Russian Journal of dermatovenereology, 5-2011 by Oleg Pelipas

№5 (18) 2011

Современные проблемы ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Журнал включен в Реферативный журнал, базы данных ВИНИТИ и перечень научных и научно-технических изданий РФ, рекомендуемых для публикации результатов диссертационных исследований

4 5

Обращение главного редактора Комментарии Нейросифилис: нерешенные проблемы и невыученные уроки (часть I). Красносельских Т.В., Соколовский Е.В.

Оригинальные статьи

Модуляция уровней StAR и матриксной металлпротеиназы-9 в коже крыс ультрафиолетоваым излучением.

Применение иммунохроматографических исследований для диагностики сифилитической инфекции.

Савченко И.А., Рукша Т.Г. ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет».

Ротанов С.В., Османова С.Р. ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, г. Москва

В помощь практическому врачу

Эффективность комбинированого орального контрацептива “Джесс” у женщин с акне.

Интегрированная оценка факторов риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний кожи.

Возможности косметической коррекции дефектов кожи половых органов у женщин и мужчин внутридермальными наполнителями на основе гиалуроновой кислоты.

Голоусенко И.Ю.Московский государственный медико-стоматологический университет.

Гарифуллина Э.Ф., Хисматуллина З.Р., Тухватуллина З.Г.

Рюмин Д.В., Баднина Е.И., Колесова Л.Ю. НУЗ Центральная больница №4 ОАО «РЖД», Москва, ООО НПЦ «Карс», Москва «Ново Нексус», Москва.

Случай из практики

Случай развития острой экземы у больной с красным плоским лишаем.

Летаева О.В., Филимонкова Н.Н., Римар О.Г. ФГУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии Минздравсоцразвития», г. Екатеринбург.

Эпидемиология

Заболеваемость сифилисом в различных возрастных группах населения Оренбургской области в 2003-2010гг. Иванова М.А. Воронина Л.Г. , Поршина О.В. Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Росздрава, Москва, Оренбургская государственная медицинская академия.

Непрерывное последипломное образование. Лекции

Современые аспекты иммунопатогенеза и лечения псориаза, правилдьный подход к отбору пациентов, рекомендации по скринингу и мониторингу для терапии биологическими препаратами генно_инженерного производства. Хобейш М.М., Соколовский Е.В.

61 63 70 74 5 2011

Клиническая задача Обзоры Возможности и перспективы топической антибактериальной терапии мупироцином. Оковитый С.В., Ивкин Д.Ю. СПбХФА, Санкт-Петербург.

Cовременные представления о сосудистой патологии при розацеа (обзор литературы).

Дубровина А.А., Ключарева С.В. Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Юбилеи К 70-летию профессора Юцковского А.Д.

Требования ВАК к статьям

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Журнал «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» № 5 (18), 2011 Главный редактор Матушевская Елена Владиславовна докт. мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России Научный консультант Свирщевская Елена Викторовна канд. биол. наук, старший научный сотрудник Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Редколлегия Владимиров Владимир Владимирович докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России Владимирова Елена Владимировна канд. мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России Евстигнеева Наталья Петровна докт. мед. наук, руководитель экспериментально — лабораторного отдела ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития России Корчажкина Наталья Борисовна заместитель гендиректора по науке и медицинским технологиям ФМБЦ им.А.И. Бурназяна, докт.мед. наук, профессор, зав. кафедрой восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Котрехова Любовь Павловна канд. мед. наук, кафедра дерматовенерологии ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава Кохан Муза Михайловна докт. мед. наук, профессор, руководитель клинического отдела ФГУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития России Редакционный совет Алексеева Людмила Геннадиевна Аскарова Гульсум Клыжбековна (Казахстан) Беркова Надежда Петровна (Франция) Вильям Г. Телфорд (США) Дозморов Игорь Михайлович (США) Ковальчук Леонид Васильевич Кунгуров Николай Васильевич Самцов Алексей Викторович Сапожников Александр Михайлович Скрипкин Юрий Константинович Соколовский Евгений Владиславович Степаненко Виктор Иванович (Украина) Фараджев Зульфугар (Азербайждан) Федотов Валерий Павлович Чеботарев Вячеслав Владимирович Хромова Серафима Семеновна Ибрагимов Шароф Исмайлович (Узбекистан)

Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-22783 от 28 декабря 2005 года Территория и форма распространения Бесплатная адресная рассылка по 203 городам из собственной базы данных врачей — иммунологов, дерматологов, венерологов, косметологов, урологов, гинекологов Российской Федерации

Editor-in-chief introduction Comments Neurosiphilis: unsolved problems and unlearned lessons (part I). Krasnosel’skikh T.V., Sokolovskii E.V. I.P.Pavlov’s St.Peterburg State Medical University, St.Peterburg

4 5

Original papers Modulation of StAR and matrix metalloproteinase-9 in rat skin by ultraviolet irradiation.

Индекс подписки: Роспечать: 33138 Пресса России: 42521

Application of immunochromatography for the diagnostics of syphilis infection.

Оригинал-макет, дизайн, финансовое обеспечение издания, печать, распространение: ООО «Российское Информационное Агентство Колизей» 125130, Москва, Старопетровский, 7а. Телефон: +7 495 972 70 24. E-mail издателя: opelipas@gmail.com.

General practitioner assistance

Адрес для корреспонденции: 125171 Москва, а/я 82 Издатель Олег Пелипас Научный редактор Вадим Пелипас Выпускающий редактор Вадим Пелипас Верстальщик Алексей Еремин

Савченко И.А., Рукша Т.Г. Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk

Rotanov S.V., Osmanova S.R. N.I.Pirogov’s Russian National Medical University, Moscow

Integrated estimation of risk factors for lymphoproliferative skin diseases.

24 30

Resources for cosmetic correction of genital skin defects in patients using intradermal filler containing gyaluronic acid.

Efficacy of combined oral contraceptive Jack in women with acne. Golousenko I.Yu. Moscow State Medico- stomatological University, Moscow.

Garifullina E.F., Khismatullina Z.R., Tukhvatullina Z.G. Bashkir State Medical Unuversity, Ufa, Tashkent Pediatric Medical Institution, Tashkent.

D.V.Rumin, E.I.Badnina, L.Yu.Kolesova. Central Clinic №4, LLC NPC «Kars», LLC “NovoNecsus”, Moscow.

Clinical case A clinical case of acute eczema in a woman with lichen ruber planus.

Letaeva O.V., Filimonkova N.N., Rimar O.G. Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology, Ekaterinburg.

Epidemiology Syphilis prevalence in different age groups in Orenburg district in 2003-2010.

Continuous post-diploma education, lectures

С заявками на подписку opelipas@gmail.com

Modern aspects of psoriasis immunopathogenesis and treatment. A sound approach to patients’ selection; recommendations on scrining and monitoring for the therapy with gene engeneered biosubstances.

Ivanova M.A., Voronina L.G., Porshina O.V. Central Research Institute of Health Care, Moscow, Orenburg State Medical Acedamy, Orenburg.

Корректор Лев Зелексон

С заявками на размещение рекламы, анонсов мероприятий и по вопросам размещения статей обращаться к Елене Владиславовне Матушевской matushevskaya@mail.ru

Khobeish М.М., Sokolovskii E.V., (I.P.Pavlov’s St.Peterburg State Medical University, St.Peterburg)

Response to a clinical demand Reviews Perspectives of topical antibacterial therapy with mupirocine.

Okovityi S.V., Ivkin D.Yu. St-Peterburg Chemical-Pharmaceutical Academy, St.-Peterburg.

Modern view on vascular pathology of rosacea (literature review). А.А. Dubrovina, S.V.Kluchareva. I.I.Mechnikov’s St.Peterburg State Medical Acedemy, St.Peterburg

Anniversary To 70-year anniversary of professor Yutskovskii A.D.

High Attestation Committee requirements for the publications

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

61 63 70 74

5 2011

Обращение главного редактора Editor-in-chief introduction

Уважаемые коллеги! Как мы и ожидали, исследование «Асимптомный нейросифилис: современный взгляд на проблему» (Колоколов О.В., Бакулев А.Л., Колоколова О.М. и соавт.), опубликованный в предыдущем номере, вызвало живой отклик у читателей журнала. В редакцию начали поступать статьи, в которых дается дальнейший анализ эпидемиологической ситуации по заболеваемости сифилисом в Российской Федерации, указываются причины роста заболеваемости нейросифилисом и недостатки существующих подходов к его классификации. В новой рубрике журнала «Комментарии» публикуется первая часть статьи Т.В. Красносельских и Е.В. Соколовского «Нейросифилис: нерешенные проблемы и невыученные уроки». Авторы анализируют к линические

5 2011

особенности специфических поражений нервной системы, которые в настоящее время нередко характеризуются скудной симптоматикой, не выявляемой без целенаправленного неврологического обследования. Рассматривают последствия инвазии бледных трепонем в нервную ткань, а также особенности продукции антитрепонемных антител в центральной нервной системе при сифилисе. Приводят обзор лабораторных показателей, коэффициентов и индексов, определяемых при исследовании спинномозговой жидкости, и дают оценку их диагностической значимости при нейросифилисе. В этом номере проблеме сифилиса посвящено еще несколько статей. Необходимость быстрого принятия клинических решений в неотложных случаях, первичного обследования

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

населения с целью выявления сифилитической инфекции, диктует целесообразность разработки простых в использовании экспресс-тестов, предназначенных для выявления специфических антитрепонемных антител, позволяющих в короткие сроки с высокой достоверностью выявлять больных сифилисом. Так исследование Ротанова С.В. и соав. является основой для внедрения в практику здравоохранения метода иммунохроматографического анализа для скрининга сифилитической инфекции. Данные ретроспективного анализа заболеваемости сифилисом в Оренбургском регионе в сравнении с данными по Российской Федерации за период с 2003 по 2010гг. приводят в своей статье Иванова М.А., Воронина Л.Г., Поршина О.В. Редакция поздравляет А лександра Дмитриевича Юцковского - доктора медицинских наук, профессора кафедры дерматовенерол о г и и и ко с м е т о л о г и и Г ОУ ВПО Владивос токского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития РФ, главного внештатного дерматовенеролога Дальневосточного Федерального округа с юбилеем и желает крепкого здоровья и дальнейших творческих успехов! Е.В. Матушевская, главный редактор, профессор, доктор медицинских наук

Комментарии

ардинальные изменения в сифилидологии, произошедшие за последние десятилетия, привели к тому, что многие пациенты и даже врачи перестали воспринимать сифилис как тяжелое заболевание, поражающее все органы и системы организма. Переход от преимущественно стационарного, продолжительного по времени лечения на укороченные и упрощенные амбулаторные схемы вкупе с возможностью получать терапию анонимно, минуя жесткую диспансерную систему, а также необоснованное впечатление о всемогуществе современных антибиотиков, формируемое и поддерживаемое настойчивой рекламой фармацевтических компаний, способствуют беспечному отношению пациентов к сифилису. Со своей стороны, некоторые врачи стали менее ответственно подходить к обследованию больных с впервые выявленным сифилисом, а также к эпидемическому расследованию случаев. Получив в свое распоряжение столь удобное средство лечения, как пролонгированные препараты пенициллина, некоторые специалисты пользуются ими не всегда обдуманно, назначая данные препараты по шаблону, без учета длительности и клинических особенностей заболевания. Как известно, сифилис не прощает легкомысленного отношения и спустя некоторое время неожиданно напоминает о себе тяжелыми, зачастую необратимыми поражениями внутренних органов и нервной системы. В настоящее время на фоне снижения общей заболеваемости сифилисом в РФ стали чаще отмечаться случаи нейросифилиса (НС). Так, за 7 лет (с 2002 по 2009 год) в РФ число вновь выявленных случаев специфического поражения нервной системы возросло в 1,9 раза (с 471 до 872) [1]. Необходимо отметить, что лишь с 2002 года стали официально регистрироваться ранние формы НС, которые ранее проходили в статистической отчетности под рубрикой «другие формы вторичного сифилиса» (А51.4 по МКБ-10). Однако рост заболеваемости НС нельзя объяснить только изменением требований к учету случаев, он объективно имеет место. Это доказывает увеличение в те же 1,9 раза числа больных с поздними формами поражения нервной системы в период с 1999 по 2009 год (144 и 268 случаев соответственно) [1]. Отчасти рост числа случаев НС можно объяснить тем, что в фазу эпидемического спада всегда изменяется соотношение различных форм сифилиса в общей структуре заболеваемости. При снижении числа случаев раннего заразного сифилиса возрастает доля малосимптомных рецидивных и латентных форм с большой или

Нейросифилис: нерешенные проблемы и невыученные уроки (часть I) Красносельских Т.В., Соколовский Е.В. Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Красносельских Татьяна Валерьевна, 197022, С.-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8, корп. 4 Тел.: +7 921 764-1612

NEUROSYPHILIS: outstanding problems and unlearned lessons (part I) Krasnoselskikh T.V., Sokolovsky E.V. Pavlov State Medical University, St. Petersburg

E-mail: tatiana.krasnoselskikh@gmail.com

неуточненной длительностью заболевания, при которых велика вероятность специфического поражения нервной системы. Обращает на себя внимание парадоксальное преобладание поздних форм НС над ранними среди официально зарегистрированных случаев: соотношение составляет 2,3:1, причем в период с 2002 по 2009 год доля позднего НС возросла почти на 10% (59,9% — в 2002 году и 69,2% — в 2009 году) [1]. Если учесть, что в 2009 году в РФ было выявлено 73 912 больных сифилисом [2], трудно представить себе, что лишь у 872 из них (1,17%) имело место специфическое поражение нервной системы. Ведь согласно результатам исследований спинномозговой жидкости (СМЖ) больных сифилисом, трепонемная инвазия центральной нервной системы (ЦНС), подтвержденная наличием возбудителей в ликворе и/или воспалительных изменений последнего в сочетании с положительными серологическими реакциями, обнаруживается не менее чем у 27–40% больных первичным и вторичным и у 20–22% больных ранним и поздним скрытым сифилисом [3; 4]. В этой связи показатели официально регистрируемой заболеваемости НС представляются значительно заниженными («верхушка айсберга»), а ее структура — искаженной за счет относительного превалирования поздних форм. Причина этого кроется в первую очередь в особенностях применяемой MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Комментарии

МКБ-10, где учитываются лишь поздние формы НС (А52.1 — НС с симптомами; А52.2 — асимптомный НС и не совсем понятная категория А52.3 — НС неуточненный), а ранние — игнорируются. Таким образом, МКБ-10 имеет существенные недостатки даже в качестве статистической классификации; тем более она не отвечает нуждам практических врачей и не может использоваться в качестве классификации клинической. Как известно, современный НС редко отличается яркой манифестацией, протекает малосимптомно, без каких-либо патогномоничных клинических признаков, что создает определенные трудности для дифференциальной диагностики с другими неврологическими заболеваниями [3; 5]. У таких больных преобладают неопределенные симптомы астенического состояния: повышенная раздражительность, снижение настроения, тревожность, гиперестезия, головные боли, усиливающиеся в ночное время. Выявляется также рассеянная неврологическая симптоматика: анизокория, вялая реакция зрачков на свет, выпадение или снижение ахилловых, коленных рефлексов, нарушение мышечно-суставного чувства и др. Указанные симптомы неспецифичны и неочевидны, поэтому без целенаправленного неврологического обследования поражение нервной системы, как правило, остается нераспознанным. Нам представляется важным привлечь внимание специалистов и сформировать у них настороженность по отношению к малосимптомно протекающему поражению нервной системы при сифилисе, поскольку на его долю приходится 21,8–28,2% всех случаев НС [6; 7]. Однако мы считаем излишним выделение малосимптомного НС в самостоятельную клиническую форму, как это предлагается О.В. Колоколовым и соавт. [6]. Несмотря на скудные и неспецифичные проявления, тем не менее это манифестный НС и его искусственное обособление не оправдано с точки зрения ни диагностики, ни тактики лечения. При этом мы еще раз хотим подчеркнуть важность привлечения внимания практических врачей к проблеме малосимптомно протекающего нейросифилиса. Сифилитические менингиты и менингоэнцефалиты протекают так же, как и неспецифические: наблюдается общемозговая симптоматика (головная боль, головокружение, рвота), менингеальные симптомы, эпилептиформные припадки, парезы и параличи

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

конечностей, нарушения сознания. Около 10–15% манифестных форм НС в настоящее время составляет менинговаскулярный сифилис [8; 9]. Обычно он протекает либо в форме похожей на инсульт (апоплектиформный синдром — с параличами и парезами конечностей, афазией, нарушениями памяти), либо в виде эпилептиформных приступов (эпилептиформный синдром) [9]. Иногда при церебральном сосудистом сифилисе наблюдаются психотические явления с бредом преследования, слуховыми галлюцинациями угрожающего или императивного характера. По-видимому, именно эти формы заболевания, характеризующиеся яркой манифестацией, в результате которой пациенты попадают в поле зрения неврологов, составляют большинство официально регистрируемых случаев НС. В то же время классические дегенеративно-дистрофические формы позднего НС (tabes dorsalis, прогрессирующий паралич), а также гуммозные поражения головного и спинного мозга, ранее составлявшие едва ли не основное ядро органической патологии нервной системы, являются клинической казуистикой. Постановка диагноза НС вызывает большие затруднения ввиду отсутствия как патогномоничных клинических симптомов, так и «золотого стандарта» лабораторной диагностики [3; 10]. В настоящее время не существует рутинного метода исследования спинномозговой жидкости (СМЖ), который позволил бы однозначно подтвердить или отвергнуть НС, а также отличить антитрепонемные антитела (АТ), пассивно проникающие в ЦНС из сыворотки крови, от местно синтезируемых. Как, например, следует относиться к присутствию Tr. pallidum в СМЖ? Может ли выделение возбудителя из ликвора (скажем, путем заражения экспериментальных животных или методом ПЦР) являться чувствительным и определенным индикатором НС и критерием для назначения более интенсивного лечения? Или же присутствие возбудителя в СМЖ у большинства пациентов транзиторно, а изменения в нервной ткани носят функциональный характер? Трепонемы проникают в нервную систему уже в первые часы после инфицирования, и незначительные изменения состава СМЖ могут быть обнаружены практически у всех больных сифилисом. Однако еще С. Lange указывал на необходимость отличать проникновение трепонем в ликвор (invasion) от вовлеченности нервной ткани в патологический процесс (involvement) [11]. В середине прошлого века в

Комментарии

классической монографии H.H. Merritt, R.D. Adams и H.C. Solomon [12] была сформулирована концепция инвазии нервной системы бледными трепонемами и элиминации последних из нервной ткани (neuroinvasion and clearance). Исходом нейроинвазии может быть: 1. самопроизвольная элиминация трепонем из нервной ткани без развития воспалительной реакции; 2. развитие транзиторного воспаления в мозговых оболочках, которое разрешается спонтанно; 3. развитие персистирующего менингита, который вначале в большинстве случаев протекает бессимптомно, но впоследствии может перейти в манифестную форму НС (см. рис.). Если первые два исхода нейроинвазии являются показателем адекватной иммунной реакции организма, то в последнем случае иммунный ответ, очевидно, оказывается несостоятельным и санация СМЖ возможна лишь при проведении антибиотикотерапии. Проблема заключается в том, что при однократном исследовании ликвора отличить транзиторный менингит от персистирующего не представляется возможным. В связи с этим авторы некоторых публикаций даже считают исследование

СМЖ у больных сифилисом бессмысленным при отсутствии клинических признаков поражения нервной системы [10]. Исходя из концепции H.H. Merritt и соавт., сама по себе идентификация Tr. pallidum в СМЖ не является основанием для постановки диагноза НС. Его диагностика основывается на выявлении триады лабораторных признаков: 1) плеоцитоз; 2) повышение уровня белка (гиперпротеинорахия); 3) положительные результаты нетрепонемных серологических реакций. Повышение содержания клеточных элементов и уровня белка в ликворе не является специфичным для НС и может наблюдаться при воспалительных процессах оболочек и органическом поражении вещества мозга различной этиологии. Кроме того, даже при нормальных величинах этих показателей исключить диагноз НС не представляется возможным. В частности, плеоцитоз может отсутствовать при tabes dorsalis и менинговаскулярном НС [15]. Таким образом, показатели цитоза и уровня белка не являются ни высокочувствительными, ни специфичными при НС. Рисунок Динамика поражения нервной системы бледными трепонемами у пациентов, не получавших лечения по поводу сифилиса (по K.G. Ghanem [9] и C.М. Marra [13; 14] с модификациями)

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Комментарии

Специфичность положительного результата микрореакции (МР) при исследовании СМЖ, напротив, близка к 100%, ложноположительные результаты регистрируются очень редко. Однако чувствительность данного теста во многих случаях оказывается низкой. При НС МР с ликвором дает от 30 до 78% ложноотрицательных результатов [10; 16–19], что резко снижает ее диагностическую значимость. Необходимо отметить, что полная триада приведенных выше лабораторных симптомов обнаруживается лишь у 10% больных НС [10]. Серологические реакции с антигенами из патогенных бледных трепонем в отличие от МР весьма чувствительны, но именно это и ограничивает возможность их применения для диагностики НС. Положительные реакции иммунофлюоресценции с абсорбцией (РИФ-абс) и реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с ликвором могут быть как следствием внутриоболочечной (интратекальной) продукции специфических АТ В-лимфоцитами, мигрирующими в ЦНС в ответ на ее поражение бледной трепонемой, так и результатом пассивной транссудации иммуноглобулинов в СМЖ из сыворотки [10; 20]. Поэтому высокочувствительные серологические тесты оказываются положительными не только при наличии активного специфического воспаления в ЦНС (манифестного или асимптомного), но и при нелеченом серопозитивном сифилисе, не сопровождающемся поражением нервной системы. Показано, что чем больше количество антитрепонемных АТ в сыворотке, тем выше вероятность их диффузии и выше титр в ликворе [21]. Однако при отсутствии синтеза АТ в ЦНС их концентрация в сыворотке всегда на несколько порядков превышает таковую в СМЖ. Позитивность РИФ-абс и РПГА со СМЖ может быть также следствием ранее перенесенного сифилиса (АТ в ликворе, как и в сыворотке, сохраняются в течение многих лет после адекватного лечения [22; 23]), ложноположительной реакции при повышении в силу тех или иных причин проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что облегчает проникновение через него сывороточных антитрепонемных АТ, а также при попадании в ликвор небольшого, визуально не определимого количества крови во время спинномозговой пункции (СП). Не менее 10% всех производимых СП сопровождаются контаминацией ликвора кровью, что затрудняет интерпретацию результатов специфических серологических реакций [23; 24].

