SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Interdisziplinäre Empfehlungen zum sicheren Einsatz von Antimalariamitteln

Gerade beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) ist mit Hydroxychloroquin (HCQ) ein Antimalariamittel (AM) nicht aus der Therapie wegzudenken, doch auch in einigen anderen rheumatologischen Indikationen werden HCQ oder andere AM häufig verordnet. Zu beachten ist in diesem Kontext stets das Risiko von AM-assoziierten Retinopathien. Auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche gaben nunmehr Christoph Fiehn, Baden-Baden, und Kollegen der Kommission Pharmakotherapie der DGRh aktualisierte evidenzbasierte, interdisziplinäre Empfehlungen zum Sicherheitsmanagement der Therapie mit AM in der Rheumatologie heraus. einer möglichen AM-Retinopathie sind im aGF eine parafoveale Empfindlichkeitsabnahme und im OCT eine umschriebene Verdünnung der Photorezeptorschicht parafoveal und/oder fokale Unterbrechungen der Außensegmentstrukturlinie. Bei Niereninsuffizienz sollte bei einer GFR <30 ml/min. eine Dosisanpassung auf max. 3 mg/kg KG erfolgen. Die Bestimmung der Kreatinkinase (CK) und Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut ist als Screeninguntersuchung auf eine eventuelle Myopathie oder Kardiomyopathie geeignet und sollte vor Therapie und dann in ca. 3-monatlichen Abständen erfolgen. Der Einsatz von kardialen Biomarkern im Serum wie „brain natriuretic peptide“ (BNP) oder Troponin, ein EKG oder kardiale Bildgebung sollte je nach Situation erwogen werden.

Durch eine systematische Literaturrecherche in den Datenbanken Medline (PubMed) und Cochrane wurden 1.160 Arbeiten zur Sicherheit der Therapie mit AM in der Rheumatologie identifiziert. Ergänzend wurde eine Handsuche durchgeführt. Es wurden letztlich 67 von den Autoren als besonders relevant ten primär strengere Dosisvorgaben für HCQ,

eingeschätzte Publikationen genauer analysiert, die als Grundlage für die konsensbasierten Empfehlungen dienen.

In der Rheumatologie sollte eine AM-Therapie mit HCQ erfolgen, wobei eine Dosis von 5 mg/kg Kör pergewicht (KG)/Tag nicht überschritten werden sollte. In den ersten 6 Monaten der AM-Therapie (respektive vor deren Beginn) ist eine augenärztliche Basisuntersuchung empfohlen. Eine bereits vorbestehende Makulopathie, Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min .), Tamoxifen-Begleittherapie, Tagesdosen von >5 mg/kg HCQ oder Therapie mit Chloroquin (CQ) gehen mit einem erhöhten Risiko für eine AM-induzierte Retinopathie einher. Diese Patienten sollten daher von Beginn an jährlich augenärztliche Kontrollen erhalten, während dies bei Patienten ohne Risikofaktoren erst ab 5 Jahren Einnahmedauer empfohlen wird.

Die ophthalmologische Untersuchung sollte mindestens je eine geeignete subjektive und objektive Methode nutzen, in der Regel sind dies das automatisierte Gesichtsfeld (aGF) und die optische Kohärenztomografie (OCT). Als objektive Methooder die Fundus-Autofluoreszenz (FAF) geeignet. Anzeichen

Die Einnahme von HCQ ist in Schwangerschaft und Stillzeit nach gegenwärtigem Wissen sicher und bei Patientinnen mit SLE protektiv für Mutter und Kind. m

Die aktualisierten deutschen Empfehlungen zur AM-Therapie in der Rheumatologie beinhalden sind auch die multifokale Elektroretinografie (mf-ERG)

eine Risikostratifizierung im Monitoring sowie definierte augenärztliche Untersuchungsmethoden zur Erkennung einer eventuellen Retinopathie. Im Wesentlichen entsprechen sie jenen der US-amerikanischen und britischen ophthalmologischen Fachgesellschaften. Die darauf aufbauenden Therapieinformationsblätter der Arbeitsgemeinschaft der regionalen, kooperativen Rheumazentren (AGRZ) in der DGRh sind bereits seit Dezember 2019 auf der DGRh-Webseite abrufbar. Diese enthalten auch eine Tabelle, welche die genaue Dosierung der HCQ 200 mg-Tabletten erleichtert.

