SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Iberdomid als neuer Hoffnungsträger?

Zu den interessanten Neuentwicklungen in der Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) zählt der auch beim refraktären multiplen Myelom geprüfte, orale, hoch affine Cereblon-E3-Ligase-Modulator Iberdomid, der die Ubiquitinierung und proteasomale Degradation von Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3), zwei mit dem genetischen SLE-Risiko verbundene Transkriptionsfaktoren, fördert. In direkter Folge veröffentlichten zunächst Richard A. Furie, New York (USA), und Kollegen Ergebnisse einer Phase-IIa-Dosisfindungsstudie zu diesem neuen Immunmodulator und danach Joan Merrill, Oklahoma City (USA), und Kollegen die zumindest partiell positiven Daten einer internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie.

In der zunächst veröffentlichten 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Dosiseskalationsstudie mit 42 Patienten mit aktivem SLE wurden Iberdomid-Dosierungen von 0,3 mg alle 2 Tage oder täglich, alternierend 0,3 und 0,6 mg/Tag und 0,6 mg/Tag getestet. Es wurde eine akzeptable Sicherheit mit meist milden unerwünschten Ereignissen (UE) nachgewiesen und eine Wirksamkeit aller Dosierungen in Bezug auf das globale Arzturteil (PGA) und das Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI)-Ansprechen. (1)

Mit hoher Dosis signifikante Vorteile im SRI-4-Ansprechen

In der nachfolgenden Phase-IIb-Studie wurden 288 Patienten ≥18 Jahre mit Autoantikörper-positivem SLE und einem SLEDAI 2K-Score ≥6 (im Mittel 9,6) im Verhältnis 2:2:1:2 für 24 Wochen zusätzlich zu einer Standardtherapie auf orales Iberdomid in Dosierungen von 1x 0,45, 0,3 bzw. 0,15 mg/Tag oder Placebo randomisiert. In Woche 24 wurden die Placebo-Patienten auf Iberdomid 0,3 und 0,45 mg re-randomisiert. Es erfolgte eine Stratifizierung nach dem SLEDAI-2K (≥10/<10) und der Prednison-Dosis (≥10/<10 mg/Tag; max. 20 mg/Tag). Ein Steroidtapering war erlaubt von Woche 8-16. Die Gesamtstudiendauer betrug 52 Wochen, primärer Endpunkt war das SRI-4-Ansprechen in Woche 24.

Der primäre SRI-4-Endpunkt in Woche 24 wurde mit Iberdomid 0,45 mg gegenüber Placebo signifikant erreicht (54 vs. 35 %; p=0,01), nur im Trend besser war die SRI-4-Response auf 0,3 und 0,15 mg Iberdomid mit 50 bzw. 48 % (Abb.). Die meisten sekundären Endpunkte (Einzelkomponenten des SRI4)wurden verfehlt mit Ausnahme einer SLEDAI 2K-Reduktion ≥4 Punkte (mit der höchsten Dosierung 56 vs. 36 %). Patienten mit einem SLEDAI-2K ≥10 zu Baseline erreichten unter Iberdomid 0,45 mg/Tag häufiger ein SRI-4-Ansprechen in Woche 24 (66 vs. 39 %). In der Subgruppe mit hohem Aiolos bzw. Typ-1 Interferon (IFN) betrug es 64 vs. 33 % bzw. 60 vs. 33 %. In Woche 24 war Iberdomid 0,45 mg/Tag auch im Hautansprechen (CLASI 50) bei Patienten mit subakutem (92 vs. 53 %) und chronischem kutanen LE (62 vs. 28 %) überlegen, nicht aber in der Gesamtpopulation.