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Таким образом, большинство исследователей согласны с тем, что в силу высокой чувствительности РИФ-абс и РПГА их положительные результаты в ликворе не могут служить критерием активного НС, если остальные клинические и лабораторные показатели в норме [20–23]. С другой стороны, отрицательные результаты этих тестов со СМЖ исключают специфическое поражение нервной системы [10; 20; 22; 24]. Ложноположительные результаты РИФ-абс и РПГА с ликвором регистрируются редко — лишь у 0,6–1,7% больных, страдающих различными неврологическими заболеваниями несифилитической природы [21]. Одним из перспективных подходов к решению проблемы диагностики специфических поражений нервной системы при сифилисе является доказательство интратекальной продукции антитрепонемных IgМ и IgG на основании определения отношения величин титров этих АТ в ликворе и сыворотке [21; 25–27]. Чем выше значение указанного отношения, тем больше вероятность синтеза АТ в ЦНС и, следовательно, НС. Некоторые исследователи, впрочем, полагают, что титр специфических АТ в ликворе не имеет диагностического значения, поскольку он определяется индивидуальной проницаемостью ГЭБ [22]. При НС в ЦНС начинается синтез специфических IgG, они обнаруживаются в СМЖ у больных в 67– 76% случаев [20; 21; 23; 27; 28]. При этом не наблюдается корреляции между наличием IgG в ликворе и клинической формой заболевания: они определяются как при манифестных, так и при бессимптомных вариантах поражения [28]. К сожалению, наличие специфических IgG в СМЖ не позволяет судить о степени активности процесса, поскольку эти АТ продолжают выявляться в течение многих лет после адекватной терапии [20; 22]. Крупные пентамерные молекулы IgM-АТ (19S-IgM) в отличие от более мелких 7S-IgG почти не проникают через ГЭБ, поэтому их высокая концентрация в ликворе свидетельствует либо о существенном повышении проницаемости ГЭБ, либо о локальной продукции в ЦНС [29]. Местный синтез IgМ обнаруживается у больных НС в 28–29% случаев [21]. Большинство исследователей согласны с тем, что выявление антитрепонемных 19S-IgM-АТ в ликворе является наилучшим доказательством наличия активного специфического процесса в нервной системе, причем эти АТ сопутствуют манифестному НС,

Комментарии

а при скрытом менингите не определяются [20–22; 29]. Однако отрицательные результаты 19S-IgMРИФ-абс (19S-IgM-РПГА, 19S-IgM-ИФА) не позволяют исключить специфическое поражение нервной системы, поскольку чувствительность этих тестов с ликвором недостаточно высока. Прием больным трепонемоцидных антибиотиков даже в субтерапевтических дозах может сопровождаться ложноотрицательными результатами указанных реакций, а полноценная специфическая терапия приводит к быстрому исчезновению 19S-IgM из СМЖ (у этих АТ период полураспада 5 дней) [22; 28]. Ложноположительные результаты серологических реакций, выявляющих IgM в ликворе, были зарегистрированы у больных с различными неврологическими заболеваниями в 2,2% случаев [20]. Ввиду отсутствия в нашей стране возможности постановки тестов, направленных на селективное определение 19S-IgM, приходится ограничиваться оценкой суммарных специфических IgM и подтверждать их интратекальное происхождение. Дифференциальная диагностика транссудации и локального синтеза АТ осуществляется путем определения отношения концентраций того или иного белка в сыворотке и ликворе (альбумины, иммуноглобулины G и др.) [21; 22]. Обычно в качестве показателя проницаемости ГЭБ используют альбуминовый коэффициент — отношение уровней альбуминов в СМЖ и сыворотке, — поскольку эти белки в ЦНС не вырабатываются и их концентрация в ликворе определяется исключительно функцией ГЭБ [22]. Значение этого показателя в норме колеблется от 2,5 × 10–3 до 7,8 × 10– 3, его увеличение свидетельствует о повышенной проницаемости ГЭБ, которая может наблюдаться при воспалительных процессах любой этиологии. Показателем проницаемости ГЭБ может служить также IgG-коэффициент [21; 28], который определяется как отношение уровней общих IgG в СМЖ и сыворотке. В норме его величина колеблется от 1,18 × 10–3 до 3,73 × 10–3. При наличии в ликворе IgМ аналогично можно рассчитать IgМ-коэффициент [22; 26]. В норме эти коэффициенты коррелируют с альбуминовым. Наиболее специфичным доказательством интратекального синтеза антитрепонемных иммуноглобулинов являются серологические тесты, позволяющие обнаружить снижение

сывороточно-ликворного отношения титров АТ к бледной трепонеме. В норме соотношение специфических и общих иммуноглобулинов в сыворотке и СМЖ идентично. Эта закономерность была положена в основу так называемого ITрA-индекса (Intrathecal Treponema pallidum assay index), разработанного с целью дифференциальной диагностики местной продукции АТ и их пассивной транссудации в ЦНС [30]. Для вычисления указанного индекса методом РПГА определяют концентрацию специфических IgG в сыворотке и ликворе. Поскольку РПГА направлена на выявление в первую очередь IgG, данный индекс является мерой интратекального синтеза последних и позволяет верифицировать специфические поражения нервной системы, не давая, однако, информации об активности процесса. Использование именно РПГА обусловлено более высокой чувствительностью данного теста в СМЖ по сравнению с РИФ (более 99,9%) [28]. Приводим формулу. ITрA-индекс =

титр IgG-РПГА в СМЖ

титр IgG-РПГА в сыворотке

общие IgG СМЖ (мг)

общие IgG сыворотки (мг)

Если АТ в ЦНС не синтезируются и присутствие в ликворе трепонемоспецифических IgG является следствием пассивного транспорта из сыворотки через неповрежденный ГЭБ, то указанный индекс равен 1 (возможны колебания значения от 0,5 до 2), то есть концентрации специфических IgG в 1 мг общих IgG в СМЖ и в сыворотке равны. При наличии НС этот индекс выше 3 (3–430) в результате интратекального синтеза АТ. Если ITрA-индекс оказывается ниже 2 у пациента, страдающего серопозитивным сифилисом и имеющего неясную неврологическую симптоматику, то наблюдающиеся клинические признаки следует считать неспецифическими, обусловленными сопутствующим неврологическим заболеванием [28; 30]. При индексе, равном 2, ту же ситуацию рекомендуется расценивать как возможный НС и учитывать при назначении специфической терапии. Приведенная формула позволяет подтвердить локальную продукцию антитрепонемных иммуноглобулинов класса G в ЦНС у пациентов с нормальными показателями цитоза и белка в СМЖ [28; 30]. Таким образом, определение специфических IgM и IgG в СМЖ наряду с вычислением указанных коэффициентов и ITрA-индекса может помочь в диагностике НС и решении вопроса об объеме специфической терапии. Для практической реализации вышеописанных подходов необходимо MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Комментарии

Показатели, определяемые в сыворотке

Таблица Рекомендуемый объем лабораторного обследования пациентов при подозрении на нейросифилис

Показатели, определяемые в СМЖ

—

Цитоз (кл/мкл)

—

Общий белок (мг/л)

МР с определением титра

Альбумины (мг/л)

Общие IgG (мг/л)

Общие IgМ (мг/л)

Специфические IgG (РПГА с определением титра)

Специфические IgМ (любой метод с определением титра)

организовать параллельное определение в сыворотке и СМЖ ряда показателей (см. табл.). Кроме вышеописанных лабораторных показателей, для оценки объема поражения и топической диагностики в зависимости от особенностей клинической картины рекомендуется выполнение функциональных тестов и методик диагностической визуализации: электроэнцефалографии (ЭЭГ) или сходных электрофизиологических методик, компьютерной томографии (КТ) и/или ядерного магнитного резонанса (ЯМР), доплерографии сосудов головного мозга, нейропсихологического тестирования для оценки выраженности нарушений когнитивной способности и др.

Литература 1. Катунин Г.Л., Фриго Н.В., Ротанов С.В. и др. Анализ заболеваемости и качества лабораторной диагностики нейросифилиса в Российской Федерации // Вестн. дерматол. венерол. — 2011. — № 3. — С. 18–26.

12. Merritt H.H., Adams R.D., Solomon H.C. Neurosyphilis. — New York: Oxford, 1946.

2. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь — декабрь 2009 года // Официальный сайт Роспотребнадзора http://rospotrebnadzor.ru/epidemiologic_situation.

14. Marra C.M. Update on Neurosyphilis // Curr. Infect. Dis. Rep. — 2009. — Vol. 11, № 2. — P. 127–134.

3. Lukehart S.A., Hook E.W. 3rd, Baker-Zander S.A. et al. Invasion of the Central Nervous System by Treponema pallidum: Implications for Diagnosis and Treatment // Ann. Intern. Med. — 1988. — Vol. 109, № 11. — P. 855–862. 4. Rolfs R.T., Joesoef M.R., Hendershot E.F. et al. A randomized trial of enhanced therapy for early syphilis in patients with and without human immunodeficiency virus infection. The Syphilis and HIV Study Group // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337. — P. 307–314. 5. Hooshmand H., Escobar M.R., Kopf S.W. Neurosyphilis. A study of 241 patients // JAMA. — 1972. — Vol. 219, № 6. — P. 726–729. 6. Колоколов О.В., Бакулев А.Л., Колоколова А.М. и др. Асимптомный нейросифилис: современный взгляд на проблему // Совр. пробл. дерматовенерол. иммунол. врач. косметол. — 2011; 7. Разнатовский И.М., Красносельских Т.В., Соколовский Е.В. Специфические поражения нервной системы у больных ранним приобретенным сифилисом // ЗППП. — 1996. — № 1. — С. 18–22. 8. Danielsen A.G., Weismann K., Jorgensen B.B. et al. Incidence, clinical presentation and treatment of neurosyphilis in Denmark 1980–1997 // Acta Derm. Venereol. — 2004. — Vol. 84, № 6. — P. 459–462. 9. Ghanem K.G. Neurosyphilis: A historical perspective and review // CNS Neurosc. Ther. — 2010. — Vol. 16. — P. 157–168. 10. Sparling P.F. Diagnosis of neurosyphilis: New tools // Sex. Transm. Dis. — 2010. — Vol. 37, № 5. — P. 288–289. 11. Lange C., Harris A.H. Role of the Laboratory in the Prevention of Irreparable Injury in Neurosyphilis // Am. J. Public Health Nations Health. — 1951. — Vol. 41, № 2. — P. 168–175.

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

13. Marra C.M. Neurosyphilis // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2004. — Vol. 4, № 6. — P. 435–440.

15. Prange H.W. Neurosyphilis // Sexually transmitted infection and sexually transmitted diseases / Ed. Gross G., Tyring S.K. — Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag , 2011. — P. 163–171. 16. Eaton M. Syphilis and HIV: Old and new foes aligned against us // Curr. Infect. Dis. Rep. — 2009. — Vol. 11, № 2. — P. 157–162. 17. Hart G. Syphilis tests in diagnostic and therapeutic decision making // Ann. Intern. Med. — 1986. — Vol. 104, № 3. — P. 368–376. 18. Prange H.W., Moskophidis M., Schipper H.I. et al. Relationship between neurological features and intrathecal synthesis of IgG antibodies to Treponema pallidum in untreated and treated human neurosyphilis // J. Neurol. — 1983. — Vol. 230. — P. 241–252. 19. MacLean S., Luger A. Finding neurosyphylis without the Venereal Disease Research Laboratory Test // Sex. Transm. Dis. — 1996. — Vol. 23. — P. 392–394. 20. Davis L.E., Schmitt J.W. Clinical significance of cerebrospinal fluid tests for neurosyphilis // Ann. Neurol. — 1989. — Vol. 25, № 1. — P. 50–55. 21. Jaffe H.W., Larsen S.A., Peters M. et al. Tests for treponemal antibody in CSF. Arch. Intern. Med. — 1978. — Vol. 138. — P. 252–255. 22. Luger A., Schmidt B.L., Steyrer K. et al. Diagnosis of neurosyphilis by examination of the cerebrospinal fluid // Brit. J. Vener. Dis. — 1981. — Vol. 57, № 4. — P. 232–237. 23. van Eijk R.V.W., Wolters E.Ch., Tutuarima J.A. et al. Effect of early and late syphilis on central nervous system: cerebrospinal fluid changes and neurological deficit // Genitourin. Med. 1987. — Vol. 63, № 2. — P. 77–82. 24. Davis L.E., Sperry S. The CSF-FTA test and the significance of blood contamination // Ann. Neurol. — 1979. — Vol. 6. — P. 68–69.

Комментарии 25. Hische E.A.H., Tutuarima J.A., Wolters E.C. et al. Cerebrospinal fluid IgG and IgM indexes as indicators of active neurosyphilis // Clin. Chem. Acta. — 1988. — Vol. 34, № 4. — P. 665– 667.

28. Müller F., Moskophidis M. Estimation of the local production of antibodies to Treponema pallidum in the central nervous system of patients with neurosyphilis // Br. J. Vener. Dis. — 1983. — Vol. 59, № 2. — P. 80–84.

26. Pedersen N.S., Kam-Hansen S., Link H.et al. Specificity of immunoglobulins synthesized within the central nervous system in neurosyphilis // Acta Pathol. Microbiol. Scand. — 1982. — Vol. 90. — P. 97–104.

29. van Kamp G.J., Wolters E.C. CSF-IgM measurement in neurovenereological disease // Clin. Chim. Acta. — 1989. — Vol. 183, № 3. — P. 295–300.

27. Vartdal F., Vandvik B., Michaelsen T.E. et al. Neurosyphilis: intrathecal synthesis of oligoclonal antibodies to Treponema pallidum // Ann. Neurol. — 1982. — Vol. 11. — P. 35–40.

30. Prange H.W., Moskophidis M., Schipper H.I. et al. Relationship between neurological features and intrathecal synthesis of IgG antibodies to Treponema pallidum in untreated and treated human neurosyphilis // J. Neurol. — 1983. — Vol. 230. — P. 241–252.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Оригинальные статьи

Модуляция уровней StAR и матриксной металлопротеиназы-9 в коже крыс ультрафиолетовым излучением Савченко И.А., Рукша Т.Г. Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России Рукша Татьяна Геннадьевна 660022, г. Красноярск, ул. П. Железняка, 1. Тел.: 3912-28-36-49

StAR and matrix metalloproteinase-9 levels are modulated in rat skin by ultraviolet irradiation Department of Pathophysiology, Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voino-Yasenetsky, Russian Federation Ministry for Health and Social Development Savchenko I.A., Ruksha T.G. Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) is an intracellular protein implicated in steroidogenesis in steroid producing tissues. Because of ability of the skin to steroid hormones biosynthesis we determined StAR levels alterations in rat skin after ultraviolet irradiation. Identical changes in StAR and matrix metalloprotease-9 expression were found that could evidence the functional relationship between these two proteins in skin inflammation induced by ultraviolet irradiation.

E-mail: tatyana_ruksha@mail.ru Keywords: StAR; MAPK; matrix metalloproteinase-9; inflammation; ultraviolet irradiation Целью настоящего исследования было определение уровня внутриклеточного белка StAR, регулирующего интенсивность синтеза стероидных гормонов в гормонпродуцирующих органах, и матриксной металлпротеиназы-9 (ММП-9) в коже крыс после воздействия ультрафиолетовым излучением (УФИ). Изменения уровня StAR в коже крыс определены с помощью иммуногистохимического метода. Выявлено однонаправленное изменение экспрессии в клетках кожи крыс StAR и матриксной металлпротеиназы-9, фермента, функциональная активность и экспрессия которого повышается в коже при развитии воспаления, индуцируемого ультрафиолетовым излучением. Однонаправленное изменение уровня исследуемых белков может быть связано с единым механизмом их регуляции, а идентификация самих белков может быть использована для определения молекулярных мишеней повреждения клеток ультрафиолетовым излучением. Ключевые слова: StAR; MAPK; матриксная металлпротеиназа-9, воспаление; ультрафиолетовое излучение

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Введение Высокие уровни заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи обусловливают необходимость дальнейшего изучения молекулярных механизмов воздействия ультрафиолетового изучения на кожу. Известно, что ультрафиолетовое излучение вызывает активацию, изменение синтеза или функционирования большого числа молекул, включающих активные формы кислорода, цитокины, молекулы адгезии. В свою очередь, активные формы кислорода вызывают активацию сигнального механизма МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ), который играет одну из ключевых ролей в реализации воспалительного характера реакций в коже при воздействии ультрафиолетовым излучением. К белкам, находящимся под МАРК-регуляторным контролем, относится StAR (steroidogenic acute regulatory protein). StAR является внутриклеточным белком, который регулирует транспорт холестерина через митохондриальную мембрану для дальнейшего превращения последнего в прегненолон — предшественник стероидных гормонов. В связи с этим функционирование StAR

Оригинальные статьи

в стероидпродуцирующих органах и клетках является достаточно хорошо изученным. Достоверно известно, что уровень StAR коррелирует с интенсивностью синтеза стероидных гормонов в стероидпродуцирующих тканях, а StAR может считаться адекватным маркером выраженности в них стероидогенеза [1]. В коже функционирование StAR практически не исследовано. Показано, что StAR определяется при псориазе, что, по предположению авторов, может влиять на метаболизм витамина D в коже, а также регулировать ход воспалительного процесса в коже при данном заболевании [2]. Помимо этого, нами ранее было определено, что при меланоме кожи происходит снижение уровня StAR в опухолевых клетках [3]. Известно, что клетки кожи обладают способностью к продукции стероидных гормонов, которые рассматриваются некоторыми авторами как локальные регуляторы функционирования клеток кожи при действии различных повреждающих факторов [4]. К последним относится ультрафиолетовое излучение, индуцирующее воспаление в коже. Таким образом, стоит предположить, что StAR может принимать участие в реализации развития воспалительной реакции в коже и, в свою очередь, регулировать функционирование других факторов, участвующих в формировании воспаления. Одним из характерных событий при воспалении является активация матриксных металлопротеиназ, что объясняется способностью данных ферментов к ремоделированию межклеточного матрикса, а также регуляции ангиогенеза и интенсивности регионарного кровотока. Как и в отношении STAR, показано, что активация матриксных металлопротеиназ, и в частности матриксной металлпротеиназы-9 (ММП-9), сопряжена с изменением функциональной активности сигнального механизма МАРК. Более того, выявлено, что в гормонпродуцирующих клетках яичников происходит угнетение локально синтезируемыми стероидами уровня экспрессии гена и протеолитической активности ММП-9, но не функционально близкой ММП-2 [5]. Целью данного исследования было определение уровня StAR и ММП-9 в коже крыс после воздействия ультрафиолетовым излучением (УФИ).

Материал и методы исследования В работе использовали белых беспородных крыс массой 200–300 г, которых распределили случайным образом на 7 групп: 1-я группа — облучение в

дозе 200 Дж/м 2, взятие биопсии через 24 часа; 2-я группа — облучение в дозе 200 Дж/м 2, взятие биопсии через 72 часа; 3-я группа — облучение в дозе 400 Дж/м 2, взятие биопсии через 24 часа; 4 группа — облучение в дозе 400 Дж/м 2, взятие биопсии через 72 часа; 5-я группа — облучение в дозе 600 Дж/м 2, взятие биопсии через 24 часа; 6-я группа — облучение в дозе 600 Дж/м 2, взятие биопсии через 74 часа; 7-я — контрольная группа. Перед воздействием ультрафиолетовым излучением с длиной волны 240–400 нм осуществлялось удаление волосяного покрова в области облучения. Во всех исследуемых группах производилось взятие биоптатов кожи крыс, подвергшейся воздействию УФИ. Осуществлялись фиксация в формалине и изготовление гистологических срезов толщиной до 5 мкм. Срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Оценивались диаметр сосудов с помощью окуляр-микрометра, уровень лимфоцитарной инфильтрации дермы, число дермальных капилляров в 10 полях зрения, после чего вычислялось среднее значение для каждого показателя. Интенсивность пролиферации клеток эндотелия оценивалась по уровню экспрессии PCNA, для чего в отдельной серии срезов выполнялось иммуногистохимическое окрашивание с моноклональными антителами к PCNA (Novocastra, разведение 1:200). Количество PCNA+ эндотелиальных клеток определялось в 10 полях зрения с последующим вычислением среднего значения. Помимо этого, выполнялось иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к MMP-9 (Novocastra, разведение 1:200) и StAR (Abcam, разведение 1:100). Оценка результатов иммуногистохимического анализа производилась с помощью микроскопа Olympus BX-41; определялось число положительно окрашенных клеток на 100 видимых клеток. Статистическая оценка результатов осуществлялась с помощью T-критерия Манна — Уитни, вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования В контрольной группе StAR+-клетки определялись перинуклеарно во всех слоях эпидермиса с преимущественной локализацией в базальном и шиповатом слоях, а также в дерме — в клетках сальных и потовых желез. Достоверное увеличение уровня StAR регистрировалось только при воздействии MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

14 Таблица 1 Уровни StAR и ММП-9 в коже крыс после воздействия ультрафиолетовым излучением

Оригинальные статьи

Число ММП-9+ клеток, %

Число StAR+ клеток, %

Контроль

23,2 ± 5,

6,0 ± 1,8

1-я группа

32,6* ± 1,6

7,7 ± 1

2-я группа

23,8 ± 9,3

7,7 ± 1,8

3-я группа

34,8 ± 6,5

9,9* ± 2,1

4-я группа

31,8 ± 12,4

9,8* ± 1,8

5-я группа

45,6* ± 4,5

18,2* ± 1,6

6-я группа

34,8* ± 5,2

15,1* ± 5,5

УФИ в дозах 400–600 Дж/м 2 как через 24, так и через 72 часа (табл. 1, рис. 1). ММП-9 определялась только в дерме, в фибробластах, макрофагах, лейкоцитах, особенно периваскулярно, а также, как и StAR, в клетках сальных и потовых желез (рис. 2). Достоверное повышение уровня ММП-9 отмечалось только в группе животных, облученных максимальной из тестируемых доз — 600 Дж/м 2 (табл. 1). Стоит отметить однонаправленность изменений уровней StAR и ММП-9, что подтверждается уровнем коэффициента ранговой корреляции Спирмена r = 0,98 (α = 0,005). Максимальные значения StAR и ММП-9 отмечались через 24 часа после воздействия ультрафиолетовым излучением в дозе 600 Дж/м 2.

* Достоверно по отношению к контролю, α = 0,05.

Рис. 1 StAR+-клетки эпидермиса: выявляется цитоплазматическое окрашивание преимущественно перинуклеарного характера. Ув. ×600

Не было выявлено достоверного изменения числа сосудов в дерме после воздействия УФИ, но регистрировалось увеличение их диаметра, а также повышение уровня PCNA+ эндотелиоцитов (табл. 2). Последнее изменение отмечалось во всех исследуемых группах, кроме третьей.

Обсуждение полученных результатов Показано, что в кератиноцитах крыс определяется StAR, при этом его уровень в коже модулируется УФИ. Можно предположить, что StAR может являться аутокринным/паракринным регулятором синтеза стероидных гормонов в коже.

Рис. 2 ММП-9 положительные клетки дермы. Ув. ×600 +

Однонаправленное изменение уровней StAR и ММП-9 представляется логичным, поскольку оба белка регулируются МАРК-сигнальным механизмом, активируемым при воздействии ультрафиолетовым излучением во всех типах клеток кожи.

Таблица 2 Оценка морфологического состояния сосудов дермы после воздействия ультрафиолетовым излучением

Количество сосудов

Диаметр сосудов, мкн

Число интрадермальных лимфоцитов

Контроль

3,7 ± 1,2

15,3 ± 3,4

3,5 ± 0,4

5,9 ± 0,6

1-я группа

6 ± 0,9

25* ± 0,9

10,1* ± 2,8

12,3* ± 3,3

2-я группа

8 ± 2,4

25,5 ± 5,5

9,2* ± 2,2

12,1* ± 1,4

3-я группа

3,7 ± 1,2

24* ± 0

5,5 ± 1,6

9,6* ± 2,9

4-я группа

3,7 ± 1,2

26,2* ± 1,8

4,6* ± 0,8

8,6* ± 1,6

5-я группа

4 ± 1,1

26* ± 3,0

4,8* ± 0,8

11,1* ± 1,6

6-я группа

4,3 ± 1,3

24,9* ± 1,9

4,9* ± 0,5

8,1* ± 1,1

* Достоверно по отношению к контролю, α = 0,05.

