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TYP-1-INTERFERONOPATHIEN
AUTOINFLAMMATORISCHE TYP-1-INTERFERONOPATHIEN
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Bei der chronischen atypischen neutrophilen Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur/dem Proteasom-assoziierten autoinflammatorischen Syndrom (CANDLE/PRAAS), STING-assoziierten Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) and dem Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) handelt es sich um sehr seltene autoinflammatorische Typ-1-Interferonopathien. Mit zunehmendem Wissen über genetische Ursachen und zielgerichtete Therapien formulierte eine gemeinsame und interdisziplinäre Task Force von EULAR und ACR um Raphaela Goldbach-Mansky, Bethesda (USA), „Points to Consider“ (PtCs) zur Verbesserung von Diagnose, Therapie und Langzeitmanagement dieser klinisch komplexen Erkrankungen.
Die Rheumatologen, Neurologen, Immunologen und Genetiker umfassende Task Force generierte basierend auf einem systematischen Literaturreview und einer Delphi-gestützten Konsensbildung vier übergreifende Prinzipien („overarching principles“) und 17 spezifische PtCs für Diagnostik, Therapie und Verlaufsbeobachtung von Patienten mit CANDLE/PRAAS, SAVI und AGS – dem gegenwärtigen State-of-the-Art entsprechend. In den Grundsätzen wird festgehalten, dass unbehandelt durch die chronische Entzündung die Gefahr progressiver Organschädigungen, frühe Morbidität und erhöhte Mortalität besteht, dass die Diagnose stets genetisch bestätigt werden muss, um zielgerichtete Therapien, genetische Beratung, Screening für Komplikationen und prognostische Aussagen zu ermöglichen, dass das Ziel der Behandlung die Reduktion der systemischen und Organentzündung ist, um die Entwicklung oder Progression von Organschäden zu verhindern bzw. limitieren, und dass ein langfristiges Monitoring der Krankheitsaktivität, Organschädigungen und therapieassoziierter Komplikationen erforderlich ist und ein multidisziplinäres Team involvieren sollte.
Diagnostische Evaluation
Bei Patienten mit unklarer systemischer Entzündung (u. a. erhöhtes CRP, ESR und/oder IFN-Gensignatur) und klinischen Merkmalen wie Hautausschlägen, Lipodystrophie und bestimmten muskuloskelettalen, neurologischen, pulmonalen und metabolischen Befunden sollte ein sofortiges diagnostisches Work-up (Genanalyse, klinische Evaluation mit Fokus auf Organbeteiligung, Screening auf krankheitsspezifische Komorbiditäten) erfolgen. Bei der Genanalyse sind folgende Mutationen zu beachten: Bei CANDLE/PRAAS PSMB8, PSMA3, PSMB4, PSMB9, PSMB10, POMP und PSMG2, bei SAVI STING1 und bei AGS TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR1, IFIH1, LSM11 und RNU7-1. Auch auf die in der Publikationen im Detail aufgeführten genetische Mimics ist zu achten. Patienten mit klinischen Symptomen von CANDLE/PRAAS, SAVI oder AGS, bei denen keine Mutationen nachweisbar sind, sollten an spezialisierte Zentren überwiesen werden.
Bei Verdacht auf CANDLE/PRAAS, SAVI oder AGS sollte klinisch ein Screening auf bestimmte Haut- (knotige/heftige ringförmige Ausschläge, Pannikulitis, Lipodystrophie oder vaskulopathische Hautläsionen), neurologische (intrazerebrale Kalzifikationen, Leukoenzephalopathie, progressive Mikrozephalie oder zerebrale Atrophie), pulmonale (interstitielle Lungenerkrankungen, pulmonale Hypertonie), hepatische (hepatische Steatose, Hepatitis, Hepatosplenomegalie), metabolische (Hypertonie, Hyperlipidämie, Glukoseintoleranz), muskuloskelettale (Arthritis, Kontrakturen und Myositis), hämatologische (Zytopenien), opthalmologische (Episkleritis, Keratitis, Retinopathie, Glaukom) und kardiale Manifestationen (Kardiomyopathie) sowie Wachstumsstörungen (Wachstumsretardierung, Osteoporose, verzögerte Knochenentwicklung und Pubertät) erfolgen. Bei Verdacht auf neurologische Symptome wird eine neurologische Bildgebung mittels MRT (ideal für den Nachweis von Veränderungen der weißen oder grauen Hirnsubstanz) oder auch CT (größere Sensitivität für Nachweis zerebraler Kalzifikationen) empfohlen. Bei entsprechendem Verdacht können Gewebeproben (Hautbiopsie, Liquor) die Diagnose unterstützen. Alle Patienten sollten auf Immundefizienz untersucht werden (einschließlich mindestens der Erfassung von Infektionen in Anamnese, Lymphozyten-Subsets und Immunglobulin-Spiegel).