Die Rate von therapieassoziierten UE war versus Placebo erhöht (40 % unter 0,45 mg/Tag vs. 29 %), immerhin 10 % der Teilnehmer brachen die Studie unter der hohen IberdomidDosierung vorzeitig ab. Am häufigsten waren Harn- und Atemweginfektionen (16 % unter 0,45 mg/Tag vs. 4 %), auch Neutropenie und Leukopenie traten deutlich öfter auf. Damit zeigte Iberdomid 0,45 mg eine vor allem in Subgruppen (hohes Aiolos bzw. Typ-1 IFN) gute Wirksamkeit bei aber nicht ganz einfachem Sicherheitsprofil. (2)

Eine Weiterentwicklung von Iberdomid in Phase-III erscheint durchaus fraglich – zumal seitens des Herstellers eine Priorisierung auf die onkologische Indikation nicht unwahrscheinlich ist, erläuterte Karen Costenbader, Boston (USA), in einem begleitenden Editorial. (3) Somit sollte man angesichts des nicht ganz überzeugenden Nutzen/Risiko-Profils die Hoffnungen nicht zu hoch stecken, trotz der Hinweise auf ein gutes Ansprechen in bestimmten Subgruppen. m

60

Patienten mit SRI-4-Ansprechen (%) 50

40

30

20

10 Iberdomid 0,45 mg/Tag (n=81) Iberdomid 0,15 mg/Tag (n=42) Iberdomid 0,30 mg/Tag (n=82) Placebo (n=83)

*p=0,011 vs. Placebo

0

0 4 8 12 16 20 24 Woche

Quellen:

1 Lupus Sci Med 2022; 9(1): e000581 2 N Engl J Med 2022; 386(11): 1034-1045 3 N Engl J Med 2022; 386(11): 1085-1086

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Obinutuzumab als mögliche Alternative zu Rituximab

Mit einem sekundären Wirkversagen mit Infusionsreaktionen und Bildung von Anti-Drug-Antikörpern ist bei fast 15 % der wiederholt mit Rituximab behandelten Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) zu rechnen. Britische Rheumatologen um Edward M. Vital, Leeds, untersuchten als naheliegende Option in dieser Situation die Effektivität und Sicherheit des humanisierten, Typ-2 Anti-CD20-Antikörpers Obinutuzumab, der bei hämatologischen Tumoren bereits zugelassen ist und auch mit gutem Erfolg in der Phase-II-Studie NOBILITY bei Lupusnephritis geprüft wurde.

In die Studie wurden 9 SLE-Patienten aus britischen BILAG-Zentren eingeschlossen, die nach sekundärem Wirkversagen von Rituximab auf Obinutuzumab in Kombination mit oralen Immunsuppressiva eingestellt wurden. Erfasst wurden die Krankheitsaktivität gemäß BILAG-2004 und SLEDAI-2K sowie die Serologie vor und 6 Monate nach Obinutuzumab 2x 1.000 mg-Infusionen begleitet von Methylprednisolon 100mg.

Im Ergebnis zeigte sich 6 Monate nach Obinutuzumab eine jeweils signifikante Reduktion im medianen SLEDAI-2K von 12 auf 6 (p=0,014) und im gesamten BILAG-2004-Score von 21 auf 2 (p=0,009). Auch im Hinblick auf den Komplementfaktor C3 und die Anti-dsDNA-Titer war eine signifikante Verbesserung ersichtlich (jeweils p=0,04), während bezüglich des C4-Spiegels nur ein positiver Trend gesehen wurde. Von den 8 der 9 Patienten, die begleitend orales Prednisolon zu Baseline erhielten (alle >10 mg/Tag), konnte bei 5 die Steroiddosis in Monat 6 reduziert werden. 4 von 9 Patienten waren auf Prednisolon 5mg/Tag und in einem Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) nach der Obinutuzumab-Therapie. Bei 6 der Patienten konnte eine vollständige Depletion der peripheren B-Zellen nachgewiesen werden. Nur ein Patient sprach überhaupt nicht an und bedurfte eines Escapes mit Cyclophosphamid. Der Anti-CD20-Antikörper der 2. Generation, Obinutuzumab, scheint bei Patienten mit renalem und nicht-renalem SLE eine effektive und auch steroidsparende Therapieoption nach sekundärem Wirkverlust von Rituximab zu sein.

