Russian Journal of dermatovenereology, 4-2011 by Oleg Pelipas

№4 (17) 2011

Современные проблемы Дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии

Журнал включен в Реферативный журнал, базы данных ВИНИТИ и перечень научных и научно–технических изданий РФ, рекомендуемых для публикации результатов диссертационных исследований

Обращение главного редактора

Особенности противовоспальтельного эффекта инфликсимаба у пациентов с псориазом.

Оригинальные статьи

Катунина О.Р.

Разработка контрольной панели штаммов N.GONORRHOEAE.

18 27

Асимптомный нейросифилис:современный взгляд на проблему.

35 43

Полевщикова С.А, Фриго Н.В.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ Колоколов О.В., Бакулев А.Л., Колоколова А.М., Шоломов И.И., Кравченя С.С., Поповичева О.А., Шатылко Т.В.

Характеристика современного течения псориаза и факторы, определяющие качество жизни пациентов. Владимирова И.С., Монахов К.Н., Суховская О.А.

Лактофильтрум для коррекции кишечной микрофлоры у подростков с акне.

Зайнуллина О.Н., Хисматуллина З.Р. Ибатуллина А. Р.

Изменения некоторых физиологических показателей кожи после лазерофореза различных гелей на основе гиалуроновой кислоты. Москвин С.В., Антипов Е.В., Зарубина Е.Г., Рязанова Е.А.

51 56

Применение афлодерма после косметических манипуляций.

Изучение состояния эндокринной системы у больных псориазом.

68 74

Боль при келоидных рубцах кожи и возможности ее коррекции.

Моргулис Ю.А, Корсунская И.М., Диковицкая И.Г. , Соркина И.Л.

Липоидный некробиоз у пациентов с сахарным диабетом. Современные теории патогенеза и возможности терапии. Семенова Д.А.

Васильев А.Г., Заславский Д.В., Трашков А.П., Кравцова А.А., Казиханова С.Р., Хведелидзе М.Г., Михайличенко А.Ф Мухамадиева К.М. Немчанинова О.Б.

Фолликулярный декальвирующий красный лишай .(плоский волосяной лишай):(Обзор литературы и анализ 40 случаев заболевания) (Часть 2) Мошкалова И.А., Михеев Г.Н., Соколовский Е.В

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

81 86

Два клинических наблюдения болезни Довержи в раннем детском возрасте. Гайнулин Ш.М., Гребенюк В.Н., Гришко Т.Н., Бассе Ф.Б., Смольянникова В.А.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА ОБЗОРЫ

Роль лактобацилл в микробной ассоциациии при хроническом течении урогенитальных инфекций (обзор литературы) Щербакова Н.В., Аминева П.Г., Фарленкова Е.Ю.

Эмоленты и увлажняющие препараты в дерматологии.

К 75 — летию со дня основания кафедры дерматовенерологии ГОУ ВПО "Ижевская государственная медицинская академия.

Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В.

ЮБИЛЕИ

Загртдинова Р.М., Коробейникова Э.А.

Требования для авторов

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Журнал «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» № 4 (17), 2011 Главный редактор Матушевская Елена Владиславовна докт. мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России Научный консультант Свирщевская Елена Викторовна канд. биол. наук, старший научный сотрудник Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Редколлегия Владимиров Владимир Владимирович докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России Владимирова Елена Владимировна канд. мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России Евстигнеева Наталья Петровна докт. мед. наук, руководитель экспериментально — лабораторного отдела ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития России Корчажкина Наталья Борисовна заместитель гендиректора по науке и медицинским технологиям ФМБЦ им.А.И. Бурназяна, докт.мед. наук, профессор, зав. кафедрой восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Котрехова Любовь Павловна канд. мед. наук, кафедра дерматовенерологии ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава Кохан Муза Михайловна докт. мед. наук, профессор, руководитель клинического отдела ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития России Редакционный совет Алексеева Людмила Геннадиевна Аскарова Гульсум Клыжбековна (Казахстан) Беркова Надежда Петровна (Франция) Вильям Г. Телфорд (США) Дозморов Игорь Михайлович (США) Ковальчук Леонид Васильевич Кунгуров Николай Васильевич Самцов Алексей Викторович Сапожников Александр Михайлович Скрипкин Юрий Константинович Соколовский Евгений Владиславович Степаненко Виктор Иванович (Украина) Фараджев Зульфугар (Азербайждан) Федотов Валерий Павлович Чеботарев Вячеслав Владимирович Хромова Серафима Семеновна Ибрагимов Шароф Исмайлович (Узбекистан)

Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77 — 22783 от 28 декабря 2005 года

Editor-in-chief introduction

Территория и форма распространения Бесплатная адресная рассылка по 203 городам из собственной базы данных врачей — иммунологов, дерматологов, венерологов, косметологов, урологов, гинекологов Российской Федерации

Katunina O.R.

Индекс подписки: Роспечать: 33138 Пресса России: 42521 Оригинал — макет, дизайн, финансовое обеспечение издания, печать, распространение: Группа компаний «АНАХАРСИС», «ПиАр — Медиа Групп» Адрес редакции/издательства: 125130, Москва, Старопетровский проезд, 7а, стр. 25, подъезд 3, 3 этаж Тел./факс: +7 (495) 287 4175 www.dermarus.ru, www.anakharsis.ru Адрес для корреспонденции: 125171 Москва, а/я 82 Издатель Олег Пелипас Научный редактор Вадим Пелипас Выпускающий редактор Наталия Тищенко

ORIGINAL PAPERS Specific features of anti — inflammatory effect of infliximab treatment of psoriatic patients Development of the control panel of strains N.GONORRHOEAE Polevschikova S. A., Frigo N.V.

GENERAL PRACTITIONER ASSISTANCE Asimptomatic neurosiphilis:contemporary problem view.

Kolokolov O.V., Bakulev A.L., Kolokolova A.M., Sholomov I.I., Kravchenya S.S., Popovicheva O.A., Shatylko T.B.

Lactofiltrum for the correction of gut microflora in adolescent patients with acne

Chahges of some phisiological parameters of skin after laserpheresis of various gialuronic acid contaning gels.

Application of afloderm after cosmetic manipulations.

Zainullina O.N., Khismatullina Z.P., Ibatullina A.R.

Moskvin S.V., Antipov E.V., Zarubina E.G., Ryazanova E.A.

Morgulis Y.A., Korsunskaya I.M., Dikovitskaya I.G., Sorkina I.L.

Lipoid necrobiosis in diabetic patients. Contemporary theory of pathogenesis and possible therapy. Semyonova D.A.

Endocrine Changes Assessment in Psoriasis Patients

Vasiliev A. G., Zaslavsky D. V., Trashkov A. P., Kravtsova A. A., Kazikhanova S. R., Hvedelidze M. G., Michailichenko A. F.

Pain at keloid scars and possibility of its correction Muhamadieva K.M., Nemchaninova O.B.

Follicular dekalviruyuschy red lichen (review of literature and clinical observations) (Part II)

Корректор Лев Зелексон

Two clinical cases of Devergie,s disease in infancy.

18 27

Vladimirova I.S., Monakhov K.N., Sukhovskaya O.A.

Moshkalova I.A., Mikheev G.N., Sokolovskii E.V.

С заявками на размещение рекламы, анонсов мероприятий и по вопросам размещения статей обращаться к Елене Владиславовне Матушевской matushevskaya@mail.ru

Description of modern flow of psoriasis and factors, determining quality of life of patients

Верстальщик Ирина Кайнова

С заявками на подписку advdep@anakharsis.ru

4 5

CLINICAL CASE Gaynulin Sh.M., Grebenyuk V.N., Grishko T.N., Bassey F.B., Smolyannikova V.A.

CLINICAL TASK REVIEWS

56 63 68 74 81 86

The rule of lactobacillus in microbe association of chronic urogenital infections (the review of literature).

Emolents and hydratants in dermatology.

Shcherbacova N.V., Amyneva P.G., Farlencova E.U. Svirshchevskaya E.V., Matushevskaya E.V.

ANNIVERSARY To 75 — unniversary of dermatovenerological faculty GOU VPO "Izhevsk state medical academy".

Zagrtdinova R.M., Korobeinikova E.A.

Guide for autors

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Обращение главного редактора Editor – in –

о 165 пациентах с нейросифилисом. Обсуждается вопрос обозначения формы нейросифилиса у больных с рассеянной неврологической микросимптоматикой как малосимптомный нейросифилис, предложены уточненные критерии диагностики малосимптомного и асимптомного нейросифилиса.

chief introduction

Уважаемые коллеги! На страницах нашего журнала в дискуссии и в онлайн— работе круглого стола по теме «Сифилис сегодня: проблемы и решения» приняли участие известные отечественные дерматовенерологи. Проф. В.И. Прохоренков, проф. Е.В. Соколовский, проф. В.В.  Чеботарев, д.м.н. О.В. Доля высказали свою точку зрения и обсудили основные вопросы, которые были подняты в дискуссионном клубе. Кажется, что все направления дискуссии были освещены и предложены решения проблем, возникших на современном этапе развития сифилидологии. Однако до сих пор в редакцию поступают статьи, в которых авторы аргументированно предлагают новые

4 2011

подходы к вопросам классификации и лечения сифилитической инфекции. В этом номере публикуется статья, написанная дерматовенерологами в содружестве с неврологами (О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев, А.М. Колоколова и др. Асимптомный нейросифилис: современный взгляд на проблему). В этом исследовании авторы представляют не только современный взгляд на проблему нейросифилиса, но и высказывают свою точку зрения по вопросам патоморфоза асимптомного нейросифилиса в современных условиях. Авторами проведено неврологическое обследование 1387 больных с различными формами сифилиса. Создан электронный регистр, включающий информацию

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Редакция, публикуя оригинальные исследовательские работы, предполагает, что мнение авторов не всегда будут совпадать с традиционными взглядами или мнениями читателей на те или иные вопросы дерматовенерологии. Поэтому мы открываем в журнале новую рубрику «Комментарии», в которой читатели независимо от должности и регалий могут высказать свое мнение по любой проблеме, поднятой в статьях. Мы ждем от вас комментариев, которые обязательно будут опубликованы. Редакция поздравляет коллектив кафедры дерматовенерологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» с 75-летием со дня ее основания и желает дальнейших творческих успехов!

Е.В. Матушевская, главный редактор, профессор, доктор медицинских наук

Оригинальные статьи

Ключевые слова: псориаз; инфликсимаб; толл-подобные рецепторы; TLR2; TLR4; клетки Лангерганса; CD1a; иммуногистохимическое исследование Summary. The purpose of this work was the estimation of Toll–like receptors 2 and 4 (TLR2 and TLR4) and number of Langerghans's cells (CD1a+) in psoriatic skin during and after infliximab treatment. Skin biopsies from 15 patients with active psoriasis were obtained before infliximab therapy at week 6, before the administration of the 3rd intravenous infusion of infliximab (5 mg/kg); 1 year of treatment (in 6 out of 15 patients) at the time of lesions examination. The expression levels of TLR2, TLR4 and Langerghans's cells’ numbers were estimated by immunohistochemistry. It was shown that the area of the epidermis with a positive expression of TLR2 and TLR4 and the area of vessels with their positive expression was increased. Number of LC in the epidermis and In the dermis was increased. Resolution of rash at 6 weeks of infliximab treatment was accompanied by a statistically significant decrease in the area of the epidermis with a positive expression of TLR2 and TLR4 and area of vessels with their positive expression. In biopsies obtained after 1 year of therapy, the absolute levels of TLR2 and TLR4 in the epidermis and dermis were lower than before treatment. The number of LC at 6 weeks of infliximab and after 1 year of therapy remained fairly high in the epidermis. Conclusions: Statistically significant decrease of TLR2 and TLR4 area of expression in psoriatic skin was observed on 6th week of infliximab treatment. LCs quantity was significantly decreased in dermis, though in epidermis only a trend in decrease of LC quantity was observed. Probably, this fact may occur due to presence of chemoattractants which can induce recruitment of LC even while patient is receiving infliximab treatment. Keywords: psoriasis; infliximab; toll-like receptors; TLR2; TLR4; Langerghans's cells, CD1a; immunohistochemistry

Особенности противовоспалительного эффекта инфликсимаба у пациентов с псориазом Катунина О.Р. Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии Минздравсоцразвития России, Москва Катунина Оксана Рахимовна 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6 Тел. 8 (499) 785 20 70;

Specific features of anti — inflammatory effect of infliximab treatment of psoriatic patients Katunina O.R.

E-mail:katunina@cnikvi.ru

Целью исследования являлось изучение уровня экспрессии толл–подобных рецепторов 2 и 4 (TLR2 и TLR4) и содержания CD1a клеток Лангерганса в эпидермисе и дерме пораженной кожи больных псориазом на фоне лечения инфликсимабом. Материалом для исследования служили биоптаты кожи 15 больных псориазом, получавших лечение препаратом инфликсимаб. Изучение количества и распределения в структурах кожи TLR2, TLR4 и клеток Лангерганса проводилось иммуногистохимическим методом. Показано, что к 6-й неделе лечения инфликсимабом наблюдается статистически значимое уменьшение площади экспрессии толл–подобных рецепторов TLR2 и TLR в эпидермисе и дерме, а также количества CD1a+ клеток в дерме больных псориазом. Через год от начала терапии уровень содержания толлподобных рецепторов в эпидермисе и дерме остается ниже, чем до начала лечения инфликсимабом, количество CD1a+ клеток Лангерганса в эпидермисе остается достаточно высоким.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Оригинальные статьи

Введение Существующие методы системной терапии псориаза не полностью удовлетворяют ожидания и потребности пациентов, так как они хотя и позволяют увеличить периоды ремиссии и снизить степень тяжести заболевания, но не приводят к полному излечению [1]. Достижения в сфере молекулярных и клеточных биотехнологий позволили разработать новый класс лекарственных препаратов, являющихся рецепторными или химическими антагонистами различных медиаторов воспаления. Один из механизмов действия биологических препаратов заключается в нарушении связывания эндогенного лиганда с соответствующим рецептором, приводящем к модификации биологических реакций из-за отсутствия активации системы внутриклеточной передачи сигнала [2; 3]. В последние годы в терапии пациентов псориазом стали использоваться генно-инженерные биологические препараты [4; 5]. В России зарегистрирован и разрешен для лечения псориаза и псориатического артрита препарат инфликсимаб (Ремикейд). По наблюдениям отечественных и зарубежных исследователей, терапия инфликсимабом в целом хорошо переносится пациентами и у большинства из них она более эффективна, чем обычные системные методы лечения [6–9]. Между тем следует отметить, что инфликсимаб сравнительно недолго применяется в терапии больных псориазом и механизм воздействия его на организм человека нельзя считать полностью изученным, особенно с позиций изменения динамики показателей врожденного иммунитета. Имеющиеся в литературе данные о механизме действия инфликсимаба в основном трактуются в плане связывания разных форм провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа (ФНО–α) как продукта активированного состояния клеток иммунной системы. Данные зарубежных исследователей о дисрегуляции врожденного иммунитета при псориазе [10; 11] показывают, что инфликсимаб может воздействовать на механизмы, включающиеся в воспалительный процесс в пораженной коже до развития адаптивных иммунных реакций. Целью настоящего исследования являлось изучение структур врожденного иммунитета, в частности, уровня экспрессии толл-подобных рецепторов 2 и 4 (TLR2 и TLR4) и содержания CD1a клеток Лангерганса в эпидермисе и дерме пораженной кожи пациентов с псориазом на фоне лечения инфликсимабом.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Материал и методы исследования Под наблюдением находились 15 больных псориазом (из них 6 женщин и 9 мужчин) в возрасте от 19 до 57  лет (медиана 36 лет) с продолжительностью заболевания от 5 до 35 лет (медиана 20 лет). У 10 больных наблюдались розовые и красные папулы, сливающиеся в бляшки диаметром от 5 до 12  см, покрытые серебристо‑белыми чешуйками. У 5 больных в патологический процесс был вовлечен практически весь кожный покров, наблюдалось состояние эритродермии. У 9 больных отмечался псориатический артрит, были поражены лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные, плюсневые, плюснефаланговые и межфаланговые суставы. Для оценки тяжести состояния и распространенности кожных проявлений использовали индекс PASI, величина которого колебалась от 10 до 65,4 балла (медиана 39 баллов). Инфликсимаб вводили больным в дозе 5 мг/кг массы тела внутривенно капельно согласно инструкции. Повторные введения препарата осуществляли через 2 и 6 недель после первого введения и далее каждые 8 недель. Непосредственно перед каждым введением препарата у всех больных исследовали общие анализы крови и мочи и биохимический анализ крови. До и во время проведения инфузии каждые 30 минут больным измеряли частоту сердечных сокращений и дыхания, артериальное давление, температуру тела. По окончании инфузии больные находились под наблюдением врача в течение 2 часов. Забор биоптатов кожи проводился с письменного информированного согласия пациентов, под местной анестезией 2%–ным раствором лидокаина. До начала лечения биоптаты брали из центра очагов поражения, повторно биопсийный материал забирали на 6-й неделе лечения из участков, расположенных в непосредственной близости с местом первой биопсии. У 6 больных третий забор биоптата проводили через год от начала терапии. В этом случае забор проводился из имеющихся на момент осмотра очагов поражения. Биоптаты подвергали стандартной гистологической обработке, заливали в парафиновые блоки, из которых на ротационном микротоме Leica RM2125RT (Германия) изготавливали срезы толщиной 5 мкм, растягивали их на предметных стеклах с полилизиновым покрытием. Изучение

Оригинальные статьи

количества и распределения в структурах кожи TLR2, TLR4 и клеток Лангерганса (CD1a) проводилось иммуногистохимическим методом. Использовали кроличьи поликлональные антитела против TLR2 и TLR4 человека производства фирмы Abbiotec (США), мышиные моноклональные антитела против СD1a человека производства фирмы Vision biosystems novocastra (Великобритания) и пероксидазную детекционную систему Novocastra Peroxidase Detection System производства Leica Microsystems (Великобритания), включающую вторичные универсальные биотинилированные антитела и стрептавидин-пероксидазный комплекс. Визуализация реакции осуществлялась DAB–хромогеном. Постановку иммуногистохимической реакции осуществляли согласно протоколам, прилагаемым к используемым антителам. Процедура демаскировки проводилась путем кипячения в цитратном буфере (рН 6,0) в СВЧ–печи при максимальной мощности 900 Вт тремя циклами по 5 минут с  1–минутными перерывами. Остывшие препараты промывали в растворе ТРИС-буфера (рН 7,54–7,58), обрабатывали 0,3%–ным раствором перекиси водорода на метаноле (1:1) для предотвращения эндогенной пероксидазной активности. Инкубацию с первичными антителами проводили в течение 60 минут при комнатной температуре 23 °С, со вторичными в течение 30 минут в термостате при температуре 37 °С. Для завершения окрашивания осуществляли фоновое контрастирование срезов гематоксилином Майера. Полученные иммуногистохимические препараты изучали при помощи светового микроскопа Leica DM4000В (Германия). Морфометрический анализ проводили с применением компьютерной программы анализа изображения ImageJ. Для этого цифровой камерой Leica DFC320 (Германия) фотографировали поля зрения в эпидермисе на отрезке длиной 0,5  мм, в  дерме площадью 0,15  мм², в которых проводили подсчет клеток с положительной реакцией. Экспрессию толл-подобных рецепторов определяли измерением площади эпидермиса и сосудов дермы с положительной реакцией клеток в квадратных пикселях (pix 2). Содержание толл-подобных рецепторов на стенках сосудов выражали в процентах по отношению к общей площади поля зрения. Статистический анализ осуществляли с применением пакета прикладных программ Statistica 8. Описательная статистика количественных признаков представлена в виде медиан, в скобках приведены

границы интерквартильных отрезков. При сравнении показателей до и после лечения внутри групп использовали Wilcoxon test. Различия считали значимыми при значении уровня достоверности ниже 0,05 (р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение Анализ иммуногистохимических препаратов показал, что до начала лечения в биоптатах из очагов пораженной кожи экспрессия толл–подобных рецепторов TLR2 и TLR4 наблюдалась в базальном и шиповатом слоях эпидермиса, в роговом и паракератотическом слоях отсутствовала (см. рис.) Площадь эпидермиса с положительной экспрессией TLR2 и TLR4 была увеличена до 2104937 [1499199; 2207776] pix2 и 2075337 [1459871;2277101] pix 2 соответственно. В дерме экспрессия TLR2 и TLR4 наблюдалась на эндотелии кровеносных сосудов, клетках воспалительных инфильтратов, на эпителиоцитах потовых желез и наружного корневого влагалища волосяных фолликулов. Площадь сосудов с положительной экспрессией TLR2 и TLR4 была повышена до 5,4 [4,8; 9] % и 8,1 [4,9; 9,4] % соответственно. Клетки Лангерганса (CD1a+) обнаруживались в базальном и шиповатом слоях эпидермиса, имели тело и несколько отростков, контактирующих с прилегающими кератиноцитами. Их количество в эпидермисе составляло 29,6/0,5 мм [19,4; 43,6]. В дерме клетки Лангерганса присутствовали в составе периваскулярных инфильтратов и не имели четко выраженных отростков, количество их составляло 42/0,15  мм2 [21,2; 43,8]. На фоне лечения инфликсимабом у большинства больных наблюдалась положительная динамика кожных проявлений в виде уменьшения эритемы, инфильтрации и шелушения очагов поражения. Наиболее выраженная динамика отмечалась после второй инфузии препарата и сохранялась в течение всего периода наблюдения. Разрешение высыпаний на 6-й неделе лечения инфликсимабом сопровождалось статистически значимым уменьшением площади эпидермиса и сосудов с положительной экспрессией TLR2 и TLR4 (табл. 1). Число CD1a+ клеток достоверно уменьшалось в дерме, в эпидермисе наблюдалась тенденция к уменьшению их количества (см. рис.). У 1–го больного лечение оказалось неэффективным. Отсутствовала динамика со стороны кожных Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Оригинальные статьи

проявлений, сохранялись инфильтрация и шелушение кожных покровов. При анализе исследуемых показателей отмечалось увеличение площади экспрессии толл–подобных рецепторов TLR2 и TLR4, а также содержания клеток Лангерганса в эпидермисе и в дерме по сравнению с показателями до начала лечения. Во время наблюдения за больными в течение от одного до 1,5 года у части больных за 1–2 недели до ожидаемой инфузии инфликсимаба появлялись немногочисленные папулезные элементы бледно‑розовой окраски, с незначительной инфильтрацией и шелушением. При анализе биоптатов кожи больных, полученных через 1 год от начала терапии, абсолютные показатели уровня содержания толл-подобных рецепторов в эпидермисе и дерме были ниже, чем до начала лечения (табл. 2). Уровень содержания CD1a+ клеток Лангерганса в эпидермисе через 1 год оставался достаточно высоким. При сравнении исследуемых показателей, полученных на 6-й неделе и через 1 год от начала лечения, различий обнаружено не было (табл. 2, рис.1). Рис.1 Экспрессия TLR2 и TLR4 в коже больного псориазом (верхняя и средняя панель), клетки Лангерганса (нижняя панель) до начала лечения (левая колонка), на 6-й неделе лечения (средняя колонка) и через 1 год от начала лечения (правая колонка). Иммуно гистохимическое окрашивание, увеличение х100

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Связывание TLR с лигандами служит сигналом для изменений в транскрипции генов, инициирующих процесс активации фагоцитирующих клеток, клеток Лангерганса, а в последующем и для привлечения Т-лимфоцитов в кожу, являющихся компонентом иммунной системы, осуществляющим функции адаптивного иммунитета. Этот процесс связан с высвобождением и транслокацией в ядро транскрипционного фактора NFkB (nuclear factor kB), где указанный фактор активирует гены, индуцирующие синтез провоспалительных цитокинов (ФНО–α, ИЛ–1, ИЛ–6) и других белков клетками кожи кератиноцитами, клетками Лангерганса, фибробластами, тучными клеткми, макрофагами, то есть компонентами врожденного иммунитета. В дальнейшем клетки Лангерганса мигрируют в регионарные лимфатические узлы для привлечения в воспалительный процесс клеток адаптивного иммунитета — лимфоцитов [12]. Следовательно, увеличение количества TLR (аффинность TLR не меняется) создает условия для формирования в коже при псориазе воспалительного процесса иммуноопосредованного генеза. Полученные нами результаты не противоречат

Оригинальные статьи

Показатель TLR2 Э (pix2 )

До лечения (n=15)

6-я неделя лечения (n=15)

2104937 [1499199–2207776]2

944954 [695426–1748427]

0,004

5,4 [4,8–9,0]

2,9 [2,5–5,1]

0,004

2075337 [1459871–2277101]

1006812 [729862–1611778]

0,005

8,1 [4,9–9,4]

5,8 [2,4–6,4]

0,006

29,6 [19,4–43,6]

20,4 [14,2–27,8 ]

0,03

42 [21,2–43,8]

19,4 [17,6–22,4]

0,009

TLR2 Д (%) TLR4 Э (pix2 ) TLR4 Д (%) CD1a+ Э (абс. к-во/0,5 мм) CD1a+ Д (абс. к-во/0,15 мм2)

9 Таблица 1 Содержание толл-подобных рецепторов и клеток Лангерганса в пораженной коже больных псориазом до начала лечения и на 6-й неделе терапии инфликсимабом

1 р — уровень статистической значимости при сравнении показателей до начала лечения и на 6–й неделе терапии. 2 Медиана значений, в скобках приведены границы интерквартильных отрезков.

До лечения (n=6)

6–я неделя лечения (n=6)

1 год от начала лечения (n=6)

р2

1930725 [1499199– 2104937]

11496962 [748576– 1954959]

908169 [633099– 1177401]

0,046

0,028

0,172

5,4 [5,0–6,2]

2,7 [2,2–4,8]

2,5 [2,3–2,7]

0,028

0,116

1847296 [1459871– 2103773]

1238115 [765185– 1590514]

763169 [633099– 1106869]

0,028

0,172

5,9 [4,0–9,0]

2,8 [2,2–5,9]

2,6 [2,4–2,7]

0,046

0,465

CD1a + Э (абс. к-во/0,5 мм)

29,7 [26,4–43,6]

24,0 [18,4–27,8]

17,9 [13,8–19,2]

0,116

0,046

0,249

CD1a + Д (абс. к-во/0,15 мм2)

31,5 [21,2–42,0]

18,5 [14,2–20,3]

11,7 [10,4–12,6]

0,028

Показатель TLR2 Э (pix2 ) TLR2 Д (%) TLR4 Э (pix2 ) TLR4 Д (%)

Таблица 2 Содержание толл-подобных рецепторов и клеток Лангерганса в пораженной коже больных псориазом в процессе леченеия инфликсимабом

1 р — уровень статистической значимости при сравнении показателей до начала лечения и на 6-й неделе лечения, р1 — уровень статистической значимости при сравнении показателей до начала лечения и через 1 год от начала лечения, р2 — уровень статистической значимости при сравнении показателей на 6-й неделе лечения и через 1 год от начала лечения.

данным других исследователей, свидетельствующих об активации TLRs при обострении псориатического процесса [13; 14]. Клетки Лангерганса являются главным подтипом дендритных клеток в эпидермисе. Повышение содержания клеток Лангерганса в пораженной коже больных псориазом свидетельствует об их активации для процессинга и готовности к миграции для презентации не установленного пока антигена CD4 позитивным клеткам в регионарных лимфатических узлах. В доступной литературе мы не нашли сведений, касающихся изучения уровня содержания толл– подобных рецепторов и клеток Лангерганса в пораженной коже больных псориазом на фоне лечения инфликсимабом. Известно, однако, что

внутриклеточные части толл-подобных рецепторов обладают высокой степенью гомологии с внутриклеточными доменами рецепторов провоспалительных цитокинов ИЛ–1 и ФНО–α [15]. Следовательно, ФНО–α, синтезируемый после активации толл-подобных рецепторов структурами врожденного иммунитета в коже, может использовать тот же молекулярный путь, усиливая активационный сигнал для привлечения клеток, тем самым развивая адаптивный иммунитет. Подтверждением возникновения подобной ситуации у пациентов с псориазом в процессе лечения инфликсимабом служат полученные нами результаты, свидетельствующие о том, что к 6-й неделе лечения инфликсимабом наблюдается статистически значимое уменьшение площади экспрессии толл-подобных рецепторов TLR2 и TLR4 в очагах пораженной кожи у больных псориазом. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Оригинальные статьи

Количество клеток с фенотипом CD1a+ достоверно уменьшается в дерме, однако в эпидермисе наблюдается лишь тенденция к снижению содержания CD1a+ клеток Лангерганса, которая сохраняется на протяжении 1 года. Это означает, что в эпидермисе больных псориазом даже на фоне терапии инфликсимабом присутствуют хемоаттрактанты, вызывающие накопление клеток Лангерганса. Таким образом, наши исследования показали, что воспалительный процесс в коже при псориазе начинается с активации структур врожденного иммунитета (повышение количества толл-подобных рецепторов и клеток Лангерганса) под воздействием еще неизвестных стимулирующих факторов. Положительная динамика кожного процесса, сопровождающаяся статистически значимым уменьшением площади экспрессии толл-подобных рецепторов в эпидермисе и дерме пораженной кожи больных псориазом, уменьшением количества CD1a+ клеток в дерме, доказывает, что инфликсимаб связывает провоспалительный цитокин ФНО–α, продуцируемый компонентами

врожденного и адаптивного иммунитета, что приводит к уменьшению агрессивности иммунных реакций. Структурам врожденного иммунитета не всегда удается ликвидировать воспаление в коже, что подтверждается сохранением высокого уровня CD1a+ клеток Лангерганса в эпидермисе. На основании полученных результатов к особенностям механизма противовоспалительного эффекта инфликсимаба у больных псориазом вполне можно отнести опосредованное его воздействие через влияние на структуры врожденного иммунитета, что подтверждается тем, что через 1 год от начала терапии уровень содержания исследуемых показателей остается ниже, чем до начала лечения. Очевидно, что противовоспалительный эффект инфликсимаба с участием структур врожденного иммунитета наблюдается не у всех пациентов, поскольку при отсутствии эффекта от лечения наблюдается усиление экспрессии изучаемых показателей.

Литература 1. Nijsten T., Margolis D.J., Feldman S.R. et al. Traditional systemic treatments have not fully met the needs of psoriasis patients: results from a national survey // J. Am. Acad. Dermatol. – 2005. — Vol. 52. — P. 434–444. 2. Jackson J.M. TNF — alpha inhibitors // Dermatol. Ther. — 2007. — Vol. 20, № 4. — P. 251–264. 3. Козлов И.Г., Тимаков М.А. Иммунотерапия: вчера, сегодня, завтра // Педиатрия. — 2009. — Т. 87, № 4. — С. 140–149. 4. Sterry W., Barker J., Boehncke W.H. et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference // Br. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 151, № 69. — P. 3–17. 5. Nestle F.O., Kaplan D.H., M.D. et al. Psoriasis // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361. — P. 496–509. 6. Braun J., Sieper J. Owerview of the use of the anti — TNF agent infliximab in chronic inflammatory diseases // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2003. — Vol. 3, № 1. — P. 141–168 7. Gottlieb A.B., Evans R., Li S. et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque — type psoriasis: a randomized, double — blind, placebo — controlled trial // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — Vol. 51, № 4. — P. 534–542.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

8. Кубанов А.А., Матушевская Ю.И. Опыт применения препарата Инфликсимаб в лечении больных псориазом тяжелого течения // Вестн. дерматол. и венерол. — 2008. — № 6. — С. 81–86. 10. Nickoloff B.J. Skin innate immune system in psoriasis: friend or foe? // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 104. — P. 1161–1164. 11. Büchau A.S., Gallo R.L. Innate immunity and antimicrobial defense systems in psoriasis // Clin. Dermatol. — 2007. — Vol. 25. — P. 616–624. 12. Valins W., Amini S., Berman B. The Expression of Toll — like Receptors in Dermatological Diseases and the Therapeutic Effect of Current and Newer Topical Toll — like Receptor Modulators // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2010. — Vol. 3, № 9. — P. 20–29. 13. Begone E., Michel L., Flageul B. et al. Expression, subcellular localization and cytokinic modulation of Toll — like receptors (TLRs) in normal human keratinocytes: TLR2 up — regulation in psoriatic skin // Eur. J. Dermatol. — 2007. — Vol. 17, № 6. — P. 497–506. 14. Curry J.L., Qin J.Z., Bonish B. et al. Innate immune — related receptors in normal and psoriatic skin // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2003. — Vol. 127. — P. 178–186. 15. Симбирцев А.С. Толл–белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. — 2005. — Vol. 6. — P. 368–377.

Оригинальные статьи

Введение К числу широко распространенных инфекций, передаваемых половым путем, относится гонококковая инфекция, которая остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. По данным Государственного научного центра дерматовенерологии (далее — ГНЦД), полученным при сборе сведений о заболеваемости гонококковой инфекцией из 40 субъектов Российской Федерации за 10 месяцев 2009 года, уровень заболеваемости гонококковой инфекцией в Российской Федерации остается высоким и составляет 48,1 случая на 100 000 населения. К прямым и долгосрочным последствиям гонореи относятся снижение репродуктивной функции, неонатальная офтальмия и повышенный риск передачи ВИЧ. Большую роль в распространении гонококковой инфекции в настоящее время играют штаммы N.  gonorrhoeae, резистентные к антимикробным препаратам. В контексте общественного здоровья резистентность к антимикробным препаратам снижает эффективность стандартных схем терапии, что приводит к повышению заболеваемости и увеличению экономических затрат на лечение пациентов [1]. Как отмечено во многих источниках зарубежной и отечественной литературы, резистентные штаммы N.  gonorrhoeae в настоящее время имеют широкое распространение во многих странах мира. Данные большинства действующих в мире программ мониторинга антибиотикорезистентности N. gonorrhoeae свидетельствуют, что уровни резистентности этого микроорганизма к некоторым антибиотикам, например к пенициллинам, тетрациклинам и фторхинолонам, значительно (в десятки раз) превышают уровень, рекомендованный ВОЗ для назначения эмпирической терапии гонореи антимикробным препаратом [2–8]. В последние десятилетия появились также данные о распространении штаммов N. gonorrhoeae, резистентных к спектиномицину. азитромицину и даже к цефалоспоринам 3-го поколения, являющимся на сегодня препаратами выбора при лечении гонококковой инфекции [9–11]. Все это обусловливает трудности при назначении эмпирической терапии гонореи и вызывает необходимость определения чувствительности N.  gonorrhoeae к антимикробным препаратам в каждом конкретном случае. Во избежание получения ложных результатов при определении в лаборатории чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам (методом серийных разведений в агаре и

Разработка контрольной панели штаммов N. gonorrhoeae Полевщикова С.А., Фриго Н.В. ГНЦ дерматовенерологии и косметологии Минздравсоцразвития России, Москва Полевщикова Светлана Алексеевна Москва, ул. Короленко, дом 3 стр. 6 Телефон.:8 916 249 70 83,

Development of the control panel of strains N.GONORRHOEAE Polevschikova S. A, Frigo N.V.

тел/факс.: 8(499) 785 20 74 (доб 10 80, 12 09) e-mail: sveta.p.1978@mail.ru В статье представлены результаты разработки контрольной панели штаммов N. gonorrhoeae с разным спектром и уровнем чувствительности к шести антимикробным препаратам, традиционно применяемым для определения чувствительности N. gonorrhoeae: пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину, спектиномицину, азитромицину и цефтриаксону. Разработанная панель предназначена для осуществления внутрилабораторного и внешнего контроля качества лабораторного исследования, проводимого с целью определения чувствительности культур N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам методом серийных разведений в агаре и диско-диффузионным методом. Ключевые слова: гонококковая инфекция; N.  gonorrhoeae; контрольная панель; антибиотикорезистентность; диско-диффузионный метод; метод серийных разведений в агаре Summary In article results of working out of the control panel of N.  gonorrhoeae strains with a different spectrum and sensitivity level to six antimicrobic preparations are presented. Antimicrobic preparations traditionally applied to definition of sensitivity N. gonorrhoeae: penicillin, tetracyclin, ciprofloxacin, spectinomycin, azithromycin and ceftriaxone. The developed panel is intended for realization of intralaboratory and external quality assurance of the laboratory research spent for the purpose of definition of sensitivity of N.  gonorrhoeae to antimicrobic preparations with a method of serial dilution in an agar and a disco-diffusion method. Keywords: gonococcal infection, N. gonorrhoeae, control panel, antibiotic resistance, disco-diffusion method, method of serial dilution in agar.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Оригинальные статьи

диско-диффузионным методом) в каждую постановку наряду с тестируемыми образцами, полученными от больных, должна включаться контрольная панель штаммов N. gonorrhoeae, имеющих известные физико-химические, биологические характеристики и фенотипические особенности, характеризующие их чувствительность и/или резистентность к каждому из антимикробных препаратов, входящих в стандартный набор, для определения чувствительности N.  gonorrhoeae к антибиотикам. Включение контрольной панели штаммов N.  gonorrhoeae в исследование позволяет осуществить внутрилабораторный контроль качества данного исследования в пределах одной лаборатории. Получение при проведении контроля воспроизводимых результатов определения чувствительности к антимикробным препаратам штаммов N.  gonorrhoeae, входящих в состав контрольной панели, позволяет сделать заключение о том, что исследование проведено правильно. Контрольная панель штаммов N. gonorrhoeae может быть также использована при осуществлении внешнего контроля качества — проведения методов определения чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам.

Материал и методы исследования

С целью создания контрольной панели была проведена ревизия коллекции, в результате которой на основании анализа микробиологических паспортов штаммов N. gonorrhoeae были отобраны штаммы N.  gonorrhoeae, обладающие разным спектром и уровнем чувствительности к АМП: пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину, цефтриаксону, спектиномицину, азитромицину. Всего было проанализировано 50 микробиологических паспортов выделенного штамма возбудителя гонореи и отобрано 6 штаммов N. gonorrhoeae. С целью подтверждения фенотипических свойств отобранных штаммов N. gonorrhoeae проводилось их рекультивирование. Для этой цели применялись: — бактериоскопический метод [14]; — культуральный метод с видовой идентификацией микроорганизмов [15]; — диско-диффузионный метод определения чувствительности N. gonorrhoeae к АМП [16]; — метод серийных разведений в агаре для определения чувствительности N. gonorrhoeae к АМП [16]; — тест с нитроцефином для определения = β лактамазной активности N. gonorrhoeae;

При разработке контрольной панели штаммов N. gonorrhoeae были использованы штаммы

В результате проведенного рекультивирования, определения чувствительности штаммов N. gonorrhoeae к

В Российской Федерации контрольные панели штаммов N. gonorrhoeae для осуществления внутрилабораторного и внешнего контроля качества при проведении исследования по определению чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам до настоящего времени не производились и не применялись. Целью настоящей работы являлось создание контрольной панели штаммов N. gonorrhoeae, которая может быть использована для внутрилабораторного и внешнего контроля качества при проведении исследования по определению чувствительности N.  gonorrhoeae к антимикробным препаратам методом серийных разведений в агаре и диско-диффузионным методом в лабораториях, осуществляющих диагностику гонореи культуральным методом.

4 2011

N.  gonorrhoeae, полученные из специализированных медицинских учреждений дерматовенерологического профиля Российской Федерации, находящиеся на хранении в условиях низкой температуры (–70 –80 °С) в коллекции штаммов и генетического материала возбудителей ИППП ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий». Данная коллекция была создана в ходе выполнения подпрограммы «Инфекции, передаваемые половым путем» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» в период с 2004 по 2010 г. [12]. На каждый из штаммов N. gonorrhoeae, хранящийся в коллекции, имеется заполненный «Микробиологический паспорт выделенного штамма возбудителя гонореи», куда были внесены результаты видовой идентификации N. gonorrhoeae, результаты определения чувствительности N. gonorrhoeae к АМП, а также результаты определения молекулярных маркеров резистентности N. gonorrhoeae к АМП. Все штаммы N. gonorrhoeae, включенные в состав контрольной панели, были выделены от больных с неосложненной гонококковой инфекцией до начала лечения антимикробными препаратами. Определение культур N. gonorrhoeae соответствовало определителю Берги [13].

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Оригинальные статьи

антимикробным препаратам и β–лактамазной активности все свойства штаммов N. gonorrhoeae, заявленные в паспортах, были подтверждены.