Therapie und Verlaufsbeobachtung
der Progression von Organschäden. Bei SAVI und CANDLE/ PRAAS sollte hierzu die niedrigste mögliche Glukokortikoid (GK)-Dosis eingesetzt werden. Zur Verbesserung der Symptomatik sind bei CANDLE/PRAAS, SAVI und AGS Januskinase (JAK)-Inhibitoren vorteilhaft. Bei Patienten auf JAK-Inhibitoren wird ein Screening auf therapieassoziierte Komorbiditäten als wichtig erachtet. Derzeit wird ein Monitoring der BK-Virenlast in Urin und Blut zur Prävention viraler Organschäden wie Nephropathien empfohlen. GK haben einen Nutzen zur Verbesserung der Symptomatik bei CANDLE/PRAAS oder SAVI, deren chronischer Einsatz verbessert bei AGS jedoch nicht neurologische Beschwerden, obwohl GK akut gegeben bei nicht mit dem ZNS assoziierten Entzündungen hilfreich sein können.
Für die optimale langfristige Versorgung von Patienten mit autoinflammatorischen Typ-1-Interferonopathien wird ein multidisziplinäres Team benötigt, dessen Zusammensetzung von den individuellen Krankheitsmanifestationen abhängt. Je nach der Krankheitsaktivität und –schwere wird eine regelmäßige Erfassung dieser Parameter empfohlen. Die Kontrolle der krankheitsspezifischen Symptomatik sollte anhand validierter PRO- und Lebensqualitäts-Scores sowie der Bestimmung verpasster Schul- bzw. Arbeitstage erfasst werden. Bei jeder Visite sollten Wachstum und Entwicklung des betroffenen Kindes festgehalten werden.
Im Hinblick auf COVID-19 wird angemerkt, dass derzeit nicht von einem erhöhten Risiko für Patienten mit CANDLE/PRAAS, SAVI oder AGS im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ausgegangen wird, weshalb spezifische Therapien nicht abgesetzt werden sollten (es sei denn im Falle einer neu eintretenden Kontraindikation). Letzter Punkt: Bei CANDLE/PRAAS und SAVI sind alle Standardimpfungen (Lebend- und Totimpfstoffe) indiziert, insofern die Patienten keine Immunsuppressiva oder GK erhalten – wenn letzteres zutrifft, sollte die Entscheidung auf einer Fall-zu-Fall-Basis erörtert werden. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221814
SELTENE AUTOINFLAMMATORISCHE ERKRANKUNGEN Schnitzler-Syndrom: Hoffnung auf zielgerichtete Therapie
Das Schnitzler-Syndrom, auch als chronische Urtikaria mit Gammopathie oder mit Makroglobulinämie bezeichnet, gehört zu den sehr seltenen autoinflammatorischen Erkrankungen. Bislang liegen erst ca. 300 Fallbeschreibungen vor. Die Dunkelziffer könnte allerdings aufgrund des nur geringen Bekanntheitsgrades der Erkrankung durchaus höher sein. (1-3)
In der Symptomatik weist das SchnitzlerSyndrom Ähnlichkeiten zu anderen autoinflammatorischen Erkrankungen wie dem adulten Morbus Still (AOSD) oder dem Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS) auf. Im Gegensatz zu diesen genetisch determinierten Erkrankungen handelt es sich beim Schnitzler-Syndrom jedoch um eine polygenetische, multifaktorielle Erkrankung, die sich überwiegend im späten Erwachsenenalter manifestiert. (1)
Als Hauptmerkmale für die Diagnose des Schnitzler-Syndroms gelten ein stammbetontes meist nicht-juckendes urtikarielles Exanthem sowie eine monoklonale Gammopathie. Die makulösen oder papulösen Hautveränderungen lösen keinen Juckreiz aus und verblassen meist innerhalb von zwei Tagen. Im Gegensatz zur chronischen Urtikaria sind Angioödeme selten. Daneben sind weitere klinische Hauptmerkmale Fieber, Muskel, Knochen- und/oder Gelenkschmerzen, sowie eine Lymphadenopathie. Ungefähr 15-20 % der Patienten mit Schnitzler-Syndrom entwickeln außerdem eine lymphoproliferative Erkrankung, die sich durch eine benigne oder maligne Vermehrung der Lymphozyten kennzeichnet. Gelegentlich kann es zum Auftreten einer potenziell lebensbedrohlichen AAAmyloidose kommen. (4, 5)
Die Diagnose Schnitzler-Syndrom wird mit Hilfe der Straßburg-Kriterien gestellt. (1) Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose, die von Erkrankungen ähnlicher Symptomatik abgegrenzt werden muss. (6)