Bei Patienten mit schwerem SLE bleiben nur wenige Behandlungsmöglichkeiten übrig, sodass bei zuvor gegebenem Ansprechen auf eine B-Zell-Depletion ein Wechsel auf Obinutuzumab der im Grunde logische Ansatz ist. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac150

Offene Fragen zu Therapiepause von Belimumab

Bei SLE-Patienten ist es das erklärte Ziel, die Krankheitsaktivität zu minimieren und Schübe – vor allem schwere – zu reduzieren. Beides lässt sich mit dem B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS)-Inhibitor Belimumab gut adressieren, unklar ist jedoch, ob im Zustand einer anhaltend stabilen Krankheitskontrolle eine Therapiepause möglich ist. Diese Frage versuchten Saima Muzzafar, Hertfordshire (Großbritannien), und Kollegen in einer internationalen open label, nicht randomisierten 52-Wochen-Studie mit dem Entzug von Belimumab für 24 Wochen und nachfolgendem „Neustart“ zu klären.

In die multizentrische Studie eingeschlossen wurden SLE-Patienten mit stabiler niedriger Krankheitsaktivität, wobei jene unter Belimumab 10 mg/kg i.v. plus Standardtherapie entweder Belimumab für 24 Wochen absetzten und dann erneut Belimumab 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (q4w) für 28 Wochen erhielten oder für 52 Wochen auf Belimumab blieben. Primärer Endpunkt war die mediane Zeit bis zum ersten SELENA-SLEDAI Flare Index (SFI)-Schub. Sekundäre und andere Endpunkte waren die Schubrate, Zeit bis zu einem schweren Schub, Zeit bis zu einem renalen Schub und ein Rebound (mit SELENA-SLEDAI-Score über den Ausgangswert erhöht). Zusätzlich wurden Daten zum Rebound-Phänomen bei Patienten erhoben, die Belimumab permanent abgesetzt haben.

Der primäre Endpunkt war in den Gruppen mit pausierter (n=12) und fortgesetzter Belimumab-Therapie (n=29) nicht auswertbar, da weniger als die Hälfte der Patienten einen Schub hatten. Die nicht adjustierten Schubraten pro Patientenjahr betrugen 1,0 während der Therapiepause bzw. 0,3 während des Neustarts (kombiniert 0,6) und ebenfalls 0,6 bei fortgeführter Therapie. Es gab keine schweren oder renalen Schübe. Zu einem Rebound kam es bei 0 Patienten in der Therapiepausen-Gruppe, 2 bei Fortsetzung der Therapie (6,9 %) und 2 mit permanent gestoppter BelimumabTherapie (5,1 %).

Für genauere Aussagen war die Studie zu klein, eine temporäre Therapiepause scheint bei niedriger SLE-Aktivität ohne Risiko für schwere Schübe und einen Rebound möglich zu sein. m

ANTIPHOSPHOSPHOLIPIDSYNDROM Auch seltenere Manifestationen wirken sich auf Prognose aus

Noch immer sind die „Sydney“-Klassifikationskriterien für das Antiphosphospholipidsyndrom (APS) gültig. Französische Experten um Arsène Mekinian, Paris, befassten sich bei Patienten mit primärem APS (pAPS) in einer multizentrische, retrospektiven Studie mit Prävalenz, Charakteristik und Prognose von seltenen, im Kriterienkatalog nicht erfassten Manifestationen.

Zwischen 2012 und 2019 wurden 179 Patienten (median 52,5 Jahre alt, 62,6 % Frauen) mit Diagnose eines pAPS gemäß den Sydney-Kriterien eingeschlossen und mittels Kaplan-Meier und adjustierten Cox-proportionalen HazardModellen die Inzidenz von Rezidiven bei pAPS-Patienten mit oder ohne nicht in den Kriterien erfassten Manifestationen verglichen.

