiembre de 2015. Se realizó además una revisión cruzada en listas de referencias de los ensayos incluidos. No hubo limitación por idioma. No se incluyeron fuentes de literatura gris. Selección de estudios Se incluyeron ensayos clínicos controlados aleatorizados con una población que presentara dolor lumbar inespecífico agudo o crónico (sin importar si las personas presentaban comorbilidades o no), que evaluaran el efecto de opioides solos o combinados con otros analgésicos en comparación con placebo, otros opioides o los mismos opioides a diferentes dosis, para evaluar el efecto sobre el dolor lumbar o la discapacidad. Los participantes continuaban consumiendo su medicación habitual, incluyendo analgésicos mientras estos no contuvieran opioides, y no se realizaban cambios en los esquemas habituales durante el estudio. Extracción y análisis de los datos La extracción de datos fue llevada a cabo por dos revisores independientes. Los datos relevados fueron el tamaño muestral y el

número y localización de los centros donde el estudio se llevó a cabo, el alivio del dolor a través de la escala visual analógica o el puntaje numérico, si la lumbalgia era aguda, subaguda o crónica, el tiempo de seguimiento y si el estudio presentaba enriquecimiento de la muestra o no. Además se tuvo en cuenta si cada estudio era financiado por la industria farmacéutica. Los datos fueron meta-analizados a través del modelo de efectos mixtos y la fuerza de la evidencia se estimó mediante la metodología GRADE. Resultados principales Los resultados se midieron en la escala del 1 al 100 para medir dolor, y se consideró una reducción clínicamente significativa, al menos 20 puntos de la escala. Los correspondientes a la reducción del dolor se resumen en la tabla 1. No hubo datos suficientes ni de buena calidad para evaluar el efecto sobre la discapacidad. El enriquecimiento en el diseño de estudio no provocó cambios estadísticamente significativos. Conclusión Los opioides para el tratamiento de la lumbalgia crónica proveen escaso alivio, no clínicamente significativo, y su uso se asocia a un elevado número de efectos adversos. Fuente de financiamiento: No se especificó fuente de financiamiento o conflicto de intereses.

Tabla 1. Diferencia de medias al final del tratamiento entre opioides y placebo. Se incluyeron estudios con seguimiento de 0 a 12 meses. Diferencia de Medias (IC 95%)* Dolor al final del tratamiento

-8,1 (-10,2 a -6)

*Los números negativos favorecen a los opioides IC 95%: Intento de confianza del 95%. Escala 0 al 100

Comentario La lumbalgia es una patología muy relevante en la atención primaria dado que es uno de los principales motivos de consulta, y representa el 40% de los días laborales perdidos por enfermedad. Ya fue analizado el escaso efecto de otros analgésicos como el paracetamol1 para tratar esta patología, con escasa o nula respuesta. En este caso, los opioides no muestran ser la excepción, además de asociarse a efectos adversos. Sin embargo, estos resultados se expresan a nivel poblacional, pudiendo en el consultorio ser diferentes para determinados individuos por razones idiosincráticas. Otro motivo a destacar del estudio es que trata una gama de patologías englobadas con el nombre de “lumbalgia inespecífica”, sin diferenciar si el dolor es ligamentoso, muscular, tendinoso u óseo. Por lo tanto, se podría pensar que en caso de ser efectivo ante una de estas etiologías, el hipotético resultado benéfico podría estar diluido por el agregado de otras

entidades para las que los opioides no son útiles. Sería útil realizar nuevos estudios en los que se pudiera definir la causa específica del dolor en la zona lumbar y luego evaluar la eficacia de los distintos tratamientos para aliviarlo. Conclusiones del comentador Dada la baja eficacia demostrada de los opioides sobre el alivio de la lumbalgia llamada “inespecífica”2, su alta frecuencia de efectos adversos y la incertidumbre sobre sus efectos a largo plazo, sería útil evaluar otras terapias antes de iniciar el tratamiento con estos fármacos, y en caso de considerar hacerlo, explicar al paciente la evidencia sobre sus efectos benéficos y adversos de forma que este pueda ser quien tome la decisión de iniciar esta terapia o no.

Nahuel A. Orcaizaguirre [Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Italiano de Buenos Aires. nahuel.orcaizaguirre@hospitalitaliano.org.ar] Orcaizaguirre NA. Pobre efecto de los opioides para el tratamiento de la lumbalgia. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):33. Comentado de: Shaheed CA, y col. Efficacy, tolerability, and dose-dependent effects of opioid analgesics for low back pain: A systematic review and meta-analysis. JAMA internal medicine, 2016, vol. 176, no 7, p. 958-968. PMID: 27213267 Referencias Bibliográficas

1- Saragiotto BT y col. Paracetamol for low back pain .Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jun 2- Williams CM y col. Efficacy of paracetamol for acute low-back pain: a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet, 2014, vol. 384, no 9954, p. 1586-1596. Enero / Marzo 2018