Die Pathogenese der Erkrankung ist weitgehend ungeklärt. Jüngste Studien mit Interleukin (IL)-1-Inhibitoren scheinen auf die Rolle von IL-1 als einem wichtigen Mediator in der Pathophysiologie des Schnitzler-Syndroms hinzudeuten. Die genaue Beteiligung von IL-1, auslösende Faktoren und Ursachen des Schnitzler-Syndroms müssen noch identifiziert werden. (5, 7)
Für das Schnitzler-Syndrom gibt es bislang keine zugelassene Therapie. Das Prinzip der IL-1-Hemmung (Anakinra, Canakinumab), die sich bei einigen autoinflammatorischen Erkrankungen bereits als wirksam erwiesen hat, wird derzeit untersucht. m
Quellen:
1 Allergy 2013; 68(5): 562-568 2 Akt Rheumatol 2017; 42(01): 53-58 3 Eur J Hum Genet 2020; 28(2): 165-173 4 Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 38 5 Z Rheumatol 2019; 78(1): 43-54 6 Allergy 2012; 67(12): 1465-1474 7 Semin Arthritis Rheum 2007; 37(3): 137-148
JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS PREVENT-JIA: Risikoadaptierte Schubprävention im Fokus
Bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) wird heute vielfach eine Remission erreicht. Fraglich ist, ob sich danach Schübe mit einer risikoadaptierten Therapiereduktion verhindern lassen. In der PREVENT-JIA-Studie untersuchten daher Dirk Föll, Münster, und Kollegen, ob sich hoch-sensitives CRP (hsCRP) und S100A12 als prädiktive Biomarker für einen erfolgreichen Medikamentenentzug bei Kindern mit JIA in klinischer Remission eignen.
In die multizentrische, internationale Studie wurden 119 JIA-Patienten (zu 69 % weiblich, im Mittel zu Krankheitsbeginn 6 Jahre alt, mittlere Krankheitsdauer 3,3 Jahre, 59 % RF-negative Polyarthritis, 21 % erweiterte Oligoarthritis, 7 % juvenile Psoriasis-Arthritis, 5 % Enthesitisassoziierte Arthritis, je 3 % RF-positive Polyarthritis und systemische JIA, 77 % csDMARDs, 23 % csDMARDs kombiniert mit bDMARDs) in klinischer Remission eingeschlossen, von denen 100 die Interventionsphase erreichten, in der die Entscheidung für oder gegen eine Fortsetzung der Therapien auf Basis der S100A12- und hsCRP-Spiegel gefällt wurde. Die Patienten wurden für 12 Monate nach dem Stopp der Medikation im Hinblick auf Schübe nachverfolgt und die Ergebnisse mit einem Therapieentzug ohne Biomarker-basierte Stratifizierung bei Kindern aus dem deutschen BiKeR-Register verglichen.
Bei 49 Patienten kam es zu einem Schub, bei 45 % jener, die ihre Medikation stoppten, trat ein solcher in den folgenden 12 Monaten auf, aber auch bei allen Patienten (n=8), die ihre Therapie aufgrund anhaltend hoher S100A12/hsCRP beibehielten. In der BiKeR-Kontrollgruppe betrug die Schubrate insgesamt 62 % und 60 % bei jenen mit einem Stopp der Therapie. Im primären Endpunkt, der Zeit vom Therapieentzug bis zum ersten Schub (kumulative Schubrate nach Therapieentzug), zeigte sich eine signifikante Differenz zugunsten der PREVENTJIA-Gruppe (p=0,046; Hazard ratio, HR 0,62; 95%KI 0,38-0,99). Ein zusätzlicher Befund war, dass unter der risikoadaptierten PREVENT-JIA-Strategie die Therapie signifikant früher gestoppt wurde (p<0,0001).
Die Lehre aus dieser Untersuchung ist somit, dass eine Biomarker-basierte Absetzstrategie in der klinischen Praxis machbar und ein vielversprechender Ansatz ist. Noch klarer wird allerdings, dass bei Kindern mit JIA und fortgesetzt erhöhtem S100A12/hsCRP kein Therapieabbau zu empfehlen ist. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222029
Unter TNFα-Inhibitoren leicht erhöhtes Psoriasis-Risiko
Von den entzündlichen Arthritiden im Erwachsenenalter ist gut bekannt, dass es unter einer Therapie mit TNFα-Inhibitoren (TNFi) paradoxerweise gehäuft zum Neuauftreten einer Psoriasis, für die sie ja ebenfalls indiziert sind, kommen kann. Dies bestätigt sich nun auch bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die im großen Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CARRA)-Register erfasst wurden, wie Yongdong Zhao, Seattle (USA), und Kollegen berichten.
