PSORIASIS-ARTHRITIS

IL-23-Inhibitor überzeugt in Phase-III-Studien

Der bei Plaque-Psoriasis zugelassene, selektiv gegen Interleukin (IL)-23p19 gerichtete monoklonale Antikörper Guselkumab hatte bereits in einer Phase-II-Studie zur aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) vielversprechende Daten geliefert. Zunächst auf dem ACR 2019 in Atlanta präsentiert, wurden nun die Ergebnisse der beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten PhaseIII-Studien DISCOVER-1 und -2 zu Guselkumab hochrangig im Lancet publiziert.

In der von Atul Deodhar, Portland (USA), und Kollegen, vorgestellten DISCOVER-1-Studie wurden 381 Biologika-naive oder bereits mit TNFα-Inhibitoren (ca. 30 % mit 1-2 Anti-TNF-Vortherapien) vorbehandelte Patienten mit trotz einer Standardtherapie (inadäquates Ansprechen auf Apremilast für ≥4 Monate, auf csDMARDs für ≥3 Monate und NSAR für ≥4 Wochen) aktiven PsA (SJC/JC je ≥3, CRP ≥0,3mg/dl) eingeschlossen und im Verhältnis 1:1:1 auf subkutanes (s.c.) Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (q4w), Guselkumab 100 mg in Woche 0 und thesitis und Daktylitis mit einer – analog zur auf die Psoriasis. Von einer Zulassung auch bei

4 und dann alle 8 Wochen (q8w mit Aufsättigung) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24 (mit Non-Responder Imputation).

DISCOVER-1 und -2: Guselkumab punktet

Ein ACR20-Ansprechen in Woche 24 erreichten signifikant mehr Patienten mit Guselkumab q4w und q8w (59 und 52 vs. 22,2 % unter Placebo; je p<0,001) – ohne klarem Unterschied mit oder ohne Anti-TNF-Vortherapie. Eine Überlegenheit zeigte sich auch in sekundären Enpunkten wie etwa im Investigator’s Global Assessment (IGA) Psoriasis-Ansprechen (75 und 57 vs. 15 %) sowie im HAQ-DI, SF-36 PCS, ACR50/70- und PASI75/90/100-Ansprechen und dem Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) in Woche 24 (alle p<0,001). Das Sicherheitsprofil war gut, schwere unerwünschte Ereignisse (UE) waren bis Woche 24 seltener als unter Placebo, es kam zu keiner schweren Infektion unter Guselkumab. (1)

In die von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen vorgelegte DISCOVER-2-Studie wurden 739 Biologika-naive Patienten mit (vs. DISCOVER-1) stärker aktiver PsA (SJC/JC je ≥5, CRP ≥0,6 mg/dl) eingeschlossen und wiederum im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Guselkumab 100 mg q4w oder q8w (mit Aufsättigung) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war wieder das ACR20-Ansprechen in Woche 24, als sekundärer Endpunkt wurde zusätzlich die radiologische Progression im PsA-modifizierten van der Heijde-Sharp (vdH-S)-Score von Woche 0 bis 24 erfasst. Überdies wurde mittels gepoolter Daten aus DISCOVER-1- und -2 die Resolution von Enthesitis und Daktylitis bestimmt. Mit Guselkumab q4w und q8w wurde im primären Endpunkt ein signifikant höheres ACR20-Ansprechen in Woche 24 gegenüber Placebo verzeichnet (je 64 vs. 33 %, dären Endpunkten wurden hier vorrangig mit Guselkumab q4w erzielt, so auch im ΔPsA-modifizierten vdH-S bis Woche 24. Signifikante Vorteile beider Guselkumab-Regime wurden beim ACR50/70- sowie PASI75/90/100-Ansprechen und dem Erreichen einer MDA in Woche 24 gesehen (alle p<0,001), gleiches gilt für eine vollständige Resolution von Daktylitis und Enthesitis. Das Sicherheitsprofil des IL-23-Inhibitors war erneut gut, die Rate schwerer UE war auf Placeboniveau und es wurde nur eine schwere Infektion verzeichnet. (2) m

Ähnlich wie TNFα- und IL-17A-Inhibitoren zeigt Guselkumab als IL-23-Hemmer eine bei PsA breite Wirksamkeit auf Gelenke, Haut, EnIL-17-Hemmung – besonders guten Effektivität je p<0,001) (Abb.). Signifikante Verbesserungen in den sekun

PsA dürfte angesichts der positiven Ergebnisse aus DISCOVER-1- und -2 und der erneut gezeigten guten Verträglichkeit auszugehen sein, wobei die 4-wöchentliche Applikation ohne Aufsättigung womöglich das bevorzugte Behandlungsregime sein dürfte.