EVIDENCIA - Actualización en la Práctica Ambulatoria

Los corticoides antenatales serían beneficiosos en prematuros de 23 a 24 semanas Prenatal corticosteroids would be beneficial in 23 to 24 weeks preterm infants Objetivos Determinar si la exposición antenatal a corticoides se encuentra asociada a la disminución de la mortalidad neonatal diferenciando cada edad gestacional en la cual se encuentra ya recomendado su uso. Diseño Estudio de cohorte prospectiva en Estados Unidos (300 Unidades de Cuidados Intensivos). Pacientes Se incluyeron 117.941 neonatos nacidos pretérmino desde las 23 a las 34 semanas de gestación, en el periodo comprendido desde 2009 y 2013. De éstos, 8132 (69,4%) tuvieron exposición a cualquier dosis de corticoides antenatales. Medición de resultados principales Se consideraron como desenlaces principales la muerte y la morbilidad hospitalaria mayor, analizadas por edad gestacional y exposición antenatal a corticoides con modelos ajustados por peso al nacimiento, sexo, tipo de parto y embarazo múltiple.

Travers CP y col. BMJ 2017; 356: 1136-39.

Resultados Los infantes expuestos a corticoides antenatales (n=81.832) tuvieron una menor mortalidad a edades gestacionales menores a 29 semanas y a las 31, 32, 33, 34 semanas comparado con los que no recibieron corticoides (OR 0,32 a 0,55). La tasa de sobrevida fue mayor y la morbilidad fue menor en los expuestos a corticoides antenatales en las edades gestacionales más bajas. Los infantes expuestos a corticoides antenatales tuvieron menores tasas de hemorragia intracraneal severa y muerte, enteritis necrotizante en estadio 2, retinopatía severa del prematuro y muerte comparados con los que no recibieron estos fármacos en todas las edades gestacionales. Los resultados principales se resumen en la Tabla 1. Conclusiones Los neonatos nacidos entre las 23 y 24 semanas que recibieron corticoides antenatales tuvieron menor mortalidad y morbilidad en comparación con aquellos que no recibieron corticoides. El impacto del efecto de los corticoides antenatales parecería ser mayor en los nacidos a menores edades gestacionales.

Tabla 1. Resultados principales en mortalidad y morbilidad neurológica. Edad gestacional (semanas)

Con corticoides

439/754 (58,2)

642/1781 (36,0)

432/2161 (20,0)

90/5019 (1,8)

45/8556 (0,5)

44/13 203 (0,3)

22/16 810 (0,1)

9/16 928 (0,1)

Sin corticoides

331/447 (74,0)

182/352 (51,7)

114/381 (29,9)

30/813 (3,7)

21/1591 (1,3)

18/3070 (0,6)

18/5954 (0,3)

37/20 732 (0,2)

0,47 (0,36a0,62)

0,51 (0,40 a 0,64)

0,52 (0,41 a 0,67)

0,44 (0,29 a 0,68)

0,42 (0,25 a 0,74)

0,61 (0,36 a 1,08)

0,43 (0,23 a 0,80)

0,32 (0,14 a 0,63)

Mortalidad: eventos/total (%)

OR* (IC 95%)

Hemorragia intracraneal severa o muerte: eventos/total (%) Con corticoides

493/754 (65,4)

774/1781 (43,5)

607/2161 (28,1)

162/5019 (3,2)

95/8556 (1,1)

75/13 203 (0,6)

47/16 810 (0,3)

21/16 928 (0,1)

Sin corticoides

364/447 (81,4)

214/352 (60,8)

144/381 (37,8)

52/813 (6,4)

35/159 (2,2)

28/307 (0,9)

27/5954 (0,5)

47/20732 (0,2)

0,40 (0,29 a 0,53)

0,47 (0,37 a 0,60)

0.57 (0,45 a 0,72)

0,47 (0,34 a 0,66)

0,53 (0,36 a 0,80)

0,64 (0,42 a 1,01)

0,60 (0,37 a 0,97)

0,56 (0,33 a 0,94)

OR* (IC 95%)

IC: intervalo de confianza. OR*: odds ratio ajustado por peso al nacimiento, sexo, tipo de parto y embarazo múltiple.

Comentario Tal como lo refieren los autores del artículo, las guías recomiendan el uso de los corticoides antenatales entre las 24 y las 34 semanas gestación ante la posibilidad de un parto prematuro1,3. También se consideraba su uso a las 23 semanas, pero hasta ahora su indicación se encontraba limitada por datos insuficientes, aunque existían consensos que los aconsejaban sin evidencia contundente4. Los metaanálisis y los ensayos clínicos aleatorizados no habían encontrado diferencias en la mortalidad en los subgrupos de nacidos pretérmino entre las 24 y las 30 semanas. Este estudio, por primera vez, muestra que los neonatos más prematuros parecerían ser los más beneficiados por los corticoides antenatales. La administración de corticoides antenatales se asoció con una mortalidad menor comparativamente a las 23 y a las 24 semanas. La sobrevida fue mayor y la morbilidad grave fue menor en los expuestos a corticoides con mayor impacto a menores edades gestacionales.