Während eines medianen Follow-up von 3,9 Jahren wurden im CARRARegister (mit 70 Zentren) bei 8.225 JIA-Patienten 223 Fälle einer neu aufgetretenen Psoriasis registriert. Von den Betroffenen hatten 37,7 % niemals einen TNFi erhalten im Gegensatz zu 62,3 % mit aktueller oder früherer Exposition, am häufigsten handelte es sich um Etanercept (34,3 %), gefolgt von Adalimumab (30,6 %). Nach Adjustierung auf Exposition mit Methotrexat (MTX), Geschlecht, Ethnizität, Psoriasis in Familienanamnese und die jeweilige JIADiagnosekategorie betrug die Hazard ratio (HR) für eine de-novo Psoriasis nach Exposition auf einen TNFi 2,93 (95% KI 2,15-3,98) gegenüber keiner Exposition, was statistisch signifikant war. Dabei spielte die Therapiedauer auf einem TNFi keine relevante Rolle. Am höchsten war das mit Adalimumab verbundene Risiko.
Bei Auswertung nach JIA-Kategorie war das Risiko unter TNFi versus keiner Exposition sogar höher bei nicht-psoriatischer JIA (HR 5,60) – die Differenz war signifikant – als bei psoriatischer JIA (HR 1,68). Bei den Patienten mit nicht-psoriatischer JIA war wiederum das Psoriasis-Risiko signifikant niedriger unter einer versus keiner begleitenden MTX-Exposition (HR 0,45), zumindest im Trend war dies auch bei psoriatischer JIA der Fall (HR 0,73).
Take-home-Message dieser Registerdaten ist, dass auch bei JIA-Patienten an ein unter TNFi bestehendes, fast um den Faktor 3 erhöhtes Risiko für eine paradoxe Psoriasis gedacht werden sollte, eine begleitende MTX-Therapie dieses Risiko aber zugleich verringern könnte. Unklar ist noch, ob Anti-TNF-Therapien auch nach ihrem Absetzen mit einem erhöhten Psoriasis-Risiko assoziiert sind. m
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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Früher Morbus Crohn häufig mit Spondyloarthritis assoziiert
Eine bessere Früherkennung der axialen Spondyloarthritis (axSpA) würde eine strukturierte Suche danach bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie dem Morbus Crohn (MC) erlauben – Gastroenterologen sollten daher verstärkt mit ins Boot geholt werden. Dies belegen Experten um Britta Siegmund und Denis Poddubnyy, Berlin, die bei MC-Patienten mittels einer systematischen rheumatologischen Untersuchung und Bildgebung inklusive einem MRT der Sakroiliakalgelenke (SIG) und Wirbelsäule prospektiv die SpA-Prävalenz und damit assoziierte Faktoren erfassten.
Betrachtet wurde eine Subgruppe der deutschen GESPIC-Inzeptionskohorte (GESPIC-Cohn), in die 103 Patienten mit frühem MC (mittlere Krankheitsdauer 1,3 Jahre) eingingen, die Biologika-naiv (95 %) waren oder in den drei Monaten vor dem Einschluss keine erhalten hatten. Rheumatologen führten eine strukturierte Erfassung der SpA-Manifestationen durch einschließlich einer MRT von SIG und Wirbelsäule, ebenso wurden demografische und klinische Parameter einschließlich der Krankheitsaktivität des MC mit dem Harvey Bradshaw Index (HBI) und der SpA (mittels CRP, BASDAI und ASDAS) erhoben. Uni- und multivariable logistische Regressionsanalysen dienten der Identifizierung mit SpA assoziierter Faktoren.
Häufigste muskuloskelettale Manifestationen waren Rückenschmerzen (65,0 %), chronische Rückenschmerzen (50,5 %) und Arthralgien (43,7 %). Die Prävalenz der SpA betrug 19,4 % mit einem etwas höheren Anteil von axialer als peripherer SpA und einem höheren Anteil von röntgenologischer als nicht-röntgenologischer axSpA (7,4 bzw. 2,8 %). Mit einer axialen SpA vereinbare MRTVeränderungen fanden sich bei 15 (14,7 %) Patienten, von denen 9 (81,1 %) die klinische Diagnose einer axSpA hatten. HLA-B27-Positivtät (Odds ratio, OR 9,02) und eine höhere Krankheitsaktivität des MC im HBI (OR 1,14) waren signifikant und unabhängig mit SpA assoziiert. Damit zeigte sich bei fast jedem fünften MC-Patienten eine SpA, was sehr deutlich auf die Notwendigkeit einer engeren Kooperation von Gastroenterologen und Rheumatologen hinweist, um die diagnostische Verzögerung bei SpA weiter zu reduzieren. m
Quelle: Jt Bone Spine 2022; 89(5): 105367
Für Früherkennung stärker bei Ophthalmologen ansetzen
Immer noch werden Patienten mit axialer Spondyloarthritis zu spät erkannt, der Weg vom Hausarzt oder Orthopäden zum Rheumatologen kann lang sein und trotz Anwendung gängiger Screening-Tools weisen nur wenige Kandidaten mit chronischen Rückenschmerzen (CBP) tatsächlich eine axSpA auf. Vielversprechend ist der Ansatz über geschulte Ophthalmologen, denn laut den von Irene E. van der Horst-Bruinsma, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen publizierten Ergebnissen der SpEYE-Studie ist die Kombination aus akuter anteriorer Uveitis (AAU) und CBP mit einer hohen Prävalenz zuvor noch nicht diagnostizierter axSpA-Fälle verbunden.