5 2011

Число PCNA+ эндотелиоцитов, %

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Оригинальные статьи

С другой стороны, существуют данные о том, что уровень ММП-9 модулируется прогестероном [6]. В таком случае можно предположить, что StARиндуцированный стероидогенез в коже является одним из факторов, вызывающих повышение уровня ММП-9 в коже при воздействии УФИ. Морфологические изменения в дерме, в частности увеличение диаметра капилляров, могут быть объяснены характерными изменениями регионарного кровотока, происходящими в органе при развитии воспалительного процесса. В данном случае они могут быть опосредованы гистамином, простагландинами, продуцируемыми тучными клетками, лейкоцитами. Неоднозначной на сегодняшний день представляется роль металлопротеиназ в ангиогенезе. В частности, известно, что они могут регулировать высвобождение ангиогеных и антиангиогенных факторов, в том числе при развитии не только опухолевого, но и воспалительного процесса [7]. Увеличение пролиферации эндотелиальных клеток, регистрируемое по изменению уровня экспрессии маркера клеточной пролиферации — PCNA в эндотелиоцитах, свидетельствует об активации последних и начале ангиогенеза. Известно, что повышение пролиферации клеток эндотелия в ответ на действие повреждающих факторов является

характерным, при этом один из главных факторов, регулирующих изменение функциональной активности эндотелиоцитов, — ММП-9 [8]. Как уже указывалось выше, выявлено, что уровни матриксных металлопротеиназ желтого тела регулируются стероидными гормонами, и в частности прогестероном [9]. Аналогичная зависимость определена в фибробластах шейки матки, где было обнаружено, что прогестерон изменяет уровень мРНК ММП-9.

Заключение Таким образом, можно предположить, что в коже при воздействии УФИ происходит StARопосредованное изменение локального синтеза стероидных гормонов, обеспечивающее изменение уровня ММП-9. Выявленные изменения могут быть использованы для идентификации новых молекулярных маркеров воспаления, индуцированного воздействием повреждающих факторов в коже, в частности ультрафиолетовым излучением, а также для определения новых молекулярных мишеней для терапии данных состояний.

Литература 1. Miller W.L. StAR search—what we know about how the steroidogenic acute regulatory protein mediates mitochondrial cholesterol import // Mol. Endocrinol. — 2007. — Vol. 1. — P. 589–601.

6. Imada K., Ito A., Sato T. Hormonal regulation of matrix metalloproteinase 9/gelatinase B gene expression in rabbit uterine cervical fibroblasts // Biol. Reprod. — 1997. — Vol. 56. — P. 575–580.

2. Tiala I., Suomela S., Huuhtanen J. et al. The CCHCR1 (HCR) gene is relevant for skin steroidogenesis and downregulated in cultured psoriatic keratinocytes // J. Mol. Med. — 2007. — Vol. 85, № 6. — P. 589–601.

7. Lee C.W., Lin C.C., Lin W.N. TNF-α induces MMP-9 expression via activation of Src/EGFR, PDGFR/PI3K/Akt cascade and promotion of NF- B/p300 binding in human tracheal smooth muscle cells. Am. J. Physiol. Lung Cell // Mol. Physiol. — 2007. — Vol. 292. — L799–L812.

3. Зубова А.В., Рукша Т.Г., Соколов В.Д. и др. Экспрессия StAR и периферического бензодиазепинового рецептора при меланоцитарных новообразованиях кожи // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. — 2010. — № 2. — С. 14–17. 4. Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin // Endocr. Rev. — 2000. — Vol. 21. — P. 457–487. 5. Rae M.T., Price D., Harlow C.R. et al. Glucocorticoid receptormediated regulation of MMP9 gene expression in human ovarian surface epithelial cells // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 92. — P. 703–708.

8. Hohenstein B., Kuo M.C., Addabbo F. Enhanced progenitor cell recruitment and endothelial repair after selective endothelial injury of the mouse kidney // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2010. — Vol. 298. — F1504–F1514. 9. Young K.A., Stouffer R.L. Gonadotropin and steroid regulation of matrix metalloproteinases and their endogenous tissue inhibitors in the developed corpus luteum of the rhesus monkey during the menstrual cycle // Biol. Reprod. — 2004. — Vol. 70. — P. 244–252.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Оригинальные статьи

Применение иммунохроматографических исследований для диагностики сифилитической инфекции Ротанов С.В., Османова С.Р. ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва Ротанов Сергей Владимирович 107076 , Москва, ул. Короленко 3, строение 6 Тел.: 8 (499) 785-20-58 Моб. тел.: 8-916-690-3778 E-mail: rotanov@cnikvi.ru

Введение В последние годы для клинико-лабораторной диагностики предложено значительное количество новых иммунохимических методов исследования с целью определения различных параметров внутренней среды организма пациентов, диагностики патологических состояний и инфекционных заболеваний. При разработке этих новых методов исследования были использованы достижения фундаментальных и прикладных наук, созданные на их основе новые синтетические материалы и высокоспецифичные реагенты [1]. Усложнение технологий иммунохимического воздействия на образцы биологических материалов в процессе их исследования позволило получить такие аналитические методики и средства, для практического осуществления которых подчас не требуется особых лабораторных условий, специального исследовательского оборудования и высокого уровня квалификационной подготовки специалистов. Применение ряда новых аналитических средств нацелено на сокращение времени обследования пациента, миниатюризацию объемов анализируемых проб и экономию расходных реагентов, приближение этапа диагностики к месту оказания медицинской помощи пациенту. Подобные диагностические методики получили название «исследования, осуществляемые по месту лечения» (от английского point of care) [1–3].

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Целью настоящего исследования было изучение возможности применения набора реагентов DetermineTM Syphilis TP (Inverness Medical Japan Сo., Ltd., Япония), разработанного для выявления антител к возбудителю сифилитической инфекции на основе принципа иммунохроматографического исследования, для скрининга и диагностики больных различными клиническими формами сифилиса и при обследовании лиц без указаний на наличие этой инфекции, а также у лиц с ложными результатами серологических тестов на сифилис. Установлены высокие показатели клинической чувствительности (93,36–100%), специфичности (98,80–100%) и воспроизводимости (100%) результатов исследования клинических образцов крови 575 больных различными клиническими формами сифилиса, 175 лиц, состоявших под клинико-серологическим наблюдением после проведенного им специфического лечения по поводу сифилиса, 250 активных доноров крови и 75 пациентов с ложными положительными результатами серологических исследований на сифилис. Полученные данные позволили оценить иммунохроматографическое исследование с наборами DetermineTM Syphilis TP как адекватный отборочный серологический тест для первичного выявления сифилитической инфекции наряду с такими регламентированными трепонемными методами исследования, как иммуноферментный анализ и реакция пассивной гемагглютинации. Ключевые слова: сифилис; серологические исследования; иммунохроматография; набор реагентов DetermineTM Syphilis TP

К числу наиболее широко применяемых на практике диагностических средств указанной группы относятся наборы реагентов для определения уровня

Оригинальные статьи

сахара (глюкозы) в сыворотке крови у больных сахарным диабетом или уровня гормонов плаценты в моче для диагностики беременности и некоторые другие. Эти аналитические средства приспособлены для самостоятельного использования конечным потребителем услуг — пациентом. Создание подобных диагностических средств стало возможным благодаря достижениям технологии «сухой химии», основанной на том, что все необходимые для проведения исследований реагенты в промышленных условиях наносятся на определенный твердофазный носитель, в качестве которого часто используют полоски (стрипы) из мелкопористого нейлона или нитроцеллюлозы. Для удобства практического использования стрипы размещают на плотной пластиковой подложке или кассете. При проведении исследования жидкие биологические образцы (сыворотку/плазму или цельную кровь, слюну или мочу) наносят на стрипы. Жидкая фаза биологического образца, содержащая изучаемые аналиты, смачивает материал стрипа и последовательно растворяет в жидкой среде нанесенные на него реагенты, которые вступают в реакцию с соответствующими аналитами, приводя в итоге к изменению цвета реакционной среды или формированию окрашенных полос (иммунохроматографические тесты) [4]. Результаты исследования оценивают визуально или с применением портативных спектрофотометров [2; 5]. Эта медицинская иммунохроматографическая технология в англоязычной литературе получила дополнительное название lateral flow immunoassay (иммунологическое исследование в боковом потоке) [3–5]. Разработка биоинженерных методов получения высокоспецифичных рекомбинантных антигенов возбудителей ряда инфекционных заболеваний позволила создать иммунохроматографические наборы реагентов для диагностики этих заболеваний путем определения в биологических образцах специфических антител к антигенам соответствующих возбудителей (вирусов иммунодефицита, сифилиса, гепатитов В и С человека, хламидий, сальмонелл, микобактерий туберкулеза, возбудителей малярии и других). Иммунохроматографические наборы реагентов для диагностики сифилитической инфекции являются трепонемными тестами, так как принцип их действия основан на использовании рекомбинантных химерных полипептидов, являющихся аналогами антигенов возбудителя сифилитической инфекции

— Treponema pallidum. В структуре клетки возбудителя сифилиса установлено присутствие большого количества веществ, обладающих антигенными свойствами, однако лишь небольшая часть изученных специфических антигенов (таких, как TpN15, TpN17, TpN39, TpN45, TpN47 TmpA) используется в рутинной практике для целей клинической лабораторной диагностики [6–8]. В этой связи представляется важным провести в сравнительном аспекте оценку состава антигенов, используемых в регламентированных трепонемных серологических тестах при первичном обследовании на сифилис [9] и в составе иммунохроматографических наборов реагентов, предложенных для скрининга сифилитической инфекции. При наличии выпускаемых промышленным способом и разрешенных к применению в учреждениях здравоохранения Российской Федерации иммунохроматографических наборов реагентов для диагностики сифилиса остаются нерешенными вопросы, определяющие условия и порядок применения указанных аналитических средств для обследования населения, так как они не включены в протоколы, стандарты и клинические рекомендации по оказанию специализированной медицинской помощи населению [10–16]. Представленные в доступной научной литературе сведения по результатам изучения в России клинической значимости иммунохроматографических тестов для обследования на сифилис были получены при исследовании ограниченного количества клинических образцов больных сифилисом и здоровых лиц [17–21]. В этих работах установлены высокие показатели клинической чувствительности (96–100%) и специфичности (98–100%) иммунохроматографических исследований; при этом данные о результатах применения тестов у больных с разными клиническими формами сифилитической инфекции и пациентов с ложными результатами серологических тестов на сифилис (ЛПР) приведены не были. Цель настоящего исследования — изучить состав иммуносорбента и клинико-диагностическую значимость применения иммунохроматографических наборов реагентов для скрининга и диагностики больных различными клиническими формами сифилиса и при обследовании лиц без указаний на наличие этой инфекции, а также у лиц с ложными результатами серологических тестов на сифилис. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Оригинальные статьи

Материал и методы исследования Использованы наборы реагентов для иммунохроматографического исследования на наличие сифилитической инфекции DetermineTM Syphilis TP (Inverness Medical Japan Co., Ltd., Япония), разрешенных к применению в Российской Федерации (РУ № ФС 2006/1264), а также нормативные технические документы диагностических наборов реагентов, предназначенных для первичного обследования с целью выявления сифилитической инфекции (инструкции по применению и технические условия, регламентирующие их производственный выпуск). Под наблюдением по поводу заболевания сифилитической инфекцией находились 750 человек (основная группа наблюдения); в том числе 575 больных до начала проведения им специфической терапии с клиническими диагнозами: сифилис первичный — 98, вторичный — 123, скрытый ранний — 140, поздний — 114, не уточненный как ранний или поздний — 100, а также 175 пациентов, состоявших под клинико-серологическим наблюдением по поводу ранее пролеченного сифилиса (в период 1999–2011 годов). Группу контроля составили 250 здоровых доноров крови. Кроме этого, наблюдались 75 пациентов с ложными положительными результатами (ЛПР) исследований в отдельных серологических тестах на сифилис (группа сравнения). От всех больных сифилисом, пролеченных пациентов, здоровых доноров и лиц с ЛПР получены образцы венозной крови, которые были изучены с применением комплекса серологических исследований: иммуноферментного анализа (ИФА) с наборами «РекомбиБест антипаллидум — суммарные антитела» (ЗАО «Вектор-Бест», пос. Кольцово Новосибирской области), реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с наборами реагентов «Люис РПГА тест» (ООО «НИАРМедик Плюс», Москва), реакции микропреципитации с кардиолипиновым антигеном «Сифилис-АгКЛ-РМП»» (ЗАО «ЭКОлаб», г. Электрогорск Московской области), а также набора реагентов для иммунохроматографического исследования DetermineTM Syphilis TP (фирма Inverness Medical Japan Сo., Ltd., Япония). В качестве дополнительного подтверждающего теста при исследовании ограниченного количества образцов была использована реакция иммунофлюоресценции (РИФ-абс) с набором регентов «ЛюмиБест

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

антипаллидум» (ЗАО «Вектор-Бест», пос. Кольцово Новосибирской области).

Результаты исследования и их обсуждение В качестве трепонемных тестов при первичном обследовании на сифилис в Российской Федерации рекомендуется применять иммуноферментный анализ (определение иммуноглобулинов класса G или G, M и А суммарно) и/или реакцию пассивной гемагглютинации [9; 22; 23]. Изучение данных научных публикаций, нормативной технической литературы, регламентирующей производственный выпуск наборов реагентов для выполнения этих видов серологических исследований, позволило установить следующее. В настоящее время при производстве диагностических наборов реагентов для РПГА, разрешенных к применению в Российской Федерации с целью диагностики сифилиса, для сенсибилизации тестэритроцитов применяется ультраозвученная взвесь патогенных бледных трепонем штамма Никольса, содержащая весь комплекс антигенных детерминант возбудителя заболевания. Обеспечение специфичности результатов исследований в РПГА достигается путем связывания неспецифических антител, направленных к групповым антигенам, при предварительном разведении исследуемых биологических образцов буферным раствором, содержащим антигены культуральных трепонем штамма Рейтера. Исследование в РПГА позволяет определять в биологических образцах пациентов антитела, относящиеся к разным классам иммуноглобулинов одновременно. При производстве иммунологических плашек для ИФА на внутренней поверхности реакционных ячеек иммобилизуют высокоочищенные рекомбинантные антигены, соответствующие основным иммунодоминантным антигенам T. pallidum (табл. 1). При этом состав иммуносорбента разных наборов реагентов включают от 2 до 4 наиболее изученных специфических антигенов в различных сочетаниях и соотношениях. Из представленных в таблице сведений следует, что в подавляющем большинстве изученных наборов реагентов для ИФА применяются антигены, характеризующиеся молекулярной массой 15, 17 и 47 кДа; высокая диагностическая значимость этих антигенов

Оригинальные статьи

Наименование набора реагентов

Производитель

Состав антигенов в структуре иммуносорбента

«РекомбиБест антипаллидум...»

ЗАО «Вектор-Бест»; пос. Кольцово Новосибирской области

Рекомбинантные антигены T. pallidum (TmpA и p15)

«ДС-ИФА-Анти-Люис»

ООО «НПО «Диагностические системы»; Нжний Новгород

Смесь рекомбинантных антигенов — аналогов иммунодоминантных белков T. pallidum (Tp17, Tp41 и Tp47)

«ИФА антипаллидум-скрин»

ЗАО «ЭКОлаб», г. Электрогорск Московской области

Рекомбинантные белки TmpA, p15, p17, p47

«Сиф-ДСМ-суммарный»

ЗАО «Медико-биологический союз», Новосибирск

Рекомбинантные белки T. pallidum p17 и p41

«Трепонема-Скрин»

ЗАО БТК «Биосервис», г. Боровск Калужской обл., Россия

Смесь рекомбинантных полипептидов — аналогов антигенов T. pallidum (p15, p17, TmpA и p47)

«ДРГ Трепонема-скрин ультра»

Фирма DRG Technology, Москва

Рекомбинантные белки, соответствующие основным иммунодоминантным антигенам T. pallidum

ICE Syphilis

Фирма Abbott-Murex, США

Рекомбинантные протеины TpN15, TpN17, TpN47

Syphilis EIA (II) TА Test Kits

Фирма NewMarket Lab., Великобритания

Рекомбинантные антигены T. pallidum TpN15, TpN17, TpN47

Treponema Total ELISA

Фирма Diagnostic Systems Lab., Inc., США

Инактивированные и очищенные антигены T. pallidum

подтверждена данными ряда экспериментальных работ [6–8]. В зависимости от используемых в наборах реагентов вторичных антител (видоспецифических конъюгатов) в ИФА определяются антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса М, G или G + M + A (суммарно). Один из вышеуказанных антигенов — TpN47 — применяется для нанесения на стрипы в наборах реагентов для иммунохроматографического исследования DetermineTM Syphilis TP [24]. Этот антиген является ферментом — цинкзависимой карбоксипептидазой; он в больших количествах продуцируется патогенной Т. pallidum и не обнаруживается у трепонем-комменсалов. Антитела по отношению к этому антигену продуцируются как при начальных, так и при более поздних клинических формах сифилитической инфекции. Чувствительность исследований в ИФА и РПГА образцов сывороток крови больных активным сифилисом с использованием только этого антигена составляла 86,5 и 95,6% соответственно [6]. В иммунохроматографических исследованиях для скрининга сифилитической инфекции определяется присутствие трепонемоспецифических антител всех классов иммуноглобулинов суммарно. Таким образом, на основании проведенного изучения конструктивных особенностей наборов

19 Таблица 1 Применение рекомбинантных антигенов T.pallidum в составе иммуносорбентов диагностических наборов реагентов для ИФА

реагентов трепонемных тестов, рекомендуемых для скрининга сифилитической инефкции (РПГА и ИФА), и состава набора реагентов DetermineTM Syphilis TP было установлено следующее. В качестве антигена для иммунохроматографического исследования применяется высокоспецифичный для возбудителя сифилитической инфекции рекомбинантный полипептид с молекулярной массой 47 кДa. По отношению к этому антигену антитела определяются у больных всеми клиническими формами сифилитической инфекции. Рекомбинантный полипептид TpN47 — аналог соответствующего антигена патогенной Т. pallidum — применяется для сорбции в лунках иммунологических планшетов в составе подавляющего большинства наборов реагентов для иммуноферментного анализа и входит в состав ультраозвученного антигена патогенных бледных трепонем — сенситина — для получения тест-эритроцитов для РПГА. Полученные сведения о составе антигена для иммунохроматографических тестов DetermineTM Syphilis TP позволили на подготовительном этапе прогнозировать высокую диагностическую значимость результатов клинических исследований у пациентов с различными формами сифилитической инфекции. Для экспериментальной оценки показателей клинической эффективности применения иммунохроматографического (ИХГ) набора реагентов MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Оригинальные статьи

DetermineTM Syphilis TP были изучены образцы сыворотки крови, полученные от пациентов наблюдавшихся групп (табл. 2). При исследовании в ИФА положительные результаты наблюдали со всеми 575 (100%) образцами сыворотки крови, полученными от больных сифилитической инфекцией до начала лечения, и 175 (100%) образцами — от лиц, находившихся под наблюдением после специфического лечения по поводу сифилиса. Исследование в РПГА указанных клинических образцов позволило получить положительные результаты в 569 (99,0%) из 575 и 175 (100%) из 175 случаев соответственно. Отрицательные результаты в РПГА наблюдали с 6 (1,0%) образцами сыворотки крови, полученными до начала лечения: от 3 больных первичным, 2 — скрытым поздним и 1 — сифилисом скрытым, не уточненным как ранний или поздний. При изучении охарактеризованных в ИФА и РПГА образцов сыворотки крови больных сифилисом с наборами реагентов DetermineTM Syphilis TP было получено 570 (99,13%) и 175 (100%) положительных результатов соответственно; отрицательные результаты наблюдали в 5 (0,87%) случаях: с образцами 2 больных первичным и 3 — скрытым поздним сифилисом. Результаты определения антител в сыворотке крови с применением кардиолипинового антигена (РМП) были положительными в 557 (96,86%) из 575 и 27 Таблица 2 Результаты серологического исследования образцов сыворотки крови

5 2011

Исследуемые группы Больные первичным сифилисом, n = 98

(15,42%) из 175 случаев. Присутствие реагиновых антител в сыворотке крови до лечения не было установлено у 13 (2,26%) пациентов: от 3 больных первичным, 6 — скрытым поздним и 4 — сифилисом скрытым, не уточненным как ранний или поздний. У 148 (84,58%) пациентов, находившихся под наблюдением (в период 0–11 лет после лечения по поводу сифилитической инфекции), реагиновые антитела в сыворотке крови в РМП не определялись, что в соответствии с существующими критериями является одним из признаков адекватно проведенной специфической терапии. Полученные данные позволили подтвердить высокие показатели клинической чувствительности исследований в ИФА и РПГА при всех клинических формах сифилитической инфекции в целом (100 и 98,95% соответственно) и для каждой клинической формы в отдельности, а также при определении антитрепонемных антител у пациентов, получивших специфическое лечение (по 100%). Показатели клинической чувствительности иммунохроматографического теста DetermineTM Syphilis TP заняли промежуточное положение, составив 99,13% для всех форм сифилиса до начала лечения и 100% для пациентов, наблюдавшихся после его окончания. По отношению к результатам исследования сыворотки крови больных сифилисом в ИФА была установлена несколько более низкая клиническая чувствительность исследований в ИХГ при первичном (100 и 97,95%) и скрытом позднем сифилисе (100 и

Результаты исследования в серологическом тесте ИФА 98 (100%)

РПГА 95 (96,93%)

ИХГ 96 (97,95%)

РМП 93 (94,89%)

Больные вторичным сифилисом, n = 123

123 (100%)

Больные скрытым ранним сифилисом, n = 140

140 (100%)

Больные скрытым поздним сифилисом, n = 114

114 (100%)

112 (98,24%)

111 (97,36%)

108 (94,73%)

Больные скрытым сифилисом, не уточненным как ранний или поздний, n = 100

100 (100%)

99 (99,0%)

100 (100%)

93 (93,0%)

Всего (больные сифилисом до начала лечения), n = 575

575 (100%)

569 (98,95%)

570 (99,13%)

557 (96,86%)

Пациенты, состоявшие под клиникосерологическим наблюдением, n = 175

175 (100%)

27 (15,42%)

Всего (больные сифилисом до и после лечения), n = 750

750 (100%)

744 (99,20%)

745 (99,33%)

584 (77,86%)

Активные доноры крови, n = 250

0 (0,0%)

5 (2,0%)

3 (1,2%)

0 (0,0%)

Лица с ЛПР, n = 75

1 (1,33%)

18 (24,0%)

0 (0%)

69 (92,0%)

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Оригинальные статьи

97,36%). По отношению к результатам исследования сыворотки крови больных сифилисом в РПГА показана несколько более высокая клиническая чувствительность исследований в ИХГ при первичном (96,93 и 97,95%) и скрытом неуточненном (99,0 и 100%), но меньшая при скрытом позднем сифилисе (98,24 и 97,36%). При исследовании 250 образцов сыворотки крови, полученных от лиц группы контроля (активные доноры крови), отрицательные результаты наблюдали в ИФА в 250 (100%), в РПГА — в 245 (98,0%) и в ИХГ — в 247 (98,8%) случаях, что позволило оценить клиническую специфичность исследований указанными серологическими методами. Дополнительное исследование в РИФ-абс 6 образцов крови доноров, показавших слабые положительные результаты в РПГА и ИХГ, дало отрицательные результаты, что свидетельствовало о неспецифическом характере выявленных в РПГА и ИХГ антител. Исследование образцов крови 75 пациентов с «ложными биологическими результатами серологических исследований на сифилис» показало, что основанием для установления подобного заключения о результатах серологического исследования в подавляющем большинстве случаев являлось выявление реагиновых антител в РМП в 69 (92,0%), неспецифических антител в РПГА — в 18 (24,0%) или в ИФА — в 1 (1,33%) из 75 случаев. При этом ни с одним из образцов сыворотки крови лиц этой группы в ИХГ не наблюдалось положительных результатов исследования, что дополнительно свидетельствовало о высокой специфичности изучаемого наборов реагентов DetermineTM Syphilis TP. Для оценки воспроизводимости результатов серологических тестов в ИХГ было выполнено троекратное повторение исследования каждой 50-й сыворотки крови, включенной в настоящее исследование. Всего в повторных испытаниях было изучено 22 образца и получено при этом полное (100%) воспроизведение всех наблюдавшихся результатов. Отличительной особенностью наборов реагентов DetermineTM Syphilis TP является возможность хранения их в период гарантированного срока годности (12 месяцев) при условиях комнатной температуры. Исследование проводится без использования специального лабораторного оборудования и позволяет получить результат через 10–15 минут после нанесения образца крови на стрип. Учет результатов

исследования включает этап оценки функциональной пригодности используемого стрипа (на основании учета результата в зоне контроля качества). Перечисленные свойства наборов реагентов DetermineTM Syphilis TP существенно расширяют возможность их использования по месту оказания медицинской помощи пациентам, особенно в медицинских учреждениях, не имеющих специализированных серологических лабораторий. При изучении клинической значимости иммунохроматографических исследований на сифилис было проведено более 1120 тестов с наборами реагентов тестов DetermineTM Syphilis TP, при этом не было выявлено непригодных для исследования стрипов и не наблюдали визуальных вариантов, непригодных для учета результатов исследования, в том числе по причине отсутствия появления цветной полосы в зоне контроля валидности теста, что дополнительно свидетельствовало о высоком качестве набора реагентов.