En la práctica diaria, clásicamente se considera que la administración tardía de corticoides (lo más cercana al nacimiento) sería lo más beneficioso para el feto, considerando la baja sobrevida y la gran morbilidad a edades gestacionales bajas. Este artículo nos informa que ante la duda de parto prematuro, sería muy beneficioso administrar corticoides para maduración pulmonar fetal a partir de las 23 semanas. Conclusiones del comentador Sin duda los límites de la viabilidad son cada vez más precoces junto con los avances de la tecnología y el conocimiento que nos llevan a actualizarnos permanentemente. Este estudio contribuye a este crecimiento demostrando que el uso de corticoides en forma temprana disminuye la mortalidad y la morbilidad de los prematuros a partir de al menos 23 semanas de edad gestacional.

Juliana Alicia Botbol [Servicio de Obstetricia. Hospital Italiano de Buenos Aires. juliana.botbol@hospitalitaliano.org.ar] Botbol JA. Los corticoides antenatales serían beneficiosos en prematuros de 23 a 24 semanas. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):34. Comentado de: Travers CP y col. Exposure to any antenatal corticosteroids and outcomes in preterm infants by gestational age: prospective cohort study. BMJ. 2017 Mar 28;356:j1039. PMID: 28351838 Referencias Bibliográficas

1-Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Publications Committee. Implementation of the use of antenatal corticosteroids in the late preterm birth period in women at risk for preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2016; 215:B13. 2-Committee on Obstetric Practice. Committee Opinion No. 713: Antenatal Corticosteroid Therapy for Fetal Maturation. Obstet Gynecol 2017; 130:e102. 3-Preterm labour and birth. NICE guideline [NG25]. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/ng25/chapter/Recommendations#maternal-corticosteroids 4- Swanson JR, y col. Antenatal corticosteroids before 24 weeks: is it time? Journal of Perinatology (2016) 36, 329–330; doi:10.1038/jp.2016.39

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volumen 21 nro. 1

Revisión Sistemática

Tratamientos basados en incretinas y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes Objetivos Comparar el efecto del tratamiento con incretinas (agonistas GLP-1 o inhibidores DPP-4) contra placebo, modificaciones del estilo de vida o contra drogas anti-hiperglucemiantes en la mortalidad de los pacientes con diabetes tipo 2. Fuente de datos Se realizó una búsqueda en Medline, Embase, en el Registro de Ensayos Clínicos Controlados de Cochrane (CENTRAL) y en ClinicalTrials.gov para identificar estudios relevantes hasta febrero de 2017, sin restricciones de lenguaje. Fueron usados términos MeSH y en texto libre. Selección de estudios Fueron incluidos ensayos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2 con un seguimiento mayor o igual a 12 semanas y un reporte explícito de mortalidad por todas las causas, que hubieran comparado agonistas GLP-1 o inhibidores de DPP-4

Jiali Liu y col. BMJ 2017;357:j2499.

contra placebo, modificaciones del estilo de vida o contra drogas anti-hiperglucemiantes. Extracción de datos Dos revisores independientes extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Las discrepancias fueron resultas mediantes discusión conjunta o a través de la participación de un tercer revisor. Resultados principales Fueron incluidos 189 ensayos clínicos controlados aleatorizados (n = 155.145), con un riesgo bajo a moderado de parcialidad; 77 no informaron eventos de muerte y 112 informaron 3.888 muertes en 151.614 pacientes. Representaron el 97 % del peso del análisis los estudios que habían comparado agonistas GLP-1 e inhibidores de DPP-4 con placebo o ningún tratamiento. Ver tabla 1. No se observaron diferencias en la mortalidad por todas las causas entre los pacientes asignados a tratamiento con incretinas vs. control (1925/84136 vs 1963/67 478; OR 0,96; IC95% 0,90 a

Tabla 1: Mortalidad por todas las causas en pacientes con diabetes tipo 2 con tratamiento con incretinas versus placebo DROGAS

Número de muertes/total Incretina

Placebo

OR (IC95%)

A GLP-1

654/9350

730/9355

0,89 (0,80 a 0,99)

0,03

I DPP-4

1120/18313

1088/18230

1,02 (0,91 a 1,14)

0,74

Total (A GLP-1 + I DPP-4)

1174/27663

1818/27585

0,97(0,88 a 1,06)

0,48

A GLP-: análogos GLP-1. I DPP-4: inhibidores DPP-4. OR: Odds Ratio. p: p valor efecto total test z

1,02). El grupo tratado con incretinas tuvo tres eventos cardiovasculares menos (IC 95% 1 a 7) cada mil pacientes tratados durante cinco (evidencia de calidad moderada). Si bien los resultados de los análisis de subgrupos son inestables, se observó una tendencia ligeramente favorable hacia los agonistas de GLP-1 pero no a los inhibidores de DPP-4. Conclusiones No hay evidencia por el momento de que el tratamiento con incretinas incremente la mortalidad por todas las causas en pacientes con diabetes tipo 2. Se necesitan estudios aleatorizados bien diseñados para confirmar o refutar definitivamente las posibles diferencias en el efecto de los agonistas GLP-1 y de los inhibidores de la DPP-4 en la mortalidad por todas las causas. Fuente de financiamiento/conflicto de interés: National Natural Science Foundation of China. Los autores no comunicaron conflicto de interés.

