Revista Evidencia Volumen 19 Nº3 by Evidencia Actualización en la Práctica Ambulatoria

Volumen 19 Nº 3 - Julio / Septiembre 2016

ISSN 1667-5703

Actualización en la Práctica Ambulatoria Comentario Editorial [ I NDICE ]....................................

La cara oculta del estudio 329 y la manipulación de la evidencia científica. Paroxetina e imipramina y depresión mayor en adolescentes. Prevención Eficacia de la vacuna de subunidades recombinantes para herpes zoster. Azitromicina para la prevención de enfermedad respiratoria severa y recurrente en niños. Terapéutica Cirugía de revascularización miocárdica vs angioplastía transluminal coronaria. Corticoides intraarticular antes del ejercicio en pacientes con artrosis de rodilla. Benznidazol y enfermedad cardíaca por Chagas crónico. Inicio temprano versus diferido en el tratamiento del VIH. Tabaquismo en mayores de 60 años y mortalidad cardiovascular. Pronóstico Control glucémico estricto en diabeticos, eventos cardiovasculares y mortalidad. Diagnóstico Estrategias diagnósticas de nefrolitiasis. Etiología/Daño Efectos de los corticoides inhalatorios sobre el crecimiento en niños con asma. Uso acumulado de anticolinérgicos potentes e incidencia de demencia. Uso conjunto de antidepresivos y anti-inflamatorios no esteroideos y riesgo de hemorragia intracraneal. Nueva interacción potencialmente peligrosa entre claritromicina y estatinas. Combinación de cotrimoxazol y espironolactona y riesgo de muerte súbita en ancianos. Articulo especial Noche transfigurada de Arnold Schönberg. Noticiero Epidemiológico Advertencia sobre uso de posaconazol. Actualización Los hallazgos incidentales o incidentalomas. EOP Anticoncepción de emergencia y obesidad.

Fundación MF Palestina 1047 (C1182ADK) - Buenos Aires, Argentina

ISSN 1667-5703

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Actualización en la Práctica Ambulatoria Buenos Aires, Argentina, Volumen 19, Número 3, Julio / Septiembre 2016. Editor Agustín Ciapponi Directores Sergio Terrasa Gabriel Villalón

Comentario Editorial La cara oculta del estudio 329 y la manipulación de la evidencia científica. Agustin Ciapponi.......................................................................................................................................71-75 Reanálisis del estudio 329: ni eficacia ni seguridad de la paroxetina e imipramina para la depresión mayor en adolescentes. Laura Rocío Fraguas......................................................................................................................................76 Prevención

Comité Editorial Iara Alonso, Carolina Carrara, Juan Victor Ariel Franco, Karin Kopitowski, Gastón Perman y Valeria Vietto. Colaboradores editoriales Marcela Botargues Carlos Musso Residencia de Farmacia Hospitalaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. Secretaria Daiana Discioscia Gestión en Internet Pablo Jinich, Diego Terceiro y Clara Viviano Asesora en Bibliotecología Virginia Garrote

La vacuna de subunidades recombinantes para herpes zoster demostró ser eficaz en adultos mayores. Melina Verna, Carolina Carrara.................................................................................................................77-78 La administración temprana de azitromicina podría jugar un rol en la prevención de enfermedad severa y recurrente de las vías respiratorias inferiores en preescolares. Marcela Lopez.................................................................................................................................................79 Terapéutica La cirugía de revascularización miocárdica se asocia a una menor incidencia de eventos cardiovasculares que la angioplastía transluminal coronaria con colocación de stents liberadores de everolimus. Jose Gaspar Chas..........................................................................................................................................80 La aplicación intraarticular de corticoides antes del ejercicio no mostró beneficios en pacientes con artrosis de rodilla. Denise Cytryn..................................................................................................................................................81 El benznidazol no disminuye el riesgo de muerte ni la progresión clínica de enfermedad cardíaca por Chagas crónico. Yanina Sguassero...........................................................................................................................................82 El inicio temprano de la terapia antirretroviral en adultos asintomáticos con VIH supera al diferido. Alan Gabriel Gauna.........................................................................................................................................83 En mayores de 60 años el tabaquismo activo duplica la mortalidad cardiovascular y su cesación la reduce. Alan Gabriel Gauna.........................................................................................................................................84 Pronóstico El control glucémico estricto en pacientes con diabetes tipo 2 disminuye los eventos cardiovasculares pero no la mortalidad en un seguimiento por diez años. Albano Duilio Dalibon......................................................................................................................................85 Diagnóstico La ecografía debería ser el primer estudio por imágenes a realizar en pacientes con sospecha de nefrolitiasis. Pamela Ines Causa Andrieu...........................................................................................................................86

Esta publicación se encuentra indizada en la base LILACS (Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la Salud). http://www.bireme.br/ Agradecemos a la Biblioteca del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Etiología/Daño Efectos de los corticoides inhalatorios sobre el crecimiento en niños con asma. David Colica....................................................................................................................................................87 El uso acumulado de anticolinérgicos potentes se asocia a una mayor incidencia de demencia. Jose Ricardo Jauregui....................................................................................................................................88 El uso conjunto de antidepresivos y de anti-inflamatorios no esteroideos se asocia a mayor riesgo de hemorragia intracraneal. Yamila Florencia Rodriguez, Verónica Jimenez.............................................................................................89 Nueva interacción potencialmente peligrosa entre claritromicina y estatinas. Juan Victor Ariel Franco..................................................................................................................................90 La combinación de trimetoprima-Sulfametoxazol (Cotrimoxazol) se asocia a muerte súbita en ancianos que toman espironolactona. Juan Victor Ariel Franco..................................................................................................................................91 Articulo especial Obras maestras del arte universal y la medicina: Noche transfigurada de Arnold Schönberg (1874-1951) Carlos Guido Musso........................................................................................................................................92

Dirección Administrativa Fundación MF, Palestina 1047 (C1182ADK) Buenos Aires, Argentina. Tel/Fax (54 11) 4852-2135. e-mail: evidencia@fundacionmf.org.ar

Noticiero Epidemiológico Posaconazol (Noxafil®) suspensión y comprimidos no deben utilizarse indistintamente sin realizar un ajuste de dosis. Alejandro Gabriel Catanzariti...........................................................................................................................93 Actualización Los hallazgos incidentales o incidentalomas. Sofia Victoria Salamone, Guadalupe Romero, Sergio Terrasa..................................................................................................94-96 EOP La anticoncepción de emergencia es menos efectiva en mujeres con obesidad. Maria Teste...................................................................................................................................................97-98

Evidencia - Actualización en la Práctica Ambulatoria es una publicación trimestral de la Fundación MF para el Desarrollo de la Medicina Familiar y la Atención Primaria de la salud. Presidente: Dra. Karin Kopitowski.Agradecemos el apoyo de todos los miembros de esta entidad. Derechos Reservados.La difusión y reproduccióndel presente material podrá realizarse con la autorización correspondiente y citando la fuente (ver cómo citar EVIDENCIA). Las notas firmadas representan la opinión de los autores y son de su responsabilidad. http:// www.evidencia.org.ar - Registro de Propiedad Intelectual Nº908302 - ISSN:1667-5703. Diagramación: lorecampisidg@fibertel.com.ar

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La cara oculta del estudio 329 y la manipulación de la evidencia científica Study’s 329 hiddens face and scientifics evidence manipulation Agustín Ciapponi

Resumen El emblemático ensayo clínico 329, financiado por Smith Kline Beecham (actualmente GlaxoSmith-Kline) y publicado en 2001, permitió posicionar a la paroxetina como un tratamiento efectivo y seguro para la depresión mayor en adolescentes. En la presente editorial el autor describe los sucesos ocurridos luego de su publicación, partiendo de los cuestionamientos iniciales respecto de su eficacia, hasta llegar a los resultados de su reciente reanálisis (llevando adelante por la iniciativa internacional RIAT), el cual concluyo que dicho fármaco no solo no provee un beneficio adicional al placebo para la condición y población utilizada, sino que además se asocia a efectos adversos sustanciales que no habían sido reportados en el informe original. Se exploran además las repercusiones de este suceso en la comunidad científica y se hace un señalamiento de la necesidad de permitir el acceso a las bases de datos originales que sustentan los resultados y conclusiones de las investigaciones publicadas, como mecanismo de transparencia superador a la revisión por pares.

Abstract The emblematic 329 study, funded by Smith Kline Beecham (now GlaxoSmith-Kline) and published in 2001, allowed to position paroxetine as an effective and safe treatment for major depression in adolescents. In this editorial, the author describes the events after its publication, from the initial concerns about its effectiveness, to the results of its recent reanalysis (accounted by the international RIAT initiative), which concluded that the drug not only does not provide an additional benefit than placebo, but is also associated with significant adverse effects that were not reported in the original report. It also explores the repercussions generated in the scientific community by this event, pointing out the need to allow access to original databases that support the findings and conclusions of published research, as an overcoming mechanism for transparency to the traditional peer review. Ciapponi A. La cara oculta del estudio 329 y la manipulación de la evidencia científica. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):71-75.

Hace dos años presenté en una editorial, en esta misma revista, la descripción minuciosa del escándalo del Tamiflu como un ejemplo icónico de manipulación de la evidencia científica1. Hoy, lamentablemente, discuto otro caso2 cuyo resumen y comentario es publicado en este mismo número3. Sus conclusiones afectaron, en lo particular, a la población de adolescentes con depresión, pero en lo general, confirman la vulnerabilidad del ecosistema de evidencia vigente y la urgente necesidad de medidas correctoras. El caso tuvo un enorme impacto en los medios académicos y también de prensa internacionales como por ejemplo Wall Street Journal, The Times, Newsweek, Washington Post, Cosmopolitan, Reuters, New York Times, The Guardian, CBC News, Time, The Washington Post, The Independent, entre otros4.

El caso del estudio 329 En el año 2001, se publicó el influyente estudio 329 (el más citado en depresión infantil), financiado por Smith Kline Beecham (SKB), hoy GlaxoSmith-Kline (GSK), en la revista de la Academia Americana de Psiquiatría Infantil y Adolescencia (en inglés JAACAP), el cual concluía que “la paroxetina es generalmente bien tolerada y eficaz para el tratamiento de la depresión severa en adolescentes”5. Esta conclusión no era consistente con una declaración de

1998 de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE.UU., acerca de la insuficiente evidencia sobre su eficacia y seguridad, incluyendo una posible asociación con tendencias suicidas, que dos años más tarde incluyó una advertencia estableciendo que la paroxetina no estaba autorizada para el uso pediátrico6. En 2002, la FDA analizó específicamente el estudio 329, concluyendo "en resumen, este estudio debe considerarse como un ensayo negativo, en el que el grupo de tratamiento activo no mostró superioridad estadísticamente significativa frente al placebo"7. A principios de 2004, la FDA avanzó a la más fuerte de las advertencias en el etiquetado (black-box warning) sobre un posible aumento del riesgo de ideación o comportamiento suicida de la paroxetina y de otros antidepresivos, extendiendo la advertencia hasta los 24 años, en mayo de 2007, en base al análisis de 295 ensayos y 77.000 pacientes8,9. A pesar de las advertencias, GSK continuó comercializando la paroxetina, amparado en los resultados positivos del citado estudio 329 de Keller y col.5 sosteniendo que el mismo “refleja con precisión los honestos puntos de vista de los investigadores clínicos […] no estamos de acuerdo con que el artículo sea falso, fraudulento o engañoso”. En el año 2008 Jureidini y col. publicaron un reanálisis que rebatió lo reportado en el estudio original: fue negativo para eficacia en los ocho resultados pre-especificados y positivo para daño10. La empresa continuó con una extensa promoción “off-label” (no aprobado para un uso específico) resaltando "notable eficacia y seguridad", por lo que recibió en el año 2012 una abultada multa en EE.UU. de 3.000 millones de dólares (aunque varias veces menor a los beneficios netos de la empresa en ese mismo año)7. El 14 de Junio de 2013 el grupo RIAT (que promueve el reanálisis independiente de la evidencia)11 solicitó el acceso a los reportes de ensayo clínico (sigla en inglés CSR). Estos extensos documentos que reportan todo lo ocurrido en un ensayo, eran necesarios para reanalizar los ensayos clínicos que había patrocinado la empresa, incluido el estudio 329. Dado que GSK

Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. Centro Cochrane Argentino del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria agustin.ciapponi@hospitalitaliano.org.ar

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había manifestado no querer publicar una eventual versión corregida de ninguno de sus estudios, RIAT tomó la iniciativa de reanalizar el estudio Keller y col.5 de manera independiente.

Figura 1. Diferencias de respondedores a las ocho semanas según método de imputación

El BMJ publicó en 2015 los datos reales del tristemente famoso estudio 3292, cuyo texto científico, escrito por una autora fantasma y firmado por 22 insignes psiquiatras infantiles norteamericanos, estaba tan plagado de manipulaciones estadísticas y desviaciones del protocolo, que me motivó para realizar un análisis pormenorizado del mismo y de sus implicancias. ¿Eficacia? En el reanálisis no se hallaron diferencias ni estadística ni clínicamente significativas en la proporción de respondedores (p=0,27), ni en el puntaje de depresión HAM-D que sólo mejoró 1,6 puntos más que el placebo (p=0,20), muy por debajo de los 4 puntos considerados clínicamente relevantes3. La diferencia más marcada entre la publicación original y el reanálisis, es que el último siguió cuidadosamente los métodos publicados en el protocolo, reportándose sólo las variables de resultados primarios y secundarios pre-especificadas. El protocolo estipulaba que si no se hallaban diferencias (mediante ANOVA) entre las tres ramas, no se analizarían comparaciones entre sólo dos intervenciones. Sin embargo, este plan de análisis no sólo no se respetó, sino que además se reportaron cuatro resultados secundarios (todos positivos) por fuera del protocolo. El reanálisis, incluyendo una revisión del 34% de los formularios de reportes de casos (FRC: la unidad más elemental de reporte), tampoco mostró diferencias significativas en los datos de eficacia primaria (el descomunal volumen de información impidió reanalizar el 100%). Aun cuando no se hallaron diferencias de eficacia entre las tres ramas, las diferencias en la proporción de respondedores, eran sensibles al método de imputación utilizado. El estudio original reportó tendenciosamente los casos observados y una diferencia de 15,4% en la proporción de respondedores (paroxetina 80,6% vs placebo 65,2%). Sin embargo, utilizando la última observación realizada, tal como se establecía en el protocolo, la diferencia se reducía a 11,2% y de haberse utilizado el mejor abordaje actual (imputaciones múltiples) hubiera sido de sólo 3,2% (ver figura 1).

UOR = última observación realizada (según protocolo); IM= imputación múltiple.

Para poner estos hallazgos en el contexto de la mejor evidencia disponible, basta mencionar los resultados de una revisión Cochrane que muestra que los antidepresivos de nueva generación en niños y adolescentes reducen 3,51 puntos (IC95% 2,47 a 4,55) más que el placebo, lo cual es un efecto pequeño y de significado clínico dudoso, considerando que la escala va de 17 a 11312. ¿Seguridad? En un estudio diseñado para avanzar en el tratamiento de la depresión en adolescentes, parece extraño, en primer lugar, que se haya elegido una dosis tan alta de imipramina como comparador activo de la paroxetina. Los pacientes debían llegar a 300 mg/día, que es casi el doble de la dosis utilizada por GSK en ensayos de adultos o en la práctica clínica habitual. El re-análisis encontró mayor cantidad de efectos adversos totales, serios y psiquiátricos, incluyendo ideación y comportamiento suicida que los reportados originalmente por Keller y col1, independientemente del método de análisis. En el caso de la paroxetina, los eventos suicidas ocurrieron entre 5 a 11 veces más que con placebo, (ver tabla 1). Tras evaluar los FRC de la tercera parte de los pacientes (n=93), se detectó una subestimación de eventos adversos del 7 al 14%, incluso con respecto a los CSR

Tabla 1. Número de efectos adversos para paroxetina e imipramina en relación al placebo. Razón EA droga / placebo Efectos Adversos (EA)

Paroxetina

Imipramina

Placebo

Paroxetina

Imipramina

Totales

481

552

330

1,4

1,7

Serios

2,6

1,9

Psiquiátricos

103

4,0

2,6

Eventos

ADECS

suicidas

CSR

Keller

363

*Casos definitivos (1 caso probable más por rama). CSR: reporte de ensayo clínico. ADECS: sistema de codificación de EA.

Una revisión Cochrane publicada en 2012 evaluó el riesgo de suicidio asociado al uso de nuevos antidepresivos (paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, mirtazapina) comparados contra placebo en niños y adolescentes (de 6 a 18 años) con depresión (17 ensayos; N = 3.229) y determinó un RR de 1,58 (IC95% 1,02 a 2,45) pasando de un riesgo basal medio de 26 a 40 en 1.000 adolescentes con depresión (bajo nivel de evidencia)12. Esto es equivalente a un número necesario a tratar (NNT) de 50 o dicho de otro modo, Julio / Septiembre 2016

que por cada 50 pacientes tratados con un antidepresivo de nueva generación, en lugar de placebo, uno experimentará resultados relacionados con el suicidio (ideación, intentos o suicidio). La estimación central fue casi idéntica para la paroxetina, RR 1,57 (IC95% 0,46 a 5,31), y con la misma dirección para otros antidepresivos de nueva generación, con excepción del escitalopran y la mirtazapina. Estos hallazgos son consistentes con una revisión de revisiones sobre riesgo de suicidio con estos antidepresivos13 EVIDENCIA -

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Nunca es fácil la verdad El grupo de Restauración de Ensayos Clínicos Invisibles y Abandonados (en inglés: Restoring Invisible and Abandoned Trials - RIAT) representa una iniciativa para recuperar, restaurar y reanalizar datos primarios de ensayos clínicos no publicados o con resultados o conclusiones engañosas, ajustándose estrictamente a los protocolos originales. Los autores de este ejercicio de recuperación de la verdad no contaron con la colaboración plena de GSK que, si bien ha adherido a la iniciativa “AllTrials” de compartir los datos de los estudios primarios, tampoco los facilitó, lo cual resultó en un trabajo extremadamente laborioso: “…Este ejercicio de RIAT ha probado ser muy demandante en recursos. Hemos escrito cerca de 250.000 palabras de correspondencia electrónica entre los integrantes del grupo durante dos años. La interfaz de escritorio remoto de pantalla única (que llamábamos el “periscopio”) resultó ser un reto gigantesco. El análisis eficaz requería la apertura simultánea de múltiples tablas de hojas de cálculo, mucha actividad dedicada a copiar y pegar, y comprobaciones de referencias cruzadas, en un espacio enormemente restrictivo. Obtener acceso a los formularios de reportes de casos requirió una extensa correspondencia con GSK. Aunque al final nos los facilitaron, eran muy difíciles de gestionar, dado que sólo podíamos ver una página a la vez. Requirió cerca de miles de horas examinar sólo un tercio de esos formularios. La imposibilidad de imprimirlos fue una desventaja considerable”. Manual de malas prácticas en investigación Martin Keller intenta excusarse en que siguió las mejores prácticas de investigación al momento de la investigación, sin embargo, el estudio presentaba desviaciones inaceptables tanto para los estándares 2001, como para cualquier época. Destacaré las tres más importantes: 1. Uso de escritores fantasma El texto científico del estudio 329 no fue escrito por sus autores como hubiera correspondido, sino por una autora fantasma§ pagada por la empresa, la Dra. Sally Laden, pero por supuesto este método, en este caso descubierto, dista mucho de ser excepcional. Numerosos estudios han evaluado y cuestionado esta práctica14, pero es inquietante cómo, en uno de ellos, se refleja la complicidad o al menos la pasividad académica. Si bien cada vez hay mayor conciencia del peligro que plantea la escritura fantasma, son pocos los centros médicos que la prohíben, y muchas de las políticas vigentes son ambiguas o están mal definidas. Una investigación mostró que de 50 centros médicos académicos de EE.UU, sólo 10 (20%) prohibían explícitamente la escritura fantasma y sólo 7 (14%) incluían alguna definición en su política15. Una política que defina la participación en la elaboración de artículos fantasmas como mala conducta académica, similar al plagio o a la falsificación de datos probablemente reduciría en parte la influencia clandestina de la industria sobre la literatura científica revisada por pares. 2. Desviaciones del protocolo El estricto apego al protocolo de investigación, idealmente publicado o al menos su versión resumida en los registros de ensayos clínicos, es el punto de partida contra múltiples sesgos en investigación. En este caso siendo negativo para eficacia en los ocho resultados pre-especificados y positivo para daño,

cuesta pensar cómo lograron concluir lo contrario. En este caso, reportaron análisis cabeza a cabeza y resultados secundarios por fuera del protocolo que favorecían las ramas activas, incurriéndose en el conocido “sesgo de reporte selectivo”16. El estudio original reportó tendenciosamente los casos observados y una diferencia 15,4%. Sin embargo, utilizando la última observación realizada, tal como se establecía en el protocolo, la diferencia hubiera sido menor. 3. Sub-reportar daños Aquí, la multiplicidad de métodos utilizados, supera lo imaginable, incluyendo: - No transcripción de todos los efectos adversos (EA) de la historia clínica - Sistema de codificación propio (¡“labilidad emocional” en lugar de intento de suicidio!) - No reporte EA con p ≥ 0,05 respecto al placebo - Restricción del reporte por debajo del 5% de ocurrencia - Codificación de EA bajo diferentes encabezados (dilución) - Agrupación de EA - Insuficiente consideración de la gravedad - Insuficiente información sobre la relación con la medicación del estudio - Ocultamiento del efecto de fármacos concomitantes - Ignorancia de los efectos de la abstinencia de drogas Se comprende entonces las reglas de oro del grupo RIAT de ajustarse obsesivamente al protocolo y de permitir que investigadores independientes, con libre acceso a los datos, puedan validarlo.