Um die Diagnoseverzögerung bei axSpA zu reduzieren, wird empfohlen Partienten mit AAU und CBP an einen Rheumatologen zu überweisen. In dieser Beobachtungsstudie wurde nun die Prävalenz einer zuvor undiagnostizierten axSpA bei AAU-Patienten mit CBP, die von zuvor entsprechend instruierten Opthalmologen überwiesen wurden, in der täglichen Praxis evaluiert. Alle, von fünf opthalmologischen Kliniken zugewiesenen AAUPatienten mit CBP (≥3 Monate, Beginn vor dem 45. Lebensjahr) wurden rheumatologisch (inklusive Röntgen) untersucht, solche mit zuvor diagnostizierter Rheumaerkrankung oder gesicherter anderer AAU-Ursache waren ausgeschlossen). Primärer Endpunkt der Studie war die klinische Diagnose einer axSpA durch einen Rheumatologen.
Von den 81 Patienten (52 % Männer, 56 % HLA-B27-positiv, medianes Alter 41 Jahre, mediane Dauer der CBP 10 Jahre) hatten 58 % eine rezidivierende AAU, von diesen hatten wiederum 87 % bereits CBP während früherer AAUEpisoden. Nach der rheumatologischen Untersuchung erhielten 23 % (n=19) der Patienten klinisch die Diagnose einer definitiven axSpA (10 von 19 röntgenologisch), bei 40 % (n=32) bestand der Verdacht auf eine axSpA und 37 % (n=30) hatten keine axSpA. Eine axSpA wurde in diesem Kollektiv häufiger bei Männern als Frauen diagnostiziert (33 vs. 13 %). Angesichts der hohen Prävalenz zuvor unerkannter axSpA-Fälle in diesem Kollektiv mit AAU und chronischen Rückenschmerzen für >3 Monate beginnend in einem Alter unter 45 Jahren dürfte es sich lohnen, die Kooperation mit Ophthalmologen weiter zu stärken und hier für noch mehr Awareness zu werben. m
Prädiktive Faktoren für eine axiale Spondyloarthritis (axSpA) bei Verwandten ersten Grades (FDRs) von Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) bedürfen noch einer genaueren Definition. Eine internationale Gruppe um Sjef M. van der Linden, Bern (Schweiz), untersuchte in einer 35 Jahre überspannenden Familienstudie den prädiktiven Wert des Status von HLA-B27 und radiografischer Sakroiliitis von AS-Patienten für das AS-Risiko bei den jeweiligen FDRs. Erfasst wurde zudem der prädiktive Wert von klinischen Faktoren wie chronisch-entzündlichem Rückenschmerz (CIBP) und akuter anteriorer Uveitis (AAU) bei den FDR und wie diese für die Verbesserung der Diagnose der axSpA genutzt werden können.
Im Jahr 1985 wurden in der Schweiz 363 AS-Patienten und 806 FDR erfasst, die einer rheumatologischen Untersuchung unterzogen wurden, Fragbögen ausfüllten, Blutproben für die HLA-Typisierung abgaben und bei denen ein Röntgen der Sakroiliakalgelenke (SIG) durchgeführt wurde.
Beim Follow-up in 2018-2019 waren 125 Patienten und 360 FDR für die Studie verfügbar und füllten einen postalisch versendeten Fragebogen zu axSpAMerkmalen aus. FDRs wurden gebeten zu berichten, ob sie von einem Schweizer Rheumatologen die Diagnose einer axSpA erhalten haben. Unter den HLAB27+-FDR trat bei 25,4 bis 26,3 % eine axSpA auf, dies unabhängig vom radiografischen Status des AS-Patienten. Eine AAU wurde bei 13 der 34 FDR (38,2 %) mit axSpA dokumentiert im Vergleich zu 29 von 251 FDR (11,6 %) ohne axSpA (Odds ratio, OR 4,74, 95% KI 2,15-10,47; p=0,00004).
Das Vorliegen von CIBP zu Baseline war nicht prädiktiv für das spätere Auftreten einer axSpA, jedoch ergab die Angabe einer Kombination aus jemals aufgetretenem CIBP und Schmerz oder Unbehagen an der Brustwirbelsäule (BWS) und an der vorderen Brustwand beim Followup in 2018–2019 eine Sensitivität von 83,1 % und Spezifität von 87,2 % für eine aktuell vorliegende axSpA.