COMENTARIO Los análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP-4 representan importantes opciones para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 21. Se utilizan como monoterapia en aquellas situaciones en las que la metformina no es tolerada, y además,

en combinación con otros agentes antihiperglucemiantes en el diagnóstico de la enfermedad o ante su progresión. La controversia en la bibliografía sobre la asociación entre el uso de incretinas y la mortalidad2–6, motivó la realización de este metanálisis, que concluyó que por el momento no hay evidencia de que el trata-miento con incretinas incremente la mortalidad por todas las causas en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, algunos estudios incluidos en éste meta-análisis podrían informar selectivamente los datos con respecto a la muerte en sus publicaciones completas, con el consiguiente riesgo de sesgo de selección. Otra debilidad de este metanálisis fue la incapacidad de evaluar los efectos a largo plazo, ya que entre los 189 ensayos, solo 40 tuvieron un seguimiento mayor a 52 semanas (el seguimiento más prolongado fue de 3,8 años). Conclusiones de la comentadora Las incretinas están vigentes en los estándares de tratamiento de varias Sociedades Científicas 1, 7-9. Es importante adecuarse a los mismos y tener en cuenta las particularidades de cada paciente al momento de decidir la terapia farmacológica. Los pacientes con diabetes tipo 2 deben ser periódicamente evaluados a fin de prevenir y controlar las complicaciones que puedan aparecer tanto en la evolución natural de la enfermedad como secundarias al tratamiento farmacológico.

Vanina Pagotto [Departamento de Investigación, Hospital Italiano de Buenos Aires. vanina.pagotto@hospitalitaliano.org.ar]

Pagotto, V. Tratamientos basados en incretinas y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2. Evid Act Pract Ambul. 2018; 21(1):35. Comentado de: Jiali Liu y col. Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017 Jun 8;357:j2499. PMID: 28596247.

Referencias Bibliográficas

1.Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2016 Mar;18(3):203–16. 2.Scirica B y col. Bhatt DL, Braunwald E, Gabriel Steg P, Davidson J, Hirshberg B, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317–26. 3.Green JB, y col. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232–42. 4.White WB, y col. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327–35. 5.Mogensen UM, y col Cardiovascular safety of combination therapies with incretin-based drugs and metformin compared with a combination of metformin and sulphonylurea in type 2 diabetes mellitus--a retrospective nationwide study. Diabetes Obes Metab. 2014 Oct;16(10):1001–8. 6.Giorda CB, y col. Hospitalisation for heart failure and mortality associated with dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor use in an unselected population of subjects with type 2 diabetes: a nested case-control study. BMJ Open. 2015;5(6):e007959–e007959. 7.American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes —2017. Diabetes Car. 2017 Jan;40(1). 8.Guías para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Sociedad Argentina de Diabetes. Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes. 2016 Aug;50(2). 9.Garber A, y col. Consensus Statement By The American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology On The Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm – 2018 Executive Summary. Endocrine Practice. 2018 Jan;24(1). Enero / Marzo 2018

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El asesoramiento individual y la terapia conductual grupal pueden ayudar a los fumadores a dejar de fumar Individual counseling and group behaviour therapy can help smokers to quit smoking 1) Tratamiento indvidual para dejar de fumar Tratamiento individualLancaster T, y col. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 3. Art. No.: CD001292

Fuente de datos Se realizó una búsqueda en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Adicción al Tabaco (Cochrane Tobacco Addiction Group). Selección de estudios Se incluyeron los ensayos aleatorizados o cuasi-aleatorizados de pacientes adultos con al menos un brazo de tratamiento consistente en asesoramiento individual cara a cara de un trabajador de la salud, quien no participa en la atención clínica de rutina. El resultado fue la cesación tabáquica en el seguimiento al menos seis meses después del inicio del asesoramiento. Se utilizó la definición más rigurosa de abstinencia en cada ensayo, con o sin validación bioquímica de acuerdo a la disponibilidad de los datos. Extracción de datos Dos autores independientes extrajeron los datos por duplicado.

Se registraron las características de la intervención y la población objetivo, el método de asignación al azar y la exhaustividad del seguimiento. En el análisis, se asumió que los participantes perdidos en el seguimiento continuaron fumando. Se expresaron los efectos como una razón de riesgo (RR) para la cesación. Se evaluó la calidad de la evidencia dentro de cada estudio utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo y el enfoque GRADE. Resultados principales Se incluyeron 49 ensayos con alrededor de 19.000 participantes. De ellos, 33 ensayos compararon el asesoramiento individual con una intervención conductual mínima (ver tabla 1), y 11 estudios compararon el asesoramiento individual intensivo con el consejo breve (ver tabla 2). Ninguno de 5 ensayos que compararon diferentes modelos de consejería de intensidad similar detectó diferencias significativas entre ellas.