Заключение 1. В качестве специфического антигена для определения антител к T. pallidum в составе набора реагентов DetermineTM Syphilis TP, разработанного на основе метода иммунохроматографического исследования, используется рекомбинантный полипептид с молекулярной массой 47 кДа. Этот высокоспецифичный для возбудителя сифилитической инфекции полипептид также входит в состав иммуносорбента практически всех видов наборов реагентов для иммуноферментного анализа и антигена, применяемого при сенсибилизации тест-эритроцитов для реакции пассивной гемагглютинации на сифилис. Состав антигена в иммунохроматографическом наборе реагентов DetermineTM Syphilis TP позволяет оценивать его как адекватный тест для первичного обследовании населения с целью выявления сифилитической инфекции. 2. Проведенные медицинские испытания позволили впервые установить высокие показатели клинической чувствительности иммунохроматографических исследований с наборами DetermineTM Syphilis TP у больных различными клиническими формами сифилитической инфекции: при первичном — 97,95%, вторичном, скрытом раннем и не уточненном как ранний или поздний — 100%, скрытом позднем сифилисе — 97,36%; при всех клинических формах MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Оригинальные статьи

— 99,13%; у пациентов, обследуемых после окончания специфического лечения, — 100%. Клиническая специфичность результатов исследований с наборами реагентов DetermineTM Syphilis TP составила 98,80%. Установлена высокая воспроизводимость как положительных, так и отрицательных результатов иммунохроматографическом исследований с наборами реагентов для экспресс-диагностики сифилиса DetermineTM Syphilis TP — по 100%. 3. Полученные результаты позволили рекомендовать иммунохроматографические исследования на основе набора реагентов DetermineTM Syphilis TP (фирма Inverness Medical Japan Co., Ltd., Япония) для первичного обследования населения с целью

выявления сифилитической инфекции наряду с такими регламентированными трепонемными методами исследования, как иммуноферментный анализ и реакция пассивной гемагглютинации. 4. Особыми показаниями для практического применения наборов реагентов DetermineTM Syphilis TP, основанными на возможности проведения исследования единичных образцов крови (вне крупных аналитических серий) и получения результатов в течение короткого промежутка времени, является обследование пациентов в период их посещения медицинских организаций, а также в учреждениях, не имеющих специализированных серологических лабораторий, и в полевых условиях.

Литература 1. Меньшиков В.В. Лабораторный анализ в арсенале лечащего врача // Леч. врач. — 2004. — № 6. — С. 52–55 (http://www.lwrach.ru/2004/06/4531443).

2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи).

2. Денисова О.В., Тогузов Р.Т. Значение и перспективы ис пол ь зова н и я бес п риборной д иа г нос т и к и в клинической лабораторной практике // Клин. лаборат. диагностика. — 2001. — № 9. — С. 42.

12. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 830 от 8 декабря 2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской п ом о щ и б о л ь н ы м с о с к ры т ы м с ифи л и с ом , неуточненным как ранний или поздний (при оказании специализированной помощи).

3. O’Farrell B. Evolution in Lateral Flow Based Immunoassay Systems // Lateral Flow Immunoassay / Wong R.C., Tse H.Y. (eds.). — New York: Humana Press Springer, 2009. — P. 1–34. 4. Ponti J.S. Material platform for the assembly of lateral flow immunoassay test strips // Lateral Flow Immunoassay / Wong R.C., Tse H.Y. (eds.). — New York: Humana Press Springer, 2009. — P. 51–58. 5. Faulstich K., Gruler R., Eberhard M. et al. Handheld and Portable Devices for Lateral Flow Immunoassays // Lateral Flow Immunoassay / Wong R.C., Tse H.Y. (eds.). — New York: Humana Press Springer, 2009. — P. 157–184. 6. Чепурченко Н.В., Гладышева М.В., Обрядина А.П. Новые возможности использования рекомбинантных антигенов в серодиагностике сифилиса // Клин. дерматол. венерол. — 2006. — № 2. — С. 28–31. 7. Корогодин Д.В., Беневоленский С.В., Богуш П.Г. и др. Новые рекомбинантные антигены: использование в серодиагностике сифилиса // 2-й Всерос. конгресс дерматовенерологов. Тезисы. — СПб., 2007. — С. 160–161. 8. Brinkman M.B., McKevitt M., McLouglin M. et al. Reactivity of antibodies from syphilis patients to a protein array representing the Treponema pallidum proteome // J. Clin. Microbiol. — 2006. — Vol. 44, № 3. — P. 888–891. 9. Приказ Минздрава РФ № 87 от 26 марта 2001 года «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса» и Приложение № 1 «Постановка отборочных и диагностических тестов на сифилис». 10. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 327 от 25 июля 2003 г. «Об утверждении протокола ведения больных «СИФИЛИС». 11. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 829 от 8 декабря

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

13. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 860 от 18 декабря 2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным врожденным сифилисом (при оказании специализированной помощи). 14. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 43 от 17 января 2007 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с ранним сифилисом (при оказании специализированной помощи). 15. Нестеренко В.Г., Сус лов А.П., Ловенецкий А.Н. Значение простых иммунохроматографических тестов (“point-of-care” — диагностика по месту лечения) в серодиагностике сифилиса: Determine Syphilis TP // X Всерос. съезд дерматовенерологов. Тезисы научных работ. — М., 2008. — С. 78. 16. Кубанова А.А. (ред.). Дерматовенерология. Клинические рекомендации. Изд. 4-е, переработанное и дополненное. — М.: ДЕКС-Пресс, 2010. 17. Федосова Н.Ю., Вяткина Т.Г., Баранова С.Г. «Сифилисэкспресс» — тест-система для быстрого выявления антител к Treponema pallidum в сыворотке, плазме и цельной крови // IX Всерос. съезд дерматовенерологов. Тезисы научных работ. — М., 2005. — С. 51. 18. Siedner M., Zapitz V., Ishida M. et al. Performance of rapid syphilis tests in venous and fingerstick whole blood specimens // Sex. Trans. Dis. — 2004. — Vol. 31, № 9. — P. 557–60. 19. Peeling R.W., Holmes K.K., Mabey D. et al. Rapid tests for sexually transmitted infections (STIs): The way forward // Sex. Trans. Infect. — 2006. — Vol. 82. — P. 1–6.

Оригинальные статьи 20. Ротанов С.В., Клюева В.И., Фриго Н.В. Изучение возможности применения иммунохроматографических тестов для диагностики сифилиса // Вестн. последипл. медицин. образ. — 2007. — № 1. — С. 54. 21. Ротанов С.В., Фриго Н.В., Клюева В.И. Сравнительное изучение иммунохроматографических наборов для экспресс-диагностики сифилиса // Клин. лаборат. диагн. — 2008. — № 2. — С. 42–45. 22. Перламутров Ю.Н., Василенко Т.И., Быстрицкая Е.А. и др. Комплекс ИФА и РПГА в диагностике и контроле лечения больных сифилисом // IX Всерос. съезд дерматовенерологов. Тезисы научных работ. — М., 2005. — С. 49.

23. Кул яш Г.Ю., Сабаев М.И. Актуальные вопросы лабораторной и клинической диагностики сифилиса в Саратовской области, связанные с реализацией приказа МЗ РФ № 87 от 03.2001 «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса» // Клин. дерматол. и венерол. — 2007. — № 3. — С. 19–23. 24. Diagnostic Evaluation Series No. 1. The Sexual Transmitted Diseases Initiative (SDI). Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. WHO/TDR 2003 (www. who.int/std_diagnostics).

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

Эффективность комбинированного орального контрацептива «Джес» при акне у женщин Голоусенко И.Ю. Московский государственный медикостоматологический университет Голоусенко Игорь Юрьевич 121614, Москва, ул. Крылатские холмы, 30/2 Тел.: 8 (916) 135-0031

Целью настоящего исследования являлось определение эффективности орального контрацептива «Джес» при акне у женщин. Под наблюдением находилось 30 женщин с акне различной степени тяжести и яичниковой гиперандрогенией. Проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование, включая гинекологическое, исследование гормонального фона и стероидного профиля мочи, определение дерматологического индекса акне. Показано, что применение низкодозированного комбинированного орального контрацептива «Джес» в качестве монотерапии акне и гиперандрогении способствовало выраженному клиническому эффекту. Ключевые слова: оральный контрацептив «Джес»; лечение акне у женщин

E-mail: igor_golousenko5@mail.ru

Введение Развитие у женщин симптомов андрогенизации всегда вызывало живой интерес. Еще в античные времена люди размышляли о причинах этого необычного явления [1]. В последние годы в нашей стране и за рубежом проводились многочисленные исследования, связанные с проблемой гиперандрогении (ГА). У 10– 30% женщин обнаруживают те или иные признаки этого состояния. Проблема ГА стала не только медицинской, но и социальной, поскольку кроме нарушения менструальной функции, бесплодия она приводит к различным косметическим дефектам (гирсутизму, себорее, развитию акне и т. д.) [2]. Помимо косметических проблем ГА приводит к эмоциональным реакциям, снижающим качество жизни женщин, а также к таким социальным проблемам, как ограничения в выборе профессии и трудоустройстве [3]. Акне — одно из наиболее частых клинических проявлений синдрома ГА. Известно, что у пациенток с акне в 70–85% случаев в той или иной степени выявляются признаки ГА [4; 5]. Исходя из тесной взаимосвязи функционирования придатков кожи и периферических эндокринных желез (яичников и надпочечников), вполне резонно было бы обозначить акне не только как дерматологическую, но и комплексную проблему, требующую тщательного исследования гормонального статуса, а следовательно, и гормональной терапии [6].

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Из всех гиперандрогенных состояний синдром поликистоза яичников (СПКЯ), или иначе овариальная, ГА является наиболее частой причиной развития акне и гирсутизма у женщин. При этом состоянии помимо гормональных отклонений могут быть нарушения в углеводном и липидном обменах с формированием в более зрелом возрасте метаболического синдрома [7]. На сегодняшний день существует большое разнообразие лекарственных препаратов для лечения акне, которые отвечают современным требованиям и воздействуют почти на все звенья патогенеза заболевания. Однако гормональная антиандрогенная терапия является одним из средств, влияющих на основной этиологический фактор развития себореи и акне — гиперандрогению. Целью настоящего наблюдательного несравнительного исследования являлось определение эффективности современного орального контрацептива «Джес» в терапии акне у женщин.

Материал и методы исследования Исследование проводилось с одобрения локального этического комитета, а отбор больных и здоровых

В помощь практическому врачу

лиц для участия в исследовании осуществлялся после получения от них информированного добровольного согласия. Под наблюдением находилось 98 женщин с акне и яичниковой гиперандрогенией (ЯГА) в возрасте о 23 до 37 лет. Всем пациенткам для определения тяжести заболевания производился подсчет элементов с определением дерматологического индекса акне (ДИА). При этом регистрировалось количество комедонов, папул, пустул и узлов по следующим параметрам: (единичные < 5, умеренное количество 6–15, большое количество > 15). Интерпретация результатов подсчета ДИА проводилась по следующим критериям: ДИА < 5 баллов — легкая степень тяжести, ДИА 6–10 баллов — средняя степень тяжести, ДИА 10–15 баллов — тяжелая степень тяжести акне. При гинекологическом обследовании пациенток (проводилось гинекологом-эндокринологом) помимо бимануального исследования (для исключения гинекологической патологии), осмотра молочных желез определяли гирсутное число — сумму степеней оволосения в одиннадцати областях тела по шкале Ферримана — Галлвея. I степень (скудный гирсутизм) — единичные, тонкие волосы идентичной окраски на верхней губе, околососковых полях, белой линии живота (8–11 баллов). II степень (умеренно выраженный гирсутизм) — редкие, толстые, темные волосы на тех же зонах плюс внутренняя поверхность бедер (от 12 до 18 баллов). III степень (выраженный гирсутизм) — черные, густые, стержневые волосы на всех вышеперечисленных зонах роста (более 18 баллов).

дегидроэпиандростерона (ДГЭА-С), 17-кето-11-окси-стероидов (17-КС), этиохоланолона (Et), а также важнейшие соотношения An/Et, определяющие активность 5альфа-редуктазы. При лабораторном тестировании у 30 женщин была констатирована яичниковая гиперандрогения (ЯГА). Все они были включены в данное исследование. Все пациентки в качестве монотерапии принимали по рекомендации гинеколога-эндокринолога комбинированный оральный контрацептив «Джес®» («Байер Шеринг Фарма АГ», Германия), который сочетает в себе низкую дозу эстрогена (0,02 мг), прогестагена дроспиренона (3 мг) и принимается в новом режиме «24 + 4». Таким образом, при его приеме сокращается безгормональный интервал с 7 до 4 дней, что уменьшает колебания гормонального уровня и переносимость терапии. «Джес» — пероральный контрацептивный препарат с официально зарегистрированным показанием для лечения акне. Статистические расчеты производились при помощи компьютерной программы SPSS 17.0.

Результаты исследования и их обсуждение Перед началом лечения у пациенток был собран подробный анамнез заболевания. Начало проявлений акне у женщин с ЯГА отмечалось в возрасте от 13 до 16 лет и соответствовало возрасту наступления менархе — 14,2 ± 1,5 года. Длительность заболевания составляла от 3 до 16 лет. Причем у большей части пациенток акне наблюдалось от года до 7 лет.

Определение в плазме крови лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), стероидных гормонов (эстрадиол, тестостерон, прогестерон и дегидроэпиандростерон сульфат, кортизол), секссвязывающего глобулина (ССГ) и пролактина проводилось иммуноферментным методом. Результаты определялись с помощью калибровочной кривой через 2 точки и эталонной кривой, получаемой с помощью штрихового кода реактива. Исследование проводилось в первую фазу менструального цикла (на 5–8-й день). По результатам исследования проводили расчет гонадотропного индекса (ГТИ) по формуле: ЛГ/ФСГ.

Наличие акне у отца отметили 3 женщины, у матери — 17, у обоих родителей — 2, на отсутствие акне в семейном анамнезе указали 8 женщин. Таким образом, у абсолютного большинства больных (22 человека) имелась генетическая предрасположенность к акне, причем более чем у половины больных — по материнской линии. При этом необходимо отметить, что среди матерей наших пациенток применяли гормональные препараты до беременности 5 женщин, во время беременности (в связи с угрозой прерывания) — 8, трудности с зачатием и вынашиванием испытывали 15 матерей.

В стероидном профиле мочи (СП) определялись одновременно абсолютные значения следующих стероидов: андростерона (An),

Все пациентки жаловались на нарушение менструальной функции. Средняя продолжительность менструального цикла составила 57,9 ± 15,8 дня, MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

менструального кровотечения — 5,1 ± 1,1 суток. Продолжительность нарушений менструальной функции варьировала от 1 года до 9 лет, составляя в среднем 5,2 ± 0,6 года. Превалировали нарушения менструальной функции по типу опсоменореи (20 пациенток), из них у 6 опсоменорея сочеталась с олигомонореей, а 5 — с дисфункциональными маточными кровотечениями. Аменорея была выявлена у 9 пациенток. На коже лица и туловища у пациенток имелись невоспалительные (комедоны) и воспалительные (папулы, пустулы и узлы) элементы. У большинства женщин (26) элементы сыпи имелись только на коже лица, сочетанное расположение элементов (лицо и туловище) регистрировалось у 4 человек. Необходимо отметить, что у 24 больных высыпания в основном были локализованы в нижней трети лица и на верхней трети шее, при этом узлы регистрировались только в этой области. Исходные значения дерматологического индекса акне (ДИА), которые были оценены до лечения у 30 больных женщин, колебались в пределах от 3 до 14 и в среднем составили 8,15 ± 2,91. При этом у 8 больных ДИА был менее 5 (легкая степень тяжести), у 19 — колебался в пределах от 6 до 10 (средняя степень тяжести), у 3 пациенток — выше 10 (тяжелая степень тяжести течения акне). Средние значения ДИА при легкой степени акне составили 3,47 ± 1,11 балла, при средней степени тяжести — 7,59 ± 3,76 балла и при тяжелой — 13,39 ± 3,86. В ходе исследования был проведен анализ показателя ДИА у больных акне с учетом возраста, наследственности и длительности заболевания. Больные Таблица 1 Уровень ДИА у женщин с акне до лечения с учетом возраста, наследственности и длительности заболевания

Фактор Возраст

Наследственность

Длительность

5 2011

ДИА до лечения

До 30 лет

9,8 ± 3,33

Старше 30 лет

6,5 ± 2,49

Нет

5,13 ± 3,46

Есть

11,17 ± 2,36*

Отец

8,32 ± 2,01

Мать

7,55 ± 3,68

Отец и мать

8,58 ± 3,04

1–3 года

6,93 ± 2,73

4–7 лет

7,81 ± 2,09

8–11 лет

9,71 ± 3,91

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

были разделены на 2 возрастные группы — до 30 и старше 30 лет (17 и 13 женщин соответственно). Оказалось, что в группе женщин в возрасте старше 30 лет до лечения ДИА был достоверно ниже, чем у женщин моложе 30 лет, при этом такой фактор, как наследственность, в значительной степени влиял на показатели индекса ДИА (табл. 1). Выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость между исходными значениями ДИА и возрастом больных акне (r = –0,34; p = 0,023). Установлена достоверная зависимость тяжести течения акне от наследственных факторов: более тяжелая степень акне регистрировалась в группе пациенток, у которых в семейном анамнезе акне были в наличии у родственников (r = 0,555, р = 0,015). Имелась тенденция прямой зависимости тяжести акне от длительности заболевания, однако достоверных данных не получено. Гирсутное число у пациенток колебалось по шкале Ферримана — Галлвея в пределах от 12 до 23 баллов, медиана 14,27 ± 1,12, что соответствует II степени гирсутизма. При осмотре молочных желез было выявлено два основных типа развития. В большинстве случаев (у 19 женщин) молочные железы имели коническую форму, небольшие размеры и слабо сформированный сосок; при другом типе (у 11женщин) молочные железы имели округлую форму, сосок был полностью сформирован. При исследовании гормонального статуса средний уровень ЛГ у больных составил 16,32 ± 0,26 мМЕ/ мл, а уровень ФСГ — 6,74 ± 0,54 мМЕ/мл, гонадотропный индекс (ГТИ) — 2,42 ± 0,48. Помимо вышеуказанных отклонений было зарегистрировано повышение средних значений общего уровня тестостерона до 4,21 ± 0,42 нг/мл. Результаты исследования стероидного профиля мочи характеризовались повышением уровня An до 20,2 ± 6,9 мкМоль/24 часа, Et — до 11,2 ± 4,6 мкМоль/24 часа, суммы 17-КС до 35,9 ± 8,2, а также повышением дискриминанты ван де Калсейде до 3,1 ± 1,2, что свидетельствовало о наличии синдрома поликистоза яичников (рис. 1, табл. 2). В результате проведенной терапии наблюдались следующие изменения клинической картины в соответствии с регистрацией индекса ДИА (рис. 2).

В помощь практическому врачу

Стероиды Сумма 17-КС

Интервал нормальных значений, мкМоль/24 часа

До лечения, мкМоль/24 часа

9,9–30,6

35,9 ± 8,2

< 3,0

3,1 ± 1,2

0,5–2,5

1,8 ± 0,8

Дискриминанта ван де Калсейде An/Et (активность 5-альфа-редуктазы)

Как видно из рис. 2, в результате лечения через три месяца среднее количество комедонов снизилось с 17,96 ± 1,05 до 11,37 ± 0,51 (р < 0,05), а через полгода — до 4,38 ± 0,24 (р < 0,05). Изменение среднего количества папул происходило следующим образом: через три месяца — с 9,5 ± 0,72 до 2,97 ± 0,35 (р < 0,05), через шесть месяцев — до 1,25 ± 0,04. Среднее количество пустул через три месяца снизилось с 10,58 ± 1,58 до 2,49 ± 0,37, и через полгода пустулы не отмечались ни у одной больной. Узлов через 6 месяцев терапии зафиксировано не было. При анализе динамики средних значений дерматологического индекса акне через три месяца от

начала терапии зарегистрировано снижение ДИА на 51,53% (с 8,15 до 3,95 балла), а через 6 месяцев — на 84,79% (до 1,24 балла).

27 Таблица 2 Средние показатели стероидного профиля и количественного определения стероидов мочи у женщин с акне (продолжение)

При оценке терапевтического эффекта с использованием шкалы терапевтического эффекта, разработанной A.W. Lucky и соавт. [8], констатировано исчезновение высыпаний в результате проведения терапии с использованием препарата «Джес» у 5 больных (16,6%), отличное улучшение (снижение интенсивности высыпаний более чем на 75%) — у 13 пациенток (43,3%), хорошее улучшение (снижение интенсивности высыпаний от 50 до 75%) — у 9 (30%), умеренное улучшение (снижение Рис. 1 Средние показатели стероидного профиля и количественного определения стероидов мочи у женщин с акне

Рис. 2 Динамика среднего значения количества элементов сыпи у больных в результате лечения (n = 30)

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

Рис. 3 Динамика индекса ДИА в результате лечения

Рис. 4 Оценка терапевтического эффекта

интенсивности высыпаний от 25 до 50%) — у 3 (10%) больных. Без улучшения и с ухудшением состояния пациенток после проведенного лечения зафиксировано не было (рис. 4). Переносимость проводимой терапии при использовании препарата «Джес» была хорошей. Только у двух пациенток в первые два месяца наблюдались мажущие выделения из половых путей, которые носили транзиторный характер. При этом ни одна из женщин не отметила ни прибавки веса, ни снижения либидо.

Заключение Таким образом, применение низкодозированного комбинированного орального контрацептива «Джес» в качестве монотерапии у пациенток с акне и яичниковой формой гиперандрогении способствовало выраженному клиническому результату. Необходимо отметить удобство проводимого лечения акне и минимум побочных эффектов, что в значительной мере расширяет возможности применения КОК при лечении этого дерматоза.

Литература 1. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Рагимова З.Э. и др. Синдром гиперандрогении в практике акушера-гинеколога, дерматолога и эндокринолога: современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии. Практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

6. Корсунская И.М., Горячкина М.В., Баджелап Бехнуш и др. Рациональная фармакотерапия акне у женщин с синдромом гипераидрогении // Тезисы II Нац. альянса дерматологов и косметологов. — Ростов-на-Дону, 2008. — С. 82–84.