Solche Nicht-Kriterien-Manifestationen (≥ 1) wurden im Verlauf des Follow-up bei 24 % der Patienten nachgewiesen. Dabei handelte es sich um AutoimmunZytopenien (39,5 %), Libman-SacksEndokarditis (11,6 %), APS-Nephropathie (9,3 %), Livedo reticularis (18,6 %) und neurologische Manifestationen (27,9 %). Im Vergleich zu den 136 pAPS-Patienten ohne Nicht-Kriterien-Manifestationen hatten jene mit einer solchen signifikant häufiger eine arterielle Thrombose (55,8 vs. 35,3 %; p=0,027) und Präeklampsie (14,3 vs. 3,1 %; p=0,02). Auch die Prävalenz einer Triple-Positivität war bei Patienten mit Nicht-Kriterien-Manifestationen signifikant höher (47,6 vs. 19,8 %; p=0,001). Überdies benötigten sie häufiger zusätzliche Therapien in Kombination mit Vitamin K-Antagonisten und/ oder Plättchenhemmern. Im Trend kam es (bei aber sehr geringer Fallzahl) häufiger zu einem katastrophalen APS (5,1 vs. 0 %; p=0,074). In einer bivariaten Analyse wurde bei pAPS mit Nicht-KriterienManifestationen eine signifikant höhere Rezidivrate verzeichnet (58,8 vs. 33,7 %; p=0,018), in Kaplan-Meier-Überlebensanalysen unterschied sich die Hazard Ratio für ein Rezidiv jedoch nicht signifikant (HR 1,34; p=0,40).

Das Vorliegen solcher seltener, nicht in den Sydney-Kriterien enthaltenen Manifestationen sollte bei Patienten mit pAPS mit ins Kalkül gezogen werden, da sie mit speziellen Labor- bzw. klinischen Profilen assoziiert sind und mit einem höheren Rezidivrisiko und Bedarf an zusätzlichen Therapien einhergehen. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 33

JUVENILE DERMATOMYOSITIS Konventionelle First-line-Therapie oft nicht ausreichend

Bei Patienten mit juveniler Dermatomyositis (JDM) wird zu Beginn meistens eine konventionelle Therapie bestehend aus Methotrexat (MTX) und Glukokortikoiden (GK) eingeleitet. Deren Effektivität und Sicherheit evaluierten Brigitte Bader-Meunier, Paris (Frankreich), retrospektiv in einer monozentrischen Kohorte mit neu diagnostizierten JDM-Patienten jedweden Schweregrads.

In die Studie wurden zwischen 2012 und 2020 neu diagnostizierte, initial mit GK und MTX behandelte JDM-Patienten eingeschlossen. Die Anteile von Patienten mit einer klinisch inaktiven Erkrankung (CID) innerhalb von 6 Monaten wurden sowohl gemäß den PRINTO-Kriterien (Inaktivität der muskulären Beteiligung) als auch dem Disease Acitivity Score (Inaktivität der Hautbeteiligung) erfasst und Responder und Non-Responder in univariaten Analysen miteinander verglichen. Von den insgesamt 45 Patienten wiesen 30 (67 %) eine schwere JDM auf. nehmer eine komplette CID, Muskel-CID und Haut-CID. Die Abwesenheit Myositis-spezifischer- (MSA) oder Myositisassoziierter Autoantikörper (MAA) zum Zeitpunkt der Diagnosestellung war mit einem besseren Gesamt-, kutanen und muskulären Ansprechen auf die Therapie verglichen zu einem Antikörperpositiven Status assoziiert (p<0,01). Die Notwendigkeit der Behandlung auf einer Intensivstation (p=0,029) und kutane Ulzerationen (p=0,018) waren mit einem schlechteren Ansprechen der muskulären Beteiligung verknüpft. Aufgrund von Unverträglichkeiten wurde MTX in 13 % der Fälle vor Monat 6 gestoppt. Die Autoren folgern aus ihren Ergebnissen, dass eine konventionelle First-line-Therapie mit MTX in einer großen Subgruppe von JDM-Patienten nicht effektiv war, insbesondere bei jenen mit MSA-positiver JDM sowie von Beginn an schwerer JDM.