Tabla 1. Resumen de resultados principales: asesoramiento individual de un consejero para dejar de fumar (incluyendo al menos una sesión cara a cara de 10 minutos o más) comparado con contacto mínimo (asesoramiento breve, atención habitual o suministro de materiales de autoayuda).

Efectos absolutos previstos * (95% IC) Resultados

Personas que dejan de fumar en el grupo control

Personas que dejan de fumar después del asesoramiento individual (95% IC)

Riesgo Relativo (IC 95%)

Nº de participantes (Estudios)

Calidad de la evidencia (GRADE)

Población del estudio Cese del hábito de fumar en el segui-miento más prolongado - 6 meses o más Sin farmacoterapia sistemática

Farmacoterapia ofrecida a todos los participantes

7 por 100

11 por 100 (10 a 12)

11 por 100

13 por 100 (11 a 16)

1,57 (1,40 a 1,77)

11.100 (27 ECA)

ALTA

1,24 (1,01 a 1,51)

2662 (6 ECA)

MODERADA1

* El riesgo en el grupo de intervención se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y el efecto relativo de la intervención (y su IC 95%). IC: Intervalo de confianza. ECA: Ensayo clínico aleatorizado. GRADE • Alta calidad: Estamos muy seguros de que el verdadero efecto se encuentra cerca de la estimación del efecto. • Calidad moderada: Tenemos una confianza moderada en la estimación del efecto: es probable que el efecto real esté próximo a la estimación del efecto, pero existe la posibilidad de que sea sustancialmente diferente. • Baja calidad: Nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: El verdadero efecto puede ser sustancialmente diferente de la estimación del efecto . • Muy baja calidad: Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: Es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto. 1

Descenso de la calidad de evidencia debido a intervalos de confianza amplios.

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volumen 21 nro. 1

Tabla 2. Resumen de resultados: Consejería individual intensiva comparado con consejo individual breve.

Efectos absolutos previstos * (95% IC) Resultados

Personas que dejan de fumar en el grupo control

Personas que dejan de fumar después del asesoramiento individual

Riesgo Relativo (IC 95%)

Nº de participantes (Estudios)

Calidad de la evidencia (GRADE)

2920 (11 ECA)

ALTA

Sin farmacoterapia Abandono del tabaco al seguimiento más prolongado

9 por 1001

12 por 100 (10 a 14) 1,29 (1,09 a 1,53)

Con la farmacoterapia 14 por 1002

18 por 100 (15 a 21)

* El riesgo en el grupo de intervención (y su IC 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y el efecto relativo de la intervención (y su IC 95%). IC: Intervalo de confianza. ECA: Ensayo clínico aleatorizado. GRADE • Alta calidad: Estamos muy seguros de que el verdadero efecto se encuentra cerca de la estimación del efecto. • Calidad moderada: Tenemos una confianza moderada en la estimación del efecto: es probable que el efecto real esté próximo a la estimación del efecto, pero existe la posibilidad de que sea sustancialmente diferente. • Baja calidad: Nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: El verdadero efecto puede ser sustancialmente diferente de la estimación del efecto. • Muy baja calidad: Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: Es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto. 1

Basado en promedio en estudios sin farmacoterapia. 2Basado en promedio en estudios con farmacoterapia.

Conclusiones de los autores Existe evidencia de alta calidad de que el asesoramiento personalizado para la cesación tabáquica puede ayudar a los fumadores a dejar de fumar. Hay evidencia de calidad moderada de un beneficio adicional cuando se usa el asesoramiento asociado a la farmacoterapia, y de un asesoramiento más intensivo en comparación con una breve intervención de consejería. Las intervenciones de consejería que se dan fuera de la atención clínica de rutina, por los consejeros para dejar de fumar, incluyendo educadores de salud y psicólogos, ayudan a las personas tabaquistas a dejar de fumar. Esta revisión sistemática Cochrane encontró evidencia de alta calidad de que el asesoramiento individual aumenta la probabilidad de cesación en comparación con un apoyo menos intensivo. Se estimó que el asesoramiento individual, independientemente de la farmacoterapia, aumentaba el abandono del 40% al 80% después de al menos seis meses de seguimiento, basándose en la puesta en común de 27 ensayos con más de 11.000 participantes. Suponiendo que un grupo de control abandone a una tasa del 7% de una intervención breve, se espera que la provisión de consejería resulte en un 10% a 12% de abandono, un aumento absoluto de 3% a

