AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Zwei Phase-III-Studien zu Upadacitinib im Fokus

Zunächst auf dem diesjährigen EULAR-Kongress vorgestellt, wurden kürzlich zwei Teile einer positiven Phase-III-Studie – SELECT-AXIS-2- zu dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Upadacitinib bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) publiziert. Diese resultierte inzwischen in einer Indikationserweiterung für die nicht-radiografische (nr)-axSpA, überdies wurde in einem bDMARD-vorbehandelten Kollektiv mit radiografischer (r-)axSpA ebenfalls der Nachweis einer guten Wirksamkeit geführt. Auf Basis der Phase-II/ III-Studie SELECT-AXIS-1 mit bDMARD-naiven Patienten war Upadacitinib zuvor bereits bei r-axSpA zugelassen worden.

In der 2-teiligen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SELECT-AXIS-2-Studie wurde der JAK-1-Inhibitor nun sowohl bei Patienten mit nr-axSpA als auch solchen mit r-axSpA, die bDMARD-vorbehandelt waren, geprüft. Die Phase-III-Daten zur nr-axSpA – die erste Studie zu einem JAK-Inhibitor in dieser Indikation – veröffentlichte eine internationale Studiengruppe um Atul Deodhar, Portland (USA). In diesen Teil der Studie eingeschlossen wurden 313 Patienten (klinische Diagnose, die ASAS, aber nicht modifizierten New York-Kriterien erfüllend) mit einer aktiven Entzündung (positives MRT der Sakroiliakalgelenke [SIG] und/oder erhöhtes hsCRP [>2,87 mg/l], einem BASDAI und Rückenschmerz-Score (auf NRS) ≥4, Versagen auf ≥2 NSAR und einer bDMARD-Vortherapie (20-35 %). Die Patienten (58 % Frauen, im Mittel 42,1 Jahre, BASDAI 6,9, hsCRP 12,1 mg/l, 32 % bDMARD-erfahren) wurden im Verhältnis 1:1 für 52 Wochen auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag (QD) oder Placebo randomisiert, primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen in Woche 14.

Upadacitinib überzeugt im gesamten axSpA-Spektrum

Im Ergebnis zeigte sich unter Upadacitinib ein signifikant höheres ASAS40-Ansprechen in Woche 14 (45 vs. 23 %; p<0,0001, Abb. li.). Signifikante Vorteile gegenüber Placebo waren auch bei den ersten 12 von 14 gerankten und Multiplizitäts-kontrollierten sekundären Endpunkten gegeben (p<0,01; außer BASMI und MASES). Exemplarisch aufgeführt seien hier der ASAS20 (67 vs. 44 %), ASAS PR (19 vs. 8 %), BASDAI50 (42 vs. 22 %) und die ASDAS LDA (42 vs. 18 %). Schmerzen gingen im Vergleich zu Placebo ebenso signifikant stärker zurück wie der SPARCC MRT-Score (SIG und Wirbelsäule), zudem kam es zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Schwere therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (UE) waren unter Upadacitinib etwas häufiger (2,6 vs. 1,3 %), neue Sicherheitssignale wurden nicht verzeichnet. (1)

Den zweiten Teils der SELECT-AXIS-2-Studie veröffentlichten Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen. Hierin eingeschlossen wurden 420 Patienten mit aktiver raxSpA (die modifizierten New York-Kriterien erfüllend), einem BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4 sowie unzureichendem Ansprechen auf 1-2 bDMARDs (TNF- oder IL-17-Inhibitor). Die Patienten (74 % Männer; im Mittel 42,4 Jahre, Krankheitsdauer 7,7 Jahre, 83 % HLA-B27 positiv, BASDAI 6,8) wurden für die 14-wöchige doppelblinde Phase im Verhältnis 1:1 auf Upadacitinib 15 mg QD oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war wieder das ASAS40-Ansprechen in Woche 14.

Den primären Endpunkt erreichten wiederum signifikant mehr Patienten unter Upadacitinib (45 vs. 18 %; p<0,0001, Abb. re.). Signifikante Vorteile versus Placebo zeigten sich in allen gerankten und Multiplizitäts-kontrollierten sekundären Endpunkten (p<0,0001), beispielhaft genannt seien hier der ASAS20 (65 vs. 38 %), ASAS PR (18 vs. 4 %), BASDAI50 (43 vs. 17 %) und die ASDAS LDA (44 vs. 10 %). Therapieassoziierte UE waren ähnlich verteilt, das Sicherheitsprofil von Upadacitinib war konsistent mit früheren Studien. (2)

Zusammengefasst zeigte sich in beiden SELECT-AXIS-2-Studienteilen (nr-/r-axSpA) eine gute Wirksamkeit von Upadacitinib, dies explizit auch bei bereits mit bDMARDs vorbehandelten Patienten. m

Quellen:

1 Lancet 2022; 400(10349): 369-379 2 Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222608

Abb.: SELECT-AXIS-2: ASAS40-Ansprechen unter Upadacitinib vs. Placebo in Woche 14 bei nr-axSpA (links) und r-axSpA (bDMARD-vorbehandelt; rechts) (1, 2)

100

ASAS40-Ansprechen (%) 80

60

40

20

0 p<0,0001 45

23

nr-axSpA Placebo (n=157) Upadacitinib 15 mg QD (n=156)

p<0,0001

45

18

r-axSpA

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Meist gutes Wiederansprechen nach Therapieentzug

Bei einigen Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) besteht unter erfolgreicher Behandlung mit TNFα- oder Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren der Wunsch, die Therapie zumindest temporär abzusetzen, obwohl eine Dosisreduktion, wie in der C-OPTIMISE-Studie gezeigt, der wohl bessere Weg ist. In der Phase-III-Extensionsstudie COAST-Y wurde kürzlich für den IL-17A-Inhibitor Ixekizumab von Robert Landewé, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen untersucht, wie oft sich bei Patienten, die nach dessen Absetzen einen Schub hatten, ein Wiederansprechen bis Woche 104 einstellte.

COAST-Y beinhaltete eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Entzugs- und Wiederbehandlungphase (RWRP). Jene Patienten, die eine Remission, definiert als ein ASDAS <1,3 (inaktive Erkrankung, ID) mindestens einmal in Woche 16 oder 20 und ASDAS <2,1 (niedrige Krankheitsaktivität, LDA) bei beiden Visiten, erreichten, wurden im Verhältnis 2:1 auf die Fortsetzung ihrer Ixekizumab-Therapie oder deren Entzug (=Placebo) randomisiert. Patienten, die im Verlauf einen Schub erlitten, wechselten bei der nächsten Visite (wieder) auf open-label Ixekizumab alle 2 oder 4 Wochen (Q2W oder Q4W). Erfasst wurden jetzt die Anteile von Patienten, die nach dem Schub wieder eine ASDAS LDA und ASDAS-ID erreichten.

Von den 155 Patienten, die in die RWRP eingingen (Placebo, n=53; Ixekizumab Q4W, n=48; Ixekizumab Q2W, n=54), blieben 138 (89 %) bis Woche 104 in der Studie. Von den Placebo-Patienten hatten 28 (53 %) einen Schub zwischen Woche 24 und 104; von diesen erreichten 4 (14 %) eine ASDAS LDA vor Wiederbehandlung mit Ixekizumab und 23 (82 %) danach. Nach erneuter Ixekizumab-Gabe erfüllten zudem 19 dieser Patienten (68 %) das ASDAS-ID-Kriterium. Bei den 102 kontinuierlich mit Ixekizumab behandelten Patienten kam es in 13 Fällen zu einem Schub, davon erreichten 7 (54 %) eine ASDAS LDA vor dem „Wechsel“ auf eine Re-Therapie mit open-label Ixekizumab, während nach diesem 5 (38 %) wieder eine ASDAS LDA und 4 (31 %) eine ASDAS-ID erreichten. Somit erlangten insgesamt 96 % der Patienten mit einem Therapieentzug auf Placebo nach Wiederaufnahme von Ixekizumab bis Woche 104 zumindest wieder eine ASDAS LDA und 71 % eine ASDAS-ID, also Remission. Eine temporäre Therapieunterbrechung scheint somit vertretbar zu sein. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222731

Verzögerung des Übergangs ins radiografische Stadium?

Heutzutage werden axSpA-Patienten immer früher und somit auch häufiger im Stadium der nicht-radiografischen (nr-)axSpA diagnostiziert. Auch mit Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren (IL-17i) ist die Hoffnung verbunden, bei früher Anwendung eine Progression zur radiografischen (r-)axSpA zu verlangsamen. In diese Richtung deuten jetzt von Mikkel Østergaard, Kopenhagen (Dänemark), und Kollegen vorgestellte Daten der COAST-X-Studie mit Ixekizumab, in der bei nr-axSpA-Patienten ein Vergleich mit Placebo im Hinblick auf strukturelle Läsionen in den Sakroiliakalgelenken (SIG) im MRT nach 16 Wochen erfolgte.