Größere multizentrische Kohorten werden jetzt benötigt, um diese Daten zu bestätigen und nach neuen prädiktiven Biomarkern für ein Ansprechen auf MTX zu fahnden, um JDM-Patienten so früh wie möglich mit besser wirksamen, zielgerichteten Therapien zu behandeln. m

DERMATOMYOSITIS UND POLYMYOSITIS Prädiktive Faktoren für ein gutes Therapieansprechen

Bei neu mit idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIM) wie etwa Dermato- und Polymyositis (PM/DM) diagnostizierten Patienten fehlte es bislang an prädiktiven Faktoren für ein Therapieansprechen nach 12 Monaten. In einer Querschnittstudie fahndeten nun schwedische Experten um Fabricio Espinosa-Ortega, Stockholm, nach entsprechenden Biomarkern mit einem besonderen Fokus auf Myositis-assoziierte Autoantikörper.

Auf Basis einer elektronischen Datenbank wurde nach Prädiktoren für das Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie bei IIM-Patienten gesucht. Untersucht wurde bei 156 IIM-Patienten die Assoziation zwischen Autoantikörperdefinierten Gruppen (71 % seropositiv, 45 % mit DM, 55 % mit PM; 25 % zusätzlich mit Antisynthetase-Syndrom; mediane Zeit zwischen Symptombeginn und Diagnose 3 Monate) und einer Verbesserung der ACR/EULAR-Ansprechkriterien 2016. Zu Baseline erhielten 90 % eine Glukokortikoid (GK)-Therapie und im 1-Jahres-Verlauf 78 % auch ein Immunsuppressivum. Nach 12 Monaten betrug die mediane Verbesserung im Total Improvement Score (TIS) 27,5, was auf einer Skala von 0-100 ein minimales Ansprechen (20-39) anzeigt. Es waren keine Unterschiede im TIS in den Autoantikörper-definierten Subgruppen auszumachen. 62 % der Patienten (n=96) erreichten ein minimales Ansprechen, 38 % (n=60) ein moderates (40-59) und 19 % (n=30) ein hohes (≥60). DM-spezifische Autoantikörper waren gegenüber der seronegativen Gruppe als Referenz mit einem moderaten Ansprechen assoziiert (TIS: 48 vs. 21; Odds ratio, OR 4,12; 95% KI 1,2-16,5). Mit einem kaum messbaren Ansprechen von nur 7,5 Punkten im TIS war das Vorliegen von mit einer nekrotisierenden Myositis assoziierten Antikörpern verbunden. Signifikante Prädiktoren (p<0,05) für ein Ansprechen waren neben den DM-Autoantikörpern (unabhängig vom Serostatus) Dysphagie (OR 3,20 für ein gutes Ansprechen), eine kürzere Zeit von Symptombeginn bis zur Diagnose (OR 0,86 für ein gutes Ansprechen) und höhere GK-Dosis (OR 1,04 pro 1 mg/Tag mehr) in den 12 Monaten ab dem Index-Datum. Keinen Einfluss hatten die ESR, Cyclophosphamid und ein Anti-Synthetase-Syndrom.

Genaue Aussagen erlaubt die Analyse aufgrund zu vieler Limitationen nicht, einige interessante Anhaltspunkte enthält sie jedoch. m

Quelle: Arthritis Care Res 2022; 74(3): 468-477

AMYOPATHISCHE DERMATOMYOSITIS MIT LUNGENBETEILIGUNG Nur wenig Evidenz zu therapeutischem Management

Eine Anti-Melanom-Differenzierungsantigen 5 (MDA5)-positive klinisch amyopathische Dermatomyositis (CADM) ist recht häufig mit einer rasch-progredienten interstitiellen Lungenerkrankung (RP-ILD) und hohen Mortalitätsraten assoziiert. Bislang gibt es nur limitierte Daten zu dieser oft tödlichen Konstellation. Eine US-amerikanisch-zypriotische Arbeitsgruppe um Konstatinos Parperis, Nikosia/Phoenix, sammelte und bewertete in einem systematischen Review die gegenwärtige Evidenz für verfügbare Therapieoptionen bei Patienten mit MDA5+ CADM/DM-ILD.