KOMPAKT

Quellen:

1 Lancet 2020; 395(10230): 1115-1125 2 Lancet 2020; 395(10230): 1126-1136

Patienten (%) 80

70

60

50

40

30

20

10

0 je p<0,001 vs. Placebo

64 64

Guselkumab 100 mg q4w (n=245) Guselkumab 100 mg q8w (n=248) 33

Placebo (n=245)

PSORIASIS-ARTHRITIS Starkes Ansprechen auf Bimekizumab in Phase-II-Studie

Dass die duale Neutralisierung von IL-17A und IL-17F potenziell Vorteile gegenüber der reinen IL-17A-Inhibition bieten könnte, lassen die von Christopher T. Ritchlin, Rochester (USA), und Kollegen vorgestellten Daten der 48-wöchigen randomisierten, doppelbinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie BE ACTIVE zu dem dualen IL-17A- und IL-17F-Inhibitor Bimekizumab erahnen, die Anfang des Jahres ebenfalls im Lancet publiziert wurde.

Der auch bei ankylosierender Spondylitis erfolgreich in Phase-II geprüfte IL-17A/FInhibitor Bimekizumab wurde in BE ACTIVE bei 206 erwachsenen Patienten (ursprünglich waren 308 gescreent worden) mit aktiver PsA und einer Symptomdauer von ≥6 Monaten im Verhältnis 1:1:1:1:1 in vier unterschiedlichen s.c. BimekizumabDosierungen (16 mg, 160 mg, 160 mg mit 320 mg Initialdosis, 320 mg) gegen Placebo alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 12 Wochen getestet. Im Anschluss wurden die Placebo- und 16 mg Bimekizumab-Patienten auf 160 oder 320 mg Bimekizumab re-randomisiert, die restlichen Patienten behielten ihre Dosis bis zum Studienende in Woche 48 bei. Die in Zentren in Deutschland, Osteuropa, Russland und den USA eingeschlossenen Patienten waren im Mittel 50 Jahre, die Krankheitsdauer betrug 7 Jahre, der SJC/TJC belief sich auf 12 bzw. 22, 19 % hatten bereits auf eine Anti-TNF-Therapie versagt. Primärer Endpunkt war das ACR50-Ansprechen in Woche 12. Für den primären Endpunkt zeigten sich für alle Dosierungen signifikante Vorteile gegenüber Placebo (p<0,05): Für Bimekizumab 16 mg betrug die Odds ratio (OR) gegenüber Placebo 4,2 (p=0,032), für die 160 mg-Dosierung 8,1 (p=0,0012) und für 160 mg Bimekizumab mit Aufsättigungsdosis 9,7 (p=0,0004). Maximal betrug das ACR50-Ansprechen in Woche 12 46 % (vs. 7 % unter Placebo). Bis Woche 48 stieg es auf bis zu 63 % an. Die im Verlauf jeweils besten Werte wurden mit den drei höchsten Bimekizumab-Dosierungen erzielt.

Ähnliche Befunde zeigten sich für den ACR20 (bis zu 71 % in Woche 12 und 76 % in Woche 48), ACR70 (bis zu 32 bzw. 46 % in Woche 12/48), das Erreichen einer MDA (bis zu 46 bzw. 60 % in Woche 12/48), den PASI75 bis zu 77 bzw. 92 % in Woche 12/48) und den PASI90 bis zu 54 bzw. 85 % in Woche 12/48). Eine Resolution der Enthesitis erreichten in Woche 12 bis zu 59 % und Woche 48 bis zu 70 % der Patienten. Auch nach dem Wechsel von Placebo oder der 16 mg-Dosis kam es danach bereits in Woche 24 zu einem raschen Ansprechen, das sich bis Woche 48 fortsetzte.

Es zeigte sich eine relativ gute Verträglichkeit von Bimekizumab, therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) traten bei 41 % der Patienten auf (vs. 57 % unter Placebo). Die Mehrzahl der TEAE waren mild bis moderat. Am häufigsten waren Nasopharyngitis (12 %), eine orale Candidiasis trat bei 4,9 % der Patienten auf. Schwere TEAE (keine Todesfälle oder CED) waren unter Bimekizumab häufiger (n=8 vs. 1). Auf die künftigen Phase-III-Daten kann man schon gespannt sein, vor allem Bimekizumab 160 mg mit oder ohne Aufsättigung dürfte hierfür ein geeigneter Kandidat sein. m

Quelle: Lancet 2020; 395(10222): 427-440

Positive Langzeitdaten für Ixekizumab aus SPIRIT-P1-Studie

Von Vinod Chandran, Toronto (Kanada), und Kollegen publizierte 3-Jahres-Daten aus der Phase-III-Studie SPIRIT-P1 unterstreichen für den IL-17A-Inhibitor Ixekizumab eine gute Langzeitwirksamkeit und -sicherheit, die im Einklang mit früheren Befunden und auch generell für das Wirkprinzip der IL-17A-Hemmung steht.