Enero / Marzo 2018

5%. Esta estimación se basó en el uso de asesoramiento sin ninguna farmacoterapia. Los seis ensayos que ofrecieron farmacoterapia (típicamente terapia de reemplazo de nicotina) a todos los participantes tuvieron un efecto menor y menos seguro. Suponiendo un control de la tasa de abandono del 11% que refleja el beneficio de la medicación, la adición de asesoramiento podría dar lugar a un aumento absoluto de 0% a 5%. Es posible que el beneficio adicional relativo sea menor cuando las tasas de abandono en el grupo de control ya están aumentadas mediante el uso de una farmacoterapia efectiva, pero el beneficio absoluto del asesoramiento podría ser similar, con o sin farmacoterapia. El asesoramiento individual es un tratamiento establecido para dejar de fumar. La identificación de la intensidad más efectiva y rentable y la duración del tratamiento para diferentes poblaciones de fumadores sigue siendo un área de investigación. Sin embargo, es probable que las diferencias en el efecto relativo sean pequeñas, especialmente cuando se utiliza el asesoramiento junto con la farmacoterapia. Es poco probable que los ensayos pequeños proporcionen pruebas claras de la eficacia a largo plazo.

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2) Tratamientos basados en terapia grupal para dejar de fumar Stead LF, y col. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 3. Art. No.: CD001007

Objetivo Determinar el efecto de las intervenciones conductuales grupales para lograr la cesación tabáquica largo plazo. Fuentes de datos Se realizó una búsqueda en el registro especializado del Grupo Cochrane de Adicción al Tabaco (Cochrane Tobacco Addiction Group), utilizando los términos terapia conductual, terapia cognitiva, psicoterapia en mayo de 2016. Selección de estudios Se incluyeron ensayos aleatorizados que compararon la terapia grupal con las herramientas de autoayuda, el asesoramiento individual, otra o ninguna intervención (incluida la atención habitual o un control de la lista de espera). Se incluyeron ensayos con un mínimo de dos reuniones grupales y un seguimiento al menos seis meses después del inicio del programa. Se excluyeron los ensayos de farmacoterapias en los que se administró la terapia

grupal como coadyuvante de las ramas de intervención y control, a menos que tuvieran un diseño factorial. Extracción de datos Dos revisores extrajeron los datos por duplicado de los participantes, las intervenciones proporcionadas al grupo intervención y al grupo control, incluida la duración del programa, la intensidad y los componentes principales, los resultados, el método de aleatorización y el seguimiento. El resultado principal fue la abstinencia después de al menos seis meses de iniciado el tratamiento. Se utilizó la definición más rigurosa de abstinencia en cada ensayo, con o sin validación bioquímica de acuerdo a la disponibilidad de los datos. Se evaluó la calidad de la evidencia dentro de cada estudio utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo y el enfoque GRADE. Resultados principales Los resultados principales se resumen en la tabla 1.

Tabla 1. Resumen de los hallazgos para el resultado principal de la revisión: abstinencia a los 6 meses, para cada comparación evaluada.

Efectos absolutos* (95% IC) Riesgo relativo (IC 95%)

Nº de participantes (Estudios)

Calidad de la evidencia (GRADE)

9 por 100 (8 a 12)

1,88 (1,52 a 2,33)

4.395 (13 ECA)

MODERADA

5 por 100

6 por 100 (5 a 7)

1,25 (1,07 a 1,46)

7.601 (16 ECA)

BAJA

Grupal vs. intervención individual

11 por 100

11 por 100 (8 a 14)

0,99 (0,76 a 1,28)

980 (6 ECA)

MODERADA

Grupal + fármacos vs. apoyo breve

18 por 100

20 por 100 (16 a 24)

1,11 (0,93 a 1,33)

1.523 (5 ECA)

MODERADA

Grupal vs. no intervención

5 por 100

13 por 100 (9 a 19)

2,6 (1,8 a 3 ,76)

1.098 (9 ECA)

BAJA

Grupo control

Programa grupal

Personas que dejan de fumar

Grupal vs. autoayuda

5 por 100

Grupal vs. consejo breve

Comparaciones

* El riesgo en el grupo de intervención se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y el efecto relativo de la intervención (y su IC 95%). IC: Intervalo de confianza. ECA: Ensayo clínico aleatorizado. GRADE • Alta calidad: Estamos muy seguros de que el verdadero efecto se encuentra cerca de la estimación del efecto. • Calidad moderada: Tenemos una confianza moderada en la estimación del efecto: es probable que el efecto real esté próximo a la estimación del efecto, pero existe la posibilidad de que sea sustancialmente diferente. • Baja calidad: Nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: El verdadero efecto puede ser sustancialmente diferente de la estimación del efecto. • Muy baja calidad: Tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: Es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto.

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volumen 21 nro. 1

Conclusiones de los autores La terapia grupal es más efectiva que la autoayuda y otras intervenciones menos intensivas. No se encontró evidencia suficiente para evaluar si la terapia grupal es más efectiva o rentable que el

tratamiento individual intensivo. No se encontró tampoco evidencia suficiente para respaldar el uso de componentes psicológicos particulares en los programas, más allá del apoyo y el entrenamiento en habilidades.