KOMPAKT

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Metformin eine Option mit vielen Fragezeichen

Das bei Typ-2-Diabetes eingesetzte Standardmedikament Metformin wird derzeit bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen neu erprobt – bekannt sind Effekte auf Th1/Th17-, Plasma- und dendritische Zellen sowie Neutrophile. Da der Immunmetabolismus eine wichtige Rolle in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) spielt und das Antidiabetikum in einer Proof-of-concept-Studie durchaus ermutigende Ergebnisse lieferte, führten chinesische Rheumatologen um Fangfang Sun, Shanghai, nun eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Effektivität und Sicherheit von Metformin bei chinesischen SLE-Patienten ohne Typ-2-Diabetes durch. Konklusive Ergebnisse bot diese leider nicht.

Eingeschlossen wurden zwischen Mai 2016 und Dezember 2017 insgesamt 140 Nicht-Typ-2-Diabetiker mit niedrig bis moderat aktivem SLE, definiert als SELENA-SLEDAI-Score ≤6, keinem BILAG A- und maximal einem BILAG B-Score beim Screening, mindestens einem Lupus-Flare und einer Therapie mit Prednison (≥20 mg/Tag) in den 12 Vormonaten. Die Teilnehmer wurden für 12 Monate im Verhältnis 1:1 zusätzlich zu ihrer Standardtherapie auf Metformin (250 mg/Tablette mit einer Zieldosis von 3x 0,5 g/Tag) oder Placebo randomisiert. Als primärer Endpunkt fungierte der SELENA-SLEDAI Flare Index (SFI) in Monat 12. Zum Ende des 12-monatigen Follow-up war kein signifikanter Unterschied im Hinblick auf die Inzidenz von Lupus-Flares im SFI zwischen Metformin und Placebo (21 vs. 34 %, relatives Risiko, RR 0,68; p=0,078) erkennbar, jedoch ein positiver Trend. In der MetforminGruppe kam es häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen (4 vs. 1 %) die zum Therapieabbruch führten und signifikant öfter zu unerwünschten Ereignissen (39 vs. 15 %; p=0,0015), während sich die Inzidenz nicht-Flare-assoziierter schwerer UE mit 1 vs. 4 % (p=0,35) nicht unterschied. Die Häufigkeit von Infektionen war unter Metformin signifikant geringer als im Placebo-Arm (25 vs. 44 %; p=0,022). Bei Patienten mit nur gering aktivem SLE, aber dem Risiko von Schüben, wäre Metformin aufgrund seines geringen Preises eine attraktive Option als Addon zur Standardtherapie. Der Nachweis einer Überlegenheit wurde in der Studie auch aufgrund fehlender statistischer Power verfehlt, eine genauere Bewertung von dessen Potenzial bei SLE ist daher schwierig. Das Sicherheitsprofil war recht vorteilhaft, größere Studien zu dem Antidiabetikum wären wünschenswert, sind aber wohl eher nicht zu erwarten. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2020; 2(4): e210-e216

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN Positive Top-line-Resultate aus der ADVOCATE-Studie

Um die Wartezeit bis zur Veröffentlichung zu verkürzen, sei kurz auf die Ende 2019 vorab verkündeten Ergebnisse der bei ANCAassoziierter Vaskulitis (AAV) heiß erwarteten randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie ADVOCATE eingegangen. Der angestrebte Nachweis, dass bei einer mindestens gleichwertigen Effektivität in der Remissionsinduktion der orale Komplement C5a-Rezeptorinhibitor Avacopan die Steroidtherapie ersetzen kann, ist überzeugend gelungen.

In die Phase-III-Studie ADVOCATE waren 331 Patienten mit akuter AAV eingeschlossen und auf Avacopan oder Prednison randomisiert worden. Zusätzlich erhielten die Teilnehmer zur Remissionsinduktion Rituximab oder Cyclophosphamid, gefolgt von Azathioprin.

Es wurden beide primären Endpunkte der Studie erreicht: eine Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52 gemäß einem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) =0 und keine Glukokortikoid (GK)-Therapie für mindestens die vorherigen 4 Wochen. Der Verlautbarung zufolge erreichten 72,3 vs. 71,0 % der AAV-Patienten eine Remission unter Avacopan vs. Prednison (als Standardtherapie). Bis Woche 52 wurde dieses klinische BVAS-Ansprechen bei 65,7 vs. 54,9 % der Teilnehmer aufrechterhalten.

Jenseits einer effektiven Verbesserung der Remissionsrate konnten darüber hinaus in den sekundären Endpunkten auch signifikante Vorteile bei der Nierenfunktion und Lebensqualität unter Avacopan im Vergleich zur Steroidtherapie nachgewiesen werden. Zugleich fiel der Glukokortikoid (GK)-Toxizitäts-Index unter Avacopan signifikant geringer aus. Das Sicherheitsprofil war akzeptabel, mit 42 vs. 45 % kam es unter Avacopan im Vergleich etwas seltener zu schweren unerwünschten Ereignissen inklusive schwerer Infektionen. Auf die vollständigen Studiendaten kann man bereits gespannt sein. m