Das systematische Review basierte auf einer Literatursuche nach einschlägigen Begriffen in Online-Datenbanken bis April 2021. Eingeschlossen wurden Arbeiten zum Einsatz von Therapien an ≥10 Patienten mit MDA5+ CADM/DM-ILD, narrative und systematische Reviews sowie Metaanalysen blieben außen vor. 15 die Kriterien erfüllende Studien mit 399 Patienten wurden ausgewählt, darunter eine offene randomisiert-kontrollierte Studie (RCT), 3 prospektive Kohortenstudien gematcht gegen historische Kontrollen, 10 retrospektive Kohortenstudien und eine retrospektive Fallserie.

Im Ergebnis scheint die Kombination aus hochdosierten GK und Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) und/oder Cyclophosphamid, früh im Krankheitsverlauf angewendet, die höchsten Überlebensraten bei MDA5+ CADM-Patienten mit RP-ILD zu ermöglichen. Bei refraktären Patienten kann zusätzlich eine Plasmapherese erwogen werden, ebenso könnten Tofacitinib und auch Rituximab das therapeutische Armamentarium erweitern. Angesichts des Risikos einer rasch abfallenden Lungenfunktion und hohen Sterblichkeit kommt der möglichst frühen Diagnosestellung und Einleitung einer aggressiven immunsuppressiven Kombinationstherapie in dieser Subgruppe eine enorme Bedeutung zu. Nur wenn dies gegeben ist, besteht die Ausschicht einer Verbesserung der Morbidität und Mortalität. m

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM Bei Ansprechen auf Abatacept ist mitunter Geduld gefragt

Bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (PSS) gestaltet sich die Suche nach effektiven zielgerichteten Therapien weiterhin schwierig. Auch die Studienlage zu dem T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept ist unübersichtlich, kürzlich zeigte sich aber in einer Studie ein bei längerer Anwendung über 52 Wochen besseres Ansprechen darauf. In der Open-label-Extension (OLE) der ASAP-III-Studie, über die Hendrika Bootsma, Groningen (Niederlande), und Kollegen berichten, stieg das Ansprechen auf Abatacept gleichfalls nach 24 Woche noch weiter an.

Die monozentrische ASAP-III-Studie mit PSS-Patienten (die AECG-Kriterien erfüllend, positive Speicheldrüsenbiopsie, Krankheitsdauer ≤7 Jahre, ESSDAI ≥5) bestand aus zwei Phasen, einer 1:1 randomisierten, doppelblinden, placebkonkontrollierten von Baseline bis Woche 24, gefolgt von einer OLE von Woche 24-48, in der alle 40 Studienteilnehmer Abatacept erhielten.

In der aktuellen Veröffentlichung wurden jetzt die Langzeiteffekte von Abatacept auf klinische, glanduläre und LaborOutcomes sowie PROs von Baseline bis Woche 48 berichtet. Zusätzlich wurde das Composite of Relevant Endpoints in Sjögren's Syndrome (CRESS)-Ansprechen (Response in ≥3 von 5 Items) analysiert.

Bei den durchgängig bis Woche 48 mit Abatacept behandelten Patienten verbesserte sich der mediane EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) von zu Beginn 14,0 auf 4,0 in Woche 48 (p<0,001), immerhin 50 % der Patienten erreichten zu diesem Zeitpunkt eine niedrige Krankheitsaktivität (ESSDAI <5). Der mediane EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) verbesserte sich von Baseline bis Woche 48 ebenfalls signifikant von 7,0 auf 5,0 (p<0,001). Signifikante Verbesserungen wurden auch in puncto Augentrockenheit und bei Laborparametern dokumentiert. Ein CRESSAnsprechen in Woche 48 erreichten 73 % der mit Abatacept behandelten Teilnehmer. Von Woche 24 bis 48 zeigte sich somit ein additiver Effekt von Abatacept zu den bis Woche 24 erreichten (bis dahin mäßigen) Verbesserungen.