Repercusiones Marty Keller y col. enviaron una carta a los medios, a Retraction Watch y a organizaciones profesionales en Septiembre de 2015 que termina concluyendo “…En resumen. tildar a nuestro estudio de “mal reportado” es peyorativo y erróneo, considerando las mejores prácticas de investigación de entonces” 7,17. Andres Martin, editor en jefe de la revista JAACAP que publicó el primer reporte del estudio 329, afirmó "he revisado minuciosamente las alegaciones contra el estudio 329 varias veces, y no encontré base para una acción editorial con respecto al artículo de 2001". Harlan Krumholz, cardiólogo y profesor de la Universidad de Yale, que no participó en ninguno de los estudios 329, dijo “La discrepancia entre los hallazgos del estudio original y el reanálisis llama suficientemente la atención como para justificar una investigación más”. Ken Schellhase, profesor y director asociado del Centro de Comunidades Saludables e Investigación en el Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria del Colegio Médico de Wisconsin, dijo, en reportaje a la Academia Americana de Médicos de Familia, que “este reanálisis demuestra que los médicos de familia deben abordar la investigación financiada por la industria con gran precaución”. Brian Nosek, Profesor de Psicología en la Universidad de Virginia, que tampoco participó en ninguno de los estudios, expresó al respecto que “Lo que se ha descubierto es alarmante, pero es bueno que se haya hecho algo así […] Es una señal de que la comunidad científica se está despertando, comprobando su trabajo y haciendo lo que se supone que la ciencia debe hacer: autocorregirse”.

§ En la literatura científica se conoce como autor fantasma a aquel que participa en el diseño y ejecución de una investigación pero que no figura en el listado de autores una vez concretada la publicación. Esto obedece a diversos intereses, entre ellos, otorgar o traspasar el crédito de la publicación a investigadores de mayor prestigio, y/o investigadores que no presenten conflictos de interés que puedan afectar la interpretación de los resultados.

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BMJ publicó dos editoriales18,19 comentando con indignación esta situación y considero especialmente esclarecedoras las palabras de su editor adjunto Peter Doshi: “suele decirse que la ciencia se autocorrige. Pero para quienes han estado reclamando una retractación del estudio de Keller durante tantos años, el sistema ha fallado. Ninguno de los 22 autores del estudio, mayoritariamente universitarios académicos, ni los editores de la revista que publicó el estudio, ni las instituciones profesionales o académicas a las que pertenecen, han intervenido para que se corrigiera el documento. El estudio permanece publicado sin ni siquiera una fe de erratas, y ninguno de sus autores, la mayoría de los cuales son educadores y miembros prominentes de sus respectivas sociedades profesionales, han sido castigados. Esta situación impulsó al psiquiatra infantil de la Universdad de Adelaida, Australia, Jon Jureidini, a liderar el grupo del re-análisis: “La iniciativa RIAT11 nos ofreció la oportunidad de reportar nosotros mismos el estudio 329, corregir el documento y, quizás, avergonzar finalmente a los autores, a las instituciones y a la revista para que tomen las acciones, que tanto se resisten a hacer”. Fiona Godlee, Editora Jefe del BMJ, también resalta “El nuevo análisis RIAT marca un nuevo capítulo en la historia del estudio 329, que muestra el notable poder de los datos abiertos. Pero también muestra cómo nuestros sistemas actuales están fallando a los pacientes y al público. No debería haber tenido que pasar 14 años para llegar a este punto. Esto demuestra que necesitamos una regulación, y tal vez legislación, para asegurar que los resultados de todos los ensayos clínicos estén disponibles públicamente, al igual que los datos de cada paciente, para un legítimo escrutinio independiente terceros. Asimismo, Roy Poses, presidente de la Fundación para la integridad y responsabilidad en Medicina manifestó al respecto “La gran noticia es que no hubo noticia. Tampoco investigación, audiencia, ni foro en las facultades, ninguna discusión pública real”. Ivan Oransky, cofundador del conocido blog Retraction Watch enunció “No me sorprende el silencio de la Universidad de Brown. Las universidades han pasado a ser más corporativas que algunas corporaciones” Quizás el más contundente haya sido Peter Gøtzsche, quien explica con claridad en su libro “Deadly Psychiatry and Organised Denial” cómo Martin Keller, el primer autor, ha continuado una exitosa carrera como académico e investigador y su departamento de la Universidad de Brown, ha recibido más de 50 millones de dólares de la industria desde entonces. David Healy, uno de los autores del reanálisis, reproduce en su libro “Pharmageddon” el mail que escribía James McCafferty el 19 de julio de 1999, un empleado de SKB (GSK), tras conocer los datos del estudio 329: “Parece incongruente que digamos que la paroxetina es segura tras la cantidad de efectos secundario serios que hemos encontrado. Los investigadores no han planteado ninguna cuestión, pero seguramente los editores lo harán. Revisaré nuevamente todos los efectos secundarios serios que hemos encontrado para que pueda sentirme más cómodo con los datos que finalmente publiquemos”. Asimismo, Healy reflexiona "Un muy alto índice de niños van a convertirse en suicidas. No se necesita experiencia para encontrar esto, pero se necesita extraordinaria experiencia para evitar encontrarlo […] Indudablemente todo el mundo está sesgado. La idea no es tener que confiar en mí, por el contrario, los datos deben estar disponibles para que las personas puedan juzgar por sí mismos si creen que los resultados son válidos o no”.

por pares jamás son posteriormente revisados. Un debate en crecimiento en el mundo de la investigación plantea el valor de insumir tiempo y dinero en la replicación de estos estudios terminados largo tiempo atrás. Este nuevo abordaje de investigación requirió, en el caso del estudio 329 y también en el del Tamiflu1, el desarrollo de métodos que podrían adaptarse para futuros reanálisis, pero que en cualquier caso implican un esfuerzo ciclópeo. No sorprende entonces que la revisión de Ebrahim y col. sólo haya identificado 37 reanálisis publicados de ensayos clínicos y solamente cinco realizados por investigadores no asociados con el reporte original. Además de lo infrecuente del reanálisis independiente, lo preocupante es que un tercio de los reanálisis condujo a interpretaciones diferentes de las de los artículos originales20. Un artículo publicado en la prestigiosa revista Science, intentó replicar los resultados de 100 estudios de psicología clásica, pero sólo pudo hacerlo en aproximadamente el 40% de los casos, cuestionando seriamente la confiabilidad de los estudios en psicología21. El reanálisis del estudio 329 refuerza aún más esta realidad y muestra que el fraude científico puede mantenerse por años, probablemente de manera indefinida, de no mediar fuertes acciones en contrario. Está claro que no es posible confiar ciegamente en las publicaciones revisadas por pares y la salida más acertada a este problema podría resumirse en una palabra: “transparencia”. Los científicos, tradicionalmente, han manejado como privados los datos de las investigaciones, pero cada vez más investigadores y organizaciones están pidiendo que los datos sean compartidos más fácilmente. Por ejemplo, una revista líder de psicología, Psychological Science, puso en práctica la iniciativa de destacar en sus publicaciones cuando los autores de un artículo acuerdan compartir sus datos. Especialmente merece destacarse la campaña AllTrials22, plenamente alineada al grupo RIAT. Su bandera: “Todos los ensayos registrados, Todos los resultados reportados”, cuenta con el apoyo de muchísimos organismos profesionales médicos y académicos en todo el mundo, así como más de 100 grupos de pacientes, e incluso de la compañía farmacéutica GSK.

Si bien la transparencia de los ensayos está finalmente en la gran agenda, es necesario que breguemos por cambios regulatorios y legislativos, además de apoyar los cambios culturales necesarios. El estudio 329 demostró que se habían llegado a conclusiones premeditadamente falaces mediante el ocultamiento deliberado de datos y de la modificación a conveniencia de la forma de medir y analizar las variables de estudio. Las multas, parecieran no ser suficientemente disuasorias, por sí solas, como para impedir esta práctica. Por sus serias implicancias éticas, legales, médico-asistenciales, en la investigación, en la regulación de los ensayos clínicos y en la aprobación de medicamentos, es necesario reforzar la idea de la enorme utilidad que representa el libre acceso a los datos primarios y la investigación secundaria independiente para reconocer y enmendar los fraudes que eventualmente pudieran ocurrir en la investigación primaria. Recibido el 15/08/2016 y aceptado el 25/08/2016.

Todo lo que necesitas es transparencia La inmensa mayoría de los ensayos que superan la revisión Julio / Septiembre 2016

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Referencias 1.Ciapponi A. Del escándalo del Tamiflu a una revolución de la evidencia científica en salud. Evid Act Práct Ambul. 2014;17(2):42-45. 2. Le Noury J, y col. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ. 2015;351:h4320. 3. Fraguas L. Reanálisis del estudio 329: ni eficacia y ni seguridad de la paroxetina e imipramina para la depresión mayor en adolescentes. Evid Act Práct Ambul. 2016;19(3). 4. Restoring Study 329. In the News (Sitio web). Disponible en URL: http://study329.org/in-the-news/. (último acceso 12/8/2016). 5. Keller MB, y col. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001;40(7):762772. 6. Dubitsky G. Food and Drug Administration review and evaluation of paroxetine controlled released tablets. 1998. Disponible en URL: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/20-936_Paxil_medr_P1.pdf. (último acceso 09/07/2016). 7. Re-analysis of controversial Paxil study shows drug “ineffective and unsafe” for teens. 2015. Disponible en URL: http://retractionwatch.com/2015/09/16/re-analysis-of-controversial-paxil-study-shows-drug-ineffective-and-unsafe-for-teens/. (último acceso 8/8/2016). 8. FDA. Public Health Advisory. Suicidality in children and adolescents being treated with antidepressant medications. 2004. Disponible en URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm161679.htm. (último acceso 10/07/2016). 9. FDA. FDA Proposes New Warnings About Suicidal Thinking, Behavior in Young Adults Who Take Antidepressant Medications. 2007. Disponible en URL: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108905.htm. (último acceso 10/07/2016). 10. Jureidini J, y col. Clinical trials and drug promotion: Selective reporting of study 329. The International Journal of Risk and Safety in Medicine. 2008;20(1-2):73-81. 11. Doshi P, y col. Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings. BMJ. 2013;346:f2865. 12. Hetrick SE, y col. Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD004851. 13. Li W, y col. Appraisal of the methodological quality and summary of the findings of systematic reviews on the relationship between SSRIs and suicidality. Shanghai Arch Psychiatry. 2014;26(5):248-258. 14. McHenry LB, Jureidini JN. Industry-sponsored ghostwriting in clinical trial reporting: a case study. Account Res. 2008;15(3):152-167. 15. Lacasse JR, Leo J. Ghostwriting at elite academic medical centers in the United States. PLoS Med. 2010;7(2):e1000230. 16. Page MJ, y col. Bias due to selective inclusion and reporting of outcomes and analyses in systematic reviews of randomised trials of healthcare interventions. Cochrane Database Syst Rev. 2014(10):MR000035. 17. Keller MB. Study 329: Letter from Martin Keller & colleagues. 2015. Disponible en: http://davidhealy.org/study-329-mk-hk-sk-and-gsk/. (último acceso 8/8/2016). 18. Doshi P. No correction, no retraction, no apology, no comment: paroxetine trial reanalysis raises questions about institutional responsibility. BMJ. 2015;351:h4629. 19. Henry D, Fitzpatrick T. Liberating the data from clinical trials. BMJ. 2015;351:h4601. 20. Ebrahim S, y col. Reanalyses of randomized clinical trial data. JAMA. 2014;312(10):1024-1032. 21. Estimating the reproducibility of psychological science. Science. 2015;349(6251). 22. All Trials Registered (sitio web). Londres, Reino Unido. Disponible en URL: http://www.alltrials.net (último acceso 12/8/2016).

EVIDENCIA -

Actualización en la Práctica Ambulatoria - Julio/Septiembre 2016 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 19 nro.3

Reanálisis del estudio 329: ni eficacia ni seguridad de la paroxetina e imipramina para la depresión mayor en adolescentes Reanalysis of the study 329: neither efficacy nor safety of paroxetine and imipramine for major depression in adolescents Le Noury J, y col. BMJ 2015;351:h4320.

Objetivos Reanalizar el estudio 329 publicado por Keller y col.1 cuyo objetivo primario fue evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de la depresión mayor unipolar en adolescentesconparoxetinaeimipraminaencomparaciónconplacebo.Elestudio329 concluyó que la paroxetina es segura y eficaz. El grupo de restauración de ensayos clínicos invisibles y abandonados (en ingles RIAT) identifico sesgos en la publicación, por lo que se propuso reanalizar los datos. Diseño y lugar Se reanalizaron los datos del estudio 329 siguiendo estrictamente su protocolo y las recomendaciones RIAT. El estudio 329 fue un ensayo clínico controlado aleatorizado, doble ciego, multicéntrico realizado entre los años 1994 y 1998 en doce centros psiquiátricos de EE.UU. y Canadá. Participantes Incluyó 275 adolescentes de 12 a 18 años con diagnóstico de depresión mayor, según criterios del DSM-III-R (similar al IV) , de al menos ocho semanas de duración. Intervención Se aleatorizaron a los participantes a recibir diariamente paroxetina (20

a 40 mg), imipramina (200 a 300 mg) o placebo, durante ocho semanas. Medición de resultados principales Los resultados primarios de eficacia fueron el cambio de la puntuación de la escala de depresión de Hamilton (HAM-D) desde el inicio hasta el final del tratamiento (de al menos cuatro puntos o más) y la proporción de respondedores (HAM -D ≤8 o reducción ≥50% del HAM-D basal) al final del estudio. Para evaluar seguridad, se codificaron los términos literales descriptos en el reporte del ensayo clínico (CSR) 329 y lo originalmente publicado, mediante el sistema de codificación ADECS y además con un minucioso diccionario médico llamado MedDRA, evaluándose los formularios de reporte de caso de 93 (34%) pacientes. Se valoró la diferencia en el número de eventos descritos con los tres métodos. Resultados principales La eficacia de la paroxetina y la imipramina no fue estadística ni clínicamente diferente en comparación con placebo (tabla 1). Se detectaron mayor cantidad de efectos adversos y efectos adversos graves que no habían sido reportados en el artículo publicado por Keller y col1, independientemente del método de análisis (tabla 2). Los mismos incluyeron ideación y comportamiento suicida en la rama paroxetina y problemas cardiovasculares en el grupo de la imipramina.

Tabla 1: Resultados primarios de eficacia. Variables Cambio de puntaje HAM-D (IC95%)

Paroxetina (n=93)

Imipramina (n=95)

Placebo (n=87)

-10,7 (-12,3 a -9,1)

-9 (-10,7 a 7,5)

-9,1 (-10,7 a 7,5)

0,20

66,7% (60/30)

58,5% (55/39)

55,2% (48/39)

0,27

Proporción de respondedores

Tabla 2: Numero de eventos adversos reportados. Paroxetina (n=93) Eventos adversos

CSR*

Keller*

Cardiovasculares

Psiquiátricos

338

Totales

Imipramina (n=95)

Placebo (n=87)

RIAT#

CSR*

Keller*

RIAT#

CSR*

Keller*

RIAT#

130

103

265

481

493

340

552

277

207

330

CSR: reporte del ensayo clínico. *Codificados con ADECS (adverse drug events coding system) o #MedDRA

Conclusiones La revisión del estudio 329 no mostró ninguna ventaja de la paroxetina o la imipramina sobre el placebo en términos de eficacia para el tratamiento de la

depresión en adolescentes y se detectaron mayor cantidad de efectos adversos y efectos adversos graves en ambas ramas del estudio. Fuente de Financiamiento: No refiere.

Comentario El 20% de los adolescentes de todo el mundo tienen problemas psiquiátricos, la depresión es la que más contribuye a la carga mundial de morbilidad y el suicidio es una de las tres causas principales de mortalidad entre esta población3. Tener información científica clara sobre su tratamiento es de vital importancia para su correcto abordaje. El estudio 329 fue un estudio influyente en la práctica médica y permitió posicionar a la paroxetina como el antidepresivo más vendido en EE.UU. en el año 20014. La iniciativa internacional RIAT5 propone reanálisis independientes de ensayos clínicos con sesgos potenciales en el diseño o los resultados. En el reanálisis del estudio 329 se ponen en evidencia diferentes sesgos. Principalmente se evidencian sesgos de reporte de la efectividad y daños. Con respecto a la efectividad, el estudio 329 concluye que la paroxetina es efectiva para el tratamiento de la depresión en adolescentes, sustentado en cuatro variables no especificadas en el protocolo e informadas con diferencias estadísticamente significativas.

Laura Fraguas

En el caso de evaluación de daños, en el presente re-análisis se encontraron mayor cantidad de eventos adversos totales y graves, no reportados en el año 2001. Esto fue posible ya que sólo se reportaron los eventos adversos presentes en al menos 5 % de los pacientes, no se registraron todos los eventos adversos presentes en las historias clínicas de los pacientes, no se codificaron todos los eventos, se agruparon por sistemas con un diccionario que dentro de eventos neurológicos incluía a eventos psiquiátricos, y no se describieron eventos adversos de gravedad. Conclusión del comentador Este estudio pone en evidencia la manipulación de datos en estudios, como en este caso patrocinados por la industria farmacéutica, y la importancia del acceso a los datos primarios de los ensayos clínicos.

[ Servicio de Medicina Familiar del Hospital Italiano de Buenos Aires. laura.fraguas@hospitalitaliano.org.ar]

Fraguas L. Reanálisis del estudio 329: ni eficacia ni seguridad de la paroxetina e imipramina para la depresión mayor en adolescentes. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3):76. Comentado de: Le Noury J, y col. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ. 2015;351:h4320. PMID: 26376805. Referencias: 1. Keller MB, Ryan ND, Strober M, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2001;40:762-72. 2. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, third edition, revised (DSM-III-R). American Psychiatric Association, 1987. 3. UNICEF, La adolescencia una época de oportunidades, EEUU, 2011. 4. http://study329.org/ 5. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson T. Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings. BMJ2013;346:f2865.

Julio / Septiembre 2016

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Actualización en la Práctica Ambulatoria

La vacuna de subunidades recombinantes para herpes zoster demostró ser eficaz en adultos mayores Adjuvanted herpes zoster subunit vaccine proved to be effective in older adults Hersch J y Col, Lancet 2015 385:1642-52.