In der Studie waren 417 Biologika-naive PsA-Patienten auf Placebo, Adalimumab oder Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen (q2w) oder 4 Wochen (q4w; die bei PsA zugelassene Dosierung) nach einer Aufsättigung mit 160 mg in Woche 0 randomisiert worden. In Woche 24 (bzw. 16) wurden auch die Adalimumab- bzw. Placebo-Patienten auf Ixekizumab rerandomisiert. Von den 381 in die Extension eingehenden Teilnehmern schlossen 63,8 % die 156-wöchige Studie ab. Die Inzidenzraten für therapieassoziierte und schwere Nebenwirkungen beliefen sich auf 38,0 und 5,2 (q2w; n=189) bzw. 38,1 und 8,0 (q4w; n=197).

Das gute Ansprechen wurde bis Woche 156 (Non Responder-Imputation) aufrechterhalten. So zeigten ein ACR20/50/ 70-Ansprechen 62,5 und 69,8 %, 56,1 und 51,8 % bzw. 43,8 und 33,4 %) der Patienten, das Kriterium eines PASI 75/90/100 erfüllten 69,1 und 63,5 %, 64,5 und 51,2 % bzw. 60,5 und 43,6 %. Eine persistierende Hemmung der radiologischen Progression bis Woche 156 war bei 61 % (q2w) bzw. 71 % (q4w) der mit Ixekizumab behandelten Patienten nachweisbar. m

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Doch eine Rolle für Methotrexat als Kombinationspartner?

Es ist eine alte Streitfrage: Anti-Drug-Antikörper (ADA) sind auch bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) mitunter für eine sekundäre Abnahme der Effektivität von TNFα-Inhibitoren wie Adalimumab verantwortlich – doch rechtfertigt dies eine Ko-Therapie mit Methotrexat (MTX), das anders als bei rheumatoider Arthritis selbst bei axialer SpA keine Wirksamkeit entfaltet, aber die Immunogenität von beispielsweise Adalimumab mindert? Französische Rheumatologen um Denis Mulleman, Tours, widmeten sich in einer randomisierten, kontrollierten Studie erneut der Beantwortung dieser Frage.

Insgesamt 110 Patienten mit axialer SpA (im Mittel 42 Jahre, je ca. 50 % Männer/Frauen, Krankheitsdauer 2,5 Jahre, durchschnittlicher ASDAS zu Baseline 3,1) wurden in der open-label-Studie im Verhältnis 1:1 auf der Basis von Adalimumab 40 mg s.c. entweder zusätzlich auf MTX 10 mg/Woche s.c. (zwei Wochen vor Adalimumab initiiert) oder kein MTX randomisiert. Das Ansprechen im ASDAS, die Entwicklung von ADA und die Adalimumab-Serumkonzentration wurden in den Wochen 4, 8, 12 und 26 nach Beginn der Adalimumab-Therapie erfasst. Als primärer Endpunkt wurde der Anteil von Patienten mit ADA festgelegt. Vier Jahre nach Abschluss der zwischen 2013 und 2014 durchgeführten Studie wurde retrospektiv das Verbleiben auf der Adalimumab-Therapie in Abhängigkeit von der Dauer einer Ko-Therapie mit MTX erhoben.

Analysiert wurden letztlich die Daten von 107 Patienten, 52 mit und 55 ohne MTX. In Woche 26 wurden ADA bei 36,4 % der Teilnehmer detektiert, und zwar bei 25 % in der Gruppe mit MTX und bei 47,3 % ohne Ko-Therapie mit MTX (relatives Risiko, RR 0,53; p=0,03). Die AdalimumabSerumkonzentration war in den Wochen 4, 8, 12 und 26 jeweils signifikant höher in der Gruppe mit begleitender MTXTherapie, ohne dass dies die Effektivität und Sicherheit beeinflusste (medianer ASDAS in Woche 26 je 1,6, inaktive Erkrankung 37 vs. 40 %). Allerdings war in der Follow-up-Studie eine Ko-Therapie mit MTX über >26 Wochen gegenüber keinem MTX oder MTX für ≤26 Wochen mit einer signifikant höheren Retention auf Adalimumab assoziiert (p=0,04) – in einer multivariaten Analyse wurde das Risiko für eine Beendigung der Adalimumab-Therapie halbiert (Hazard ratio, HR 0,46). Bei Patienten, die ADA entwickelten, zeigte sich zudem in der Gruppe mit begleitender MTX-Therapie eine signifikant längere Behandlungsdauer mit Adalimumab (98,6 vs. 56,9 Wochen; p=0,015). Ob dieser positiven Effekte tatsächlich eine off-label-Therapie mit MTX rechtfertigen, dürfte aber auch nach diesen Befunden weiter strittig sein. m