ли осуществлялось в сухом, защищенном от света месте при температуре 2–8 °С.

Результаты исследования и их обсуждение

После рекультивирования отобранные штаммы N. gonorrhoeae были подвергнуты лиофилизации. Лиофилизация осуществлялась на лиофильной установке Ad Vantage (фирма VirTis, S800APC300, США) с температурой замораживания конденсатора — 40 °С, наборе вакуума 50 Ра, продолжительностью процесса лиофилизации в течение 48 часов. Этот режим позволял сохранять физико-химические и биологические свойства штаммов N. gonorrhoeae при соблюдении мягких условий лиофилизации.

В Российской Федерации определение чувствительности N. gonorrhoeae в клинико-микробиологических лабораториях дерматовенерологических учреждений является стандартным фрагментом диагностических исследований на гонококковую инфекцию биологического материала, полученного от инфицированных пациентов, и проводится с целью назначения оптимального антибактериального лечения. Резистентность N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам определяется in vitro по способности культур микроорганизма выживать и размножаться в присутствии антимикробных препаратов. Исследование по определению чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам проводится в строго определенных условиях и предназначено для

После завершения процесса лиофилизации штаммы N. gonorrhoeae, входящие в состав контрольной панели, в стерильных условиях помещались в стеклянные флаконы объемом 10–20 мл, укупоренные резиновой пробкой и завальцованные алюминиевыми колпачками. Хранение контрольной пане-

Таблица 1.

CLSI, МУК

Антибиотик

Пенициллин

≥47

27–46

≤26

Тетрациклин

≥38

31–37

≤30

Цефтриаксон

≥35

–

Ципрофлоксацин

≥41

28–40

≤27

–

≥18

15–17

≤14

Азитромицин Спектиномицин

Критерии оценки чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам дискодиффузионным методом

Примечание: CLSI — Clinical and Laboratory Standards Institute, МУК — Методические указания; S — sensitive, I — intermediate, R — resistant [14, 17]; величина зоны задержки роста выражена в мм.

Антибиотик

EUCAST

Таблица 2.

CLSI, МУК

S≤

Пенициллин

0,06

≤0,06

0,12–1

≥2

Тетрациклин

0,5

≤0,25

0,–1

≥2

Цефтриаксон

0,12

≤0,25

–

Ципрофлоксацин

0,03

0,06

≤0,06

0,12–0,5

≥1

Азитромицин

0,25

0,5

–

≤32

≥128

Спектиномицин

Критерии оценки чувствительности N. gonorrhoeae методом серийных разведений в агаре

Примечание: CLSI — Clinical and Laboratory Standards Institute, EUCAST — The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, МУК — Методические указания, S — sensitive I —intermediate, R — resistant [14,17,18]; величина МПК выражена в мкг/мл.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Оригинальные статьи

установления чувствительности или резистентности возбудителя к антимикробным препаратам, используемым в концентрациях, которые создаются в тканях человека при рекомендуемых режимах дозирования антимикробных препаратов. Чувствительность микроорганизма к антимикробным препаратам часто выражается как минимальная подавляющая концентрация (МПК), то есть наименьшее количество антибиотика, подавляющее рост микроорганизмов in vitro. Наиболее распространенными и принятыми в мировом сообществе методами определения чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам являются диско-диффузионный метод и метод серийных разведений в агаре. Диско-диффузионный метод основан на способности антимикробных препаратов диффундировать из пропитанных ими бумажных дисков в питательную среду (агар), угнетая рост посеянных на ней микроорганизмов. Учет и интерпретацию результатов проводят через 18 часов инкубации культур N.  gonorrhoeae с дисками антимикробных препаратов. При оценке результатов ориентируются на величину диаметра зон задержки роста референс– штаммов N.  gonorrhoeae с определенным уровнем чувствительности N.  gonorrhoeae к каждому конкретному антимикробному препарату[16; 17]. В соответствии с разработанными критериями все штаммы N. gonorrhoeae могут быть отнесены к трем категориям: чувствительные (S—sensitive), резистентные (R—resistant) и умеренно резистентные или штаммы с промежуточным уровнем чувствительности (I—intermediate). К числу дисков с антибиотиками, обязательных для включения в исследование, относятся диски с пенициллином, тетрациклином, цефтриаксоном, ципрофлоксацином, азитромицином, спектиномицином. Диски с остальными антимикробными препаратами являются дополнительными (табл. 1). Метод серийных разведений в агаре основан на прямом определении основного количественного показателя, характеризующего микробиологическую активность антибактериального препарата, — величины его минимальной концентрации, подавляющей видимый рост исследуемого микроорганизма на плотной среде (иначе — минимальной подавляющей концентрации (МПК). Для определения МПК заданные концентрации антибактериальных препаратов вносят в питательную среду, которую затем засевают культурой исследуемого микроорганизма, и после

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

инкубации оценивают наличие или отсутствие видимого роста [16; 17]. Критерии оценки чувствительности N. gonorrhoeae методом серийных разведений в агаре по величине МПК в мкг/мл представлены в табл. 2 Получение корректных результатов с применением диско-диффузионного метода и метода серийных разведений в агаре при определении антибиотикорезистентности возбудителя гонореи зависит от многих факторов: — адекватных условий хранения применяемых дисков с антибиотиками и навесок субстанций применяемых антибиотиков; — стандартных условий приготовления и последующего хранения питательных сред; — осуществления контроля качества приготовленных питательных сред; — соблюдения условий инкубации; — проведения контроля качества реагентов для постановки оксидазного теста; — проведения контроля чистоты культур с применением окраски по Граму; — приготовления суспензии гонококков с применением стандарта мутности, соответствующего 0,5  единицы стандарта МакФарланда; — правильности подбора концентрации диска и распределение его на агаре при диско-диффузионном методе; — правильности расчета концентрации и приготовления серийных разведений антибиотиков при методе серийных разведений; — квалификации специалиста, осуществляющего исследование. Важным фактором, обеспечивающим получение корректных результатов при определении чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам, является осуществление внутрилабораторного и внешнего контроля качества проводимых исследований. Одним из наиболее важных методов контроля правильности выполнения исследований при определении чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам является использование контрольной панели штаммов с разным спектром и уровнем чувствительности микроорганизма к обязательным для тестирования антимикробным препаратам. В результате проведенных в ГНЦД работ была сформирована контрольная панель штаммов

Оригинальные статьи

PEN

CEFTR

TET

CIPRO

SPEC

AZITH

№ п/п

Условные обозначения: PEN — пенициллин; CEFTR — цефтриаксон, TET — тетрациклин. CIPRO — ципрофлоксацин, SPEC — спектиномицин, AZITH — азитромицин; S — чувствительный штамм, R — резистентный штамм, I — штамм с промежуточной устойчивостью (умеренно резистентный)

N.  gonorrhoeae, которая состоит из 6 лиофильно высушенных штаммов N. gonorrhoeae с известным спектром и уровнем чувствительности к антимикробным препаратам, традиционно применяемым для определения чувствительности N.  gonorrhoeae к антимикробным препаратам. Каждый из штаммов N. gonorrhoeae, входящих в состав контрольной панели, обладает всеми свойствами, присущими микроорганизму рода Neisseria, вида Gonorrhoeae: Специфика отдельных штаммов представлена ниже. Штамм № 1. Не продуцирует фермент β–лактамазу (β–лактамазоотрицательный). Чувствителен к пенициллину, тетрациклину, ципрофлоксацину, цефтриаксону, спектиномицину, азитромицину. При определении чувствительности контрольного штамма N. gonorrhoeae к антибиотикам методом серийных разведений в агаре МПК антибиотиков в соответствии с критериями интерпретации результатов СLSI (Институт клинических и лабораторных стандартов, США), составляет: для пенициллина — 0,015, тетрациклина — 0,12, ципрофлоксацина — 0,002, цефтриаксона — 0,002, спектиномицина — 2, азитромицина — 0,06 мг/мл. При определении профиля антибиотикорезистентности штамма диско-диффузионным методом величина зоны задержки роста составляет: по отношению к пенициллину — 48, тетрациклину — 40, ципрофлоксацину — 42, спектиномицину — 20, цефтриаксону— 40 мм. Штамм № 2. Не продуцирует фермент β-лактамазу (β-лактамазоотрицательный). Чувствителен к цефтриаксону и азитромицину, резистентен к пенициллину, тетрациклину и ципрофлоксацину, умеренно резистентен к спектиномицину. При

15 Таблица 3. Характеристика фенотипа всех штаммов N.gonorrhoeae, входящих в состав контрольной панели, по результатам определения чувствительности штаммов к антимикробным препаратам

определении чувствительности контрольного штамма N. gonorrhoeae к антибиотикам методом серийных разведений в агаре МПК антибиотиков составляет: для пенициллина — 2, тетрациклина — 2, ципрофлоксацина — 1, цефтриаксона — 0,008, спектиномицина — 64, азитромицина — 0,12 мг/мл. При определении профиля антибиотикорезистентности штамма диско-диффузионным методом величина зоны задержки роста составляет: по отношению к пенициллину — 22, тетрациклину — 26, ципрофлоксацину — 23, спектиномицину — 15, цефтриаксону— 39 мм. Штамм № 3. Не продуцирует фермент β–лактамазу (β–лактамазоотрицательный). Чувствителен к цефтриаксону, азитромицину, пенициллину, тетрациклину и ципрофлоксацину, умеренно резистентен к спектиномицину. При определении чувствительности контрольного штамма N. gonorrhoeae к антибиотикам методом серийных разведений в агаре МПК антибиотиков составляет: для пенициллина — 0,5, тетрациклина — 0,12, ципрофлоксацина — 0,016, цефтриаксона — 0,004, спектиномицина — 64, азитромицина — 0,06 мг/мл. При определении профиля антибиотикорезистентности штамма диско- диффузионным методом величина зоны задержки роста составляет: по отношению к пенициллину — 47, тетрациклину — 39, ципрофлоксацину — 43, спектиномицину — 16, цефтриаксону — 40 мм. Штамм № 4. Не продуцирует фермент β–лактамазу (β–лактамазоотрицательный). Чувствителен к цефтриаксону, спектиномицину, пенициллину, тетрациклину и ципрофлоксацину, резистентен к азитромицину. При определении чувствительности контрольного штамма N.  gonorrhoeae к антибиотикам методом серийных разведений в агаре МПК антибиотиков составляет: для пенициллина — 0,03, тетрациклина — 0,06, ципрофлоксацина — 0,008, Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Оригинальные статьи

цефтриаксона — 0,002, спектиномицина — 16, азитромицина — 0,5 мг/мл. При определении профиля антибиотикорезистентности штамма диско-диффузионным методом величина зоны задержки роста составляет: по отношению к пенициллину — 48, тетрациклину — 40, ципрофлоксацину — 42, спектиномицину — 20, цефтриаксону — 40 мм. Штамм № 5. Не продуцирует фермент β–лактамазу (β–лактамазоотрицательный). Чувствителен к цефтриаксону, спектиномицину, азитромицину и резистентен к тетрациклину, ципрофлоксацину и пенициллину. При определении чувствительности контрольного штамма N. gonorrhoeae к антибиотикам методом серийных разведений в агаре МПК антибиотиков составляет: для пенициллина — 4, тетрациклина — 2, ципрофлоксацина — 16, цефтриаксона — 0,004, спектиномицина — 32, азитромицина — 0,06 мг/мл. При определении профиля антибиотикорезистентности штамма диско-диффузионным методом величина зоны задержки роста составляет: по отношению к пенициллину — 25, тетрациклину — 28, ципрофлоксацину — 25, спектиномицину — 19, цефтриаксону — 38 мм. Штамм № 6. Продуцирует фермент β–лактамазу (β– лактамазоположительный). Чувствителен к антимикробным препаратам: цефтриаксону, спектиномицину, азитромицину, ципрофлоксацину и резистентен к тетрациклину и пенициллину. При определении чувствительности контрольного штамма N. gonorrhoeae к антибиотикам методом серийных разведений в агаре МПК антибиотиков составляет: для пенициллина — 8, тетрациклина — 4, ципрофлоксацина — 0,03, цефтриаксона — 0,016, спектиномицина — 16, азитромицина — 0,12 мг/мл. При определении профиля антибиотикорезистентности штамма диско-диффузионным методом величина зоны задержки роста составляет: по отношению к пенициллину — 22, тетрациклину — 27, ципрофлоксацину — 25, спектиномицину — 19, цефтриаксону — 38 мм.

Интегральная характеристика фенотипа антибиотикорезистентности штаммов N. gonorrhoeae, входящих в состав контрольной панели для определения чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам, представлена в табл. 3. Для осуществлении внешнего контроля качества правильности работы лаборатории по определению чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам методом серийных разведений в агаре

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

и/или диско-диффузионным методом можно было бы предусмотреть следующий алгоритм. Внешней контролирующей организацией, выполняющей функции координатора работ по мониторингу антибиотикорезистентности N. gonorrhoeae в масштабах Российской Федерации (такую функцию выполняет Государственный научный центр дерматовенерологии), производится: — рассылка в лаборатории, включенные в Систему мониторинга антибиотикорезистентности N.  gonorrhoeae, контрольного задания в виде зашифрованной контрольной панели (каждому из шести штаммов N. gonorrhoeae, включенных в панель, присваивается индивидуальный кодовый номер), состоящей из шести лиофильно высушенных штаммов N. gonorrhoeae; — приемка из лабораторий субъектов Российской Федерации протоколов выполнения контрольного задания по определению чувствительности к антимикробным препаратам зашифрованных штаммов N. gonorrhoeae, входящих в состав контрольной панели; — анализ и оценка результатов выполнения контрольного задания и качества работы лабораторий. Полное воспроизведение типичных свойств (касающихся фенотипа их чувствительности к АМП) штаммов N. gonorrhoeae, входящих в состав контрольной панели, служит показателем правильности определения антибиотикочувствительности N. gonorrhoeae и корректности результатов, получаемых в каждой конкретной лаборатории. Несоответствие результатов тестирования контрольной панели штаммов их фенотипу свидетельствует о существенных недостатках в работе лаборатории.

Заключение Таким образом, в ГНЦД впервые в Российской Федерации была создана контрольная панель из 6 лиофильно высушенных штаммов N. gonorrhoeae с известным спектром и уровнем чувствительности к антимикробным препаратам. Панель может быть использована для внутрилабораторного и внешнего контроля качества при проведении исследования по определению чувствительности N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам методом серийных разведений в агаре и диско-диффузионным методом в лабораториях, осуществляющих диагностику гонореи бактериологическим (культуральным) методом. В настоящее время разработанные материалы в установленном порядке проходят процедуру государственной регистрации в качестве изделия медицинского назначения.

Оригинальные статьи

Литература 1. Simonsen G.C., Tapsall J.W., Allegranzi B. et al. The antimicrobial resistance containment and surveillance approach — a public health tool // Bull. — WHO. — 2004. — Vol. 82. — P. 928–934. 2. Global prevalence and incidence of curable STIs overview and estimates. WHO; Geneva 2001. — URL: www. who.int/hiv/ pub/sti/who_hiv_aids_2001.02. 3. Naber K.G., Schito G., Botto H. et al. Surveillance study in Еurope and Вrazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (aresc): Implications for empiric therapy // Eur. Urol. — 2008. — Vol. 54. — P. 1164–1178. 4. Andreu A., Alos J., Gobernado M. Etiology and antimicrobial susceptibility among uropathogens causing community — acquired lower urinary tract infections: A nationwide surveillance study // Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica. — 2005. — Vol. 1. — P. 1–3. 5. Vorobieva V, Firsova N., Ababkova T. Antibiotic susceptibility of Neisseria gonorrhoeae in Аrkhangelsk, Russia // Sexually transmitted infections. — 2007. — Vol. 82. — P. 133–113.

9. Tapsall J.W. Neisseria gonorrhoeae and emerging resistance to extended spectrum cephalosporins // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2009. — Vol. 22, № 1. — P. 87–91. 10. Chisholm S.A., Neal T.J., Alawattegama A.B. et al. Emergence of high — level azithromycin resistance in Neisseria gonorrhoeae in England and Wales // J. Antimicrob. Chemother. — 2009. — Vol. 64. — P. 353–358. 11. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Availability of cefixime 400 mg tablets–United States, April 2008 // Morb. Mortal. Wkly Rep. — 2008. — Vol. — 57, № 16. — P. 435. 12. Кубанова А.А., .Лесна я И.Н, Кубанов А.А. и др. Разработка новой стратегии контроля над распространением инфекций, передаваемых половым путем, на территории Российской Федерации // Вестн. дерматол. и венерол. — 2009. — № 3. — С. 3–12. 13. Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 241. — Baltimore: Williams and Wilkins Company; 1980. 14. The recommendations of Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI; formerly NCCLS); 2007. — http://www.clsi.org.

6. Kubanova A., Frigo N., Kubanov A. et al. The Russian gonococcal antimicrobial susceptibility programme (RU — GASP) — national resistance prevalence in 2007 and 2008, and trends during 2005– 2008 // Eurosurveillance. — 2010. — Vol. 15, № 14. — P. 10–14.

15. Кубанова А.А., Кубанов А.А., Фриго Н.В. и др. Стандартные операционные процедуры по проведению видовой идентификации возбудителя гонореи (СОП № ГОН 005/04). — М.: Дэкс — Пресс, 2008.

7. Kubanova A., Frigo N., Sidorenko S. et al. Quinolone resistance in Neisseria gonorrhoeae isolated in 7 regions of Russian Federation in 2007 // Sex Transm. Inf. — 2008. — Vol. 84, № 1. — P. 70.

16. Кубанова А.А., Фриго Н.В., Кубанов А.А. и др. Стандартные операционные процедуры по методам определения чувствительности гонококка к антибактериальным препаратам (СОП № ГОН 006/03). — М.: Дэкс — Пресс, 2008.

8. Кубанова А.А., Фриго Н.В., Сидоренко С.В. и др. Резистентность возбудителей ИППП к антибактериальным препаратам: Информационный бюллетень. — М.: Дэкс — Пресс, 2008.

17. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические рекомендации // Клин. микробиол. антимикроб. Химиотерапия. — 2004. — № 6. — С. 4.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Асимптомный нейросифилис: современный взгляд на проблему ASIMPTOMATIC NEUROSIPHILIS: CONTEMPORARY PROBLEM VIEW Kolokolov O.V., Bakulev A.L., Kolokolova A.M., Sholomov I.I., Kravchenya S.S., Popovicheva O.A., Shatylko T.B

Колоколов О.В, Бакулев А.Л, Колоколова А.М., Шоломов И.И, Кравченя С.С, Поповичева О.А, Шатылко Т.В. ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им.  В.И.Разумовского Минздравсоцразвития  России Колоколов Олег Владимирович Саратов, ул. Б. Садовая, 137 Тел.: 7905-380-6230

Введение Асимптомный нейросифилис впервые описан P.  Ravaut в 1903 г. [1], что стало возможным благодаря внедрению во врачебную практику люмбальной пункции с исследованием цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Лишь полвека спустя C. Lange окончательно сформулировал идею о том, что при асимптомном нейросифилисе необходима адекватная терапия, предотвращающая развитие прогрессивного паралича и других неврологических расстройств. Он же указал на отличие факта проникновения трепонемы в нервную систему от поражения нервной системы при асимптомном нейросифилисе [2]. В настоящее время большинство авторов под термином «асимптомный нейросифилис» («латентный нейросифилис», «асимптомный менингит», «ликворосифилис» и др.) понимают характерные для нейросифилиса изменения ЦСЖ при отсутствии клинических признаков поражения нервной системы, что составляет до 37% всех случаев нейросифилиса [3–7]. Место асимптомного нейросифилиса в современных классификациях различно. Так, в МКБ–10 он относится к позднему сифилису (A52.2), большинство же отечественных авторов считают его ранним нейросифилисом, а в зарубежной литературе он, как правило, выделен в отдельную рубрику [4; 5; 8–10]. Несмотря на отсутствие клинической симптоматики, морфологически при данной форме патологии в подавляющем большинстве случаев констатируют

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Проведено неврологическое обследование 1387 больных с различными формами сифилиса. Создан электронный регистр, включающий информацию о 165 пациентах с нейросифилисом. Среди них обнаружено 36 случаев развития рассеянной неврологической микросимптоматики, не соответствующих ни асимптомному нейросифилису, ни нейросифилису с симптомами. Обсуждается возможность обозначения данной формы нейросифилиса как малосимптомной. Проведено сравнение клинической картины и результатов лабораторных исследований при асимптомном и малосимптомном нейросифилисе. Представлены уточненные критерии диагностики упомянутых форм нейросифилиса. Ключевые слова: сифилис; поражение нервной системы; асимптомный нейросифилис; малосимптомный нейросифилис; критерии диагностики

1387 patients with various forms of syphilis were examined to identify any с existing neurological abnormalities. Electronic register, which includes information on 165 patients with neurosyphilis, was created. In 36 cases multifocal neurological symptoms were found, but they corresponded neither to asymptomatic nor to symptomatic neurosyphilis. It is proposed to label this form of neurosyphilis as «oligosymptomatic». Comparison of clinical and laboratory results in asymptomatic and oligosymptomatic neurosyphilis was conducted. Diagnostic criteria for these forms of neurosyphilis were defined and presented. Keywords: syphilis, nervous system involvement, asymptomatic neurosyphilis, oligosymptomatic neurosyphilis, diagnostic criteria.

В помощь практическому врачу

лимфоидную инфильтрацию мягких мозговых оболочек и адвентиции сосудов [11]. Таким образом, «асимптомный нейросифилис» — это менинговаскулярный сифилис, не имеющий клинических проявлений, поэтому термины «ликворосифилис» или «асимптомный сифилитический менингит» не вполне отражают сущность патологического процесса. Факт проникновения бледной трепонемы в нервную систему уже на ранних стадиях сифилиса подтвержден наличием в ЦСЖ воспалительных изменений (лимфоцитарный плеоцитоз более 5 клеток в 1 мм3, гиперпротеинорахия более 0,4 г/л, повышение содержания IgG и IgA, нарастание активности АсАТ и ЛДГ), а также положительными нетрепонемными и трепонемными тестами с ликвором, что сочетается с положительными трепонемными и нетрепонемными серологическими реакциями [2; 12; 13]. По данным литературы, уже при первичном сифилисе у каждого четвертого пациента обнаруживаются изменения в ликворе. Через 8–18 месяцев от момента заражения сифилисом при отсутствии лечения число таких пациентов увеличивается до 70% [11; 14; 15]. Впрочем, приведенные цифры являются лишь ориентировочными, так как точные данные можно получить только при исследовании ликвора у всех больных сифилисом. Кроме того, не всегда удается исследовать ЦСЖ до начала антибактериальной терапии, а информацию о результатах общего анализа ликвора у пациентов на фоне специфической антилюэтической терапии трудно считать достоверной. Весьма вероятно, что транзиторное попадание бледной трепонемы в нервную систему происходит во всех случаях сифилиса [2; 12]. В дальнейшем у некоторых больных в результате иммунного ответа наступает спонтанная санация ликвора и нервной системы без развития воспалительного процесса. Другими исходами проникновения трепонемы в нервную систему могут быть транзиторный или персистирующий менингит [12]. В последнем случае санация может произойти вследствие адекватной антибактериальной терапии, обеспечивающей трепонемоцидную концентрацию препарата в ликворе и нервной системе. В противном случае развиваются симптомы нейросифилиса. В более поздних стадиях сифилиса изменения в ликворе выявляются реже, их может не быть вовсе при классических формах паренхиматозного нейросифилиса [5; 11; 12; 16]. Как известно, по анализу ликвора не всегда можно судить о характере патологического процесса в паренхиме нервной системе. Это значит, что возможны ситуации, когда присутствие трепонемы в нервной системе невозможно установить

традиционными методами. К сожалению, ни одно из лабораторных исследований (включая исследование олигоклональных иммуноглобулинов, полимеразную цепную реакцию и др.) [17; 18] не доказало в настоящее время своей абсолютной точности в диагностике паренхиматозного нейросифилиса. Таким образом, у пациентов с патологическими изменениями ликвора не обязательно должен быть диагностирован нейросифилис, и наоборот, при нейросифилисе может не выявляться никакой патологии ЦСЖ. По мнению ряда авторов, отличить транзиторное попадание бледной трепонемы в нервную систему от ее персистенции на основании однократного исследования ликвора невозможно, а исследование ЦСЖ при раннем сифилисе вообще не имеет смысла [2; 12]. Одна из проблем сифилидологии — дисбаланс между высокой частотой инфицирования нервной системы при раннем сифилисе и малой частотой манифестного нейросифилиса — остается нерешенной, что порождает диагностические затруднения и несвоевременное назначение антибактериальной терапии пациентам с данной патологией. Ряд исследователей считает, что при более детальном изучении жалоб и анамнестических сведений, а также тщательном неврологическом осмотре у многих больных асимптомным нейросифилисом можно выявить признаки патологии нервной системы [5; 9; 11; 19]. Часто пациенты предъявляют жалобы на головную боль, головокружение, шум в ушах. В неврологическом статусе выявляются субъективные и объективные расстройства чувствительности в зонах иннервации тройничного нерва, шейных и грудных корешков, зачастую носящие транзиторный характер, а также оживление или угасание физиологических рефлексов, вегетативные нарушения, торпидность зрачковых реакций, симптомы орального автоматизма. Следует заметить, что в этих случаях речь идет скорее о малосимптомном, а не об асимптомном нейросифилисе, так как выявляются симптомы поражения нервной системы, обусловленные повышением внутричерепного давления и раздражением мозговых оболочек. К тому же подобные симптомы могут быть проявлением сопутствующей патологии нервной системы или соматоформных расстройств. Целью настоящего исследования явилось изучение современного патоморфоза асимптомного нейросифилиса. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Материал и методы исследования В 1999–2010 гг. нами обследовано 1387 больных сифилисом. Все больные осмотрены дерматовенерологом, неврологом, офтальмологом и терапевтом. Серологическое исследование на сифилис включало реакцию микропреципитации (РМП), реакцию связывания комплимента (РСК) с кардиолипиновым и трепонемным антигенами, иммуноферментный анализ Ig M+ G (ИФА), реакцию пассивной гемагглютинации (РПГА). В 528 случаях (38,1%) с целью верификации диагноза «нейросифилис» выполнена люмбальная пункция с проведением общего анализа ликвора, определением уровня глюкозы, постановкой РМП, РСК, ИФА, РПГА с ликвором. Для уточнения формы нейросифилиса проведено дуплексное сканирование (ДС) брахиоцефальных артерий и дуплексное транскраниальное сканирование (ДТС) артерий головного мозга, магнитно-резонансная томография (МРТ) головы, электроэнцефалография (ЭЭГ), электронейромиография (ЭНМГ), исследование зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов (ВП), к обследованию больных привлечены оториноларинголог и психиатр. На основании собранной информации создан электронный регистр, который в настоящее время включает информацию о 300 пациентах, у 165 из которых достоверно доказан диагноз нейросифилиса. Возраст больных сифилисом — от 16 до 77 лет, в среднем 38,5±0,7 года. Заражение сифилисом происходило в возрасте от 14 до 72 лет (в среднем 30,8±0,7  года). Продолжительность заболевания на момент обследования составила 7,7±0,4 года. Половых различий не наблюдалось (женщины составили 52,8%). Преобладали больные латентным (ранний — 31,7%, поздний — 31,0%) и вторичным (28,3%) сифилисом. Редко наблюдались случаи неведомого (7,0%), первичного (0,7%), третичного (0,7%), висцерального (0,3%) и неуточненного (0,3%) сифилиса. В 326 из 1387 случаев (23,5%) диагностирован нейросифилис, причем у 186 пациентов диагноз установлен впервые. Остальные больные (140 пациентов) с установленным ранее диагнозом нейросифилиса обследованы в связи с сохраняющимися положительными нетрепонемными тестами. Возраст больных с впервые установленным диагнозом нейросифилиса в среднем составлял 40,6±1,0  года. Заражение сифилисом происходило в возрасте от 14 до 72 лет (в среднем 33,2±0,9 года). Продолжительность

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

заболевания на момент обследования составила 7,4±0,5 года. Половых различий не наблюдалось (мужчины составили 50,9%). Преобладали больные латентным (ранний — 32,8%, поздний — 26,1%) и вторичным сифилисом (30,3%). Редко наблюдались случаи неведомого (9,1%), первичного (0,6%), висцерального (0,3%) и неуточненного (0,6%) сифилиса. Обработка данных проводилась с помощью пакета анализа Microsoft Office Excel 2007, Statistica 8 и Med_Stat 8.05. Определяли среднее значение параметров и ошибку среднего. Производился корреляционный анализ, однофакторный дисперсионный анализ, использовали t–критерий Стьюдента. Для анализа таблиц сопряженности непараметрических признаков использовался критерий X 2 и критерий Фишера. Достоверность различий считали статистически значимой при ρ<0,05.

Результаты исследования Мы наблюдали группу из 55 больных нейросифилисом, у которых не было обнаружено явной очаговой неврологической симптоматики. Основанием для диагностики заболевания явились результаты исследования ЦСЖ (гиперпротеинорахия, положительные реакции Нонне–Апельта и Панди, плеоцитоз и положительные РМП, РСК, ИФА, РПГА). На основании полученых данных согласно МКБ–10  ;диагноз первоначально сформулирован как «A52.2. Асимптомный нейросифилис».До исследования ликвора большинство (74,5%) пациентов получили специфическую терапию, как правило (в 75,6% случаев) высокодюрантными антибиотиками пенициллинового ряда, однако негативации нетрепонемных тестов у них не наблюдалось. В процессе наблюдения обнаружилась неоднородность этой группы. У большинства больных (65,5%) выявлена рассеянная неврологическая микросимптоматика. Однако диагностировать какую–либо из классических форм нейросифилиса по этим признакам не представлялось возможным, указанные случаи квалифицированы нами как «малосимптомный» нейросифилис. Изучены данные анамнеза и состояние больных с асимптомным (1–я группа, 19 больных) и малосимптомным (2–я группа, 36 больных) нейросифилисом. В 1–й группе существенных гендерных различий не наблюдалось (женщины — 57,9%), средний

В помощь практическому врачу

возраст составил 33,3 года. При первичном обращении к дерматовенерологу у этих пациентов чаще диагностировали ранний скрытый (52,6%) или вторичный (31,6%) сифилис, период от заражения до начала лечения по поводу сифилиса составил в среднем 2,7 года. Во 2–й группе преобладали женщины (66,7%), пациенты были старше (средний возраст 38,0 года), при первичном обращении к дерматовенерологу у этих больных чаще устанавливали диагноз позднего скрытого (36,1%) или раннего скрытого (33,3%) сифилиса, период от заражения до начала лечения по поводу сифилиса составил в среднем 3,5 года. Сопутствующая патология нервной системы в обеих группах встречалась редко. В 1–й группе в анамнезе имелись указания на закрытую травму черепа (ЗТЧ) (в 31,6% случаев), синкопальные состояния (10,5%), вегетативную дисфункцию (5,3%), заболевания периферической нервной системы (ПНС) (5,3%). Во 2–й группе в анамнезе встречалась ЗТЧ (в 16,7% случаев), синкопальные состояния (13,9%), токсическая энцефалопатия (13,9%), вегетативная дисфункция (11,1%), неврозоподобные расстройства (8,3%), заболевания ПНС (5,6%), хроническая ишемия головного мозга (2,8%). Подавляющее большинство больных 1–й группы (16 человек) не предъявляли никаких жалоб. Лишь двух пациенток с детства периодически беспокоила головная боль (в связи с перенесенной ЗТЧ и вегетативной дисфункцией), у одного отмечалось снижение слуха. Больные 2–й группы чаще предъявляли жалобы на головные боли (в 36,1% случаев) (X 2 (1)=4,1, ρ<0,05) и головокружение (19,4%) (X 2 (1)=4,2, ρ<0,05). В отличие от пациентов 1–й группы их беспокоили плохое зрение (в 19,4% случаев) (X2 (1)=4,2, ρ<0,05), боли в поясничной области (13,9%) и грудной клетке (2,8%), снижение слуха (8,3%), а также — с одинаковой частотой (2,8%) — шум в ушах, снижение чувствительности и шаткость походки; они также предъявляли неврозоподобные жалобы (в 16,7% случаев). При оценке неврологического статуса больных в 1–й группе симптомов, свидетельствующих об органическом поражении нервной системы, не обнаружено. Лишь у некоторых пациентов отмечены не связанные друг с другом отклонения от нормы в виде сглаженности носогубной складки (в 5,3% случаев), симптомов орального автоматизма (10,5%), значительного оживления (15,8%) или угнетения (5,3%) глубоких рефлексов

с конечностей, снижения брюшных рефлексов (26,3%), затруднения при выполнении проб на статическую и динамическую атаксию (10,6%). При этом у большинства больных выявлены признаки вегетативной дисфункции (в 79,9% случаев) и неврозоподобные расстройства (53,6%). Описанные симптомы встречались изолированно, не свидетельствовали об органическом очаговом поражении нервной системы и были обусловлены сопутствующими заболеваниями (ЗТЧ, вегетативной дисфункцией, неврозоподобными расстройствами, заболеваниями ПНС). При осмотре офтальмологом в 10,5% случаев у больных обнаружена миопия. Во 2–й группе указанные выше симптомы отмечались чаще: сглаженность носогубной складки — в 13,9% случаев, симптомы орального автоматизма — в 16,7%, высокие глубокие рефлексы с конечностей — в 19,4%, низкие — в 8,3%, снижение брюшных рефлексов — в 63,9%, затруднения при выполнении проб на статическую атаксию — в 75,0% случаев (X 2 (2) = 21,8,ρ<0,05), на динамическую атаксию — в 41,7% (X 2 (2) = 7,1, ρ<0,05). С аналогичной частотой встречались признаки вегетативной дисфункции (в 77,8% случаев) и неврозоподобные расстройства (69,4%). В отличие от больных 1–й группы при малосимптомном нейросифилисе обнаружены негрубые признаки поражения черепных нервов: косоглазие (в 11,1% случаев), угнетение фотореакции зрачков (13,9%), девиация языка (8,3%). В 5,6% случаев у больных выявлены расстройства чувствительности, в 16,7% — анизорефлексия с конечностей, в 11,1% — мышечная гипотония, в 5,6% — нистагм, в 8,3% — болевой синдром. Описанные симптомы обычно сочетались и соответствовали принятому в неврологии определению «рассеянная неврологическая микросимптоматика». При осмотре офтальмологом обнаружена не только миопия (в 16,7% случаев), но и патологические изменения при осмотре глазного дна (19,5%) в виде ангиопатии, ретинопатиии и нейропатии (2,8%). При сравнении неврологического статуса больных исследуемых групп с результатами неврологического осмотра пациентов, страдающих манифестным нейросифилисом (группа 3) оказалось, что частота некоторых неврологических симптомов отличается в 1–й и 3–й группах, но не отличается во 2–й и 3–й; среди них — страбизм и поражение подъязычного нерва (табл. 1).

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

частота признака (%)

Таблица 1. Сравнение неврологического статуса больных асимптомным и малосимптомным нейросифилисом.

группа 1 (n=19)

группа 2 (n=36)

группа 3 (n=110)

поражение зрительного нерва

2,8

11,8

страбизм

11,1

зрачковые нарушения

13,9

поражение лицевого нерва

16,4

поражение подъязычного нерва

8,3

25,5*

10,5*

16,7

78,2*

нарушения чувствительности

5,6

27,3*

парезы в конечностях

0

28,2*

высокие рефлексы с конечностей

15,8

19,4

25,5

угнетение рефлексов с конечностей

5,3

8,3

18,2

анизорефлексия с конечностей

16,7

38,2*

статическая атаксия

5,3#*

75,0#

91,8*

динамическая атаксия

10,6#*

41,7#

87,3*

79,9

77,8

85,5

когнитивные нарушения

27,3*

болевой синдром

8,3

неврологические синдромы

симптомы орального автоматизма

вегетативная дисфункция



10,0 53,6*

16,3

группа 1 — больные асимптомным нейросифилисом, группа 2 — больные малосимптомным нейросифилисом, группа 3 — больные нейросифилисом с симптомами, # достоверно отличаются группы 1 и 2 (ρ <0,05), * достоверно отличаются группы 1 и 3 (ρ <0,05),  достоверно отличаются группы 2 и 3 (ρ <0,05).

Наиболее информативными в дифференциальной диагностике асимптомного и малосимптомного нейросифилса оказались такие признаки, как ангиопатия сетчатки, анизорефлексия с рук и ног, статическая и динамическая атаксия, а также сочетание статической атаксии и пирамидной недостаточности, статической атаксии и угнетения ахилловых рефлексов, статической и динамической атаксии, статической (или динамической) атаксии и вегетативной дисфункции (табл. 2). При исследовании крови и ликвора в описанных группах существенных различий не обнаружено. Диагноз нейросифилиса верифицирован результатами РМП, РСК, ИФА и РПГА. При серологических исследованиях РМП была положительной у больных 1–й группы в 89,5% случаев и у пациентов 2–й группы — в 86,1% случаев, РСК с кардиолипиновым антигеном — у больных соответствующих групп в 89,5 и 77,8% случаев, РСК с трепонемным антигеном — соответственно в 94,7 и

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

94,4% случаев, ИФА — в 89,5 и 100% случаев соответственно, РПГА — в 90 и 91,3% случаев соответственно. При исследовании ликвора ценность РМП оказалась невелика (реакция была положительной у больных 1–й группы лишь в 10,5% случаев и у пациентов 2–й группы — в 11,1%случаев). РСК с кардиолипиновым антигеном была позитивной у больных соответствующих групп в 31,6 и 41,7% случаев, РСК с трепонемным антигеном — в 31,6 и 44,4% случаев соответственно, ИФА — в 88,2 и 84,4% случаев соответственно, РПГА — в 40 и 59,1% случаев соответственно. Изменения в ликворе соответствовали серозному воспалительному процессу, что проявлялось положительными реакциями Нонне–Апельта и Панди, умеренной гиперпротеинорахией (до 0,96 г/л (в среднем 0,34; квартили: x0,25=0,24, x0,5=0,25, x0,75=0,36) в 1–й группе, до 1,80 г/л (в среднем — 0,38; квартили: x0.25=0,24, x0,5=0,32, x0,75=0,43) во 2–й группе) и лимфоцитарным плеоцитозом (до 24 клеток в

В помощь практическому врачу

неврологические синдромы

частота признака (%)

11,1

+20

110

11,1

+20

110

16,7

+22

182

статическая атаксия

5,3

69,4

+11

353

динамическая атаксия

5,3

38,9

151

мозжечково-пирамидный синдром (сочетание статической атаксии и пирамидной недостаточности)

11,1

+20

110

сочетание статической атаксии и угнетения ахилловых рефлексов

16,7

+22

182

сочетание статической и динамической атаксии

25,0

+24

299

сочетание статической атаксии и вегетативной дисфункции

47,7

+26

540

сочетание динамической атаксии и вегетативной дисфункции

30,6

101

группа 1 (n=19)

группа 2(n=36)

ангиопатия сетчатки

анизорефлексия с рук анизорефлексия с ног

23 Таблица 2. Достоверные диагностические коэффициенты при сравнении неврологического статуса больных асимптомным и малосимптомным нейросифилисом

группа 1 — больные асимптомным нейросифилисом, группа 2 — больные малосимптомным нейросифилисом, DK — диагностические коэффициенты, i — информативность признака.

1 мм3 (в среднем 16,4; квартили: x0,25=14, x0,5=16, x0,75=17,5) в 1–й группе, до 56 клеток в 1 мм3 (в среднем20,5; квартили: x0,25=12, x0,5=14, x0,75=24,5) во второй группе). У некоторых пациентов в обеих группах при проведении параклинических исследований обнаружены отклонения от нормы в виде ангиопатии брахиоцефальных артерий и спазма интракраниальных артерий (по данным ДС и ДТС), изменений в зрительных путях в виде снижения амплитуды и изменения латентности зрительных ВП.

Обсуждение полученных результатов Используемые ранее и существующие в настоящее время схемы лечения больных ранним сифилисом, предполагающие использование высокодюрантных антибиотиков пенициллинового ряда, в ряде случаев не позволяют достичь их трепонемоцидной концентрации в ликворе и нервной системе. Разногласия в вопросах интерпретации результатов исследования ликвора, большое число атипичных форм заболевания ведет к увеличению числа диагностических ошибок и манифестации у этих пациентов нейросифилиса.