Im Ergebnis sollte das Auftreten einer AAU bei FDR von axSpA-Patienten ein sofortiges Screening auf eine axSpA auslösen. Zusätzlich könnte das gleichzeitige Angeben von CIBP und Schmerzen/Unbehagen an der BWS und vorderen Brustwand in einem Fragebogen den klinischen Verdacht auf eine axSpA bei Verwandten ersten Grades weiter erhöhen. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222083
Update zur Kombination von TNF-Inhibitor mit csDMARD
Obwohl in Leitlinien eigentlich nicht oder nur bedingt empfohlen, erhalten viele axSpA-Patienten eine Kombination aus TNFαInhibitor (TNFi) und csDMARD – dies bei unklarem Nutzen. Eine Studiengruppe um Michael Nissen, Genf (Schweiz), evaluierte anhand von Daten 13 europäischer Register die Merkmale von Patienten mit einer ersten TNFi-Monotherapie gegenüber einer Ko-Therapie mit csDMARDs, die Effekte auf TNFi-Remissions- und Retentionsraten und den Einfluss von peripherer Arthritis.
In die große europäische Studie gingen 24.171 axSpA-Patienten ein. Primäre 1-Iahres-Outcomes waren die TNFi-Retention und die Hazard ratios (HRs) für ein Absetzen. Zur Ermittlung der Wahrscheinlichkeit (adjustierte Odds ratios, ORs) für das Erreichens einer Remission (ASDAS-CRP<1,3 und/oder BASDAI<2) wurde stratifiziert nach Therapie eine logistische Regression durchgeführt. Eine periphere Arthritis war definiert als zu Baseline (also bei TNFi-Start) ≥1 geschwollenes Gelenk. Für die Zusammenfassung von Ergebnissen durfte keine signifikante Heterogenität zwischen den Registern vorliegen. Mit beträchtlicher Varianz zwischen den Registern (13,5-71,2 %) erhielten im Mittel 32 % der axSpA-Patienten eine Ko-Therapie mit einem csDMARD. Diese Patientengruppe hatte zu Baseline mehr periphere Arthritis und höhere CRP-Werte als die TNFi-Monotherapiegruppe.
Die 1-Jahres-TNFi-Retentionsraten betrugen 79 % (95% KI 78-79 %) für die TNFi-Monotherapie im Vergleich zu 82 % (95% KI 81-83%) mit einer csDMARD-Ko-Therapie (p<0,001). Eine Remission erreichten 20 % der Probanden unter der Monotherapie gegenüber 22 % unter der Kombination (p<0,001; adj. OR 1,16, 95% KI 1,07-1,25). Die Remissionsraten in Monat 12 waren vergleichbar bei Patienten mit oder ohne periphere Arthritis.
Eine Klärung dieser Streitfrage zum Nutzen einer Begleittherapie mit csDMARD kann auch diese Auswertung nicht bieten – auch da die große Heterogenität zwischen den Registern eine Identifizierung von Subgruppen (i. e. mit peripherer Arthritis), die davon profitieren könnten, doch stark limitiert. m
AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Ixekizumab auch ohne ausgeprägte Entzündung effektiv
Bei Patienten mit radiologischer axialer Spondyloarthritis (r-axSpA/ankylosierender Spondylitis) liegt nicht immer zwingend eine starke objektivierbare Entzündung mit erhöhtem CRP und positiver MRT vor. Für TNFα-Inhibitoren ist gut belegt, dass das Ansprechen mit diesen Entzündungsparametern korreliert, für Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren wie Ixekizumab ist dies noch nicht gut etabliert. Ein internationales Team um Walter P. Maksymowych, Edmonton (Kanada), untersuchte nun in einer Post-hoc-Analyse der beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien COAST-V und -W das Ansprechen in Woche 16 auf Ixekizumab bei r-axSpA-Patienten in Abhängigkeit vom Entzündungsstatus.
In die Analyse eingeschlossen wurden 567 Biologika-naive (COAST-V) oder TNF-erfahrene (COAST-W) Patienten mit aktiver r-axSpA, die mit Ixekizumab 80 mg alle 2 (Q2W) oder 4Wochen (Q4W) oder Placebo bzw. in COAST-V mit Adalimumab 40 mg Q2W als aktiver Referenz behandelt wurden. Ab Woche 16 behielten die Ixekizumab-Patienten ihr jeweiliges Behandlugsschema bei, jene auf Placebo oder Adalimumab wurden bis Woche 52 im Verhältnis 1:1 auf Ixekizumab Q2W oder Q4W re-randomisiert. Es erfolgte nun eine Auswertung der ASAS40-Ansprechraten stratifziert nach einem Baseline-CRP ≤5 oder>5mg/l und Entzündung im SPARCC MRT Wirbelsäulen-Score <2 oder≥2. Im integrierten COAST-V/W-Datensatz erreichten signifikant mehr der mit Ixekizumab Q4W oder Q2W behandelten Patienten ein ASAS40-Ansprechen in Woche 16 bei einem CRP-Wert ≤5mg/l (27 und 35 % vs. 12 % unter Placebo; p<0,05 bzw. p<0,01) sowie >5mg/l (39 und 43 % vs. 17 %; je p<0,001) und SPARCC MRT Wirbelsäulen-Score <2 (40 und 52 % vs. 16 % unter Placebo; p<0,01 bzw. p<0,001) sowie ≥2 (44 und 47 % vs. 19 %; je p<0,001). Ein ASAS40-Ansprechen bei Patienten mit CRP ≤5mg/l und SPARCC MRT Wirbelsäulen-Score <2 wurde bei 29 % unter Ixekizumab Q4W beobachtet und war signifikant unter dem Q2W-Schema (48 % vs. 13 % unter Placebo; p<0,05).