Objetivos Evaluar la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna recombinante para herpes zoster (HZ/su) en personas de 50 o más años en la prevención de erupción de herpes zoster (HZ). Diseño, lugar y pacientes Estudios fase 3, doble ciego, aleatorizados, vacuna-placebo. Ambos estudios (ZOE-50 y ZOE-70) se desarrollaron en 18 países de Europa, Norteamérica, Sudamérica, Asia y Australia. ZOE-50 incluyó pacientes de 50 años de edad o mayores que no tuvieran historia de HZ, que no estuvieran previamente vacunados para varicela o HZ y que no presentaran ninguna condición de inmunosupresión. Los pacientes fueron estratificados según su región de origen y según su grupo etario (50 a 59, 60 a 69 y 70 años o más). ZOE-70 sólo incluyó pacientes de 70 años o más. Intervención Se utilizó la vacuna HZ/su, una vacuna inactiva que contiene subunidades de la glicoproteína E del virus de la varicelazoster y un adyuvante denominado su. Los pacientes fueron asignados en una relación 1:1 a recibir dos dosis de vacuna o placebo (0,5 ml de solución fisiológica), con un intervalo interdosis de dos meses. Medición de resultados ZOE-50 evaluó la eficacia de la vacuna para disminuir el riesgo de HZ, comparado con placebo, en los adultos de 50 años; y si la misma disminuía en los grupos etarios más grandes. Se consideró caso “sospecho” al rash unilateral con dolor sin un

diagnóstico alternativo. En esos casos se realizó consulta dentro de las 48hs tomando fotografías de las lesiones y “confirmando” el diagnóstico con toma de muestras de tres lesiones con técnica de PCR. ZOE-70 evaluó la eficacia de la vacuna en el grupo etario de pacientes > 70 años y además la eficacia de la vacuna para reducir el riesgo de neuralgia postherpética en los pacientes pertenecientes a este estudio y a los de ZOE-50. Resultados primarios ZOE-50 incluyó un total de 15.41 pacientes, de los cuales 7.698 recibieron al menos una dosis de la vacuna, y 7.713 pacientes recibieron placebo. Durante un periodo promedio de seguimiento de 3,2 años, se confirmaron seis casos de HZ en el grupo vacunados y 210 casos en el grupo placebo (ver tabla 1). Los efectos adversos locales y reacciones sistémicas dentro de los siete días postvacunación fueron más frecuentes en el grupo de vacunados. La proporción de participantes que presentó efectos adversos graves o enfermedades potencialmente inmunomediadas o muerte fue similar en ambos grupos. ZOE-70 incluyó un total 13.900 participantes, de los cuales 6.950 recibieron la vacuna HZ/su y 6.950 recibieron placebo. El promedio de edad fue 75,6 años con un seguimiento promedio de 3,7 años, durante los cuales se confirmaron 23 casos de HZ en el grupo vacunado y 223 casos en el grupo placebo (ver tabla 2). La eficacia de la vacuna para prevenir neuralgia postherpética fue de 88,8% (IC95% 68,7 a 97,1; P<0,001). La incidencia de efectos adversos serios y muertes fue similar en ambos grupos.

Tabla 1: Tasa de incidencia de herpes zoster por grupo y eficacia de la vacuna en el estudio ZOE-50. Vacuna HZ/su Tasa de incidencia de HZ (n/1000 personas-año) Total de participantes

Placebo Tasa de incidencia de HZ (n/1000 personas-año)

0,3

Eficacia de la vacuna % (IC 95%)

9,1

97,2 (93,7 a 99)

Total por edad 50 a 59 años

0,3

7,8

96,6 (89,6 a 99,3)

60 a 69 años

0,3

10,8

97,4 (90,1 a 99,7)

70 años o más

0,2

9,4

97,9 (87,9 a 100)

Tabla 2: Tasa de incidencia de herpes zoster por grupo y eficacia de la vacuna en el estudio ZOE-70.

Total de participantes

Vacuna HZ/su Tasa de incidencia de HZ (n/1000 personas-año)

Placebo Tasa de incidencia de HZ (n/1000 personas-año)

0,9

9,2

Eficacia de la vacuna % (IC 95%) 89,8 (84,2 a 93,7)

Total por edad 70 a 79 años

0,3

7,8

90 (83,5 a 94,4)

80 años o más

0,3

10,8

89,1 (74,6 a 96,2)

0,8

9,3

91,3 (86,8 a 94,5)

Subgrupo de participantes de ambos estudios, n= 16.596

Conclusión La vacuna HZ/su redujo en forma significativa el riesgo de HZ y de neuralgia post herpética en adultos de 50 años de edad o

más. La eficacia en el grupo con >=70 años fue similar a los otros dos grupos etarios. Fuente de financiamiento: GlaxoSmithKline Biologicals.

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Actualización en la Práctica Ambulatoria - Julio/Septiembre 2016 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 19 nro.3

Comentario Se estima que el 20 a 35% de los individuos que han tenido varicela, pueden desarrollar HZ. En Estados Unidos se presentan más de un millón de casos de HZ por año con una tasa anual de 3 a 4 casos cada 1.000 personas. Suele ser mayor la frecuencia en mujeres. De todos los casos de HZ, hasta el 3% requerirá hospitalización la cual suele ser más frecuente a mayor edad. En pacientes inmunocomprometidos la incidencia y el impacto de HZ es mayor, llegando a ser 20 a 100 veces superior a la observada en huéspedes normales1. En la actualidad ya se comercializa una vacuna a virus atenuados contra el HZ denominada Zostavac. La misma demostró una eficacia del 51,3% para el control del HZ y una eficacia del 66,5% contra la neuralgia postherpética en mayores de 60 años2. Sin embargo, la eficacia disminuye con la edad (siendo de 37,6% en los mayores de 70 años) y está contraindicada en los pacientes inmunosuprimidos dado que puede causar la enfermedad3.

Los estudios que resumimos en este artículo mostraron que la vacuna resultó eficaz para disminuir el riesgo de HZ en adultos mayores. El estudio ZOE 70, además, incluyó un análisis con un pool de datos de ambos estudios que permitió evaluar el impacto sobre la neuralgia postherpética, lo que no hubiera podido realizarse con los datos de cada estudio individualmente dado su baja frecuencia de ocurrencia. En ninguno de los estudios se observaron efectos adversos graves asociados a la vacuna. Conclusiones de los comentadores Esta vacuna parece prometedora dado su alta eficacia en estos estudios de fase 3. También resulta muy importante para la práctica clínica que su eficacia no disminuye en los grupos etarios mayores, que son los que con mayor frecuencia son afectados por el HZ. Se estima que la vacuna HZ/su combinada estará autorizada próximamente para su comercialización en países del primer mundo.

Melina Verna [ Médica de familia. melinaverna@hotmail.com] Carolina Carrara [ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Italiano de Buenos Aires. carolina.carrara@hospitalitaliano.org.ar] Verna M, Carrara C. La vacuna de subunidades recombinantes para herpes zoster demostró ser eficaz en adultos mayores. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):77-78. Comentado de: Lal H, y col. Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults. NEJM. 2015;372(22):2087-96. PMID: 25916341, y Cunningham AL, y col. Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older. N Engl J Med 2016;375:1019-32. PMID: 27626517. Referencia 1. Vacuna herpes zoster. Comisión de vacunas. Mayo 2015. SADI. https://www.dropbox.com/s/v5ucr7xcqo36t3m/Boletin%20Vacuna%20Herpes%20Zoster%202015_SADI.pdf?dl=0 2. Oxman MN, y col. A vaccine prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adultos. N Engl J med 2005;352:227-84. 3. Johnson RW. Herpes zoster ant postherpetic neuralgia. Expert Rev Vaccines 2010; 9: Suppl 21-6.

Cortesía: Javier Vilosio

Abril / Junio 2016

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Actualización en la Práctica Ambulatoria

La administración temprana de azitromicina podría jugar un rol en la prevención de enfermedad severa y recurrente de las vías respiratorias inferiores en preescolares Early administration of azithromycin could play a role in preventing severe lower respiratory tract illnesses in preschool children Bacharier LB y col. JAMA. 2015;314(19):2034-2044.

Objetivos Evaluar si en niños con enfermedad de la vía respiratoria inferior (EVRI) severa y recurrente, la administración precoz de azitromicina, cuando no hay sibilancias de intensidad grave (SG), evita la progresión a SG. Diseño Ensayo clínico aleatorizado (ECA), doble ciego, controlado con placebo. Lugar Estudio multicéntrico realizado en nueve centros especializados de Neumología Pediátrica de EEUU, desde abril 2011 a diciembre de 2014. Población Se incluyeron 607 preescolares de 12 a 71 meses de edad con EVRI severa y recurrente. Se excluyeron a los que recibían corticoides orales e inhalados, no estaban vacunados, tenían asma grave o no toleraban la azitromicina. Tras la selección hubo un periodo de observación de 4 semanas y aquellos que precisaron medicamentos antiasmáticos también fueron excluidos. El 46,8% tenían un índice predictivo de asma de alto riesgo. Intervención Se aleatorizó a dos grupos: 307 pacientes recibieron 12 mg/kg/día azitromicina durante 5 días y 300 pacientes recibieron placebo, con un seguimiento de 52 a 78 semanas. Medición del resultado El resultado principal fueron niños con al menos una EVRI sin

progresión a SG y con requerimiento de corticoides. Esto se consideraba fallo terapéutico, medida por un cuestionario realizado a los padres previamente instruidos sobre la gravedad de la enfermedad. Otros resultados considerados fueron: uso de salbutamol en los episodios, utilización de servicios sanitarios, tiempo trascurrido hasta nuevos episodios, desarrollo de resistencia bacteriana y efectos adversos. Resultados principales Se analizaron 223 niños con azitromicina (excluidos 84) y 220 niños con placebo (80 excluidos). La edad media fue 3,5 y 3,35 años respectivamente. El riesgo relativo (HR) de progresión a SG con azitromicina fue 0,64 (IC95% 0,41 a 0,98) y el absoluto 0,03 (IC 95% 0,00 a 0,06). El riesgo acumulativo de SG con un máximo de 4 episodios de EVRI fue de 0,24 con azitromicina y 0,4 con placebo. El número necesario a tratar (NNT) para evitar una SG fue de 33, 14, 10 y 7 a aproximadamente un año para 1,2, 3 y 4 EVRI respectivamente. Los eventos adversos y la inducción de resistencias fueron infrecuentes. Conclusión El empleo de azitromicina precoz durante una enfermedad de tracto respiratorio redujo el riesgo de desarrollar SG, en los niños con EVRI severa y recurrente. Falta información sobre el desarrollo de resistencias con esta estrategia. Fuente de financiamiento: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). GlaxoSmithKline, Merck, Teva, Boehringer Ingelheim, and Sunovion proveyeron la medicación.

Comentario Entre el 14 y 26% de los niños menores de 6 años presentan episodios de SG, que causan una gran morbilidad y gasto sanitario.1 La carga de enfermedad experimentada por los niños de este estudio y sus familias fue significativa, con una media de 4,5 EVRI severas y cerca de 2,5 visitas a guardia por paciente/año. Este es un ECA bien diseñado, pero con una población mal definida (enfermedad de las vías respiratorias), intuyéndose que es el primer episodio de sibilancias. Una debilidad metodológica importante fue el elevado número de pérdidas (27% grupo azitromicina y 26,5% placebo). La valoración subjetiva del resultado principal (encuesta a los padres) podría sesgar los resultados (aunque el doble ciego lo protege), y la exclusión de EVRI leve y moderada podrían hacer menos generalizables los resultados.4 Por último, el tamaño muestral podría ser insuficiente para detectar diferencias en los resultados secundarios y en los subgrupos. Evaluando la aplicabilidad clínica, según los autores, después de la primera EVRI la toma precoz de azitromicina disminuye un 36% el riesgo global de recurrencia de EVRI severa, lo que supone NNT para prevenir una SG de 33, (17 en el mejor de los casos). La imprecisión de los resultados, y significancia estadística limítrofe reducen la certeza de la evidencia científica, máxime considerando el alto

Marcela López

nivel de pérdidas que podría hacer desaparecer la significancia estadística. Por otro lado, no ha demostrado diferencias en hospitalización, visitas a guardia ni se ha identificado al subgrupo de pacientes con mayor be-neficio, cuestionando su relevancia clínica. Aunque el uso de los macrólidos en las sibilancias es frecuente5, su uso rutinario no está avalado por las guías de práctica clínica actuales y podría aumentar las resistencias bacterianas y el gasto sanitario.6 Conclusiones del comentador La escasa precisión de los resultados y las debilidades metodológicas, sugieren resultados no concluyentes. Es preciso realizar más estudios que definan de forma precisa qué pacientes se beneficiarían más del uso de la azitromicina para la prevención de sibilancias graves, es decir con menores NNT. Muchos autores coinciden en que el beneficio demostrado sea probablemente una combinación de efectos antimicrobianos y antiinflamatorios de la azitromicina. Sin embargo, preocuparía la interpretación de estos resultados, dado que muchos médicos no recordarán los estrechos criterios de inclusión en el estudio y prescribirán tratamiento con azitromicina a otras poblaciones.

[ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires, marcela.lopez@hospitalitaliano.org.ar ]

López M. La administración temprana de azitromicina podría jugar un rol en la prevención de enfermedad severa y recurrente de las vías respiratorias inferiores en preescolares. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3)79. Comentado de: Bacharier LB, y col. Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(19):2034-44. PMID: 26575060. Referencias 1.Martinez FD, y col. Asthma and wheezing in the first 6 years of life. N Engl J Med. 1995;332:1338. 2. Gómez AceboI J y col. Número necesario de tratamientos: interpretación y estimación en análisis multivariables y con datos censurados. Med Clin (Barc). 2014;142:4516. 3. Martínez González MA y col ¿Qué es una hazard ratio? Nociones de análisis de supervivencia. Med Clin (Barc). 2008;131:6572. 4. Kozyrskyj AL, y col. Antibiotic treatment of wheezing in children with asthma: what is the practice? Pediatrics. 2006;117:e1104e10. 5. Costelloe C, y col. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic Review and metaanalysis.BMJ. 2010;340:c2096.

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Actualización en la Práctica Ambulatoria - Julio/Septiembre 2016 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 19 nro.3

La cirugía de revascularización miocárdica se asocia a una menor incidencia de eventos cardiovasculares que la angioplastía transluminal coronaria con colocación de stents liberadores de everolimus Coronary artery bypass grafting was associated with lower rate of adverse cardiovascular events than percutaneous coronary intervention with everolimus-eluting stents implantation Park SJ, y col. NEJM 2015;372:1204-12.

Objetivos Comparar en pacientes con enfermedad coronaria de múltiples vasos (ECMV), los resultados a dos años del tratamiento con angioplastia transluminal coronaria (ATC) con colocación de stents liberadores de everolimus versus cirugía de revascularización miocárdica (CRM). Diseño El estudio BEST es un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico (27 centros del este asiático con aleatorización realizada por centro), prospectivo, abierto y de no inferioridad. Fueron incluidos mayores de 18 años con ECMV confirmada por cinecoronariogrfía (CCG) con lesiones mayores al 70% en al menos dos arterias coronarias. Fueron excluidos los pacientes con enfermedad significativa del tronco de la coronaria izquierda. Las CCG fueron evaluadas por cardiólogos y cirujanos. Intervención y medición de resultados principales A los pacientes elegidos, se les realizó ATC con colocación de stents liberadores de everolimus o CRM, mayormente con la utilización de la arteria mamaria interna (AMI) a la descendente anterior (DA). El resultado primario fue un evento combinado de muerte, infarto de miocardio (IAM) y revascularización del vaso responsable; y los secundarios, un combinado de muerte, IAM, accidente cerebrovascular (ACV) y revascularización repetida. Los puntos finales secundarios adicionales fueron la trombosis del stent, el sangrado mayor o fatal y los componentes individuales de los resultados combinados. El análisis fue por intención de tratar. Resultados principales De los 1.776 pacientes evaluados, fueron reclutados 880 entre 2008 y 2013; 438 asignados a ATC y 442 a CRM. De los asig-

nados a ATC y CRM, 413 y 382 pacientes recibieron el tratamiento asignado originalmente, respectivamente. El comité de monitoreo de datos y seguridad recomendó suspender el reclutamiento por bajo flujo de pacientes al ensayo clínico. El resultado primarios a los dos años de seguimiento ocurrió en 11% de los asignados a ATC y en 7,9% de los asignados a CRM (reducción de riesgo absoluto [RRA] 3,1; IC 95% -0,8 a 6,9; p=0,32). En el seguimiento a largo plazo -media de 4,6 años y con pérdida de tres pacientes- los puntos finales primarios fueron 15,3% para ATC vs 10,6% para CRM (HR 1,47; 1,01 a 2,13; p=0,04) y los secundarios fueron 19,9% para ATC y 13,3% para CRM (p=0,01). Se observó una diferencia mayor en la incidencia de eventos primarios en quienes tenían diabetes (19,2% para ATC y 9,1% para CRM, HR 2,24; 1,25 a 4,00). Analizando los eventos individuales: la tasa de ACV no fue significativamente diferente entre el grupo asignado a ATC y CRM (2,5 y 2,9% respectivamente; p=0.62). La incidencia de IAM espontáneo fue de 4,3% para ATC y de 1,6% para CRM (p=0,02) y la de revascularización repetida, 11% para ATC vs 5,4% para CRM (p=0,003). La tasa de sangrado mayor fue 6,8% en el grupo ATC y 29,9% en el grupo CRM (p<0,001), sin diferencias en la tasa de sangrado fatal. La tasa de trombosis de los stents fue de 1,6%. Conclusión En los pacientes con ECMV, la ATC con la colocación de stents de segunda generación liberadores de droga (Everolimus), se asoció a una tasa de ECV mayores que la CRM. Fuente de financiamiento: Cardiovascular Research Foundation. Abbott Vascular y el Ministerio de Salud de Corea del Sur.

Comentario Actualmente, debido a los avances técnicos en los stents, gran cantidad de los pacientes con ECMV se están tratando con ATC en lugar de CRM a pesar de que las guías actuales sugieren a esta última como tratamiento de mayor eficacia1,4,5. De acuerdo a los resultados del SYNTAX, el más significativo de los ensayos clínicos aleatorizados sobre el tema, la CRM debe permanecer como el estándar de tratamiento para la ECMV ya que sus resultados fueron superiores a los de ATC con stents liberadores de drogas de primera (Paclitaxel) y segunda generación (Everolimus)2,3. El estudio que hemos resumido tuvo insuficiente poder para detectar el efecto diferencial de tratamiento entre grupos para variables individuales como muerte o IAM, ya que fue originalmente diseñado para evaluar un punto final combinado. Además, el poder estadístico fue menor ya que el estudio terminó tempranamente (fueron reclutados 880 pacientes en

José Gaspar Chas

lugar de los 1776 estadísticamente necesarios). Finalmente el haber incluido sólo pacientes asiáticos puede afectar la generalización de los hallazgos.

Conclusiones del comentador Las guías actuales brindan excelentes herramientas para tomar decisiones respecto de las a estrategias de revascularización en ECMV. La superioridad de la CRM frente a la ATC está respaldada por múltiples ensayos y registros internacionales, quedando reservada la ATC sólo para pacientes con enfermedad leve, sabiendo que serán necesarias más reintervenciones- y en quienes la CRM se asocia con alto riesgo operatorio debido a sus comorbilidades. La CRM debe permanecer como el estándar de tratamiento para la ECMV, especialmente en pacientes con diabetes y enfermedad intermedia y compleja.