Нам представляется, что решить эту проблему можно двумя способами. Один их них — лечение всех больных сифилисом таким образом, чтобы обеспечивалось проникновение антибиотика через гематоэнцефалический барьер в трепонемоцидной концентрации. Это затруднительно при использовании дюрантных форм бензилпенициллина в связи с особенностями фармакодинамики и фармакокинетики данных антибактериальных препаратов. Возможной альтернативой в таких случаях является использование современных цефалоспоринов. Вместе с тем, по данным О.К. Лосевой и соавт., при внутримышечном введении цефтриаксона антибиотик обнаруживается в ликворе только при разовой дозе не менее 1,0 г [20]. Для создания трепонемоцидной концентрации предпочтителен внутривенный способ введения цефтриаксона в дозе 1,0–2,0 г/сут. Такая схема лечения могла бы упростить тактику ведения пациентов, но, очевидно, вызовет справедливую критику в связи с низкой комплаентностью, неоправданным назначением в части случаев инфузии высоких доз антибиотиков и удлинением курса терапии. Более того, слишком агрессивная и ранняя терапия сифилиса может приводить к формированию несовершенного иммунитета и увеличивать вероятность персистенции трепонемы в тканях нервной системы, а значит, увеличивается риск развития нейросифилиса [21; 22]. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Альтернативый путь — совершенствование методов диагностики нейросифилиса при тесном взаимодействии дерматовенерологов и неврологов и уточнение диагностических критериев. Пока данный вопрос является предметом дискуссии специалистов, целесообразно предложить практическим врачам критерии, с помощью которых удалось бы дифференцировать асимптомные, малосимптомные и манифестные формы сифилиса нервной системы и алгоритм неврологического обследования больного сифилисом. Представленный алгоритм (см. рис.)позволяет рационально спланировать обследование больного сифилисом с целью Рис. 1

верификация формы нейросифилиса в зависимости от характера неврологических расстройств. Нами предлагаются следующие критерии достоверной диагностики асимптомного нейросифилиса: 1) достоверно доказанный диагноз сифилиса (включая позитивные серологические тесты на сифилис); 2) достоверно положительные тесты с ЦСЖ на сифилис (РСК, РМП, РИФц, РИБТ и ИФА); 3) отсутствие у больного по данным осмотра неврологом признаков поражения нервной системы и соответствующих жалоб или наличие достоверных доказательств развития жалоб и признаков

оценить поражение нервной системы у больного сифилисом

Алгоритм неврологического обследования больного сифилисом.

неврологическое обследование

патология

оценка неврологических симптомов

достоверные очаговые симптомы

нет патологии

рассеяная микросимптоматика

нет патологии

патология

дополнительное неврологическое обследование

консилиум патология

сопутствующие неврологические заболевания

выявлены

нет патологии патология

не выявлены

нет патологии PL

нет патологии

лечение, наблюдение

М К С

нет никаких симптомов нейросифилиса

окончание наблюдения

Формы нейросифилиса: А — асимптомный, С — с симптомами, С — малосимптомный, К — диагноз установлен клинически. PL — люмбальная пункция.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

поражения нервной системы по другим причинам (не связанным с сифилисом) и (или) до заражения сифилисом. 4) субклинические признаки поражения нервной системы: • патология в общем анализе ликвора (плеоцитоз более 5 клеток в 1 мм 3 и (или) гиперпротеинорахия более 0,4 г/л и (или) другие признаки воспаления мозговых оболочек) и (или) • признаки поражения сосудов головного мозга по данным ДС и (или) • другие признаки поражения нервной системы, полученные при использовании МРТ головы, ВП и других методов нейровизуализации; 5) отсутствие других причин, объясняющих развитие субклинических признаков поражения нервной системы, указанных в п. 4. Разумеется, при наличии всех критериев диагноз асимптомного нейросифилиса можно считать достоверным. При отсутствии критериев 4 и 5 диагноз асимптомного нейросифилиса вполне вероятен, однако при раннем сифилисе не исключается транзиторная инвазия бледной трепонемы. При отсутствии критериев 1, или 2, или 3 диагноз асимптомного нейросифилиса должен быть исключен. Критериями достоверной диагностики малосимптомного нейросифилиса являются: 1) достоверно доказанный диагноз сифилиса (включая позитивные серологические тесты на сифилис); 2) достоверно положительные тесты с ЦСЖ на сифилис (РСК, РМП, РИФц, РИБТ и ИФА); 3) жалобы больного и рассеянная неврологическая микросимптоматика, не позволяющие неврологу по данным осмотра высказаться о наличии определенного очага поражения. 4) отсутствие достоверных доказательств связи жалоб и признаков поражения нервной системы с другими причинами, не связанными с сифилисом, и (или) появления неврологических симптомов до заражения сифилисом; 5) субклинические признаки поражения нервной системы: • патология в общем анализе ликвора (плеоцитоз более 5 клеток в 1 мм 3 и (или) гиперпротеинорахия более 0,4 г/л и (или) другие признаки воспаления мозговых оболочек) и (или) • признаки поражения сосудов головного мозга по данным ДС и (или)

• другие признаки поражения нервной системы, полученные при использовании МРТ головы, ВП и других методов нейровизуализации; 6) отсутствие других причин, объясняющих развитие субклинических признаков поражения нервной системы, указанных в п. 5. Диагноз малосимптомного нейросифилиса можно считать достоверным при наличии всех критериев. При отсутствии критериев 5 и 6 диагноз малосимптомного нейросифилиса вполне вероятен, однако при раннем сифилисе не исключается транзиторная инвазия бледной трепонемы. При отсутствии критериев 1, или 2, или 3, или 4 диагноз малосимптомного нейросифилиса исключается. Критерии достоверной диагностики нейросифилиса с симптомами следующие: 1) достоверно доказанный диагноз сифилиса (включая позитивные серологические тесты на сифилис); 2) достоверно положительные тесты с ЦСЖ на сифилис (РСК, РМП, РИФц, РИБТ и ИФА); 3) наличие у больного признаков поражения нервной системы и соответствующих жалоб, позволяющих неврологу по данным осмотра высказаться о наличии определенной очаговой (многоочаговой) неврологической симптоматики; 4) достоверное отсутствие доказательств других причин развития жалоб и признаков поражения нервной системы, не связанных с сифилисом и (или) появления неврологических симптомов до заражения сифилисом; 5) параклинические признаки поражения нервной системы: • патология в общем анализе ликвора (плеоцитоз более 5 клеток в 1 мм3) и (или) гиперпротеинорахия более 0,4 г/л) и (или) другие признаки воспаления мозговых оболочек) и (или) • признаки поражения сосудов головного мозга по данным ДС и (или) • другие признаки поражения нервной системы, полученные при использовании МРТ головы, ВП и других методов нейровизуализации; 6. Отсутствие каких–либо иных причин, объясняющих развитие указанных выше параклинических признаков поражения нервной системы. Наличие всех критериев подразумевает достоверный диагноз нейросифилиса с симптомами. При отсутствии критериев 5 и 6 диагноз нейросифилиса с симптомами вполне вероятен. Отсутствие критериев 1,или 2, или 3, или 4 исключает диагноз нейросифилиса с симптомами. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Заключение Таким образом, в результате проведенного сравнительного исследования клинической картины и лабораторных исследований у больных нейросифилисом

при отсутствии грубой клинической симптоматики в ряде случаев удается констатировать наличие малосимптомных проявлений нейросифилиса. Нами предложены уточненные критерии диагностики упомянутых форм данного заболевания.

Литература 1. Ravaut P. Le liquide cephalo — rachidien des syphilitiques en periode secondaire // Ann. de Dermat. et Syph. — 1903. — Vol. 4. — P. 537–554.

12. Marra C.M. Neurosyphilis. University of Washington, Seattle, USA // Current Neurol. and Neurosci. Reports. — 2004. — Vol. 4. — P. 435–440.

2. Lange C., Harris A.H. Role of the laboratory in the prevention of irreparable injury in neurosyphilis // Am. J. Public Health Nations Health. — 1951. — Vol. 41, № 2. — P. 168–175.

13. Лосева О.К., Тактамышева Э.Ш. Современный нейросифилис: клиника, диагностика, лечение // РМЖ. — 1998. — 6, № 5. — 21–23.

3. Ломыскин А. И., Чубарова А. С. Бродский И. Скрытый (асимптомный) сифилитический менингит // Вестн. дерматол. и венерол. — 1979. — № 12. — С. 62–65. 4. По п о в А . К . , О д и н а к О. М . Не й р о с ифи л ис . Дифференциальная диагностика нервных болезней / Под ред. Г.А. Акимова и М.М. Одинака. — СПб., 2000. — С. 349–354. 5. Яковлев Н.А., Дубенский В.В. Нейросифилис (клиника, диагностика и лечение) / Под ред. В.В. Дубенского. — Тверь, 2004.

15. Lukehart S.A., Hook E.W. 3rd, Baker — Zander S.A. Et al. Invasion of the central nervous system by Treponema pallidum: implications for diagnosis and treatment // Ann. Intern. Med. — 1988. — Vol. 109, № 11. — P. 855–862. 16. Wöhrl S., Geusau A. Neurosyphilis is unlikely in patients with late latent syphilis and a negative blood VDRL — test // Acta Derm. Venereol. — 2006. — Vol. 86, № 4. — P. 335–339.

6. Hotson J.R. Modem neurosyphilis: a partially treated chronic meningitis // West J. Med. — 1981. — Vol. 135, № 3. — P. 191–200.

17. Morshed M.G., Lee M.K. Maguire J. et al. Neurosyphilitic gumma in a homosexual man with HIV infection confirmed by polymerase chain reaction // Int. J. STD AIDS. — 2008. — Vol. 19, № 8. — P. 568–569.

7. Marra C.M., Maxwell C.L., Smith S.L. et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features // J. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 189, № 3. — P. 369–376.

18. Kotnik V., Jordan K., Stopinsek S. et al. Intrathecal antitreponemal antibody synthesis determination using the INNO — LIA Syphilis Score // Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. — 2007. — Vol. 16, № 4. — P. 135–141.

8. Павлов С.Т., Шапошников О.К., Са мцов В.И. и др. Кожные и венерические болезни / Под ред. О.К.Шапошникова. — М.: Медицина, 1985.

19. Ерашева Е.В. Клинико–иммунологические особенности поражения нервной системы при раннем сифилисе: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2003.

9. Самцов А.В. Теличко И.Н. Иванов А.М. Нейросифилис: Современные представления о диагостике и лечении / Под ред. А.В. Самцова. — СПб.: Спецлит, 2006.

20. Лосева О.К., Ющенко О.М., Александрова С.Г. Исследование содержания цефтриаксона в жидкостях и тканях у больных сифилисом // Consil. Medic. — 2009. — Т. 11, № 3. — С. 20–22.

10. Merritt H.H., Adams R.D., Solomon H.C. Neurosyphilis. — New York: Oxford University Press, 1946. 11. М а р к о в Д . А . С и ф и л и с н е р в н о й с и с т е м ы . Инфекционные и токсические болезни нервной системы. T. 3, кн. 2. — М.: Медгиз, 1962.

4 2011

14. Hook E.W. 3rd, Marra C.M. Acquired syphilis in adults // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 326, № 16. — P. 1060–1069.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

21. Wig field A.S. Immunological phenomena of syphilis // Br.J.Vener. Dis. — 1965. — Vol. 41, № 4. — P. 275–285. 22. Musher D.M. Neurosyphilis: diagnosis and response to treatment // Clin. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 47, № 7. — P. 900–902.

В помощь практическому врачу

Характеристика современного течения псориаза и факторы, определяющие качество жизни пациентов

Целью настоящего исследования было изучение качества жизни больных псориазом, проживающих в условиях крупного города, и факторов, влияющих на его показатели. С 2009 по 2011 г. под наблюдением находилось 170 больных псориазом, из них женщин 88 (51,76%), мужчин 82 (48,24%). Исследование качества жизни пациентов проведено с использованием общих (SF–36) и специальных опросников (DILQ и другие) и показателя тяжести псориаза путем расчета индекса PASI. Установлено, что у больных псориазом низкие показатели качества жизни; изменения показателей качества жизни связаны со степенью тяжести патологического процесса; у более молодых пациентов качество жизни хуже за счет снижения психоэмоционального состояния. Ключевые слова: псориаз; качество жизни Summary Discusses the current psoriasis. Results of research of quality of life at 170 patients, suffering by a psoriasis, taking into account medical and biologic, social and psychological factors are presented. The data on research of quality of life of patients in the conditions of a big city, with use of the general (SF–36) both special questionnaires (DILQ) and weights of a psoriasis by calculation of index PASI is cited. It is established that sick of a psoriasis have low indicators of quality of life. It is shown that at a psoriasis of change of indicators of quality of life are interconnected with severity level of pathological process. At younger patients quality is worse at the expense of decrease in a psychoemotional condition.

Владимирова И.С.1, Монахов К.Н. 2, Суховская  О.А. 1

Кожно–венерологический диспансер № 10, Санкт-Петербург

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

НИИ пульмонологии Санкт — Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова 3

Description of modern flow of psoriasis and factors, determining quality of life of patients Vladimirova I.S., Monakhov K.N., Sukhovskaya O.A.

Владимирова Ирина Сергеевна г. Санкт — Петербург, ул. Мичуринская, 4–40 Тел. 8 (812) 237 — 04 — 66 E-mail: ivladimirva@rambler.ru увеличением числа больных с тяжелыми и торпидно протекающими формами заболеваниями, такими как псориатическая артропатия и псориатическая эритродермия. По данным многочисленных исследований, от 2 до 7% всего населения земного шара страдает этим заболеванием. При этом частота псориаза в структуре заболеваемости дерматологических больных составляет 40% [1]. В России около 2,8 млн больных псориазом.

Keywords: psoriasis; quality of life

Введение Псориаз, или чешуйчатый лишай, — хронический дерматоз мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов. Проблема псориаза остается одной из наиболее актуальных в дерматологии в связи с широкой распространенностью заболевания, отсутствием четких представлений о механизмах его развития,

Так как большинство пациентов, страдающих псориазом, заболевают до 20 лет, то становится очевидной не только медицинская, но и социальная значимость заболевания. Заболеваемость псориазом не имеет тенденции к снижению, она растет, приводя значительную часть наиболее трудоспособного населения в возрасте 20–50 лет к инвалидизации за счет развития тяжелых форм болезни с выраженной резистентностью к терапии [2–7]. Вышеперечисленные факторы в полной мере относятся и к контингенту больных псориазом в Санкт–Петербурге. Этому способствуют климатические условия с преобладанием низких температур и Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

высокой влажности воздуха [2; 8]. Кардинальной проблемой псориаза остается лечение больных — особенно с тяжелыми формами заболевания [9; 10]. Мировой и отечественный опыт показывает, что все существующие методы лечения псориаза недостаточно эффективны, занимают длительное время, дорогостоящи, иногда токсичны и в целом не являются надежными. Успехи в лечении псориаза большинство специалистов оценивает как скромные [11–16]. В этих условиях важным критерием эффективности проводимой терапии псориаза, как и многих других мультифакториальных заболеваний, является качество жизни больных интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии [17; 18]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует определять качество жизни как «восприятие людьми своего положения в жизни в контексте культуры и систем ценностей, в которых они живут, в соответствии с их собственными целями, ожиданиями, стандартами и заботами». Критериями качества жизни (КЖ), рекомендованными ВОЗ являются: физическое состояние (сила, энергия, усталость, сон, отдых), психологическое состояние (влияние эмоций на повседневную жизнь, мышление), уровень самостоятельности (повседневная активность, работоспособность, отношение к лечению (зависимость от лекарств), социальные отношения (личные взаимоотношения, общественная ценность субъекта), окружающая среда (благополучие, безопасность, быт, доступность и качество медицинского и социального обслуживания), духовность (религия, личные убеждения). Главным методом определения КЖ является стандартизированное интервьюирование с помощью опросников. Как правило, КЖ изучается либо для исследования физического и психологического здоровья, определения влияния различных факторов (в частности, заболевания) на здоровье (при помощи общих опросников по КЖ), либо для оценки проводимой терапии у больных (при помощи специальных опросников по КЖ). Для оценки ряда патологических состояний созданы специальные частные опросники (например, для оценки боли). Всего в настоящее время создано и зарегистрировано более 1000 опросников, и число их увеличивается с каждым годом. С одной стороны, это свидетельствует о возрастающем интересе ученых и клиницистов к исследованиям КЖ, а с другой — о значительных методологических

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

трудностях, с которыми сталкивается исследователь. Его не удовлетворяют в полной мере результаты ранее проведенных работ по оценке КЖ и побуждают создавать новые измерительные инструменты, чувствительные к проводимой терапии и изменению состояния больного. Поэтому, несмотря на большое количество уже разработанных опросников, ни один из них не является абсолютным эталоном. Это касается как общих опросников, так и анкет для исследования КЖ при определенном заболевании или состоянии. В мировой практике для дерматологии разработано около полутора десятков специальных опросников. Многие из них применимы для всех пациентов дерматологических клиник, другие используются для больных с определенной патологией (атопический дерматит, вульгарные угри, псориаз, детская экзема, онихомикозы, поражения волос). За последние 20 лет были разработаны методы, позволяющие врачам и исследователям оценивать КЖ больных псориазом. Так, психометрические шкалы, составленные в форме опросников, дают возможность исследовать разные аспекты жизни больных, включая повседневную активность, социальные отношения и уровень самооценки. Целью настоящего исследования было изучение с помощью метода анкетирования качества жизни и факторов, влияющих на его показатели, у больных псориазом, проживающих в условиях крупного города.

Материал и методы исследования Работа проводилась в Cанкт–петербургском ГУЗ «КВД № 10». Методы обследования и лечения больных псориазом, примененные в данном исследовании, одобрены этическим комитетом СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Под наблюдением с 2009 по 2011 гг. находилось 170 больных псориазом, из них женщин 88 (51,76%), мужчин 82 (48,24%). Критерии включения больных в исследование: установленный диагноз псориаза; возраст старше 18 лет; информированное согласие на участие в исследовании; способность заполнить опросники. Критерии исключения: непонимание целей исследования; нежелание участвовать в исследовании; возраст младше 18 лет; наличие сопутствующих заболеваний в активной фазе; наличие беременности и лактации. Всем больным проводилось клинико-лабораторное обследование до и после лечения, включающее осмотр, сбор анамнестических данных, исследование

В помощь практическому врачу

общих анализов крови, мочи, а также определение содержания в сыворотке крови уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина, мочевины, креатинина, липидного спектра. Изучение медико-социального статуса больных проводилось с учетом следующих признаков: – медико-биологические — пол, возраст, форма псориаза, распространенность кожного процесса, давность заболевания, инвалидность, частота обострений, сопутствующие заболевания, перенесенные стрессы; – социальные — семейное и материальное положение пациента, тип семьи, образование, характер труда, социальные контакты больного; – медико-психологические — реакция пациента на болезнь, влияние стресса на состояние больного. Кроме того, учитывались распространенность и локализация патологического процесса (распространенный псориаз, ограниченный псориаз, псориаз волосистой части головы, псориаз ладоней и подошв, псориатическая эритродермия, псориатический артрит). Для оценки качества жизни (КЖ) больных использовали наиболее популярный общий опросник статуса здоровья SF–36, или иначе опросник SF–36 Shot Form 36 Items Heals Survey, состоящий из 36 вопросов (рис. 1). Он был создан в первую очередь для проведения эпидемиологических исследований. В разных странах он применялся у больных сахарным диабетом, ишемической болезнью, инфарктом

миокарда, панкреатитом, онкологическими заболеваниями, гипертонической болезнью, почечной недостаточностью, депрессивными состояниями и хроническими обструктивными заболеваниями легких. Вопросы опросника SF–36 сгруппированы в 8 шкал: физическое функционирование (Fhysical Functioning — PF), ролевое функционирование (Role– Physical Functioning — RP), боль (Bodilypain — BP), общее состояние здоровья (General Health — GH), жизненная активность (Vitality — VT), социальное функционирование (Social Functioning — SF), ролевое эмоциональное функционирование (Role Emotional RE), психическое здоровье (Mental Health — MH). Ответы на вопросы выражают в баллах от 0 до 100. Большее количество баллов шкалы соответствует более высокому уровню КЖ. Использовали также карту обследования больного псориазом — опросник, состоящий из 5 тематических блоков и 120 вопросов. Первый блок вопросов включает общую информацию о больном (жилищные условия, доход, отдых, спорт и  пр.). Второй блок связан с изучением наследственности, сезонности и факторов, провоцирующих обострение заболевания. Следующий блок посвящен проблемам ухода за кожей. Четвертый тематический блок включает вопросы о патологии со стороны внутренних органов и вегетососудистых нарушений. Последний блок посвящен показателям обращаемости больных за специализированной помощью). Кроме того, использовали анкету по оценке КЖ для клинических дерматологических исследований; дерматологический индекс качества жизни Рис. 1

Структура опросника SF-36

RE ФИЗИЧЕСКИЙ

ПСИХИЧЕСКИЙ

КОМПОНЕНТ

КОМПОНЕНТ SF

Рис. 1. Структура опросника SF-36 Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

(DLQI) [19]; опросник КЖ больных хроническими дерматозами (С.И. Довжанский) [20]. Больные заполняли опросники при обращении в диспансер, во время обострения заболевания. Специальные дерматологические шкалы (Dermatology Life Quality Index, DLQI; Skindex; Dermatology — Specific Quality of Life, DSQL) позволяют оценивать КЖ больных хроническими кожными болезнями на разных стадиях заболевания и подходят для оценки влияния псориаза на КЖ. Основным их преимуществом является высокая чувствительность оценки прогрессирования псориаза. Недостаток — узкая специализация, не позволяющая оценить КЖ в случае наличия у пациента нескольких заболеваний, провести сопоставления КЖ при различных патологических состояниях (табл. 1). Степень тяжести псориатического процесса оценивали при помощи международного индекса PASI (Psoriatic Area and Severity Index — индекс площади поражения и остроты заболевания). Таблица 1. Опросники для исследования КЖ больных псориазом

Общие

Таблица 3 Распространен ность и выраженность псориатических изменений, баллов

Специальные дерматологические

Специальные опросники для псориаза

DermatologyLifeQualityIndex (DLQI) — дерматологический индекс качества жизни

SalfordPsoriasisIndex (SPI)

EuroQoL

Skindex

PsoriasisDisability Index (PDI)

Dermatology — Specific Quality of Life (DSQL)

PsoriasisQoLIndex (PSORIQoL)

Области тела

% к общей поверхности тела

Голова (Г)

Верхние конечности (ВК)

Туловище (Т)

Нижние конечности (НК)

Голова (Г) Эритема (1–4) Инфильтрация (1–4) Десквамация (1–4) Суммарный балл Балл площади (1–6) Суммарный балл x балл площади x 0,1=(Г)

Туловище (Т) Эритема (1–4) Инфильтрация (1–4) Десквамация (1–4) Суммарный балл Балл площади (1–6) Суммарный балл x балл площади x 0,3=(Т)

Верхние конечности (ВК) Эритема (1–4) Инфильтрация (1–4) Десквамация (1–4) Суммарный балл Балл площади (1–6) Суммарный балл x балл площади x 0,2=(ВК)

Нижние конечности (НК) Эритема (1–4) Инфильтрация (1–4) Десквамация (1–4) Суммарный балл Балл площади (1–6) Суммарный балл x балл площади x 0,4=(НК)

минимальное количество баллов — 0, максимальное количество — 72.

4 2011

Минимальный индекс PASI, необходимый для клинических испытаний, равен 18. Это соответствует псориатическому поражению от одной до двух третей поверхности тела. Уменьшение индекса PASI на  75% или более (или индекс менее 8) соответствует «значительному улучшению ».

SF–36

Таблица 2 Удельный вес (доля)пораженной части в общей поверхности тела (%)

Элементами индекса являются следующие критерии: — область тела (в процентах к общей поверхности тела); — распространенность поражения определенной области; — выраженность псориатических изменений (эритема, инфильтрация, шелушение). Для вычисления индекса PASI применяли формулу: PASI=доля * охват * (зуд+краснота+шелушение+ инфильтрация)для каждой части тела (голова, верхние конечности, туловище, нижние конечности). Суммарный PASI равнялся сумме локальных PASI. При этом использовали стандартные оценочные шкалы (табл. 2 и 3).

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

Используя индекс PASI, оценивали степень тяжести течения кожного процесса у каждого обследуемого пациента: 0<PASI<10 — легкая степень, 10<PASI<30 — средняя степень, PASI>30 — тяжелая степень.

Результаты исследования и их обсуждение Все показатели шкал КЖ у больных псориазом были значительно снижены (табл. 4), ни у одного больного показатели КЖ не достигали 100 (полное здоровье) (опросник SF–36). Так, показатель физического функционирования был снижен в среднем на 30,80%, ролевого физического функционирования на 60,30%, жизнеспособности — на 58,92%, боли — на 27,1%. Сопоставление показателей, полученных у больных псориазом, с аналогичными показателями у здоровых [16; 17] выявило достоверное снижение показателей в шкалах ролевого функционирования, общего здоровья, жизнеспособности, социального функционирования. У всех больных кожный процесс был в стадии прогрессирования, у большинства — наблюдалось легкое и среднетяжелое течение заболевания (индекс  PASI<30) с давностью заболевания пять и более лет. Кожные элементы имели тенденцию к слиянию с образованием обширных инфильтрированных очагов в области разгибательной поверхности конечностей, поясницы, живота, бедер. Поражение суставов у больных псориатическим Valid

Mean

полиартритом проявлялось в виде артралгий, отечности суставов кистей и стоп. Анализ показателей качества жизни по всем шкалам опросника SF–36 показал, что в разных возрастных группах влияние дерматоза на физическое функционирование, жизнеспособность, ролевое функционирование, общее здоровье и социальное функционирование было различным. Так, в возрастной группе 18–25 лет наиболее неблагоприятное воздействие заболевание оказывало на социальное функционирование, ролевое функционирование и психическое здоровье. А в группах больных старше 50 лет, пожилого и старческого возраста заболевание более всего отрицательно влияло на физическое, ролевое функционирование, общее состояние здоровья и жизненную активность, хотя в этих возрастных группах отрицательное влияние псориаза отмечено по всем шкалам. В процессе лечения с улучшением клинической картины псориаза пропорционально улучшались и показатели качества жизни. Таким образом, болезнь оказывает выраженное негативное влияние не только и не столько на физические возможности пациента, сколько на эмоциональный статус, социальные взаимодействия. Особенно отчетливо чувствительность опросника видна на рис. 2 и 3. Помимо общего опросника, исследование включало определение дерматологического индекса качества жизни (DLQI), который включал 10 вопросов (сумму) и заполнялся самими пациентами. Каждый вопрос оценивался от 0 до 3 баллов (очень сильно — 3; сильно Min

Max

Std.Pev.

Error

170

69,205588

100

34,54846

2,649746

170

39,70588

100

46,04059

3,531152

170

72,90588

100

34,26373

2,627908

170

31,79412

17,90471

1,373229

170

41,08824

21,06255

1,615424

170

49,77647

100

27,85715

2,136546

170

30,65882

100

42,9877

3,297006

170

40,89412

20,1521

1,5454595

Таблица4. Показатели шкал качества жизни у больных псориазом (SF-36).

PF — физическое функционирование (Fhysical Functioning)–снижено на 30% (69,2%); RP — ролевое физическое функционирование (Role-Physical Functioning–снижено на 60% (39,75); BP — боль (Bodilypain)–снижено на 27% (72,9%); GH — общее состояние здоровья (General Health)–снижено на 69% (31,7%); VT — жизненная активность (Vitality)–снижена на 59% (41%); SF — социальное функционирование (Social Functioning) — снижено на 51% (49,7%); RE — ролевое эмоциональное функционирование (Role Emotional) — снижено на 70% (30,6%); MH — психическое здоровье (Mental Health)–снижено на 60% (40,8%).

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Рис.2. Качество жизни больных псориазов (SF-36)

Рис.3. Показатели КЖ больных псориазом в сопоставлении с максимально–возможными значениями шкал вопросника SF-36

— 2; несильно — 1; совсем нет — 0). Проводился также детальный анализ по шести разделам: – симптомы и ощущения (1—2–й вопросы) — max 6 баллов; – ежедневная деятельность (3—4–й вопросы) — max 6 баллов; – отдых (5—6–й вопросы) — max 6 баллов; – работа и учеба (7–й вопрос) — max 3 балла; – межличностные отношения (8—9–й вопросы) — max 6 баллов; – комфортность проводимого лечения (10–й вопрос) — max 3 балла. Подавляющее число больных (94%) отмечало жалобы на повышенную раздражительность, утомляемость, нарушение сна, снижение работоспособности, то есть характеристики, свидетельствующие о снижении качества жизни.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Проведенный анализ взаимосвязи тяжести псориаза (индекс PASI) и показателей качества жизни (DLQI, SF–36) выявил положительную статистически значимую корреляцию (r=0,7; r=0,6; p=0,06). Установлено, что чем тяжелее клинические проявления псориаза, тем ниже качество жизни (по всем шкалам). Тяжесть псориатического процесса была высокой (индекс PASI более 10 баллов) у всех пациентов, при этом в 70% случаев PASI превышал 20 баллов, а среднее значение составило 28,4 балла (ДИКЖ — 22,1±1,2). Если псориатические высыпания располагались на открытых участках тела (лицо, кисти и т. д.), наблюдались наиболее высокие показатели ДИКЖ — 24,3±1,2. Возрастная динамика показателей качества жизни в целом совпадала с общими закономерностями, однако имелись некоторые особенности. Так, у пациентов в возрасте до 25 лет отмечались более высокие показатели ДИКЖ, нежели в возрастных группах 25–30 лет и старше 30 (рис. 4).

В помощь практическому врачу

33 Рис. 4 Показатели ДИКЖ у больных псориазом в различных возрастных группах.

Детальный анализ показателей качества жизни показал, что в разных возрастных группах влияние дерматоза на физическое состояние, психоэмоциональную сферу, повседневную жизнь было различным. Так, в возрастной группе 18–25 лет наиболее неблагоприятное воздействие заболевание оказывало на межличностные отношения, отдых и занятия спортом, работу (учебу); эти показатели были почти максимальными: 5,86±0,01 (p<0,01), 5,72±0,1 (p<0,01) и 2,56±0,1 балла (р<0,01) соответственно. В то же время в возрастных группах больных 25–30 лет и старше 30 отмечалось наибольшее отрицательное влияние заболевания на ежедневную деятельность, межличностные отношения и неудобства, связанные с лечением (табл. 5)

тяжелым течением кожного процесса — 24,3±1,3 балла (p<0,01). Наиболее высокие показатели ДИКЖ наблюдались у больных с выраженными объективными (эритема, шелушение, инфильтрация) и субъективными (зуд кожи) симптомами (индекс PASI>30) и при локализации патологического процесса на открытых участках тела. Показатели КЖ в большей степени страдали при часто рецидивирующем течении псориаза: с частотой обострений более четыре раз в год индекс ДИКЖ был в среднем на 30% выше, чем у пациентов с частотой обострений три и менее раз в год. Негативное влияние на качество жизни оказывали давность псориаза более 10 лет и частота рецидивов 2–3 раза в год и более, а также наличие субъективных симптомов (зуд, жжение и т. п.).

ДИКЖ больных, находившихся под наблюдением, был значительно повышен и составлял в среднем 21,4±2,4 балла (p<0,02). У пациентов c заболеванием средней степени тяжести ДИКЖ был в среднем на 20% ниже — 19,4±0,2 (р<0,02), чем у больных с

Следует подчеркнуть, что высокие показатели ДИКЖ характерны для существенного снижения качества жизни, однако при использовании опросника SF–36 все наоборот — чем ниже показатели, тем ниже качество жизни.

Параметры КЖ

18-25 лет(n=27)

25-30 лет (n=22)

старше 30 лет (n=121)

Симптомы и ощущения (max 6 баллов)

4,86+0,2 балла

3,14+0,1 балла

3,78+0,5 балла

Ежедневная деятельность (max 6 баллов)

3,82+0,2 балла

5,06+0,2 балла

4,68+0,2 балла

Отдых (max 6 баллов)

5,72+0,1 балла

1,06+0,6 балла

2,33+0,5 балла

Работа, учеба(max 3 балла)

2,56+0,1 балла

1,39+0,1 балла

1,29+0,5 балла

Межличностные отношения (max 6 баллов)

5,86+0,01 балла

5,47+0,1 балла

4,86+0,4 балла

Комфортность проводимого лечения(max 3 балла)

1,42+0,1 балла

2, 68+0,1 балла

2,91+0,2 балла

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

Таблица 5. Детальный анализ показателей качества жизни по 6 разделам у больных псориазом в различных возрастных группах до лечения

4 2011

В помощь практическому врачу

В заключение следует отметить, что хроническое, рецидивирующее течение псориаза существенно влияет на качество жизни больных. Причем на качество жизни больных псориазом оказывают существенное влияние как само заболевание, в частности, его клиническая картина, сопровождающаяся вовлечением в процесс тех или иных участков кожи, так и психоэмоциональное состояние больных. Методы исследования КЖ являются важной составляющей оценки эффективности и комфортности проводимой терапии, они информирует врача о влиянии заболевания на субъективные переживания больного, позволяют выявить индивидуальные особенности реакции пациента на болезнь, Поэтому важно выявить такие сферы жизни пациентов, которые более всего страдают в связи с прогрессированием заболевания, и использовать эти данные для коррекции тактики лечения каждого пациента, коррекции выявленных нарушений, снижения их негативного влияния и проведения реабилитационных мероприятий. состояния (межличностные отношения, отдых и занятия спортом, работа, учеба). 5. Наиболее чувствительным инструментом оценки КЖ больных псориазом является дерматологический индекс качества жизни.

Литература 1. Кубанова А.А. и др. Организация дерматовенерологической помощи: достижения и перспективы // Вестн. дерматол. и венерол. — 2008. — № 1. — С. 4–22. 2. Хобейш М.М., Мошкалова И.А., Соколовский Е.В. Псориаз. Современные методы лечения. — СПб.: Сотис, 1999. 3. Menter A., Smith C., Barker J. Psoriasis. — Oxford: Health Press, 2004. 4. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. Как улучшить качество жизни больного псориазом // Клин. фармакол. и тер. — 2008. — Т. 17, № 2. — С. 43. 5. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Землякова С.С. Российский опыт применения современных комбинированных топических препаратов при лечении псориаза // Леч. врач. — 2008. — № 9. 6. Чистякова И.А. Современные прпроблемы терапии и профилактики псориаза // Русс. мед. журн. — 1997. — № 11. — С. 709–712.

4 2011

Выводы 1. Методы исследования качества жизни позволяют изучать многоплановую картину субъективных переживаний больного, вызванных болезнью. Улучшение качества жизни является главной целью лечения пациентов с таким хроническим заболеванием, как псориаз. 2. Исследование КЖ показало, что при псориазе отмечается снижение как физического, так и психологического здоровья. Наиболее значимо снижаются эмоциональный статус и социальное взаимодействие. 3. У больных псориазом нарушения качества жизни нарастают с увеличением возраста больных и продолжительности заболевания, а также связаны со степенью тяжести патологического процесса (индексом PASI). 4. У более молодых пациентов КЖ хуже, что обусловлено большей акцентуацией молодых людей на внешние проявления здоровья и выражается в снижении прежде всего психоэмоционального 10. Милевская С.Г., Потапова Г.В. Характеристика иммунных комплексов у больных псориазом // Вестн. дерматол. и венерол. — 1998. — № 5. — С. 35–37. 11. Ку б а н о в а А . А . К л и н и че с к ие Дерматовенерология. — М., 2007.

р е коме н д а ц и и.

12. Krueger J.G., Bowcock A. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. — P. 30–36. 13. Dubertret L. et al. European patient perspectives on the impact of psoriasis: the EUROPSO patient membership survey // Br.J.Dermatol. — 2006. — Vol. 155. — P. 729–736. 14. Gelfand J.l M., Feldman S. R., Stern R.S. et al. Determinants of quality of life in patients with psoriasis: A study from the US population. — Philadelphia, Pennsylvania; Wake Forest, North Carolina; Boston, Massachusetts; Portland. Oregon: American Academy of Dermatology, 2004. 15. Christophers K. Psoriasis — epidemiology and clinical spectrum // Clin. Exp. Dermatol. — 2001. — Vol. 26. — P. 314–320. 16. Владимиров В.В., Меньшикова Л.В. Современные представления о псориазе и методы его лечения.Русс.медиц.журнал 2001;6(20) 17. Суховская О.А., Илькович М.М., Игнатьев В.А. Методы исследования качества жизни в пульмонологии. Возможности и ограничения (обзор литературы) // Болезни органов дыхания. — 2005. — Т. 1, № 1. — С. 50–54.

7. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. — СПб.: Элби, 1999.

18. Суховская О.А., Николаев Г.В., Надпаровская К.Е., Фридлянд А.К. применение ВОЗКЖ — 100 для изучения качества жизни больных хронической обструктивной болезнью легких, осложненной дыхательной недостаточностью // Тюмен. мед. журн. — 2001. — № 3. — С. 6.

8. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М: Медицина; 1999.

19. Finlay A.Y., Kochergin N.C., Burova E.P. Dermatology Life Quality Index, 1998.

9. Schon M.P., Boenhcke W.H. Psoriasis // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352, № 18. — P. 1899–1912.

20. Довжанский С.И. Псориаз или псориатическая болезнь. — Саратов: изд-во Саратовского ун-та, 1992.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

Целью исследования были изучение состояния кишечной микрофлоры у больных акне до и после лечения системным антибиотиком и оценка возможности коррекции выявленной патологии с применением препарата Лактофильтрум. С применением клинических и лабораторных методов подробно обследованы 98 подростков (14–18 лет) обоего пола с папулопустулезной формой акне средней степени тяжести. Больные были разделены на две сопоставимые группы в зависимости от получаемой терапии: по стандартной методике (системный антибиотик, витамины, местная терапия) и в сочетании тех же средств с Лактофильтрум. Результаты исследования свидетельствуют о наличии патологии желудочно — кишечного тракта у подростков с акне с преимущественным дисбиотическим нарушением кишечной микрофлоры, что обуславливает необходимость проведения антидисбиотической терапии. Использование препарата Лактофильтрум для коррекции дисбиотических нарушений в комплексном лечении акне позволяет избежать побочного действия системных антибиотиков на кишечную микрофлору, а также оказывает лечебный эффект у пациентов с изначально измененными показателями дисбиоза кишечника. Ключевые слова: acne vulgaris; микрофлора кишечника; Лактофильтрум For more than 80 percent of teenagers youthful acne are an actual problem. Despite sufficient study of pathology and a wide variety of medicines for systematic and outward external use the amount of ill people does not decrease. Authors are distinctive connection of disbiotic disorder in the intestin at teenagers with acne. Results of efficiency of treatment of patients prebiotics are discussed. Keywords: acne vulgaris; microflora intestine; Lactofiltrum

Введение Акне — одно из наиболее распространенных заболеваний кожи, поражающее до 80% людей в возрасте

Лактофильтрум для коррекции кишечной микрофлоры у подростков с акне Зайнуллина О.Н., Хисматуллина З.Р.. Ибатуллина А.Р. Башкирский государственный медицинский университет, Уфа

Зайнуллина Олеся Николаевна, Республика Башкортостан, г. Уфа ул. Ленина, 3 Телефон: 89177936442 E-mail:olisenok@mail.ru

от 12 до 24 лет и около 10% в возрасте 25–40 лет. Среди юношей заболеваемость акне составляет 35%, среди девушек — 23%. По данным разных авторов, тяжелые формы акне составляют 5–14% [1; 2]. Акне являются актуальной проблемой для 80% и более подростков [3]. Акне — это заболевание кожных фолликулов, связанное с ненормальным функционированием и растяжением протоков сальных желез. Причины гиперпролиферации кератиноцитов и нарушений их дифференцировки и десквамации до сих пор остаются неизвестными. Вероятно, гиперчувствительность клеток сальных желез и фолликулярных кератиноцитов к андрогенам ведет к гиперплазии клеток сальных желез и выделению большого количества кожного сала [4; 5]. Бактерии Propionibacterium acnes колонизируют протоки сальных желез кожи подростков и там размножаются [6]. Этот микроорганизм, вероятно, вызывает развитие воспаления. Совокупность перечисленных выше неблагоприятных факторов приводит к инфильтрации фолликулярного эпителия лимфоцитами с дальнейшим его повреждением. В результате кожное сало, микроорганизмы и кератин попадают из фолликулярных желез непосредственно в дерму [7]. Нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги способствуют возникновению эритематозных папул, пустул и воспалительного отека, которые являются характерными проявлениями юношеских угрей. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Большой интерес к проблеме диагностики и лечения акне обусловлен распространенностью и разнообразием клинических проявлений дерматоза. Несмотря на достаточную изученность этой патологии и широкий выбор препаратов для системного и наружного применения, число больных не уменьшается. Современное лечение акне представлено как наружными, так и местными противоугревыми средствами. Системная терапия в основном назначается при тяжелой степени тяжести акне (антибиотики, гормональная терапия: комбинированные оральные контрацептивы — КОК и антиандрогены, ретиноиды). Наружная терапия применяется в качестве монотерапии при I и II степени тяжести акне, а также в сочетании с системными препаратами в случаях более тяжелого течения заболевания [8]. Неэффективность терапии при acne vulgaris может быть связана, в частности, с применением исключительно местной терапии при тяжелом клиническом течении болезни, или неадекватной ее продолжительностью, или с развитием устойчивости микробов к антибиотикам [9]. Выявлена четкая взаимосвязь дисбиотических нарушений в кишечнике с проявлениями кожных заболеваний. Дисбиоз кишечника отрицательно влияет на иммунологическую реактивность организма, метаболизм нутриентов, обмен витаминов и микроэлементов, играющих немаловажную роль в патогенезе угревой болезни. Согласно данным литературы, больные акне в 29– 46% случаев еще до начала лечения страдают дисбиозом кишечника I–II степени [10; 11]. Основными препаратами, вызывающими нежелательное воздействие на микробиоценоз кишечника, являются различные антибиотики; особенно негативно влияет их длительное применение [12]. Целью настоящего исследования были изучение состояния кишечной микрофлоры у больных акне до и после лечения системным антибиотиком и оценка возможности коррекции выявленной патологии с применением препарата Лактофильтрум.