In der 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten COAST-X-Studie waren 303 Patienten ≥18 Jahre mit aktiver nr-axSpA und Versagen oder Intoleranz von NSAR auf Placebo oder Ixekizumab 80 mg alle 4 oder 2 Wochen (Q4W, Q2W; Startdosis 80 oder 160 mg) randomisiert worden. In die vorgelegte Post-hoc-Analyse gingen 266 Patienten mit verfügbaren MRT-Scans zu Baseline und Woche 16 ein (Ixekizumab Q4W, n=85; Ixekizumab Q2W, n=92; Placebo, n=90). Die MRT-Scans wurden mit dem SPARCC Sacroiliac joint Structural Score (SSS) von zwei unabhängigen Readern bewertet und Veränderungen von Erosionen, Fettläsionen und Backfill sowie die SIG-Entzündungs-Scores und klinischen Parameter analysiert. Die Veränderungen von Baseline bis Woche 16 im mittleren SPARCC SSS für Erosionen betrugen -0,39 für Ixekizumab Q4W (p=0,003 vs. Placebo), -0,40 für Ixekizumab Q2W (p=0,002) und 0,16 für Placebo, für Fettläsionen waren es 0,16 für Ixekizumab Q4W (p=0,013), 0,10 für Ixekizumab Q2W (p=0,067) und -0,04 für Placebo und für Backfill 0,21 für Ixekizumab Q4W (p=0,011), 0,22 für Ixekizumab Q2W (p=0,006) und -0,10 für Placebo. Keine Änderung zeigte sich für Ankylose. Die Effekte von Ixekizumab waren bei Patienten mit SIG-Entzündung zu Baseline versus Placebo stärker ausgeprägt. Die Veränderungen bei Erosionen, Fettläsionen und Backfill korrelierten miteinander.

Trotz noch unklarer klinischer Relevanz zeigten sich bei nr-axSpA-Patienten unter Ixekizumab signifikante Reduktionen von Erosionen und Zunahmen von Fettläsionen und Backfill in den SIG, was auf frühe Reparaturprozesse hinweisen könnte. m

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Geringere Röntgenprogression unter TNF-Inhibitoren

Lange war offen, ob und inwieweit TNFα-Inhibitoren (TNFi) bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) die Progression struktureller Schäden aufhalten können. Nachdem dies, wie kürzlich anhand der 10-Jahres-Daten aus dem deutschen GESPICRegister von Murat Torgutalp, Berlin, und Kollegen gezeigt, bei einer (2-)4-jährigen Anwendung in Bezug auf die Sakroiliakalgelenke (SIG) der Fall zu sein scheint, legt die selbe Arbeitsgruppe um Denis Poddubnyy, Berlin, nun mit entsprechenden Daten zu einer longitudinalen Assoziation zwischen einer TNFi-Therapie und der radiologischen Progression an der Wirbelsäule bei Patienten mit früher axSpA nach.

Eingeschlossen in die Analyse wurden 243 Patienten der GESPIC-Kohorte mit mindestens zwei verfügbaren Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule in einem Abstand von wenigstens zwei Jahren während des 10-jährigen Follow-up. Bewertet wurden diese von drei trainierten, zentralen Readern gemäß dem modifizierten Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS). Die Assoziation zwischen jetzigem/früherem TNFi-Gebrauch und radiografischer Progression der Wirbelsäule, definiert als absolute Veränderung des mSASSS, wurde mit longitudinalen generalisierten Schätzgleichungen (GEE) analysiert mit einer Adjustierung auf Geschlecht, Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS), Rauchen, definitive radiografische Sakroiliitis, mSASSS zu Baseline und NSAR-Einnahme.

Im Ergebnis war die Exposition auf TNFi im gegenwärtigen 2-Jahres-Röntgen-Intervall (nach Adjustierung) weder für jedwede noch für eine ≥12-monatige Therapie mit TNFi mit einem signifikanten Rückgang der radiografischen Progression der Wirbelsäule assoziiert (β=-0,02; 95% KI -0,37 bis 0,34 bzw. β=-0,17; 95% KI -0,54 bis 0,20). Im Gegensatz dazu war eine TNFi-Therapie im vorhergehenden 2-Jahres-Intervall signifikant mit der Reduktion der mSASSS-Progression assoziiert (analog zu den Ergebnissen an den SIG), was vor allem bei Patienten evident war, die mit TNFi im vorhergehenden und aktuellen Intervall (β=-0,58; 95% KI -1,02 bis -0,13) behandelt wurden. Somit waren TNFi mit einer Reduktion respektive zeitverzögerten Hemmung der radiografischen Progression der Wirbelsäule verbunden, wobei die positiven Effekte erst 2-4 Jahre nach Therapiebeginn zu Tage traten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(9): 1252-1259

TNF-Inhibitoren könnten osteoblastische Aktivität reduzieren

Deutsche Rheumatologen um Xenofon Baraliakos, Herne, untersuchten in einer prospektiven Proof-of-concept-Studie bei Patienten mit radiografischer (r-)axSpA die Effekte einer TNFi-Therapie auf die osteoblastische Aktivität an jenen Stellen der Sakroiliakalgelenke (SIG) und Wirbelsäule mit entzündlichen und strukturellen Läsionen mit Hilfe der 18F-NaF-PET/MRT.