2. Роговская С.И., Телунц А.В., Савельева И.С. Акне как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции // Provisorum. — 2002. — № 8. — С. 28–29.

7. Azziz R., Nestler J.E., Dewailly D. (ed.). Androgen excess disorders in women: Polycystic ovary syndrome and other disorders (Contemporary Endocrinology). — Humana Press, 2006.

3. Чернуха Г.Е. Гиперандрогении и принципы их терапии у женщин репродуктивного возраста // Качество жизни. — 2004. — Т. 3, № 6. — 17–20. 4. Labrie F. Luu-V., Labrie C. et al. Intracrinology of the skin // Horm. Res. — 2000. — Vol. 54. — P. 218–229. 5. Chen W.C., Thiboutot D., Zouboulis C.C. Cutaneous androgen metabolism: basic research and clinical perspectives // J. Invest. Dermatol. — 2002. — Vol. 119. — P. 992–1007.

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

8. Lucky A.W., Henderson T.A., Olson W.H. et al. Effectiveness of norgestimate and ethinyl estradiol in treating moderate acne vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. — 1997. — Vol. 37. — P. 746–754.

В помощь практическому врачу

Интегрированная оценка факторов риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний кожи Гарифуллина Э.Ф., Хисматуллина З.Р., Тухватуллина З.Г Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, Ташкентский педиатрический медицинский институт. Гарифуллина Эльмира Фанисовна Аспирант кафедры дерматовенерологии Башкирского ГМУ, 450000, Уфа, ул.Ленина, 3, Тел. моб.: 8 937 475 2367, E-mail: tef84@mail.ru

Введение В связи с возрастанием антигенной нагрузки на организм в целом и на кожу (как барьерный орган) в частности увеличивается количество больных лимфопролиферативными заболеваниями, которые относятся к гетерогенной группе дерматозов, обусловленных возможностью развития в коже разнообразных доброкачественных лимфоидных гиперплазий (псевдолимфом), симулирующих злокачественные неопластические процессы (лимфомы) [1; 2]. При лимфомах кожи (ЛК) происходит пролиферация лимфоидных клеток на стадиях дифференцировки различных клонов Т-лимфоцитов (первично или преимущественно в коже) и В-лимфоцитов. На основании этого выделяют Т- и В-клеточные ЛК (ТКЛК и ВКЛК), отличающиеся клинико-морфологическими особенностями и различным прогнозом заболевания [3; 4]. Теория возникновения ЛК мультифакторная, включающая вирусный, химический и радиационный канцерогенез [5]. Псевдолимфомы — это реактивные дерматозы, возникающие в ответ на экзогенные и эндогенные факторы, действующие на организм [6]. К экзогенным факторам относят некоторые лекарства, биосубстраты, растения, пестициды, удобрения,

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Целью исследований явилось проведение интегрированной оценки факторов риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний кожи (ЛПЗК). Общеклинические, иммунологические, биохимические и гистологические исследования проведены у 115 больных ЛПЗК. Группу контроля составили 18 здоровых добровольцев. Выявлено, что основными факторами риска возникновения ЛПЗК являются развитие повышенной сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов в результате местного их действия на кожу (интегрированный показатель риска, ИПР — 1,45), патологии барьерных лимфоэпителиальных органов, нарушения детоксикационной и метаболической функций печени, наличия очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекций, вирусоносительства (ИПР — 1,25), длительной интоксикации производственными вредными факторами (ИПР — 1,08). При сочетанном действии ряда факторов прогноз клинического течения ЛПЗК ухудшается. В частности, нерациональное применение лекарств увеличивает прогностический коэффициент развития ЛПЗК до 9,62, гиперинсоляция — до 6,46. Ключевые слова: лимфопролиферативные заболевания кожи; факторы риска возникновения; интегрированная оценка

металлы; к эндогенным — бактериальные и грибковые токсины, продукты метаболизма измененного обмена веществ [7–9]. Морфологически псевдолимфомы характеризуются доброкачественной пролиферацией лимфоцитов в лимфоидных фолликулах кожи и реакцией клеточных компонентов дермы. Термин «псевдолимфома» кожи (ПЛК) признается не всеми исследователями. Единой классификации ПЛК нет, по аналогии с лимфомами их делят на Т- и В-клеточные [2]. Т-клеточные ПЛК (ТКПЛК) представляют обширную и разнородную группу заболеваний, в которую входят лимфоцитарная инфильтрация Йеснера — Канофа, актинический ретикулоид и истинная псевдолимфома. Группа В-клеточных ПЛК (ВКПЛК) более однородна, по сути, она представлена доброкачественной лимфоплазией кожи (ДЛК). Несмотря на многочисленные исследования, многие аспекты патогенеза лимфопролиферативных заболеваний кожи (ЛПЗК) остаются недостаточно

В помощь практическому врачу

выясненными, факторы риска возникновения не выявленными [2; 5; 6; 10]. Целью настоящего исследования являлось выявление факторов риска возникновения ЛПЗК с учетом наличия или отсутствия воздействия на организм экзогенных и эндогенных факторов, степени их влияния на детоксикационную и метаболическую функции печени, иммунологических показателей, а также проведение интегрированной оценки патогенетической значимости полученных результатов.

Материал и методы исследования После получения письменного информированного согласия наблюдаемых пациентов и разрешения Этического комитета Республиканского кожно-венерологического диспансера (РКВД) общеклинические, иммунологические, биохимические и гистологические исследования были проведены у 115 больных. При этом Т-клеточные лимфомы диагностированы у 32 больных, Т-клеточные псевдолимфомы — у 17, В-клеточные лимфомы — у 18, В-клеточные псевдолимфомы — у 16, хронические дерматозы, с которыми наиболее часто приходится дифференцировать ранние проявления ЛПЗК, — у 32 больных (нейродермит — у 9, псориаз — у 8, парапсориаз — у 6, хроническая экзема — у 5, эритродермия — у 4). Группу контроля составили 18 здоровых добровольцев. Диагностику лимфом и псевдолимфом проводили гистологически, с последующим иммунофенотипированием клеток инфильтрата с помощью панели моноклональных антител по утвержденным протоколам и стандартам обследования [11; 12]. Полученные результаты интерпретировали согласно классификации ВОЗ/WHO-ЕОRТС [3; 4]. Метаболическую функцию печени оценивали путем биохимических исследований, осуществленных на автоанализаторах фирмы Sinnowa-300 с наборами реактивов фирмы Chema Hospitex diagnostics. У пациентов определяли общий белок, альбумин, мочевину, креатинин, общие липиды и холестерин, ферменты печени аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий билирубин и его фракции, глюкозу. Активность монооксигеназной системы (МОС) печени оценивали с помощью антипиринового теста [13]. Период полуэлиминации антипирина (Т½), клиренс (CL) и объем распределения (AVD) выявили нарушения фармакокинетики

антипирина, которые косвенно указывали на изменения детоксикационной функции печени. Гепатит В и/или С диагностировали по наличию HBsAgи HCV-антигенов, определяемых тест-полосками. Концентрацию иммуноглобулинов классов А, M, G (IgA, M, G) в сыворотках крови подсчитывали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Функциональную активность лимфоцитов определяли в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с ФГА, активность натуральных киллеров (НК-активность) анализировали в стандартном ³Н-уридиновом цитотоксическом тесте против клеток-мишеней (КМ) линии К562, при соотношении эффекторных клеток и КМ (ЭК:КМ) 1:25 по цитотоксическому индексу (ЦИ). Пролиферацию лимфоцитов оценивали по включению ³Н-тимидина. Выявление циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) осуществляли методом преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ-6000). Для характеристики аутоиммунных процессов (титр аутоантител) ставили реакцию пассивной гемагглютинации (РПГА), содержание в крови кожного антигена определяли с помощью реакции торможения пассивной гемагглютинации (РТПГА). Кроме того, использовали капиллярный вариант реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ). Полученные результаты статистически обрабатывали с использованием критерия Стьюдента. Интегрированную оценку патогенетической значимости полученных результатов, симптомов и синдромов проводили по методу Байеса (1987) в нашей модификации [13].

Результаты исследования Средний возраст добровольцев группы контроля составил 40,2 года, мужчин было 10, женщин — 8. По профессии: сельхозрабочих было 9, строителей — 7, служащих — 2. Патологий внутренних органов у обследованных не выявлено. Средний возраст больных Т-клеточными лимфомами кожи (ТКЛК) составил 49,8 года, мужчин было 24, женщин — 8. По роду занятия больные (32) распределялись следующим образом: сельхозрабочие — 10, рабочие химических и нефтеперерабатывающих комплексов (ХНК) — 10, строители — 8, водители — 4. Больные указывали, что принимали различные лекарственные средства в среднем в течение 4 лет, предшествующих гистологически диагностируемой ТКЛК; в том числе по поводу частых ОРВИ — 2 пациента, заболеваний MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

дермы определялся диффузный полиморфноклеточный инфильтрат с проникновением лимфоцитов в эпидермис и формированием микроабсцессов Потрие. Иммунофенотип клеток инфильтрата: CD45RO+, CD3+, CD43+, CD30+, с клональной перестройкой ТСR, эпителиальный мембранный антиген (ЕМА)+. Были установлены диагнозы: грибовидный микоз — у 15 больных, лимфоматоидный папулез — у 4, лимфома пролимфоцитарная — у 6, лимфома лимфобластная — у 4, лимфома гистиоцитарная — у 3.

Рис. 1 Т-клеточная лимфома кожи. Полиморфизм высыпаний: пятнистые, папулезные и бляшечные элементы, инфильтрация различных размеров и формы, расположенные по всему кожному покрову

ЖКТ, печени — 6 (из них носителями вируса гепатита В было 3, вируса гепатита С — 1), легких — 7, мочеполовых органов — 4 и лор-органов — 3 человека. По поводу сочетанных заболеваний кожи и внутренних органов 22 пациента принимали 3 и более лекарственных препаратов. Клиническая картина больных ТКЛК характеризовалась полиморфизмом высыпаний: пятна, папулы, бляшки застойно-красного или синюшно-багрового цвета с шероховатой, нередко шелушащейся поверхностью различных размеров и форм (рис. 1). Средняя давность заболевания составила 4,9 года; первоначальным симптомом у всех пациентов был зуд. Общее состояние и трудоспособность больных в начальных стадиях заболевания не нарушались, увеличение периферических лимфоузлов отмечалось у 17 из 32 больных. Гистологически для этих больных были характерны неравномерный, выраженный акантоз, паракератоз, гиперкератоз. В верхней и средней трети Рис. 2 В-клеточная лимфома кожи. Мономорфный кожный патологический процесс: розовато-синюшные опухолевые элементы

При биохимическом исследовании сыворотки крови у больных с ТКЛК выявлено снижение общего белка в 1,4 раза, уровня АЛТ— в 1,6, АСТ — в 2,2 раза, увеличение липидов и холестерина — в среднем в 1,4 раза, периода полуэлиминации антипирина — в 1,3 раза по сравнению с контролем. Остальные биохимические показатели значимо от контроля не отличались, поэтому здесь и далее в тексте не указаны. При иммунологическом исследовании было выявлено снижение индекса стимуляции (ИС) в 4,8 раза, активности NK-клеток — в 1,5 раза, повышение уровней сывороточных IgA и IgG — в 1,7 и 1,3 раза соответственно, количества ЦИК — в 1,7 раза. Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) был снижен в 1,66 раза. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контрольный в 7,2 раза, причем отмечен очень высокий уровень кожного антигена в крови (табл. 1). В-клеточные лимфомы кожи (ВКЛК) наблюдали у 18 пациентов, средний возраст которых составил 50,5 года, средняя продолжительность заболевания — 2,6 года; мужчин было 11, женщин — 7. Распределение по роду занятий было следующим: сельхозрабочие — 8 человек, рабочие ХНК — 5, строители — 3, водители — 2. Начало заболевания 13 пациентов связывали с перенесенной в тяжелой формой ОРВИ, трое — с частыми обострениями заболеваний печени (двое из них были носителями вируса гепатита В, один — гепатита С), двое — с хроническим тонзиллитом. Все 18 пациентов принимали лекарства по поводу указанных заболеваний в среднем в течение 3 лет, предшествовавших гистологически диагностируемой ВКЛК. Клинически был характерен мономорфный кожный патологический процесс, начинающийся с розовато-синюшных пятен или мелких фолликулярных папул, на фоне которых развивались опухолевые элементы, не сливающиеся между

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

собой, плотно-эластической консистенции (рис. 2). Отмечалось нарушение общего состояния, увеличение периферических лимфоузлов, отсутствие зуда.

инфильтрата. Инфильтрат был диффузным, занимал всю толщу дермы. Иммунофенотип клеток инфильтрата: CD45RA+, CD20+, CD79+, с клональной перестройкой TCR. Иммунобластную ВКЛК идентифицировали у 10 больных, макролимфобластную — у 5 и микролимфобластную — у 3. В сыворотке крови у больных ВКЛК отмечались снижение белка в 1,2

У всех 18 больных гистологически эпидермис не был изменен, под ним имелась различной ширины полоса коллагена, отделяющего его от клеток

Т-клеточные

Норма (контроль) (n = 18)

ХД (n = 32)

AЛT, мккат/л

0,55 ± 0,01

AСT, мккат/л Билирубин общий, мкмоль/л

В-клеточные

лимфомы (n = 32)

псведолимфомы (n = 17)

лимфомы (n = 18)

псевдолимфомы (n=16)

0,7 ± 0,08*

0,35 ± 0,03***

0,71 ± 0,05*

0,29 ± 0,02***

0,42 ± 0,07*

0,48 ± 0,02

0,75 ± 0,06***

0,22 ± 0,02***

0,44 ± 0,04

0,20 ± 0,02***

0,37 ± 0,03*

12,8 ± 0,40

11,71 ± 0,58

10,62 ± 0,62*

10,81 ± 0,62*

9,22 ± 0,95**

15,31 ± 0,53**

Билирубин свободный, мкмоль/л

5,1 ± 0,14

3,8 ± 0,21**

4,19 ± 0,22**

4,01 ± 0,32*

4,81 ± 0,34

4,01 ± 0,20**

Липиды общие, г/л

5,5 ± 0,50

6,9 ± 0,29*

7,91 ± 0,40**

5,52 ± 0,39

8,21 ± 0,59***

6,31 ± 0,42*

Холестерин общий, г/л

4,9 ± 0,51

5,8 ± 0,16*

6,72 ± 0,32**

5,90 ± 0,30*

7,22 ± 0,32***

6,11 ± 0,59***

Показатель Ед СИ

Глюкоза, ммоль/л

4,81 ± 0,14

4,8 ± 0,13

4,71 ± 0,15

5,91 ± 0,19*

4,81 ± 0,21

5,51 ± 0,19

Общий белок, (г/л)

75,0 ± 2,08

72,3 ± 1,15

52,42 ± 2,23***

78,50 ± 3,15

60,90 ± 2,31**

76,41 ± 3,14

Альбумин, (г/л)

43,0 ± 1,63

37,7 ± 2,09**

34,52 ± 1,33**

34,63 ± 1,51**

32,91 ± 1,19***

36,82 ± 1,73**

Мочевина, ммоль/л

5,0 ± 0,12

4,6 ± 0,17

4,20 ± 0,28*

4,82 ± 0,41

3,81 ± 0,29**

4,61 ± 0,31

Креатинин, ммоль/л

96,5 ± 1,13

90,1 ± 3,82*

99,41 ± 3,97*

95,43 ± 5,19

112,75 ± 3,25**

94,51 ± 3,12

Период полуэлиминации антипирина (Т½)

11,2 ± 0,15

13,02 ± 0,89*

15,13 ± 0,74**

14,14 ± 1,11*

16,61 ± 1,03**

13,4 ± 1,13*

Клиренс (Cl), мл/кг/мин

35,34 ± 1,03

33,38 ± 2,39*

28,69 ± 2,10**

31,82 ± 3,12*

26,61 ± 2,14**

33,82 ± 3,13*

Объем распределения антипирина (AVD), мл/кг

570 ± 12,59

581 ± 21,52

570,82 ± 11,48

620,3 ± 12,91*

592,63 ± 13,09

600 ± 23,25*

Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) СD4/CD8

2,4 ± 0,25

1,94 ± 0,18*

1,44 ± 0,07***

2,45 ± 0,21

2,41 ± 0,14

2,32 ± 0,15

РБТЛ с ФГА (индекс стимуляции), %

27,43 ± 1,3

14,1 ± 0,47***

5,70 ± 0,41***

8,3 ± 0,49***

12,52 ± 0,87***

9,53 ± 0,71***

РТМЛ: ИТ, %

4,46 ± 1,41

26,0 ± 0,5***

32,4 ± 4,0***

30,6 ± 4,68***

29,7 ± 3,8***

28,7 ± 3,8***

РПГА, титр РТПГА, ступени

2,16 ± 0,78 Кожный антиген не обнаружен

5,2 ± 0,8** 1,95 ± 0,9*

15,6 ± 2,58*** 4,85 ± 0,32***

9,6 ± 0,8*** 3,98 ± 0,24**

10,5 ± 1,13*** 2,89 ± 0,58*

4,38 ± 1,25** 1,99 ± 0,17*

NK-клетки, % цитотоксического индекса (ЦИ): 1:25

57,8 ± 2,45

50,31 ± 1,33*

37,53 ± 1,37***

36,69 ± 2,19**

34,62 ± 2,55***

36,71 ± 2,24**

Иммуноглобулины, ME А М G

110 ± 5,55 160 ± 11,2 150 ± 5,88

120,44 ± 2,19* 140,25 ± 2,26* 159,84 ± 3,74

192,54 ± 8,85*** 164,43 ± 3,08 196,21 ± 4,43***

219,75 ± 5,68*** 200,06 ± 11,95* 206,19 ± 10,84**

166,22 ± 2,85*** 140 ± 6,63* 113,17 ± 5,77***

246,27 ± 15,90*** 210,64 ± 5,44*** 225,09 ± 6,70***

ЦИК, ус. ед.

10,63 ± 0,65

14,13 ± 0,68*

18,32 ± 0,57***

20,06 ± 0,71***

16,12 ± 0,61***

19,12 ± 0,54***

Таблица 1 Некоторые биохимические, иммунологические показатели у больных с лимфопролиферативными заболеваниями кожи (М ± m)

* Достоверность различий показателей с контролем при р < 0,05. ** р<0,01. *** р < 0,001. В остальных случаях р > 0,05.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

раза, активности АЛТ — в 1,9 и АСТ — в среднем в 2 раза, увеличение общих липидов, холестерина и периода полувыведения антипирина — в среднем в 1,5 раза по сравнению с контролем. Индекс стимуляции был меньше в 2,4 раза, NK-клетки — в 1,7 раза. Уровень IgA был выше в 1,5 раза, IgG и IgМ — меньше по сравнению с контролем в 1,3 и 1,1 раза соответственно. Количество ЦИК было увеличено в 1,5 раза, ИРИ значимо не менялся. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контроль в 4,9 раза, уровень кожного антигена в крови был средним (табл. 1). Т-клеточные псевдолимфомы кожи (ТКПЛК) наблюдались у 17 пациентов, из них клинико-гистологический диагноз: актинический ретикулоид был установлен у 9 больных, лимфоцитарная инфильтрация Йеснера — Канофа — у 6, синдром псевдолимфомы — у 2 больных. Средний возраст больных составил 50,7 года, средняя давность заболевания — 5 лет; мужчин было 14, женщин — 3. Гистологически был характерен неравномерный акантоз без морфологических признаков нарушения дифференцировки эпидермальных клеток. В верхних отделах дермы наблюдались полиморфноклеточные инфильтраты, состоящие из лимфоидных клеток, Рис. 3 Т-клеточная псевдолимфома кожи. Актинический ретикулоид, распространенная форма заболевания: эритродермия, инфильтрация, лихинификация, крупнопластинчатое шелушение

гистиоцитов, эозинофилов, плазматических клеток и макрофагов. Отмечался выраженный эпидермотропизм лимфоцитов: проникая в эпидермис, они тесно контактировали с клетками эпидермиса, особенно с базальными. При иммунофенотипировании клеток инфильтрата была характерна поликлональность каппа/лямбда (+/+) легких цепей иммуноглобулинов, CD3+, CD4+, CD5+, CD30+, CD43+, без клональной перестройки TCR. 9 мужчин с актиническим ретикулоидом были в возрасте от 48 до 60 лет. Все они — сельскохозяйственные рабочие, длительно трудились вне помещений, подвергаясь солнечной инсоляции, контактировали с пестицидами, удобрениями, растениями. Начало заболевания пациенты отмечали в весенне-летнее время года, с появления на лице, кистях, предплечий (акрофациальная форма у 7) папулезных, инфильтрированных, зудящих элементов на эритематозно-отечном фоне. В 2 случаях патологический процесс распространялся по всему кожному покрову в виде эритродермии, инфильтрации и лихенизации (распространенная форма) (рис. 3). Давность заболевания составила 6 лет. Лимфоцитарную инфильтрацию Йеснера — Канофа наблюдали у 4 мужчин (служащие) и 2 женщин (педагог и кондитер) в возрасте 28–40 лет, с давностью заболевания от 1 года до 10 лет. Элементы поражения в виде папул (узелковая форма), бляшек (бляшечная форма) или их сочетания (смешанная форма) располагались на лице, шее, за ушными раковинами, руках. Со слов 4 больных, заболевание было спровоцировано трением дужками очков, у 2 — ношением ювелирных изделий. Синдром псевдолимфомы наблюдали у 2 пациентов. Мужчина в возрасте 42 лет, водитель, длительно принимал нестероидные противовоспалительные средства. У женщины 65 лет, доярки, заболевание возникло после озокеритовых ванн, клинически проявлялось в виде эритродермии с крупнопластинчатым шелушением и отслойкой рогового слоя на кистях и стопах. В сводной группе пациентов с ТКПЛК у 15 больных были выявлены сопутствующие заболевания печени, у 2 — лор-органов. Принимали различные медикаменты внутрь 12 больных (из 17) в среднем в течение 5 лет, предшествовавших гистологически диагностируемой ТКПЛК. Уровень холестерина в сыворотке крови был увеличен в 1,2 раза, АЛТ — в

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

1,3, период полувыведения антипирина — в 1,3 раза, АСТ — уменьшено в 1,1 раза, альбумин — в 1,2 раза в сравнении с показателями здоровых лиц. Индекс стимуляции был снижен в 3,3 раза, активность NKклеток — в 1,6 раза, уровни IgA повышен в 2 раза, IgM — в 1,25 раза, IgG — 1,4 раза, количество ЦИК почти вдвое превышало контрольные показатели; ИРИ значимо не менялся. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену в тесте РПГА превышал контроль в 4,4 раза, уровень кожного антигена в крови был высоким (табл. 1).