[ Servicio Cirugía Cardiovascular del Hospital Italiano de Buenos Aires. jose.chas@hospitalitaliano.org.ar]

Chas J. La cirugía de revascularización miocárdica se asocia a una menor incidencia de eventos cardiovasculares que la angioplastía transluminal coronaria con colocación de stents liberadores de everolimus. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):80. Park SJ, y col. Trial of Everolimus-Eluting Stents or Bypass Surgery for Coronary Disease; N Engl J Med 2015; 372:1204-12. PMID: 25774645 Referencia 1.Serruys P y col. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-72. 2. Mohr F y col. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomized, clinical SYNTAX trial. Lancet 2013;381: 629-38. 3. H y col. 5-year results of randomized comparison of XIENCE V everolimus-eluting and TAXUS paclitaxel-eluting stents: final results from the SPIRIT III trial (clinical evaluation of the XIENCE V everolimus eluting coronary stent system in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions). JACC Cardiovasc Interv 2013;6: 1263-6. 4. Manesh R y col. Appropiate Use Criteria for Coronary Revascularization Focused Update. JACC 2012; 59 ; 9: 857-881. 5. Windecker S y col. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of The European Society of Cardiology and the European Association for Cardiology-Thoracic Surgery, developed with the special contribution of the European Asociation of Percutaneous Cardiovascular Interventions. Eur Heart J 2014; 35:2541-619.

Julio / Septiembre 2016

EVIDENCIA -

Actualización en la Práctica Ambulatoria

La aplicación intraarticular de corticoides antes del ejercicio no mostró beneficios en pacientes con artrosis de rodilla Intraarticular corticosteroid injection before exercise did not show benefits in patients with osteoarthritis of the knee Henriksen M. JAMA Intern Med. 2015;175(6):923-930

Objetivos Evaluar la eficacia de la aplicación intraarticular de una inyección de corticoides en pacientes con artrosis de rodilla previo a un programa de ejercicios. Diseño Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lugar Hospital Universitario de Copenhague. Desde el 1 de octubre de 2012 hasta el 2 de abril de 2014. Pacientes Pacientes ambulatorios ≥ 40 años de edad, con diagnóstico de artrosis (confirmación radiográfica de artrosis tibio femoral), signos clínicos de inflamación localizada en rodilla, dolor en la rodilla durante la deambulación, índice de masa corporal de 35 o menos. Se excluyeron pacientes con inyección de corticoides o participación en terapia de ejercicios en los últimos tres meses, uso reciente o actual de corticoides orales, artritis inflamatoria, antecedentes de artroplastia de rodilla, imposibilidad de realizar ejercicios, contraindicaciones para recibir inyecciones de corticoides, síndrome de dolor regional, síndrome de

compresión radicular. Intervención Se utilizó la inyección intraarticular de 1ml de acetato de metilpresdnisolona y 4ml de lidocaína 1%, completando 10 ml vs inyección intraarticular de 1ml de solución salina isotónica y 4ml de lidocaína 1% completando 10 ml. Ambos grupos realizaron el mismo programa de ejercicios comenzando dos semanas después de la aplicación. Medición de resultados principales Se evaluó la subescala de dolor del cuestionario de lesiones de rodilla y artrosis KOOS (en inglés, Knee injury and Osteoarthritis Outcome), con un rango de 0 a 100, mostrando mayor mejoría a mayor score. El análisis se realizó por intención de tratar. Resultados principales No hubo diferencias en el resultado principal (ver tabla 1) ni en los resultados secundarios (diferentes subescalas de KOOS: síntomas, funciones de la vida diaria, calidad de vida relacionada con la rodilla, función en recreación y deportes; capacidad funcional de carga de peso; fuerza muscular de isquiotibiales, etc.).

Tabla 1: Cambio en la subescala de dolor del cuestionario KOOS entre ambos grupos a la semana 14.

Resultado primario

Placebo N=50 14,8 (1,8)

Dolor

Inyección de corticoides N=50 13,6 (1,8)

Conclusión La inyección de corticoide intraarticular previa a la realización de actividad física no mostró beneficios en pacientes con artrosis de rodilla.

Diferencia de medias (IC 95%) 1,2 (-3,8 a 6,2)

P-valor 0,64

Fuente de financiamiento/ conflicto de interés de los autores: No especificado

Comentario El tratamiento de la artrosis debe ser realista y enfocado a las preferencias de los pacientes. El manejo de la artrosis tiende a ser conservador, usando como primera línea intervenciones basadas en la actividad física, luego se adicionan tratamientos farmacológicos y kinésicos y, finalmente, se sugiere la cirugía. Las indicaciones deberían orientarse a disminuir el dolor, mejorar la funcionalidad y la calidad de vida, y de este modo, facilitar la autonomía de la persona y su inserción en la comunidad Los ejercicios físicos han mostrado ser eficaces en el tratamiento del dolor en las primeras etapas de la artrosis1. Los tratamientos analgésicos y antiinflamatorios han presentado resultados pasajeros en cuanto al dolor sin mucho aval científico que sostenga su utilización. Arrol y cols, en 2004, realizaron un metanálisis que mostraba eficacia en el tratamiento con corticoides2, pero la fuerza de la evidencia era limitada por basarse en trabajos pequeños, con pocos pacientes. La eficacia del condroitin sulfato, solo o combinado con glucosamina, también fue evaluada en pacientes con este problema, observándose un beneficio modera-

Denise Cytryn

do aunque con preocupante riesgo de sesgo por el financiamiento de la industria de los ensayos incluidos en el metanálisis3. La proloterapia se instaló en la década de 1950 como tratamiento del dolor articular, interpretando este síntoma como relacionado con la debilidad del tejido blando (capsula, ligamentos y tendones) circundante4. Esta terapia demostró eficacia en el tratamiento de tendinopatias y ligamentopatias, y está siendo evaluada para el tratamiento de la OA. El tapping, o vendaje funcional, es una terapia simple y de bajo costo, eficaz para disminuir el dolor articular y permitir a la persona afectada realizar ejercicios de fortalecimiento de cuádriceps, o rehabilitación5.

Conclusiones del comentador La OA es un problema multifactorial que permite un abanico terapéutico variado y adaptable a los perfiles médicos, de los pacientes y accesos sanitarios. Toda intervención debe estar orientada a ayudar al paciente respetando sus preferencias.

[ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Italiano de Buenos Aires. denise.cytryn@hospitalitaliano.org.ar ]

Cytryn D. La aplicación intraarticular de corticoides antes del ejercicio no mostró beneficios en pacientes con artrosis de rodilla. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):81. Comentado de: Henriksen M y col. Evaluation of the Benefit of Corticosteroid Injection Before Exercise Therapy in Patients With Osteoarthritis of the Knee. A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2015;175(6):923-930. PMID: 25822572. Referencias 1. Juhl C y col . Impact of exercise type and dose on pain and disability in knee osteoarthritis: a systematic review and meta-regression analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheumatol. 2014;66(3):622-636. 2. Arroll B y col. Corticosteroid injections for osteoarthritis of the knee: meta-analysis. BMJ 2004;328:869 3. McAlindon TE y col. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283(11) :1469-1475. 4. Ligament and Tendon Relaxation, Treated by Prolotherapy, Hackett, Hemwald, Montgomery, Hackett Hemwald Fundation, 5* ed. 2008. 5.Hinman RS y col. Efficacy of knee tape in the management of osteoarthritis of the knee: blinded randomised controlled trial. BMJ. 2003 Jul 19;327(7407):135.

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volumen 19 nro.3

El benznidazol no disminuye el riesgo de muerte ni la progresión clínica de enfermedad cardíaca por Chagas crónico Benznidazole does not decrease the risk of death or clinical progression of chronic Chagas heart disease Morillo CA y col. N Engl J Med. 2015;373(14):1295-306.

Objetivos Evaluar la eficacia y la seguridad del benznidazol (BNDZ) en pacientes con miocardiopatía chagásica establecida.

del tratamiento que convirtió a PCR negativa luego del tratamiento y durante el seguimiento.Se registraron los efectos adversos en cada grupo de estudio.

Diseño, lugar y pacientes Ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron 2.854 pacientes de 18 a 75 años con diagnóstico de miocardiopatía chagásica provenientes de cinco países: Argentina (n=559), Brasil (n=1.358), Bolivia (n=357), Colombia (n=502) y San Salvador (78). El seguimiento clínico fue de siete años. Se planificaron análisis de subgrupo para doce variables incluyendo edad, sexo, país, resultado de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes del tratamiento, resultados del electrocardiograma y ecocardiografía bidimensional.

Resultados El resultado primario ocurrió en 394 pacientes (27,5%) en el grupo BNDZ y en 414 (29,1%) en el grupo placebo (HR=0,93; IC95% 0,81 a 1,07; p= 0,31). No se observaron diferencias entre los grupos para ningún tipo de resultado primario. Los análisis de subgrupo basados en diferentes grados de severidad de la miocardiopatía chagásica no arrojaron diferencias de significancia estadística. Del total de pacientes con PCR positiva antes de la administración del tratamiento, 59,5% pertenecían al grupo BNDZ y 61,7% al grupo placebo. Al finalizar el tratamiento, se observó una conversión a PCR negativa en 66,2% del grupo BNDZ y en 33,5% en el grupo placebo (p<0,001). La conversión a PCR negativa varió según el país (p<0,001). El porcentaje de pacientes que presentaron efectos indeseables fue mayor en el grupo BNDZ comparado con el grupo placebo (23,9% vs 9,5%, p<0,001).

Intervención Se administró BNDZ a 5 mg/kg/día durante 60 días (n=1.431) o placebo (n=1.423). En algunos pacientes, se utilizó un esquema terapéutico alternativo de 300 mg diarios por 40 a 80 días. Medición de resultados principales Los resultados primarios incluyeron la ocurrencia de muerte, resucitación por paro cardíaco, implante de un marcapaso o desfibrilador, taquicardia ventricular sostenida, trasplante cardíaco, nuevo episodio de falla o paro cardíaco/accidente isquémico transitorio/tromboembolismo cardíaco o pulmonar. Se realizaron análisis de tiempo al evento, estimándose el hazard ratio (HR) e intervalo de confianza (IC) del 95% para los eventos clínicos de interés. Cabe destacarse que la medición de la PCR cualitativa fue un resultado secundario. Se midió en 1.869 pacientes antes y después del tratamiento. Para este evento, se calculó el odds ratio (OR) al final del seguimiento, se determinó el porcentaje de pacientes con PCR positiva antes

Conclusión En pacientes con miocardiopatía chagásica, la administración de BNDZ no disminuye el riesgo de muerte ni previene la progresión de las complicaciones cardíacas. Fuente de financiamiento: Population Health Research Institute–Hamilton Health Sciences y McMaster University, Canadian Institutes of Health Research, United Nations Children’s Fund, United Nations Development Program, World Bank, y World Health Organization Special Program for Research and Training in Tropical Diseases, Fundação de Amparo à Pesquisa, Ensino e Assistência, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, y Ministerio de Salud y Fundación Bunge y Born, Argentina.

Comentario Se utilizó el mejor diseño de estudio para evaluar la efectividad de una intervención. No obstante, y a pesar que las características basales de los grupos BNDZ y placebo son similares, no se describe el método de aleatorización ni la forma de ocultamiento de la asignación al tratamiento. El porcentaje de pérdidas del seguimiento fue mínimo (0,5%) El BNDZ administrado según esquema habitual no mejora la morbimortalidad de los pacientes con diagnóstico de miocardiopatía chagásica. Se midió PCR en el 65% de los pacientes reclutados antes y después del tratamiento con BNDZ. Los análisis se realizaron en base al resultado de PCR antes del tratamiento en cada grupo de estudio. No queda claro, sin embargo, cuál es el número de pacientes tratados con PCR positiva (indicador de falla terapéutica) a lo largo del seguimiento y si hubo variación entre los países. No se reportaron resultados serológicos. Conclusiones del comentador Los hallazgos estarían indicando que el tratamiento específico de los pacientes crónicamente infectados debiera ser administrado lo más tempranamente posible. Esto tendría especial

Yanina Sguassero

relevancia para nuestra región donde menos del 1% de los pacientes infectados por T. cruzi son diagnosticados y tratados1. La cura luego del tratamiento en la etapa crónica de la enfermedad se define como la negativización de al menos dos pruebas serológicas convencionales distintas2. La aplicación de este criterio en la práctica clínica es difícil porque, luego del tratamiento, se requiere de un seguimiento a largo plazo de los pacientes. La utilidad clínica de un resultado negativo de PCR luego del tratamiento es limitada ya que sólo indica ausencia de parásito circulante en sangre. Es prioritario que se revean los criterios de cura luego del tratamiento tripanocida en la etapa crónica de la enfermedad a la luz de la evidencia científica disponible3. La publicación de los resultados del ensayo clínico TRAENA4 sobre los efectos del BZND en población con Chagas crónico sin diagnóstico de cardiopatía, aportará información útil para este debate.El bajo porcentaje de efectos adversos en el grupo BNDZ asociado a una interrupción permanente del tratamiento alentaría a estudiar esquemas terapéuticos alternativos para diferentes grupos de personas infectadas.

[ Centro Rosarino de Estudios Perinatales. ysguassero@crep.org.ar ]

Sguassero Y. El benznidazol no disminuye el riesgo de muerte ni la progresión clínica de enfermedad cardíaca por Chagas crónico.. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3)82. Comentado de: Morillo CA, y col. Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas' Cardiomyopathy. NEJM. 2015;373(14):1295-306. PMID: 26323937. Referencias 1. Sergio Sosa-Estani y col. Lineamientos básicos del tratamiento etiológico de enfermedad de Chagas. MEDICINA (Buenos Aires) 2015; 75: 270-272. 2. Guìas para la atención al paciente infectado con Trypanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas). Buenos Aires: Ministerio de Salud de la Nación, 2012. [Acceso: 28 de febrero de 2016]. Disponible en:http://www.msal.gob.ar/chagas/images/stories/Equipos/Guia_Nacional_Chagas_version_27092012.pdf 3. De Lana M y col. Revisiting the Posttherapeutic Cure Criterion in Chagas Disease: Time for New Methods, More Questions, Doubts, and Polemics or Time to Change Old Concepts? BioMed Research International 2015; 2015 DOI 10.1155/2015/652985. 4. Riarte A y col. “TRAENA”: TRAtamiento EN pacientes Adultos. Una evaluación preliminar de un ensayo clínico aleatorizado con benznidazol en la enfermedad de Chagas crónica. In: VIII taller sobre la enfermedad de Chagas importada. Avances en el tratamiento antiparasitario. Libro de Resumen 2012.

Julio / Septiembre 2016

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Actualización en la Práctica Ambulatoria

El inicio temprano de la terapia antirretroviral en adultos asintomáticos con VIH supera al diferido Early initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic adults with HIV overcomes the deferred one Insight Start Study Group. N Engl J Med. 2015;373(9):795-807.

Objetivos Evaluar riesgos y beneficios de iniciar terapia antirretroviral (TARV) en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) asintomáticos con recuento de CD4+ mayor a 500/mm3, en comparación con el inicio diferido (con menos de 350/mm3). Diseño Ensayo clínico controlado y aleatorizado. Lugar Estudio multicéntrico realizado en 215 centros, en 35 países. Pacientes Se enrolaron 4.685 participantes mayores de 18 años, con diagnóstico de VIH, en buen estado de salud: puntaje de Karnofsky ≥ 80%1, vírgenes de tratamiento, asintomáticos, con recuento CD4+ >500 células/mm3. Intervención Se aleatorizó en dos grupos: 2.326 a inicio inmediato de TARV y 2.359 a inicio diferido.

Medición de resultados principales La metodología de recolección de datos fue la misma para ambos grupos. El seguimiento promedio fue de tres años. El resultado primario compuesto incluyó: muerte por síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), evento marcador de SIDA o evento grave no relacionado al SIDA. El último incluía: infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), cirugía de revascularización miocárdica (CRM), enfermedad renal terminal (inicio de hemodiálisis o trasplante renal), enfermedad hepática descompensada, cáncer no secundario al SIDA, muerte (atribuida a estas enfermedades o por cualquier causa no secundaria al SIDA). Se realizó análisis por intención de tratar. Resultados principales En base a un análisis interino realizado por una comisión independiente de revisión de datos y seguridad, se determinó que se había demostrado la superioridad del inicio temprano (Tabla 1) y se recomendó que a los pacientes del grupo de TARV diferida se les ofreciera iniciar el tratamiento.

Tabla 1: Resultados primarios y secundarios de la terapia antirretroviral temprana vs. diferida Inicio temprano N=2.326 (%)

Resultado

Inicio diferido N=2.359 (%)

RR (IC 95%)

NNT a 3 años (IC 95%)

Primario compuesto

42 (1,8%)

96 (4,1%)

0,43 (0,30 a 0,62)

44 (31 a 77)

<0,001

Evento grave 2dario a SIDA

14 (0,6%)

50 (2,1%)

0,28 (0,15 a 0,50)

66 (45 a 111)

<0,001

Evento grave no 2dario a

29 (1,2%)

47 (2%)

0,61 (0,38 a 0,97)

27 (67 a 1000)

0,04

SIDA RR: Riesgo Relativo; NNT: Número necesario a tratar para evitar un evento, IC 95%: Intervalo de confianza del 95%

Conclusiones El inicio de TARV en adultos VIH + con un recuento de CD4+ mayor a 500/mm3 provee beneficios netos sobre el inicio diferido.

Fuente de financiamiento: Instituto Nacional Enfermedades Infecciosas y otras enfermedades.

Alergias,

Comentario En 2005 la Fuerza de Tareas Preventivas de los Estados Unidos (sigla en inglés, USPSTF) recomendaba el rastreo de HIV a personas con elevado riesgo de contraer VIH y a embarazadas. Recientemente actualizó su recomendación de rastreo de HIV, ampliando la recomendación a la población general de 15 a 65 años (fuerte recomendación o tipo A)2. Este estudio demostró que el inicio inmediato de TARV disminuye significativamente el riesgo de padecer tanto eventos graves relacionados al SIDA como eventos graves no relacionados al SIDA (con bajos NNT a tres años), aportando mayor validez a la recomendación de rastreo en la población general. Es importante considerar que los individuos que comienzan TARV tienen indicación de continuarlo de por vida, por lo que se necesitaría mejor evidencia acerca de los efectos adversos a

largo plazo de la TARV, incluyendo riesgo cardiovascular y daño renal. Conclusiones del comentador Más allá de la robustez de la evidencia a favor del rastreo en población general y el inicio del tratamiento temprano, debemos considerar la importancia de poner en primer plano los valores, las creencias y las preferencias del paciente. Nuestro rol debería enfocarse en brindarle el apoyo y el tiempo necesario para afrontar el diagnóstico de una enfermedad crónica, por el momento incurable. Debemos otorgarle la información y las herramientas que le permitan tomar la decisión de recibir un tratamiento (o no) por el resto de su vida, con drogas de las cuales conocemos los beneficios pero no completamente los riesgos a largo plazo.

Alan Gabriel Gauna [ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires, alan.gauna@hospitalitaliano.org.ar] Gauna AG. El inicio temprano de la terapia antirretroviral en adultos asintomáticos con VIH supera al diferido. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3)83. Comentado de: INSIGHT START Study Group, Lundgren JD, y col. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. NEJM. 2015;373(9):795-807. PMID: 26192873. Referencias: 1. Karnofsky DA, y col. “The use of nitrogen mustards in the palliative treatment of carcinom.” CANCER 1948;1:634-56 2. Moyer VA, on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Screening for HIV: U.S. Preventive Services Task Force. Recommendation Statement Ann Intern Med. 2013;159:51-60.