Материал и методы исследования Под нашим наблюдением находилось 98 пациентов (девушек — 74, юношей — 24) в возрасте 14–18 лет с папулопустулезной формой акне средней степени тяжести (количество папулопустул колебалось

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

от 10 до 25 шт.). Мы использовали общепринятую модифицированную классификацию [13]. На основании истории болезни и анамнеза заболевания (жалобы, клинические проявления акне, дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, микробиологические исследования) на каждого пациента была разработана индивидуальная карта. Критерии включения: больные в возрасте 14–18 лет, пол мужской и женский, папулопустулезная форма акне средней степени тяжести, продолжительность заболевания от 6 месяцев и более лет, отсутствие терапии ретиноидами в течение последних 3–6 месяцев, неэффективность ранее применяемых методов терапии, предоставление письменного информированного согласия пациента. Критерии исключения: возраст больных до 14 лет и старше 18 лет, папулопустулезные акне тяжелой степени тяжести, комедональные и узловато-кистозные акне, нарушение функции почек (при наличии уровня креатинина больше 1,5 мг/мл, или вычисленного клиренса креатинина меньше 30 мл/мин), нарушение функции печени (при наличии уровня АлАТ и АсАТ, липидов, щелочной фосфотазы, превышающих более чем в 1,5–3 раза границы норм), гиперчувствительность, аллергия к используемым препаратам, девушки с гиперандрогенными акне, пациенты, получавшие системную терапию антибиотиками, или какую-либо наружную терапию, или профилактическое лечение акне не менее чем за 60 дней до исследования, тяжелые соматические заболевания и наличие психических расстройств. Всем пациентам было проведено УЗИ органов брюшной полости, фиброгастродуаденоскопия и после консультации гастроэнтеролога поставлены следующие диагнозы: хронический гастрит — у 12 пациентов, хронический гастродуоденит — у 11 обследуемых, хронический холецистит — у 14 подростков, дискинезия желчевыводящих путей — у 18 человек, язвенная болезнь 12 — перстной кишки — у 1 подростка. Все пациенты были обследованы с применением стандартных методов анализа на дисбиоз кишечника, рекомендованных МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского. Микробиологическое исследование включало в себя определение содержания патогенных и условно патогенных микроорганизмов, типичных и атипичных (лактозодефицитных и гемолизирующих) эшерихий,

В помощь практическому врачу

стрептококков, энтерококков, стафилококков, бацилл, бифидобактерий, лактобактерий, клостридий, анаэробных грамположительных кокков, дрожжеподобных грибов. В процессе лечения у наблюдаемых больных дважды делали забор кала (до лечения и после лечения на 21–е сутки) для исследования состояния кишечной микрофлоры. Пациенты были разделены на две группы. Контрольная группа состояла из 46 больных с папулопустулезной формой акне средней степени тяжести, получавших обычный курс лечения (системный антибиотик, витаминотерапия, местное лечение). Основная группа состояла из 52 больных с теми же клиническими проявлениями, получавших такое же комплексное лечение, но с использованием препарата для лечения дисбиоза — Лактофильтрум. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием интегрированного пакета Statistica 8 for Windows фирмы StatSoft. Предварительный анализ данных, полученных у больных из контрольной и опытной выборок, показал, что распределение большинства показателей микрофлоры отличается от нормального. В связи с этим для анализа результатов использовали непараметрические методы статистики. Расчеты проводили после трансформации значений КОЕ в десятичные логарифмы. Различия показателей микрофлоры до и после лечения для зависимых выборок оценивали с помощью парного Т-теста Уилкоксона; для независимых выборок использовали U-тест Манна-Уитни. Для оценки различий дихотомических переменных (типа «да», «нет») применяли двупольные или многопольные таблицы сопряжения с расчетом критерия хи-квадрат с коррекцией по Йейтсу, или точного критерия Фишера, или V-критерия Крамера (для многопольных таблиц).

Результаты исследования и их обсуждение Выявлено, что в общей сложности у больных обеих групп в 36,7% случаев до начала лечения наблюдались проявления дисбиоза кишечника (табл. 1). По данным таблицы сопряжения различие в частоте дисбиоза в группах было статистически незначимо (р=0,64357). Проявления дисбиоза I степени наблюдались у 14 (14,2%) больных, II степени — у 17 (17,3%) больных, III степени — у 5 (5,1%) больных (табл. 2). Различия по степени дисбиоза в группах также не выявлены (V-критерий Крамера=0,11). Полученные данные указывают на то, что у пациентов, поступающих на лечение, изначально имелись прямые показания к проведению терапии, направленной на коррекцию дисбиотических нарушений кишечной флоры. Изменения, наблюдаемые в количественном составе микроорганизмов, не ограничивались только уменьшением содержания бифидо — и лактобактерий. У 6 (24%) больных отмечалось повышенное содержание клебсиелл до 2 • 108 КОЕ/г фекалий, кокковой флоры до 29% с преобладанием энтерококков, повышение количества грибов рода Candida до 105 КОЕ/г фекалий. При исследовании кишечной микрофлоры после проведенного курса лечения были получены следующие результаты. Традиционная терапия системным антибиотиком усугубила имеющиеся нарушения у 14 (56%) обследованных пациентов с изначально измененным составом кишечной флоры. В частности, у 5 (20%) больных наблюдалось снижение общего количества кишечной палочки и бифидобактерий, у 10 (40%) больных отмечено увеличение процентного содержания кокковой флоры

Дисбиоз

Группы

нет

да

Всего по группам

Контрольная

Всего, %

28,57

18,37

46,94

Основная

Всего, %

34,69

18,37

53,06

Всего

Всего, %

63,27

36,73

100,00

Таблица 1. Частота дисбиоза в группах

X2=0,214, р =0,64357. Статистически значимых различий в частоте дисбиоза в контрольной и основной группах нет.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

38 Таблица 2. Частота степеней дисбиоза в  группах

В помощь практическому врачу

Группы Контрольная Всего, %

Основная Всего, % Всего Всего, %

Степень дисбиоза

Всего

III

28,57

6,12

10,20

2,04

46,94

34,69

8,16

7,14

3,06

53,06

63,27

14,29

17,35

5,10

100,00

V–критерий Крамера равен 0,112, X2=1,23, р=0,74509. Статистически значимых различий в распределении по степени дисбиоза в группах нет.

(до 67%). У 16 (29,1%) пациентов, не имевших нарушений со стороны кишечной флоры до лечения, после проводимой терапии наблюдалось снижение количества бифидобактерий, эшерихий, повышение количества клибсиелл, клостридий, увеличение процента кокковой флоры до 65–71% за счет увеличения гемолитических стафилококков и энтерококков. Таким образом, нарушение состояния кишечной микрофлоры у обследованных пациентов усугублялось применением системного антибиотика и в ряде случаев, по нашему мнению, могло явиться причиной слабой эффективности проводимой терапии. Применение антибактериальной терапии у пациентов с отсутствием дисбиотических проявлений в кишечнике приводило к нарушению кишечной флоры к концу лечения (на 21–е сутки). На основании полученных результатов мы пришли к выводу, что необходимым условием для проведения эффективного антибактериального лечения является назначение дополнительных лекарственных препаратов, действие которых может быть направлено на коррекцию дисбиотических нарушений кишечника или профилактики последних. В настоящее время для регуляции микробиоценоза и улучшения функционирования пищеварительного тракта, профилактики и лечения различных заболеваний, в том числе и желудочно-кишечных, применяют пробиотики, пребиотики и синбиотики. Лечение дисбиоза кишечника часто проводят с применением разного рода бактериальных культур (бифидумбактерин, лактобактерин и др.). В последнее время некоторыми исследователями отмечена слабая эффективность этого метода как метода монотерапии, а результаты лечения дисбиоза кишечника признаны нестабильными [8; 14]. Это связано

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

с тем, что на пути заселения толстого кишечника экзогенной микрофлорой имеется ряд «заслонов»: защитная кислая среда желудка и щелочная среда 12–перстной кишки, «конкуренция» с местной микрофлорой толстого кишечника. Существуют также сложности, связанные с получением этих лекарственных средств. Поэтому более перспективным методом коррекции дисбиотических нарушений в кишечнике считается применение пребиотиков — частично или полностью неперевариваемых ингредиентов пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке [15; 16]. Оптимальным препаратом для проводимой терапии является примененный нами препарат Лактофильтрум, в состав которого входит сорбирующее вещество на основе полифана, созданного из природного полимера растительного происхождения лигнина. Вторым компонентом Лактофильтрума является дисахарид лактулоза, который попадает в толстый кишечник в неизмененном виде и служит отличным питательным субстратом для сахаролитических бактерий. Препарат Лактофильтрум применялся у основной группы пациентов внутрь параллельно с обычным курсом лечения по схеме: по 3 таблетки 3 раза в день, за час до еды. Общий курс лечения составил 21 день. В основной группе у больных с изначально измененным состоянием кишечной флоры показатели на фоне лечения в 19,23% случаев (у 10 пациентов) остались неизменными, однако у 42 (80,77%) больных наблюдалась нормализация количественного состава кишечной микрофлоры. Ни у одного больного

В помощь практическому врачу

с нормальным состоянием флоры дисбиотических нарушений после лечения не отмечено.

По данным статистики в контрольной и основной группах средние значения показателей для кишечной палочки, бифидобактерий и лактобактерий увеличивались после лечения (рис. 1–3).

0,000182, 0,000008 и 0,000195. Таким образом, для основной группы наблюдалось статистически значимое увеличение этих видов бактерий, тогда как для контрольной группы значимо возрастало только содержание кишечной палочки. Кроме того, в ходе лечения в контрольной и основной группах уменьшалось содержание кишечной палочки гемолитической (соответственно р=0,025627 и р=0,000014), золотистого стафилококка (р=0,052218 и р=0,007686), энтерококков (р=0,095028 и р=0,018735), клостридий (р=0,043428 и р=0,001517) и дрожжеподобных грибов (р=0,15062 и р=0,007686). Эти результаты показывают уменьшение содержания некоторых видов бактерий (кишечной палочки гемолитической и клостридий) также и в контрольной группе. Однако они не противоречат приведенным выше данным об ухудшении микробной флоры части больных контрольной группы после традиционного лечения, поскольку имеют отношение к усредненным показателям.

Для контрольной группы уровень значимости различий р до и после лечения составлял соответственно 0,000267, 0,058375 и 0,077634. Для основной группы значимость р различий до и после лечения была соответственно

Различия в эффективности лечения в контрольной и основной группах были выявлены также при анализе пациентов с отсутствием и наличием дисбиоза (рис. 4 и 5).

При сопоставлении полученных лабораторных данных с клинической картиной выявлено, что у 41 (89,13%) больного, имевшего в контрольной группе дисбиотические нарушения кишечной флоры (некорригируемые в процессе лечения препаратом Лактофильтрум), клиническое разрешение количества папул и пустул наступало на 4–5 дней позже, чем у больных опытной группы (на 14–15–й день от начала лечения), получавших комплексную терапию с использованием препарата Лактофильтрум.

Рис.1 Показатели кишечной палочки в контрольной и основной группах до и после лечения

Рис. 2

Бифидобактерии, Log10 KOE/ml

9.6

Показатели бифидобактерий в контрольной и основной группах до и после лечения

9.4 9.2 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6

Контрольная до

Контрольная после Основная до

Основная после

Группы до и после лечения

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Рис. 3 Показатели лактобактерий в контрольной и основной группах до и после лечения

В помощь практическому врачу

Лактобактерии, Log10 KOE/ml

6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 5.2

Контрольная до

Контрольная после Основная до

Основная после

Группы до и после лечения

Рис. 4 Показатели клостридий в контрольной и основной группах до и после лечения при наличии и отсутствии дисбиоза

Для пациентов без дисбиоза уровень значимости различий показателя до и после лечения по Т–тесту Уилкоксона составлял: в контрольной группе — р=0,610121, для основной группы — р=0,480177. Для пациентов с дисбиозом значимость различий составляла: в контрольной группе — р=0,051340, в основной группе — р=0,002218.

Рис. 5 Средние значения показателей дрожжеподобных грибов в контрольной и основной группах до и после лечения при наличии и в отсутствие дисбиоза

У пациентов контрольной группы без дисбиоза не было статистически значимых изменений показателей микрофлоры в ходе лечения. В основной группе у лиц, не имеющих дисбиоз, наблюдали значимое увеличение содержания бифидобактерий после лечения (р=0,024933). В контрольной группе с дисбиозом увеличивалось содержание кишечной

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

палочки (р=0,000196), уменьшалось содержание кишечной палочки гемолитической (р=0,000293), золотистого стафилококка (р=0,000196) и энтерококков (р=0,015023). Однако по другим видам бактерий  — клостридиям, дрожжеподобным грибам, бифидобактериям, лактобактериям и другим условно патогенным бактериям — не было статистически

В помощь практическому врачу

значимых изменений в процессе лечения (р>0,05). В основной группе пациентов с дисбиозом по всем исследованным видам бактерий наблюдали значимые изменения. У данных лиц увеличивалось содержание кишечной палочки (р=0,000293), бифидобактерий (р=0,000196), лактобактерий (р=0,000438) и уменьшалось содержание кишечной палочки гемолитической (р=0,000196), золотистого стафилококка (р=0,000655), энтерококков (р=0,033048), клостридий (рис. 4), дрожжеподобных грибов (рис. 5) и других условно патогенных бактерий (р=0,002874) Эти данные показывают, что при дисбиозе в основной группе больных наблюдалась более выраженная, чем в контрольной группе, нормализация кишечной микрофлоры..

Заключение Полученные результаты исследования свидетельствуют о наличии патологии желудочно-кишечного тракта у подростков с акне с преимущественным дисбиотическим нарушением кишечной микрофлоры. Мы установили, что наиболее часто выявляется дисбиоз I–II степени тяжести; у ряда больных акне (36,73%) изначально выявляются количественные нарушения кишечной

микрофлоры, что обуславливает необходимость проведения антидисбиотической терапии. Проводимая длительная традиционная терапия с использованием системных антибиотиков отрицательно влияет на состояние микрофлоры кишечника, что проявляется у части пациентов усугублением имеющихся изменений количественного состава микроорганизмов или нарушением их изначально нормального содержания. Это, по нашему мнению, может явиться причиной слабой эффективности проводимой терапии. Использование препарата Лактофильтрум для коррекции дисбиотических нарушений в комплексном лечении акне позволяет избежать побочного действия системных антибиотиков на кишечную микрофлору, а также оказывает лечебный эффект у пациентов с изначально измененными показателями дисбиоза кишечника. Результаты исследования могут свидетельствовать также о том, что состояние кишечной микрофлоры влияет на процесс лечения акне и, возможно, ее ухудшение является одним из триггерных факторов в механизме возникновения акне.

Литература 1. Майорова А.В., Шаповалов В.С., Ахтямов С.Н. Угревая болезнь в практике врача-дерматокосметолога.—М.: Фирма Клавель, 2005. — № 6. — 85 с. 2. Gollnick H. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in acne // J. Am. Acad. Dermatol. — 2003. — Vol. 49. — P. 1–37. 3. K raning K .K . P revalence, morbid it y and cost of dermatologic diseases // J. Invest. Dermatol. — 1979.  — Vol. 73. — P. 395–401. 4. Cooper A.J. Systematic review of Propionibacterium acnes resistance to systemic antibiotics // Med. J. Aust. — 1998. — Vol. 169. — P. 259–261. 5. Goodman G. Acne. Natural history, facts and myths // Aust. Fam. Physician. — 2006. — Vol. 35. — P. 613–616. 6. Leyden J.J. Propionibacterium levels in patients with and without acne vulgaris // J. Invest. Dermatol. — 1975. — Vol. 65. — P. 382–384.

9. Потекаев Н.Н., Шугина Е.А., Анфи мова Н.А. Состав микрофлоры в элементах угревой сыпи и эффективность наружной антибактериальной терапии больных акне // Клин. дерматол. и венерол. — 2006. — № 2. — С. 80. 10. Запруднов А.М. Микробная флора кишечника и пробиотики. — М.; 1999. 11. Беюл Е.А., Куваева И.Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое значение // Клин. мед. — 1986. — № 11. — С. 37–44. 12. Васильева Е.С., Белякина Н.О. Роль дисбиотических нарушений в патогенезе акне // Воен. — мед. журн. — 2008. — № 7. — С. 23. 13. Потекаев Н.Н. Акне и розацеа. — М.:БИНОМ; 2007. 14. Болотовский Г.В. Дисбактериоз: симптомы, лечение, профилактика. — СПб.: Невский проспект; 2002.

7. Norris J.F. A histological and immunocytochemical study of early acne lesions // Br. J. Dermatol. — 1988. — Vol. 118. — P. 651–659.

15. Васильева Е.С. Дисбактериоз кишечника как важное патогенетическое звено угревой болезни // Вестн. последипломного образов. — 2008. — № 1. — С. 45.

8. Аравийская Е.Р. Современный взгляд на лечение акне: состояние проблемы и новые возможности // Леч. врач. — 2003. — № 4. — С. 4–6.

16. Смирнов В.В. Коваленко Н.К., Подгорский В.С. и др. Пробиотики на основе живых культур микроорганизмов // Микробиол. журн. — 2002. — № 4. — С. 62–78.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Целью исследования являлась оценка флуоресцентного показателя потребления кислорода, показателя эффективности кислородного обмена, уровня флюоресценции белков кожи у женщин старших возрастных групп до и после воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) и лазерофореза различных гелей на основе гиалуроновой кислоты. Обследовано 40 практически здоровых женщин в возрасте 45–55 лет, разделенных на 4 группы в зависимости от применявшегося геля. 20 молодых здоровых женщин составили контрольную группу. Диагностика микроциркуляции проводилась методами лазерной доплеровской флоуметрии, оптической тканевой оксиметрии и лазерной флуоресценции. Исследование подтвердило положительное влияние НИЛИ и лазерофореза на микроциркуляцию крови в коже лица женщин старших возрастных групп. При этом снижается уровень флуоресценции коллагена и эластина, то есть происходит снижение уровня деструктурированных белков. Снижение уровня липофусцина свидетельствует о существенном благотворном влиянии лазерофореза геля ЛАЗМИК на систему антиоксидантной защиты. При этом лучшие результаты показал лазерофорез отечественного геля с гиалуроновой кислотой ЛАЗМИК R .

Эта статья является продолжением исследова-

ния: Москвин С.В., Зарубина Е.Г., Антипов Е.В., Рязанова Е.А. Изменения показателей микроциркуляции после воздействия низкоинтенсивным лазерным излучением и лазерофореза гиалуроновой кислоты // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — 2011. — № 1. — С. 35–40.

Ключевые слова: микроциркуляция в коже лица; НИЛИ; лазерофорез гелей с гиалуроновой кислотой; гель ЛАЗМИК

Изменения некоторых физиологических показателей кожи после лазерофореза различных гелей на основе гиалуроновой кислоты Москвин С.В.1, Антипов Е.В.2, Зарубина Е.Г.2, Рязанова Е.А.2 ФГУ «ГНЦ ЛМ ФМБА РФ»

НОУ ВПО СМИ «Реавиз»

Москвин Сергей Владимирович Тел. (495) 765–26–12 E-mail: 7652612@mail.ru

CHAHGES OF SOME PHISIOLOGICAL PARAMETERS OF SKIN AFTER LASER-PHERESIS OF VARIOUS GILAURONIC ACID CONTANING GELS Moskvin S.V., Antipov E.V., Zarubina E.G., Ryazanova E.A.

and oxygen exchange studied by laser Doppler fluorimetry, optical tissue oxymetry, and laser fluorescent diagnostics permitted to evaluate not only tissue response but also celluar methabolism. Oxygen exchange which reflects microcirculation, oxygen blood saturation, and NADH/FAD fluorescence, was improved in women aged skin after LILI and laser pheresis. The decrease in autofluorescence of collagen and elastin demonstrated an improvement in the amount of denatutared dermal proteins. The decrease in lipofuscin after LASMIC gel laserpheresis manifested an improvement in antioxidant defense system. Keywords: laser therapy, laser pheresis, efficacy of oxygen exchange, collagen, elastin, laser Doppler fluorimetry, laser fluorescent diagnostics

The paper describes the effects of low intensity laser irradiation (LILI) and laser pheresis of gels with gilauronic acid on methabolic processes in the face skin. The effect on microcirculation

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Введение Большой интерес для исследователей представляет изучение изменений, которые происходят в коже с возрастом, в первую очередь в плане трофического обеспечения, это важно как с медицинской точки зрения, так и с эстетической [1; 2]. Одним из наиболее интересных объектов исследования являются компоненты систем энергетического обмена — восстановленные пиридиннуклеотиды (НАДН, НАДФН) и окисленные флавопротеиды (флавинадениндинуклеотид, ФАД), а также белки клеток кожи, такие как коллаген, эластин и липофусцин. С возрастом меняется также пространственная структура (морфология) ткани, что приводит к изменению ее оптических и спектральных характеристик [3–5]. Однако до сих пор остается открытым вопрос о связи флуоресценции НАДН и ФАД и белков кожи с системой микроциркуляции, хотя понятно, что комплексная оценка этих показателей позволяет более объективно судить о состоянии энергетического метаболизма кожи, в частности под воздействием НИЛИ и лазерофореза. Целью настоящего исследования являлась оценка флуоресцентного показателя потребления кислорода, показателя эффективности кислородного обмена, уровня флюоресценции белков кожи у женщин старших возрастных групп до и после воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения и лазерофореза различных гелей на основе гиалуроновой кислоты.

Материал и методы исследования Исследование проводилось на базе Самарского медицинского института «Реавиз» в период с сентября 2010 года по март 2011 года. План исследования

Таблица 1 Гели с  гиалуроновой кислотой, используемые в  исследовании

№ п/п Наименование Содержание ГК, % Размеры молекулы, нм

4 2011

был одобрен этическим комитетом НОУ ВПО «Самарский медицинский институт «Реавиз». Все исследования проводились при наличии информированного добровольного письменного согласия пациенток. Обследовано 60 женщин без выраженной патологии в возрасте от 20 до 55 лет. В контрольную группу включены 20 практически здоровых молодых женщин в возрасте от 20 до 30 лет. Параметры микроциркуляции у молодых женщин были приняты нами за контрольные цифры, условно — норма. В 4 опытные группы вошли по 10 женщин в возрасте от 45 до 55 лет. Критерии включения: отсутствие выраженной патологии кровообращения и заболеваний, нарушающих микроциркуляцию; отсутствие вредных привычек; отсутствие противопоказаний к воздействию лазерного излучения; воздержание от приема лекарственных препаратов, алкогольных и кофеиносодержащих напитков за 30 минут до процедуры как минимум. В первой опытной группе проводилось воздействие только НИЛИ, во 2-й — лазерофорез аппаратного геля с гиалуроновой кислотой ЛАЗМИК (Россия), в 3-й — лазерофорез геля Hialurox (Испания), в 4-й — лазерофорез геля Byonik — Hyaluronic Gel XOO (Германия) (табл. 1). Особенностью исследования являлось комплексное использование нескольких методов: диагностика микроциркуляции методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ), оптической тканевой оксиметрии (ОТО) и лазерной флуоресцентной диагностики (ЛФД) [4–6], что позволяет оценить не только параметры тканей в целом (например, микроциркуляцию), но и клеточный метаболизм. То есть мы рассматриваем биологическую систему физиологического регулирования (кожи человека) в целом, во взаимодействии клеток, тканей и кровеносной системы, а не отдельные ее части.

№1

№2

№3

ЛАЗМИК

Hialurox

Byonik — Hyaluronic Gel XOO

1,5

250–1000

250

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

Лазерофорез ГК осуществлялся после 30–минутного отдыха с помощью аппарата лазерной и лазерно-вакуумной терапии ЛАЗМИК R (излучающая головка КЛО–780–90 со специальной насадкой ЛАЗМИК, длина волны 780–785 нм, непрерывный режим, средняя мощность 40–50 мВт, по 0,5–1 минут на зону, общее время воздействия 10 минут по всему лицу). Для оценки изменений параметров исследования у пациентов проводились измерения с помощью многофункционального диагностического комплекса ЛАКК-М. Измерения осуществлялись при совмещении метода ЛДФ, ОТО и ЛФД. Зонд устанавливался на височную область. При этом диагностика транспорта кислорода в микроциркуляторном русле и его потребление тканью оценивались комплексной характеристикой — эффективностью кислородного обмена (ЭКО), которая равна произведению показателя микроциркуляции (среднее значение перфузии М) на индекс удельного потребления кислорода и на флуоресцентный показатель потребления кислорода (ФПК) ферментов, участвующих в дыхательной цепи [4; 5]. Комплексный показатель микроциркуляции крови — индекс удельного потребления кислорода в ткани определяли по формуле:

U=SpO2/SO2,

(1)

где SpO2 — сатурация кислородом артериальной крови (определяется пульсоксиметрией). Оценивалась флуоресценция липофусцина, коллагена и эластина кожи. Для оценки флуоресценции применялся коэффициент флуоресцентной контрастности биоткани, определяемый по формуле:

Kf=1+(If–Il) / (If+Il),

где If — максимум (пик) интенсивности в линии флуоресценции фермента, Il — максимум в интенсивности пика в лазерной линии [5]. Измерения проводились у пациентов в одно и то же время в первой половине дня при комнатной температуре  23 °С в положения сидя после 30-минутного отдыха.

Результаты исследования и их обсуждение В ходе исследования обнаружена флуоресценция восстановленных пиридиннуклеотидов (НАДН) на длине волны 480–490 нм, а также флуоресценция окисленных флавопротеидов на длине волны  520 нм. Однако сами по себе показатели амплитуды флуоресценции указанных флуорофоров на этих волнах являются малоинформативными и не несут информации о состоянии микроциркуляторного русла кожи и обменных процессов в ней. Для оценки такого состояния требуется использовать комплексные показатели, такие как флуоресцентный показатель потребления кислорода (ФПК) и показатель эффективности кислородного обмена (ЭКО), используя и совмещая различные методы: ЛДФ, ЛФД, ОТО. В результате проведенных исследований методом ЛФД выявлено, что у женщин старших возрастных групп по сравнению с молодыми ФПК снижен на 21%, что может быть объяснено сниженным значением амплитуды флуоресценции НАДН и увеличенным значением амплитуды ФАД (рис. 1, табл. 2). Показатель ФПК напрямую связан с ЭКО. Обнаружено, что в среднем у женщин старших Рис. 1

1,4

Флуоресцентный показатель потребления кислорода: – контроль, – опытные группы.

1,2 1 ФПК, отн. ед.

0,8 0,6 0,4 0,2 0 Молодые женщины

Женщины старших возрастных групп

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Рис. 2 Эффективность кислородного обмена: – контроль, – опытные группы

Эффективность кислородного обмена, отн. ед.

Молодые женщины

Таблица 2 Флуоресцентный показатель потребления кислорода, отн.  ед.

Группы

Женщины старших возрастных групп

ФПК

Контроль (молодые женщины), n=20

1,28±0,11

Опытные группы (женщины старших возрастных групп), n=40

1,01±0,09*

*p≤0,05 по отношению к контролю.

Таблица 3 Эффективность кислородного обмена, отн. ед.

Группы

Эффективность кислородного обмена

Контроль (молодые женщины), n=20

21,1±1,79

Опытные группы (женщины старших возрастных групп), n=40

9,40±1,55*

*p≤0,05 по отношению к контролю.

возрастных групп эффективность кислородного обмена снижена на 44% по сравнению с молодыми (рис. 2, табл. 3). На основании совмещения методов ЛДФ, ЛФД и ОТО получены данные по ЭКО, из которых можно сделать вывод о сниженном показателе микроциркуляции (ПМ) крови в коже лица женщин старших возрастных групп по сравнению с молодыми, поскольку ЭКО прямо пропорциональна среднему значению перфузии по выражению (1). Одним из ранних признаков нарушений микроциркуляции кожи являются локальный спазм приносящих артериолярных сосудов, застойные явления в посткапиллярно-венулярных сосудах и снижение

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

интенсивности кровотока в нутритивном звене капиллярного русла [7]. При развитии патологического процесса, связанного с объемным дефицитом капиллярного кровотока, страдают тонкие механизмы, регулирующие транскапиллярный массоперенос и обменные процессы в тканях [5]. При этом наиболее важные компоненты цепи переноса электронов (НАД+/НАДН, ФАД/ФАДН2, окисленные и восстановленные цитохромы, порфирины и т. д.) имеют характерные спектры поглощения и флуоресценции, зависящие от окислительно-восстановительного потенциала. Поэтому даже самые незначительные изменения этого параметра проявляются в спектральных характеристиках [2]. Регистрация люминесцентных характеристик таких ключевых компонентов окислительного метаболизма, как НАДН и ФАД, открывает

В помощь практическому врачу

возможность тонкого слежения за состоянием энергетического аппарата клетки [8]. После воздействия НИЛИ показатель ФПК увеличился на 11%, а ЭКО повысился в среднем на 15%. После лазерофореза ГК гелями № 1–3 показатель ФПК увеличился на 14%. После лазерофореза ГК (гель № 1) показатель ЭКО повысился в среднем на 40%, что подтверждает эффективность влияния лазерофореза на процесс местного кровообращения, скорости кровотока и потребление кислорода в коже (рис. 3, табл. 4). После лазерофореза ГК, входящей в состав гелей № 2 и 3, показатель эффективности кислородного обмена повысился в среднем на 24 и 28% соответственно (рис. 3, табл. 4). Если сравнить по этим показателям воздействие НИЛИ и лазерофореза, то можно видеть значительно больший эффект от воздействия лазерофореза, в

чем проявляется выраженный синергизм действия лазерофореза. Комплексные параметры, такие как ФПК и ЭКО, являются более информативными характеристиками состояния микроциркуляции крови и обмена веществ в коже по сравнению с их оценкой отдельными способами. Современный уровень понимания возрастных изменений, происходящих в организме, требует разработки и внедрения более объективных количественных методов системного и комплексного анализа для осмысления инволюционных процессов, происходящих в тканях, органах и системах человека при старении [5]. Выявлено увеличение коэффициента флуоресцентной контрастности коллагена и эластина у женщин старших возрастных групп по сравнению с молодыми женщинами на 33% (рис. 4, табл. 5). Рис. 3

25,00

Эффективность кислородного обмена, отн. ед.

Эффективность кислородного обмена в норме, до и после лазерофореза различных гелей

20,00

15,00

Контроль №1 №2

10,00

№3

5,00

0,00 До воздействия

После 1 процедуры

После 5 й процедуры

После 10 й процедуры

Контроль (молодые женщины), n=20

Гель № 1, n=10

Гель № 2, n=10

Гель № 3, n=10

21,10±1,12

11,1±1,03*

12,5±1,30*

11,4±1,15*

После 1-й процедуры

13,9±0,95

14,6±1,08

13,6±0,99

После 5-й процедуры

13,9±0,95

14,6±1,08

13,6±0,99

После 10-й процедуры

18,2±1,25**

16,5±0,85**

15,8±1,23**

До воздействия

Таблица 4 Эффективность кислородного обмена, до и после лазерофореза различных гелей, отн. ед.

*p≤0,05 по отношению к контролю.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Коэффициент флуоресцентной контрастности коллагена и эластина

Коэффициент флуоресцентной контрастности, отн. ед.

1,6

Рис. 4

1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Молодые женщ ины

Женщ ины старших возрастных групп

Таблица 5 Коэффициент флуоресцентной контрастности коллагена и эластина, отн. ед

Молодые женщины

0,96±0,21

Женщины старших возрастных групп

1,45±0,18*

Коэффициент флуоресцентной контрастности, отн. ед.

*p≤0,05 по отношению к контролю.

Рис. 5 Коэффициент флуоресцентной контрастности эластина и коллагена, до и после

лазерофореза различных гелей

Таблица 6 Коэффициент флуоресцентной контрастности коллагена и эластина, до и после

лазерофореза различных гелей отн. ед.

1,60 1,40 1,20 1,00

Контроль №1

0,80

№2 №3

0,60 0,40 0,20 0,00 До воздействия

После 1 процедуры

После 5 й процедуры

После 10 й процедуры

Контроль (молодые женщины), n=20

Гель № 1, n=10

Гель № 2, n=10

Гель № 3, n=10

0,96±0,21

1,28±0,08*

1,45±0,09*

1,07±0,17*

После 1-й процедуры

1,25±0,15

1,44±0,18

1,19±0,25

После 5-й процедуры

1,21±0,11

1,32±0,15

1,05±0,22

После 10-й процедуры

1,13±0,05**

1,30±0,35**

1,08±0,13

До воздействия

*p≤0,05 по отношению к контролю. **p≤0,05 по отношению к измерениям до лазерофореза.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Коэффициент фл уоресцентной контрастности, отн. ед.

В помощь практическому врачу

1,4

Рис. 6

1,2

Коэффициент флуоресцентной контрастности липофусцина

1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Молодые женщины

Женщины старших возрастных групп

Таблица 7 Молодые женщины

0,89±0,11

Женщины старших возрастных групп

1,23±0,08*

Коэффициент флуоресцентной контрастности липофусцина, отн. ед.

*p≤0,05 по отношению к контролю.

Обнаружено также снижение коэффициента флуоресцентной контрастности коллагена и эластина после воздействия лазерофореза геля № 1 и 2 в среднем на 11% (рис. 5, табл. 6). Выявлено увеличение коэффициента флуоресцентной контрастности у женщин старших возрастных групп по сравнению с молодыми женщинами на 28% (рис. 6, табл. 7). Достоверные различия в уровне липофусцина (на  12%) обнаружены только после лазерофореза геля ЛАЗМИК; только НИЛИ и лазерофорез других гелей не приводили к изменениям.

Заключение Таким образом, исследование подтвердило положительное влияние НИЛИ и лазерофореза на микроциркуляцию крови в коже лица у женщин старших возрастных групп и на снижение уровня флуоресценции коллагена и эластина — то есть обнаружено снижение уровня деструктурированных белков. Снижение уровня липофусцина свидетельствует о существенном благотворном влиянии лазерофореза геля ЛАЗМИК на систему антиоксидантной защиты. При этом лучшие результаты показал лазерофорез отечественного геля с нативной гиалуроновой кислотой ЛАЗМИК R .

Литература 1. Калюжная Л.Д., Шармазан С.И., Моисеева Е.В. и др. Место гиалуроновой кислоты в проблеме старения кожи // Эстетич. мед. — 2009. — Т. 4, № 10. — С. 44–46. 2. Потекаев Н.Н., Ткаченко С.Б., Шугинина Е.А. и др. Особенности нарушения микроциркуляции при различных типах старения кожи // Кардиоваск. тер. и профилактика. — 2008. — № 3. — С. 107–110. 3. Горенков Р.В., Карпов В.Н. и др. Хроническая гипоксия как один из факторов повышенной флуоресценции эндогенных порфиринов в живых биологических тканях // Биофизика. — 2007. — Т. 52, № 4. — С. 711–717. 4. Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. Руководство для врачей / Под ред. Крупаткина  А.И., Сидорова В.В. — М.: Медицина, 2005. 5. Оп т и чес ка я биоме дицинс ка я диа г нос т ика: Учебное пособие для вузов / Пер. с англ. под ред. В.В. Тучина; в 2 т. Т. 2. — М.: Физматлит, 2007. 6. Карнаухов В.Н. Люминесцентный анализ клеток: учебное пособие [Электронный документ]. — Пущино, 2002. 7. Козлов В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения // Регион. кровообращ. и микроциркуляция. — 2006. — 5. — С. 84–101. 8. Прокопьев В.Е. Биофизические механизмы воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения на биологические ткани и оптические методы диагностики их состояния: Автореф. дис.докт. физ.-мат. наук. — Томск, 2004.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

ктивное развитие косметической промышленности в последние десятилетия ведет к появлению на рынке все большего количества продукции, предназначенной для ухода за телом, лицом, волосами, в том числе различных гигиенических средств и красителей. Стремление людей стать красивее, изменить свой имидж, продлить молодость и просто поддержать свое тело в порядке заставляет активно использовать разнообразные косметологические средства. Однако, несмотря на то что производители стараются сделать свою продукцию максимально безопасной, все чаще к врачу дерматологу обращаются пациенты с аллергическими реакциями на использование косметики.

Применения афлодерма после косметических манипуляций

Моргулис Ю.А.1, Корсунская И.М.1, Диковицкая  И.Г.2, Соркина И.Л.3 ЦТП ФХФ РАН

Так, интернациональной Федерацией химиковкосметологов было сделано заявление, что женщины в 62%  случаев и мужчины в 32% случаев после применения косметических средств жалуются на дискомфорт и раздражение кожи. Проведенное в Великобритании исследование выявило, что в течение года у женщин (в 23,5% случаев) и у мужчин  (13,8%) имели место побочные реакции на пользование косметическими средствами ухода за кожей  [1–4]. Кожные тесты у дерматологических пациентов выявили аллергию хотя бы на один из компонентов косметических средств в 10% случаев [5; 6]. В США ежегодно к врачам дерматологам обращается от  50 до 150 тысяч пациентов с жалобами на кожные реакции после применения косметологических средств. Чаще всего аллергенами, присутствующими в косметических средствах, являются ароматические отдушки, диазолидинилмочевина, имидазолидинилмочевина, бронопол, метилдибромоглютаронитрил, йодопропинил бутилкарбамат, р-фенилендиамин и красители волос, кокамидопропил бетаин, ланолин, глицерилтиоглюколат, антиоксиданты, воск, лидокаин, диаминодифенилметан, дихлорофен, акрил, нитрофуразон, гексахлорофен, этилпарабен, трипеленамид, канифоль, перуанский бальзам и квартений-15 [7; 8]. Гиперчувствительность может вызвать практически любой косметический продукт; это зависит от его концентрации, сочетанного применения с другой продукцией, однако чаще всего раздражителями выступают ароматизаторы и консерванты. Наиболее подвержена этому сухая и поврежденная кожа.

Поликлиника МИД РФ

ГКБ № 14, Москва

Корсунская Ирина Марковна

APPLICATION OF AFLODERM AFTER COSMETIC MANIPULATIONS Morgulis Y.A., Korsunskaya I.M., Dikovitskaya I.G., Sorkina I.L.