35 Рис. 4 В-клеточная псевдолимфома кожи. Доброкачественная лимфоплазия кожи, бляшечная форма после перенесенной чесотки

В-клеточные псевдолимфомы кожи (ВКПЛК) наблюдали у 16 пациентов (12 мужчин и 4 женщины), средний возраст которых составил 36,9 года, средняя давность заболевания — 4,1 года. Служащих было 7 человек, сельхозрабочих — 5, рабочих ХНК — 3, строителей — 1. Заболевания ЖКТ имели 7 больных, легких — 6, лор-органов — 3. Прием медикаментов внутрь в среднем в течение 2 лет отмечали 10 из 16 больных ВКПЛК. У всех 16 больных была диагностирована доброкачественная лимфоплазия кожи. Из них у 8 пациентов она клинически проявлялась в виде папул (узелковая форма), а у 7 — в виде бляшек (бляшечная форма). При бляшечной форме ВКПЛК (рис. 4) причинами, спровоцировавшими начало заболевания (со слов больных), было ношение металлических браслетов от часов (у 4 больных), перенесенная чесотка (у 3 больных). У одного пациента клинически наблюдали инфильтративно-узловатую форму после перенесенного паротита на фоне хронических цитомегаловирусной и герпетической инфекций. При гистологическом исследовании был выявлен неизмененный эпидермис с наличием под ним полосы легкоразличимой коллагеновой ткани. В средней и нижней трети дермы определялись инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофилов, плазматических клеток, макрофагов, формирующих лимфоидные фолликулы. Клетки инфильтрата в эпидермис не проникали. Иммунофенотип клеток инфильтрата: СD5+, СD7+, СD8+, без клональной перестройки TCR. При ВКПЛК наблюдалось снижение уровня альбумина в 1,2 раза, трансаминаз — в среднем в 1,3, увеличение уровня общих липидов, холестерина, периода полуэлиминации антипирина — в 1,2 раза по сравнению с контролем. Иммунорегуляторный индекс значимо не менялся; ИС был меньше в 2,9

раза, NК клетки — в 1,6 раза. Было обнаружено увеличение количества ЦИК в 1,8 раза, а также увеличение уровня IgА, IgМ, IgG в 2,2, 1,3 и 1,5 раза соответственно. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контроль в 2 раза, но при этом уровень кожного антигена в крови был низким (табл. 1). Больных хроническими дерматозами (ХД) было 32, мужчин было 20, женщин — 12. Средний возраст больных составил 37,2 года, средняя продолжительность заболевания — 7,7 года, Из общего числа больных сельскохозяйственных рабочих — 11, рабочих ХНК — 10, строителей — 6, водителей — 5. Кожно-патологический процесс у всех больных был распространенный и представлен первичными и вторичными элементами поражения, характерными для каждой нозологической группы. Клиникогистологически были диагностированы: нейродермит — у 9 больных, псориаз — у 8, парапсориаз — у 6, хроническая экзема — у 5, эритродермия — у 4 больных. Иммунофенотип клеток инфильтрата: СD3+, СD4+, СD43+, без клональной перестройки TCR. При проведении биохимических исследований отмечалось усиление активности АЛТ и АСТ соответственно в 1,3 и 1,6 раза. У 8 пациентов в анамнезе был вирусный гепатит В, 5 пациентов являлись MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

Градация факторов

Мужчины

70,4

1,65

Женщины

29,6

0,69

Пол

Возраст, лет

2,38

3,93 1,64

18–30

6,3

0,15

0,75

31–40

12,0

0,28

1,41

41–50

21,1

0,49

51–60

31,7

0,74

3,72

61 и старше

28,9

0,68

3,42

Сельхозрабочие

38,3

0,9

3,31

Рабочие ХНК

24,3

0,57

2,10

Строители

15,7

0,37

Водители

10,4

0,24

0,88

Служащие

10,4

0,24

0,88

Гиперинсоляция

54,0

1,27

6,46

Неблагоприятные условия сельхозтруда

38,3

0,9

4,58

Контакт с нефтепродуктами

24,3

0,57

Контакт со стройматериалами

15,7

0,37

1,88

Нерациональное применение лекарств

80,0

1,88

9,57

Хронической бактериальной и/или грибковой инфекций

34,8

0,82

4,00

Часто рецидивирующие ОРВИ,

20,0

0,47

2,29

ЖКТ, печени

45,2

1,06

легких

17,4

0,41

2,00

лор-органов

13,9

0,33

1,61

Социально-профессиональные группы

5,03

3,68

2,46

1,36

Интегрированный показатель риска (ИПР)

Факторы

Нормированный интенсивный показатель (НИП)

Интегрированная оценка экзогенных, эндогенных и медицинских факторов риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний кожи

Частота фактора на 100 больных

Таблица 2

периода полувыведения антипирина в 1,2 раза, общих липидов — в 1,25 раза, холестерина — в 1,18 раза. Уровень общего белка у больных ХД значимо не менялся, отмечалось уменьшение количества альбумина в 1,14 раза. Отмечалось снижение ИС в 1,9 раза; активность NK-клеток значимо не менялась;

Прогностический коэффициент (ПК)

носителями вируса гепатита С, у 6 диагностирована дискинезия желчевыводящих путей, у 7 — патология легких, у 4 — заболевания лор-органов, у 2 — хронический колит. По поводу указанных заболеваний пациенты принимали различные лекарства в среднем в течение 4 лет. Отмечалось увеличение

Показатель относительного риска (ПОР)

0,24

0,5

0,36

а) Экзогенные производствен. характера

б) Экзогенные медицинские

в) Эндогенные: — наличие очагов — наличие сопутствующих хронических заболеваний барьерных лимфоэпителиальных органов — нарушение функции печени

5 2011

Заболевания

Способствующие возникновению заболевания:

5,09

4,88

2,90

5,07

Детоксикационной

58,3

1,37

6,69

Метаболической

67,8

1,59

7,76

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

1,08

1,26

В помощь практическому врачу

Иммунные нарушения: — сенсибилизация — аутоиммунные процессы

Значимые изменения уровня ЦИК,

84,3

1,98

4,95

Иммуноглобулинов

72,2

1,69

4,23

Индекса стимуляции

100,0

2,35

5,88

Иммунорегуляторного индекса

52,2

1,23

3,08

Цитотоксического индекса

40,0

0,94

Уровень противотканевых аутоантител

86,1

2,02

5,05

Кожный антиген

58,3

1,37

3,43

Индекс торможения миграции лимфоцитов

100,0

2,35

5,88

уровни IgA и IgG были незначительно повышены; количество ЦИК увеличено в 1,3 раза; ИРИ был снижен в 1,3 раза. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену у больных ХД превышал контроль в 2,4 раза, уровень кожного антигена в крови был низким (табл. 1). Обобщая проведенные исследования, можно сказать, что ЛПЗК чаще болеют мужчины (70,4%), чем женщины (29,6%), средний возраст больных обоего пола составил 50,9 года, средняя давность заболевания — 4,15 года. Показатель относительного риска (ПОР) заболеть ЛПЗК у мужчин в 2,38 раза больше, чем у женщин; у лиц в возрасте 51 года и старше он повышается до 5,03 (табл. 2). Профессиональный состав выглядел так: сельхозрабочие — 38,3%, рабочие ХНК — 24,3%, строители — 15,7%, водители — 10,4%, служащие — 10,4%, повар-кондитер — 0,9%. Каждый третий пациент отмечал постоянное пребывание (в течение рабочей смены) под воздействием химического, токсического или других факторов производства. Показатель относительного риска возникновения ЛПЗК в данных социально-профессиональных группах составил 3,68, при длительном постоянном контакте с производственными вредностями он увеличивался до 5,09. Сопутствующие заболевания ЖКТ, печени имелись у пациентов в 45,2% случаев, легких — в 17,4%, лорорганов — в 13,9%, мочеполовых органов — в 3,5%, частые рецидивирующие ОРВИ — в 20%. У больных ЛПЗК было выявлено нарушение детоксикационной (58,3%) и метаболической (67,8%) функций печени. Показатель относительного риска возникновения ЛПЗК у лиц, имеющих сопутствующие хронические заболевания барьерных лимфоэпителиальных

2,5

2,35

37 Таблица 2 (продолжение)

1,45

органов и перенесших вирусные, бактериальные и/ или грибковые инфекции, достиг 4,88. Значимые изменения в крови уровня ЦИК (превышение контрольных величин в 1,5–2 раза) обнаружены у больных ЛПЗК в 84,3% случаев, иммуноглобулинов — в 72,2%, иммунорегуляторного индекса — в 52,2%, цитотоксического индекса — в 40,0%, индекса стимуляции и индекса торможения — у всех обследованных. У здоровых людей кожный антиген в наших исследованиях не обнаружен, у больных с лимфопролиферативными заболеваниями он выявлен в 58,3% случаев. Показатель относительного риска развития ЛПЗК у сенсибилизированных и аутоиммунизированных лиц равен 2,5. Таким образом, согласно результатам нашего исследования, относительными факторами риска развития ЛПЗК являются: наличие контакта с профессиональными производственными вредностями, аллергенами и антигенами (ПОР 5,09), наличие сопутствующих хронических заболеваний барьерных лимфоэпителиальных органов, перенесенных вирусных бактериальных и/или грибковых заболеваний (ПОР 4,88), возраст 51 год и старше (ПОР 5,03), принадлежность к определенной социально-профессиональной группе (ПОР 3,68), развитие сенсибилизации организма и аутоиммунных нарушений (ПОР 2,5).

Обсуждение полученных результатов и их обсуждение Известно, что различные вредные профессиональные факторы, связанные с сельским хозяйством, MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

химической, нефтеперерабатывающей и строительной промышленностью, которые имели место у наших больных в 88,7% случаев, играют провоцирующую роль в возникновении ЛПЗК [2; 5; 10]. Хроническая интоксикация может способствовать аллергизации, сенсибилизации организма, развитию реактивного токсического гепатита [13; 14]. В наших исследованиях это подтверждается изменением иммунологических и биохимических показателей крови у больных ЛПЗК, высоким уровнем ЦИК, кожного антигена, иммуноглобулинов. Интегрированный показатель риска развития ЛПЗК у наших больных, постоянно контактирующих с производственными и другими вредными факторами, был в 3 раза выше, чем в общей профессиональной группе. Наличие очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекций отмечалось у больных ЛПЗК в 34,8% случаев. По данным литературы [15], роль бактериальных и грибковых токсинов в инициации ЛПЗК подтверждается высоким и специфическим пролиферативным ответом лимфоцитов в культуре под воздействием стафилококкового и грибкового токсинов, выступающих в качестве антигена. При развитии токсического, лекарственного, вирусного гепатитов, метаболических нарушений у больных ЛПЗК происходят изменение антиоксидантной функции печени, ингибирование детоксикационной функции, осуществляемой ферментами микросомальной окислительной системы, обнаруженной нами у больных в 58,3% случаев. Транспорт повышенного количества холестерина (выявленный у пациентов в 67,8% случаев), осуществляемый через мембрану печеночных клеток, по данным литературы [14; 16], усиливает процессы перекисного окисления липидов и апоптоз клеток. Развиваются явления порочного круга: антитоксическая функция печени страдает в результате ею же индуцированных метаболических нарушений. Связь эндо- и экзотоксинов с гранулоцитами становится необратимой, и передача токсина на клетки печени не происходит [14]. При этом печень также не выполняет барьерную функцию и по отношению к ЦИК, активированные ими лимфоциты, миновавшие печень, являются причиной воспалительного повреждения в коже [17]. Учитывая, что иммунокомпетентные клетки кожи образуют своеобразную обменно-трофическую систему, объединяющую эпидермис, дерму, клетки инфильтрата с кровеносными сосудами, и доказанную

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

выделительную функцию кожи по отношению к иммунным комплексам, иммуноглобулинам [18], имеющаяся сенсибилизация на различные виды аллергенов и антигенов усугубляется по каскадному механизму. Ограничение или развертывание каскада зависят от морфофункционального состояния клеток печени и иммунокомпетентных клеток кожи, тропность к которым имеют лимфоциты, гранулоциты, ЦИК, иммуноглобулины. В ранее проведенном нами исследовании [13] было показано, что морфологическим проявлением иммунной реакции организма на изменения антигенных свойств как самого эпидермиса, так и экзо- и эндоантигенов, попадающих в кожу, являются пролиферация эпидермиса и клеточная инфильтрация дермы. Морфометрически и электронно-микроскопически было доказано, что при длительном антигенном воздействии на кожу наблюдаются повышенный приток лимфоцитов в зоны локализации антигена и их активация, что сопровождается продукцией медиаторов и формированием клеточной реакции гиперчувствительности замедленного типа: контактная гиперчувствительность, фотосенсибилизация, сенсибилизация эндотоксинами, аутоантителами. На наш взгляд, эти реакции являются стартовыми, дальнейшее течение патологического процесса может идти различными путями в зависимости от состояния иммунокомпетентных клеток кожи, функции печени и общей реактивности организма. Суммируя результаты исследования, укажем, что с учетом возможности участия различных вышеописанных механизмов в патогенезе ЛПЗК была проведена интегрированная оценка полученных данных и вычислена минимальная (0,36) и максимальная (1,45) величины риска. Выявлено, что интегрированный показатель риска возникновения ЛПЗК отличается от показателя относительного риска и является самым высоким (ИПР 1,45) при развитии повышенной сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов, патологии барьерных лимфоэпителиальных органов (ИПР 1,26), длительной интоксикации производственными вредными факторами (ИПР 1,08). Интегрированный расчет прогностических коэффициентов (ПК) показал, что прогноз клинического течения заболевания ухудшается при нерациональном применении лекарств (ПК 9,57), нарушении метаболической (ПК 7,76), детоксикационной (ПК 6,69) функций печени и гиперинсоляции (ПК 6,46).

В помощь практическому врачу

Выводы 1. Выявленные изменения иммунорегуляторного, цитотоксического индексов, индексов стимуляции и торможения миграции лимфоцитов, уровня аутоантител, кожного антигена, иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов у больных ЛПЗК были значительно более выраженными по сравнению со здоровыми лицами и больными хроническими дерматозами, что свидетельствует о развитии повышенной сенсибилизации организма на различные виды аллергенов и антигенов с последующим формировании аутоиммунных процессов. 2. Выявленные у больных ЛПЗК уменьшения активности монооксигеназной системы печени, уровня аминотрансфераз, общего белка, альбумина,

гиперлипид- и гиперхолестиринемия свидетельствуют о нарушении у них детоксикационной и метаболической функций печени в большей степени выраженности, чем у больных хроническими дерматозами. 3. Интегрированная оценка показала, что основными факторами риска возникновения ЛПЗК являются развитие повышенной сенсибилизации организма на различные виды аллергенов и антигенов в результате местного их действия на кожу и барьерные лимфоэпителиальные органы; нарушение детоксикационной и метаболической функций печени; наличие очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции, вирусоносительства, длительной интоксикации производственными вредными факторами. При сочетанном действии ряда факторов прогноз заболевания ухудшается.

Литература 1. Потекаев Н.С. Ресурсы и деятельность кожновенерологических учреждений. Заболеваемость за 2005–2006 гг.: статистические материалы. — М., 2007. — С. 80–82. 2. Молочков, В.А., Лезвинска я Е.М., Молочков А.В. Псевдолимфомы — прелимфомы — лимфомы // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. — 2004. — № 5. — С. 4–7. 3. Молочков В.А., Ковригина А.М., Овсянникова Г.В. Т-клеточные лимфомы кожи: современные подходы к клинико-морфологической диагностике (согласно классификации ВОЗ/ EORTC) и лечению // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. — 2009. — № 3. — С. 4–9. 4. Белоусова И.Э., Казаков Д.В., Криволапов Ю.А. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации В-клеточных лимфом кожи // Архив патол. — 2007. — № 6. — С. 48–50. 5. Овсянникова, Г.В., Лезвинская Е.М. Злокачественные лимфомы кожи. — М., 2000. 6. Потекаев Н.Н. Реактивные дерматозы // Клин. дерматол. и венерол. — 2010. — № 1. — С. 83–86. 7. Потекаев Н.С., Олисова О.Ю., Потекаев Н.Н. и др. Псевдолимфомы кожи инфекционной природы // Врач. — 2002. — № 12. — С. 34–36. 8. Потекаев Н.С., Олисова О.Ю, Теплюк М.П. и др. Синдром псевдолимфомы как клиническая форма двойной микотической инфекции // Успехи мед. микол. Т. 2. — М., 2003. — С. 125–127. 9. Измерова Н.И., Селисский Г.Д., Хамаганов И.В. и др. Поражения кожи и слизистых оболочек, вызываемые природными веществами растительного происхождения // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. — 2010. — № 1. — С. 24–27.

10. Олисова О.Ю. Диагностика и лечение псевдолимфом кожи // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. — 2004. — № 1. — С. 11–15. 11. Клинико-лабораторная диагностика лимфом кожи. Медицинская технология № ФС-2006/299-У от 26 октября 2006 года. Уральский НИИ дерматовенерол. и иммунол // Мед. технологии. — 2009. — № 4. — С. 27–34. 12. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Сазонов С.В. и др. Алгоритмы клинико-лабораторной диагностики злокачественных лимфом кожи // Клин. дерматол. и венерол. — 2002. — № 6. — С. 16–19. 13. Тухватуллина З.Г., Рахимов С.В., Гарифуллина Э.Ф. Лимфопролиферативные заболевания кожи: скрининг, клинико-лабораторный мониторинг, морфогенез, дифференциальная диагностика. — Ташкент, 2007. 14. Маянская С.Д., Кривошеев А.Б. Воспалительные болезни печени. — Новосибирск, 2007. 15. Вороженова В.Р., Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А. Роль грибковой и бактериальной флоры кожи в патогенезе атопического дерматита // Вестн. дерматол. и венерол. — 2003. — № 1. — С. 16–19. 16. Казанцева И.А. Апоптоз и его роль в патологии кожи // Росс. журн. кожных и венерич. болезней. — 2000. — № 4. — С. 17–22. 17. Крыжановский Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов // Архив патол. — 2005. — № 6. — С. 44–49. 18. Махнева Н.В., Белецкая Л.В. Выделительная функция кожи по отношению к иммунным комплексам // Вестн. дерматол. и венерол. — 2002. — № 4. — С. 4–9.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

Возможности косметической коррекции дефектов кожи половых органов у женщин и мужчин внутридермальными наполнителями на основе гиалуроновой кислоты Рюмин Д.В.1, Баднина Е.И.2, Колесова Л.Ю.3 1

НУЗ Центральная больница № 4 ОАО «РЖД», Москва 2

ООО НПЦ «Карс», Москва

Компания «НовоНексус», Москва Рюмин Дмитрий Валентинович

Зам. главврача НУЗ Центральная больница №4 ОАО РЖДЭ

Природная ГК имеет молекулярный вес от 5000 до 20 млн Да и является энергетически стабильной благодаря стереохимии комплектующих ее дисахаридов. Основные функции ГК в организме [6]: образует каркас соединительной ткани и кожи; сохраняет влагу в коже, предотвращая ее дегидратацию; активизирует процессы регенерации; оказывает противовоспалительное и противомикробное действия; стимулирует трофику тканей, улучшает микроциркуляцию. Известно, что биосинтез и метаболизм ГК обеспечивается комплексом ферментов — гиалуронат-синтетаз (HAS1, HAS2, HAS3), расположенных в клеточной мембране и удлиняющих молекулу ГК, последовательно присоединяя к исходному полисахариду глюкуроновую кислоту и N-ацетилглюкозамин. Образованный биополимер как бы «выдавливается» через клеточную мембрану в межклеточное пространство. Биодеградация ГК начинается с процессов пиноцитоза вскоре после ее связывания со специфическим рецептором, затем происходит уже внутриклеточная деградация ГК под воздействием ферментов — гиалуронидаз. Продуктами распада ГК являются олигосахариды и низкомолекулярные гиалуронаты, которые проявляют проантигенные свойства и способны стимулировать воспалительный ответ у макрофагов и дендритных клеток [7–9].

Москва, ул. Плющева, 15А, Т.М. 8 926 245 9398, E-mail: ryuminderm@yandex.ru

последнее время большой интерес у специалистов вызывает возможность косметической терапевтической коррекции как возрастных изменений кожи, так и дефектов тканей с использованием внутридермальных наполнителей на основе гиалуроновой кислоты [1–3]. Гиалуроновая кислота (ГК), химическая структура которой была установлена в 1934 году Karl Meyer, J.W. Palmer [4], присутствует в организме человека, в частности, в коже, суставной жидкости, связках [5], являясь уникальным биополимером, поддерживающим равновесие внеклеточного матрикса, способствующим регенерации тканей при любых их повреждениях. ГК хорошо растворима в воде и способна связывать большое число ее молекул, достигая очень высоких уровней гидратации.

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Внутридермальные наполнители торговой марки Repleri® — это прозрачные апирогенные стерильные вязкоэластичные гели на основе стабилизированной ГК неживотного происхождения с молекулярной массой 0,1–2,0 кДа, в состав которых входит ГК, синтезированная с помощью биотехнологически созданных штаммов бактерий, исключающая примеси животного белка и максимально снижающая риск развития аллергических реакций. При этом следует добавить, что количество бактериального эндотоксина в составе препаратов Repleri® — менее 0,5 EU/г (по сравнению с европейскими стандартами этот показатель меньше в 25 раз), что снижает риск развития воспалительной реакции, а также выраженной болезненности во время и после введения препарата [3]. Концентрация ГК в данных наполнителях составляет 24 мг/мл — то есть немного больше по сравнению с другими филлерами. Этот факт позволяет предполагать более длительную по времени биодеградацию внутридермальных наполнителей

В помощь практическому врачу

Repleri ®. При этом отмечается хорошая сочетаемость внутридермальных имплантатов Repleri® с использованием других методик, способствующих «омолаживанию» кожи, например, инъекции ботулотоксина типа А, предпилинговая подготовка и постпилинговая реабилитация, в период до и после проведения лазерной шлифовки, при проведении процедур биоармирования и биоревитализации кожи, позволяющая в комплексе вышеуказанных эстетических мероприятий более эффективно решать многие косметические проблемы [6].

половую жизнь, становится понятным, что подобная возрастная «дряблость» больших половых губ и их внешне неэстетичный вид могут порождать у пациенток комплекс собственной неполноценности, неизменно сказывающийся впоследствии как непосредственно на самой половой жизни (дизоргазмия, аноргазмия и др.), так и конкретно влиять даже на психику и психомоторные реакции у таких женщин вплоть до развития психастении и депрессии. Большие половые губы — это две кожные складки с плотной жировой прослойкой, которые идут от лобка до анального отверстия по обе стороны влагалища. Их кожа слегка пигментирована, в период полового созревания покрывается волосами, содержит сальные и потовые железы. Основная биологическая функция больших половых губ — защита влагалища от различных микроорганизмов и удержание в нем увлажняющего секрета. У девочек большие половые губы плотно сомкнуты от рождения, однако с началом половой жизни они приоткрываются. С возрастом этот эффект еще более усиливается, что способствует возможности инфицирования вульвы и влагалища различными микроорганизмами не только половым, но и контактно-бытовым путями, не говоря уже о косметической стороне вопроса, не удовлетворяющего эстетические запросы таких пациенток.

В группе филлеров Repleri® — 5 видов препаратов для коррекции различных изменений кожи возрастного характера или иных ее дефектов, имеющих сертификаты ISO и отвечающих всем европейским и международным стандартам качества и безопасности продукции. При этом для коррекции выраженных дефектов кожи различной локализации обычно используются препараты Repleri® № 4 и 5, сравнительная характеристика которых представлена ниже в таблице. Под нашим наблюдением находились 3 пациента (1 женщина, 2 мужчин) репродуктивного возраста с различными дефектами кожи половых органов, которым была проведена их эстетическая коррекция с помощью филлеров Repleri® № 4 и 5, что имеет не только медицинские и косметические показания, но и свое теоретическое обоснование.