Damit profitierten auch r-axSpA-Patienten ohne objektive Entzündungszeichen in ähnlicher Weise von Ixekizumab, obwohl natürlich sehr wohl ein Trend zu einem besseren Ansprechen bei erhöhtem CRP und positiver MRT erkennbar war –eine zwingende Voraussetzung für den Einsatz des IL-17A-Inhibitors sollten die beiden Parameter nicht sein. m
Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac104
Mit mittels Machine Learning generierten Modellen lässt sich unter Einbeziehung von Baseline-Variablen bei Patienten mit aktiver r-axSpA das kurzfristige Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren (TNFi) mit mäßiger bis hoher Genauigkeit vorhersagen – so die Schlussfolgerung US-amerikanischer Experten um Runsheng Wang, New York. Die neuen Erkenntnisse könnten personalisierte Therapieentscheidungen erleichtern.
Auf Basis der Daten von 1.207 Patienten mit aktiver r-axSpA (im Mittel 39 Jahre, 75 % Männer), die in 6 randomisierten, kontrollierten Studie einen TNFi erhalten hatten, wurde die individuelle Wahrscheinlichkeit für ein gutes oder kein Ansprechen nach 12 Wochen (ΔASDAS ≥2,0 bzw. <1,1) geschätzt. In das logistische Regressionsmodell gingen der CRP-Spiegel, Patient Global Assessment (PGA), BMI, BASDAI Frage 2-Score (d. h. Schwere von Nacken-, Rücken- und Hüftschmerzen) und BASFI-Score, in das Random Forest-Modell CRP, BMI und der BASDAI Frage 2-Score ein. Die Modelle sagten akkurat ein gutes Ansprechen (ein solches zeigten 33,7 % der Patienten) für 72-74 % der Zeit und kein Ansprechen (in 34,3 % der Fälle) für 7475 % der Zeit voraus.
Die Modelle hatten für ein gutes oder kein Ansprechen auf TNFi jeweils eine hohe Spezifität (85-89 bzw. 90 %) und moderate Sensitivität (45-46 bzw. 4445 %). Die Wahrscheinlichkeit für ein gutes Ansprechen stieg mit höherem CRP, PGA- und BASDAI-Frage 2-Score an und fiel mit höherem BMI und BASFI-Score ab. Die Chance für kein Ansprechen nahm mit steigendem Alter und BASFIScore zu, während höhere CRP-Spiegel, PGA- und BASDAI Frage 2-Scores dies unwahrscheinlicher machten. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch nach einer Validierung der Modelle mit 692 weiteren r-axSpA-Patienten (im Mittel 38 Jahre, 77 % Männer) aus 4 Studien. Sollten solche Prädiktionsmodelle künftig „praxisreif“ werden, könnte deren Anwendung etwa dazu dienen, sich bei Patienten mit Nicht-Ansprechen trotz hoher Wahrscheinlichkeit dafür, die Frage nach der Adhärenz zu stellen, umgekehrt könnte bei hoher Wahrscheinlichkeit eines Nicht-Ansprechens ein Therapieversuch mit einem TNFi bei mangelndem Erfolg frühzeitig gestoppt werden. m
PSORIASIS-ARTHRITIS Schwangerschaft: Antirheumatische Therapien im Fokus
Bei Studien zum Outcome von Schwangerschaften bei Frauen mit Psoriasis-Arthritis (PsA) gibt es noch Aufholbedarf, aber eine PsA scheint früheren Daten zufolge mit mehr Frühgeburten und Kaiserschnitten assoziiert zu sein – auch adjustiert auf Alter und Komorbiditäten. Schwedische Experten um Katarina Remaeus, Stockholm, untersuchten jetzt den Schwangerschaftsverlauf bei Frauen mit PsA in Bezug auf die antirheumatische Therapie vor und nach der Schwangerschaft als Surrogatparameter für den Einfluss der Krankheitsaktivität und –schwere gegenüber solchen ohne PsA.