119991, г. Москва, ул. Косыгина, д. 4 Тел. 8(495)9382533 E-mail: marykor@bk.ru На месте воздействия раздражителя появляется контактный дерматит. Различают острый контактный дерматит, который проявляется сразу после контакта с каким-либо раздражителем и исчезает после прекращения воздействия, вызвавшего раздражение, и хронический контактный дерматит, развивающийся после повторных контактов с раздражителем и продолжающийся более длительное время [9; 10]. К развитию простого контактного дерматита приводит целый ряд химических и физических раздражителей (некоторые металлы, растворители, кислоты и щелочи, многие растения, в том числе лютик, крапива, борщевик, хвощ и другие). В качестве физических факторов могут выступать давящие предметы, солнечное излучение, холод и т. д. Контактный дерматит проявляется в виде воспалительной реакции кожи непосредственно в месте воздействия внешнего раздражителя, в качестве которого могут выступать и парфюмерно-косметические средства, украшения, аксессуары (например, пряжка ремня и др.), моющие средства. Контактный дерматит встречается среди дерматологического контингента примерно в 5–10% случаев. Показатель заболеваемости контактным де-

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

рматитом в разных странах может варьировать в зависимости от степени индустриализации страны.

и миграцией сенсибилизированных лимфоцитов, перекрестно реагирующих с эндогенными белками.

Аллергический контактный дерматит относится к аллергическим реакциям замедленного типа, приводящим к развитию воспалительных процессов в коже, и возникает, как правило, через 10–14 дней после первого контакта с аллергеном. На сегодняшний день известно более 3000 разнообразных веществ, способных вызвать аллергический контактный дерматит. Большинство из них это низкомолекулярные химические соединения и ионы металлов.

Несмотря на некоторые различия между проявлениями простого и аллергического контактного дерматита, поставить диагноз только на основании клинической картины обычно не удается.

Клинические проявления простого контактного дерматита и аллергического контактного дерматита очень похожи: вначале развивается эритема, затем везикулезные и буллезные высыпания, отечность, в дальнейшем появляется сухость кожи, трещины. Пациенты обычно жалуются на зуд, ощущение жжения и болезненности. В случае простого контактного дерматита очаги поражения расположены в местах прямого контакта с раздражающим веществом. Угроза развития аллергического контактного дерматита растет с увеличением частоты контактов с раздражителем и повышением концентрации раздражающего вещества, а также зависит от площади участка кожи, которая с ним контактировала, и предрасположенности пациента к развитию аллергических реакций. Аллергический дерматит характеризуется более выраженными эритемой, отеком и чаще сопровождается образованием везикул и пузырей. При этом в отличие от простого контактного дерматита поражение часто распространяется на те участки кожи, которые не контактировали с аллергеном. Более обширное поражение кожи при аллергическом контактном дерматите обусловлено двумя причинами: распространением аллергена из зоны непосредственного контакта в отдаленные участки кожи Рис. 1 Аллергическая реакция на поверхностный пилинг

Рис. 2 Аллергическая реакция на кислотный пилинг (до терапии)

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В развитии аллергического дерматита имеют значение не только особенности строения и функции кожи, но и наследственная предрасположенность. Для формирования аллергической реакции организму необходимо несколько недель, чтобы при повторном контакте с этим аллергеном развился дерматит. Часто воспалительная реакция кожи не соответствует интенсивности действия раздражителя; у человека, не страдающего аллергией, он не вызовет никакой реакции, а подверженный аллергии организм может дать такую реакцию, что площадь изменений на коже будет значительно превышать площадь контакта [9; 10]. Кроме того что пациенты могут получить контактный дерматит при применении обычных косметологических средств, нередко проблемы у пациентов возникают после посещения врача косметолога, так как в ряде процедур используются довольно агрессивные препараты, а также физические и механические методы воздействия на кожу. В таких случаях после пилинга возникает выраженное раздражение на коже. Под нашим наблюдением находилось 35 пациентов в возрасте от 17 до 62 лет с картиной аллергического контактного дерматита. У 12 из них картина дерматита развилась непосредственно после косметических процедур (кислотного пилинга). Всем пациенткам ранее проводились данные процедуры однократно, и

В помощь практическому врачу

реакция на них была менее интенсивной. После повторной процедуры возникали отек и эритема, выходящие за зону проведения пилинга (рис. 1 и 2).

Рис. 3 На вторые сутки после начала терапии

Пациентам сразу же наносили крем Афлодерм®, что позволило уменьшить отек и гиперемию. Афлодерм применялся также в последующие три дня наряду с косметическими средствами по уходу, применяемыми пациентами постоянно, что было достаточным для купирования воспаления (рис. 3). У 23 пациентов высыпания возникли после применения косметических средств (кремов, лосьонов, масок, средств макияжа). Терапия дерматита у этих пациентов проводилась следующим образом: в течение 14–20 дней применялись антигистаминные препараты, все пациенты наружно применяли афлодерм 2 раза в день; 8 пациентам с резко выраженными отеком и буллезными высыпаниями назначалась дезинтоксикационная терапия (раствор глюконат кальция 10%-ный 10,0 в/м). На 7-й день отмечалось уменьшение гиперемии, отека, исчез зуд. К 14-му дню у большинства пациентов (19 человек) оставалось только незначительное шелушение. У оставшихся пациентов процесс полностью регрессировал к 20-му дню (рис. 4). Афлодерм — глюкокортикостероид для наружного применения, активным веществом которого является алклометазона дипропионат. По химической структуре алклометазона дипропионат относится к С21 -карбоксил эфирам и имеет атом хлора в атипичном 7-м положении, что и определяет его особые фармакокинетические свойства. Алклометазон дипропионат является пролекарством и подвергается метаболизму в эпидермисе до активных лабильных метаболитов, которые в свою очередь оказывают положительный терапевтический эффект, не накапливаясь в эпидермисе и дерме и не вызывая отрицательных катаболических эффектов, присущих устаревшим фторированным молекулам. Афлодерм обладает выраженным местным противовоспалительным, противоаллергическим, противозудным и сосудосуживающим эффектами. При нанесении на поверхность кожи препарат оказывает быстрое локальное действие в очаге воспаления, уменьшая выраженность основных симптомов (эритема, отек, везикулы) и субъективных ощущений (зуд, жжение, болезненность). Слабый антипролиферативный эффект алклометазона является его значительным преимуществом

Рис.4 30 25 20 15 зуд 10

отек гиперемия

Регресс клинических симптомов в процессе лечения Афлодермом

0 до лечения

7 дней

14 дней

18 дней

Регресс клинических симптомов в процессе лечения Афлодермом

зуд

отек

гиперемия

до лечения

7 дней

14 дней

18 дней

при терапии дерматозов на участках кожи с тонким эпидермисом. Доказано, что атрофогенное действие у алклометазона дипропионата не проявляется даже при использовании его на чувствительных участках кожи в течение длительного времени. Афлодерм может применяться на чувствительных участках кожи — на лице, шее и в складках, а также у пациентов с истонченной, в том числе возрастной и чувствительной, кожей. В то же время выраженность локального сосудосуживающего и противовоспалительного эффекта афлодерма в значительной степени превосходит многие другие препараты. Еще одним важнейшим свойством крема афлодерм является наличие увлажняющих и защитных свойств основы препарата. Корнеометрическое исследование показало, что препарат значительно улучшает показатели гидратации кожи у пациентов Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

с дерматозами. Это свойство препарата проявляется дополнительным положительным эффектом при терапии аллергических дерматитов фасциальной локализации. В мировой практике накоплен многолетний успешный опыт применения препаратов алклометазона для терапии различных дерматозов на чувствительных участках кожи [11–15]. Наш опыт свидетельствует о высокой эффективности крема афлодерм в терапии аллергического контактного дерматита в области лица. Наши рекомендации врачам-косметологам для

профилактики аллергической реакции состоят в следующем: - применять новые средства, предварительно делая тест на коже предплечья; - при проведении поверхностных пилингов или мезотерапии уточнять у пациента реакцию на предыдущие подобные манипуляции; - при ярко выраженной гиперемии и отеке использовать топические кортикостероиды.

Литература 1. Mortz C.G., Lauritsen J.M., Bindslev-Jensen C. et al. Contact allergy and allergic contact dermatitis in adolescents. Prevalence measures and association the Odense Adolescence Cohort Study on Atopic Diseases and Dermatitis (TOACS) // Acta Derm. Venerol. — 2002. — Vol. 82. — P. 352–358. 2. Nielsen N.H., Linneberg A., Menne T. et al. Persistence of contact allergy among Danish adults // Allergy. — 2001. — Vol. 45. — P. 350–353. 3. Schafer T., Bohler E., Ruhdorfer S. et al. Epidemiology of contact allergy in adults // Allergy. — 2001. — Vol. 56. — P. 192–196. 4. Bruynzeel D.P., Diepgen T.L., Andersen K.E. et al. European Environmental and Contact Dermatitis Research Group. Monitoring the European Standart Series in 10 centres, 1996– 2000 // Contact Dermatitis. — 2005. — Vol. 53. — P. 146–149. 5. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний. Под ред. А. Кацамбасса, Т. Лотти. Пер. с англ. 2-е изд. — М.:МЕД-прессинформ; 2009. 6. Shigeki I., Satoshi I. Status cosmeticus possibly caused by chemical peeling burn // J. Dermatology. — 2009. — Vol. 36, № 8. — P. 476.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

7. Diepgen T.L., Weisshaar E. Contact dermatitis: epidemiology and frequent sensitizers to cosmetics // JEADV. — 2007. — Vol. 21. — P. 9–13. 8. Астафьева Н.Г., Гамова И.В., Кобзев Д.Ю. и др. Аллергия к косметическим средствам // Эксперим. и клин. дерматокосметол. — 2010. — № 4. — С. 51–58. 9. Паттерсон Р., Грэм мер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение / Пер. с англ.; под ред. А.Г. Чугалина. — М.: ГЭОТАРМедицина, 2000. 10. Попов Н.Н., Лавров В.Ф., Солошенко Э.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — М.: Реинфор, 2004. 11. Lassus A. Clinical comparison of Aclometasone Dipropionate Cream 0,05% and Hydrocortisone Buty rate Cream 0,1% in treatment of Atopic dermatitis in children // J. Int. Med. Res. — 1983. — Vol. 11, № 5. — P. 315–319. 12. Thornfeldt C., Cornell R.C., Stoughton R.B. The effect of aclometasone dipropionate cream 0,05% on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis of normal volunteers // J. Int. Med. Res. — 1985. — Vol. 13. — P. 276–280.

В помощь практическому врачу

Липоидный некробиоз у пациентов с сахарным диабетом. Современные теории патогенеза и возможности терапии LIPOID NECROBIOSIS IN DIABETIC PATIENTS. CONTEMPORARY THEORY OF PATHOGENESIS AND POSSIBLE THERAPY Semyonova D.A.

Семенова Д.А. Эндокринологический научный центр, Москва

Ключевые слова: липоидный некробиоз; сахарный диабет; этиология; лечение

Семенова Дарья Александровна Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11 Тел.: 8 (903) 246-83-53 E-mail: dsmirnoff@list.ru Липоидный некробиоз (ЛН) — это воспалительный дерматоз, для которого характерна дегенерация коллагена [1]. Первое описание ЛН было сделано Морисом Оппенгеймом в 1929 г. Заболевание получило название dermatitis atrophicans lipoidica diabetica. В 1932 г. Эрих Урбах описал второй случай «метаболического дерматоза» у женщины 44 лет и переименовал его в necrobiosis lipoidica, seu diabetic. В России ЛН был впервые описан в 1940 г. А.В. Устиновским. На сегодняшний день ЛН перестал считаться казуистической редкостью и с 80-х гг. прошлого столетия регистрируется в практике значительно чаще. По-видимому, это связано с ростом заболеваемости сахарным диабетом в общей популяции. В настоящее время распространенность сахарного диабета достигла масштабов эпидемии: по данным ВОЗ, число больных в мире составляет 285 млн человек, а 2025  г. предположительно достигнет 380 млн человек [2]. Распространенность липоидного некробиоза среди пациентов с сахарным диабетом составляется  0,1— 3%. По наблюдениям исследователей, имеются значительные колебания в различных регионах, особенно у подростков [3]. По данным государственного регистра больных сахарным диабетом Москвы, ЛН диагностируется у 0,5% пациентов.

4 2011

В статье приводятся данные по эпидемиологии липоидного некробиоза, рассматриваются факторы его возникновения и прогрессирования (нарушения углеводного, липидного обмена, иммунологические изменения, автономная нейропатия, патология микроциркуляторных процессов). Дается обзор современных методов лечения липоидного некробиоза, особое внимание уделяется иммунной терапии. Приводится собственное клиническое наблюдение случая липоидного некробиоза у пациентки с сахарным диабетом 2-го типа.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

This review focuses on the epidemiology and pathogenesis оf necrobiosis lipoidica. The disease’s etiology and factors of the progression (carbohydrate and lipid metabolism disorders, immunological dysfunction, autonomic neuropathy, and abnormal microcirculation) are described. Current therapeutic approaches to necrobiosis lipoidica are discussed. Special attention is devoted to immunotherapy. Clinical case of necrobiosis lipoidica in a patient with type 2 diabetes mellitus is presented. Keywords: necrobiosis lipoidica; diabetes mellitus; etiology; treatment

Чаще ЛН возникает при сахарном диабете 1-го типа [4]. Обобщив случаи, описанные в литературе, Marchetti и соавт. (2006) пришли к заключению, что чаще ЛН возникает у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (6,5%) и MODY-диабетом (от англ. maturity onset diabetes of the young — cахарный диабет взрослого типа у молодых) (2,8%) по сравнению с сахарным диабетом 2-го типа (0,4%) [5]. По данным различных исследований, при определении гликемии натощак сахарный диабет у пациентов с ЛН диагностируется в 30–80% случаев [1; 6]. Имеются данные о том, что женщины болеют ЛН в три раза чаще, чем мужчины. Описаны семейные

В помощь практическому врачу

случаи дерматоза. Прослежена ассоциация ЛН с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, саркоидозом, болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом, что может объясняться фенотипическими и функциональными дефектами клеточного иммунитета [6–8]. Этиология и патогенез липоидного некробиоза недостаточно изучены, однако в возникновении и прогрессировании заболевания играют роль нарушения углеводного и липидного обмена, иммунного статуса и процессов микроциркуляции [9]. В связи с тем что ЛН тесно связан с сахарным диабетом, в большинстве работ как ведущая причина патологии рассматривается нарушение углеводного обмена [10]. В исследовании C. Holland, V. Givens, B.R. Smoller (2001) сравнивалась экспрессия Глют-1 (транспортер глюкозы через эпителиальный и эндотелиальный барьеры) в участках деструкции коллагена при ЛН и у пациентов без диабета с кольцевидной гранулемой или рубцовыми изменениями кожи после заживления ран. В стандартной иммунопероксидазной реакции с использованием поликлональных антител было показано, что экспрессия Глют-1 в участках дегенерации коллагена приводит к прогрессирующей потери чувствительности ткани к действию инсулина [11]. Инсулинорезистентность, в свою очередь, может инициировать отклонения в липидном обмене. Снижение антилипотического действия инсулина ведет к неконтролируемому высвобождению большого количества свободных жирных кислот, избыток которых влияет на синтез липопротеинов [12]. При липоидном некробиозе выявлены достоверные количественные изменения липидного спектра, выражающиеся в повышении уровней триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, снижении липопротенов высокой плотности [13]. Важную роль в развитии кожных поражений при ЛН играют нарушение нервной трофики, дегидратация кожи на фоне автономной нейропатии. Результаты гистохимических исследований демонстрируют отсутствие интрадермальных нервов в центральной части некробиотического участка и выявляют лишь отдельные нервные волокна по периферии, что может объяснять снижение чувствительности, обнаруженное у многих пациентов [14].

По мнению некоторых исследователей, ведущим патогенетическим фактором поражения кожи при липоидном некробиозе является диабетическая микроангиопатия со снижением перфузии и нарушением диффузии газов. При транскутанном измерении напряжения кислорода и углекислого газа электрохимическим методом в участке аторофии при липоидном некробиозе выявляется статистически значимая гипоксия. Ингаляция чистого кислорода повышает ТсPO2 в поврежденных участках, тем не менее эти значения остаются низкими по сравнению со здоровыми участками кожи. На периферии поврежденного участка также значительно выше ТcРCO2 [15]. При оценке показателей перфузии крови в очагах поражения на анализаторе капиллярного кровотока зарегистрировано снижение реактивности микрососудов [16]. Значительный интерес представляет определение экспрессии толл-рецепторов (TLR) при липоидном некробиозе. Исследования толл-рецепторов при заболеваниях кожи носят фрагментарный характер. Наибольшее число работ посвящено использованию роли TLRs при инфекционных кожных заболеваниях. Показано, что мутации и дефицит толл-рецепторов являются причиной повышенной восприимчивости организма и хронизации инфекционного процесса и воспаления [17–19]. В литературе также описаны вариации экспрессии толл-рецепторов при атопическом дерматите, псориазе, ультрафиолетовом облучении, системной красной волчанке, хронических ранах при сахарном диабете [18–22]. Большой интерес представляют работы, в которых обсуждается потенциальный терапевтический эффект TLRингибиторов [21; 22]. Экспрессия толл-рецепторов при ЛН не изучена. Дальнейшие исследования, возможно, позволят получить дополнительные данные о механизме заболевания и выработать научно обоснованную лечебную тактику. Перспективными направлениями лечения ЛН считаются коррекция углеводного обмена и реологических нарушений, иммунносупрессивная терапия. Для всех форм липоидного некробиоза характерна склонность к гиперкоагуляции, в связи с чем широкое применение нашли дезагреганты. Долгое время считалось, что сочетание аспирина и дипиридамола, уменьшая агрегацию тромбоцитов, может быть эффективно при лечении ЛН, но контролированное исследование показало, что назначение аспирина  (300 мг сутки) в комбинации Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

с дипиридамолом  (75 мг в сутки) на протяжении 8 недель не дает клинического улучшения [24]. Сообщается о положительном воздействии пентоксифиллина при ЛН [25]. Терапией первой линии при липоидном некробиозе является использование кортикостероидов. Улучшение происходит при использовании клобетазола пропионата под полиэтиленовую пленку, окклюзионных повязок с фторсодержащими кортикостероидными мазями [1; 6; 23; 26]. Имеются данные о применение для лечения ЛН лазерного излучения. Так, в одном исследовании продемонстрировано уменьшение размеров эритемы и телеангиоэктазий в результате лазерной терапии [27]. В другой работе продемонстрировано разрушительное воздействие энергии высокой плотности на кожу [28]. В последнее десятилетие в литературе значительное внимание уделяется иммунной терапии. В исследованиях A. Stanway, M. Rademaker, P. Newman (2004) и G. Stinco, M.E. Parlangeli, De Francesco и соавт. (2003) получены положительные результаты применения циклоспорина при язвенной форме ЛН  [29; 30]. За время наблюдения повторных изъязвлений не отмечено, но сохранялись остаточные повреждения. Механизм действия циклоспорина при ЛН связывают с ингибированием продукции интерлейкина-2 Т-хелперами, прекращением их пролиферации и подавлением иммунного ответа  [29; 30]. Инфликсимаб (моноклонольные антитела к фактору некроза опухоли-альфа) зарекомендовал себя как препарат, эффективно действующий при широком спектре воспалительных заболеваний кожи. В ряде исследований описан опыт его успешного применения в лечении язвенной формы ЛН  [31; 32]. Также была показана эффективность противомалярийных препаратов с иммунодепрессивной и противовоспалительной активностью [33; 34]. Неконтролированные исследования продемонстрировали успешное применение локальной и системной фототерапии при ЛН [35–37]. Имеются данные об использовании такролимуса и эфиров фумаровой кислоты при неосложненном течении липоидного некробиоза [38–41]. Перспективным при ЛН является изучение препаратов, улучшающих заживление ран. Ряд исследований продемонстрировал эффективность

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

рекомбинантного человеческого гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора и гемопоэтического фактора при язвах у пациентов молодого возраста с СД [42]. Важным в лечении язв при липоидном некробиозе считается создание оптимальной раневой среды. Хорошие результаты в лечении язвенной формы ЛН достигнуты при использовании Промограна — повязки, состоящей из коллагена и окисленной регенерированной целлюлозы [43]. Возможный механизм действия этого препарата связывают со способностью инактивировать матриксные металлопротеазы и другие ферменты, избыточное количество которых разрушает факторы роста. В литературе описаны клинические случаи излечения ЛН с использованием аналогов кожи человека. Использовалась биоткань, состоящая из культивируемых на полимерной основе фибробластов человека и продуцирующая факторы роста и белки матрикса [44; 45]. Нельзя не отметить, что на сегодняшний день не существует методов лечения липоидного некробиоза, эффективность которых была бы доказана в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Представляем клинический случай липоидного некробиоза. Больная Ф., 63 года, находилась в отделении диабетической нефропатии Эндокринологического научного центра с клинический диагнозом: сахарный диабет 2-го типа, среднетяжелого течения, фаза декомпенсации. Осложнения: препролиферативная диабетическая ретинопатия, экссудативная макулопатия, дистальная диабетическая полинейропатия, сенсорный тип. Сопутствующие: Липоидный некробиоз передней поверхности голеней, тыльной поверхности стоп и правой кисти. Гипертоническая болезнь 2-й стадии, риск 4. Суправентрикулярная экстрасистолия. НК II (2 ФК по NYHA). Начальная катаракта обоих глаз. Смешанный астигматизм. Субклинический гипотиреоз. Ожирение I степени. Поступила с жалобами на высыпания на коже голеней, нестабильные цифры гликемии в течение дня (5,4–15,0 ммоль/л); периодически возникающие боли в ногах; снижение остроты зрения; одышку при

В помощь практическому врачу

физической нагрузке (подъем на 2-й этаж); эпизоды повышения АД, максимально до 170/120 мм рт. ст. Из анамнеза: 5 лет назад отмечает появление элементов сыпи на передней поверхности голени, которые постепенно увеличивались в размерах. Затем отметила появление элементов на тыльной поверхности стоп и правой кисти. Самостоятельно применяла мази, названия которых не помнит, без эффекта. СД 2-го типа диагностирован в 1996 г., назначены пероральные сахароснижающие препараты. Целевые значения гликемии не были достигнуты. Комплексное обследование на предмет диабетических осложнений не проходила. Наследственность — у матери СД 2-го типа. Курение в течение 40 лет, 1 пачка сигарет в день. Терапия при поступлении: манинил 3,5 мг, 4 таблетки утром, сиофор 1000 мг, 1 таб.х2 раза в день (утро, вечер), престариум 5 мг/сут (утром), конкор  2,5 мг х 2 раза в день. Объективно: Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена по абдоминальному типу. Тоны сердца приглушены, ритм неправильный, ЧСС 64 в минуту, АД 135/60 мм рт. ст. Другие данные объективного исследования без особенностей. Локальный статус: симметрично расположенные уплотненные бляшки на передних поверхностях обеих голеней (7x10 см и 3x5 на левой ноге, 10x8 и 4 x3 см на правой ноге), на тыльной поверхности правой стопы (3x4 см) и на тыльной поверхности

кисти (4x2 см), слегка возвышающиеся над окружающей кожей округлых и овальных очертаний. Бляшки бурого с желтоватым оттенком цвета, c блестящей, гладкой поверхностью, незначительно возвышаются по периферии. Центральная часть представлена атрофией с характерным блеском и наличием множественных телеангиэктазий. Ногтевые пластинки стоп утолщены, желтой окраски с подкожным гиперкератозом (рис. 1–3). Лабораторные исследования: Анализ крови: СОЭ  33 мм/час. Гликированный гемоглобин  9,2%. Биохимический анализ крови: глюкоза 10,2 ммоль/л, холестерин общий 7,9 ммоль/л, ЛПНП 5,7 ммоль/л, фосфор 1,70 ммоль/л (0,87– 1,45), ТТГ 5,111 мМЕ/л (0,250–3,500), Т4 свободный 14,2  пмоль/л (9,0–20,0). ЭКГ: ЧСС 71–59 в мин, брадикардия на вдохе. Суправентрикулярная экстрасистолия. Отклонение ЭОС влево. Замедление внутрижелудочковой проводимости. Перегрузка левого предсердия и левого желудочка. Низкий вольтаж зубца R в V1-V3. Эхо-КГ: Атеросклероз аорты. Склеротические изменения створок аортального и митрального клапанов, кальциноз створок митрального клапана. Умеренное расширение левого предсердия. Небольшое снижение глобальной систолической функции. Нарушение диастолической функции  II степени. УЗИ щитовидной железы: эхографические признаки аутоиммунного поражения ткани щитовидной железы. Рис. 1 Липоидный некробиоз: свежая бляшка. Пациентка Ф., 63 года. Больна сахарным диабетом 2-го типа 15 лет. На левой голени крупная бляшка (7—10 см) с четкими границами и приподнятыми краями. Центральная часть бляшки желтооранжевая, с лоснящейся поверхностью. Края более темные, бордовые

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Рис. 2 Липоидный некробиоз: старый очаг. Та же пациентка. Очаг липоидного некробиоза на правой стопе около 5 лет. Поверхность бляшки сглажена, цвет бурый. Подногтевой онихомикоз стоп

Рис. 3 Липоидный некробиоз. Пациентка Г., 22 года. Сахарный диабет 1-го типа на протяжении 10 лет. Очаг появился 3 года назад, постепенно увеличиваясь в диаметре. Крупная восковидная бляшка с четкими границами. Сквозь атрофированный эпидермис видны множественные телеангиоэктазии

УЗДГ артерий нижних конечностей: атеросклероз сосудов нижних конечностей. При ультразвуковом дуплексном сканировании кожи выявлены утолщение и снижение эхогенности дермы, нечеткость границы дермы и подкожно-жировой клетчатки в участках липоидного некробиоза. При световой микроскопии гистологического материала из очага выявлена дегенерация и нарушение расположения коллагеновых пучков, гранулематозное воспаление дермы с некробиозом соединительной ткани. Имелись признаки микроангиопатии. Осмотр в кабинете «Диабетическая стопа»: дистальная диабетическая полинейропатия, сенсорный тип.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Консультация офтальмолога от 22.11.2010: Препролиферативная диабетическая ретинопатия. Экссудативная макулопатия. Начальная катаракта. Смешанный астигматизм. Проведенное лечение: Стол 8; 1. Амарил 6 мг/сут, сиофор 2000 мг/ сут, соталекс 160 мг/сут, престариум 5 мг/сут, крестор 10  мг/ сут, тромбо АСС 100 мг/сут. Кортикостероидные наружные препараты на очаги липоидного некробиоза. С учетом наличия у больной повышенной гликемии натощак и в течение дня (при максимальных дозах

В помощь практическому врачу

пероральных сахароснижающих препаратов) и сопутствующей патологии рекомендовано добавить к сахароснижающей терапии инсулин продленного действия. Таким образом, на основании клинических данных, результатов ультразвукового дуплексного сканирования кожи и биопсии у пациентки подтвержден диагноз липоидного некробиоза передней поверхности голеней, стоп и правой кисти. На фоне нормализации гликемии, коррекции доз анитигипертензивных и гиполипидемических препаратов, терапии глюкокортикостероидами местно в виде мази очаги липоидного некробиоза стали бледнее. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии

Заключение Липоидный некробиоз относится к числу сравнительно редких дерматозов с недостаточно изученным патогенезом. В последние годы получены данные о возможности использования в диагностике заболевания транскутанной оксиметрии, дуплексного исследование кожи, иммунологических исследований и современной техники микроскопии. Вместе с тем алгоритмы диагностики и лечения липоидного некробиоза остаются неразработанными, что требует проведения дальнейших исследований с использованием мультидисциплинарного подхода

Литература 1. Хэбиф Т.П. Кожные болезни. Диагностика и лечение / под общ. ред. А.А. Кубановой; пер. с англ. — 3-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — С. 578.

10. Seiichi Izaki. Dermatologic complications due to diabetes mellitus // PubMed Result. — 2002. — Vol. 60, Suppl. 10. — P. 380–385. PMID 12430258.

2. Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J. Global and social implications of the diabetic epidemic // Nature. — 2001. — Vol. 414. — P. 782–787.

11. Holland C., Givens V., Smoller B.R. Expression of the human erythrocyte glucose transporter Glut-1 in areas of sclerotic collagen in necrobiosis lipoidica // J. Cutan. Pathol. — 2001. — Vol. 28, № 6. — P. 287–290.

3. Ahmed I., Goldstein B. Diabetes mellitus // Clin. Dermatol. — 2006. — Vol. 24, № 4. — P. 237–246. 4. Sehgal V., Bhattacharya S., Verma P. Juvenile, insulindependent diabetes mellitus, type 1-related dermatoses // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 25, № 6. — P. 625–636. 5. Marchetti F., Gerarduzzi T., Longo F. et al. Maturityonset diabetes of the young with necrobiosis lipoidica and granuloma annulare // Pediatr. Dermatol. — 2006. — Vol. 23, № 3. — P. 247–250. 6. Peyri J., Moreno A., Marcoval J. Necrobiosis lipoidica // Semin. Cutan. Med. Surg. — 2007. — Vol. 26. — P. 87–89. 7. Roche-Gamón E., Vilata-Corell J.J., Velasco-Pastor M. Familial Necrobiosis lipoidica not associated with diabetes // Dermatol. Online J. — 2007. — Vol. 13, № 3. — P. 26. 8. Bergler-Czop B., Brzezińska-Wcisło L., Rogala-Poborska I. Miescher's granulomatosis (granulomatosis disciformis chronica et progressiva) in a non-diabetic patient — case report // Diagn. Pathol. — 2009. — Vol. 28, № 4. — P. 28. 9. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H.C. Necrobiosis lipoidica // Dermatology / Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H.C. (eds.). — Lublin: Czelej, 2002. — P. 1305–1306.

12. Aldhahi W., Hamdy O. Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes // Curr. Diab. Rep. — 2003. — Vol. 3, № 4. — P. 293–298. Review. 13. Бутов Ю.С., Ильина Т.Н., Вавилов А.М. Клиникогистологические признаки липоидного некробиоза // Рос. журн. кож. и вен. бол. — 2003. — № 4. — С. 38–42. 14. Fernandez-Flores A. Necrobiosis lipoidica and cutaneous anaesthesia:immunohistochemical study of neural fibres // Folia Neuropathol. — 2008. — Vol. 46, № 2. — P. 154–57. 15. Ngo B.T., Hayes K.D., DiMiao D.J et al. Manifestations of cutaneous diabetic microangiopathy // Am. J. Clin. Dermatol. — 2005. — Vol. 6. — P. 225–237. 16. Ngo B., Wigington G., Hayes K. et al. Skin blood flow in necrobiosis lipoidica diabeticorum // Int. J. Dermatol. — 2008. — Vol. 47, № 4. — P. 354–358. 17. Janeway C.A., Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 20. — P. 197–121. 18. Lai Y., Gallo R.L. Toll-like receptors in skin infections and inflammatory diseases // Infect. Disord. Drug Targets. — 2008. — Vol. 8, № 3. — P. 144–155. 19. Miller L.S. Toll-like receptors in skin // Adv. Dermatol. — 2008. — Vol. 24. — P. 71–87.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу 20. Vabulas R.M., Braedel S., Hilf N. et al. The endoplasmic reticulum-resident heat shock protein Gp96 activates dendritic cells via the Toll-like receptor 2/4 pathway // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 20847–20853. 21. Guiducci C., Tripodo C., Gong M. et al. Autoimmune skin inflammation is dependent on plasmacytoid dendritic cellactivation by nucleic acids via TLR7 and TLR9 // J. Exp. Med. — 2010. — Vol. 207, № 13. — P. 2931–2942. 22. Dasu M.R., Thangappan R.K., Bourgette A. et al. TLR2 expression and signaling-dependent inflammation impair wound healing in diabetic mice // Lab. Invest. — 2010. — Vol. 90(11. — P. 1628–1636. 23. Hammami H., Youssef S., Jaber K. et al. Perforating necrobiosis lipoidica in a girl with type 1 diabetes mellitus: a new case reported // Dermatol. Online J. — 2008. — Vol. 14, № 7. — P. 11. Review. 24. Beck H.-I., Bjerring P., Rasmussen I. Treatment of necrobiosis lipoidica with low-dose acetylsalicylic acid. A randomised double-blind trial // Acta. Derm. Venereol. — 1985. — Vol. 65. — P. 230–234. 25. Basaria S., Braga-Basaria M. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: response to pentoxiphylline // J. Endocrinol. Invest. — 2003. — Vol. 26. — P. 1037–1040. 26. Volden G. Successful treatment of chronic skin diseases with clobetasol propionate and a hydrocolloid occlusive dressing // Acta Derm. Venereol. — 1992. — Vol. 72. — P. 69–71. 27. Moreno-Arias G.A., Camps-Fresneda A. Necrobiosis lipoidica diabeticorum treated with the pulsed dye laser // J. Cosmet. Laser Ther. — 2001. — Vol. 3. — P. 143–146. 28. Currie C.L., Monk B.E. Pulsed dye laser treatment of necrobiosis lipoidica: report of a case // J. Cutan. Laser Ther. — 1999. — Vol. 1. — P. 239–241.

34. Kavala M., Sudogan S., Zindanci I. et al. Significant improvement in ulcerative necrobiosis lipoidica with hydroxychloroquine // Int. J. Dermatol. — 2010. — Vol. 49, № 4. — P. 467–469. 35. Beattie P.E., Dawe R.S., Ibbotson S.H., Ferguson J. UVA1 phototherapy for treatment of necrobiosis lipoidica // Clin. Exp. Dermatol. — 2006. — Vol. 31. — P. 235–238. 36. Berking C., Hegyi J., Arenberger P. et al. Photodynamic therapy of necrobiosis lipoidica — a multicenter study of 18 patients // Dermatology. — 2009. — Vol. 218. — P. 136–139. 37. Radakovic S., Weber M., Tanew A. Dramatic response of chronic ulceratingnecrobiosis lipoidica to ultraviolet A1 phototherapy // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. — 2010. — Vol. 26, № 6. — P. 327–329. 38. Gambichler T., Kreuter A., Freitag M. et al. Clearance of necrobiosis lipoidica with fumaric acid esters // Dermatology. — Basel, Switzerland, 2003. — Vol.  207, № 4. — P. 422–424. 39. Harth W., Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica // Br. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 150. — P. 792–794. 40. Eberle F.C., Ghoreschi K., Hertl M. Fumaric acid esters in severe ulcerative necrobiosis lipoidica: a case report and evaluation of current therapies // Acta Derm. Venereol. — 2010. — Vol. 90, № 1. — P. 104–106. 41. Patsatsi A., Kyriakou A., Sotiriadis D. Necrobiosis lipoidica: early diagnosis and treatment with tacrolimus // Case Rep. Dermatol. — 2011. — Vol. 3, № 1. — P. 89–93.

29. Stanway A., Rademaker M., Newman P. Healing of severe ulcerative necrobiosis lipoidica with cyclosporin // Australas J. Dermatol. — 2004. — Vol. 45. — P. 119–122.

42. Evans A.V., Atherton D.J. Recalcitrant ulcers in necrobiosis lipoidica diabeticorum healed by topical granulocytemacrophage colony-stimulating factor // Br. J. Dermatol. — 2002. — Vol. 147. — P. 1023–1025.

30. Stinco G., Parlangeli M.E., De Francesco V. et al. Ulcerated necrobiosis lipoidica treated with cyclosporin A // Acta Derm. Venereol. — 2003. — Vol. 83. — P. 151–153.

43. Omugha N., Jones A.M. The management of hard-to-heal necrobiosis with Promogran // Br. J. Nurs. — 2003. — Vol. 12. — S14–20.

31. Kolde G., Muche J.M., Schulze P. et al. Infliximab: a promising new treatment option for ulcerated necrobiosis lipoidica // Dermatology. — 2003. — Vol. 206. — P. 180–181.

44. Owen C.M., Murphy H., Yates V.M. Tissue-engineered dermal skin grafting in the treatment of ulcerated necrobiosis lipoidica // Clin. Exp. Dermatol. — 2001. — Vol. 26. — P. 176–178.

32. Drosou A., Kirsner R.S., Welsh E. et al. Use of infliximab, an anti-tumor necrosis alpha antibody, for inflammatory dermatoses // J. Cutan. Med. Surg. — 2003. — Vol. 7. — P. 382–386.

4 2011

33. Durupt F., Dalle S., Debarbieux S. et al. Successful treatment of necrobiosis lipoidica with antimalarial agents // Arch. Dermatol. — 2008. — Vol. 144. — P. 118–119.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

45. Stuart L., Wiles P.G. Management of ulcerated necrobiosis lipoidica: an innovative approach // Br. J. Dermatol. — 2001. — Vol. 144. — P. 907–909.

В помощь практическому врачу

Целью настоящего исcледования было изучение состояния эндокринной системы у больных псориазом. Проведено сравнительное изучение гормонального статуса (уровень ТТГ, Т3, Т4, пролактина, кортизола, ДГЭА, тестостерона, паратгормона) у 62 больных псориазом (мужчин — 43, женщин — 19) и контрольной группы здоровых лиц (51 человек). Показано, что у больных псориазом имеются характерные изменения общего состояния эндокринной системы, выраженная активация коры надпочечников, проявляющаяся повышением концентрации кортизола, а также тенденция к увеличению уровня пролактина. В то же время концентрации тиреоидных гормонов, ДГЭА, паратгормона и тестостерона практически не отличается от контрольных значений. Ключевые кортизол.

слова:

псориаз;

гормоны;

Summary Hormonal changes have been studied in 113 psoriasis patients (TSH, thyroxin, triiodothyronin, prolactine, cortosol, DHEA, testosterone and parathormone blood plasma levels) by means of IEA. The changes of hormonal concentrations revealed characteristic changes of endocrine status during this skin lesion. A distinct activation of adrenal cortex was demonstrated in psoriasis patients with high cortisol levels vs. those of healthy controls. A tendency towards increase of prolactine levels in psoriasis patients was also revealed. On the other hand thyroxin, triiodothyronin, DHEA, testosterone and parathormone blood plasma levels in psoriasis patients were shown to be practically identical to those in healthy individuals. Keywords: psoriasis; hormones; cortisol.

Введение Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи неинфекционной природы. Актуальность изучения проблемы псориаза определяется высоким уровнем заболеваемости, отсутствием

Изучение состояния эндокринной системы у больных псориазом Васильев А.Г1, Заславский Д.В1, Трашков А.П1, Кравцова А.А1, Казиханова С.Р1, Хведелидзе М.Г1, Михайличенко А.Ф.2 1 Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Минздравсоцразвития России

Военно-медицинская академия имени  С.М.  Кирова МО РФ

Васильев Андрей Глебович Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, кафедра патологической физиологии;

Endocrine Changes Assessment in Psoriasis Patients Vasiliev A. G, Zaslavsky D. V, Trashkov A. P, Kravtsova A. A, Kazikhanova S.R, Hvedelidze M. G, Michailichenkо A. F.