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volumen 19 nro.3

Revisión Sistemática

En mayores de 60 años el tabaquismo activo duplica la mortalidad cardiovascular y su cesación la reduce In adults over 60 years, active smoking doubles the risk of cardiovascular mortality and quitting reduces it Ute Mons y cols. BMJ 2015;350:h1551

Objetivos Establecer el impacto del tabaquismo activo y del cese tabáquico en la mortalidad cardiovascular, eventos coronarios agudos, y accidentes cerebrovasculares (ACV) en personas mayores de 60 años. Diseño Meta-análisis de datos individuales, que utilizó información de 25 cohortes participantes del consorcio CHANCES, ELSA y NHANES III. Población y lugar Se incluyeron en el estudio 503.905 participantes mayores de 60 años, reclutados en Europa y América del Norte, con un período de seguimiento de 8 a 13 años. Mediciones Resultado principal: eventos cardiovasculares fatales, obtenidos mediante certificados de defunción de acuerdo a los

códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades. Resultados secundarios: incidencia de eventos coronarios agudos (eventos fatales y no fatales de infarto agudo de miocardio, angina inestable o muerte coronaria); e incidencia de ACV (eventos fatales y no fatales que satisfacían los signos y síntomas típicos de hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral o infarto cerebral). El status de tabaquismo y su intensidad se evaluó utilizando entrevistas o cuestionarios autoadministrados. Se establecieron categorías para el estado actual de tabaquismo (fumador, exfumador, no fumador), intensidad (<10 cigarrillos al día, 10 a 19 cigarrillos al día, ≥20 cigarrillos al día) y antigüedad del cese tabáquico (<5 años atrás, 5 a 9 años atrás, 10 a 19 años atrás y ≥20 años atrás). Resultados principales Los resultados de los fumadores respecto de los no fumadores se muestran en la tabla 1. En la tabla 2 se muestran los de los ex-fumadores respecto de los fumadores.

Tabla 1: Riesgo cardiovascular en fumadores respecto de no fumadores. Exposición al tabaco

Mortalidad Cardiovascular HR (IC 95%) RAP* (IC95%)

Eventos Coronarios Agudos HR (IC 95%)

ACV HR (IC 95%)

Total

2,07 (1,82 a 2,36)

5,50 (4,25 a 6,75)

1,98 (1,75 a 2,25)

1,58 (1,40 a 1,78)

<10 cigarrillos al día

1,87 (1,63 a 2,15)

4,46 (3,33 a 5,59)

1,74 (1,52 a 2,01)

1,43 (1,24 a 1,64)

10 a 19 cigarrillos al día

1,94 (1,65 a 2,28)

4,80 (3,34 a 6,27)

1,83 (1,56 a 2,15)

1,60 (1,41 a 1,82)

≥20 cigarrillos al día

2,63 (2,28 a 3,04)

6,90 (5,59 a 8,20)

2,43 (2,01 a 2,93)

1,91 (1,66 a 2,21)

*RAP: Risk Advancement Period Representa la cantidad de tiempo en años en el que un evento se adelanta en individuos expuestos en comparación con individuos no expuestos. HR: hazard ratio. IC 95%: intervalo de confianza del 95%.

Tabla 2: Riesgo cardiovascular en exfumadores respecto de fumadores. Tiempo de cesación

Mortalidad Cardiovascular HR (IC 95%) RAP* (IC95%)

Eventos Coronarios Agudos HR (IC 95%)

ACV HR (IC 95%)

Cese <5 años atrás

0,90 (0,81 a 1,00)

-0,82 (-1,72 a 0,07)

0,84 (0,72 a 0,98)

0,97 (0,79 a 1,19)

Cese 5-9 años atrás

0,84 (0,73 a 0,95)

-1,34 (-2,29 a -0,39)

0,86 (0,72 a 1,02)

0,98 (0,74 a 1,31)

Cese 10-19 años atrás

0,78 (0,71 a 0,85)

-1,96 (-2,69 a -1,24)

0,69 (0,58 a 0,82)

0,79 (0,69 a 0,92)

Cese ≥20 años atrás

0,61 (0,54 a 0,69)

-3,94 (-4,86 a -3,03)

0,58 (0,46 a 0,72)

0,67 (0,60 a 0,76)

*RAP: Risk Advancement Period. Representa la cantidad de tiempo en años en el que un evento se adelanta en individuos expuestos en comparación con individuos no expuestos. HR: hazard ratio. IC 95%: intervalo de confianza del 95%.

Conclusión El estudio corrobora y expande la evidencia de que el tabaquismo es un importante factor de riesgo independiente de eventos cardiovasculares y mortalidad, incluso a edades avanzadas, duplicando el riesgo y adelantando la mortalidad cardiovascular más de cinco años. A su vez, demuestra que el cese

tabáquico en estos grupos etarios sigue siendo beneficioso al reducir el exceso de riesgo, siendo este beneficio mayor a medida que aumenta el tiempo de cese. Fuentes de financiamiento/conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés respecto de este estudio.

Comentario La incidencia de enfermedad cardiovascular aumenta con la edad y la mayoría de los eventos ocurren en adultos mayores1. El envejecimiento general de la población y el aumento de la expectativa de vida a nivel mundial nos debe llevar a tomar medidas para reducir el riesgo cardiovascular en este grupo. La Argentina presenta una alta prevalencia de tabaquismo: uno de cada cuatro personas es fumadora2. Si bien mucha evidencia coloca al tabaquismo como un importante factor de riesgo cardiovascular modificable, existen pocos estudios enfocados específicamente en la población de mayor edad.

Alan Gabriel Gauna [

Este meta-análisis aporta evidencia para sostener que el cese tabáquico es beneficioso incluso luego de los 60 años, y que el tabaquismo constituye a esa edad un factor de riesgo independiente con un elevado peso sobre la mortalidad cardiovascular. Conclusiones del comentador Debemos continuar realizando intervenciones para lograr el cese tabáquico incluso en los pacientes mayores, derribando la idea que poseen muchas personas de que "ya es demasiado tarde".

Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Italiano de Buenos Aires. alan.gauna@hospitalitaliano.org.ar]

Gauna AG. En mayores de 60 años el tabaquismo activo duplica la mortalidad cardiovascular y su cesación la reduce. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):84. Comentado de: Mons U, y col. Impact of smoking and smoking cessation on cardiovascular events and mortality among older adults: meta-analysis of individual participant data from prospective cohort studies of the CHANCES consortium. BMJ. 2015;350:h1551. PMID: 25896935. Referencias 1. Kriekard P, y col Primary and secondary prevention of cardiovascular disease in older adults: a status report. Clin Geriatr Med 2009;25:745–55. 2. Instituto Nacional De Estadísticas y Censos (INDEC). 3° Encuesta Nacional de factores de Riesgo (ENFR). Argentina; 2013.

Julio / Septiembre 2016

EVIDENCIA -

Actualización en la Práctica Ambulatoria

El control glucémico estricto en pacientes con diabetes tipo 2 disminuye los eventos cardiovasculares pero no la mortalidad en un seguimiento por diez años Tigh glycemic control in patients with type 2 diabetes reduces cardiovascular events but not mortality in a follow up for ten years Hayward R y col. N Engl J Med 2015;372:2197-206.

Objetivos Evaluar eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes 2 que habían participado del ensayo VADT (acrónimo del inglés Veterans Affairs Diabetes Trial) a los 9,8 años en promedio de iniciado el estudio. El mismo había mostrado previamente que el control glucémico intensivo comparado con el tratamiento estándar no reduce significativamente la tasa de eventos cardiovasculares mayores entre 1.791 veteranos de guerra con diabetes tipo 2 durante un seguimiento medio de 5,6 años. Diseño, lugar y pacientes Cohorte prospectiva observacional. Realizado en diez centros de Estados Unidos (EE.UU). Una vez finalizado el ensayo VADT, los pacientes volvieron a su terapéutica habitual y se realizó un seguimiento de 1.655 de ellos (92,4% de la cohorte original) usando bases de datos para identificar procedimientos, hospitaliza-

ciones y muerte. La mayoría de los participantes (77,7%) completaron además una encuesta anual para detectar eventos que no fueran fácilmente reconocidos en la base de datos. Medición de resultados principales El resultado principal fue el tiempo para el primer evento cardiovascular mayor (ataque cardiaco, accidente cerebro vascular, desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca, amputación por gangrena isquémica o muerte de causa cardiovascular). Los resultados secundarios fueron mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas. El análisis se realizó por intención de tratar. Resultados principales y secundarios El resultado principal fue analizado de la cohorte que realizó la encuesta, a diferencia de los resultados secundarios que fueron analizados de la cohorte total de seguimiento (Tabla 1).

Tabla 1. Resultados principales al final del seguimiento. Terapia estándar Eventos Tasa de (n participantes/n total) incidencia*

Desenlace

Terapia intensiva Eventos Tasa de (n participantes/n total) incidencia*

Hazard Ratio (95% IC)

Primario 288/688

52,7

Muerte de causa cardiovascular

83/818

Muerte de cualquier causa

258/818

Evento cardiovascular mayor

253/703

44,1

0.83 (0,70 a 0,99)

11,3

74/837

10,0

0,88 (0,64 a 1,20)

30,3

275/837

32,0

1,05 (0,89 a 1,25)

Secundarios

*Número de eventos por 1.000 personas/año de seguimiento. 95% IC: intervalo de confianza del 95%

Conclusión Después de casi diez años de seguimiento, los pacientes con diabetes tipo 2 que habían sido asignados en forma aleatoria al grupo de control glucémico intensivo por 5,6 años, tuvieron 8,6 menos eventos cardiovasculares mayores por cada 1.000 personas-año que aquellos asignados al grupo de terapéutica estándar, pero no

se observó aumento en la tasa de supervivencia total. Fuente de financiamiento: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases y National Institutes of Health, de EE.UU. Conflictos de interés: Dr. Reaven (AstraZeneca, NovoNordisk y Amgen) y Dr. Emanuele (Merk).

Comentario Se sabe que la hiperglucemia se asocia a enfermedad cardiovascular (ECV) y que el control glucémico estricto disminuye las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, etc.) en los pacientes diabéticos tipo 2. Menos claro es si disminuye el riesgo de enfermedad macrovascular, principal causa de muerte de estos pacientes. Sobre esta última cuestión se han publicado diferentes ensayos clínicos con resultados variables, debidos probablemente a que se trataban de diferentes poblaciones y objetivos glucémicos. El estudio VADT incluyó personas con diabetes de larga evolución (promedio 11,5 años), añosos (edad promedio 60 años) y una significativa proporción de antecedentes de ECV previa (40%). Aunque al final del estudio (5,6 años) la rama intensiva llegó a una hemoglobina glicosilada (Hba1c) media de 6,9%, no se observaron diferencias en el riesgo de desarrollar ECV1. Por el contrario, en el seguimiento de casi 10 años tuvieron “apenas” menor incidencia de eventos pero no mayor ni menor mortalidad cardiovascular (CV). Este resultado difiere del documentado por el estudio UKPDS (acrónimo del inglés United Kindom Prospective Diabetes Study), en el cual, luego de diez años de

tratamiento intensivo (Hba1c menor 7,4%) en pacientes con diabetes de reciente diagnóstico, más jóvenes (promedio de edad, 53 años) y sin ECV previa se observó disminución tanto de la tasa de eventos como de la mortalidad CV2. En el otro extremo, el estudio ACCORD (acrónimo del inglés Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), con pacientes muy similares al VADT pero un objetivo de Hba1c menor a 6%, tuvo que suspenderse a los 3,5 años por documentarse mayor mortalidad CV en la rama intensiva, con una alta incidencia de hipoglucemias3. Finalmente, en el estudio ADVANCE (acrónimo del inglés Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) el control glucémico tuvo un efecto neutro4. Conclusión del comentador Salvo en pacientes diabéticos 2 de reciente diagnóstico, no añosos y sin ECV donde el control glucémico estricto disminuiría el riesgo de eventos y muertes cardiovasculares, el tratamiento hipoglucemiante debería individualizarse de acuerdo a la preferencia del paciente y su riesgo de hipoglucemia.

Albano Dalibón [ Servicio de Endocrinología y Metabolismo del Hospital Italiano de Buenos Aires. albano.dalibon@hiba.org.ar ] Dalibón A. El control glucémico estricto en pacientes con diabetes tipo 2 disminuye los eventos cardiovasculares pero no la mortalidad en un seguimiento por diez años. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3)85. Comentado de: Hayward RA, y col. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. NEJM. 2015;372(23):2197-206. PMID: 26039600. Referencias: 1. Duckworth W, y col. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2009;360(2):129–39. 2. Turner R. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854–65. 3. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Typo 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545–59. 4. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560–72.

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Actualización en la Práctica Ambulatoria - Julio/Septiembre 2016 - Disponible en internet: www.evidencia.org.ar

volumen 19 nro.3

La ecografía debería ser el primer estudio por imágenes a realizar en pacientes con sospecha de nefrolitiasis Ultrasound should be the first imaging study for a patient with suspected nephrolithiasis Smith-Bindman R y col. NEJM. 2014;371:1100-10.

Objetivos Determinar si la Ecografía o la Tomografía Computada es el método por imágenes apropiado en la evaluación inicial del paciente con sospecha de nefrolitiasis. Diseño Ensayo clínico pragmático, aleatorizado, y multicéntrico que se llevó a cabo entre el 2011 y 2013 en 15 centros de Estados Unidos. Pacientes Se reclutaron 2759 pacientes, de 18 a 76 años de edad, que concurrieron al departamento de emergencias por dolor en el abdomen o flanco y en quienes el médico tratante establece la posibilidad de nefrolitiasis como causal. Se excluyeron a los pacientes considerados de alto riesgo de presentar un diagnóstico alternativo serio (ej. colecistitis, apendicitis, aneurisma aórtico o trastornos intestinales), pacientes monorrenos, con insuficiencia renal o trasplantados renales, embarazadas, y a mujeres y hombres con peso mayor a 113 y 129 kg, respectivamente. Intervenciones Los pacientes fueron aleatorizados a alguna de las siguientes estrategias iniciales de diagnóstico por imágenes: Ecografía realizada por un médico emergentólogo, Ecografía realizada por un radiólogo, o Tomografía Computada. Tanto los pacientes como los profesionales fueron conscientes de la intervención realizada. Medición de resultados principales Se definieron como resultados principales a la ocurrencia de diagnósticos de alto riesgo que no se hubiesen diagnosticado a partir del estudio índice y a la magnitud de exposición a radiación ionizante (acumulada a los seis meses de la aleatorización). Los diagnósticos de alto riesgo fueron pre-especificados y definidos como aquellos diagnosticados dentro de los 30 días de la visita ini-

cial. Entre ellos se incluyeron a la ruptura de aneurisma abdominal, neumonía con sepsis, isquemia o perforación intestinal, infarto renal, pielonefritis con urosepsis, torsión ovárica con necrosis, y disección aórtica con isquemia. Los resultados secundarios comprendieron los efectos adversos severos, la reconsulta en el central de emergencia, dolor autorreportado, y precisión diagnóstica (sensibilidad y especificidad). Para recabar estos, los pacientes fueron contactados y encuestados en varias instancias y hasta los 180 días posteriores a la intervención. Los análisis fueron por intención de tratar excepto para calcular la precisión diagnóstica, que se limitó al análisis del primer estudio realizado. Resultados principales Los resultados principales se resumen en la tabla 1. No hubo diferencias significativas en los diagnósticos de alto riesgo, la frecuencia de efectos adversos posteriores, la cantidad de reconsultas e internaciones, el grado de dolor reportado, así como tampoco en la cantidad de pacientes a quienes se le confirmó nefrolitiasis dentro de los seis meses posteriores. Por el contrario, si se encontraron diferencias en la exposición acumulada a los rayos ionizantes, siendo significativamente mayor en el grupo inicialmente asignado a tomografía computada. En relación a los costos, si bien un 40,7% de los pacientes en el grupo Ecografía por emergentólogo y un 27% de los pacientes del grupo Ecografía por radiólogo se realizaron una Tomografía Computada posterior, los costos del cuidado en emergencia fueron ligeramente menor en el grupo Ecografía. Se perdieron del seguimiento un total de 113 pacientes, distribuidos de manera balanceada entre los grupos.

Tabla 1. Resultados primarios y precisión diagnóstica Ecografía por emergentólogo (n=908)

Ecografía por radiólogo (n=893)

Tomografía computada (n=958)

Diferencia entre grupos Valor de p

6 (0,7)

3 (0,3)

2 (0,2)

0,30

Exposición a la radiación ionizante - mSv ± DE

10,1 ± 14,1

9,3 ± 13,4

17,2 ± 13,4

< 0,001

Precisión diagnóstica

Sensibilidad % (IC 95%)

54 (48 a 60)

57 (51 a 64)

88 (84 a 92)

< 0,001

para nefrolitiasis

Especificidad % (IC 95%)

71 (67 a 75)

73 (69 a 77)

58 (55 a 62)

< 0,001

Diagnósticos de alto riesgo - Nro. de pacientes (%)

DE: desvío estándar.

Conclusiones La Ecografía inicial estuvo asociada a una menor exposición acumulada a la radiación que la Tomografía Computada, sin presentar diferencias en los resultados diagnósticos de alto riesgo, efectos

adversos, dolor, reconsultas, u hospitalizaciones. Fuente de financiamiento: Agency for Healthcare Research and Quality.

Comentario En concordancia con lo concluido en el artículo revisado, considero que la Ecografía debe ser la primera modalidad diagnóstica a solicitar en un paciente en quien se sospecha nefrolitiasis debido a su adecuada precisión diagnóstica, mayor disponibilidad, y ausencia de exposición a las radiaciones ionizantes.

Sin embargo, en aquellos pacientes en quienes el diagnóstico no es concluyente o se requiere de información adicional para decidir la conducta terapéutica, y en los centros donde está disponible, la Tomografía Computada debe realizarse adicionalmente 1.

Pamela Ines Causa Andrieu [ Servicio de Diagnóstico por Imágenes del Hospital Italiano de Buenos Aires. pamela.causa@hospitalitaliano.org.armailto:pamela.causa@hospitalitaliano.org.ar mailto:pamela.causa@hospitalitaliano.org.ar ] Causa Andrieu PI. La ecografía debería ser el primer estudio por imágenes a realizar en pacientes con sospecha de nefrolitiasis. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3)86. Comentado de: Smith-Bindman R, y col. Ultrasonography versus computed tomography for suspected nephrolithiasis. NEJM. 2014;371(12):1100-10. PMID: 25229916. Referencias 1. Eiser B, y col. Nephrolithiasis: what surgeons needs to know. AJR. 2011;196:1274-1278.

Julio / Septiembre 2016

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Actualización en la Práctica Ambulatoria

Efectos de los corticoides inhalatorios sobre el crecimiento en niños con asma Use of inhaled corticosteroids in children with asthma and effects on growth Pruteanu A et al. The Cochrane Collaboration. Publicado en The Cochrane Library 2014, Issue 7.

Objetivos Evaluar si el incremento en la dosis de corticoides inhalatorios se asocia con reducción de la velocidad de crecimiento, ganancia de peso, y/o a cambios en la maduración esquelética de los niños con asma. Fuentes de datos Cochrane Central of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED, PsycINFO y búsquedas manuales en revistas de medicina respiratoria y en resúmenes de congresos. Selección de estudios Ensayos clínicos controlados aleatorizados con grupos paralelos que hubieran incluido niños de 1 a 17 años con diagnóstico de asma persistente. Cada grupo de tratamiento debía haber usado el mismo corticoide inhalatorio (CI) en dos o más diferentes dosis, pero con la misma vía de administración y por un período de al menos tres meses. Fue definido grupo intervención al representado por quienes habían sido asignados a CI en bajas dosis y grupo control, al representado por las ramas

de altas dosis. Extracción de datos Los datos fueron extraídos por dos revisores independientes. Los estudios seleccionados debían contener información sobre las características de la población incluida, el tipo de CI utilizado, la dosis y la frecuencia de su administración, el dispositivo inhalatorio, la duración y la adherencia al tratamiento en ambos grupos, la presencia de cointervenciones, el número de participantes seleccionados y que completaron el protocolo, así como el número y las razones de la pérdida de participantes durante el seguimiento. Resultados principales El resultado primario fue la velocidad de crecimiento (expresada en cm/año), obtenida por la medición de la altura en distintos puntos de tiempo durante el estudio. Los resultados secundarios fueron los cambios observados en la desviación estándar de la velocidad de crecimiento (SD), en la talla (cm), en el peso (kg o puntaje z), en el índice de masa corporal (IMC), y en la maduración esquelética.