Comentario El Grupo Antitabaco del Hospital Italiano (GRANTAHI) trabaja con pacientes tabaquistas desde hace más de 17 años. La experiencia de nuestro equipo siempre nos ha orientado a priorizar el acompañamiento empático con las personas que se nos acercan a solicitar ayuda. Por otro lado, y en concordancia con estudios previos, ponemos énfasis no solo en trabajar con la motivación del paciente sino también en lograr un periodo de intervención variable entre los 90 y los 300 minutos, en 4 a 9 consultas. Los tratamientos intensivos para la cesación tabáquica, tanto en su modalidad individual o como grupal, son herramientas efectivas. Parecería ser que a mayor contacto del equipo terapéutico con las personas fumadoras, mayor es la proporción observada de quienes logran mantener la abstinencia. A partir de la evidencia resumida en estas revisiones sistemáticas, no se ha podido demostrar que una modalidad sea mejor que la otra. Una de las fortalezas de los tratamientos grupales es que brindan la oportunidad a las personas fumadoras de interactuar con pares y generar un compromiso con el grupo. Por otro lado, el tratamiento farmacológico parece disminuir la diferencia entre ambas intensidades de intervención individual,

ya que el beneficio observado fue más pequeño en intervenciones intensivas cuando en ambas se usa fármacos. En la experiencia de nuestro equipo, aun con el uso de fármacos, las intervenciones intensivas tienen un rédito mayor, aunque podría ser un sesgo propio de la especialidad. Cabe aclarar que los fármacos estudiados principalmente en estas revisiones sistemáticas se basan en la terapia de reemplazo nicotínico. Conclusiones de los comentadores Prestar espacio y tiempo a los pacientes tabaquistas para dejar de fumar aumenta considerablemente la posibilidad de abandono y permanencia de la cesación a los 6 meses. La adicción de fármacos (en especial, la terapia de reemplazo nicotínico) aumenta esa posibilidad, en tanto y en cuanto la consejería individual brindada a los pacientes sea intensiva. Por otro lado, los tratamientos intensivos grupales, con 6 a 8 reuniones, también son una herramienta efectiva para trabajar la adquisición de habilidades para manejar la abstinencia, resolver problemas, prevenir las recaídas y modificar conductas.

Mariano Bertoncini [Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria y GRANTAHI, Hospital Italiano de Buenos Aires mariano.bertoncini@hospitalitaliano. org.ar] y Silvia Martin [Servicio de Clínica Médica y GRANTAHI, Hospital Italiano de Buenos Aires silvia.martin@hospitalitaliano.org.ar] Bertoncini M y Martin S. El asesoramiento individual y la terapia conductual grupal pueden ayudar a los fumadores a dejar de fumar. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):36-39. Resumido y comentado de: Lancaster T, y col. Individual Behavioural counselling for smokingcessation Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 3. Art. No.: CD001292, y Stead LF, y col. Group behaviour therapy programmes for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 3. Art. No.: CD001007. Referencias Bibliográficas

1. Fiore MC, y col. Treating Tobacco Use and Dependence. Clinical Practice Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service. June 2000. 2. Fiore MC, y col. Treating Tobacco Use and Dependence. Clinical Practice Guideline. An update. US Department of Health and Human Services, Public Health Service. 2008 3. Abordaje integral del tabaquismo /Gabriel González 1°ed. CABA: Ministerio de Salud de la Nación. REDES 2016

Enero / Marzo 2018

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Revisión Sistemática

Eficacia de las intervenciones basadas en cuidados paliativos en pacientes y cuidadores Efficacy of palliative care interventions in patients and caregivers Kavalieratos D y col. JAMA, 2016;316(20):2104-2114

Objetivos Determinar la eficacia de la implementación de intervenciones de cuidados paliativos sobre: 1) la sobrevida, la calidad de vida y la sintomatología de pacientes con enfermedades terminales; 2) la calidad de vida de sus cuidadores. Métodos Fue realizada una búsqueda en MEDLINE, EMBASE, CINAHL y Cochrane CENTRAL de artículos publicados hasta Julio 2016. Estos artículos fueron evaluados independientemente por dos investigadores. Los desacuerdos fueron resueltos por consenso con otros dos investigadores. Criterios de inclusión: ensayos clínicos controlados y aleatorizados que hubieran reclutado pacientes mayores de 18 años con enfermedad terminal y hubieran reportado al menos un resultado (calidad de vida, sintomatología, estado de ánimo, sobrevida, planificación de cuidados, lugar de muerte, utilización de recursos, costos en salud, satisfacción con el cuidado). Estos pacientes debían haber recibido una intervención paliativa que hubiera abarcado más de dos dominios.