Insgesamt scheint sich bei einem doch größeren Anteil von PSS-Patienten im Hinblick auf das Ansprechen auf Abatacept auch den Ergebnissen dieser OLE zufolge eine gewisse Geduld bezahlt zu machen. m

Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 53: 151955

Bei Tumorverdacht kann eine Stanzbiopsie hilfreich sein

Eine Vergrößerung der großen Speicheldrüsen ist ein Hauptrisikofaktor für B-Zell-Lymphome bei Patienten mit PSS. Normalerweise wird bei entsprechendem Verdacht eine chirurgische Biopsie empfohlen, die aber schwierig und mit Komplikationen verbunden ist. Eine Ultraschall-gesteuerte Stanzbiopsie wäre eine neue, durchaus interessante Alternative in solchen Verdachtsfällen. Deren Sicherheit, Akzeptanz seitens der Patienten und diagnostische Genauigkeit untersuchten italienische Experten um Salvatore De Vita, Udine.

Zwischen 2019 und 2021 wurden insgesamt 30 Patienten mit klinischer PSS-Diagnose und Indikation für eine Speicheldrüsenbiopsie konsekutiv einer Ultraschall (US)-gesteuerten Stanzbiopsie unterzogen und klinisch 1, 2 und 12 Wochen nach der Prozedur evaluiert.

Die Patienten wurden gebeten, einen Fragebogen zu postprozeduralen Komplikationen sowie auch periprozeduralen Schmerzen (VAS) auszufüllen. Auftretende Komplikationen wurden als transient (<12 Wochen) oder persistierend (≥12 Wochen) kategorisiert. Eine US-gesteuerte Stanzbiopsie wurde an 30 Speicheldrüsen (22 Ohr- und 8 Unterkieferspeicheldrüsen) durchgeführt. Die Prozedur wurde gut vertragen. Transiente Komplikationen wie Hämatome und Schwellungen traten bei 43 % der Patienten auf, der mittlere periprozedurale Schmerz war gering. Während der Follow-up-Phase wurden keine persistierenden Komplikationen dokumentiert.

Die US-gesteuerte Stanzbiopsie ist ein neuartiger Ansatz zum Management von PSS-Patienten mit vergrößerten Speicheldrüsen. Die Prozedur zeichnete sich durch eine laut den Autoren bemerkenswerte Patientensicherheit und -verträglichkeit aus und erlaubte eine adäquate glanduläre Probenentnahme und definitive Diagnose bei nahezu allen in der Studie untersuchten Patienten (93,3 %) –und dies ohne jedwede Langzeitkomplikationen.

Eine genauere Lektüre der Arbeit ist empfehlenswert, zumal das Verfahren in Zukunft auch jenseits der Tumordiagnostik beim PSS Anwendung finden könnte. m

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

POLYMYALGIA RHEUMATICA Tocilizumab: Oft steroidfreie Remission möglich

Die Polymyalgia rheumatica (PMR) ist mit Glukokortikoiden (GK) gut behandelbar, doch werden steroidsparende Therapien benötigt. Gute Ergebnisse lieferte die von Daniel Aletaha, Wien (Österreich), und Kollegen veröffentlichte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie PMR-SPARE zu dem Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab.