Quelle: RMD Open 2020; 6(1): e001047

Ab welchem BASDAI-Score lohnt sich ein Biologikum?

Die EULAR-Leitlinie für das Management der axialen SpA inklusive ankylosierender Spondylitis (AS) empfiehlt den Einsatz von bDMARDs ab einer Krankheitsaktivität im BASDAI von ≥4 Punkten. Deutsche Rheumatologen um Jürgen Braun, Herne, evaluierten jetzt in einer Post-hoc-Analyse zur nicht-interventionellen, prospektiven GO-NICE-Studie in einer Subgruppe von Biologikanaiven AS-Patienten, die neu mit Golimumab behandelt wurden, den tatsächlich gewählten BASDAS-Cutoff-Wert und dessen Einfluss auf das Therapieansprechen in der täglichen Praxis.

Von den 244 Biologika-naiven AS-Patienten der GO-NICE-Studie wiesen zu Baseline 70,5 % einen BASDAI ≥4 (Gruppe 1) auf, 14,3 % hatten einen BASDAI zwischen 2,8 und <4 (Gruppe 2) und bei 15,2 % lag er sogar bei <2,8 (Gruppe 3). Insgesamt 134 Teilnehmer (54,9 %) schlossen die 24-monatige Beobachtungsphase ab.

Der mittlere BASDAI, der in den Gruppen 1, 2 und 3 zu Beginn 5,9 (±1,3), 3,4 (±0,4) und 2,0 (±0,8) betrug, sank binnen drei Monaten signifikant auf 2,2 (±2,0), 1,9 (±1,2) und 1,0 (±1,2) (je p<0,0001 vs. Baseline) sowie auf 2,2 (±1,7), 1,9 (±1,7) und 1,4 (±1,0) in Monat 24 (je p<0,005). Ein BASDAI50-Ansprechen erreichten in den jeweiligen Gruppen 68,8, 44,8 und 45,2 % der Patienten in Monat 3 und 84,9, 61,9 sowie 55,0 % in Monat 24.

Eine Anti-TNF-Therapie (hier mit Golimumab) wurde in der Praxisrealität also in fast einem Drittel der Fälle bei AS-Patienten mit einer niedrigeren Krankheitsaktivität als dem von der EULAR empfohlenen BASDAI-Wert von ≥4 gestartet. Auch Patienten mit einem BASDAI zwischen 2,8 und <4 scheinen jedoch gemäß den hier erhobenen Daten signifikant von dem TNFα-Inhibitor zu profitieren, während dessen Nutzen bei noch geringerem BASDAI doch sehr limitiert oder nicht gegeben war. Auf jeden Fall wäre eine Re-Evaluation des etablierten BASDAI-Cut-off-Wertes von ≥4 sicher wünschenswert. m

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM Positive Studiendaten zu Anti-CD40-Antikörper Iscalimab

Das primäre Sjögren-Syndrom (PSS) ist eine Autoimmunerkrankung, die vorrangig durch Mund- und Augentrockenheit infolge einer Beeinträchtigung exokriner Drüsen gekennzeichnet ist. Bislang konnte hier für systemische Therapien noch keine konsistente Effektivität belegt werden. CD40–CD154-mediierte T-Zell–B-Zell-Interaktionen tragen beim PSS zur abweichenden Lymphozyten-Aktivierung im entzündeten Gewebe bei, die zur Sialadenitis führt. Dies macht CD40 zu einem interessanten Angriffspunkt für die Therapie. Ein internationales Team um Peter Gergely, Basel (Schweiz), berichtete nun über eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Proof-of-Concept-Studie zu dem Anti-CD40-Antikörper Iscalimab.