Tabla 1. Resultados principales del tratamiento en altas dosis de corticoides inhalatorios en la reducción de la velocidad de crecimiento, ganancia de peso y cambios en la maduración esquelética en niños con asma persistente. Resultado evaluado Cambios en la talla Cambios en el índice de masa corporal Cambio en la maduración esquelética Velocidad de crecimiento

Tiempo a la evaluación 3 meses 12 meses 12 meses

Media por grupo (IC95%) Bajas dosis Altas dosis

Diferencia de medias (IC955)

Participantes (estudios)

1,19 cm

1.34 cm

-0,15 cm (-0,28 a -0,02)

944 (9)

4.81cm

4,56 cm

0,25 cm (-0,04 a 0,54)

548 (4)

0,5 kg/m2

0,7 kg/m2

-0,20 kg/m2 (-0,49 a 0,09)

408 (1)

1,13 años

0,95 años

0,18 (0,02 a 0,34)

181 (1)

5,94 cm/año

5,74 cm/año

0,20 cm/año (0,02 a 0,39)

728 (4)

Conclusiones En niños prepúberes con asma leve a moderada persistente se observó una diferencia pequeña pero estadísticamente significativa

en la velocidad de crecimiento, a favor del uso de dosis bajas de CI. Fuentes de financiamiento/conflicto de interés de los autores: No referida

Comentario Los corticoides inhalatorios (CI) constituyen el tratamiento de primera línea para el asma persistente, tanto en niños como en adultos. Distintos ensayos clínicos1,2,3 han demostrado su eficacia para el control de los síntomas, para la disminución de las exacerbaciones y las hospitalizaciones, para la mejoría de la función pulmonar y la calidad de vida y para la disminución de la mortalidad. Sin embargo, los posibles efectos adversos sistémicos relacionados con el uso de CI a largo plazo, principalmente sobre el crecimiento, sigue siendo un tema controvertido y motivo de preocupación de los padres y los médicos. Si bien en el largo plazo, la velocidad de crecimiento fue mayor

David Cólica [

en el grupo que recibió bajas dosis de CI, es interesante destacar que cuando los niños fueron evaluados tempranamente (a los tres meses), las diferencias de cambio en la talla fueron favorable a los tratados con altas dosis de CI, lo que podría estar vinculado con un más rápido control del asma en este subgrupo. Conclusiones del comentador Se necesitan estudios mejor diseñados y con mayor tiempo de seguimiento para poder evaluar la repercusión de la dosis de CI sobre la velocidad de crecimiento en niños con asma.

Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. david.colica@hospitalitaliano.org.ar ]

Colica D. Efectos de los corticoides inhalatorios sobre el crecimiento en niños con asma. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):87. Comentado de: Pruteanu A y col. Inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: dose-response effects on growth. Cochrane Database Syst Rev. 2014:CD009878. PMID: 25030199. Referencias: 1. Sharek P y col. Beclomethasone for asthma in children: effects on linear growth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. [DOI:10.1002/14651858.CD001282]. 2. Pedersen S y col. Efficacy and safety of three ciclesonide doses vs placebo in children with asthma: the rainbow study. Respiratory Medicine 2010;104 (11):1618. 3. Lipworth B. Systemic Adverse Effects of Inhaled Corticosteroid Therapy. A Systematic Review and Meta-analysis. Arch. Intern. Med. 1999;159:941-55. Articulo comentado en Evidencia Actualización en la Práctica Ambulatoria - Vol. 3 Número 1: Enero-Febrero 2000.

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volumen 19 nro.3

El uso acumulado de anticolinérgicos potentes se asocia a una mayor incidencia de demencia Cumulative use of strong anticholinergic drugs is associated to an increased incidence of dementia Gray S y col. JAMA Int Med. 2015;175(3):401-407.

Objetivos Examinar si el uso acumulado de drogas anticolinérgicas potentes se asocia a un mayor riesgo de demencia. Diseño, lugar y pacientes Cohorte prospectiva de base poblacional, realizada en un sistema de salud integrado de Seattle, Washington. Fueron incluidas 3.434 personas mayores de 65 años sin demencia entre 1994 y 2004, con un seguimiento durante dos años. Exposición Uso de datos farmacéuticos digitalizados para comprobar la exposición acumulativa a anticolinérgicos, definida como la dosis total estandarizada (DTE) en unidades equipotentes administrada durante los últimos diez años (la DTE fue dividida entre cuatro estratos de dosis anticolinérgicas equipotentes acumuladas crecientes: 1 a 90, 91 a 365, 366 a 1.095 y más de 1.095). Los últimos 12 meses de exposición fueron excluidos para evitar el uso relacionado a síntomas prodrómicos. Principales resultados y medidas Se valoró incidencia de demencia global y de enfermedad de Alzheimer en particular utilizando criterios estándares de diagnóstico. Para el análisis estadístico se utilizó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox ajustado por características demográficas, hábitos, estado de salud y comorbilidades. Resultados Los anticolinérgicos más comúnmente usados fueron los antidepresivos tricíclicos, los antihistamínicos de primera generación y los antimuscarínicos para la vejiga. Durante un seguimiento de 7,3 años, 797 participantes (23,2%) desarrollaron demencia. De estos, 637 (79,9%) desarrollaron enfermedad de Alzheimer. Se observó una asociación estadísticamente significativa entre la incidencia de demencia y enfermedad de Alzheimer y el consumo de fármacos anticolinérgicos (p<0.001) con efecto dosis-respuesta. Ver tabla 1.

Tabla 1. Asociación entre la incidencia de demencia y la dosis total estandarizada acumulada de anticolinérgicos durante los últimos diez años. Uso acumulativo de anticolinérgicos según dosis total estandarizada Sin uso de anticolinérgicos DTE 1 a 90

Incidencia de demencia HR ajustadoa (IC 95%) Cualquier demencia

Enfermedad de Alzheimer

1 (valor de referencia) 0,92 (0,74 a 1,16) 0,95 (0,74 a 1,23)

DTE 91 a 365

1,19 (0,94 a 1,51)

1,15 (0,88 a 1,51)

DTE 366 a 1095

1,23 (0,94 a 1,62)

1,30 (0,96 a 1,76)

DTE mayor 1.095

1,54 (1,21 a 1,96)

1,63 (1,24 a 2,14)

aAjustado por edad, sexo, educación, índice de masa corporal, tabaquismo, actividad física, historia de hipertensión arterial, enfermedad coronaria, Parkinson, depresión, diabetes mellitus, enfermedad cerebrovascular y uso concomitante de benzodiacepinas. DTE: dosis total estandarizada (en unidades equipotentes) de anticolinérgicos acumulada durante los últimos diez años. HR: Hazard ratio.

Conclusiones La dosis acumulada de anticolinérgicos se asocia al riesgo de desarrollar demencia. Es importante generar conciencia entre los profesionales de la salud y en los adultos mayores respecto del riesgo potencial asociado a estas drogas para disminuir su uso prolongado. Conflictos de interés: El Dr Dublin recibió un premio Merck/AGS, el Sr. Walker recibe fondos como estadístico de Pfizer, la Srta.Yu recibe fondo como estadística de Amgen y Dr. Larson recibe royalties de Up to Date. Fuente de financiación: National Institute on Aging, National Institutes of Health, Branta Foundation.

Comentario Otros estudios ya habían comunicado el riesgo asociado al uso continuo y prolongado de fármacos anticolinérgicos pero la exposición a las drogas no había sido definida en dosis acumuladas y estandarizadas1-2. Entre los antecedentes relevantes mencionamos que el uso durante más de tres años de drogas como oxibutinina en dosis diarias de 5 mg y doxepina en dosis diarias de 10 mg se había asociado a una mayor incidencia de demencia3-4. Este estudio poblacional documentó que el consumo acumulado (continuo o alternado) de medicamentos con efecto anticolinérgico se asocia en forma directa al riesgo de desarrollar demencia. Respecto del trabajo que acabamos de resumir,

vale destacar que para evitar el efecto potencialmente confusor de alguna estructura de causalidad reversa respecto de los tratamientos antidepresivos indicados en pacientes con demencia incipiente, también se confirmó la asociación en el grupo que había recibido exclusivamente antihistamínicos y antimuscarínicos para la incontinencia de orina. Conclusiones del comentador Ante la posibilidad de prescribir estas drogas, los médicos deberían ser muy cautos, buscar alternativas de tratamiento e informar a los pacientes acerca de sus potenciales efectos a largo plazo.

José Ricardo Jauregui [ Servicio de Clínica Médica, Sección Geriatría, Hospital Italiano de Buenos Aires. Coord. Sector Geriatría y Rehabilitación funcional, Hospital Italiano de San Justo. Jose.jauregui@hospitalitaliano.org.ar ] Jauregui J. El uso acumulado de anticolinérgicos potentes se asocia a una mayor incidencia de demencia. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):88. Comentado de: Gray S y col. Incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med. 2015;175(3):401-7. PMID: 25621434. Referencias 1. Carriere I y col. Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline and dementia in an elderly general population: The 3 city-study. Arch Int Med 2009;169(14):1317-1324. 2. Jessen F y col. Anticholinergic drug use and risk for dementia: target for dementia prevention. Eur Arch Pyschiatry Clin Neurosci. 2010;260(suppl 2):S111-S115. 3. Fick D y col. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medications use in older adults: results of a US consensus panel of experts. Arch Int Med. 2003;163(22):2716-2724. 4. American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatric Society update Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geratr Soc 2012;60(4):616-631.

Julio / Septiembre 2016

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Actualización en la Práctica Ambulatoria

El uso conjunto de antidepresivos y de anti-inflamatorios no esteroideos se asocia a mayor riesgo de hemorragia intracraneal Use of antidepressant with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs is associated with a higher risk of intracranial hemorrhage. Shin JY, y col. BMJ 2015;351:h3517

Objetivo Comparar el riesgo de hemorragia intracraneal entre los pacientes tratados conjuntamente con antidepresivos y anti inflamatorios no esteroides (AINE) y quienes solo reciben antidepresivos. Diseño, lugar y participantes Estudio de cohorte retrospectivo realizado a partir de una base de datos del Programa Nacional de Seguro de Salud de Corea. Ingresaron en dicha cohorte todos los menores de 99 años en quienes se registró el inicio de un antidepresivo entre el 01 de enero de 2009 y el 31 diciembre de 2013. Fueron criterios de exclusión el diagnóstico preexistente de enfermedad cerebrovascular, el tratamiento con más de un antidepresivo y el antecedente de haber recibido tratamiento antidepresivo durante los 12 meses previos. De un total de 7.555.863 personas en quienes constaba la prescripción de antidepresivos

fue finalmente seleccionado un total de 4.145.226 para incluir en la cohorte. Medición de resultados principales Primera internación hospitalaria por hemorragia intracraneal o muerte durante los 30 días posteriores al consumo de antidepresivos en ambos grupos (con y sin AINE). La severidad de la enfermedad fue estimada a través del puntaje de Charlson basado en los diagnósticos presentes durante el año previo a la fecha índice. Resultados Se observó un mayor riesgo de hemorragia intracraneal en quienes además de los antidepresivos, recibieron AINE ( Ver tabla 1). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes antidepresivos ni se detectó influencia de las comorbilidades y de otras medicaciones analizadas.

Tabla 1. Riesgo a 30 días de hemorragia intracraneal en personas que recibieron antidepresivos de acuerdo al uso concomitante o no de anti inflamatorios no esteroides. Uso de anti inflamatorios no esteroides Subgrupo de estudio Valor

Personas/año en seguimiento

Total de eventos

Incidencia cada mil personas/año

Personas/año en seguimiento

106.858

169

1,6 (1,36 a 1,84)

99.978

Conclusiones La adición de AINE al tratamiento antidepresivo aumentaría el riesgo de hemorragia intracraneal dentro de los 30 días de su uso.

Total de eventos

Incidencia cada mil personas/año

573

5,7 (5,28 a 6,22)

Hazard Ratio ajustado (IC95%)a 1,6 (1,32 a 1,85)

Fuente de financiamiento: los autores manifestaron no haber recibido financiamiento externo.

Comentario La hemorragia intracraneal representa un 30% de todas las enfermedades hemorrágicas intracraneales y las de mayor morbimortalidad. Algunas investigaciones1, 2 habían sugerido que la edad avanzada y el uso de agentes antitrombóticos constituyen un factor de riesgo para la hemorragia intracraneal y era poco lo que se sabía sobre el uso combinado de antidepresivos y AINE . El estudio que resumimos documentó un mayor riesgo de sangrado entre el uso concomitante de estos últimos (especialmente en hombres), sin que se observara asociación con la edad, con el uso de agentes antitrombóticos, ni con el antecedentes de otros factores de riesgo de sangrado intracraneal. Dentro de las limitaciones de este estudio, cabe mencionar que las medidas de resultado se restringieron a los pacientes inter-

nados, por lo que cabe haber dejado de identificar los casos menos graves. Por otro lado, dado que este estudio no fue multicéntrico y solo incluyó población coreana, se dificulta la extrapolación de sus resultados a nuestra población occidental.

Conclusiones de las comentadoras Este estudio ayuda a contar con más información a la hora de tomar una decisión terapéutica en conjunto con el pacientes en quienes se baraje la posibilidad de que reciban en forma conjunta AINE y antidepresivos, y por otro lado, podría alertarnos a fomentar el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes en quienes se decida su instauración concomitante.

Yamila Florencia Rodríguez y Verónica Jiménez [ Sección Farmacia Ambulatoria Hospital Italiano de Buenos Aires yamilaf.rodriguez@hospitalitaliano.org.ar; veronica.jimenez@hospitalitaliano.org.ar ] Rodriguez Y, Jimenez V. El uso conjunto de antidepresivos y de anti-inflamatorios no esteroideos se asocia a mayor riesgo de hemorragia intracraneal. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3):89. Comentado de: Shin JY, y col. Risk of intracranial haemorrhage in antidepressant users with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide propensity score matched study. BMJ. 2015;351:h3517. PMID: 26173947. Referencias 1. Bak S y col. Selectiveserotoninreuptakeinhibitors and therisk of stroke: a population-based case-control study. Stroke 2002; 33:1465-73. 2. Stewart W y col. Risk of intracranialhaemorrhagelinked to co-treatmentwithantidepressants and NSAIDs. BMJ 2015; 351:h3745. Disponible en:http://www.bmj.com/content/351/bmj.h3745.long 3. Johnsen S y col. Nonaspirinnonsteroidal anti-inflammatorydrugs and risk of hospitalizationforintracerebralhemorrhage: a population-based case-control study. Stroke 2003;34:387-91

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volumen 19 nro.3

Nueva interacción potencialmente peligrosa entre claritromicina y estatinas Potentially dangerous interaction between clarithromycin and statins Li DQ. CMAJ. 2015;187(3):174-80.

Objetivo Determinar la incidencia de efectos adversos graves en pacientes que recibieron concomitantemente claritromicina y estatinas no metabolizadas por el citocromo P450 subtipo 3A4 (CYP3A4). Diseño, lugar y participantes Se realizó una cohorte de base poblacional (base de datos de la ciudad de Ontario, Canadá) de pacientes adultos mayores de 74 años que estaban consumiendo estatinas no metabolizadas por CYP3A4 (un 76% recibía rosuvastatina, un 21% pravastatina y un 3% fluvastatina) entre 2002 y 2013 y les fue prescripta claritromicina (n = 51.523) o azitromicina (n = 52.518). La azitromicina no interactúa con otros transportadores hepáticos (ver comentarios) y fue tomada como droga índice (control) debido a su perfil de indicación similar al de la claritromicina. Se excluyeron pacientes con prescripciones de otras estatinas u otros antibióticos en el mismo periodo, pacientes recientemente internados (para seleccionar sólo prescripciones ambulatorias) y pacientes que reciben otros inhibidores potentes del CYP3A4 (azoles, cloranfenicol o inhibidores de proteasa de HIV). Los resultados medidos fueron hospitalizaciones con diagnóstico de rabdomiólisis, insuficiencia renal aguda o hiperpotasemia y mortalidad por todas las causas. Estos fueron

tomados mediante códigos hospitalarios validados. Los resultados fueron evaluados dentro de los 30 días de la primera coprescripción y se ajustaron por las comorbilidades de los pacientes. No se evaluó el efecto de nuevas co-prescripciones. Resultados En comparación al grupo control (azitromicina), los pacientes con co-prescripción de claritromicina y estatinas no metabolizadas por CYP3A4 tuvieron un riesgo mayor de hospitalización por insuficiencia renal aguda (riesgo relativo [RR] ajustado 1,65; IC 95% 1,31 a 2,09), hiperpotasemia (RR ajustado 2,17; IC 95% 1,22 a 3,86) y mortalidad por todas las causas (RR ajustado 1,43; IC 95% 1,15 a 1,76). El RR ajustado para rabdomiólisis no fue significativamente mayor. En términos absolutos, el riesgo para cada resultado fue pequeño (menor a 1%), aún considerando el subregistro hospitalario. Conclusiones En adultos mayores que toman estatinas no metabolizadas por CYP3A4, la co-prescripción de claritromicina en comparación con azitromicina estuvo asociada a un aumento modesto pero significativo del riesgo absoluto de efectos adversos graves. Fuente de financiamiento: Institute for Clinical Evaluative Sciences Western (dependencia del Ministerio de Salud y Cuidados a Largo Plazo de Ontario).

Comentario La claritromicina es un inhibidor del CYP3A4. La co-prescripción de claritromicina y estatinas metabolizadas a través del CYP3A4 (simvastatina, lovastatina y atorvastatina) aumenta el riesgo de miopatía por lo cual su uso combinado está contraindicado1. La claritromicina también es un inhibidor de otros transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. La función de los mismos es captar sustratos orgánicos (como la bilirrubina) y fármacos y facilitar su traspaso a la bilis para su excreción. Existen otros inhibidores y sustratos de estos transportadores OATP1B1 (estatinas, carbamazepina, digoxina, eritromicina, gemfibrozil, glibenclamida, pioglitazona, rifampicina, sildenafil, inhibidores de proteasa de HIV, telmisartán y valsartán) y OATP1B3 (eritromicina, rifampicina) objeto de posibles interacciones farmacológicas a ser exploradas2. Este estudio aporta información clínica a estas hipótesis de interacciones farmacológicas generadas a partir del mayor conocimiento de la biología molecular. Sin embargo el estudio tiene limitaciones en términos del diseño de investigación

(estudio retrospectivo, dependiente de bases de datos administrativas), y a su vez en términos de riesgo absoluto, el resultado es de poca magnitud. Sin embargo los macrólidos suelen ser antibióticos prescritos de manera inadecuada para cuadros virales de vías aéreas superior o bronquitis agudas, donde tienen nula efectividad3. En este contexto, la prescripción prudente de antibióticos para la reducción de la resistencia bacteriana como estrategia poblacional suma una nueva razón para pensar cuidadosamente antes de indicar antibióticos ineficaces y posiblemente peligrosos. Conclusiones del comentador A la hora de indicar claritromicina en pacientes que reciben estatinas se debe considerar el beneficio terapéutico real estimado en relación a los riesgos que se conocen de la interacción. En el caso en que haya una fuerte indicación de recibir macrólidos, una alternativa más segura podría ser la azitromicina.

Juan Víctor Ariel Franco [ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. Departamento de Toxicología y Farmacología de la Universidad de Buenos Aires. Centro Cochrane del Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires. juan.franco@hospitalitaliano.org.ar ] Franco JVA. Nueva interacción potencialmente peligrosa entre claritromicina y estatinas. Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):90. Comentado de: Li DQ, y col. Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4. CMAJ. 2015;187(3):174-80. PMID: 25534598. Referencias 1. US Food and Drug Administration. Safety Information for Biaxim (clarithromycin). Disponible en URL: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm258816.htm (fecha de último acceso 19/07/16) 2. Kalliokoski A, y col. Impact of OATP transporters on pharmacokinetics. British Journal of Pharmacology. 2009;158(3):693-705. 3. Gonzales R, y col. Principles of Appropriate Antibiotic Use for Treatment of Acute Respiratory Tract Infections in Adults: Background, Specific Aims, and Methods. Ann Intern Med. 2001;134:479486.

Julio / Septiembre 2016

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La combinación de trimetoprima-Sulfametoxazol (Cotrimoxazol) se asocia a muerte súbita en ancianos que toman espironolactona Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Cotrimoxazole) is associated with sudden death in the elderly taking spironolactone CMAJ. 2015;187(4):E138-43.