Тел./факс: (812)542-88-82; E-mail: avas7@mail.ru

эффективных схем терапии, выраженным косметическим дефектом и нарушениями социальной адаптации пациентов. Несмотря на долгую историю изучения псориаза (первые упоминания о нем имеются в трудах античных авторов), до сих пор не существует более-менее убедительной этиологической концепции данного заболевания. При этом одной из современных теорий патогенеза псориаза является дисгормональная теория. Функциональные нарушения эндокринной системы имеют немаловажное значение в возникновении и развитии многих дерматологических заболеваний, в том числе псориаза [1; 2]. Однако вопросы о роли гормонов при псориазе и о связи эндокринных нарушений с его патогенезом изучены недостаточно, а имеющиеся данные противоречивы [3–6]. Непосредственной связи между фактом развития псориаза и каким-либо гормональным нарушением в настоящее время не установлено, однако о связи заболевания с состоянием желез внутренней секреции сообщают многие авторы [7–10]. Как правило, для больных псориазом характерен высокий уровень пролактина [11], однако его индуцированная секреция снижена [12; 13], что свидетельствует о снижении запасов пролактина в Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

гипофизе. В то же время другие авторы [14] указывают на соответствие концентрации пролактина в крови пациентов нормальным показателям. Экспериментально показано, что пролактин in vitro способен усиливать пролиферативную активность кератиноцитов и за счет этого способен играть важную роль в патогенезе псориаза [15]. На значение пролактина в развитии заболевания указывает и тот факт, что одним из псориазпровоцирующих факторов является лактация [16]. Кроме того, обладая более широким, чем остальные гипофизарные гормоны, спектром биологических эффектов, пролактин оказывает влияние на иммунную систему, водноэлектролитный обмен и психоэмоциональное состояние человека, что позволяет рассматривать его роль не только в рамках дисгормональной теории развития псориаза, но и в рамках дисметаболической и психогенной теорий [12]. Данные об изменении тиреоидного статуса у больных псориазом очень противоречивы. Тем не менее большинство авторов говорит о снижении у больных концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) [11; 17–19] или его тиреолиберининдуцированной секреции [20]. Вместе с тем некоторые исследователи [21], напротив, описывают повышение уровня ТТГ при данном заболевании. Часто отмечается гиперфункция щитовидной железы [12; 17], в том числе коррелирующая с площадью псориатического поражения [22]. О высокой активности щитовидной железы говорят факт интенсивного поглощения ею радиоактивного йода  [12] и увеличение линейных размеров железы без изменения эхогенных характеристик ее ткани [21]. Участие тиреоидных гормонов в патогенезе псориаза косвенно подтверждается выраженной положительной динамикой терапии заболевания после хирургического лечения рака щитовидной железы [5; 23; 24]. На пролиферацию кератиноцитов способны оказывать влияние глюкокортикостероиды (ГКС) (кортизол) за счет активации синтеза жирных кислот, что было продемонстрировано в опытах in vitro [3; 6;  25]. Описаны высокий уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови пациентов с псориазом [11] и низкая реакция на экзогенный АКТГ [26], которая служит маркером истощения функциональных резервов коры надпочечников. Высокая концентрация АКТГ может быть связана не только с усилением секреторной функции гипофиза, но и с тем, что АКТГ

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

(а также пролактин и мелатонин) может синтезироваться в коже  [27]. В то же время собственно уровень кортизола повышен примерно вдвое по сравнению с нормой в прогрессирующей стадии псориаза [28] и снижен в стационарной стадии [29]. В период прогрессирования псориаза синтетическая активность коры надпочечников может быть столь велика, что отмечается даже секреция с мочой ГКС и проминералокортикоидов [30]. В большинстве случаев при псориазе также отмечается высокий уровень соматотропного гормона (СТГ) [11; 31], что, вероятно, является следствием не только стрессорной реакции, но и увеличения транскрибции гена СТГ глюкокортикостероидами [32; 33]. При развитии заболевания содержание тестостерона в плазме больных псориазом может быть как нормальным [34], так и снижаться [34; 35]. Описано также снижение дегидроэпиандростерона (ДГЭА и ДГЭА-сульфата) [14; 29; 35; 36], что может рассматриваться как маркер подавления надпочечниковой андрогенной функции. Проводится параллель изменения концентрации андрогенов за счет дегидроэпиандростерона с фазой заболевания: увеличение в прогрессивной фазе и снижение в период ремиссии [29]. Кроме того, показано, что тестостерон может непосредственно влиять на пролифирацию кератиноцитов через усиление синтеза жирных кислот [6]. Анализ опубликованных данных экспериментальных исследований и клинических наблюдений на сегодняшний день не позволяет сформировать единое комплексное представление о механизмах нарушений работы эндокринной системы при развитии псориаза и их взаимном влиянии, что определяет актуальность нашей работы. Целью настоящего исcледования было изучение состояния эндокринной системы у больных псориазом.

Материал и методы исследования В исследовании принимали участие 113 человек (мужчин — 61, женщин — 52), разделенных на  4  группы: «контроль–м» и «контроль–ж» (соматически здоровые, без признаков псориатического поражения кожи мужчины и женщины соответственно) и «псориаз–м» и «псориаз–ж» (мужчины и женщины, страдающие псориазом). Исследование

В помощь практическому врачу

№ п/п

Группа

Объем выборки

Средний возраст (лет), [95%  ДИ]

Средний возраст (лет), [95% ДИ]

Контроль–м

34,1 [24,57–43,54]

—

Контроль–ж

32,0 [27,29–36,65]

—

Псориаз–м

42,7 [35,97–48,38]

22,4 [15,23–29,51]

Псориаз–ж

34,6 [26,88–42,39]

13,6 [6,83–20,26]

проводилось с разрешения этического комитета. Больные и здоровые лица участвовали в исследовании добровольно. Характеристика обследованных групп представлена в таблице. У всех больных (группы «псориаз–м» и «псориаз–ж») диагностирован ограниченный вульгарный псориаз в прогрессирующей стадии, бляшечная форма. Средний показатель тяжести псориаза по индексу PASI был 11,7. Все пациенты получали только местное лечение. Использовалась смягчающая терапия с добавлением невысокой концентрации кератопластических препаратов в виде 2%-ной салициловой мази; проводилась гипосенсибилизирующая и детоксицирующая терапия. Гормональная терапия не применялась. Взятие крови осуществляли утром натощак в пробирки с антикоагулянтом (ЭДТА), однократно центрифугировали 15 минут при 1500 об./мин. Исследование уровня гормонов приводили в отобранной надосадочной плазме. Для оценки состояния эндокринной системы определяли концентрацию в крови ТТГ, трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), пролактина, кортизола, ДГЭА, тестостерона, паратгормона методом ИФА (тест-системы ООО «Алкор Био). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ обработки данных SPSS for Windows 13.0. Данные представлены в виде М±SD (среднее арифметическое  ±среднее квадратическое отклонение). Для проверки характера распределения применяли тест Колмогорова–Смирнова. Результаты оценивали, применяя t-критерий Стьюдента (при нормальном характере распределения), критерий Вилкоксона (при распределении, отличающемся от нормального). Точные доверительные интервалы (ДИ) вычисляли по методу Клоппера–Пирсона. Статистически значимым уровнем отличий считали вероятность не менее 95% (р<0,05).

65 Таблица. Характеристика обследованных групп

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И  ИХ  ОБСУЖДЕНИЕ Анализ изменений концентрации гормонов в крови больных выявил характерные изменения общего состояния эндокринной системы при развитии псориаза. Оценка уровня тиреоидных гормонов не выявила статистически значимых отличий между группами мужчин ни по одному из исследуемых признаков, что может быть объяснено высоким уровнем вариативности данного показателя в ходе проведения исследования. Однако у больных женщин обнаружено выраженное снижение (р<0,001) концентрации Т3 по сравнению с контрольной группой (1,47±0,30 и 1,88±0,23 нмоль/л соответственно). При этом по уровню других тиреоидных гормонов (ТТГ и Т4) статистически значимых отличий не выявлено. Средние уровни пролактина у больных псориазом незначительно отличались от таковых в соответствующих контрольных группах, в целом их превышая: у женщин — 441,25±346,29мМЕ/л против 2 9 0 , 59 ±1 31, 35м М Е/л , у м у жчин — 3 3 0 , 2 3 ±17 0 ,9 0 м М Е /л против  238,37±156,86  ММЕ/л в группе сравнения. При этом у 4 мужчин (9,3%) и у 4 женщин (21,1%), страдающих псориазом, концентрация пролактина была выше верхней границы нормального диапазона (105–540 мМЕ/л для мужчин и  67– 726  мМЕ/л для женщин). Анализ данных, полученных в ходе определения концентрации кортизола, установил повышение содержания этого гормона в крови пациентов, выражающегося в наличии статистически значимого уровня отличий между группами больных псориазом и контрольными группами. Средняя концентрация кортизола у женщин, Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

больных псориазом, оказалась на 235,39 нмоль/л выше по сравнению со здоровыми женщинами (554,51±351,61 и  319,11±130,69  нмоль/л соответственно, р=0,012); у мужчин с псориазом уровень кортизола в среднем на 283,15 нмоль/л превышал аналогичный показатель в группе сравнения (р<0,001). При этом статистически значимых отличий между группами «псориаз–м» и «псориаз–ж» не установлено (р=0,795). Исследование уровней ДГЭА, тестостерона и паратгормона не выявило существенного их изменения при развитии псориаза. Средние значения содержания этих гормонов в крови больных псориазом достоверно не отличались от контрольных значений и соответствовали принятому в лаборатории интервалу нормальных значений (ДГЭА — 1,0–4,2  мкг/ мл (мужчины) и 0,8–3,9 мкг/мл (женщины), тестостерон — 12,1–38,3 нмоль/л (мужчины) и 0,2–4,3 нмоль/л (женщины), паратгормон — 10–65 пг/мл). Сопоставление полученных в ходе экспериментального исследования данных о содержании в крови пациентов с псориазом гормонов основных желез эндокринной системы выявило неодинаковую степень их вовлеченности в патогенез данного заболевания. Установлена выраженная активация коры надпочечников при развитии псориаза, что проявляется

Литература 1. Кошкин С.В., Чермных Т.В., Коробейникова С.С. К вопросу о патогенезе псориаза // Клин. дерматол. и венерол. — 2008. — № 1. — С. 32–35. 2. Молочков В.А., Ермилова А.Г., Шувалов Г.К. Клиника и лечение псориаза // Врач. — 2006. — № 8. — С. 11–14. 3. Foitzik K., Langan E.A., Paus R. Prolactin and the skin: a dermatological perspective on an ancient pleiotropic peptide hormone // J. investing. dermatol. — 2009. — Vol. 129. — P. 1071–1087. 4. Gorpelioglu C., Gungor C., Alli N. Is prolactin involved in etiopathogenesis of psoriasis? // J. Europ. Acad. Dermatol. and Venereol. — 2008. — Vol. 22. — P. 1135–1136. 5. Kano Y., Chiba M., Yagita A. et al. Complete resolution of psoriasis vulgaris after excision of thyroid cancer // Intern. J. Dermatol. — 1997. — Vol. 36. — P. 280–282. 6. Uchiyama N., Yamamoto A., Kameda K. et al. The activity of fatty acid synthase of epidermal keratinocytes is regulated in the lower stratum spinousum and the stratum basale by local inflammation rather than by circulating hormones // J. Dermatol. Sci. — 2000. — Vol. 24. — P. 134–141.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

повышением концентрации кортизола у пациентов с псориазом по сравнению с контрольными значениями. Выявлена тенденция к увеличению уровня пролактина у больных псориазом. В то же время концентрации тиреоидных гормонов, ДГЭА, паратгормона и тестостерона практически не отличались от значений, полученных для групп сравнения. Высокий уровень Т3 в крови пациентов группы «псориаз–ж» не может быть объясним в рамках настоящей работы и нуждается в проведении дополнительно исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные данные дополняют и расширяют научные представления о патогенезе псориаза и позволяют выдвинуть предположение, что изменения гормонального статуса у больных с псориазом могут носить не только вторичный характер, но и выступать в качестве псориаз-модулирующего и псориаз-провоцирующего фактора. С учетом результатов настоящего исследования несомненный интерес представляет дальнейшее экспериментальное и клиническое изучение механизмов и степени взаимного влияния псориатического поражения кожи и эндокринной системы организма. 7. Довжанский С.И., Пинсон И.Я. Генетические и иммунные факторы в патогенезе псориаза // Рос. журн. кожных и венер. болезней. — 2006. — Т. 1. — P. 14–19. 8. О в с я н н и к о в а Т. В. П ат ог е не з, к л и н и к а , диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин: дис.докт. мед. наук. — М., 1990. 9. Си л и н а Л.В., Пис ь м е н н а я Е.В. К л и н и колабораторная оценка эффективности использования иммуномодулятора глутоксима в комплексной терапии детей, страдающих псориазом // Педиатрия. — 2006. — № 3. — С. 60–64. 10. Augey F., Dissard C., Normand I. et al. Generalized pustular psoriasis (von Zumbusch) following iatrogenic hypocortisolism // Europ. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 14. — P. 415–417. 11. Беловол А.Н. Состояние некоторых оценочных показателей гормонального статуса у больных псориатической патологией // Буковинський медичний вiсник. — 2010. — Vol. 14, № 2. — С. 20–23. 12. Бобынцев И.И., Левшин Р.Н., Силина Л.В. Нервные и эндокринные механизмы псориатической болезни //

В помощь практическому врачу Научно-практ. вестн. «Человек и его здоровье». — Курск, 2007. — № 2. — С. 80–86. 13. Фромен Л.А. Заболевания передней доли гипофиза. Эндокринология и метаболизм; пер. с англ. — М., 1985. 14. Лига А.Б., Ухина Т.В., Владимирова Е.В. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза псориаза и поиск новых лекарственных соединений для его терапии // Клин. дерматол. и венерол. — 2008. — № 6. — С. 15–19. 15. Kanda N., Watanabe S. Prolactin enhances interferon-gamma-induced production of CXC ligand 9 (CXCL9), CXCL10, and CXCL11 in human keratinocytes // Endocrinology. — 2007. — Vol. 148. — P. 2317–2325. 16. Weigl B.A. Immunoregulatory mechanisms and stress hormones in psoriasis // Intern. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 37. — P. 350–357. 17. Маринина Г.Н., Маринин В.С. Лечение псориаза. 6-е изд. — Харьков: Спектр, 2007. 18. Загртдинова Р.М., Филимонов М.А., Иванова М.А. и др. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у больных псориазом // Рос. журн. кожных и венер. болезней. — 2006. — № 2. — P. 20–24. 19. Nickoloff B.J., Micra P., Morhenn V.B. Hypophyseal hormones in psoriasis // Br. J. Dermatol. — 1987. — Vol. 116, № 1. — P. 15–20. 20. Пинсон И.Я., Довжанский С.И., Берщанская М.В. и др. К вопросу о патогенезе псориаза // Рос. журн. кожных и венер. болезней. — 2006. — № 2. — P. 24–27. 21. Кашутин С.Л., Дегтяр Ю.С., Перловская И.Б. Содержание гормонов в системе гипофиз-щитовидная железа и морфометрическая характеристика щитовидной железы при псориазе // Тез. научных работ II Всерос. конгресса дерматовенерол. — 2007. — P. 62–63.

25. Копытова Т.В., Абалихина Е.П., Щелчкова Н.А. Значение определения липидов в биологических субстратах для оценки обменных процессов при псориазе // Клин. лаборат. диагностика. — 2007. — № 1. — C. 20–23. 26. Дов жа нс к ий С.И., Ут ц С.Р. Псориа з и л и псориатическая болезнь. В 2-х ч. — Саратов: Издво Саратовского ун-та, 1992. 27. Misery L. Neuro-immuno-cutaneous system (NICS) // Pathologie Biologie (Paris). — 1996. — Vol. 44, №  10.  — P. 867–874. 28. Клименко Н.А., Татузян Е.Г. Оценка гормонального статуса при распространенном псориазе и обоснование информативных показателей тяжести течения и эффективности лечения лимфопролиферативных процессов // Теоретична i експерiментальна медiцина.  — 2010. — № 2. — С. 23–27. 29. Damasiewicz-Bodzek A., Kos-Kudla B. Hormonal factors in aetiopathogenesis of psoriasis // Pol. Merkur. Lekarski . — 2007. — Vol. 22, № 127. — P. 75–78. 30. Б о р и с е н к о Т. К . С о в р е м е н н ы е а с п е к т ы этиопатогенеза псориатической болезни // Вестн. дерматол. и венерол. 1995; 3. — С. 15–19. 31. Priestley G.C., Gawkrodger J.D., Seth J. et al. Growth hormone levels in psoriasis // Dermatol. Res. — 1984.  — Vol. 276, № 3. — P. 147–150. 32. Виноградов В.В. Гормоны адаптация и системы реакции организма. — Минск: Наука и техника, 1989. 33. Ку черенко Н.Е., Германюк Я. Л., Васи льев А.Н. Молекулярные механизмы гормональной регуляции обмена веществ. — Киев: Вища школа, 1986.

22. Arican O., Bilgic K., Koc K. The effect of thyroid hormones in psoriasis vulgaris // Indian J. Dermatol., Venereol. and Leprology. — 2004. — Vol. 70. — P. 353–356.

34. Кауд Д. Влияние гормонов репродуктивной сферы на функциональную активность мононуклеарных лейкоцитов у больных псориазом // Таврич. медикобиологич. вестн. — 2009. — Т. 12, № 1. — С. 36–39.

23. Kuchel J., Barakate M, Delbridge L. et al. Short-term resolution of psoriasis after total thyroidectomy for euthyroid multinodular goiter // Australasian J. Dermatol. — 2002. — Vol. 43, № 3. — P. 214–217.

35. Holzmann H. Psoriasis and haemodialysis: changes in plasma hormone concentration as a possible therapeutic mechanism (author's transl.) // Dtsch. Med. Wochenschr. — 1981.  — Vol. 106, № 39. — P. 1245–1247.

24. Elias A.N., Barr R.J. Resolution of psoriasis after removal of a thyroid cancer // Intern. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 37, № 7. — P. 560.

36. Фалько Е.В., Хышиктуев Б.С. Биохимические аспекты псориатической болезни // Казанский мед. журн. — 2009. — Т. 90, № 6. — С. 876–881.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Боль при келоидных рубцах кожи и возможности ее коррекции Мухамадиева К.М.1, Немчанинова О.Б.2 Pain at keloid scars and possibility of its  correction Muhamadieva K.M., Nemchaninova O.B.

Научно-учебный центр восстановительной хирургии Минздравa Республики Таджикистан, Душанбе 1

Новосибирский государственный медицинский университет

Мухамадиева Кибриехон Мансуровна, Республики Таджикистан; Душанбе, ул.  Санои,  33; +992 (37) 224-34-97 E-mail: mahmad_jon@mail.ru

Боль является постоянным сопутствующим симптомом келоидных рубцов кожи и не менее важным, чем сам косметический дефект. По данным одних авторов, боль встречается в 88%, в то время как в других исследованиях данное состояние отмечалось в 19,5% случаев Целью исследования явилось изучение особенностей болевого синдрома при келоидных рубцах и возможные пути его коррекции. Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 179 пациентов в возрасте от 18 до 28 лет с келоидными рубцами спонтанные (50 пациентов); посттравматические (74), послеоперационные (55). Давность рубцов составляла до трех лет. Для оценки боли использованы опросник McGill (McGill Pain Questionnaire) и визуальная аналоговая шкала (Visual Analogue Scale-VAS). С целью купирования боли и улучшения качества лечения келоидных рубцов кожи в схему традиционной терапии был включен препарат габапентин. Результаты исследования. Включение габапентина в комплексное лечение пациентов

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

с келоидными рубцами позволило повысить эффективность лечения келоидных рубцов. При этом на фоне уменьшения болей у 80 (94,1%) пациентов, получавших габапентин, против 33 (35,1%), получавших только традиционную терапию, наблюдалось уменьшение размеров рубца у 78 (91,8%) пациентов против 61 (64,9%) соответственно. То есть эффективность лечения увеличилась в 1,4 раза по параметру уменьшения размеров рубца и в  2,6 раза по параметру уменьшения боли. Заключение. В схему лечения келоидных рубцов необходимо включать препараты, купирующие боль, которые способствуют полноценному поэтапному лечению келоидных рубцов и улучшает результаты лечения. Ключевые слова: келоидные рубцы; спонтанные; посттравматические; послеоперационные; боль

SUMMARY The pain is a constant accompanying symptom of keloid scars and not less important, than cosmetic defect. According to one authors the pain meets in 88% while in other researches the given condition became perceptible in 19.5% of cases Research objective was studying of features of a painful syndrome at keloid scars and possible ways of its correction. Material and research methods. Under observation there were 179 patients at the age from 18 till 28 years with keloid scars spontaneous (50 patients); posttraumatic (74), postoperative (55). The prescription of cicatrixes made till 3th years. For pain estimation it is used questionnaire McGill (McGill Pain Questionnaire) and a visual analog scale (Visual Analogue Scale-VAS). For the purpose of cupping of a pain and improvement of quality of treatment of keloid cicatrixes of a skin the preparation has been included in the scheme of traditional therapy Gabapentine.

В помощь практическому врачу

Results of research. The inclusion of Gabapentine in complex treatment of patients with keloid scars has allowed raising efficiency of treatment of keloid scars. Thus against reduction of pain at 80 (94.1%) the patients, receiving Gabapentine against 33 (35.1 %), receiving only traditional therapy, were observed reduction of the sizes of cicatrix at 78 (91.8%) against 61 (64.9 %) patients accordingly. That is efficiency of treatment was enlarged in 1.4 times on parameter of reduction of the sizes of cicatrix and in 2.6 times on parameter of reduction of a pain. Conclusion. It is necessary to include preparations to the scheme of treatment of keloid scars stopping a pain which promote highgrade stage-by-stage treatment of keloid scars and improves results of treatment. Keywords: keloid scars; spontaneous; posttraumatic; postoperative; pain

Введение Особенностью течения келоидных рубцов является болевой синдром, который сопутствует ему независимо от локализации [1; 2]. В литературе имеются разноречивые данные о боли как симптоме, сопутствующем келоидным рубцам. По данным одних авторов, боль встречается в 88% случаев [3], в то время как другие исследователи данное состояние отмечали в 19,5% случаев [4]. Отсутствие единых статистических данных объясняется тем, что пациенты с келоидными рубцами обращаются к разным специалистам (хирургам, косметологам, дерматологам) и в качестве основной жалобы отмечают косметический дефект, часто не акцентируя внимание на болевых ощущениях. Известно, что чувствительность в области келоида при различных внешних воздействиях

вариабельна. Так, при пальпации келоида надавливанием отмечается болезненность, в то время как при уколе иглой, напротив, выявляется снижение чувствительности. В.В. Шафранов (2006) отмечает зависимость болей у больных келоидными рубцами от атмосферных колебаний, что, по его мнению, связано с коллоидным состоянием рубцовой ткани [3]. В то же время тактильная и температурная чувствительность келоидов снижена, что является фактором, предрасполагающим к их травматизации. По мнению Ю.Ф. Каменева (2003), посттравматическая деформация тканей играет роль так называемого триггерного механизма, который представляет собой обособленную гиперраздражимую периферическую структуру, деятельность которой осуществляется в автономном режиме без видимого участия внешних и внутренних патогенных факторов [5]. Однако механизмы развития и возможности коррекции боли при келоидных рубцах изучены недостаточно. В последнее время при лечении невропатической боли применяются препараты, действующим веществом которых является габапентин. Болеутоляющий эффект габапентина доказан при лечении нейропатической боли, вызванной поражением различных отделов нервной системы, ответственных за проведение импульсов и формирование болевого ощущения [6]. Препарат показал умеренный, но статистически достоверный болеутоляющий эффект у больных с постгерпетической невралгией [7]. В неконтролируемых открытых исследованиях показана способность габапентина редуцировать спонтанную боль, а также термическую и механическую аллодинию независимо от этиологии болевого синдрома. Особенно эффективно габапентин купирует пароксизмальную боль режущего и жгучего характера [8–10]. Учитывая морфологическое строение келоидных рубцов (широкие рыхлые пучки и узлы коллагена, располагающиеся вблизи капилляров и сдавливающие нервные окончания), сопутствующий болевой синдром и нарушения чувствительности в зоне рубца, изучение эффективности габапентина при болевом синдроме, сопутствующем келоидным рубцам, представляется актуальным. Целью исследования явилось изучение особенностей болевого синдрома при келоидных рубцах и разработка возможных путей его коррекции с применением габапентина. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Материал и методы исследования

4 2011

информированное согласие на проведение данного исследования.

Под наблюдением находилось 179 пациентов в возрасте от 18 до 28 лет с келоидными рубцами, отличающимися по этиологическому признаку: спонтанные рубцы — возникшие без видимой причины (50 пациентов); посттравматические — образовавшиеся на месте травмы, ожогов (74), послеоперационные — сформировавшиеся после хирургических вмешательств, медицинских и косметических манипуляций (55). Давность рубцов составляла до трех лет. Соотношение мужчин и женщин — 1:2. Для оценки боли нами были использованы упрощенная форма опросника McGill по изучению боли (McGill Pain Questionnaire) и визуальная аналоговая шкала (Visual Analogue Scale-VAS). В опроснике McGill используются слова (прилагательные), характеризующие три основных компонента субъективного восприятия боли. Это сенсорный компонент боли (ее модальность), аффективный (восприятие боли) и оценочный компонент (интенсивность боли). Анкета состоит из 20 подклассов. Оценка выраженности проявлений боли проводится с помощью стандартизированной шкалы в условном диапазоне значений показателей от 0 до 5. В конце исследования определяются три показателя: индекс интенсивности боли; число слов, выбранных пациентом для характеристики своего состояния и общую интенсивность болевых явлений по шкале боли. Визуальная аналоговая шкала (VAS) изображается в виде отрезка прямой линии длиной 10 см. Начальная точка шкалы указывает на отсутствие боли, конечная точка обозначает непереносимую боль. Точка напротив цифры 1 соответствует едва заметной боли, напротив 4 — слабой боли, 6 — умеренной боли, 7 — беспокоящей, 8 — сильной, 9  —  очень сильной, 10 — непереносимой.

Результаты исследования обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента.

С целью улучшения качества лечения келоидных рубцов кожи 85 пациентам в схему традиционной терапии был включен препарат габапентин, который назначался по 300 мг 3 раза в день. Продолжительность терапии составляла 14 дней. Результаты терапии оценивались на 7-й (визит 2), 14-й (визит 3) дни от начала лечения и сравнивались с исходными параметрами (визит 1).

Результаты исследования показали, что в 42,4% случаев пациенты оценивали свои болевые ощущения как сильные, что в 1,5 раза превышает количество больных со слабой болью и в 1,4 раза — с умеренной. При этом доля больных с сильной болью преобладала и при спонтанных, и при посттравматических, и при послеоперационных келоидах (42,0, 47,3 и 36,4% соответственно).

Данное исследование проводилось по разрешению и под контролем этического комитета Таджикского научно-учебного центра восстановительной хирургии Министерства здравоохранения Республики Таджикистан. Все пациенты подписывали

Зависимость тяжести боли от вида и площади келоидных рубцов представлена в табл. 2.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Результаты исследования и их  обсуждение Спонтанные келоиды локализовались на передней поверхности грудной клетки и плечевого пояса и сопровождались болезненностью только в зоне самого рубца. Послеоперационные келоиды локализовались по ходу послеоперационного шва после эстетических операций (лифтинг, маммопластика, абдоминопластика) и характеризовались болью и нарушениями чувствительности в рубце и зоне окружающей его. Однако рецидивирующие келоиды, сформировавшиеся после хирургической коррекции эстетически неприемлемых рубцов, характеризовались более выраженным болевым синдромом, чем предыдущие келоиды. Чаще всего болевой синдром наблюдался при келоидных рубцах кожи конечностей, образовавшихся в результате ожогов, порезов, переломов. Болевой синдром при этом характеризовался хронической болью с сопутствующими парестезиями. Тяжесть боли оценивалась исходя из максимального индекса McGill, который составлял 27 баллов, из них 18 баллов — сенсорные параметры боли и 9 баллов — эмоциональные. Сенсорная характеристика боли включала три степени: слабая (6–10 баллов), умеренная (10–14 баллов), сильная (15–18 баллов). Количество баллов свыше 8 указывало на сильный эмоциональный характер боли. Оценка интенсивности боли представлена в табл. 1.

Боль отмечалась при всех видах келоидных рубцов, и ее интенсивность находилась в прямой

В помощь практическому врачу

Спонтанные келоидные рубцы

Посттравматические келоидные рубцы

Послеоперационные келоидные рубцы

Всего

Слабая

15(30,0%)

19 (25,7%)

15 (27,2%)

49 (27,4%)

Умеренная

14(28,0%)

20 (27,0%)

20 (36,4%)

54 (30,2%)

Сильная

21(42,0%)

35(47,3%)

20 (36,4%)

76 (42,4%)

Степень

Вид рубца (n)

Таблица  1. Оценка боли при келоидных рубцах по опроснику McGill

Таблица 2.

Характер боли

Площадь (кв.см)

McGill (баллы)

VAS (см)

Спонтанные (50)

1-6

6-10 баллов

4,5±1,3

Посттравматические (74)

12-20

15-18 баллов

9,7±1,5

Послеоперационные (55)

6-12

10-14 баллов

7,2±1,3

Вид рубца (кол-во больных получавших традиционную терапию)

Уменьшение размеров рубца (к-во больных)

Уменьшение боли (к-во больных)

Спонтанные (n=21)

17 (82,0%)

7 (33,3%)*

Посттравматические (n=55)

28 (50,9%)

14 (25,5%)*

Послеоперационные (n=18)

16 (88,9%)

12 (66,7%)*

Итого (n=94)

61 (64,9%)

33 (35,1%)

Зависимость тяжести боли от площади келоидных рубцов

Таблица 3. Динамика размеров рубца и интенсивности боли после проведенной ранее терапии

Примечание: *достоверность различий в каждой группе Р<0,05

зависимости от их площади. При площади свыше 12 кв. см боль в 2,5 раза интенсивнее по сравнению с болью при рубцах площадью до 6кв. см и в 1,5 раза сильнее, чем при рубцах площадью до 12 кв. см. Наибольший индекс тяжести боли составили лица с посттравматическими келоидными рубцами (McGill 15–18 баллов; VAS 9,7±1,5). Интенсивность боли при келоидных послеоперационных рубцах была менее выражена (McGill 10–14 баллов; VAS 7,2±1,3), чем при посттравматических рубцах. Возможно, это связано с линейной формой послеоперационных рубцов и наиболее адекватным их заживлением, чем при посттравматических (послеожоговых) рубцах. Для спонтанных келоидных рубцов боль также являлась постоянным

сопутствующим симптомом, однако интенсивность ее была слабой (McGill 6–10 баллов; VAS 4,5±1,3). Из 174 пациентов, находившихся под наблюдением, 94 получали ранее различную традиционную терапию (электрофорез с йодированным калием, инъекции с лидазой, инъекции кортикостероидов). Данные о влиянии лечения на клиническую картину и интенсивность болевого синдрома представлены в табл. 3. Как видно из табл. 3, в 64,9% случаев предшествующая терапия больных привела к уменьшению размеров келоидных рубцов. Особенно выраженный эффект отмечался при коррекции послеоперационных (в 88,9% случаев) и спонтанных (в 82,0%) рубцов. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Вид рубца Таблица 4. Динамика показателей McGill и VAS во время приема Габапентина

Спонтанный (n=19)

Посттравматические (n=51)

Послеоперационные(n=15)

Параметр боли

Визит1

Визит2

Визит3

VAS(см)

4,5±1,3

1,3±1,2

0,1±0,2

McGill (баллы)

6-10

5–7

VAS(см)

9,7±1,5

4,7±1,3

1,0±1,2

McGill (баллы)

15-18

8-15

5-8

VAS(см)

7,2±1,3

3,2±1,3

0,2±0,2

McGill (баллы)

10-14

5-7

Примечание: достоверность различий между визитами Р<0,05

Таблица 5. Уменьшение боли и размеров келоидных рубцов на фоне препарата Габапентин

Вид рубца (n)

Количество больных с признаками уменьшения рубца (n,%)

Количество больных с признаками уменьшения боли (n,%)

Спонтанные (n=19)

17 (89,5%)

18(94,7%)*

Посттравматические (n=51)

48 (94,1%)

48 (94,1%)*

Послеоперационные (n=15)

13(86,7%)

14 (93,3%)*

Итого (n=85)

78 (91,8%)

80 (94,1%)

Примечание: достоверность различий между визитами Р<0,05

Аналогичная тенденция отмечалась и в оценке уменьшения болевых ощущений. Однако если среди пациентов с послеоперационными рубцами боли уменьшились в 75% случаев от общего числа больных с положительной клинической динамикой, то среди лиц с посттравматическими келоидами — в 50%, а при спонтанных рубцах — всего в 41,2% случаев, р<0,05. Следовательно, можно говорить о том, что традиционные методы терапии келоидов способствуют уменьшению размеров келоидных рубцов (в наших наблюдениях в 50,9–88,9% случаев), но при этом оказываются малоэффективными для уменьшения интенсивности болевых ощущений, особенно при спонтанных и посттравматических рубцах. Динамика показателей McGill и VAS на фоне приема габапентина представлена в табл. 4. Из табл. 4 следует, что достоверное снижение боли и частоты болевых пароксизмов в результате применения габапентина было достигнуто уже к 7-му дню лечения. На 14-й день терапии отмечено более значительное снижение интенсивности болевых ощущений по McGill и VAS (р<0,05). На 2-й неделе лечения постоянные боли трансформировались в периодические и стали значительно меньше

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

беспокоить больных. К 3-му визиту боль у больных со спонтанными и послеоперационными рубцах полностью прошла, однако у больных с посттравматическими рубцами она хотя и снизилась по интенсивности, но полностью не исчезла. Этим пациентам лечение продолжалось в течение последующих 2 недель. Из побочных эффектов у пациентов наблюдались головокружение (2 случая), головная боль (2 случая) и сухость во рту (2 случая), которые не были причиной прекращения лечения. Данные о влиянии лечения с применением габапентина на клиническую картину и интенсивность болевого синдрома представлены в табл. 5. Сравнение двух групп больных (табл. 3 и 5) показывает, что включение габапентина в комплексное лечение пациентов с келоидными рубцами позволило повысить эффективность лечения. При этом на фоне уменьшения болей у 80 (94,1%) пациентов, получавших габапентин, против 33 (35,1%) пациентов, получавших только традиционную терапию, наблюдалось уменьшение размеров рубца у  78 (91,8%) пациентов против 61 (64,9%) соответственно (р<0,05). То есть эффективность лечения увеличилась в 1,4 раза по параметру уменьшения размеров рубца и в  2,6  раза по параметру уменьшения боли.

В помощь практическому врачу

Заключение Включение в схемы лечения келоидных рубцов препарата габапентин улучшает результаты терапии и наряду с уменьшением размеров келоида

уменьшает болевой синдром. Устранение столь важного фактора в течении келоида способствует более полноценному проведению лечебных мероприятий и выполнению всех необходимых этапов противорубцовой терапии и реабилитации.

Литература 1. Болховитинова Л.А., Павлова М.Н. Келоидные рубцы. — М.: Медицина, 1977.

6. Баринов А.Н. Лечение невропатических болевых синдромов // Здоровье Украины. — 2007. — Т. 11, № 1. — С. 35–36.

2. Lindsey W.H., Davis P.T. Facial keloids. A 15-year experience. Arch. Otolaryngol // Head Neck Surg. — 1997. — Vol. 123, № 4. — P. 397–400.

7. Данилов А.Б. Габапентин в лечении нейропатической боли // Клин. фармакол. тер. — 2004. — Т. 13, № 4. — С. 57–60.

3. Шафранов В.В., Короткий Н.Г., Борхунова Е.Н., Таганов  А.В. Келоидные рубцы у детей. — М.: 2006. — 112 с.

8. Backonja M., Glanzman R.L. Gabapentin dozing for neuropathic pain: evidence from randomizide, placebo-controlled clinical trials // Clin. Ther. — 2003. — Vol. 25, № 1. — P. 81–104.

4. Shaffer J., Taylor S., Cook-Bolden F. Keloidal scars: a review with a critical look at therapeutic options // J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — Vol. 46. — P. 863–897.

9. Chong M.S., Baiwa Z.H. Diagnosis and treatment of neuropathic pain // J. Pain Symptom. Management. — 2003. — Vol. 25, № 5. — P. 4–11.

5. Каменев Ю.Ф. Природа хронической боли (критерии разграничения, классификация, механизмы возникновения, диагностика). — М.: Триада Х, 2003.

10. Rose M.A., Kam O.C.A. Gabapentin: pharmacology and its use in pain management // Anaesthesia. — 2002. — Vol. 57. — P. 451–462.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

Фолликулярный декальвирующий красный лишай (обзор литературы и собственные наблюдения) Часть II. Собственные наблюдения Follicular dekalviruyuschy red lichen (review of literature and clinical observations) (Part II) Moshkalova I.A., Mikheev G.N., Sokolovskii E.V.

Мошкалова И.А, Михеев Г.Н, Соколовский Е.В. Санкт-Петербургский ГМУ им. акад. И.П.  Павлова

Мошкалова Ирина Александровна 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8

выпадение волос и появление очагов облысения на волосистой части головы (табл. 2). 2 пациентки с высыпаниями на слизистой оболочке рта обратились к стоматологу; поражение кожи головы у них было выявлено дерматологом при целенаправленном осмотре. Причины обращения к врачу представлены в табл. 2. После появления указанных жалоб лишь 18 пациентов сразу обратились к врачу, остальные посетили специалиста в более поздние сроки (от года до 5 и более лет). По данным анамнеза, длительность заболевания составляла от нескольких месяцев до 15 лет. У 18 пациентов, обратившихся в амбулаторное отделение клиники, при первом же посещении был заподозрен, а затем подтвержден гистологически ФДКЛ. При наличии проявлений красного плоского лишая на других участках тела производилась биопсия и этих высыпаний. У 22 больных время от первого посещения дерматолога до постановки правильного диагноза вариировало от 1 года до 15 лет (чаще — от 3 до 5 лет). Нередко в процессе наблюдения ошибочный диагноз заменяли другим, также неверным. Так, у пациентки Г. в течение 13 лет диагноз и методы лечения менялись трижды. Перечень подобных случаев приведен в табл. 3.

Тел.: (812) 234-92 31 E-mail: moshkalova@gmail.com

течение 12 лет мы диагностировали фолликулярный декальвирующий красный лишай (ФДКЛ) у 40 пациентов (7 мужчин и 33 женщины). 35 из них  —  жители Санкт-Петербурга и Ленинградской области, 3 — иногородние и 2 — жители стран СНГ. 33 пациента были обследованы амбулаторно и 7 — в стационаре. Первые проявления заболевания были замечены пациентами в возрасте от 13 до 70 лет, чаще в период от 41 до 50 лет (табл. 1). 38 пациентов обратились к дерматологу или трихологу; наиболее частыми жалобами были Таблица 1 Возраст пациентов при начале заболевания

4 2011

При общем обследовании у 7 пациентов не было выявлено сопутствующих заболеваний, у 14 — выявлено по одному сопутствующему заболеванию, у  19  — по два и более (табл. 4); по возрасту обе группы были сопоставимы. Чаще всего встречалась патология щитовидной железы: аутоиммунный тиреоидит и диффузный нетоксический зоб (совокупно в 47% случаев), несколько реже — очаги хронической инфекции (27%) и заболевания желудочно-кишечного тракта (27%). Среди прочих — атопические заболевания (атопический дерматит, бронхиальная астма), патология женской половой сферы, сахарный диабет II типа, патология сердечно-сосудистой системы и др. При этом прямой связи между клиническими особенностями дерматоза и наличием или отсутствием сопутствующих заболеваний не выявлено, однако нельзя не учитывать

Возраст, лет

До 20

21–30

31–40

41–50

51–60

61–70

Количество больных

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

Жалобы (часто сочетались)

Количество больных

Выпадение волос

Таблица 2

Появление очагов облысения

Появление перхоти или корочек

Причины обращения к врачу

Зудящие высыпания на гладкой коже

Зуд кожи головы

Чувство стянутости кожи головы

Поредение бровей

Высыпания на слизистой оболочке рта

Поредение ресниц

Диагноз

Кол-во больных

Таблица 3

Методы лечения

Ошибочные диагнозы и методы лечения

Раздражающие средства Топические стероиды средней активности Антигистаминные и десенсибилизирующие препараты Физиотерапия

Очаговая алопеция

Андрогенетическая алопеция

Мезотерапия (сосудорасширяющие препараты, витамины)

Себорейный дерматит

Топический стероид высокой активности с противосеборейным препаратом (лосьон, крем)

Псориаз: волосистой части головы

Шампунь с 2%-ным кетоконазолом

голеней

Топический стероид средней активности

Болезнь Девержи

Лечения не получала

Артифициальный дерматит

Топический стероид высокой активности с 2% салициловой кислотой (лосьон)

Контагиозный моллюск

Механическое удаление

Диссеминированная красная волчанка

Хлорохин и никотиновая кислота (перорально)

Системная красная волчанка

Преднизолон в средних дозах (перорально) Гидроксихлорохин (перорально)

Климактерическое выпадение волос

Лечения не получала

О диагнозе не осведомлен(а)

Физиотерапия

Щитовидной железы

Очаги хронич. инфекции

Желудочнокишечного тракта

Гепатит В или С

Проч.