Zwischen 2014 und 2016 wurden 44 Patienten im Alter von 18-75 Jahren rekrutiert, die die AECG-Kriterien aus 2002 für PSS erfüllten und im Verhältnis 2:1 auf s.c. Iscalimab (3 mg/kg) oder Placebo in den Wochen 0, 2, 4 und 8 (Kohorte 1; n=12) oder i.v. Iscalimab (10 mg/kg) oder Placebo in den Wochen 0, 2, 4 und 8 (Kohorte 2; n=32) randomisiert – stratifiziert nach der Einnahme oraler Steroide zu Baseline. Ab Woche 12 erhielten die Patienten in beiden Kohorten open-label Iscalimab s.c. bzw. i.v. für weitere 12 Wochen. Primäres Kriterium der Sicherheit waren unerwünschte Ereignisse (UE), die Effektivität wurde anhand der Krankheitsaktivität gemäß dem ESSDAI-Score in Woche 12 erfasst (Per-Protokoll-Analyse).

Im Ergebnis waren UE zwischen den Therapiearmen gleich verteilt mit einem Auftreten bei allen Patienten in Kohorte 1 und bei 52 vs. 64 % in der Iscalimabbzw. Placebogruppe in Kohorte 2. Es wurden zwei schwere UE (eine bakterielle Konjunktivitis und ein Fall von Vorhofflimmern) verzeichnet, die nicht Iscalimab zugeschrieben wurden. In Bezug auf die Wirksamkeit zeigte sich unter i.v. Iscalimab eine durchschnittliche Reduktion um 5,21 Punkte im ESSDAIScore gegenüber Placebo (p=0,0090), während bei s.c.-Applikation (bei aber nur sehr wenigen Patienten) kein signifikanter Unterschied versus Placebo erkennbar war. Aus den bisherigen, noch vorläufigen Daten lässt sich durchaus auf eine gewisse Wirksamkeit dieses neuen Therapieprinzips bei PSS schließen, für genauere Aussagen bedarf es aber weiterer und größerer Studien – noch lässt sich das therapeutische Potenzial der CD40-Blockade bei PSS nicht so richtig einschätzen. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2020; 2(3): e142-e152

Abatacept enttäuscht in der Phase-III-Studie ASAP-III

Nachdem kleinere open-label-Studien durchaus eine Wirksamkeit von Abatacept bei PSS angedeutet hatten, untersuchten nunmehr niederländische Rheumatologen um Hendrika Bootsma, Groningen, den T-Zell-Kostimulationsmodulator in der monozentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ASAP-III bei Patienten mit frühem, aktiven PSS.

Am Medizinzentrum der Universität Groningen wurden zwischen den Jahren 2014 und 2018 (von 580 gescreenten) insgesamt 80 Patienten ≥18 Jahre mit PSS, die die AECG-Kriterien erfüllten, mit positiver Speicheldrüsen-Biospie, einer Zeit ab Diagnosestellung <7 Jahre und einem ESSDAI-Score ≥5 im Verhältnis 1:1 für 24 Wochen auf s.c. Abatacept 125 mg/Woche oder Placebo randomisiert – stratifiziert nach vorherigem DMARDGebrauch (dies war bei 45 % in der Abatacept- und 40 % in der Placebo-Gruppe der Fall).

Primärer Endpunkt war die Differenz zwischen den Therapiearmen im ESSDAI-Score in Woche 24. Dieser primäre Endpunkt wurde mit einer Differenz im ESSDAI von nur -1,3 (95% KI -4,1 bis 1,6) zwischen Abatacept und Placebo jedoch deutlich verfehlt. Im Gegensatz zur Krankheitsaktivität zeigten sich bei den Patient-Reported Outcomes im ESSPRIScore zumindest im Trend Vorteile für Abatacept im Hinblick auf das Erreichen einer klinisch signifikanten Reduktion der Symptomatik in Woche 24. Auch die Hyperaktivität der B-Zellen wurde deutlich gebremst.

Es kam weder zu Todesfällen noch therapieassoziierten schweren unerwünschten Ereignissen (UE). Bei 95 % der Patienten im Abatacept-Arm traten insgesamt 103 UE auf, darunter ein schweres UE und 46 Infektionen. Im PlaceboArm waren ebenfalls 95 % betroffen mit 87 UE, darunter vier schwere UE und 49 Infektionen.

Auf Basis dieser Studie kann Abatacept somit nicht generell zur Reduktion der Krankheitsaktivität bei PSS empfohlen werden. Dass bestimmte Subgruppen mit spezifischen PSS-Manifestationen und -Charakteristika dennoch von dem T-Zell-Kostimulationsmodulator profitieren können, ist allerdings nicht auszuschließen. m