Objetivo La trimetoprima-sulfametoxazol (TMS) aumenta el riesgo de hiperpotasemia cuando se usa con espironolactona. Se postula que esta combinación podría potenciar arritmias fatales y muerte súbita. Objetivos Evaluar el riesgo de muerte súbita asociado a la combinación de espironolactona y TMS. Diseño, lugar, participantes Estudio de casos y controles anidado en una población de adultos mayores de 66 años de la ciudad de Ontario que habían recibido espironolactona entre 1994 y 2011. Dentro de este grupo fueron identificados como casos los pacientes que fallecieron de muerte súbita luego de los 14 días de recibir TMS u otros antibióticos (amoxicilina, ciprofloxacina, norfloxacina o nitrofurantoína), excluyendo a los inmunosuprimidos. Para cada caso fueron identificados cuatro controles apareados por edad y sexo, determinándose el odds ratio (OR) para la asociación entre muerte súbita y exposición a cada antibiótico, en relación a la amoxicilina (usado como comparador), ajustando por predictores de muerte súbita y utilizando un índice de riesgo de enfermedad.

Resultados principales De los 11.968 pacientes que sufrieron muerte súbita mientras que recibían espironolactona, fueron identificados 328 cuyas muertes ocurrieron dentro de los 14 días después de la exposición al antibiótico. Los pacientes tenían una mediana de edad de 86 años (rango intercuartílico de 81 a 90). Comparado con amoxicilina, TMS estuvo asociada con más del doble de riesgo de muerte súbita (OR ajustado 2,46, IC95% 1,55 a 3,90). Ciprofloxacina (1,55, IC95% 1,02 a 2,38) y nitrofurantoína (1,70, IC 95% 1,03 a 2,79) también se asociaron con un riesgo aumentado de muerte súbita, aunque los riesgos de la nitrofurantoína no se sostuvieron en el análisis de sensibilidad. Conclusiones El antibiótico TMS se asoció con un riesgo aumentado de muerte súbita entre los pacientes adultos que tomaban espironolactona. Cuando se lo considere clínicamente apropiado, se deben considerar regímenes antibióticos alternativos en esta subpoblacíón. Fuente de financiamiento: Canadian Drug Safety and Effectiveness Research Network. Institute for Clinical Evaluative Sciences.

Comentario El estudio presenta limitaciones inherentes a su diseño metodológico: potencial sesgo por clasificación inadecuada, tanto de casos como de controles (uso retrospectivo de bases de datos administrativas) y la presencia de factores confundidores no controlados (p. ej. el tipo de enfermedad que hizo que requiriera antibioticoterapia y el estado general del paciente al recibir antibiótico). Estos disminuyen nuestra confianza en la fortaleza de la asociación identificada. El antibiótico TMS aumenta la concentración plasmática de potasio mediante la inhibición de la excreción de la nefrona distal de manera similar al diurético ahorrador de potasio amilorida. Este efecto se suma al antagonismo de la aldosterona producido por la espironolactona. Algunos factores de riesgo identificados con la hiperpotasemia inducida por TMS son: dosis altas del antibiótico, insuficiencia renal crónica, edad avanzada, hipoaldosteronismo (incluido el inducido por drogas) e interacción con otros fármacos que inducen elevación de la

potasemia (antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos ahorradores de potasio)1. Actualmente, y dado que existe mayor resistencia para las enterobacterias causantes de infección urinaria2, las indicaciones de TMS fueron cambiando. Sin embargo, el uso de TMS cada vez está más difundido para las infecciones de partes blandas con sospecha de Staphylococcus aureus meticilinoresistente de la comunidad3 (SAMR-C).

Conclusiones del comentador Si bien este estudio no muestra una fuerte causalidad directa entre la muerte súbita y la combinación de antibióticos, es un llamado a la atención para reflexionar sobre determinadas asociaciones farmacológicas no deseables y para repensar las estrategias disponibles para la minimización de riesgos en estas poblaciones vulnerables.

Juan Víctor Ariel Franco

[ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. Departamento de Toxicología y Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Centro Cochrane del Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires juan.franco@hiba.org.ar] Franco J. La combinación de trimetoprima-Sulfametoxazol (Cotrimoxazol) se asocia a muerte súbita en ancianos que toman espironolactona. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3)91. Comentado de: Antoniou T, y col. Trimethoprim-sulfamethoxazole and risk of sudden death among patients taking spironolactone. CMAJ. 2015;187(4):E138-43. PMID: 25646289. Referencias 1. Perazella M. Trimethoprim-induced hyperkalaemia: clinical data, mechanism, prevention and management. Drug Saf. 2000 Mar;22(3):227-36. 2. Bryce A. Global prevalence of antibiotic resistance in paediatric urinary tract infections caused by Escherichia coli and association with routine use of antibiotics in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 Mar 15;352:i939. doi: 10.1136/bmj.i939. 3. Miller L. DMID 07-0051 Team. Clindamycin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for uncomplicated skin infections. N Engl J Med. 2015 Mar 19;372(12):1093-103. doi: 10.1056/NEJMoa1403789.

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volumen 19 nro.3

Artículo especial: Obras maestras del arte universal y la medicina: Noche transfigurada de Arnold Schönberg (1874-1951) Universal art masterpieces and medicine: transfigured night by Arnold Schönberg (1874-1951) Carlos Musso‡ Musso C. Obras maestras del arte universal y la medicina: Noche transfigurada de Arnold Schönberg (1874-1951). Evid Act Pract Ambul. 2016;19(3):92.

Descripción de la obra Se trata de una pieza musical inspirada en el poema de Richard Dehmel, con el cual guarda un estrecho paralelismo: En un bosque de robles y bajo una luna resplandeciente, una mujer profundamente enamorada de un hombre al que recientemente ha conocido, le confiesa con dolor que espera un hijo de un extraño. El hombre, influenciado por el resplandor lunar que los atraviesa, le pide que no se mortifique, pues esa luz mágica que los inunda trasfigurará al niño haciéndolo de ambos. Describimos a continuación la estrofa del poema de Dehmel y la transcripción del pasaje correspondiente de la obra musical.

Estrofas del poema de Dehmel … una calidez singular pasa vibrante de ti a mí, de mí a ti. Ella transfigurará al hijo del otro, para mí, por mí tú lo traerás al mundo. Me has penetrado de esplendor, de mí has hecho un niño…”

Schönberg y la transfiguración de la música occidental De la misma manera, que en el poema de Dehmel, la luz transfigura la identidad del niño por nacer; Schönberg transfiguró con la luz de su creatividad a la música occidental, al conseguir superar la ley de la tonalidad. A diferencia de la música tonal (la inmensa mayoría de la música que todos escuchamos) que se estructura en torno a una tonalidad conductora (música tonal), en la creación schoenbergiana no hay un tono predominante sino que toda la composición se estructura en múltiples tonos que se suceden sin que ninguno sea el principal (música atonal). La atonalidad y el fin de una perspectiva jerárquica Dado que nuestra perspectiva sobre los hechos es siempre limitada, toda interpretación que hagamos sobre ellos se estructura determinando arbitrariamente cuál de sus componentes es el central y cuál el periférico, de modo que toda interpretación monocorde, lo es más como consecuencia de nuestra limitación interpretativa, que como reflejo de la naturaleza de las cosas. Jacques Derrida (de-contruccionismo) hizo hincapié en la absoluta arbitrariedad del ordenamiento conceptual de toda perspectiva clásica, e invitó a la obtención de nuevas interpretaciones a partir de la re-estructuración de las convenciones, a través de la jerarquización de los aspectos que éstas han relegado. No obstante, desde el de-construccionismo, a pesar de su perspectiva innovadora, se sigue diferenciando entre lo central y lo periférico. En este sentido, una concepción realmente superadora, fue aportada por el músico Arnold Schönberg con su creación de la música atonal, cuya composición se basa en el idea de que ningún tono predomine sobre los otros, en una perspectiva libre de jerarquías (similar a la adoptada por el cubismo de Pablo Picasso), en una estructura sin centro ni periferia, o mejor dicho donde cada componente es un pequeño centro entre muchos, y por ende una perspectiva en absoluta sintonía con lo real más allá de lo evidente, es decir con el mismísimo mundo de los elementos, de donde surge la materia y donde cada átomo resulta vital para la conformación del todo. En el ámbito médico asistencial, esta perspectiva múltiple es la que justifica la importancia de los espacios compartidos de diálogo (ateneos) y de trabajo (equipos) interdisciplinarios, donde todas las perspectivas son igual de valiosas, y que redundan en una labor mucho más enriquecedora tanto para pacientes como para terapeutas.

Referencias 1. Buch E. El caso Schönberg. Nacimiento de la vanguardia musical. Buenos Aires. Fondo de cultura económica. 2006 2. Tapiola Sinfonietta. Verklärte Nacht. 1994. (opus 4) 3. Derrida J. De la gramatología. Buenos Aires. Siglo veintiuno. 2003

‡ Servicio de Nefrología del Hospital Italiano de Buenos Aires. carlos.musso@hiba.org.ar

Julio / Septiembre 2016

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Posaconazol (Noxafil®) suspensión y comprimidos no deben utilizarse indistintamente sin realizar un ajuste de dosis Posaconazole (Noxafil®) suspension and tablets should not be used interchangeably without making a dose adjustment Alejandro Gabriel Catanzariti ‡

Resumen El posaconazol es un antifúngico de amplio espectro de la familia de los triazólicos que se utiliza en el tratamiento y profilaxis de infecciones micóticas invasivas en pacientes de 13 años de edad o mayores, en las cuales otros tratamientos no han sido eficaces o tolerados. En junio de 2016 la Agencia Europea de Medicamentos y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios emitieron un alerta donde advierten que debido a diferencias en la frecuencia de dosificación, interacción con los alimentos y en los niveles plasmáticos alcanzados por el medicamento, los comprimidos y la suspensión de posaconazol no son intercambiables.

Abstract Posaconazole is a broad-spectrum triazole family antifungal used in the treatment and prophylaxis of invasive fungal infections in patients 13 years of age or older, in which other treatments have not been effective or tolerated. In June 2016 the European Medicines Agency and the Spanish Agency for Medicines and Health Products issued a warning alerting that because of differences in the frequency of dosing, interactions with food and plasma levels achieved by the drug, tablets and posaconazole suspension are not interchangeable. Catanzariti AG. Posaconazol (Noxafil®) suspensión y comprimidos no deben utilizarse indistintamente sin realizar un ajuste de dosis. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3):93.

El posaconazol es un antifúngico de amplio espectro de la familia de los triazólicos (al igual que el fluconazol, el voriconazol y el itraconazol) que tiene las siguientes indicaciones: a) Tratamiento de infecciones micóticas invasivas en pacientes de 13 años de edad o mayores en los cuales otros tratamientos no han sido eficaces o no han sido tolerados (aspergilosis, candidiasis, fusariosis, criptococosis, etc); b) Profilaxis de infecciones micóticas invasivas, incluyendo levaduras y hongos, en pacientes de 13 años de edad o mayores que se encuentren en alto riesgo de desarrollar estas infecciones (pacientes con neutropenia prolongada, pacientes en tratamiento con quimioterapia o altas dosis de inmunosupresores, etc.)1 ,2 ,3. El 24 de junio de 2016 la Agencia Europea de Medicamentos (sigla en inglés, EMA) emitió una alerta donde advierte que los comprimidos y la suspensión de Noxafil no son intercambiables.4 El 28 de junio de 2016 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) también emitió una nota informativa al respecto5. Noxafil® se presenta en comprimidos gastrorresistentes de 100 mg y suspensión 40 mg/ml. Los comprimidos requieren una dosis de carga de 600 mg el primer día de tratamiento (300 mg cada 12 hs) y luego 300 mg una vez al día. Se pueden tomar con o sin alimentos y se deben tragar enteros con agua, sin triturar, romper o masticar. La posología de la suspensión es de 600 a 800 mg al día divididos en tres o cuatro tomas (200mg/5ml), sin requerirse dosis de carga. Es necesario que se administre durante o inmediatamente posterior a una comida. La duración del tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad subyacente, la recuperación de la inmunosupresión, y la respuesta clínica.

Debido a las diferencias entre ambos, el comprimido y la suspensión oral, no deben usarse indistintamente. Tienen distinta frecuencia de dosificación, interacción con los alimentos y existen diferencias en los niveles plasmáticos alcanzados por el medicamento, ya que los comprimidos generalmente proporcionan mayores concentraciones plasmáticas de posaconazol que la suspensión. EMA y AEMPS advierten que se han reportado casos de errores de medicación asociados al intercambio de la forma farmacéutica, donde pacientes han recibido comprimidos en lugar de la suspensión y viceversa. El cambio de una forma por otra, sin un ajuste de dosis, puede llevar tanto a una sobreexposición con la aparición de toxicidad y efectos adversos, así como a una falla terapéutica. Aquellos profesionales del equipo de salud que detecten efectos adversos o fallas de calidad pueden notificarlo al Departamento de Farmacovigilancia de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT). Las notificaciones son voluntarias y confidenciales, para lo cual se puede descargar el respectivo formulario ama/rillo, o completarlo en línea ingresando a http://www.anmat.gov.ar/farmaco/farmacovigilancia.asp y enviarlo por correo postal, electrónico o fax a Av. de Mayo 869, piso 11º (CP AAD1084) Buenos Aires, snfvg@anmat.gov.ar, (011) 4340-0866. Recibido el 18/10/2016 y aceptado el 18/10/2016

Referencias 1. Prospecto: Información para el usuario. Noxafil 100 mg comprimidos gastroresistentes posaconazol. Julio/2016. Disponible en URL: http://www.msd.es/static/section/images/prospecto_noxafil_comprimidos_tcm2353-448132.pdf (último acceso setiembre 2016). 2. Prospecto: Información para el usuario. Noxafil 40 mg/ml suspensión oral posaconazol. Julio/2016. Disponible en URL: http://www.msd.es/static/section/images/prospecto_noxafil_suspension_oral_tcm2353-290569.pdf (último acceso setiembre 2016). 3. Disposición 3826. ANMAT. Buenos Aires, 12/05/2015. Disponible en URL: http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/mayo_2015/Dispo_3826-15.pdf (último acceso 28/10/2016). 4. EMA advierte que los comprimidos y la suspensión oral de Noxafil tienen dosis diferentes y no son intercambiables (sitio web). 24 de junio 2016. Agencia Europea de Medicamentos. Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/Press_release/2016/06/WC500209313.pdf (último acceso setiembre/2016) 5. Posaconazol (Noxafil®): comprimidos y suspensión oral no son intercambiables sin ajustar la dosis (sitio web). Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS. 28 de junio 2016. Disponible en URL: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2016/NI-MUH_FV_13-posaconazol.htm (último acceso setiembre/2016). ‡ Servicio de Farmacia del Hospital Italiano de Buenos Aires alejandro.catanzariti@hospitalitaliano.org.ar

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volumen 19 nro.3

Los hallazgos incidentales o incidentalomas Incidental findings or incidentalomas Sofia Salamone*, Guadalupe Romero* y Sergio Terrasa‡

Resumen El hallazgo incidental de alguna “anormalidad” durante un procedimiento diagnostico se ha vuelto cada vez mas frecuente y suele llamarse incidentaloma. Muy pocas personas se benefician de estos hallazgos ya que la mayoría corresponden a diagnósticos de poca relevancia clínica. Respecto de los que implican el diagnostico de alguna entidad de mayor peso, es poco probable que podamos definir si dicho diagnóstico le cambiará el pronóstico a ese paciente en particular o si esa persona habría podido vivir el resto de su vida sin un acortamiento de su duración o un empeoramiento de su calidad si tal hallazgo incidental no hubiera ocurrido (sobrediagnóstico). Dado que esta problemática es compleja, no es extraño que haya diversas perspectivas para abordarla una vez sucedida-algunas de ellas contradictorias-, sin que exista solución alguna que nos asegure que todos los actores de la interacción médico-paciente-familia quedemos conformes y tranquilos. Solemos sobreestimar los beneficios potenciales de los estudios y a subestimar sus posibles daños para el propio paciente y para sus familiares, que pueden incluso quedar involucrados frente a un incidentaloma, por ejemplo los que implican alguna carga genética. Este artículo describe las diferentes perspectivas a la hora de abordar los incidentalomas mas frecuentes y sus potenciales consecuencias

Abstract The incidental finding of any "abnormality" during a diagnostic procedure has become increasingly common and is often called incidentaloma. Very few people benefit from these findings since most diagnoses are of little clinical relevance. Regarding those involving the diagnosis of some entity of higher weight, it is unlikely to determine whether this diagnosis will change the prognosis of that particular patient or if that person could have lived the rest of his life without shortening its duration or worsening its quality if that incidental finding had not happened (overdiagnosis). Since this problem is complex, it is not surprising that there are different perspectives to address it once it happened. Some of them are contradictory and there is not any solution that assures us that all actors (physician-patient-family) will be satisfied. We tend to overestimate the potential benefits of studies and to underestimate their potential harm to the patient and their families, who may even be involved, for example those regarding some genetic load. This article describes the different perspectives in addressing the most common incidentalomas and its potential consequences. Palabras clave: incidentaloma, hallazgo incidental, sobrediagnostico. Key words: incidentaloma, incidental finding, overdiagnosis. Salamone S, Romero G y Terrasa S. Los hallazgos incidentales o incidentalomas. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3):94-96.

Un incidentaloma es una anormalidad hallada en forma incidental en un procedimiento diagnóstico. Se trata del resultado inesperado en un examen realizado con un propósito distinto al obtenido o, eventualmente, luego de un examen realizado sin un motivo claro (p. ej. listas poco racionales de determinaciones bioquímicas). Rescatamos en este momento el viejo aforismo que sentencia “...nunca solicite un estudio, si luego no sabe qué hará con sus resultados...”, que consideramos muy certero.

Como sostiene Heath1, el miedo es muchas veces motivador de conductas por parte del equipo de salud y por parte de los pacientes. Los médicos podemos, o por lo menos podemos temer ser criticados, juzgados o castigados por haber hecho un mal diagnostico o por no haber logrado diagnosticar alguna entidad clínica. Dado que prácticamente ningún método tiene una sensibilidad de 100% para todas las preguntas clínicas, esto necesariamente implica la existencia de resultados falsamente negativos. Este marco de incertidumbre y el miedo previamente explicitado puede conducir a solicitar pruebas adicionales que a menudo no aportan claridad, certeza diagnóstica, ni comodidad al paciente.

Cuando hablamos de pruebas diagnósticas, también nos referimos a las maniobras del examen físico, por ejemplo el hallazgo palpatorio de un nódulo tiroideo que no había motivado consulta alguna del paciente en cuestión pero que fue identificado durante una maniobra exploratoria de dicha glándula promovida por el profesional de la salud. Otra posibilidad de encontrarnos con incidentalomas es el hallazgo intraquirúrgico de alguna lesión inesperada durante una cirugía realizada por otro motivo.

Los seres humanos poseemos una gran cantidad de “anormalidades” asintomáticas -vale poner en duda si algo tan frecuente y muchas veces banal debería llamarse “anormalidad”- , la mayoría de las cuales son benignas. Por ejemplo, Furtado C y col.2 realizaron tomografías a 1192 pacientes, y hallaron incidentalomas en el 86% de ellos, en su gran mayoría, benignos.

El concepto de incidentaloma no está basado en el significado de lo hallado, ni en su etiología, ni en el tratamiento instituido ante dicha nueva información. Vale destacar que el incidentaloma encontrado puede ser una lesión no cancerosa (quiste, pseudoquiste, hemorragia, etc.), o bien una lesión maligna, y hasta una metástasis. Por otro lado, este hallazgo puede ser previsible y habitualmente asociado con el procedimiento realizado o bien, totalmente inesperado.