Eingeschlossen wurden 16 Patienten (11 Männer, 5 Frauen, im Mittel 38,6 Jahre) mit klinisch aktiver r-axSpA, die neu auf TNFi eingestellt und einer 18F-NaF PET/ MRT der SIG und Wirbelsäule zu Baseline und beim Follow-up 3-6 Monate (im Mittel 4,6 Monate) nach dem Therapiebeginn mit TNFi unterzogen wurden. Drei Reader (1 für PET/MRT und 2 für das konventionelle MRT) evaluierten verblindet auf den Zeitpunkt alle Bilder. Bestimmt wurden Knochenmarködeme (BME), strukturelle Läsionen (d. h., Fettläsionen, Sklerose, Erosionen und Ankylose) und die 18F-NaF-Aufnahme in SIGQuadranten und Wirbelkanten (VCs). Eine 18F-NaF PET/MRT wurde bei 16 (SIG) bzw. 10 Patienten (Wirbelsäule) durchgeführt, 128 SIG-Quadranten und 920 VCs wurden zu jedem Zeitpunkt analysiert.

Zu Baseline wurde eine 18F-NaF-Aufnahme in 96,0 % der SIG-Quadranten mit BME, 94,2 % mit Sklerose und 88,3 % mit Fettläsionen demonstriert. Zum Zeitpunkt des Follow-up hatten 65,3 % der SIG-Quadranten mit BME (p<0,001), 33,8 % mit Sklerose (p=0,23) und 24,5 % mit Fettläsionen (p=0,01) eine geringere 18F-NaF-Aufnahme im Vergleich zu Baseline. Für VCs fand sich zu Baseline eine 18F-NaF-Aufnahme bei 81,5 % der Kanten mit Sklerose, 41,9 % mit Fettläsionen und 33,7 % mit BME. Im Follow-up war bei 73,5 % der VCs mit BME (p=0,01), 53,3 % mit Fettläsionen (p=0,03) und 55,6 % mit Sklerose (p=0,16) eine geringere 18F-NaF-Aufnahme im Vergleich zu Baseline nachweisbar.

Eine Anti-TNF-Therapie führte somit zu einer signifikanten Abnahme der osteoblastischen Aktivität insbesondere, aber nicht alleine an Stellen mit Entzündung. Jetzt bedarf es größerer Datensätze, um die antiosteoblastischen Effekte von TNFi in der Prävention der radiografischen Progression bei Patienten mit axialer spA zu bestätigen. m

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Durchaus substanzielles Risiko bei Verwandten ersten Grades

Das Lebenszeitrisiko für axiale Spondyloarthritis (axSpA) bei Verwandten 1. Grades (VEG) von axSpA-Patienten und die Effekte von Geschlecht, HLA-B27-Positivität und radiografischem Status sind unklar. Etwas Licht ins Dunkel brachten anhand prospektiver Langzeitdaten einer Familienstudie mit einem Follow-up über 35 Jahre eine Forschergruppe um Sjef M. van der Linden, Bern (Schweiz), und Matthew A. Brown, London Großbritannien).

Im Jahr 1985 wurden 363 Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS), alles Mitglieder der Schweizerischen Vereinigung Morbus Bechterew, und 806 VEG in die Studie eingeschlossen und füllten Fragebögen zu SpA-Manifestationen aus, unterzogen sich einer körperlichen Untersuchung sowie (in den meisten Fällen) einer Röntgenuntersuchung des Beckens und einer HLA-B27-Typisierung.

Beim Follow-up im Zeitraum 2018–2019 waren von den früheren Teilnehmern, deren Adressen ermittelt werden konnten, 162 verstorben, während 485 (125 ASPatienten plus 360 VEG) einen postalisch zugestellten Fragebogen ausfüllen konnten. Im Ergebnis hatten zum Zeitpunkt des Follow-up nach knapp 35 Jahren 48 von 177 HLA-B27-positiven VEG eine axSpA entwickelt, entsprechend einer Risikorate (RR) von 27,1 % (95% KI 20,6-33,7). 27 von 148 (18,2 %) Kindern von AS-Patienten (gemäß den modifiizierten New York-Kriterien) waren betroffen im Vergleich zu 2 von 50 (4,0 %) der Kinder von Patienten mit nicht-radiografischer (nr-)axSpA (p=0,0138, Odds ratio, OR 5,36; 95%KI 1,23- 23,40). Die Kinder von Frauen waren häufiger betroffen (12 von 22; 54,5 %) als jene von männlichen Patienten (15 von 78; 19,2 %) (p=0,0003; OR 4,89; 95%KI 1,96-12,23). Dieses Risiko betraf in etwa gleichem Maße Töchter und Söhne.

Das axSpA-Lebenszeitrisiko für HLAB27-positive VEG ist somit substanziell mit dem Krankheitsstatus (AS vs. nr-axSpA) als zusätzlichem Risikofaktor. Betroffene Mütter geben ihre Erkrankung sehr viel öfter an den Nachwuchs weiter als Väter. Diese Daten ermöglichen einer bessere Risikoeinschätzung für Betroffene, der starke Einfluss des Geschlechts bedarf weiterer Untersuchungen. m

Quelle: RMD Open 2022; 8(2): e002208

Schwangerschaft bei engmaschiger Betreuung erfreulich sicher

Das Outcome und den Verlauf von Schwangerschaften bei Frauen mit axSpA analysierte eine europäische Gruppe um Yvette Meissner, Berlin, anhand gepoolter Daten aus dem European Network of Pregnancy Registries in Rheumatology (EuNeP). Die Ergebnisse sind überaus positiv zu werten – eine gute Betreuung vorausgesetzt.