In der multizentrischen PMR-SPARE-Studie wurden 36 Patienten mit de-novo PMR auf Basis eines Prednison-Taperings (von initial 20 mg auf 0 in 11 Wochen) im Verhältnis 1:1 für 16 Wochen auf 1x wöchentlich s.c. Tocilizumab 162 mg (n=19) oder Placebo (n=17) randomisiert mit zusätzlichem 8-wöchigen Follow-up. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten in einer steroidfreien Remission in Woche 16, wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Rezidiv und die kumulative GKDosis in Woche 16 und 24. Den primären Endpunkt einer GKfreien Remission in Woche 16 erreichten 63,2 % der Patienten unter Tocilizumab gegenüber 11,8 % unter Placebo (Odds ratio, OR 12,9, 95% KI 2,2-73,6; p=0,002). Ein signifikanter Vorteil war bereits in Woche 12 und anhaltend bis Woche 24 ersichtlich (je 57,9 vs. 17,6 %). Auch bezüglich der mittleren Zeit bis zum ersten Rezidiv (130 vs. 82 Tage; p=0,007) und der medianen kumulativen GK-Dosis in Woche 16 und 24 (727 vs. 935 mg bzw. 781 vs. 1.290 mg; p=0,003) zeigte sich Tocilizumab signifikant überlegen. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 5 Patienten im Placeboarm und einem in der Tocilizumab-Gruppe verzeichnet. Obgleich es die geringe Teilnehmerzahl zu berücksichtigen gilt, sind die Ergebnisse dieser ersten kontrollierten Studie zu Tocilizumab bei PMR doch sehr positiv. Zumindest bei Patienten mit neu diagnostizierter PMR zeigte sich bei raschem GKTapering signifikant häufiger eine GK-freie Remission, längere Zeit bis zum Rezidiv und niedrigere kumulative GK-Dosis. Eine größere und längere Studie wäre wünschenswert. m

Patienten mit Prednison-freier Remission (%) 70

60

50

40

30

20

10

0 57,9 Tocilizumab Placebo

63,2

57,9

17,6

12 11,8

16 Wochen 17,6

24

Abb.: PMR-SPARE-Studie: Steroidfreie Remission unter Tocilizumab und Placebo nach 12, 16 und 24 Wochen Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221126

Frühe Biomarker für Riesenzellarteriitis identifiziert

Aufgrund unspezifischer Symptome ist es nicht einfach, eine Riesenzellarteriitis (RZA) bei Patienten mit der häufigeren PMR zu diagnostizieren. Auch Akute-Phase-Reaktanten (CRP, ESR) helfen nicht bei der Diskriminierung zwischen RZA- und PMR- oder (infektiösen) „Mimikry“-Patienten. Daher fahndeten Yannick van Sleen, Groningen (Niederlande), und Philip Therkildsen, Aarhus (Dänemark), sowie Kollegen in zwei internationalen Kohorten nach die Entzündung der Gefäßwand reflektierenden Biomarkern für die akkurate Diagnosestellung einer RZA.

In die Studie eingeschlossen wurden therapienaive RZA-Patienten der Aarhus AGP-Kohorte (n=52) und Groningen GPS-Kohorte (n=48). Die Serum/Plasma-Spiegel von 12 Biomarkern (ELISA, Luminex) und Symptome wurden verglichen mit sich phänotypisch als isolierte PMR präsentierenden Patienten, infektiösen Mimikry-Patienten und mit gesunden Kontrollen. In beiden Kohorten identifizierten ein Gewichtsverlust, erhöhte ESR und höhere Angiopoietin-2/-1-Ratios, aber niedrigere Matrix-Metalloproteinase (MMP)-3-Spiegel PMR-Patienten mit begleitender RZA. Ferner bestätigte sich, dass erhöhte Thrombozytenzahlen charakteristisch für RZA, aber nicht Mimikry-Kontrollen waren, und dass niedrige MMP-3- und Proteinase 3 (PR3)-Spiegel bei der Diskriminierung zwischen RZA und Infektionen hilfreich sein können.

Die Studie, die zwei unabhängige Kohorten umfasste, zeigt das Potenzial von einem hohen Angiopoietin-2/-1-Verhältnis und niedrigen MMP-3-Spiegel für die Identifizierung einer RZA bei PMR-Patienten. Daher könnte ein auf diese beiden Biomarker erweitertes Screening (in kommerziell erhältlichen Assays möglich) von Patienten mit PMR-Symptomatik durchaus sinnvoll sein und vor allem bei verdächtigen RZA-Symptomen wie einem Gewichtsverlust ein weiteres diagnostisches Work-up (Ultraschall-Bildgebung, ggf. Biopsie) auslösen. m