У мужчин помимо проблем, связанных с возрастными изменениями кожи вообще и половых органов в частности, обычно наступающими после 40–45 лет, могут существовать и серьезные эстетические проблемы этой анатомической зоны, нередко связанные с травмами полового члена, а также способными возникать после ряда медицинских манипуляций. Анатомо-физиологические

Так, для многих женщин старше 40–45 лет является проблемой потеря эластичности кожи вследствие возрастных изменений коллагенового каркаса, проявляющихся снижением тургора кожи вообще и снижением тургора больших половых губ в частности. Поскольку речь идет о женщинах, ведущих Показатель Концентрация Молекулярная масса

Гель Repleri® № 4

Гель Repleri® № 5

24 мг/мл

0,5–1,25 кДа

1,25–2,0 кДа

Уровень поперечных связей

Размер иглы

26 G

23 G

Расфасовка

1 × 1,5 мл

1 × 2,0 мл

Глубокие морщины, формирование объема

Формирование овала лица, увеличение щек, подбородка, реставрация носа

Показания

Глубина инъекции

Глубокие слои дермы

Гиподерма, надкостнично

Техника введения

Ретроградная, перекрестная, веерная мультипунктурная

Ретроградная, перекрестная, веерная, мультипунктурная

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

Таблица Сравнительная характеристика гелей Repleri® № 4 и 5 [3]

5 2011

В помощь практическому врачу

особенности пениса не противоречат концепции его эстетической коррекции внутридермальными гелевыми наполнителями, поскольку крупные кровеносные сосудистые стволы и их анастомозы — главная угроза сильного кровотечения при их повреждении — располагаются достаточно глубоко в заголовочной (венечной) борозде. Краевая же часть головки полового члена, покрывающая концы пещеристых тел, срастающаяся с ними и образующая своего рода венчик — утолщение по окружности, за которым располагается венечная борозда, вследствие относительно небольшой васкуляризации этой зоны подобному осложнению почти не подвержена [10–12] и при необходимости может быть скорректирована гелевыми внутридермальными наполнителями. Исключение составляет также область уздечки, то есть фактически зона проекции губчатого тела пениса, где располагается много венозных сплетений и артериовенозных анастомозов, например бассейн луковичной и уретральных артерий и их ветвей [10– 12], лимитирующих глубокие инъекции гелевых препаратов в дерму. Учитывая все вышеизложенное, мы решили продемонстрировать результаты собственного опыта эстетической коррекции различных косметических недостатков области половых органов у женщин и мужчин, выписки из амбулаторных карт которых приводятся ниже. Пациент Щ., 35 лет, житель Башкортостана, обратился за специализированной медицинской помощью в сентябре 2010 года с жалобами на косметический дефект в заголовочной (венечной) борозде полового члена, возникший после обрезания крайней плоти, выполненного по медицинским показаниям (часто рецидивирующие баланопоститы) примерно 2 года назад. Со слов пациента, после циркумцизии послеоперационная рана сильно нагноилась, вследствие чего в условиях медицинского пункта сельской местности на фоне пенициллинотерапии неоднократно проводилась обработка раны с установкой дренажа. В результате рана зажила вторичным натяжением. При осмотре: половые органы развиты правильно, по мужскому типу, оволосение лобка сильное, в области заголовочной борозды полового члена выявлены два выраженных атрофических рубца, расположенных на задне-боковой поверхности ствола пениса. Субъективных ощущений нет. Учитывая анамнез заболевания и

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

отсутствие островоспалительных симптомов в зоне косметического дефекта, было принято решение коррекции его препаратом гиалуроновой кислоты Repleri® № 4. Перед введением прапарата проведена аппликационная анестезия 5%-ным кремом «Эмла», нанесенным в зоне предполагаемого вмешательства на 20 минут. Затем произведена анестезия раствором ультракаина® по 0,2 мл в 2 точки введения непосредственно в области верхних полюсов каждого из очагов атрофии кожи полового члена, в местах предполагаемой инъекции ГК. Область введения дезинфицировали 0,05%-ным раствором хлоргексидина биглюконата. Использовалась общепринятая техника введения гелевых препаратов (ретроградная, инфильтрационная). Результаты оценивались клинически сразу после процедуры, а также через 2 и 4 недели после нее. Процедура пациентом была перенесена хорошо, отмечалось точечное кровотечение в зоне инъекции, которое быстро преобразовалось в геморрагический струп и исчезло самопроизвольно через небольшой отрезок времени. Пациент отмечал небольшие отек и эритему в области введения геля в один из очагов атрофии. Других осложнений от введения препарата Repleri® № 4 нами не отмечалось во время дальнейшего наблюдения за пациентом в течение 1 месяца. Следует добавить, что через 2 недел после введения филлера в область дефектов кожи пениса у пациента произошло небольшое «проседание» зоны косметической коррекции и понадобилось повторное введение небольшого количества того же препарата, которое на длительный срок удовлетворило эстетические запросы пациента. Пациент К., 27 лет, житель Узбекистана, обратился за медицинской помощью в июне 2010 года с жалобами на веррукозные образования, расположенные на коже головки полового члена. При визуальном осмотре, особенно в области наружного отверстия уретры, отмечается целый «куст», состоявший из многочисленных сосочковых и бородавчатых разрастаний по типу «петушиного гребня» с поражением 3–3,5 см слизистой оболочки уретрального канала, что было подтверждено параллельно проведенным уретроскопическим исследованием. Клинический диагноз: Папилломавирусная инфекция человека (ПВИЧ). Аногенитальные бородавки с локализацией на головке полового члена и в переднем отделе висячей уретры. Диагноз по МКБ-Х: А63.0 Аногенитальные (венерические) бородавки.

В помощь практическому врачу

Учитывая диагноз, в соответствии с действующими стандартами обследования больному было проведено комплексное лабораторное, в том числе серологические, исследование на сифилис и ВИЧ, в результате которых инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), не обнаружены; вирусы папилломы человека (ВПЧ) при их типировании методом ПЦР оказались штаммами высокого онкогенного риска — ВПЧ16, 18. Кроме того, при одновременном исследовании иммунного статуса были выявлены признаки умеренно выраженного иммунодефицита и иммунодисбаланса преимущественно в клеточном звене иммунитета — низкие концентрации клеток с фенотипом СD4 +, СD8+, NК-клеток, а также в гуморальном звене — низкий уровень IgA при относительно высоком титре IgG и неспецифическом звене — сниженный индекс стимуляции нейтрофилов и тенденция к снижению коэффициента опсонической активности сыворотки крови. Пациенту методом люминолзависимой хемилюминесценции сыворотки крови был подобран оптимальный иммуномодулятор. На фоне лечения иммуномодулятором с предшествующей анестезией раствором ультракаина® по 0,2–0,3 мл в 2 зоны введения непосредственно в области верхнего и нижнего полюсов веррукозного «куста» в области наружного отверстия уретры, захватывающего помимо кожи и слизистую оболочку нижнего отдела висячей уретры примерно на 3,0–3,5 см, методом радиоволновой деструкции удалены все аногенитальные бородавки как на головке пениса, так и со слизистой мочеиспускательного канала. На местах бывших очагов поражения ПВИЧ образовались небольшие кровоточащие ранки, которые быстро сформировали геморрагические корочки. Однако представляла некоторую проблему глубокая эрозия неправильной овальной формы размерами примерно 1,5 × 0,5 см на месте удаленного веррукозного очага в области наружного отверстия уретры с переходом на слизистую оболочку уретрального канала, которую обрабатывали антисептиками несколько раз в день с целью стимуляции процессов регенерации и скорейшей эпителизации очага поражения. Сформировавшийся струп после удаления веррукозного «куста» аногенитальных бородавок с локализацией в области наружного отверстия уретры отпал примерно через 8–10 дней от момента радиоволнового воздействия. Под ним обнаружился небольшой, запавший по отношению к уровню здоровой кожи, атрофический рубчик неправильной округлой формы, диаметром примерно 0,5–0,6 см.

По просьбе пациента была произведена косметическая коррекция тканевого дефекта на головке пениса в области наружного отверстия уретры гелем Repleri® № 4. Использовали стандартную технику введения гелевых препаратов (точечная и инфильтрационная) с небольшой гиперкоррекцией для достижения в дальнейшем стабильного результата. Эффективность коррекции оценивалась клинически сразу после процедуры, а также через 2 и 4 недели после нее. Процедура пациентом была перенесена хорошо. Отмечалась постепенная биодеградация филлера (примерно 40% вещества) в течение 6 последующих месяцев. Таким образом, в результате косметической коррекции тканевого дефекта — атрофического рубца отмечались подъем тканей и выравнивание его контуров, удовлетворивших эстетические запросы пациента. При повторном (через 1 месяц после лечения) исследовании соскоба из уретры на наличие ДНК HPV 16, 18-й типы вируса не обнаружены. Повторное иммунологическое исследование, проведенное также через 1 месяц после окончания противовирусной и иммуномодулирующей терапии, позволило установить выраженную тенденцию к нормализации всех измененных показателей иммунограммы, определявшихся ранее. Пациент Г., 53 года, москвич, разведен, обратился к врачу в ноябре 2010 года с просьбой о коррекции нескольких атрофических рубцовых изменений на коже ствола полового члена, которые существовали у него длительное время. Со слов пациента, из-за этого косметического дефекта у него существуют проблемы интимного характера с новой партнершей, которая категорически отказывается от сексуальных контактов, поскольку считает атрофические рубцы на пенисе партнера признаком перенесенного и, возможно, не до конца вылеченного заболевания, передаваемого половым путем. Из анамнеза пациента по поводу возникновения атрофических рубцов на половом члене удалось установить следующее. Примерно 10 лет назад пациент обратился к врачу-урологу в поликлинику по месту жительства с жалобами на чрезмерно длительную эрекцию полового члена, отек, сильную боль в пенисе в течение нескольких суток, повышенную температуру тела (37,5 °С), отсутствие сна. Указанные симптомы возникли спустя несколько часов после ушиба полового члена и мошонки в уличной драке. Спустя еще 1 сутки обратил внимание на усилившуюся боль в половом MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

члене, отек и эрекцию пениса, которые не исчезли и в течение двух последующих дней. Попытка ослабить напряжение пениса совокуплением не увенчалась успехом, симптомы заболевания стали еще более выраженными. Прием внутрь таблеток анальгина и аспирина не принес облегчения, что побудило больного обратиться за медицинской помощью. Был установлен диагноз: приапизм, состояние после ушиба полового члена и мошонки. Больному были сделаны в/м инъекции спазмолитических и болеутоляющих средств, к половому члену приложен компресс со льдом. В связи с чрезмерной длительностью эрекции бригадой скорой медицинской помощи пациент был экстренно госпитализирован в урологический стационар для хирургического лечения, где ему (в соответствии с сохранившейся выпиской из истории болезни) провели консервативное лечение (антикоагулянты, антибиотики, анальгетики) и успешное пункционное промывание эрегированных пещеристых тел гепарином. В последующем пациент не отмечал проблем с эрекцией, однако небольшие, размерами до мелкой горошины, «запавшие» по отношению к окружающей здоровой на вид коже атрофические рубцы сформировались на стволе полового члена в местах пунктирования пещеристых тел. Размеры рубцовых дефектов — от 0,2 до 0,6 см. По просьбе пациента была произведена косметическая коррекция двух длительно существующих наиболее крупных тканевых дефектов на стволе пениса внутридермальным наполнителем Repleri® № 4. Использовалась стандартная техника введения гелевых препаратов с небольшой гиперкоррекцией для достижения в дальнейшем более стабильного результата. Эффективность косметической коррекции оценивали клинически через 1 и 6 месяцев после нее. Процедура пациентом была перенесена хорошо. Побочных явлений не наблюдалось. Отмечалась медленная биодеградация гиалуронового внутридермального наполнителя Repleri® № 4 в течение 8 последующих месяцев. Одновременно в соответствии с действующими стандартами в РФ было проведено тщательное лабораторное обследование пациента на наличие заболеваний, передаваемых половым путем, которые в результате обнаружены не были. Как видно из представленного наблюдения, в результате косметической коррекции двух небольших по размерам атрофических рубцов на стволе

полового члена отмечались «подъем тканей» и выравнивание контуров тканевых дефектов, удовлетворивших пациента и в конечном счете вместе с заключением врачей об отсутствии заболеваний, передаваемых половым путем, его половую партнершу. Пациент А., 36 лет, житель Ярославской области, женат, в сентябре 2010 года обратился с жалобами на проблемы в семейной жизни, которые возникли после родов у жены. Со слов пациента, в связи с многочисленными разрывами влагалища и промежности во время родов (стремительные роды) в 2009 году и одновременным грубо выполненным их хирургическим ушиванием возникла необходимость проведения пластики данной анатомической зоны, которую жена категорически отказывалась делать, поскольку считала, что более рациональный путь решения проблемы интимных отношений в их семье — это увеличение размеров полового члена у мужа. Из-за невозможности переубедить жену, но в то же время не желая развода, пациент вначале воспользовался услугами врача-уролога в одном из медицинских центров Москвы, который выполнил ему 20 процедур вакуумного массажа пениса специальным медицинским прибором, что в итоге позволило немного увеличить размеры полового члена как в длину, так и в диаметре. Однако, несмотря на удовлетворяющий пациента эффект от физиотерапевтического лечения, головка пениса оставалась по-прежнему малого размера, что послужило основанием для его визита к пластическому хирургу, который порекомендовал ему использовать для решения данной проблемы внутридермальные наполнители Repleri® № 3. После анестезии раствором ультракаина® по 0,2 мл в две предполагаемые точки введения препарата была произведена косметическая коррекция размеров головки пениса при помощи нескольких симметричных подколов внутридермального наполнителя Repleri ® № 3 в периуретральной области, используя точечную и инфильтрационную технику введения гелевых препаратов с небольшой гиперкоррекцией для профилактики возможного локального «проседания» тканей в местах инъекций. Эффективность косметической коррекции оценивалась клинически сразу после процедуры, а также через 1 и 6 месяцев после нее. Процедура пациентом была перенесена хорошо, без побочных явлений. После введения одного стандартного наполнителя в нескольких MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

В помощь практическому врачу

местах периуретрально наблюдалось увеличение объема головки полового члена примерно на 25– 30% от исходных размеров. В местах подколов было точечное кровотечение, которое после обработки концентрированным раствором марганцевокислого калия быстро трансформировалось в корочки. Отмечалась медленная биодеградация гиалуронового внутридермального наполнителя Repleri ® № 3 (примерно 50% вещества) в течение 6–7 последующих месяцев наблюдения. В связи с удовлетворяющим пациента эффектом от комплексного лечения — метода вакуумной терапии и уже затем — косметической коррекции размеров Рис. 1 Фото: провисание и возрастная «дряблость» больших половых губ у пациентки, 45 лет до процедуры коррекции гелевыми наполнителями торговой марки Repleri® № 5

Рис. 2 Фото: через 4 месяца «провисание» и возрастная «дряблость» больших половых губ у пациентки 45 лет исчезли после процедуры эстетической коррекции гелевыми наполнителями торговой марки Repleri® № 5

5 2011

головки пениса внутридермальным наполнителем Repleri ® № 3 даны рекомендации повторить вышеприведенный курс лечения спустя 6–8 месяцев. Возможно, в дальнейшем использовать Repleri ® № 4, который обычно медленнее биодеградирует в тканях и соответственно обеспечивает более стойкий клинический эффект. Пациентка А., 45 лет, обратилась с просьбой о возможности применения ей «омолаживающих» методов косметической коррекции в области больших половых губ, внешний вид которых (из-за возрастной потери тургора тканями) не удовлетворял ее эстетическим запросам. Со слов пациентки, она постоянно испытывала комплекс собственной неполноценности, стеснялась раздеться перед половым партнером, вследствие чего сексуальные отношения с ним были затруднены, а сексуальные контакты происходили крайне редко. При осмотре в положении лежа большие половые губы сильно разомкнуты, кожа их дряблая, морщинистая, тургор значительно снижен. Пациентке была предложена коррекция косметического дефекта больших половых губ филлером Repleri® № 5. Местное обезболивание производилось анестезирующим кремом, наносимым под пленку на 30–40 минут. Введение филлера производилось внутридермально, послойно, иглой 25-го калибра, небольшими порциями вдоль всей толщи тканей обеих больших половых губ, по 1 мл препарата в каждую. При введении филлера пациентка испытывала незначительную болезненность, ею отмечалась также незначительная пастозность больших половых губ. В то же время гиперемии и отека в зоне коррекции, часто возникающих после подобных манипуляций, нами не наблюдалось. При соблюдении пациенткой соответствующей интимной гигиены результат коррекции филлером Repleri® № 5 превзошел все ожидания. Большие половые губы стали плотными, исчезли морщинистость кожи и «провисание» мягких тканей как в положении лежа, так и в вертикальном положении тела. Пациентка осталась довольна результатами коррекции даже через 10 месяцев после процедуры ( рис. 1, 2 — до введения геля Repleri® № 5 и через 10 месяцев после проведенной эстетической коррекции). Аналогичный случай коррекции больших половых губ по тем же самым мотивам был проведен нами пациентке Б., 44 лет. При осмотре в положении лежа большие половые губы разомкнуты, тургор кожи снижен (рис. 3).

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В помощь практическому врачу

Пациентке также было предложено наполнение больших половых губ внутридермальными наполнителями Repleri® № 4. Местная анестезия проводилась обезболивающим кремом, наносимым под пленку на 30–40 минут. Введение филлера Repleri® № 4 производилось внутридермально, послойно, иглой 26-го калибра, небольшими порциями вдоль всей толщи тканей обеих больших половых губ, по 1 мл препарата в каждую. Введение внутридермального наполнителя Repleri® сопровождалось небольшой болезненностью, пастозностью больших половых губ. Как и в первом случае с другой пациенткой, гиперемии и сильного отека после косметической процедуры не наблюдалось. Результат эстетической коррекции внутридермальным наполнителем Repleri® № 4 оказался также весьма успешным. Большие половые губы стали более объемными, плотными, исчезло ранее наблюдавшееся «провисание» мягких тканей как в положении лежа, так и в вертикальном положении тела. Пациентка оставалась довольна результатами косметической процедуры даже через 8 месяцев после коррекции (рис. 4).

47 Рис. 3 Фото: низкая эластичность кожи больших половых губ у пациентки, 44 лет до процедуры эстетической коррекции гелевыми наполнителями торговой марки Repleri® №4, хорошо определяется при пальпации губ. Косвенно возрастные проблемы коллагенеза подтверждаются также наличием множественных стрий на внутренних поверхностях бедер

Рис. 4 Фото: большие половые губы у пациентки, 44 лет после процедуры эстетической коррекции гелевыми наполнителями торговой марки Repleri® №4

Подводя итог нашим наблюдениям за пациентами, нуждающимися в эстетической коррекции различных тканевых дефектов кожи половых органов, можно заключить, что препараты гиалуроновой кислоты — внутридермальные наполнители торговой марки Repleri® № 3, 4, 5 могут успешно применяться даже в интимных зонах, то есть «нетипичных» для традиционного применения этих гелей участках кожного покрова, причем как у женщин, так и у мужчин.

Литература 1. Иванова Е.В., Ткаченко С.Б., Варданян К.Л. и др. Влияние внутридермальных наполнителей на структурные и функциональные параметры инволюционно измененной кожи // Эксперим. и клин. дерматокосметол. — 2009. — № 4. — С. 9–15. 2. Колесова Л. Опыт антивозрастной терапии средней части лица с использованием наполнителей на основе гиалуроновой кислоты. Эстетич. медицина. — 2009. — Т. VIII, № 3. — С. 318–321. 3. Колесова Л. Коррекция подбородка препаратами линии Repleri® / Информационные материалы (мастер-класс) компании «НовоНексус» (Москва, Россия). — М., 2010. 4. Meier K., Palmer J.W. The polysaccharide of the vitreous humor // J. Biol. Chem. — 1934. — Vol. 107. — P. 629–634. 5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. — М.: АстраФармСервис, 2010. 6. Юцковская Я.А., Бирко О.Н., Ковальчук Е.В. Имплантаты «Реплери» — новый взгляд на эстетику лица и тела //

Дальневосточный вестн. дерматовенерол. косметол. и пластич. хирургии. — 2010. — Т. 1, № 7. — С. 33–37. 7. Holmes M. W. A., Bayliss M. T., Muir H. Hyaluronic acid in human articular cartilage. Age-related changes in content and size // Biochem. J. — 1988. — Vol. 250. — P. 435–441. 8. Saari H. et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate // Inflammation. — 1993. — Vol. 17. — P. 403–415. 9. Stern R. Hyaluronan catabolism: a new menabolic pathway // Eur. J. Cell Biol. 2004. — Vol. 83, № 7. — P. 317–325. 10. Руководство по андрологии / Под ред. О.Л. Тиктинского. — Л.: Медицина, 1990. 11. С а г а л о в А . В. А мбул ат орно-пол и к л и н и че с к а я андрология. — М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. 12. Александров В.П., Михайличенко В.В. Урология и андрология. Современный справочник для врачей. — М.: АСТ; СПб.: Сова, 2005.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Случай из практики

Случай развития острой экземы у больной с красным плоским лишаем Летаева О.В., Филимонкова Н.Н., Римар О.Г. Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Минздравсоцразвития, Екатеринбург Летаева Ольга Владимировна 620050, Екатеринбург, ул. Ватутина, 11–144 Тел.: 8 (902) 262-8991 E-mail: Letaeva82@mail.ru

современной дерматологии проблема этиопатогенеза и терапии красного плоского лишай (КПЛ) занимает особое место. Исследования, посвященные КПЛ, свидетельствуют о неуточненной этиологии и отсутствии целостного представления о патогенезе заболевания. Среди существующих концепций заслуживают внимания иммуноаллергическая, инфекционная, нейроэндокринная, интоксикационная, наследственная теория, теория метаболических нарушений и токсико-аллергических воздействий. По данным различных исследователей, предполагается ведущая патогенетическая роль сложных иммуноаллергических механизмов [1–5]. Красный плоский лишай отличается от многих других дерматозов частотой сочетания с Рис. 1

Приводим собственное клиническое наблюдение. Больная И., 52 года, житель Екатеринбурга, обратилась с жалобами на высыпания на коже спины и верхних конечностей, сопровождающиеся непостоянным умеренным зудом. Считает себя больной в течение 3 месяцев, когда впервые без видимой причины отметила появление высыпаний на коже внутренних поверхностей предплечий, области лучезапястных суставов сопровождающихся умеренным зудом. Дебют заболевания связала с перенесенным ОРВИ и применением антипиретических средств. Самостоятельно не лечилась. В связи с распространением высыпаний на область спины, нижних конечностей обратился к дерматологу в УрНИИДВиИ, где впервые на основании клинических и гистологических данных поставлен диагноз: красный плоский лишай, типичная форма. Из сопутствующих заболеваний — хронический гайморит, хронический тонзиллит, хронический цистит, хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori. Наследственный анамнез: по линии матери — аллергический дерматит, у дочери — нейродермит. Аллергоанамнез: аллергический ринит на пух, синтетические вещи. Профессиональные вредности отрицает. Вредные привычки: курение в течение 2 лет по полпачки в день, употребление крепких алкогольных напитков 2–3 раза в неделю. При осмотре кожные покровы вне очагов поражения физиологической окраски, влажность и эластичность сохранена, тургор снижен. На коже поясничной области — папулы красно-розового цвета с фиолетовым оттенком, размером 1–2 см в диаметре, полигональной формы, значительно элевирующие над поверхностью кожи (на 3–6 мм). В области нижней трети передней поверхности правой голени — очаг 3 см в диаметре розового цвета, с выраженной инфильтрацией. На поверхности очага четко определяется сетка Викема. Симптом Кебнера положительный. На слизистой оболочке щек белесоватая сетка. Ногтевые пластины кистей и стоп не изменены (рис. 1).

Фото папул красно-розового цвета с фиолетовым оттенком (красный плоский лишай)

5 2011

различными соматическими заболеваниями [6–9]. При изучении патоморфоза КПЛ встречаются случаи сочетания с другими хроническими дерматозами, что может быть обусловлено патогенетической близостью заболеваний [10–12].