In die prospektive Analyse eingeschlossen wurden die ASAS-Klassifikationskriterien erfüllende Frauen mit axSpA, für die Informationen zum Ausgang der Schwangerschaft vorlagen. Herangezogen wurden die gepoolten, anonymisierten Daten aus vier europäischen Registern und daraus die Raten für nachteilige Schwangerschaftsausgänge berechnet. Es wurden zudem relevante Faktoren wie systemische Entzündung, Krankheitsaktivität und die Behandlung mit TNFα-Inhibitoren vor, während und nach der Schwangerschaft analysiert.

Von 332 Schwangerschaften bei 304 Frauen mit axSpA resultierten 98,8 % in Lebendgeburten. Das mittlere Alter der Mütter betrug 31 Jahre, die Krankheitsdauer 5 Jahre. Die meisten Patientinnen erhielten vor der Konzeption eine Beratung (78,4 %). Vor der Schwangerschaft erhielten 53 % eine Therapie mit TNFαInhibitoren, 27,5 % im ersten und 21,4 % im dritten Trimester.

Die Outcomes der Schwangerschaften und bei Neugeborenen waren vorteilhaft mit Raten von 2,2 % für Präeklampsie, 4,9 % für Frühgeburten, 3,1 % für niedriges Geburtsgewicht und 9,5 % für eine SGA (small for gestational age)-Mangelgeburt. Neugeborene wurden per Kaiserschnitt entbunden in 27,7 % der Schwangerschaften, davon waren 47,4 % Notfälle. Der gepoolte mittlere CRPWert vor der Konzeption betrug 4 mg/l, ein Peak wurde mit 9,4 mg/l im zweiten Trimester verzeichnet. Die Krankheitsaktivität im BASDAI betrug zu allen Zeitpunkten <4 Punkte. Die Experten konstatieren, dass die gepoolten Raten der meisten Outcomes besser waren als in der bisherigen Literatur berichtet und sich innerhalb der zu erwartenden Raten in der Allgemeinbevölkerung bewegten.

Eine Beratung vor der Konzeption, geplante Schwangerschaften und ein engmaschiges Management in Zentren mit entsprechender Expertise, die einen maßgeschneiderten Therapieansatz gewährleisteten, dürften zu den positiven Schwangerschaftsergebnissen beigetragen haben. m

ENTHESITIS-ASSOZIIERTE ARTHRITIS UND JUVENILE PSORIASIS-ARTHRITIS Secukinumab überzeugt in Phase-III-Studie JUNIPERA

Bei der Enthesitis-assoziierten Arthritis (ERA) und juvenilen Psoriasis-Arthritis (JPsA) handelt es sich um zwei ILAR-Kategorien der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), die das pädiatrische Korrelat der axialen Spondyloarthritis (axSpA) und ErwachsenenPsA darstellen. Nachdem der Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Secukinumab bereits bei axSpA und PsA seine Wirksamkeit und Sicherheit unter Beweis gestellt hat, wurde er nun mit Erfolg in der von Hermine I. Brunner, Cincinatti (USA), und Kollegen für die Paediatric Rheumatology INternational Trials Organization (PRINTO) und Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) veröffentlichten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Therapieentzugs-Phase-III-Studie JUNIPERA bei ERA und JPsA geprüft und auch für diese pädiatrischen Indikationen zugelassen.

Die 2-Jahres-Studie bestand aus einer Open-label-Phase (OL), in der 86 als aktive ERA oder JPsA klassifizierte Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 2 und ≤18 Jahren und einer Krankheitsdauer ≤6 Monate (im Mittel 13,1 Jahre, 33,7 % weiblich, ERA n=52, JPsA n=34) sowie inadäquatem Ansprechen auf konventionelle Therapien zunächst open-label s.c. Secukinumab 75 oder 150 mg (bei Patienten mit einem Körpergewicht [KG] <50/≥50 kg) zu Baseline und in den Wochen 1, 2, 3, 4, 8 und 12 in der ersten Behandlungsphase (TP1) erhielten. Responder, die in Woche 12 mindestens ein JIA ACR30- Ansprechen erreicht hatten, wurden im Anschluss in der doppelblinden zweiten Behandlungsphase (TP2) auf Secukinumab oder dessen Absetzen (=Placebo) alle 4 Wochen bis zu einem Flare oder bis zu Woche 100 randomisiert. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zu einem Flare in TP2, sekundäre Endpunkte das JIA ACR 30/50/70/90/100-Ansprechen, inaktive Erkrankung, JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score), Enthesitis und die Sicherheit.