El riesgo de sesgo fue evaluado por dos investigadores utilizando la herramienta de Cochrane para los resultados objetivos y los subjetivos. Todos los estudios fueron incluidos en la síntesis narrativa. Los resultados de calidad de vida, sintomatología y sobrevida fueron incorporados en el meta-análisis. La sobrevida fue expresada en todos los estudios mediante Hazard Ratios (HR). Para evaluar la heterogeneidad entre los diferentes estudios se utilizó el I2, el T2 y la Q de Cochrane. Resultados Fueron identificados 6.158 registros únicos, de los cuales 200 fueron potencialmente relevantes para ser analizados. 56 artículos fueron incluidos en la síntesis narrativa (43 ensayos con un total de 12.731 pacientes con una edad media de 67 años y 2.479 cuidadores). La enfermedad más prevalente fue cáncer (69,7%), y el 41,8% de los estudios tomaron lugar en el domicilio. Los cuidados paliativos se asociaron a mejoras en la planificación de los cuidados, mayor satisfacción con el cuidado y menor utilización de recursos.

Tabla 1. Eficacia de las intervenciones basadas en cuidados paliativos sobre la calidad de vida y la sintomatología de los pacientes.

Diferencia entre el primero y el tercer mes de la intervención Dimensión

Escala

Calidad de vida

FACIT-Pal (0 a 184)

Sintomatología

ESAS (0 a 90)

Heterogeneidad (I2)

Total de los estudios

Solo los estudios con bajo riesgo de sesgo

9 puntos

+11,36 puntos DME 0,46 (0,08 a 0,83)

+4,94 puntos DME 0,20 (0,06 a 0,34)

95%

5,7 puntos

-10,3 puntos DME -0,66 (-1,25 a -0,07)

-3,28 puntos DME -0,21(-0,42 a 0,0)

96%

DME: Diferencia de medias estandarizada.

Conclusiones Los cuidados paliativos mostraron cierta efectividad para mejorar la calidad de vida y la carga sintomática de pacientes con

enfermedades terminales a corto plazo. Sin embargo esta evidencia es más débil cuando proviene solo de los estudios con bajo riesgo de sesgo.

Comentario Los cuidados paliativos intentan acompañar a la persona que transita estadios avanzados de una enfermedad terminal o no curable y a su entorno familiar, buscando optimizar la forma de vivir satisfaciendo las necesidades físicas, psicoemocionales y espirituales. No sólo están destinados a la etapa final de la vida, si no que pueden acompañar también al paciente en el desarrollo fluctuante de una enfermedad, asistiendo durante el curso de tratamientos activos y suspendiendo el seguimiento durante períodos libres de enfermedad1. La práctica de los médicos de atención primaria se caracteriza por el seguimiento longitudinal de sus pacientes, con un rol en el acompañamiento y tratamiento de enfermedades crónicas en etapas tempranas que eventualmente se convertirán en terminales. Una adecuada planificación de los cuidados que se llevarán a cabo en estadios avanzados de la enfermedad permite equilibrar los objetivos de tratamiento y los valores del paciente con la comprensión del equipo de salud de la situación clínica y el pronóstico. Además, la modalidad de trabajo de los médicos de familia puede tener un fuerte impacto en la calidad de los cuidados de fin de vida, ya que su rol puede facilitar que el sistema de salud se centre en un enfoque

integrado en la atención preventiva, curativa y paliativa, y no solamente en la respuesta a las exacerbaciones agudas de la enfermedad en la central de emergencias.2,3 Este meta-análisis se llevó a cabo para evaluar la eficacia de los cuidados paliativos sobre diferentes medidas de resultado, concluyendo que estos dispositivos contribuyen a mejoras en la calidad de vida y la carga sintomática de pacientes con enfermedades terminales. Sin embargo, existió gran heterogeneidad entre los estudios, y se combinaron individuos con diferentes enfermedades, distintos estadios, distintos ámbitos de trabajo y una gran variabilidad de intervenciones, cuyos resultados fueron medidos con herramientas diversas. En cierta manera, es debatible cuán combinables eran los estudios incluidos en el metaanálisis y, por lo tanto, la validez y extrapolabilidad de sus resultados a la población general. Conclusiones de la comentadora Si bien todavía existen limitaciones respecto de la evidencia disponible, para los pacientes en situación de fin de vida o con enfermedades terminales, las intervenciones basadas en cuidados paliativos parecen contar con una evidencia moderada que las avala.

María Celia Iñurrategui [Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Italiano de Buenos Aires. maria.inurrategui@hospitalitaliano.org.ar] Iñurrategui MC. Eficacia de las intervenciones basadas en cuidados paliativos en pacientes y cuidadores. Evid Act Pract Ambul. 2018;21(1):40. Comentado de: Kavalieratos D y col. Association between palliative care and patient and caregiver outcomes: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2016;316(20):2104-2114 Referencias Bibliográficas

1. Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. “Medicina Familiar y práctica ambulatoria”. 3ª Edición. Editorial Panamericana, Buenos Aires 2016. 2. Ghosh A., y col. Interaction of Palliative Care and Primary Care. Clinics in Geriatric Medicine 2015, 31(2), 207–218. 3. Back A. L., Curtis J. R. When does primary care turn into palliative care? The Western Journal of Medicine 2001, 175(3), 150–151.

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