Одно заболевание

Два и более заболеваний

Всего

Сопутств. заболевания

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

Таблица 4 Сопутствующие заболевания у больных ФДКЛ

4 2011

В помощь практическому врачу

их отрицательного влияния на организм в целом; поэтому проводилась их терапия. У 19 пациентов поражение волосистой части головы проявлялось мелкими округлыми очажками поредения волос с плотно сидящими перифолликулярными чешуйками и малозаметной эритемой; у

15 — сочетанием крупных очагов с мелкими и у 6 — крупными очагами рубцовой алопеции (у 1 — субтотальное поражение) с пучками сохранившихся волос и активной периферической зоной. Площадь очагов прогрессирующей рубцовой алопеции (ПРA) зависела от давности заболевания и темпа его прогрессрования (рис. 1–6).

Рис. 1

Рис. 2

Множественные мелкие очажки рубцовой алопеции. Пациентка В., 48 лет. Больна два года. В теменной области  — небольшие (3–7 мм в диаметре) круглые очажки атрофии кожи; по периферии — незначительная эритема и плотно сидящие перифолликулярные чешуйки, что в сочетании с жалобами на зуд симулирует себорейный дерматит

Сочетание крупных очагов рубцовой алопеции с мелкими. Пациентка Х., 46 лет. Больна 15 лет. В теменной области  — крупный очаг рубцовой алопеции с бледной, блестящей, натянутой кожей и сглаженным фолликулярным рисунком. По краям очага имеются небольшие очажки поредения волос неправильных очертаний

4 2011

Рис. 3

Рис. 4

Субтотальная рубцовая алопеция. Пациентка В., 66 лет. Больна 6 лет. Быстрая прогрессия дерматоза от множественных мелких очажков до субтотальной рубцовой алопеции с преимущественным поражением лобно-теменной и височных областей

Субтотальная рубцовая алопеция. Та же пациентка, вид сзади

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

5 Рис. 5

Рис. 6

Фолликулярные папулы в лобной области. Пациентка Ч., 36 лет. Больна два года. Характерные фолликулярные папулы в пограничной зоне роста волос в лобной области. Выражено поредение волос по передней линии роста за счет участков атрофии

Фолликулярные папулы в лобной области. Та же пациентка. Перифолликулярные «воротнички» в пограничной зоне роста волос в лобной области и очажки рубцовой алопеции

Формы заболевания

Количество пациентов

Сочетание фолликулярной и типичной форм красного плоского лишая

Сочетание нескольких атипичных (фолликулярной, атрофической, пигментной, кольцевидной, веррукозной) и типичной форм красного плоского лишая

Распространенный фолликулярный красный плоский лишай

Сочетание двух атипичных форм красного плоского лишая (фолликулярной и веррукозной; фолликулярной и эрозивно-язвенной на слизистой оболочке)

Таблица 5 Формы красного плоского лишая, выявленные у больных ФДКЛ

Поражение волосистой части головы было изолированным у 25 пациентов (63%), у одной из них отмечено поредение ресниц. У 15 пациентов (37 %) имелись проявления разных форм красного плоского лишая на других участках кожи или слизистой оболочке рта (табл. 5).

7 Рис. 7 Поредение бровей у пациентки с субтотальной алопецией. Та же пациентка; нерубцовое поредение левой брови, больше выраженное в медиальной части

Итак, у 9 из 40 пациентов на гладкой коже имелись проявления типичного красного плоского лишая в сочетании с фолликулярной формой дерматоза или с несколькими атипичными формами заболевания. Алопеция в подмышечных впадинах и на лобке отмечена у 6 человек. У 2 пациентов выявлено поредение бровей (рис. 7), у двух — бровей и ресниц. Только у одного мужчины поражение волосистой части головы возникло через 5 месяцев после появления распространенных высыпаний на гладкой коже и слизистой оболочке рта. Наиболее трудным оказался анализ эффективности терапии. Разнообразие методов лечения Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

78 Таблица 6

В помощь практическому врачу

Группы наблюдения

Методы лечения

Количество больных

Методы лечения 1

Монотерапия гидроксихлорохином

Монотерапия стероидным гормоном 2

Преднизолоном (перорально)

Суспензией триамсинолона ацетонида (внутриочаговое введение)

Сочетание гидроксихлорохина с глюкокортикостероидами

Сочетание гидроксихлорохина и преднизолона (перорально)

Сочетание гидроксихлорохина и суспензии триамсинолона ацетонида (внутриочаговое введение)

Сочетание гидроксихлорохина и топического глюкокортикостероида

Информированный отказ 4

от общей терапии

от какой-либо терапии

привело к уменьшению количества пациентов в группах наблюдения (табл. 6). В каждом случае объем терапии базировался на оценке возраста пациента, сопутствующих заболеваний, клинической картины заболевания (распространенность, активность процесса, выраженность субъективных ощущений), мотивации пациента. За истекшие 12 лет из 40 пациентов выбыли из наблюдения 22. У половины из них информацию о течении заболевания удалось получить лишь по телефону и 2 пациентки согласились прийти на контрольный осмотр. Среди причин прекращения лечения были названы: утрата надежды на полное излечение, возникновение более важных жизненных проблем, высокая стоимость медикаментов, дальность проживания, использование парика. Большой помехой при оценке результатов терапии оказались также нередкие случаи недисциплинированности пациентов, выражавшейся в несвоевременной явке на осмотр и изменении курсовой дозы препаратов. Среди 18 пациентов, получавших монотерапию гидроксихлорохином, у 10 имелось изолированное поражение скальпа, у 8 — распространенная форма заболевания. 17 пациентов переносили препарат удовлетворительно, у 1 — гидроксихлорохин был заменен ацитретином в связи с обострением эрозивного дуоденита. Высыпания на коже начинали разрешаться через 1–4 недели. Прекращение

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

прогрессирования процесса на скальпе у 7 пациентов отмечено через 1–6 месяцев после начала терапии, причем у 3 из них — с частичным восстановлением роста волос в краевой зоне очагов. Длительность ремиссии не превышала 4–6 месяцев; возникновение рецидивов требовало повторных курсов терапии. У 4 пациентов, самостоятельно прекративших лечение, продолжается медленное увеличение площади очагов атрофического облысения; одна из них пользуется париком; 6 — находятся в начале наблюдения. Монотерапия преднизолоном (5 мг в сутки) была назначена 2 больным с распространенным красным плоским лишаем и хронической патологией печени (гепатиты В и С). Высыпания на коже начали разрешаться через 2 и 3 недели соответственно; обе пациентки прекратили лечение и выбыли из наблюдения. Известно, что у одной из них продолжается медленное увеличение площади очагов атрофии на волосистой части головы при отсутствии рецидивов на гладкой коже. Монотерапия кристаллической суспензией триамсинолона ацетонида была назначена 5 пациентам, у которых ПРА сопровождалась выраженным зудом.  2 пациентки репродуктивного возраста получили по 1 процедуре внутриочагового введения  20  мг препарата, прекращение прогрессирования отмечено через 2 и 6 недель; обе выбыли из наблюдения. 3-я пациентка получила 2 процедуры внутриочагового введения 40 мг препарата (1 раз

В помощь практическому врачу

в  1,5 месяца) с остановкой процесса через 6 недель и продолжительностью ремиссии 5 месяцев; по поводу рецидива проведен аналогичный курс терапии, и к настоящему времени длительность ремиссии составляет 6 месяцев. 4 пациент явился на осмотр только через 7 месяцев после однократного внутриочагового введения 40 мг суспензии триамсинолона ацетонида; в связи с продолжающимся прогрессированием болезни начато лечение гидроксихлорохином. Пятой пациентке трижды проведено обкалывание зудящих веррукозных очагов на голенях (40 мг препарата 1 раз в месяц); состояние кожи головы остается без динамики. Комбинированное лечение гидроксихлорохином и преднизолоном было назначено 1 пациентке с распространенной формой заболевания и 1 — с изолированным поражением волосистой части головы. У первой прекращение прогрессии с частичным восстановлением роста волос отмечено через 4 месяца после начала терапии; в дальнейшем было 2 рецидива после 6-месячных ремиссий, и пациентка отказалась продолжать лечение. У второй пациентки, самостоятельно изменившей и сроки лечения, и курсовые дозы препаратов, прогрессия прекратилась лишь через год; после 4-месячной ремиссии возник рецидив, в настоящее время проводится очередной курс лечения. Комбинированное лечение гидроксихлорохином и суспензией триамсинолона ацетонида (внутриочаговое введение) получали 7 пациенток с изолированным поражением волосистой части головы. Прекращение прогрессии у 6 из них отмечено через  2 недели — 4 месяца после начала терапии, причем у трех рост волос частично восстановился. У всех пациенток через 4–6 месяцев возникли рецидивы заболевания (у 3 — с увеличением площади рубца). Седьмая пациентка проходит первый курс терапии. У 4 пациенток лечение гидроксихлорохином было дополнено применением топического стероида средней активности. Прекращение прогрессии достигнуто через 1–7 месяцев, у 2 из них — с частичным восстановлением роста волос в краевой зоне. Одна пациентка выбыла из наблюдения. У 2 возникли рецидивы заболевания, по поводу которых они получают повторные курсы терапии. Одной пациентке, отказавшейся от общего лечения, был назначен топический стероид средней ак-

тивности. Известно, что она прекратила терапию и смирилась с увеличением площади очагов атрофии. И наконец, одна 70-летняя женщина с изолированным поражением кожи головы предпочла отказаться от лечения после беседы о заболевании и методах терапии. Анализ 40 случаев заболевания ФДКЛ показывает, что эта редкая форма красного плоского лишая у подавляющего большинства больных начинается с волосистой части головы и в 63% случаев этим и ограничивается, приводя к рубцовому облысению разной степени выраженности. В 37% случаев поражение волосистой части головы сочетается с немногочисленными (реже — распространенными) проявлениями дерматоза в других локализациях, что существенно облегчает диагностику ФДКЛ. Женщины болеют в 5 раз чаще мужчин. Возраст начала заболевания колеблется от 13 до 70 лет с пиком заболеваемости в 41–50 лет. Заболевание, как правило, дебютирует в лобно-теменной области, симулируя андрогенетическую алопецию или сочетаясь с нею. Количество очагов поражения и их площадь могут быть разными. У половины пациентов выявляются множественные мелкие округлые очажки поредения волос; легкая гиперемия и шелушение, присутствующие в очажках, в сочетании с жалобами на зуд, нередко ошибочно расценивают как проявления себорейного дерматита. Реже поражение представлено сочетанием мелких очагов с крупными или крупными очагами атрофии (до субтотальной алопеции). В прогрессирующей стадии выявляется активная периферическая зона с едва заметной гиперемией, перифолликулярными чешуйками и разрежением волос, которые легко эпилируются в фазе анагена. Характерно, что фолликулярные узелки обнаруживают лишь по передней линии роста волос на лбу и висках. Решающую роль в верификации диагноза играет гистологическое исследование кожи в пограничной с участком атрофии зоне при наличии там активных проявлений заболевания. Наиболее частые жалобы — выпадение волос и возникновение очагов облысения — побудили сразу обратиться к врачу менее половины пациентов, остальные посетили специалиста в более поздние сроки. У 22 больных время от первого посещения дерматолога до постановки правильного диагноза вариировало от 1 года до 15 лет (чаще от Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

В помощь практическому врачу

3 до 5 лет), что свидетельствует о недостаточном знании специалистами этой редкой формы дерматоза. Среди ошибочных диагнозов чаще фигурировали «очаговая» и «андрогенетическая» алопеция, а также «себорейный дерматит». Из сопутствующих заболеваний чаще всего встречалась патология щитовидной железы (47%), реже  — очаги хронической инфекции и заболевания желудочно-кишечного тракта (по 27%). Базовым методом терапии ФДКЛ было назначение гидроксихлорохина в связи с его эффективностью и редкостью осложнений. Курсовая доза составляла 18–24 г. Проявления дерматоза на гладкой коже довольно быстро разрешались и редко рецидивировали, в то время как очаги поражения волосистой части головы медленно поддавались терапии. Лучшие результаты лечения — прекращение прогрессии с частичным отрастанием волос — были достигнуты у трети пациентов при комбинации гидроксихлорохина с глюкокортикостероидами (перорально, внутриочаговое введение и наружное применение). Однако включение в комплексную терапию ГКС даже в небольших дозах следует рассматривать как нежелательное, так как общая терапия, вне зависимости от метода, позволяет добиваться лишь ремиссии, но не излечивает заболевание. Неизбежно возникающие рецидивы требуют назначения повторных курсов терапии, что может привести к различным осложнениям. Прогрессирующее рубцовое облысение не представляет опасности для жизни больных, поэтому при выборе способа лечения врач должен тщательно соизмерить реальную пользу и возможный вред предстоящей терапии. При заметном косметическом дефекте можно рекомендавать использование различных способов камуфляжа или ношение парика.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Отсутствие длительной стабилизации заболевания негативно влияет и на отношение пациентов к терапии — 22 из 40 человек прекратили лечение и наблюдение; лишь двое из них согласились прийти на контрольный осмотр, во время которого констатировано значительное увеличение площади очагов рубцовой алопеции. Суммируя все вышеизложенное, можно констатировать, что фолликулярный декальвирующий красный лишай является самой частой причиной прогрессирующей рубцовой алопеции на волосистой части головы; поражение скальпа длительное время существует изолированно и постепенно прогрессирует. Эта форма заболевания является наиболее резистентной к терапии, длительные ремиссии и самоизлечение для нее нехарактерны. Базовым методом терапии фолликулярного декальвирующего красного лишая является курсовое лечение гидроксихлорохином (с курсовой дозой 18-24 г). При недостаточной эффективности антималярийного препарата (сохранение признаков активности через 1,5–2 месяца после начала терапии) лечение можно дополнить пероральным приемом глюкокортикостероида в малых дозах коротким курсом. В отдельных случаях при резком зуде кожи головы и подавленном психологическом состоянии пациента возможна комбинация гидроксихлорохина с внутриочаговым введением суспензии триамсинолона ацетонида (1–2 процедуры с интервалом в 1 месяц). Поскольку ни один из методов лечения не приводит к длительной стабилизации заболевания, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением дерматовенеролога для своевременного назначения повторных курсов терапии.

Случай из практики

олезнь Девержи (БД), morbus Devergie (синоним: красный волосяной отрубевидный лишай, pityriasis  rubra pilaris) — редко встречающаяся патология кожи, удельный вес которой составляет  0,03– 1,3% среди всех дерматозов. Наблюдается одинаково часто у лиц мужского и женского пола. Этиология и патогенез неизвестны [1–3]. Наследственная аутосомно-доминантная предрасположенность характерна для детского типа БД (ювенильная форма), у взрослых болезнь имеет приобретенный характер [3–4]. Одну из возможных гипотез этиологии связывают с нарушением метаболизма витамина А. На развитие дерматоза провоцирующе влияют вегетативные, гормональные нарушения, инсоляция, прививки, гепатозы [3–5]. БД может возникнуть в любом возрасте, но чаще на первом или пятом десятилетии жизни [2;  4; 5]. Заболевание проявляется фолликулярными остроконечными гиперкератотическими папулами, которые, сливаясь, образуют бляшки с желтовато-оранжевым оттенком на коже туловища и конечностей. Клиническую картину дополняют мелкопластинчатое шелушение кожи головы, эритематозно-сквамозные очаги на лице и ладонно-подошвенная кератодермия. Патогномоничны фолликулярные конические роговые папулы красновато-сероватой окраски со стержнем волоса в центре с перифолликулярной эритемой на тыльной поверхности проксимальных фаланг пальцев кистей (конусы Besnier) и островки внешне нормальной кожи на фоне поражений [1; 6; 7]. Хроническое течение БД отличается обострениями со склонностью к развитию эритродермии (у небольшой части больных) [2–4]. При острых формах часто наблюдаются эктропион и лимфоаденопатия. Отмечают возможность спонтанного как обострения, так и регрессирования патологического кожного процесса у большей части больных. Сезонность при этом не прослеживается. Течение многолетнее, но прогноз благоприятный [3; 6]. Примерно у трети больных наблюдается полное излечение в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет. Абортивная форма БД проявляется ладонно-подошвенной кератодермией и гиперкератотическими бляшками в области локтевых и коленных суставов. Эта клиническая разновидность болезни может существовать годами без прогрессирования [2; 5]. Характерна для БД ониходистрофия: утолщение, помутнение

Два клинических наблюдения болезни Девержи в раннем детском возрасте Гайнулин Ш.М., Гребенюк В.Н., Гришко Т.Н.,  Бассе Ф.Б., Смольянникова В.А. Городская клиническая больница № 14 им. В.Г. Короленко ФГУ ВПО МГМС, Москва

Гребенюк Владислав Николаевич ДКВО ГКБ №14 им. Короленко,

TWO CLINICAL CASES OF DEVERGIE’S DISEASE IN INFANCY Gaynulin Sh.M., Grebenyuk V.N., Grishko T.N., Bassey  F.B., Smolyannikova  V.A.

г. Москва, ул. Короленко, д. 3, кор. 2. Тел 964-46-68 HYPERLINK "mailto:nat_medic@rambler.ru" nat_medic@rambler.ru

и продольная исчерченность ногтевых пластинок, их желтоватое окрашивание [1; 5; 7]. При постановке диагноза решающая роль принадлежит клиническим особенностям и гистологической картине [2; 4; 8]. Круг дерматозов для дифференциальной диагностики включает псориаз, себорейный дерматит, красный плоский лишай, атопический дерматит. В биоптатах кожи гистологически обнаруживают гиперкератоз, очаговый паракератоз, закупорку фолликулов гиперкератотическими пробками и инфильтрацию дермы мононуклеарными клетками, а также фолликулярные дискератотические клетки [1; 3; 8]. В лечении важная роль принадлежит повторным курсам витаминов A и E, группы B. При остром течении, развитии эритродермии применяют ретиноиды, гормональные кортикостероиды (внутрь и наружно), а также цитостатические препараты [2; 6].

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Случай из практики

Клинический интерес представляют истории болезни двух девочек, заболевших БД в раннем детском возрасте, которые лечились в московской ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко. Наблюдение № 1. Больная Ш. (07.05.2004 г. р.). Заболевание возникло в июне 2006 года, когда появилась множественная гиперемированная мелкоузелковая и эритематозно-сквамозная бляшечная сыпь на туловище, конечностях и лице. Сопровождалась она слабым зудом. Был поставлен предположительный диагноз: парапсориаз. Проводившееся в дальнейшем амбулаторное лечение было малоэффективным. В течение года стали появляться эритематозно-сквамозные и корковые фолликулярные папулы, сливающиеся в бляшки  (рис. 1). После их разрешения оставались лейкодерма и эритематозно-кератодермические очаги, особенно на нижних конечностях. С 08.06 по 24.07.2009 года девочка лечилась в детском кожно-венерологическом отделении (ДКВО). Мелкие лихеноидные очаги с отрубевидным шелушением были четко очерченными. Располагались они на туловище и в области локтевых и коленных

суставов (рис. 2). Имелось также много дискретных диссеменированных папул. Зуд был слабый. При гистологическом исследовании были выявлены следующие изменения: в эпидермисе отмечался неравномерный акантоз, умеренный гиперкератоз с формирование роговых пробок в просвете волосяных фолликулов, очаговый паракератоз, наиболее выраженный в устьях волосяных фолликулов, незначительное очаговое утолщение зернистого слоя, вакуолизация части кератиноцитов базального слоя. В верхних отделах дермы наблюдался отек, сосуды поверхностного сосудистого сплетения были с расширенным просветом и периваскулярными, преимущественно лимфоцитарными, инфильтратами (рис. 3). Патогистологически установлен диагноз болезни Девержи (24.06.09). По заключению эндокринолога, у больной обнаружен диффузный нетоксический зоб I степени. Оториноларингологом выявлен ринофарингит. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика — уменьшение гиперемии и

Рис. 1 Болезнь Девержи у больной Ш., 7 лет; множественные фолликулярно-пупулезные и бляшечные высыпания

Рис. 2 Эта же больная; обширные фолликулярно-пупулезные и очаговые высыпания

4 2011

1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Случай из практики

шелушения. После отдыха на море отмечалось дальнейшее улучшение. БД в данном случае отличалась упорным течением, непрерывными рецидивами; высыпания локализовались преимущественно в области суставов. После ухудшения в декабре 2009 года девочка повторно лечилась в ДКВО с 15.03 по 05.04.2010 г. Выявлены сопутствующие заболевания — энтеробиоз, острый ринит, синдром гиперактивности (по заключению невролога), функциональные изменения кишечника, дисбактериоз I степени (по заключению гастроэнтеролога), в связи с чем проведена соответствующая коррекция. Лечение основного заболевания включало мезим форте, окись цинка 0,033 р/с, пирантел, 3%-ный крем с мочевиной, пиридоксин, фолиевую кислоту. Больная выписана с улучшением, но в дальнейшем отмечалось непрерывное рецидивирующее течение БД. Многокурсовое лечение, амбулаторные реабилитационные мероприятия сыграли важную роль в значительном снижении интенсивности клинических проявлений и уменьшении площади поражений. Наблюдение № 2. Больная П., в возрасте 3 лет и  6 месяцев. Заболела 1,5 месяца назад. На

83 Рис. 3

рис.  4–7 представлена клиническая картина болезни в дебютной стадии. При поступлении островоспалительный патологический процесс на коже носил распространенный характер. Зудящие высыпания из фолликулярных папул располагались на коже головы, лица, шеи, верхних и нижних конечностей, эритематозно-сквамозные очаги неправильных очертаний, экскориации, геморрагические корки располагались преимущественно на спине. Амбулаторно проводилось лечение атопического дерматита, затем псориаза (антигистаминные препараты, фолиевая кислота, флемоксин, солютаб, глицин, радевит, фуцикорт). Из-за неэффективности лечения девочка была

Биоптат из очага пораженной кожи больной Ш., 7 летНеравномерный акантоз, умеренный гиперкератоз, очаговый паракератоз, наиболее выраженный в устьях расширенных волосяных фолликулов, незначительное очаговое утолщение зернистого слоя, периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты в верхней части дермы. Окраска гематоксилин-эозином, x100

Рис. 4 распространенные поражения на  теле;

Рис. 5 обширные поражения верхних и  нижних конечностей;

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Случай из практики

Рис. 6 обширные высыпания преимущественно на коже спины из сливающихся фолликулярных папул;

Рис. 7 островки нормальной кожи в местах высыпаний

госпитализирована в ДКВО, где был установлен диагноз: болезнь Девержи, распространенная форма в стадии обострения.

взбалтываемая взвесь, 0,5%-ный салициловый крем, крем Унны, ванны с оливковым маслом через день по 15–20 минут.

Анализы крови (клинический, биохимический), мочи, кала отклонений от нормы не выявили. На фоне комплексной терапии с применением десенсибилизирующей и антигистаминной терапии, а также (наружно) 1%-ного раствора метиленовой сини, нафталановой взбалтываемой взвеси, 0,5%-ного салицилового крема, крема Унны наступило улучшение. Уменьшилась гиперемия, произошло значительное очищение кожного покрова от чешуек, зуд стал незначительным. Патологический процесс стабилизировался, свежие элементы сыпи перестали появляться; общее состояние оставалось удовлетворительным.

Клинический интерес представленных наблюдений обусловлен редкостью БД у детей, особенно раннего возраста, выраженным клиническим полиморфизмом, вызвавшим определенные диагностические трудности. Встречающиеся при БД острые, подострые и хронические формы болезни характеризуются не только распространенными, но и ограниченными высыпаниями, которые нередко имеют сходство в первую очередь с псориазом, себорейным и атопическим дерматитами.

Рекомендовано амбулаторно принимать глицерофосфат кальция, антигистаминные препараты, метионин, наружно — нафталановая

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Лечение таких состояний должно быть «щадящим», чтобы не спровоцировать развитие эритродермии, а диспансеризация — под наблюдением дерматолога.

Случай из практики

Литература 1. Наследственные заболевания кожи / Под ред. В.Н.  Мордовцева, К.Н. Суворовой. — Алматы: Казахстан, 1995.

5. Кейн К.Ш., Лио П. А., Стратигос А.Д. Детская дерматология. — М.: Бином, 2011.

2. Европейское руководство по лечению дерматологических больных / Под ред. А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти. — М.: Медпресс, 2008.

6. Фитцпатрик Д.Э., Эллинг Д.Л. Секреты дерматологии. — СПб.: Невский диалект, 1999.

3. Елькин В.Д., Митрюковский Л.С., Седова Т.Г. Избранная дерматология. 2-е изд. — Пермь, 2004. 4. Галлямова Ю.А. Избранные лекции по дерматовенерологии. Т. 1. — М., 2007.

7. Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В. Наследственные болезни и пороки развития кожи. Атлас. — М.: Наука, 2004. 8. Потоцкий И.И. Гиперкератозы. — Киев, 1977.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Клиническая задача

Клиническая задача Котрехова Л.П. Девушка 16 лет обратилась с жалобами на появление множественных розовато-желтоватых пятен на туловище. Появление пятен заметила в начале зимы. Первые высыпания появились на боковых поверхностях туловища. Более 4 месяцев они никак не беспокоили пациентку. Затем с наступлением теплой погоды появился легкий зуд, и высыпания быстро стали распространяться по кожному покрову передней грудной стенки, живота, межлопаточной области. Местами они стали сливаться между собой, образуя крупные пятна с четкими полициклическими

Рис. 1 Пятнистые высыпания у больной 16 лет.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

краями. При визуальном осмотре было установлено, что процесс носил распространенный характер и охватывал всю кожу туловища. Высыпания были представлены розовато-желтоватыми пятнами с четкими краями, отсутствием воспалительной реакции на окружающей их коже. Пятна были разных размеров, от 0,5 до 1,5 см, округлой или овальной формы, на участках их слияния высыпания были значительными по площади и по форме напоминали географическую карту (рис. 1). О каком заболевании идет речь? Какие дерматологические и лабораторные методы исследования необходимо провести для установления диагноза? Ответ вы найдете на стр. 98

Обзоры

actobacillus — это представители нормальной микрофлоры урогенитального и кишечного трактов. Видовой состав рода Lactobacillus разнообразен. В урогенитальном тракте лактобациллы идентифицируют как палочки Дёдерляйна; у здоровых женщин в 80% случаев их число достигает 5–7 lg  КОЕ/мл. Чаще всего выделяют до 5–6 видов — Lactobacillus casei, L. acidophilus, L. fermentum, L. brevis, L. cellobiosus. В исследовании А.С. Анкирской и В.В. Муравьевой [1] было выделено семь видов, из них преобладающим оказался L. acidophilus. Лактобациллы — это важный компонент вагинального микробиоценоза. Типовой вид — Lactobacillus delbrueckii [2]. Род Lactobacillus образован бактериями размером от 1,0–10 до 0,5–1,2 мкм, форма которых варьирует от вытянутых палочек до коккобацилл, образующих короткие цепочки. Большинство из них — это палочки, неподвижные, грамположительные, спор не образуют. Лактобациллы относят к факультативным анаэробам, более быстрый их рост наблюдают при повышенном содержании углекислого газа (5–10%). Они расщепляют сахара. При сбраживании глюкозы рН снижается на 1 ед. и более. Температурный оптимум роста — 30-40°С. Обычно лактобациллы не вызывают развития патологических процессов. Полагают, что распознавание лактобацилл клетками иммунной системы вполне возможно, однако сигнальный путь трансдукции супрессируется, отсутствует активация нуклеарного фактора NF-kB и его транспорт в ядро, поэтому последующий синтез провоспалительных цитокинов не происходит. Наряду с этим недостаточный рост лактобацилл в составе микробных ассоциаций может обусловить высокую степень роста патогенной микрофлоры и привести к развитию воспалительных заболеваний.

Роль Lactobacillus в микробной ассоциации при хроническом течении урогенитальных инфекций (обзор литературы) Щербакова Н.В, Аминева П.Г, Фарленкова  Е.Ю. Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, Екатеринбург Щербакова Надежда Васильевна Екатеринбург, ул. Щербакова, 8 Тел.+7-3432183417, моб.+7-9122337265 evstigneeva-np@yandex.ru

В зависимости от ферментации сахаров лактобациллы разделяют на гомо- и гетороферментативные, а также факультативно-гетероферментативные. Пробиотические штаммы Lactobacillus используют для коррекции дисбиозов желудочнокишечного тракта (ЖКТ) и вагинальной флоры (лактобактерин, ацидофилин, пропионовоацидофильное молоко).

отношению к большинству чужеродных микроорганизмов — это один из главных механизмов, обеспечивающих предотвращение развития вагинитов и вагинозов. Восстановление нормальной численности лактобацилл — одна из важных составляющих лечения вагинозов и вагинитов [4]. Установлено, что лактобациллы вагинального происхождения лучше прикрепляются к клеткам вагинального эпителия; в связи с этим препараты следует подбирать для каждой женщины индивидуально. В медицинской практике на основе штаммов Lactoibacillus широко применяют препараты, конкурирующие с патогенными и условно патогенными микроорганизмами. Учитывают такие свойства препаратов, как антагонистическая активность, способность к адгезии (в том числе к эпителиоцитам кишечника), активность кислотообразования, определенный уровень резистентности к соляной кислоте и желчи, отсутствие факторов патогенности [3].

Известно, что лактобациллы — это основной компонент микробного биоценоза влагалища. Их  выраженная антагонистическая активность по

Ю.В. Червинец и соавт. [5] тестировали Lactobacillus, выделенные из кишечника здоровых детей, на способность секретировать бактериоцины и Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

The rule of lactobacillus in microbe association of chronic urogenital infections (the review of literature). Shcherbacova  N.V, Amyneva P.G, Farlencova E.U.

4 2011

Обзоры

микроцины и подтвердили наряду с другими исследователями [27–29], что высокая антагонистическая активность штаммов, выделенных после селекции, связана с продукцией микроцинов, а оптимальный уровень адгезии позволяет считать их перспективными для конструирования поликомпонентных препаратов-пробиотиков. Среди выделенных штаммов-продуцентов наиболее значимыми были L. acidophilus, L. fermentum, L. plantarum. По мнению других исследователей [30; 31], все Lactobacillus или пробиотические штаммы эффективны для вагинального применения. Штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 представляют собой первую комбинацию пробиотиков для перорального применения, которая способствует снижению колонизации влагалища патогенными бактериями и дрожжеподобными грибами [5]. Лактобациллы в составе индигенной субпопуляции нормальной микрофлоры УГТ играют важную роль для поддержания здоровья женщины, обеспечивая колонизационную резистентность половых путей  [6; 7]. Динамическое равновесие осуществляется за счет антагонизма по отношению к транзиторной микрофлоре. Это влияние реализуется через продукцию лактата и других органических кислот, перекиси водорода, лизоцима, что приводит к изменению микроэкологических условий (снижение  рН, блокирование сайтов адгезии) и, как следствие, к элиминации или подавлению размножения микроорганизмов, не свойственных данному микробиоценозу. В основе механизмов колонизационной резистентности лежат межбактериальные взаимодействия антагонистического характера. Следует учитывать также индивидуальные особенности репродуктивной системы женщины, которые сформировались в онтогенезе и связаны с характеристиками определенных видов и штаммов Lactobacillus [8]. В микробиоценозе женского репродуктивного тракта наиболее важную роль играют лактобациллы, которые представляют барьер для аллохтонных микроорганизмов, предупреждая их адгезию к эпителиальным клеткам и продуцируя вещества с микробицидным [23; 24] и фунгицидным действием. Механизмами колонизационной резистентности служат такие факторы, как конкуренция за сайты связывания других микроорганизмов, а также продукция органических кислот, которые снижают рН влагалища, перекиси водорода, бактериоцинов и биосурфактантов [9].

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Особенность вагинальной нормофлоры женщины — это многообразие ее видового состава. Доминирующими бактериями являются Lactobacillus spp. (95–98%) — большая группа бактерий, в основном микроаэрофилов [8; 10–12; 26]. Значительно меньшую долю составляют облигатные анаэробные виды [13; 14]. Наиболее часто выделяют следующие виды Lactobacillus: L.  acidophilus, L.  brevis, L. jensenii, L. casei, L.  leishmanii, L.  plantarum, значительно реже — L. bushneri, L.  crispatus, L. fermentum, L. gasseri, L. jonsonii, L. reuteri, L. rhamnosus, L. ruminis, L. salivarius, L.  vaginalis [24; 27; 28]. Влагалище может быть колонизировано 1–4 видами Lactobacillus [18], и практически нет двух женщин, генитальный тракт которых был бы колонизирован сходной комбинацией разных видов лактобацилл. А. Giorgi [32] показал, что в вагинальной микробиоте преобладающими являются L. fermentum, L. crispatus, L. gasseri, L.  jensenii. Далее было установлено [28], что к доминирующим видам лактобацилл, колонизирующих влагалище, относятся L. acidophilus, L. fermentum, тогда как L. plantarum, L. brevis, L. jensenii, L. casei, L. delbruckii и L. salivarius выделяются с меньшей частотой. Лактобациллы — это не единственная «протективная» составляющая микробиоты урогенитального тракта, описана защитная роль бифидобактерий, Наряду с лактобациллами в состав нормальной микрофлоры входят также коагулазоотрицательные стафилококки, Corynebacterium  spp., Bacteroides (род Prеvotella spp.), Mycoplasma  hominis, которые обычно присутствуют в умеренном количестве (до  4 lg КОЕ/мл). В меньшем количестве встречаются Micrococcus  spp., Propionibacterium  spp., Veilonella  spp., Eubacterium  spp. Сравнительно редко (менее чем в 10% случаев) обнаруживают Clostridium  spp., Bifidobacterium  spp., Ac t inomyces  spp., Fu sobac ter iu m  spp., Ureaplasma  u realy tic u m, Neisser ia spp., E. coli и другие колиформные бактерии, Mycoplasma  fermentans, Gardnerella vaginalis, Candida spp. [16]. Результаты современных исследований позволяют характеризовать вагинальную микроэкосистему как весьма динамичную и многокомпонентную по своему видовому составу [18]. Lactobacillus у здоровых женщин доминируют не только в вагинальной микрофлоре, но и в дистальных отделах уретры [29]. Выявлено несколько механизмов контроля вагинального биоценоза

Обзоры

лактобациллами [30]. Один из этих механизмов связан с образованием в процессе метаболизма молочной кислоты и других органических кислот  [31], поддерживающих низкий рН влагалищной среды  [16; 18; 37]. Вторым хорошо изученным механизмом контроля лактобациллами вагинального биоценоза является продукция ими перекиси водорода [16; 32]. У женщин, страдающих дисбиозом влагалища, только в 35% случаев были выделены Lactobacillus и лишь 11% из них были способны продуцировать перекись водорода [41]. Другой механизм контроля лактобациллами вагинальной микрофлоры обусловлен их высокой адгезивной способностью к поверхности эпителиальных клеток. Адгезином является липотейхоевая кислота [42]. Следующим механизмом контроля можно считать действие вырабатываемых бактериоцинов и бактериоциноподобных веществ. Среди таких видов, как L. acidophilus, L. helveticus, L. fermentum, L. plantarum, выявлены изоляты, способные продуцировать лизоцим, лактацидин, ацидолин, лактацины [43]. Еще один механизм — это способность стимуляции лактобациллами системы местного иммунитета. Иммуностимулирующими свойствами обладает мурамилдипептид клеточной стенки Lactobacillus [19]. В настоящее время внимание многих исследователей, бактериологов и клиницистов привлекает оценка состояния кишечной и вагинальной микрофлоры в норме и при различных патологических состояниях [20; 22]. При определении количественного и качественного состава микрофлоры следует использовать современные методы исследования  [21]. Так, подтверждением принадлежности бактерий к роду Lactobacillus служат их морфология, отсутствие спор, каталазы и оксидазы. Биохимическая идентификация Lactobacillus может быть проведена при помощи тест системы API  50 CHL. Исследования в области микроэкологии позволили определиться с понятием «нормальный микроценоз» для любого, в том числе и вагинального, биотопа организма хозяина. Каждый биотоп макроорганизма, сообщающийся с внешней средой, заселен нормальной микробиотой, которая включает постоянную (индигенную, резидентную) часть в отличие от переменной (транзиторной). Индигенная субпопуляция микрофлоры занимает только 3–5% общего пула микроорганизмов, но играет важную

роль в отношении стимуляции иммунной системы организма. Около 50% нарушений состава микроценоза влагалища протекают клинически бессимптомно. Вагиниты относят к заболеваниям, которые сами по себе не представляют угрозы здоровью женщины. Диагностика инфекционной патологии влагалища после исключения роли абсолютных патогенов (возбудителей ИППП) должна включать микроскопию вагинального мазка, окрашенного по Граму, и посев вагинального отделяемого для идентификации факультативно-анаэробной группы микроорганизмов, дрожжеподобных грибов и микроаэрофилов (лактобациллы) [17]. И.С. Сидорова и соавт. [7] приводят микроскопическую характеристику биоценоза влагалища, предложенную Е.Ф. Кира [13] и С.В. Черкасовым [12] (табл. 1). А.С. Анкирская и В.В. Муравьева [21] предложили микробиологические критерии оценки состояния микроценоза влагалища по отдельным нозологическим формам у женщин репродуктивного возраста, которые расширяют спектр микробиологической картины, поскольку основаны как на микроскопической характеристике мазка, так и на культуральной диагностике вагинального содержимого (табл. 2). Заключение о результатах этиологической диагностики дается на основании интегральной оценки данных комплексного микробиологического исследования отделяемого влагалища, включающего микроскопию нативных мазков, окрашенных по Граму, и посевов с учетом видового и количественного состава компонентов микроценоза Урогенитальный тракт женщины представляет собой экологическую нишу, каждый биотоп которой колонизирован определенной популяцией микроорганизмов [22; 23]. Известно, что система противоинфекционной резистентности (САИР) организма включает два аспекта — микробиологический (барьерный) и иммунологический (ответ на внедрение инфекционного агента), находящиеся в постоянном взаимодействии. Следовательно, подавляя экзогенные микроорганизмы, индигенная микрофлора обеспечивает определенный уровень колонизационной резистентности. Вместе с тем состав микробиоты определяется не только взаимоотношениями между видами микроорганизмов, но и иммунным статусом макроорганизма. Когда речь идет о нормальной флоре влагалища или шейки матки, следует учитывать Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

90 Таблица 1 Микроскопическая характеристика биоценоза влагалища

Обзоры Состояние (тип) биоценоза

Характеристика признаков

Нозологические формы

Нормоценоз

Доминирование лактобацилл, отсутствие грамм-микрофлоры, спор, мицелия, псевдогифов, лейкоцитов. Единичные «чистые» эпителиальные клетки

Типичное состояние нормального биотопа влагалища

Промежуточный тип

Умеренное или сниженное количество лактобацилл наличие грамм+кокков, грамотрицательных палочек. Обнаруживаются лейкоциты, моноциты, макрофаги, эпителиальные клетки

Часто наблюдается у здоровых женщин, редко сопровождается субъективными жалобами и клиническими проявлениями

Дисбиоз влагалища

Незначительное количество или полное отсутствие лактобацилл, обильная полиморфная грамотрицательная и грамположительная палочковая и кокковая микробиота; наличие «ключевых клеток». Количество лейкоцитов вариабельно, отсутствие или незавершенность фагоцитоза. Полимикробная картина мазка

Бактериальный вагиноз

Большое количество лейкоцитов, макрофагов, эпителиальных клеток, гонококков, трихомонад, мицелия, псевдогифов, спор; выраженый фагоцитоз

Неспецифический вагинит Гонорея Трихомоноз Микотический вагинит

Вагинит (воспалительный тип мазка)

изменения микробиоты, обусловленные физиологическим статусом женщины [22–25].Большое значение имеют также способы контрацепции, лечебные мероприятия, использование антибактериальных препаратов, гормонотерапия, хирургические вмешательства. Возникающие при этом изменения микроценоза приводят к элиминации из влагалища основного компонента микрофлоры (Lactobacillus), колонизации вагинального биотопа как экзогенными микроорганизмами, так и индигенной флорой. Возрастает риск развития инфекционных заболеваний женского сферы. Характер микрофлоры женских половых путей определяется и генетическими свойствами микроорганизма [25]. Адгезивный процесс зависит от рецепторной активности эпителиальных клеток, которая в свою очередь определяется действием половых гормонов [26]. Попытка авторов [22] систематизировать материал, представленный отечественными и зарубежными исследователями, по удельному весу отдельных компонентов микрофлоры генитального тракта выглядит следующим образом. Слизистые оболочки генитального тракта здоровых женщин репродуктивного возраста обсеменены преимущественно

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Lactobacillus spp. (в 72–100% случаев, их концентрация составляет 3–5–6–8 lg КОЕ/мл), а также коагулазоотрицательными стафилококками (СNS) и Corynebacterium spp. (по 60–80% в концентрации до  4 lg КОЕ/мл), Bacteroides spp. и Prevotella  spp. (55%, до 4 lg КОЕ/мл), Micrococcus spp. (35%). Удельный вес G. Vaginalis, как правило, до 10% (может обнаруживаться в 60% случаев в концентрации до 4 lg КОЕ/мл); E. coli (5–30%), M. homihis (15–50%, до 4 lg KOE/мл ), U. urealyticum (10–50%). Согласно другой точке зрения, микоплазмы, а также хламидии и вирусы не могут быть представителями нормальной микрофлоры влагалища. Среди анаэробов женских половых органов чаще других встречаются три основных вида микроорганизмов: бактероиды (57–78%) пептококки и пептострептококки (33–77%), клостридии (5–10%) [32]. На фоне видового многообразия ведущее место в вагинальном микроценозе женщин репродуктивного возраста занимают Lactobacillus как аэробного, так и анаэробного происхождения, но доминируют факультативно-анаэробные, продуцирующие перекись лактобациллы. До недавнего времени наиболее распространенным видом в вагинальном микроценозе считался L. acidophilus [29]. Однако исследования последних лет свидетельствуют о

Обзоры Состояние микроценоза

Нормоценоз

Бактериальный вагиноз

Вагинальный кандидоз

Микроскопия мазка, окрашенного по Граму

Культуральное исследование

Таблица 2

Вагинальный эпителий представлен клетками поверхностных слоев, реже встречаются клетки промежуточного слоя, «ключевые клетки» отсутствуют, иногда встречаются «ложно-ключевые» клетки. Лейкоцитарная реакция отсутствует или слабо выражена Единичные лейкоциты в поле зрения. Общее количество микроорганизмов умеренное или большое. Доминирующий морфотип — лактобациллы, другие морфотипы либо отсутствуют, либо их количество исчисляется единичными микробными клетками в редких полях зрения

Общая микробная обсемененность — 6–8 lg KOE/мл. Абсолютное преобладание лактобацилл. УПМ в низком титре (менее 4 lg КОЕ/мл) или отсутствуют

Вагинальный эпителий представлен клетками поверхностных слоев, редко встречаются промежуточные клетки, часто — «ключевые» клетки. Лейкоцитарная реакция, как правило, отсутствует. Общее количество микроорганизмов массивное, реже  —  большое. Преобладают морфотипы строгих анаэробов и гарднереллы, лактоморфотипы отсутствуют или определяются как единичные не во всех полях зрения

Общая микробная обсемененность превышает 9  lg  КОЕ/мл; при использовании только аэробных условий культивирования рост микроорганизмов отсутствует или наблюдается рост сопутствующих УПМ чаще в небольшом титре. Полимикробный характер микрофлоры с абсолютным преобладанием облигатно анаэробных видов и  гарднерелл. Отсутствие роста лактобацилл или их титр резко снижен (менее 4 lg КОЕ/мл)

Неспецифический вагинит

Отсутствие роста лактобацилл или их титр снижен (менее 4 lg КОЕ/мл). Рост факультативно-анаэробных УПМ, чаще всего какого-либо одного вида в высоком титре (5– 8  lg  КОЕ/ мл)

Промежуточный вариант микроценоза

Вагинальный эпителий представлен поверхностными клетками, могут встречаться единичные «ключевые» клетки или отмечается склонность к их формированию. Количество лейкоцитов не более 10 в поле зрения. Общее количество микроорганизмов умеренное или  большое. Доминируют морфотипы строгих анаэробов и гарднереллы в сочетании с умеренно сниженным титром лактобацилл

Общее количество микроорганизмов 6–8 lg КОЕ/мл. Титр лактобацилл снижен, но может достигать умеренных величин (5-6 lg КОЕ/мл). Умеренный титр облигатных анаэробов и гарднерелл (5-8 lg КОЕ/мл)

Эпителиальные клетки в подавляющем большинстве подвергнуты цитолизу, в мазке преобладают элементы деструкции клеток, детрит, обнаженные ядра поверхностных и промежуточных клеток. Лейкоциты отсутствуют или их количество не превышает  10  в поле зрения. Микрофлора в большом количестве представлена морфо типом типичных лактобацилл.