Zu Baseline (TP1) betrug der mittlere JADAS-27-Score 15,1 und der EnthesitisScore 2,6, im Schnitt waren es 7,7 Gelenke mit aktiver Arthritis. Etwa 65 % der Studienteilnehmer waren begleitend auf Methotrexat (MTX). Am Ende von TP1 erreichten 75 (ERA/JPsA 44/31) der 86 Patienten das für TP2 qualifizierende JIA ACR 30-Kriterium (87,2 %). Zusätzlich wurde ein JIA ACR 50/70/90-Ansprechen unter Secukinumab von 83,7, 67,4 und 38,4 % der Patienten erreicht.

Unter Secukinumab wurde gegenüber Placebo in TP2 eine signifikant längere Zeit bis zu einem Flare und ein um 72 % reduzierten Risiko für einen Flare verzeichnet (Hazard ratio, HR 0,28; 95% KI 0,13-0,63; p<0,001). Bei den JIA ACR-Ansprechraten und der Enthesitis zeigten sich am Ende von TP2 signifikante bzw. numerische Vorteile der fortgeführten Secukinumab-Gabe. Die Expositionsadjustierten Inzidenzraten für alle bzw. schwere unerwünschten Ereignisse betrugen 290,7 bzw. 8,2 pro 100 Patientenjahre in der Gesamtpopulation.

Bei einem guten Sicherheitsprofil zeigte Secukinumab bei ERA und JPsA (wie in den Indikationen bei Erwachsenen) somit eine gute und anhaltende Wirksamkeit und erweitert damit die bislang limitierten Therapieoptionen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222849

Auch Infliximab effektiv bei juveniler Spondyloarthritis

Bei juveniler Spondyloarthritis lagen bei den TNFα-Inhibitoren bislang vorwiegend Daten zu Etanercept und Adalimumab vor. In einer internationalen, primär in Mexiko durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen PhaseIII-Studie erfassten nun Adalberto Loyola-Sanchez, Edmonton (Kanada), und Kollegen die Effektivität und Sicherheit von i.v. Infliximab bei juveniler SpA.

In der Studie wurden 26 Patienten mit juveniler SpA ≤18 Jahre, die zuvor unzureichend auf NSAR, Sulfasalazin oder MTX angesprochen hatten, im Verhältnis 1:1 (12 vs. 14) auf i.v. Infliximab 5 mg/kg oder Placebo randomisiert, daran schloss sich eine 42-wöchige Open-label-Extension an. Primärer Endpunkt war die Anzahl aktiver Gelenke, sekundäre Endpunkte die Krankheitsaktivität, Enthesitis, Wirbelsäulen-Mobilität, Serum-CRP, BASDAI, BASFI und der Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ).

Im Ergebnis war in Woche 12 die mittlere Anzahl aktiver Gelenke unter Infliximab im Vergleich zu Placebo signifikant geringer (1,4 vs. 4,1; p=0,0002). In einer Mixed Model-Analyse unter Einschluss aller Endpunkte bestätigten sich vorteilhafte Ergebnisse für Infliximab für aktive/ druckschmerzhafte Gelenke, Enthesitis, CHAQ und CRP (p<0,01). Unerwünschte Ereignisse (UE) inklusive Infektionen und Infusionsreaktionen traten unter Infliximab etwas häufiger auf, schwere UE blieben aber aus. m

GICHTARTHRITIS Kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat und Allopurinol

Auch wenn die Fronten inzwischen eigentlich geklärt sind und ziemlich zweifelsfrei feststeht, dass Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden ist, sei allein schon aufgrund ihrer Größe auf eine neue vergleichende Analyse südkoreanischer Experten um Eun Ha Kang, Seongnam, bei Gichtpatienten verwiesen, in die in Anbetracht des zunehmenden Gebrauchs von Febuxostat noch mehr damit behandelte Patienten eingeschlossen werden konnten.

Auf Basis der nationalen koreanischen Gesundheitsversicherungs-Datenbank 2011-2019 wurde eine Kohortenstudie zum Vergleich von Gichtpatienten, die neu eine Therapie mit Febuxostat oder Allopurinol aufnahmen, durchgeführt –dies 1:1 gematcht mittels PropensityScoring (PS) für über 60 potenzielle Einflussfaktoren. Primäres Outcome war ein Komposit-Endpunkt aus Myokardinfarkt, koronarer Revaskularisation und Schlaganfall. Sekundäre Endpunkte waren individuelle Komponenten des primären Outcomes, eine Hospitalisierung aufgrund Herzinsuffizienz und die Gesamtmortalität. Subgruppenanalysen wurden für jene Patienten mit hohem kardiovaskulärem (CV-)Risiko, mit einer chronischen Nierenerkrankung oder Langzeitgebrauch (Follow-up 3 Jahre) durchgeführt. Mit Cox-proportionalen Modellen wurden die Hazard ratios (HRs) geschätzt.