Ausgangspunkt war eine nationale schwedische Register-basierte Kohortenstudie, die 921 PsA-Schwangerschaften und 9.210 Nicht-PsA-Schwangerschaften zwischen 2007 und 2017 verglich (1:10 gematcht auf Basis des Alters der Mutter, Jahr der Niederkunft und Parität). Es erfolgte eine Schätzung der Odds ratios (OR) stratifiziert nach Vorliegen, Zeitpunkt und Art der antirheumatischen Therapie mit Adjustierung auf den BMI, Rauchen, Bildungsgrad und Geburtsland. Im Vergleich waren Schwangere mit PsA gegenüber solchen ohne häufiger übergewichtig, häufiger Raucherinnen und hatten vor der Schwangerschaft öfter Diagnosen einer Hypertonie und/ oder eines Typ-2-Diabetes. Erhöhte Risiken von PsA-Schwangerschaften gegenüber Nicht-PsA-Schwangerschaften waren primär bezüglich Frühgeburten (adj. OR 1,69) und Kaiserschnitten (adj. OR 1,77 für elektive Geburten und adj. OR 1,42 für Notgeburten) zu verzeichnen. Die Risiken differierten in Abhängigkeit vom Vorliegen, Timing und Art der antirheumatischen Therapie mit dem höchsten Risiko bei PsA- gegenüber Nicht-PsASchwangerschaften unter Einnahme von Antirheumatika während der Schwangerschaft (adj. OR 2,30 für Frühgeburt). Das damit korrespondierende Risiko für Frühgeburten unter einer bDMARD-Therapie bei PsA-Schwangerschaften war noch höher (adj. OR 4,49). Das Risiko für Frühgeburten war hauptsächlich während der ersten Schwangerschaft erhöht.
Verglichen mit Nicht-PsA-Schwangerschaften waren die Risiken für Frühgeburten und Kaiserschnitte am höchsten bei jenen Frauen mit PsA, die während der Schwangerschaft eine antirheumatische Therapie, insbesondere Biologika, erhielten. Das Problem dürften dabei weniger die Biologika sein, sondern die damit assoziierte höhere Krankheitsaktivität.
Bei Schwangeren mit PsA ist aufgrund des erhöhten Risikos für Frühgeburten ferner ein spezielles Augenmerk bei ersten Schwangerschaften ratsam. Überdies ist eine individuelle Verlaufsbeobachtung während der Schwangerschaft zu empfehlen. m
Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.41985
Die Prävalenz der PsA bei Männern und Frauen ist vergleichbar, letztere haben aber oft eine höhere Krankheitslast und häufiger Polyarthritis. Niederländische Rheumatologen um Jolanda J. Luime, Rotterdam, analysierten jetzt in der DEPAR-Studie eine Kohorte mit früher PsA, um Geschlechterunterschiede bei Krankheitscharakteristika und -verlauf sowie Therapien zu untersuchen.
Eingeschlossen in die Analyse wurden 273 Männer und 294 Frauen ohne signifikante Unterschiede in Bezug auf Alter und Ethnizität. Bei Frauen zeigten sich dabei eine signifikant längere Zeitdauer mit Symptomen vor der Diagnosestellung (11 vs. 7,4 Monate), höherer TJC68 (4 vs. 2), höhere Krankheitsaktivität in allen Komposit-Scores (u. a. PASDAS und DAPSA), höheres Schmerzlevel (53 vs. 41 auf VAS) und schlechtere Funktionskapazität (HAQ: 0,88 vs. 0,63) (alle p<0,05). Obwohl die Raten für das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität bei beiden Geschlechtern anstiegen, blieben sie bei Frauen nach 12 Monaten auf einem signifikant niedrigeren Level (35,7 vs. 58,1 %; p<0,00). Zu Beginn waren die Behandlungsstrategien bei beiden Geschlechtern ähnlich mit Methotrexat (MTX) als dem am häufigsten eingesetzten Medikament im ersten Jahr. Jedoch erhielten Frauen MTX für einen signifikant kürzeren Zeitraum (196 vs. 306 Tage; p<0,00] und somit im Vergleich zu Männern eine niedrigere kumulative Dosis. Für alle DMARDs zeigte sich bei Frauen eine kürzere Retentionszeit. Überdies wurde bei ihnen später als bei Männern eine bDMARD-Therapie gestartet. Als Fazit ziehen die Autoren, dass Frauen nach einem Jahr mit einer PsA-Standardtherapie ihre zu Baseline vorliegenden Nachteile nicht aufholten. Trotz eintretender Verbesserung zeigten sie weiter einer höhere Krankheitsaktivität, höheres Schmerzniveau und eine niedrigere Funktionskapazität als Männer.
Künftig sollte daher schon bei früher PsA ein verstärktes Augenmerk auf geschlechtsangepasste Therapiestrategien gelegt werden. m