Por lo tanto, tenemos buenos argumentos para afirmar que muy pocas personas se benefician del hallazgo de un incidentaloma debido a que la mayoría corresponden a diagnósticos de poca relevancia clínica. Por otro lado, respecto de los incidentalomas que implican el hallazgo de alguna entidad de mayor peso (oncológica, vascular, etc.), es poco probable que podamos definir si ese diagnóstico realizado de casualidad le cambiará el pronóstico a ese paciente en particular o si esa persona habría podido vivir el resto de su vida sin un acor-

‡ Departamento de Salud Pública del Instituto Universitario Hospital Italiano. Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria y Departamento de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires. sergio.terrasa@hiba.org.ar. * Escuela de Medicina del Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires.

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tamiento de su duración o un empeoramiento de su calidad si tal hallazgo incidental no hubiera ocurrido (sobrediagnóstico)§. Es importante recordar: 1) que nuestros pacientes -y nosotros mismos también- tendemos a sobreestimar los beneficios potenciales de los estudios y a subestimar sus posibles daños; 2) que los familiares más cercanos, incluso los miembros de una comunidad entera, pueden quedar involucrados frente al hallazgo de un incidentaloma, por ejemplo los que implican alguna carga genética (ej. documentación de alguna mutación o alteración cromosómica). Es importante recordar: 1) que nuestros pacientes -y nosotros mismos también- tendemos a sobreestimar los beneficios potenciales de los estudios y a subestimar sus posibles daños; 2) que los familiares más cercanos, incluso los miembros de una comunidad entera, pueden quedar involucrados frente al hallazgo de un incidentaloma, por ejemplo los que implican alguna carga genética3 (ej. documentación de alguna mutación o alteración cromosómica).

Dado que esta problemática es compleja, no es extraño que haya diversas perspectivas para abordarla una vez sucedidaalgunas de ellas contradictorias-, sin que exista solución alguna que nos asegure que todos los actores de la interacción médico-paciente-familia vayamos a quedar conformes y tranquilos. Podemos comenzar con algunas preguntas, para las cuales estamos lejos de tener respuestas contundentes: ¿sería razonable comunicarle al paciente la probabilidad de hallar incidentalomas que tiene cada estudio que le solicitamos?¿no volvería a nuestra práctica clínica sumamente engorrosa? ¿es justo sorprender al paciente con un hallazgo incidental sin haberle avisado antes? ¿el paciente tiene derecho a reclamarnos no haberle avisado que dicho hallazgo incidental podía suceder? Para reflexionar sobre el tema y para contar con algo de información para, eventualmente realizar un consejo “pretest”, en la tabla 1 se describe la prevalencia estimada de incidentalomas en los diferentes órganos donde es más habitual hallarlos4.

Tabla 1. prevalencia estimada de incidentalomas en diferentes localizaciones. Localización Cerebro

Prevalencia estimada Por cada 37 RMN de cerebro realizadas se halla un incidentaloma (prevalencia de 2,7%)5. De estos, casi las tres cuartas partes son lesiones no neoplásicas como quistes aracnoideos y aneurismas, correspondiendo el restante 0,7% a neoplasias, predominantemente meningiomas. La mayoría de los incidentalomas cerebrales son consecutivos a la solicitud de imágenes en el contexto de traumatismos de cráneo. En el 50% de las autopsias realizadas en pacientes sin cáncer diagnosticado antes de su deceso se identifican nódulos hepáticos; mientras que su prevalencia tomográfica es del

Hígado

15% en personas vivas sin cáncer. Hipófisis

Prevalencia de 10% en las personas asintomáticas. Sólo uno de cada 100 de ellos es clínicamente relevante. Prevalencia de 3 a 18% en mujeres post menopausícas asintomáticas6 y de hasta 8% antes de la menopausia7. Los quistes simples con un diámetro menora 1cm (durante la

Ovario

postmenopausia) y los menores a 5cm (durante la premenopausia) no deberían generar preocupación. Páncreas

En 2% de las tomografías y las resonancias magnéticas pancreáticas se identifican quistes en dicho órgano.

Pulmón

La probabilidad de hallar un incidentaloma pulmonar en un estudio torácico de alta resolución supera el 8%. La probabilidad que sea maligno depende de la presencia de factores de riesgo, fundamentalmente el tabaquismo, de la edad del paciente y del aspecto del nódulo. La prevalencia de nódulos pulmonares solitarios en las radiografías de tórax de individuos asintomáticos es del 2 por mil.8 Los quistes simples son benignos y solo requieren reaseguro. Las lesiones de mas de 3 cm de diámetro con algunas características de complejidad tienen una probabilidad de

Riñón

malignidad del 5 a 10% y requieren seguimiento o mayor evaluación. Ante la duda se recomienda conducta quirúrgica. Suprarrenal

Aparecen lesiones suprarrenales en 3 a 4% de las imágenes abdominales en las que fue visualizada esa glándula (1,2% de ellas son malignas, casi todas mayores de 5cm).

Tiroides

Independientemente de su causa de muerte, al 50% de los pacientes a quienes se les ha realizado autopsia tiene algún nódulo tiroideo. Dado su hallazgo, la probabilidad de malignidad ronda entre el 2 y el 5%.

Fuente: Al-Shahi Salman Ry col. Screeningusingwhole-bodymagneticresonanceimagingscanning: whowantsanincidentaloma? J MedScreen. 2007; 14(1):2-4. http://dx.doi.org/10.1258/096914107780154530. PMid:17362563. Hitzeman N y col. Incidentalomas: initialmanagement. Am FamPhysician. 2014 Dec 1;90(11):784-9. Álvarez Martínez C y col. Normativa sobre el manejo del nódulo pulmonar solitario. ArchBronconeumol. 2014;50(7):285–293. Solnik M. Ovarianincidentaloma. BestPract Res ClinEndocrinolMetab. 2012 Feb;26(1):105-16. doi: 10.1016/j.beem.2011.07.002.Ross E. Incidental ovariancysts: When to reassure, when to reassess, when to refer. CCJM 2013 Aug;80(8):503-514.

Una buena razón para comunicarle el hallazgo de un incidentaloma a un paciente es que esta revelación permita que él mismo decida la implementación de algún curso de acción de probada utilidad clínica, por ejemplo que ante dicho hallazgo incidental exista alguna intervención preventiva o terapéutica para la que haya evidencia de mayor probabilidad de beneficios que de daños.

revelarle al paciente dicho hallazgo, con el objetivo de cuidarlo de sus efectos adversos? ¿Estaríamos violando su autonomía procurando cuidarlo? ¿Si nuestro paciente no nos pregunta sobre el incidentaloma podemos asumir que no desea que le hablemos sobre el tema y nuestro silencio implica estar cuidándolo? ¿nos exponemos a una demanda futura por no haberle comunicado a un paciente un hallazgo incidental?

¿Qué debemos hacer ante incidentalomas que no implican un cambio de conductas (ni siquiera un seguimiento periódico) o ante los cuales, los posibles cursos de acción no cuentan con beneficios potenciales documentados? ¿Sería razonable no

Podemos ponernos en la postura más paternalista de desaconsejar la divulgación de los incidentalomas, especialmente ante situaciones frente a las cuales no existen tratamientos de eficacia probada.

§ Se denomina sobrediagnóstico al diagnóstico de una anormalidad que de no haber sido identificada no habría tenido repercusión en la salud de dicha persona. La mayoría de los sobrediagnósticos proviene de resultados de estudios de rastreo o del estudio exhaustivo de hallazgos incidentales. En el último tiempo el número de sobrediagnósticos ha aumentado considerablemente, mas que nada como consecuencia de los avances tecnológicos y posiblemente también impulsados por nuestro miedo, como profesionales de la salud, de omitir un diagnóstico portencialmente relevante. Por otro lado, una vez realizado dicho diagnóstico es común la instalación de algún tratamiento.

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Un concepto interesante es el de “beneficio neto”. Por ejemplo, el equipo tratante puede considerar que dicha comunicación generará una gran ansiedad -recordemos que ansiedad muchas veces puede analogarse a sufrimiento- en el paciente, o que lo pondrá en riesgo de ser estigmatizado y, eventualmente, segregado frente a alguna oportunidad laboral. Si los profesionales tratantes consideran que estos potenciales riesgos superan a los potenciales beneficios pueden tener buenos argumentos como para no revelarle al paciente dicho hallazgo incidental. No es fácil definir si estamos ante una situación clínica en la cual el derecho a “no saber” puede enmarcarse dentro del principio de autonomía, salvo que le hubiéramos preguntado al paciente al principio de nuestro vínculo con él, si frente a alguna situación clínica que pudiera surgir en el futuro, él aceptaría que no le reveláramos toda la información con la que contáramos con el estricto objetivo de cuidarlo.

Dado que es poco probable que contemos con este tipo de aval, frente a la disyuntiva de revelar o no algún incidentaloma en situaciones en las que el beneficio neto no es muy claro, una opción es que el equipo tratante realice la consulta a algún Comité de Ética, que ayudará a ampliar la mirada y a tomar la mejor decisión en cada caso. Respecto de la prevención de los incidentalomas, poco puede agregarse al consejo acotar la solicitud de pruebas diagnósticas a las situaciones clínicas frente a las cuales, los potenciales hallazgos implican cursos de acción con probado beneficio neto, ya que salvo raras excepciones, el mejor incidentaloma es el que nunca ha sido hallado. Para terminar y a modo de final abierto y sentencioso a la vez, vale recordar esta frase que hemos escuchado más de una vez de nuestros pacientes: -Dr. Ya que me van a pinchar ¿por qué no me agrega otros análisis y lo hacemos bien “completito”?

Agradecemos los valiosos comentarios de Karin Kopitowski, Esteban Rubinstein y Juan Franco, que ayudaron a mejorar este ensayo

Referencias 1. Heath I. Role of fear in overdiagnosis and overtreatment. BMJ 2014;349:g6123. 2. Furtado C y col. Whole-body CT screening: spectrum of findings and recommendations in 1192 patients. Radiology. 2005;237(2):385-394. http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2372041741. PMid:16170016. 3. ChristenhuszG. To tellornot to tell? A systematicreview of ethicalreflectionson incidental findingsarising in geneticscontextsEuropeanJournal of Human Genetics (2013) 21, 248–255. 4. Hitzeman N y col. Incidentalomas: initialmanagement. Am Fam Physician. 2014 Dec 1;90(11):784-9. Disponible en URL: http://www.aafp.org/afp/2014/1201/p784.html (último acceso 11/07/16). 5. Al-Shahi Salman Ry col. Screeningusingwhole-bodymagneticresonanceimagingscanning: whowantsanincidentaloma? J MedScreen. 2007; 14(1):2-4. http://dx.doi.org/10.1258/096914107780154530. PMid:17362563. 6. Solnik M. Ovarianincidentaloma. BestPract Res ClinEndocrinolMetab. 2012 Feb;26(1):105-16. doi: 10.1016/j.beem.2011.07.002. 7. Ross E. Incidental ovariancysts: When to reassure, when to reassess, when to refer. CCJM 2013 Aug;80(8):503-514. 8. Álvarez Martínez C y col. Normativa sobre el manejo del nódulo pulmonar solitario. ArchBronconeumol. 2014;50(7):285–293. Disponible en URL: http://www.archbronconeumol.org/index.php?p=watermark&idApp=UINPBA00003Z&piiItem=S0300289614000647&origen=bronco&web=bronco&urlApp=http://www.archbronconeumol.org&estadoItem=S300&idiomaItem=es (último acceso 11/07/16).

Cortesía: Javier Vilosio

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La anticoncepción de emergencia es menos efectiva en mujeres con obesidad Emergency contraception is less effective in women with obesity María Teste*

Resumen La anticoncepción de emergencia se refiere al uso de medicación o a la inserción de un dispositivo intrauterino de cobre para prevenir el embarazo luego de una relación sexual no protegida o del fallo de un método anticonceptivo, en una mujer que no desea el embarazo. De entre las alternativas farmacológicas del método, se estima que el uso de levonorgestrel prevendría el 50% de los embarazos. A partir de una viñeta clínica, en la cual se describe el caso de una paciente obesa que resultó embarazada luego de utilizar anticoncepción hormonal de emergencia tras una relación sexual no protegida, se realizó una búsqueda bibliográfica para establecer la efectividad del método en pacientes con esta característica (obesidad). La búsqueda identificó un metanálisis que relacionó al triple la probabilidad de embarazo en pacientes con índice de masa corporal superior a 30 kg/m2 que utilizaron anticoncepción de emergencia hormonal.

Abstract Emergency contraception refers to the use of medication or the insertion of a copper intrauterine device to prevent pregnancy after the occurance of unprotected sex intercourse or failure of a contraceptive method in a woman who does not desire pregnancy. Among the pharmacological alternatives of the method it is estimated that the use of levonorgestrel prevents 50% of pregnancies. From a clinical vignette, in which the case of an obese patient who became pregnant using hormonal emergency contraception after unprotected sex intercourse is described, a literature search was conducted to establish the effectiveness of the method in patients with this feature (obesity). The search identified a meta-analysis that shows an incresed probability (three times) of pregnancy in patients with body mass index greater than 30 kg/m2 that used hormonal emergency contraception. Teste M. La anticoncepción de emergencia es menos efectiva en mujeres con obesidad. Evid Act Pract Ambul. 2016 ;19(3):97-98.

Viñeta Clínica Se presenta a la consulta una paciente de 26 años de edad, con antecedente de obesidad, que consulta por retraso menstrual. Refiere haber presentado una relación no protegida hace un mes, luego de la cual accedió a la anticoncepción de emergencia con levonorgestrel, utilizada dentro de las 72 hs. Luego del consumo de la misma presentó metrorragia escasa y desde entonces no se reanudó su ciclo menstrual. Durante la consulta se realiza un test de embarazo que resulta positivo. Pregunta que generó el caso ¿La anticoncepción de emergencia tiene la misma eficacia en pacientes obesas que en pacientes no obesas? Estrategia de búsqueda Se realizó una búsqueda en MEDLINE usando la combinación de los términos ("Contraception, Postcoital"[Mesh]) AND "Obesity"[Mesh] y términos ("Contraception, Postcoital"[Mesh]) AND obese. Se obtuvieron cuatro artículos. Resultados de la búsqueda 1. Batur P. Emergency contraception: Separating fact from fiction. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2012 Nov; 79(11):771-776. doi:10.3949/ccjm.79a.12019.1 2. White K. Update on contraception. Seminars in Reproductive Medicine. 2010 Mar; 28(2):93-4. doi: 10.1055/s-0030-1248132. Epub 2010 Mar 29.2 3. Glasier A y col. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel. Contraception 2011 Oct; 84(4):363-7. doi: 10.1016/j.contraception.2011.02.009. Epub 2011 Apr 2.3 4. Lalitkumar P y col. Emergency contraception. Best Pract Res ClinEndocrinolMetab. 2013 Feb;27(1):91-101. doi: 10.1016/j.beem.2012.09.003. Epub 2012 Oct 11.4 Dado que todos los artículos hacían referencia al estudio descripto en el artículo “Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception?”, hemos decidido seleccionarlo como única evidencia.

Algunos aspectos sobre anticoncepción de emergencia La anticoncepción de emergencia se refiere al uso de medicación o a la inserción de un dispositivo intrauterino de cobre para prevenir el embarazo luego de una relación sexual no protegida o del fallo de un método anticonceptivo, en una mujer que no desea el embarazo. En Argentina contamos con el levonorgestrel consumido en una dosis de 1,5 mg dentro de las 72 hs de embarazo o bien con el Método Yuzpe, que utiliza anticonceptivos orales combinados a altas dosis. Luego de la promulgación de la Ley Nacional Nº 25.673/02 a través de la cual se creó el Programa Nacion de Salud Sexual y Procreación Responsable, entre otras cosas, se establece la responsabilidad del Estado de garantizar el derecho de toda persona a disponer y elegir el método anticonceptivo de preferencia dentro de los cuales se encuentra la anticoncepción hormonal de emergencia. Se estima que la anticoncepción de emergencia con levonorgestrel prevendría hasta un 50% de los embarazos. Actualmente en otro países se dispone de otros métodos, como la inserción del dispositivo intrauterino dentro de las 120 hs de producida la relación no protegida y el consumo oral del acetato de ulipristal dentro de las 120 hs. Resumen de la evidencia En orden de explorar posible factores que expliquen el aumento del riesgo de fallas de los anticonceptivos de emergencia, se utilizó en el artículo seleccionado, la información de un metaanálisis que había evaluado dos estudios aleatorizados y controlados que habían comparado la eficacia del ulipristal con el levonorgestrel. Ambos ensayos clínicos tuvieron un diseño similar. Uno5 había reclutado mujeres que habían tenido una relación sexual no protegida durante las 72 horas previas y el otro, mujeres que la habían tenido hasta 120 horas antes6. Ambos estudios incluyeron mujeres fértiles con ciclos regulares que no venían usando anticoncepción hormonal. Excluyeron a las que habían sido esterilizadas (ellas o sus parejas), venían usando dispositivo intrauterino (DIU), estaban en período de lactancia y/o tenían menos de 16 años. El tratamiento fue administrado luego de excluir el embarazo a través de un análisis de orina. Para evaluar el resultado, fue

* Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires maryteste@gmail.com

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realizada una prueba de embarazo una semana después del inicio esperado de la menstruación. Se buscó el efecto se las siguientes covariables: edad, índice de masa corporal (IMC), peso, horas desde la relación no protegida hasta el consumo de la anticoncepción de emergencia, ocurrencia de otras relaciones no protegidas luego del consumo de la anticoncepción de emergencia, antecedente de embarazo y probabilidad de concepción definida por el método Trussell et al7. De las covariables analizadas, tres mostraron tener efecto estadísticamente significativo en el riesgo de embarazo: índice de masa corporal (IMC), probabilidad de concepción y presencia de otras relaciones luego del consumo de anticoncepción de emergencia. La de mayor impacto fue el IMC. Un IMC superior a 30 kg/m2 se asoció al triple de probabilidad de concepción (OR 3,60; IC95% 1,96 a 653; p < 0,0001), con un efecto más notorio para el levonorgestrel (4,41; 2,05 a 9,44; p=0,0002).

Conclusión Teniendo en cuenta los resultados del meta-análisis que hemos resumido, podemos concluir que hay una importante disminución del efecto anticonceptivo de emergencia del levonorgestrel en las pacientes con obesidad. De todas formas, hay que tener en cuenta que ninguno de los estudios utilizados fue diseñado específicamente para evaluar dicho efecto. A su vez, el número total de embarazos ocurridos fue pequeño (n=60) y menor aún en el subgrupo de mujeres obesas (n=20) y/o que usaron levonorgestrel (n=14). Es por esto que es difícil distinguir si dicho efecto fue únicamente por la obesidad o si entran en juego otros confundidores. Por otro lado, y si bien la eficacia de la anticoncepción de emergencia podría disminuir significativamente según este meta análisis, su efecto no es nulo. Por lo tanto, y teniendo en cuenta que es el único método disponible hasta el momento en la Argentina, consideramos que se debe seguir siendo recomendado su uso cuando este indicado, mientras esperamos el desarrollo de otros métodos que podrían ser más eficaces.

Referencias: 1. Batur P. Emergency contraception: Separating fact from fiction. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2012 Nov; 79(11):771-776. doi:10.3949/ccjm.79a.12019. Erratum in: Cleve Clin J Med. 2013 Aug;80 (8):482. Dosage error in article text. 2. White K. Update on contraception. Seminars in Reproductive Medicine. 2010 Mar; 28(2):93-4. doi: 10.1055/s-0030-1248132. Epub 2010 Mar 29. 3. Glasier A col. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel.Contraception 2011 Oct; 84(4):363-7. doi: 10.1016/j.contraception.2011.02.009. Epub 2011 Apr 2 4. Lalitkumar P y col. Emergency contraception. Best Pract Res ClinEndocrinolMetab. 2013 Feb;27(1):91-101. doi: 10.1016/j.beem.2012.09.003. Epub 2012 Oct 1. 5. Creinin M y col. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. ObstetGynecol 2006;108:1089–97. 6. Glasier A y col. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomized non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375:555–62. 7.Trussell J y col. New estimates of theeffectiveness of theYuzperegimen of emergencycontraception. Contraception 1998; 57:363-9.

Cortesía: Javier Vilosio

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