Eingschlossen wurden 160.930 PSgematchte Paare von Febuxostat- und Allopurinol-Anwendern (im Mittel 59,3 Jahre, 79,6 % Männer). Die Inzidenzraten für den primären Komposit-Endpunkt waren 2,06 und 2,27 pro 100 Personenjahre (PJ) für Anwender von Febuxostat bzw. Allopurinol, entsprechend einem HR von 1,03 (95% KI 0,95-1,12) für den Vergleich von Erstanwendern von Febuxostat versus Allopurinol. Ähnliche Relationen wurden auch für sekundäre Endpunkte gesehen mit Ausnahme einer reduzierten Gesamtmortalität bei den Febuxostat-Anwendern (HR 0,84; 85% KI 0,78-0,91). Auch die Subgruppenanalysen bestätigen die nicht unterlegene kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol. In dieser populationsbasierten Kohortenstudie mit der bis heute höchsten Zahl von Febuxostat-Anwendern fand sich somit eine ebenbürtige kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat und eine 16 %ige Reduktion der Gesamtsterblichkeit versus Allopurinol. m

Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 56: 152080

Bei selektierten Patienten Urikosurika nicht vernachlässigen

Obwohl eine verminderte renale Harnsäureausscheidung der häufigste Grund für eine Hyperurikämie darstellt, werden unabhängig vom der zugrundeliegenden Ursache für die Hyperurikämie in den Leitlinien Xanthinoxidase-Inhibitoren (XOI) standardmäßig als Erstlinientherapie zur Harnsäuresenkung empfohlen, während Urikosurika zumeist ein Schattendasein fristen. Eine Gruppe um Robert Terkeltaub, San Diego (USA) und Changgui Li, Qingdao (China), publizierte nun eine prospektive, monozentrische, randomisierte, offene Studie zum Vergleich von niedrig dosierten Benzbromaron mit niedrig dosiertem Febuxostat bei Gichtpatienten mit verminderter renaler Elimination.

In der Studie wurden 196 Patienten mit Gicht, allesamt vergleichsweise junge und ansonsten gesunde Männer, und mit einer verminderten renalen Harnsäureexkretion (diese war definiert als eine fraktionale Harnsäureausscheidung <5,5 % und Harnsäureausscheidung ≤600 mg/Tag/1,73 m2) auf niedrig dosiertes Benzbromaron (25 mg/Tag; für gewöhnlich die Einstiegsdosis zur weiteren Auftitierung) oder niedrig dosiertes Febuxostat (20 mg/Tag) für insgesamt 12 Wochen randomisiert. Alle Studieneilnehmer erhielten zusätzlich täglich eine Harnalkalisierung mit oralem Natriumhydrogencarbonat. Primärer Endpunkt wer das Erreichen des Serum-Harnsäurezielwerts von <6 mg/dl, wie er in Leitlinien empfohlen wird.

Im Ergebnis erreichten signifikant mehr Patienten unter niedrig dosiertem Benzbromaron den Zielwert als unter niedrig dosiertem Febuxostat (61 vs. 32 %; p<0,001). Unterwünschte Ereignisse, einschließlich Gichtschüben und Urolithiasis, unterschieden sich nicht zwischen den beiden Gruppen mit Ausnahme eines häufigeren Transaminasen-Anstiegs unter niedrig dosiertem Febuxostat im Vergleich zu niedrig dosiertem Benzbromaron (15 vs. 4 %; p=0,008).

Bei vergleichbarer Sicherheit zeigte sich das Urikosurikum in dieser speziellen Patientengruppe mit Gicht aufgrund verringerter renaler Harnsäureelimination im Hinblick auf die Harnsäuresenkung dem XOI überlegen – auf typischerweise ältere Gichtpatienten kann man die Ergebnisse somit nicht unbedingt übertragen. m

GICHTARTHRITIS Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko direkt nach Gichtanfall

Dass bei Gichtarthritis ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht, ist hinlänglich bekannt. Neu, aber durchaus schlüssig ist die Erkenntnis, dass speziell nach einem Gichtanfall das Risiko für kardiovaskuläre (CV-)Ereignisse temporär erhöht ist. Zu diesem Ergebnis gelangten britische Experten um Edoardo Cipolletta, Nottingham, in einer retrospektiven Beobachtungsstudie auf Basis von Daten des Clinical Practice Research Datalink in England von Anfang 1997 bis Ender 2020.