Обильный рост только лактобацилл, сопутствующая микрофлора, как правило, отсутствует

В зависимости от степени атрофии слизистой оболочки влагалища эпителий представлен различным соотношением числа промежуточных и парабазальных клеток, по мере нарастания атрофии увеличивается число парабазальных и базальных клеток. Количество лейкоцитов чаще не превышает 10 в поле зрения. Микрофлора практически отсутствует; могут встречаться единичные лактоморфотипы или морфотипы УПМ в редких полях зрения

Низкая общая микробная обсемененность (2– 4  lg  КОЕ/ мл). Низкие титры как лактобацилл, так и УМП

Вагинальная атрофия

Микробиологические критерии оценки состояния микроценоза влагалища

В зависимости от концентрации грибов в отделяемом влагалища и сопутствующей микрофлоры выделены три формы Candida-инфекции влагалища: — кандидозный вагинит; — сочетание бактериального вагиноза и кандидозного  вагинита; — бессимптомное носительство грибов Вагинальный эпителий представлен поверхностными и промежуточными клетками, при выраженном воспалительном процессе встречаются парабазальные  клетки. Выражена лейкоцитарная реакция (более 10 лейкоцитов в  поле зрения). Общее количество микроорганизмов умеренное. Лактобактерии отсутствуют или их количество снижено (до  единичных в поле зрения. Преобладают морфотипы УПМ — полиформные палочки или грамположительные кокки

Цитолитический вагиноз

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Обзоры

том, что вагинальные лактобациллы представлены большим количеством видов [34; 35]. P. Mardh (1991) выделил из вагинального отделяемого здоровых женщин 9 видов лактобацилл; а в исследовании А.С. Анкирской и В.В. Муравьевой [1] было выделено  7 видов лактобацилл, при этом преобладал вид L. acidophilus (52,5%). Несмотря на разнообразие видового состава лактобацилл, выделяемых из влагалища здоровых женщин (более 10 видов), не удается определить ни одного вида, который присутствовал бы у всех женщин [25]. Не исключена этиологическая роль лактобацилл в развитии таких патологических состояний, как цитолитический вагиноз и вагинальный лактобациллез [43], подтверждением чему служат публикации более ранних лет. Таким образом, генитальный тракт колонизирован различными представителями условно патогенных бактерий. Обнаружение отдельных видов микроорганизмов в составе вагинальной и цервикальной микрофлоры еще не позволяет дать объективную оценку состояния микробиоценоза. Только количественные исследования, определяющие соотношение отдельных видов микроорганизмов, в полной мере характеризуют генитальный микробиоценоз. Знания о микробиоте половых путей, ее регуляции и изменчивости чрезвычайно важны для понимания механизмов развития инфекционных процессов, разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий и снижения заболеваемости. Для более детального анализа микрофлоры генитального тракта у женщин репродуктивного возраста следует проводить комплексное обследование, включающее микробиологическое (качественное и количественное) исследование слизистых оболочек урогенитального тракта (влагалища, цервикально канала и уретры), а также иметь характеристику иммунологического аспекта системы защиты. Для этого потребуется разработка единого лабораторного алгоритма обследования.

Литература 1. Анкирская А.С. Видовой состав и некоторые биологические свойства лактобацилл при различных состояниях микроэкологии влагалища / А.С.  Анкирская, В.В. Муравьева // Акуш. и гинекол. — 2000. — № 3. — С. 26–28. 2. Медицинская микробиология / Под ред. акад. В.И.  Покровского, проф. О.К. Поздеева. — М.: ГЭОТАРМедицина, 1998. — С. 228–230. 3. Бондаренко В.М. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией / В.М. Бондаренко, А.А. Воробьев // Журн. микробиол. — 2004. — № 1. — С. 84–92. 4. Бойцов А.Г. Адгезия лактобактерий к клеткам вагинального и буккального эпителия / А.Г. Бойцов, С.В. Рищук, Ю.Ю. Ильясов, Т.А. Гречанинова // Вестник СПб. мед. академии им. И.И. Мечникова. — 2004. — № 4 (5). — С. 191–193. 5. Червинец Ю.В. Бактериоциногенные высокоантагонистические штаммы лактобацилл / Ю.В. Червинец, В.М. Бондаренко, Н.А. Шабанова, А.М. Самоукина, В.М.  Червинец // Журн.микробиол. — 2006. — № 7. — С. 78–82. 6. Черкасов С.В. Бактериальные механизмы колонизационной резистентности репродуктивного тракта женщин // Журн.микробиол. — 2006. — № 4. — С. 100–104. 7. Сидорова И.С., Воробьев А.А., Боровкова Е.И. Микробиоценоз половых путей женщин репродуктивного возраста // Акуш. и гинекол. — 2005. — № 2. — С. 7–9. 8. Черкасов С.В. Изменение биологических свойств Staphylococcus epidermidis и Escherichia coli под влиянием метаболитов вагинальных лактобацилл в эксперименте / С.В. Черкасов, Т.М. Забирова, А.В. Cгибнев, Ю.Б. Иванов, О.В. Бухарин // Журн. микробиол. — 2001. — № 4. — С. 114–117. 9. Валышев А.В. Анаэробная микрофлора женского репродуктивного тракта / А.В. Валышев, Н.Н.  Елагина, О.В.  Бухарин // Журн.микробиол. — 2001. — № 4. — С. 78–84. 10. Башмакова М.А. Инфекции и бактериальная колонизация уроениталий у беременных, влияние на течение беременности, плод и новорожденного ребенка / М.А.  Башмакова, Н.Г. Кошелева, Е.П. Калашникова // Акуш. и гинекол. — 1995. — № 1. — С. 15–18. 11. Уртаева З.А. Поиск и получение перспективных штаммов бифидумбактерий для коррекции нарушений микрофлоры женского генитального тракта: дис. ... канд. мед. наук. — М., 1999. 12. Черкасов С.В. Персистентные характеристики микрофлоры репродуктивного тракта женщин в норме и при патологии: дис. ... канд. мед. наук. — Оренбург, 1998. 13. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. — СПб., 2001. 14. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1: Микрофлора человека и животных и ее функции. — М.: Медицина, 1998. 15. Дерябин Д.Г. Спектр микрофлоры, изолируемой из различных отделов репродуктивного тракта женщины / Д.Г.  Дерябин, А.А. Минаков, С.Д. Борисов // Журн. микробиол. — 2001. — № 4. — С. 84–86. 16. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — СПб., 1995.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Обзоры 17. Кубанова А.А. Состояние проблемы бактериального вагиноза / А.А. Кубанова, А.В. Аковбян, С.М. Федоров, Л.А.  Бакалова, А.О. Халатов // Вестн. дерматол. и венерол. — 1996. — № 3. — С. 22–26. 18. Кафарска я Л.И. Микробная экология влагалища / Л.И.  Кафарская, О.В. Коршунова, Б.А. Ефимов, Н.Н.  Володин, В.М. Коршунов // Журн. микробиол. — 2002. — № 6. — С. 91–99. 19. Бондаренко В.М. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков / В.М. Бондаренко, Э.И., Рубакова, В.А.Лаврова // Журн. микробиол. — 1998. — № 5. — С. 107–112. 20. Ефимов Б.А. Современные методы оценки качественных и количественных показателей микрофлоры кишечника и влагалища // Б.А. Ефимов, Л.И. Кафарская, В.М.  Коршунов //Журн. микробиол. — 2002. — № 4. — С. 72–78. 21. Анкирская А.С. Лабораторная диагностика оппортунистических инфекций влагалища / А.С. Анкирская, В.В.  Муравьева // Consilium Medicum. — 2005. — Т. 7, № 3. — С. 206–210. 22. Савицкая К.И. Нормальная микрофлора генитального тракта здоровых женщин репродуктивного возраста / К.И. Савицкая, А.А. Воробьев, В.А. Молочков, Н.В. Зур // Вестн. РАМН. — М., 2003. — № 9. — С. 48–52. 23. Ларсен Б. Репродуктивное здоровье: Oбщие инфекции / Под ред. Л.Г. Кейта, Г.С. Бергера, Д.А. Эдельмана; пер с англ. — М.: Медицина., 1988. — Т. 1. — Гл. 1. — С. 17–43. 24. Гуртовой Б.Л. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии / Б.Л. Гуртовой, В.И. Кулаков, С.Д.  Воропаева // — М., 1996. — С. 15–29. 25. Анкирская А.С. Генитальные микоплазмы как фактор риска развития акушерской и перинатальной патологии  / А.С. Анкирская, Е.М. Демидова, А.А. Земляная // Вестн. АМН СССР. — 1991. — № 6. — С. 17–19. 26. Брилене Т.А. Адгезия лактобацилл влагалища и половые гормоны: дис. ... канд. мед. наук. — М., 1990. 27. Isolauri E., Rirjavainen P.V., Salminen S. Probiotics: a rule in the treatment of intestinal infection and inflammation // Gut. — 2002. — Vol. 50 (Suppl. 3). — P. 54–59. 28. McAuliffe O., Hill C., Ross R.P. Antibiotics: structure, biosynthesis and mode of action.// FEMS Microbiol. Rev. — 2001. — Vol. 25, № 3. — P. 285–308. 29. Kraaij C., De Vos W.M., Siezen R.J. et al. Antibiotics: biosynthesis, mode of action and applications // Natur. Prod. Rep. — 1999. — Vol. 16, № 5. — P. 575–587. 30. Baerheim A., Larsen E., Digranes A. Vaginal applications of lactobacilli in the prophylaxis of re-current lower urinary

tract infections in women // Scand. J. Prim. Health Care. — 1994. — Vol. 12. — P. 239–243. 31. Kontiokari T., Sundgvist K., Nuutinen M. et al. Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women  // Br. Med. J. — 2001. — Vol. 522, 1–4. 32. Giorgi A., Torrani S., Dellaglio F. et al. Identification of vaginal lactobacillus: from asymptomatic woman // Microbiol. Rev. — 1987. — Vol. 94. — P. 399–403. 33. Larsen B. Vaginal flora in health and disease // Clin. Obstet. Gynecol. — 1993. — Vol. 36. — P. 1–10. 34. Reid G., Bruce A.W., McGroarty J.A. et al. Is there a rule for Lactobacilli in prevention of urogenital and intestinal infections // Clin. Microbiol. Rev. — 1990. — Vol. 3. — P. 335–344. 35. Vandenbergh P.A. Lactic acid bacteria, their metabolic product and interference with microbial growth // FEMS Microbial. Rev. — 1993. — Vol. 12. — P. 221–238. 36. Klebanoff S.J., Hillier S.L., Eschenbach D.A., Waltersdorph  A.M. Control of the microbial flora of the vagina by HO-generation Lactobacilli // J. Infect. Dis. — 1991. — Vol. 169. — P. 94–109. 37. Skarin A., Sylwan J. Vaginal lactobacilli ihibiting growth of Gardnerella vaginalis, Mobiluncus and other bacterial species cultured from vaginal content of woman with bacterial vaginosis // Acta. Pathol. Microbiol. Immun. — 1987. — Vol. 94. — P. 399–403. 38. Eschenbach D.A., Devick P.A., Williams B.L. et al. Prevalence of hydrogen peroxide-producting Lactobacillus shecies in normal women and women with bacterial vaginosis // J. Clin. Microbiol. — 1989. — Vol. 27. — P. 251–256. 39. Hawes S.E., Hillier S.L. Benedetti J. et al. Hydrogen peroxideproducing lactobacilli and acquisition of vaginal infections // J. Infect. Dis. — 1996. — Vol. 174. — P. 1058–1063. 40. Hillier S.L., Krohn M.A., Rabe L.K. et al. The normal vaginal f lora, HO-producting lactobacilli and bacterial vaginosis in pregnant women // Clin. Infect. Dis. — 1993. — P. 273–281. 41. H i l l i e r S . L . , K r o h n M . A . , K l e b a n o f f S . J. , Eschenbach  D.A. The relationship of hydrogenperoxide producting lactobacilli to bacterial vaginosis and genital microflora in pregnant women  // Obstet. Gynecol. — 1999 — Vol. 79. — P. 369–373. 42. Pahlson C., Larsson P.G. The ecologically wrong vaginal lactobacilli // Med. Hypothesis. — 1991. — Vol. 36. — P. 126–130. 43. Axelsson L. T., Chung T.C., Dobrogosz W.J. et al. Production of broad spectrum antimicrobial substance by Lactobacillus reuteri // Microb. Ecology Health. Dis. — 1989. — Vol. 2. — P. 131–136.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Обзоры

Эмоленты и увлажняющие препараты в дерматологии EMOLENTS AND HYDRATANTS IN DERMATOLOGT Svirshchevskaya  E.V., Matushevskaya  E.V.

Свирщевская Е.В.1, Матушевская Е.В.2 1 2

ИБХ РАН, Москва

ГОУ ДПО ИПК ФМБА России

Свирщевская Елена Викторовна, г. Москва, ул.Миклухо-Маклая 16/10 Тел./факс: (495) 330-40-11 E-mail: esvir@mx.ibch.ru

ля лечения атопического дерматита (АД), псориаза, ихтиоза, экземы и других заболеваний кожи топические кортикостероиды являются препаратами выбора. Однако их длительное и массированное применение вызывает ряд побочных эффектов, таких как атрофия кожа, телеангиэктазия, стрии, розацеа, стероид-индуцированный дерматоз, обострение акне, а в редких случаях и системную реакцию, выражающуюся в подавлении функции гипоталамо-гипофизарной оси, задержке роста, проблемах со зрением. Альтернативой стероидным топическим препаратам являются нестероидные противовоспалительные топические препараты, например, ингибиторы кальциневрина для лечения проявлений заболевания на лице, шее и на других участках, наиболее подверженных возникновению побочных эффектов топической стероидной терапии. Аналогичным протективным действием на кожу обладают также эмоленты, в состав которых могут входить антиоксиданты, ингибиторы протеаз, противовоспалительные агенты, липиды, восстанавливающие природный баланс липидов, который часто нарушен в проблемной, а также стареющей коже. Эмолентами называются агенты, обеспечивающие при топическом нанесении смягчение рогового слоя эпидермиса, что позволяет увеличить количество воды в коже. Эмоленты служат

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

окклюзионным слоем, который ограничивает испарение воды из нижних слоев эпидермиса, позволяя коже восстановить водный баланс собственными силами. Среди различных форм наружных средств кремы и мази более эффективны по сравнению с лосьонами, гелями и пенками благодаря более густой консистенции [1]. Использование увлажняющих препаратов позволяет удержать воду в роговом слое, а использование эмолентов смягчает кожный слой, что в обоих случаях приводит к улучшению барьерной функции кожи и снижает частоту обострений дерматозов [2–3]. Принципиальных различий между увлажняющими препаратами и эмолентами нет. В обоих случаях это гидрофильно-липофильный комплекс с определенным соотношением воды и липидов, определяемым таким параметром, как гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ). Для эмолентов, ГЛБ находится в пределах 4–9, а для увлажняющих препаратов, являющихся растворами «масло-в-воде», ГЛБ находится в пределах 9–14 [4–5]. Общей точкой зрения является мнение, что эмоленты не работают как монотерапия, а должны использоваться в комбинации со специфической терапией конкретного заболевания, хотя имеются примеры эффективности монотерапии эмолентами при легких и средней тяжести формах АД и псориаза. Так, в исследовании A. Frankel и соавт. [6] при лечении АД умеренной и средней степени тяжести сравнивали краткосрочную эффективность композиции пенного эмолента, включающего природные компоненты кожи церамид и гиалуроновую кислоту, с кремом пимекролимус 1%. Было показано, что использование эмолента привело к разрешению 82% общего числа высыпаний (по критерию «чисто» или «почти чисто»), при том что применение пимекролимуса привело к разрешению 71% высыпаний. В ряде случаев эмоленты эффективны в виде монотерапии при псориазе, подавляя симптом Кебнера, снижая гиперпролиферацию и стимулируя дифференцировку кератиноцитов [7]. Однако эти эффекты не подтверждены более современными данными. Мнение врачей об эффективности монотерапии увлажняющими средствами при АД более однозначное. Так, в работе R. Bissonnette и соавт. [8] сравнили эффективность действия увлажняющего крема, содержащего 5% мочевины, и лосьона, содержащего 10% мочевины, на клинические проявления атопического дерматита средней степени тяжести.

Обзоры

Было обнаружено, что оба увлажняющих средства в равной мере эффективно снижали тяжесть заболевания, при этом больные предпочитали лосьону использование крема. Аналогичные данные были получены и в других клинических исследованиях, где применение эмолентов и увлажняющих кремов удлиняло период ремиссии Эмоленты и увлажняющие кремы, гели, лосьоны и пенки значительно улучшают состояние кожи, а значит, и качество жизни больного. Наиболее эффективны препараты данной группы при нетяжелых формах атопическогодерматита(АД). Так, в исследовании T. Kawakami и соавт. [9] было показано, что использование при лечении АД мукополисахаридного крема с гепарином наиболее эффективно у больных с умеренной тяжестью заболевания по сравнению с больными, страдающими АД с более тяжелым течением. При этом эффективность лечения была выше у больных старшего возраста по сравнению с молодыми. Эмоленты являются наиболее часто назначаемыми препаратами в дерматологии для лечения ихтиоза, ксеродермы, болезней с нарушением кератинизации, при фотоповреждении кожи. Они уменьшают зуд, оказывают антипролиферативный эффект, снижают увеличение толщины кожи. Оценка состояния кожи с помощью корнеометрии показала, что уровень гидратации кожи больных с АД возрастает на 30% при ежедневном применении эмолентов в течение 4 недель [10]. Эмоленты также эффективны в лечении хронического псориаза бляшечного типа, при этом использование эмолентов позволяет снижать дозу используемых в основной схеме лечения стероидов. Так, в исследовании, включившем 96 больных с псориазом, было показано, что использование крема бетаметазона дипропионата с эмолентом в виде крема или лосьона значительно эффективнее, чем использование только топического стероида [11]. При псориазе использование эмолентов в виде адъювантной терапии подтверждено многими исследованиями. При этом применение различных эмолентов и увлажняющих препаратов дает примерно одинаковый эффект, выражающийся в усилении эффективности основного препарата, увеличении длительности ремиссии, снижении зуда и  пр. Так, ежедневное применение в течение 4 недель нового эмолента, в состав которого вошли молочные белки

и экстракт солодки, усиливало действие топического кортикостероида — крема мометазона фуроата при терапии 40 больных с ладонным и подошвенным псориазом [12]. Действующим началом эмолентов могут быть различные вещества такие как парафин, мочевина, салициловая кислота, молочные белки, растительные кислоты, экстракты растений, церамиды, гиалуроновая кислота и др. В настоящий момент нет представления, какие компоненты эмолентов играют основную роль в протективном эффекте. Наиболее известны эффекты мочевины, салициловой кислоты, растительных жиров, парафина. Эффект мочевины на сухую и хрупкую кожу хорошо документирован [13; 14]. Мочевина оказывает протеолитический, гидратирующий, противозудный эффекты на кожу. Стандартная комбинация эмолента с мочевиной для лечения псориаза включает дитранол и салициловую кислоту. У больных псориазом, использующих 10%-ную мазь с мочевиной, наблюдается увеличение содержания воды в роговом слое, снижение трансэпидермальной потери воды (незначительное), снижение толщины эпидермиса на 30%, снижение пролиферации кератиноцитов на 50%, снижение экспрессии маркеров пролиферации кератиноцитов инволюкрина и цитокератинов [15]. Мочевина в равной мере эффективна в составе как кремов, так и лосьонов, хотя больные предпочитают использование эмолентов в виде кремов [16]. Эффект парафина в составе эмолента изучали на  100 больных с уремической сухостью кожи в рандомизированном, двойном слепом мультицентровом клиническом исследовании, где больным на нижнюю часть голени одной из ног наносили смесь парафина с глицерином, а на вторую ногу — только раствор глицерина. Смесь парафина с глицерином была эффективна у 73% больных, раствор глицерина был также эффективен, но у  44% больных (p  <  0,0001) [17]. Салициловая кислота (СК) широко используется в составе различных топических препаратов для терапии кожных заболеваний из-за ее выраженного кератолитического эффекта. Анализ активности СК в терапии псориаза волосистой части головы был проведен в открытом пилотном клиническом исследовании [18]. Монотерапию псориаза проводили пенистым эмолентом, содержащим 6% СК в Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Обзоры

лактате аммония (Salkera). Индекс PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) снижался с 15 до 3 единиц (р<0,001) через 4 недели использования эмолента. При этом в 60% случаев больные были «чистыми» или «почти чистыми» от зон псориаза. В состав эмолентов обязательно входят липиды (масла) [5]. С этой целью можно использовать фармацевтически одобренные масла, включая минеральное масло, триглицериды растительного происхождения, эфиры жирных кислот (например, изопропил миристат, изопропил пальмитат, изопропил изостеарат, диизопропил адипат), эфирные масла. Возможно включение масел с антиоксидантным эффектом, например, омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жиров. Силиконовое масло также часто включают в состав эмолентов из-за его протективных свойств. Нежелательным компонентом является вазелин из-за его пачкающего свойства. Необходимым компонентом эмульсий, являющихся основой эмолентов, являются стабилизаторы (сурфактанты), обеспечивающие гидрофильно-липофильный баланс. Ионные сурфактанты менее популярны из-за их раздражающего слизистую эффекта. Чаще используют неионные сурфактанты. Для получения стабильной эластичной фактуры эмолентов в их состав вводят полимеры как природные (камедь рожкового дерева, ксантановая камедь) и полусинтетические полимеры (гидроксиэфир целлюлозы, метил целлюлоза, карбоксиметил целлюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, гуаровая камедь, гидроксипропил гуаровой камеди, крахмал и др.), так и полностью синтетические полимеры (поливинилпирролидон, карбоксивинил полимеры). Полимеры могут составлять от 0,05 до  2% состава эмолента. В связи со сложным составом эмолентов трудно сказать, какое из веществ является наиболее важным для реализации протективного эффекта. По-видимому, сама фактура эмолентов и гидратирующих препаратов оказывает определенный эффект. Введение дополнительных компонентов усиливает действие препаратов за счет усиления проницаемости препаратов (спирты), влагоудерживающих свойств (мочевина), кератолитического эффекта (СК) и других.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

На рынке России имеется широкий ассортимент эмолентов и увлажняющих препаратов: серия топикремов лаборатории Nigy (Франция), серия Uriage (Франция), линия косметических средств «Эмолиум» (Польша) и другие. Среди них препараты линии «Эмолиум» занимают нишу эмолентов, предназначенных не только для ухода за очень сухой кожей, но и для дерматологического ухода за кожей во время ремиссии при заболеваниях, протекающих с повышенной сухостью кожи, в том числе при атопическом дерматите, ихтиозе, псориазе, экземе, красном плоском лишае, а также (в комбинации с топическими глюкокортикостероидами) при обострении и вторичном инфицировании дерматозов. В линейку «Эмолиум» входят средства гигиены (кремовый гель для умывания и эмульсия для купания, шампунь), увлажняюще-ожиривающие средства базового ухода за кожей (крем и эмульсия для тела), средства противозудного действия (специальный крем и специальная эмульсия) и триактивная линия с бактерицидным, антибактериальным и антимикотическим действием. В состав «Эмолиума» входят компоненты, предотвращающие потерю влаги кожей, оказывающие регенерирующее, увлажняющее и смягчающее действие (гамма-линоленовая кислота, флавоноиды, органические кислоты, минеральные соли, гиалуронат натрия, мочевина, триглицериды кукурузного масла, масло каритэ, масло макадамии трехлистной, жидкий парафин). Данные препараты рекомендованы для применения у детей и новорожденных с 1 месяца. Отечественные дерматологи и косметологи имеют положительный опыт применения «Эмолиума» в своей практике при лечении атопического дерматита, а также коррекции сухости кожи у детей [19–21]. Использование лечебной косметики улучшает терапевтический эффект лечебных препаратов, снижает количество рецидивов, а также повышает качество жизни пациентов с хроническими дерматологическими заболеваниями.

Литература 1. Witman P.M. Topical therapies for localized psoriasis // Mayo Clin. Proc. — 2001. — Vol. 76, № 9. — P. 943–949. 2. Loden M. Role of topical emollients and moisturizers in the treatment of dry skin barrier disorders // Am. J. Clin. Dermatol. — 2003. — Vol. 4, № 11. — P. 771–788.

Обзоры 3. Buraczewska I., Berne B., Lindberg M. et al. Changes in skin barrier function following long-term treatment with moisturizers, a randomized controlled trial // Br. J. Dermatol. — 2007. — Vol. 156, № 3. — P. 492–498. 4. Jackson E.M. Latest information on how moisturizers work // Cosmet. Dermatol. — 1992. — Vol. 5. — P. 35–37. 5. Tamarkin D., Friedman D., Shemer A. Emollient foam in topical drug delivery // Expert. Opin. Drug Deliv. — 2006. — Vol. 3, № 6. — P. 799–807. 6. Frankel A., Sohn A., Patel R.V. et al. Bilateral comparison study of pimecrolimus cream 1% and a ceramidehyaluronic acid emollient foam in the treatment of patients with atopic dermatitis // J. Drugs Dermatol. — 2011. — Vol. 10, № 6. — P. 666–672. 7. Comaish J.S., Greener J.S. The inhibiting effect of soft paraffin on the Kobner response in psoriasis // Br. J. Dermatol. — 1976. — Vol. 94. — P. 195–200. 8. Bissonnette R., Maari C., Provost N. et al. A double-blind study of tolerance and efficacy of a new urea-containing moisturizer in patients with atopic dermatitis // J. Cosmet. Dermatol. — 2010. — № 1. — P. 16–21. 9. Kawakami T., Soma Y. Questionnaire survey of the efficacy of emollients for adult patients with atopic dermatitis // J. Dermatol. — 2011. — Vol. 38, № 6. — P. 531–535. doi: 10.1111/j.1346–8138.2010.01052.x. 10. Trapp M. Is there room for improvement in the emollients for adjuvant therapy? // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2007. — Vol. 21, Suppl. 2. — P. 14–18. 11. Watsky K.L, Freije L., Leneveu M.C. et al. Water-in-oil emollients as steroid-sparing adjunctive therapy in the treatment of psoriasis // Cutis. — 1992. — Vol. 50, № 5. — P. 383–386. 12. Cassano N., Mantegazza R., Battaglini S. et al. Adjuvant role of a new emollient cream in patients with palmar and/or plantar psoriasis: a pilot randomized open-label study // G. Ital. Dermatol. Venereol. — 2010. — Vol. 145, № 6. — P. 789–792.

13. Loden M. Urea-containing moisturizers influence barrier properties of normal skin // Arch. Dermatol Res. — 1996. — Vol. 288. — P. 103–107. 14. Loden M. Barrier recovery and influence of irritant stimuli in skin treated with a moisturizing cream // Contact Dermatitis. — 1997. — Vol. 36. — P. 256–260. 15. Hagemann I., Proksch E. Topical treatment by urea reduces epidermal hyperproliferation and induces differentiation in psoriasis // Acta Derm. Venereol. — 1996. — Vol. 76. — P. 353–356. 16. Wirén K., Nohlgård C., Nyberg F. et al. Treatment with a barrier-strengthening moisturizing cream delays relapse of atopic dermatitis: a prospective and randomized controlled clinical trial // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2009. — Vol. 23, № 11. — P. 1267–1272. 17. Balaskas E., Szepietowski J.C., Bessis D. et al. Randomized, double-blind study with glycerol and paraffin in uremic xerosis // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — Vol. 6, № 4. — P. 748–752. 18. Kircik L. Salicylic Acid 6% in an ammonium lactate emollient foam vehicle in the treatment of mild-tomoderate scalp psoriasis // J. Drugs Dermatol. — 2011. — Vol. 10, № 3. — P. 270–273. 19. Монахов К.Н., Домбровская Д.К. Механизмы нарушений барьерной функции кожи и методы их коррекции косметическими средствами линии «Эмолиум» // Вестн. дерматол. и венерол. — 2010. — № 2. — С. 89–95. 20. Одинаева Н.Д., Яцык Г.В. Сухость кожи у детей в период новорожденности и методы ее коррекции косметическими средствами линии «Эмолиум» // Вестн. дерматол. и венерол. — 2010. — № 5. — С. 136–140. 21. Текучева Л.В., Знаменская Л.Ф. Опыт применения наружных средств косметической линии эмолиум в комплексной терапии детей, больных атопическим дерматитом // Вестн. дерматол. и венерол. — 2011. — № 2. — С. 71–77.

Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

Клиническая задача

Ответ на клиническую задачу Отрубевидный лишай – поверхностный микоз кожи, вызываемый липофильными дрожжами рода Malassezia, которые являются представителями нормальной микобиоты кожи человека и теплокровных животных. В то же время Malassezia spp. могут вызывать отрубевидный лишай (синонимы: разноцветного лишая, Pityriasis versicolor) или Malassezia-фолликулита у лиц, которые предрасположены к этим заболеваниям, а также при иммунодефицитных состояниях, декомпенсации эндокринных заболеваний и т.д. Заболевание чаще развивается у лиц молодого и среднего возраста, в период наибольшей активности сальных желез. Отрубевидный лишай наиболее распространен в регионах с жарким влажным климатом (субтропики, тропики). Как правило, заболевание редко сопровождается неприятными ощущениями: зудом и жжением. Клинически отрубевидный лишай проявляется многочисленными мелкими округлой формы шелушащимися пятнами (см. рис. 2). Часто шелушение может быть неочевидным - «скрытым», и выявляться только при поскабливании кожи скальпелем или при нанесении на кожу растворов йода или любого анилинового красителя. При поскабливании на поверхности кожи образуются мелкие отрубевидные чешуйки. Подобный характер шелушения дал название этому заболеванию. Другое название заболевания – разноцветный лишай, обусловлено тем, что после инсоляции на месте ранее имевшихся типичных высыпаний желтоватого, коричневатого или розового цвета появляются светлые депигментированные пятна. При нанесении раствора йода на пораженные участки кожи, очаги поражения окрашиваются более интенсивно, чем окружающая кожа Рис. 2 Типичные проявления отрубевидного лишая у той же больной.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

(проба Бальцера). Исследование чешуек с едким калием позволяет выявить грибы рода Malassezia: гроздья округлых двухконтурных почкующихся клеток до 5-8 мкм и короткие септированные, слегка изогнутые, иногда ветвящиеся гифы 3 – 4 мкм по ширине. Несмотря на характерную клиническую картину отрубевидного лишая, относительную простоту лабораторной диагностики заболевания и наличие широкого спектра современных антифунгальных препаратов, как системного, так местного действия, не всегда удается достичь 100% эффективности в терапии отрубевидного лишая. Некоторые из традиционных методов лечения, все еще часто применяемых отечественными дерматологами (обработка по Демьяновичу, серосодержащие препараты), являются недостаточно эффективными и не всегда хорошо переносятся пациентами, так как обладают неприятным запахом и могут вызывать зуд, жжение и раздражение кожи. В то же время современные топические антимикотики (аллиламины, производные азолов), используемые в терапии отрубевидного лишая, благодаря своему фунгицидному эффекту наиболее эффективны.

К 75-летию со дня основания кафедры дерматовенерологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Загртдинова Р.М., Коробейникова Э.А.

сентябре 2011 года исполнилось 75 лет со дня основания кафедры дерматовенерологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия». Кафедра базируется в Республиканском кожно-венерологическом диспансере, имеющем  100 круглосуточных и 50 коек дневного стационара, клиническую, серологическую, бактериологическую и биохимическую лаборатории. Организатором кафедры и первым его руководителем был доктор медицинских наук, профессор Н.Н.  Чумаков, участник Великой Отечественной

войны, который возглавлял кафедру с 1936 по  1954  год. Его перу принадлежит около 70 научных работ, в основном по вопросам профессиональной дерматологии. В разные годы кафедру возглавляли: доцент П.В.  Печерников, профессор Л.И.  Фандеев (1956– 1966), канд. мед. наук Е.Т. Артемьева (1966– 196 8), п р о ф е ссор Г.Э. Ш и нс к и й (1968– 1998), а ассистентами были В.А.  Лобанов (1937–1947 ), Н.А . Б а д юл ь (1937–194 8), Т.А. Гайнцева (1937–1955), Л.И.  Чумакова Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology

4 2011

100 (1945–194 8), доце н т Н.И.  Ме тл и ц к и й (1948– 1951), Г.Н.  Чу челин (1953– 1955), Е.Т.  Артемьева (1956–1976), Г.В.  Лебедева (1956–1993), Э.А. Коробейникова (с 1979 г. по настоящее время), Л.С.Никитина (1981– 2010), Р.М.  Заг ртдинова (1994–1998) и Е.И.  Касихина  (1999–2008). В течение последних 13 лет кафедрой руководит д.м.н., профессор Р.М. Загртдинова. Ассистентами кафедры являются: Э.А. Коробейникова — канд. мед. наук, заслуженный работник здравоохранения УР, кандидаты мед. наук Н.А. Колясева, Н.В.  Ляшенко, Н.Ю.Бычкова, О.В. Шурыгина и М.В Бабушкина. На кафедре проводится работа по изучению звеньев патогенеза псориаза: выявлены новые данные об иммунологических нарушениях, эндокринопатиях, нарушениях обмена соединительной ткани, состоянии микроциркуляции при этом заболевании, разработаны методы коррекции. Принципиально новым научным направлением явилось применение низкомолекулярных гепаринов в комплексном лечении выявленных нарушений при хронических дерматозах. Изучены механизмы влияния озонотерапии на течение тяжелых и торпидных форм псориаза, различных форм токсикодермий, на состояние иммунитета и микроциркуляции при хронических дерматозах. Уделяется большое внимание изучению эпидемиологии, клиники и лечения инфекций, передаваемых половым путем.

4 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОвЕнероЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Учебный процесс на кафедре проводится в соответствии с утвержденной программой и учебным планом. По всем темам созданы программно-методические указания для студентов по работе у постели больного и ситуационные задачи. В учебном процессе используются мультимедийные варианты лекций. На кафедре активно работает СНО. Под руководством сотрудников кафедры регулярно проводятся заседания регионального отделения Российского общества дерматовенерологов и косметологов, на которых заслушиваются сообщения по актуальным вопросам дерматологии и заболеваний, передаваемых половым путем, проводится разбор клинических случаев. Работниками кафедры ведется большая лечебно-консультативная работа. Преемственность в научно-исследовательской и учебно-методической работе в течение более 70 лет позволила создать на кафедре научно-педагогическую школу, известную за пределами республики. Только за последние 10 лет целая плеяда клинических ординаторов и интернов получила путевку в страну Дерматовенерология, а более 200 врачей повысили свой профессиональный уровень благодаря знаниям, полученным на кафедре. Встречая 75-летний юбилей своей кафедры, коллектив полон энергии и строит планы на будущее.

Уважаемые подписчики! Для вашего удобства в каждом номере журнала на последних страницах мы размещаем бланк подписки. 125130, Москва, Старопетровский проезд, 7а, стр. 25 Издательство «Анахарсис» Стать нашим постоянным подписчиком можно через каталоги Агентства «Пресса России», Стоимость каталожной подписки за один экземпляр журнала с доставкой по почте — 150 руб. Для подтверждения оплаты подписки, просьба отправить копию квитанции по адресу: 125171, Москва, а/я 82, либо на e-mail: advdep@anakharsis.ru

Управление исследовательских проектов 7708544642

40702810500010000746

в ООО «ПЧРБ»

044525300

30101810600000000300

Подписка на журнал «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» на 2012 г. №1

ОТМЕТЬТЕ ВЫБРАННЫЕ НОМЕРА

№2

№3

№4

№5

№6

Управление исследовательских проектов 7708544642

40702810500010000746

в ООО «ПЧРБ»

044525300

30101810600000000300

Подписка на журнал «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» на 2012- г. ОТМЕТЬТЕ ВЫБРАННЫЕ НОМЕРА

№1

№2

№3

№4

№5

№6