Die Fall-Kontroll-Studie umfasste 62.574 Gichtpatienten sowie eine selbstkontrollierte Fallserie adjustiert auf Jahreszeit und Alter mit 1.421 Patienten, die einen Gichtanfall und ein CV-Ereignis, d. h. einen akuten Myokardinfarkt oder Schlaganfall, erlitten hatten. Von den Patienten mit neu diagnostizierter Gicht (im Mittel 76,5 Jahre, 69,3 % Männer) wurden 10.475 mit CV-Ereignissen mit 52.099 Patienten ohne ein solches gematcht. Gichtpatienten mit CV-Ereignis hatten im Vergleich zu jenen ohne ein solches signifikant häufiger in den 60 Tagen (2,0 vs. 1,4 %; adjustierte Odds ratio, aOR 1,93) und in den 61-120 Tagen zuvor (1,6 vs. 1,2 %; aOR 1,57) einen Gichtanfall. In den 121-180 Tagen vor dem CV-Ereignis gab es keine Assoziation mit einem Gichtschub. In der selbstkontrollierten Fallserie betrug die CV-Ereignisrate pro 1.000 Personentage (PT) in den 60 Tagen nach einem Gichtanfall 2,49 (95% KI 2,16-2,82). In den Tagen 61-120 lag sie bei 2,16 (95% KI 1,85-2,47) und in den Tagen 121-180 bei 1,70 [95% KI 1,42-1,98) gegenüber einer CV-Ereignisrate von 1,32 in den 150 Tagen vor oder den 181-540 Tagen nach dem Gichtanfall. Im Vergleich zu 150 Tagen vor oder 181-540 Tagen nach dem Anfall lag der Unterschied der Inzidenzraten (IR) für CV-Ereignisse bei 1,17 (95% KI 0,83-1,52) pro 1.000 PT und die adjustierte IRR betrug 1,89 (95% KI 1,54-2,30) in den ersten 60 Tagen. In den Tagen 61-120 nach einem Gichtanfall betrug der Unterschied der IR 0,84 (95% KI 0,52-1,17) und die IRR 1,64 (95% KI 1,45-1,86). In den Tagen 121-180 nach einem Gichtanfall lagen die Werte bei 0,38 (95% KI 0,09-0,67) pro 1.000 PT und 1,29 (95% KI 1,02-1,64).

Fazit ist somit, dass die Gichtpatienten mit kardiovaskulärem Ereignis im Vergleich zu jenen ohne ein solches signifikant häufiger in einem Zeitraum von bis zu 120 Tagen zuvor einen Gichtanfall hatten. Ein solcher ist mit einem transienten Anstieg von Entzündungsmarkern, vor allem solchen, die mit Neutrophilen assoziiert sind, verbunden, und kann die Gefahr von Plaqueinstabilität oder –rupturen bei vorbestehender Atherosklerose erhöhen. m

Quelle: JAMA 2022; 328(5): 440-450

CPPD-ASSOZIIERTE ARTHRITIS Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse

Auch die Calciumpyrophosphat (CPPD)-assoziierte Arthritis ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Sara K. Tedeschi, Boston (USA), und Kollegen untersuchten nun genauer das Risiko für CV-Ereignisse bei Patienten mit einer akuten CPP-Kristall-Arthritis (auch als Pseudogicht oder Chondrocalcinose bezeichnet), der akuten Manifestation einer CPPD.

In die retrospektive Kohortenstudie gingen elektronische Gesundheitsdaten von 1991–2017 ein. Patienten mit akuter CPPD-Arthritis wurden mittels Machine Learning identifiziert. Die Kontrollen wurden gematcht nach dem Jahr und Indexdatum von Patienten mit akuter CPPD-Arthritis (erster CCP-Nachweis in Synovialflüssigkeit, Erwähnung von Pseudogicht o. ä.). Schwere CV-Ereignisse (MACE) waren definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, Revaskularisation, Schlaganfall und Tod. Berechnet wurden die Inzidenzraten (IRs) und adjustierten Hazard ratios (HRs) für MACE, nicht-tödliche CVEreignisse und Tod, auch separat für die Jahre 0-2 und 2-10.

1.200 Patienten mit akuter CPPD-Arthritis wurden mit 3.810 gematchten Kontrollen verglichen. Die IR für MACE in den Jahren 0-2 betrug 91/1.000 Personenjahre (PJ) bei Patienten mit akuter CPPD-Arthritis gegenüber 59/1.000 PJ bei Kontrollen. In den Jahren 2–10 betrug die IR für MACE 58/1.000 PJ bei den Patienten mit akuter CPPD-Arthritis im Vergleich zu 53/1.000 PJ bei den Kontrollen. Im Ergebnis war die akute CPPD-Arthritis signifikant mit einem erhöhten Risiko für MACE in den Jahren 0-2 (HR 1,32, 95%KI 1,01-1,73) und nicht-tödliche CV-Ereignisse in den Jahren 0-2 (HR 1,92, 95%KI 1,12-3,28) sowie 2-10 (HR 2,18, 95%KI 1,27-3,75) assoziiert, für die Mortalität war keine signifikante Differenz nachweisbar war. Somit war eine akute CPPD-Arthritis signifikant mit einem kurz- aber auch langfristig erhöhten Risiko für nicht-tödliche CV-Ereignisse verknüpft. m