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Случай из практики

На фоне проводимого лечения (дезинтоксикационная и антигистаминная терапия, коррекция обменных нарушений, топические глюкокортикостероидные препараты) на коже туловища, верхних конечностей отмечен регресс высыпаний с образованием гиперпигментированных пятен, на коже передней поверхности левой голени сохранялась незначительная инфильтрация очага. Через 2 месяца отмечено появление высыпаний на коже передней поверхности левой голени, которые сопровождались мокнутием, интенсивным зудом с последующим распространением на кожу туловища и верхних конечностей в течение 1 месяца. После обращения в УрНИИДВиИ диагностирована острая распространенная экзема, подтвержденная гистологическим исследованием. При осмотре: патологический процесс распространенный (туловище, верхние и нижние конечности); представлен гиперемированными очагами, умеренно элевирующими над поверхностью кожи, с точечными эрозиями и везикулами на поверхности. Границы очагов нечеткие. На коже передней поверхности голени локализуется очаг красно-розового

49 Рис. 2 Фото множественных очагов на коже кистей, характерных для острой экземы

цвета с множественными точечными эрозиями, обильным серозным отделяемым (рис. 2). Таким образом, развитие острой распространенной экземы у пациентки с остаточными явлениями КПЛ может свидетельствовать о вероятном аллергическом механизме развития КПЛ, что требует дополнительного изучения этого вопроса.

Литература 1. Arias-Santiago S., Buendía-Eisman A., Aneiros-Fernández J. et al. Cardiovascular risk factors in patients with lichen planus // Am. J. Med. — 2011. — Vol. 124. — P. 543–548. 2. Braun-Falko O., Plewig G., Wolff H.H. et al. // Dermatology. — Berlin, 1996. 3. Katta R. Lichen planus // Am. Fam. Physicians. — 2000. — Vol. 61. — P. 3319–3324, 3327–3328. 4. Довжанский С.И., Слесаренко Н.А. Генетические факторы в патогенезе красного плоского лишая // Вестн. дерматол. и венерол. — 1992. — № 9. — С. 8–9. 5. Кунгуров С.В., Прохоренков В.И., Солнцев А.С. и др. Этиология, патогенез и терапия красного плоского лишая (обзор литературы) // Сиб. мед. обозрение. — 2003. — Т. 25, № 1. — С. 59–64. 6. Boyd A.S., Neldner K.H. Lichen planus // J. Am. Acad. Dermatol. — 1991; 25. — P. 539–619. 7. Chu C.-Y., Yang C.-Y., Huang S.-F. et al. Lichen planus with xanthomatous change in a patient with primary biliary cirrhosis // Br. J. Dermatol. — 2000. — Vol. 142(2. — P. 377–378.

8. Gallali N. El., Mebazaa A., Naija S. et al. Cutaneous manifestations in inflammatory bowel diseases // EADV 18th Congress of the European Academy of Dermatology and Venerology, 2009. — P. 1354. 9. Довжанский С.И., Слесаренко Н.А. Клиника, иммунопатогенез и терапия красного плоского лишая // Рос. мед. журн. — 1998. — 6. — С. 348–352. 10. Федотов В.П., Святенко Т.В. Случай красного плоского лишая в сочетании с бляшечной склеродермией // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. — 2002. — № 4. — С. 58–59. 11. Ilknur T., Akarsu S., Uzun S. et al. Heterogeneous disease: A child case of lichen planus pemphigoides triggered by varicella // J. Dermatol. — 2011. — Vol. 38(7. — P. 707–710. 12. Ohshima N., Shirai A., Asahina A. Coexistence of linear lichen planus and psoriasis in a single patient [Электронный ресурс] // J. Dermatol. — 2011. PMID:21453315 [PubMed — in process]. — Доступ: http//w.w.w.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21453315.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Эпидемиология

Заболеваемость сифилисом в различных возрастных группах населения Оренбургской области в 2003–2010 гг. Иванова М.А.1, Воронина Л.Г.2, Поршина О.В.2 1 ФГУ «Центральный научноисследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Росздрава», Москва 2

ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Иванова Маиса Афанасьевна Тел.: 8 (916) 304-6117 E-mail: maisa961@mail.ru

Введение В последние годы особая значимость сифилитической инфекции связана с рядом проблем, в том числе с высокой частотой распространения инфекции среди населения репродуктивно активного возраста [1]. В целом общая заболеваемость сифилисом за последние 8 лет имеет тенденцию к снижению. Однако в ряде групп населения, особенно среди женщин репродуктивно активного возраста, прослеживается рост числа заболевших, что повышает риск развития врожденного сифилиса и представляет одну из значимых медико-социальных проблем [2–5]. В настоящее время снижение заболеваемости сифилисом происходит в период нестабильной экономической ситуации, беспрецедентно возросшей миграции населения (А.Г. Шевченко, 2008), снятия всех административных и принудительных мер в отношении пациентов, уклоняющихся от лечения, и расширения сети негосударственных медицинских организаций, самолечения, широкого распространения интернет-услуг. В связи с вышеизложенным целью нашей работы явилось изучение эпидемиологической ситуации,

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Целью исследования являлось изучение эпидемиологической ситуации, связанной с заболеваемостью сифилисом, в различных возрастных группах населения и установление факторов, способствующих поддержанию неблагополучной эпидемиологической ситуации, на примере Оренбургской области в сравнении с данными по Российской Федерации в целом. Проведен сравнительный ретроспективный анализ экстенсивных и интенсивных показателей заболеваемости сифилисом среди различных возрастных групп населения Оренбургской области и Российской Федерации по данным статистического наблюдения за период с 2003 по 2010 год. Показано, что на фоне снижения общей заболеваемости сифилисом остается высоким уровень заболеваемости населения репродуктивно активного возраста, особенно женщин, что повышает риск развития врожденного сифилиса. Наиболее высокие показатели заболеваемости были в возрастных группах 20–29 лет, 18–19 и 30–39 лет с превалированием городского населения. Остается достаточно высоким уровень заболеваемости в старших возрастных группах женщин. Предложены меры, направленные на повышение эффективности первичной профилактики сифилиса в проблемных социальновозрастных группах населения. Ключевые слова: сифилис; заболеваемость; гендерные и возрастные характеристики больных

связанной с заболеваемостью сифилисом, в различных возрастных группах населения и установление факторов, способствующих поддержанию неблагополучной эпидемиологической ситуации, на примере Оренбургской области в сравнении с данными по Российской Федерации в целом.

Материал и методы исследования Проведен сравнительный ретроспективный анализ экстенсивных и интенсивных показателей заболеваемости сифилисом среди различных возрастных групп населения Оренбургской области и Российской Федерации по данным форм

Эпидемиология

федерального статистического наблюдения № 9 («Сведения о заболеваниях, передаваемых преимущественно половым путем, грибковых кожных заболеваниях и чесоткой») за период с 2003 по 2010 год.

возрастных группах населения от 20 до 29 лет (с 44,8 до 45,5%) и от 30 до 39 лет (с 21,3 до 25,9%), от 40 лет и старше — уменьшилась (с 18,0 до 17,8%) (рис. 1). В целом по Российской Федерации в начале анализируемого периода преимущественную часть больных сифилисом составило население в возрасте 20–29 лет (43,6%), далее по убывающей: 30– 39 (22,4%), 40 и старше (20,5%), 18–19 (8,0%), 15–17 (4,5%) и от 0 до 14 лет (1,0%). В 2004 году ситуация не менялась. Однако в возрастных группах 18–19 и 20–29 лет доля заболевших незначительно уменьшилась (с 8,0 до 7,5 и с 43,6 до 43,5% соответственно). В возрастных группа от 0 до 14 лет и 15–17 лет доля больных оставалась на прежнем уровне, в группе 40 лет и старше — выросла (с 20,5 до 21,1%). За анализируемый период среди больных сифилисом лидирующую позицию продолжал занимать возраст от 20 до 29 лет (40,9%), далее по убывающей: 30–39 (26,7%), 40 и старше (24,4%), 18–19 (5,1%), 15–17 (2,0%), от 0 до 14 лет (0,9%). В 2010 году также преимущественная часть больных приходилась на возрастную группу от 20 до 29 лет (40,9%), далее по убывающей: 30–39 (26,7%), 40 и старше (24,4%), 18–19 (5,1%), 15–17 (2,0%), от 0 до 14 лет (0,9%). За анализируемый период в России выросла доля больных в возрастных группах от 30 до 39 лет (с 22,4 до 26,7%) и от 40 лет и старше (с 20,5 до 24,4%), в других возрастных группах — уменьшилась, в том числе: в группах от 0 до 14 лет (с 1,0 до 0,9%), от 15 до 17 (с 4,5 до 2,0%), от 18 до

Результаты исследования и их обсуждение Анализ больных сифилисом с учетом возрастной характеристики показал, что на территории Оренбургской области в 2003 году основную часть заболевших составило население в возрасте от 20 до 29 лет (44,8%), на втором месте — от 30 до 39 лет (21,3%), на третьем — от 40 лет и старше (18,0%). Аналогичная ситуация сохранялась и в последующие годы. К примеру, в 2004 году 45,0% больных приходилось на возраст 20–29 лет, от 30 до 39 и 40 лет и старше — 20,5 и 18,1% соответственно. Среди населения сексуально активного возраста наименьшее число заболевших зарегистрировано в возрасте от 40 лет и старше (18,0%). В 2010 году преимущественная часть больных в области также приходилась на возрастную группу от 20 до 29 лет, далее по убывающей: 30–39 лет (25,9%), 40 и старше (17,8%), 18–19 (8,2%), 15–17 (2,0%) и от 0 до 14 лет (1,0%). Следует отметить, что относительно предыдущего года прослеживается рост доли больных в возрастных группах 30–39 и 18–19 лет в 1,1 и 1,2 раза соответственно. За весь анализируемый период в Оренбуржье доля заболевших сифилисом выросла в

Рис. 1

50 45

44,9

45,8

43,0

44,8

45,5

45,6

35 30 25

21,3

20,5

20 15

10,4 10 4,9 1,0 5

21,1

19,6

18,1 12,7

19,2

10 5,3

4,7

1,0

20,8

18,7

18,7 7

3,0 0,8

2,0

3,4 0,9

0-14 лет

20 г.

г.

15-17 лет

г.

18-19 лет

20-29 лет

20 г.

г.

17,8

8,2

9,2

7,3 4,6 1,0

3,8 1,0

1,0

21,4

18,5

9,8

25,9

24,4

23,5

Распределение больных сифилисом в Оренбургской области по возрасту, 2003–2010 гг. (% к числу больных всего)

г.

30-39 лет

20 г.

г.

40-лет и старше

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Эпидемиология

50 Рис. 2

Распределение больных сифилисом в Российской Федерации по возрасту, 2003–2010 гг. (% к числу больных всего)

43,0

43,4

43,6

42,6

42,5

42,3

40,9

41,9

35 30

22,4

20,5

22,4

22,6 21,1

21,9

21,4

26,7

26,1

25,2

24,6

23,5

24,4

22,9

22,4

15 10 5

4,5 1,0

7,5

4,4

г.

0-14 лет

Рис. 3 Распределение больных сифилисом Оренбургской области с учетом гендерных различий (% к числу больных всего)

7,4 3,7 1,0

1,0

7,6

г.

15-17 лет

г.

6,7

г.

18-19 лет

г.

20-29 лет

5,1 2,0 0,9

5,7 2,6 0,8

г.

30-39 лет

г.

40-лет и старше

19 (с 8,0 до 5,1%) от 20 до 29 лет (с 43,6 до 40,9%) (рис. 2).

росте доли заболевших в старших возрастных группах населения.

Таким образом, как на территории Оренбургской области, так и в целом по Российской Федерации за весь анализируемый период среди больных сифилисом преобладала возрастная группа населения от 20 до 29 лет, далее от 30 и старше. В возрастной группе от 15 до 19 лет произошло достоверное снижение числа заболевших (p < 0,05). Однако если на территории Оренбуржья за анализируемый период выросла доля больных в возрастных группах от 20 до 29 и 30–39 лет, то в целом по Российской Федерации росла доля больных в возрасте 30 лет и старше. В отличие от 90-х гг., когда наибольшая распространенность сифилиса прослеживалась среди детского населения, особенно в возрасте от 15 до 18 лет, то за последние 8 лет очевидны изменения в эпидемиологической ситуации, выражающиеся в

Анализируя заболеваемость сифилисом с учетом гендерных различий, следует отметить, что за весь анализируемый период среди больных сифилисом преобладали женщины. К примеру, в 2003 году в Оренбургской области от общего числа вновь зарегистрированных больных сифилисом женщины составили 53,3%, в 2009 году — 51,5%. К концу анализируемого периода доля женщин незначительно выросла (53,8%) (рис. 3). В то же время в целом по Российской Федерации в начале анализируемого периода женщины среди общего числа зарегистрированных больных составили 50,4%, в 2009 году — 50,0%, в 2010-м — 49,5%, то есть их доля незначительно уменьшилась.

Анализ возрастной характеристики женщин, заболевших сифилисом в оренбургском регионе,

53,3 49,5 50,5

46,7

2003 г.

2005 г.

48,8

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

53,8

51,5

51,2

2007 г.

мужчины

5 2011

6,2 3,0 0,9

3,2 1,0

48,5

2009 г.

женщины

46,2

2010 г.

Эпидемиология

показал, что среди всех вновь выявленных больных сифилисом на женщин в возрасте от 20 до 29 лет в начале анализируемого периода приходилось 53,7% (против 46,3% мужчин), в 2010 году — 55,2% против 44,8 мужчин, то есть доля женщин к концу анализируемого периода в возрастной группе от 20 до 29 лет выросла. Случаи заболеваний среди мужского населения к 2010 году уменьшились на 54,0%, женского — на 51,0%, что свидетельствует о несколько замедленных темпах снижения распространения инфекции среди женского населения данной возрастной группы. Вероятно, именно поэтому в данной возрастной группе основную часть больных в конце анализируемого периода составили женщины. Преобладание женщин наблюдалось также в возрастных группах 15–17 и 18–19 лет как в начале (81,8 и 65,4% соответственно), так и в конце анализируемого периода (76,5 и 71,3% соответственно). В возрастной группе от 40 лет и старше как в начале (57,0%), так и в конце (58,2%) анализируемого периода перевес был в сторону мужчин. В возрастной группе от 30 до 39 лет в начале анализируемого периода преобладали мужчины (51,7%), в конце — небольшой перевес был в сторону женщин (50,7%). Среди детского населения от 0 до 14 лет как в начале, так и в конце анализируемого периода преобладали девочки (64,3 и 70,0% соответственно).

(50,4%), в том числе в возрастных группах от 0 до 14 лет (54,9%), 15–17 (71,8%), 18–19 (67,1%), 20–29 лет (52,2%). В более старших возрастных группах преобладали мужчины, в том числе в группах от 30 до 39 лет (55,9%), 40 лет и старше (58,2%). К концу анализируемого периода в целом по России в возрастных группах населения от 0 до 14 лет женщины составили 51,7,%, от 15 до 17 — 76,2%, 18–19 — 69,2%, 20–29 — 53,3%, 30–39 — 43,8%, 40 лет и старше — 39,5%. Полученные результаты свидетельствуют о распространенности сифилиса среди женского населения, особенно в возрасте от 20 до 29 лет. С другой стороны, бóльшая частота регистрации больных среди женщин, особенно репродуктивно активного возраста, может быть обусловлена их более частыми посещениями специалистов по поводу как беременности, так и различных воспалительных заболеваний. Распределение женщин Оренбуржья, больных сифилисом, по месту проживания показало преобладание горожан как в начале анализируемого периода (52,1% в 2003 году), так и в 2010-м (59,1%). Причем на всем протяжении как среди мужчин, так и женщин Оренбуржья перевес больных был в сторону горожан. К примеру, в 2003 году городские мужчины составили 46,8% из числа заболевших сифилисом городского населения, женщины — 53,2%, в 2010 году — 44,8 и 55,2% соответственно (рис. 4). Среди больных сельской местности в

В целом по Российской Федерации в начале анализируемого периода однозначно преобладали женщины 56

53,3 49,5 50,5

46,7

2003 г.

2005 г.

48,8

48,5

2007 г.

53,3 49,5 50,5

46,7

2003 г.

2005 г.

48,8

46,2

2009 г.

Рис. 4 Гендерная характеристика больных сифилисом городского населения Оренбургской области (% к числу больных всего)

2010 г.

женщины 53,8

51,5

51,2 48,5

2007 г.

мужчины

53,8

51,5

51,2

мужчины 56

2009 г.

46,2

2010 г.

Рис. 5 Гендерная характеристика больных сифилисом сельского населения Оренбургской области (% к числу больных всего)

женщины MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Эпидемиология

начале анализируемого периода также преимущественную часть составили женщины (рис. 5). В расчете на мужское население области в 2003 году доля горожан составила 70,0%, к концу анализируемого периода — 55,9%. Результаты анализа показали, что практически на всем протяжении достоверно стабильное преобладали городские женщины среди заболевших сифилисом (74,3% в 2003 году и 69,8% — в 2010-м) (p < 0,05). Следует отметить, что рост доли больных старше 30 лет среди вновь заболевших сифилисом, вероятно, обусловлен как доступностью медицинской помощи, так и рядом социально-психологических факторов, требующих дополнительного исследования. Среди больных сифилисом в 2003 году сельские жители, как мужчины, так и женщины, составили по 30,0%, в 2010 году — 44,1 и 40,9% соответственно. Высокая доля больных среди лиц сексуально активного возраста свидетельствует об их низкой информированности о путях передачи и последствиях для потомства сифилитической инфекции, а следовательно, необходимости повышения профилактической работы среди данной категории населения. Таким образом, на фоне снижения общей заболеваемости сифилисом остается высоким уровень заболеваемости населения репродуктивно активного возраста, особенно женщин, что повышает риск развития врожденного сифилиса. Практически за весь анализируемый период наиболее высокие показатели заболеваемости сифилисом сохранялись Таблица Заболеваемость сифилисом в различных возрастных группах населения Оренбургской области в 2003–2010 гг. (на 100000 соотв. населения)

Возраст

2003 г.

2004 г.

3,6

5,4

в возрастной группе 20–29 лет. На всем протяжении показатели заболеваемости во всех возрастных группах населения Оренбуржья не превышали среднестатистический уровень по Российской Федерации. Наиболее высокие показатели заболеваемости были в возрастных группах 20–29, 18–19 и 30–39 лет. Остается достаточно высоким уровень заболеваемости в старших возрастных группах женщин. Результаты исследования показали социальную значимость сифилиса, поскольку он преимущественно поражает лиц молодого репродуктивного возраста, что может отразиться на здоровье потомства и в целом на демографической ситуации.

Заключение Результаты ретроспективного анализа заболеваемости сифилисом в Оренбургской области за последние 8 лет свидетельствуют о неблагополучной эпидемиологической ситуации по заболеваемости среди населения репродуктивно активного возраста, что свидетельствует о необходимости совершенствования механизмов первичной профилактики. С этой целью необходимо совершенствовать профилактическую работу среди мигрантов посредством расширения профилактических осмотров и повышения информированности о путях передачи и профилактике заболеваемости сифилисом. Следует также повысить контроль за работой негосударственных медицинских учреждений, занимающихся оказанием дерматовенерологической помощи населению.

2005 г.

2006 г.

2007 г.

4,8

4,5

4,2

2008 г.

2009 г.

2010 г.

Оренбургская область От 0 до 14 лет

3,7

3.0

2,6

От 15 до 17 лет

89,5

70,2

62,3

53,9

49,5

45,8

41,0

28,5

От 18 до 19 лет

181,3

170,4

147,8

136,1

124,6

114,5

104,9

83,2

От 20 до 29 лет

223,4

216,1

182,2

167,6

158,7

148,3

129,4

106,2

От 30 до 39 лет

142,1

130,2

113,2

110,3

110,1

106,0

95,5

81,5

От 40 лет и старше

37,2

36,1

31,7

30,7

29,6

28,6

26,0

23,4

Россия

5 2011

От 0 до 14 лет

6,0

6,2

6,0

3,3

3,6

3,3

От 15 до 17 лет

83,2

88,7

82,8

75,9

95,8

59,2

55,2

22,3

От 18 до 19 лет

209,8

261,3

315,3

260,0

195,4

185,0

140,8

140,4

От 20 до 29 лет

263,6

266,2

246,0

275,0

250,8

175,6

160,7

129,4

От 30 до 39 лет

153,3

141,2

135,0

155,4

163,2

106,6

106,7

91,1

От 40 лет и старше

41,9

38,0

39,6

40,8

39,0

31,3

25,3

19,5

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Эпидемиология

Литература 1. Малыгина Н.С. Медико-социальные и эпидемиологические характеристики сифилиса у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2008. 2. Стародубов В.И., Киселев А.С., Бойко Ю.П. Динамика социопатий в современной России. — М., 2001. 3. Domeika M. Epidemiology and Management of Sexually transmitted infections in Europe // Modern approach to the diagnostics, treatment and prophylaxis of sexually transmitted diseases // Int. Scien. Pract. Conf. Grodno, 2005. — P. 13–16.

исследования / Ротанов С.В., Лесная И.Н. и др. // Вестн. дерматол. и венерол. — 2008. — № 5. — С. 33–41. 5. Люцко В.В. Система оказания медицинской помощи больным инфекциями, передаваемыми половым путем, и механизмы повышения ее эффективности: Автореф… канд. мед. наук. — М., 2008. 6. Шевченко А.Г. Социально-экономическая эффективность целевых медицинских осмотров по выявлению инфекций, передаваемых половым путем. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2008.

4. Фриго Н.В. Лабораторная диагностика ИППП в Российской Федерации. Результаты национального

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Непрерывное последипломное образование. Лекции

Современные аспекты иммунопатогенеза и лечения псориаза. Правильный подход к отбору пациентов, рекомендации по скринингу и мониторингу для терапии биологическими препаратами генноинженерного производства Хобейш М.М., Соколовский Е.В. Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Хобейш Марианна Михайловна 197022, Санкт-Петербург, Ул. Льва Толстого д. 6/8 Тел. 8 (812) 499-7196 E-mail: mkhobeysh@yandex.ru

ольшая распространенность псориаза, неуклонный рост заболеваемости, особенно тяжелых его форм, существенное снижение качества жизни у большинства больных, развитие у них психологических и социальных проблем, — всё это придает вопросам патогенеза и терапии псориаза большую актуальность. Псориаз - системное иммуноассоциированное заболевание мультифакторной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки, иммунными реакциями в дерме и синовиальных оболочках, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, хемокинами; частыми патологическими изменениями опорнодвигательного аппарата. Ведущая роль в развитии этого заболевания отводится иммунным механизмам. Изменения в коже и синовиальной оболочке суставов при псориазе характеризуются повышенной активностью макрофагов и усиленным притоком из кровяного русла лимфоцитов, их накоплением и активацией синтеза веществ, усиливающих воспаление — провоспалительных цитокинов и хемокинов. По результатам иммуногистохимических исследований, проведенных в коже больных псориазом, было показано, что инфильтрация Т-клетками предшествует клиническим проявлениям на коже. В клеточных инфильтратах кожи при этом регистрируют повышенное содержание CD4 + и CD8+ лимфоцитов с преобладанием последних. Активированные Т-лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки — клетки Лангерганса продуцируют цитокины и хемокины. У больных псориазом доминирует цитокиновый профиль Th1, Th17–типов и отмечается его преобладание как в крови, так и в коже, синовиальных оболочках (при псориатическом артрите). Цитокины этого профиля IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL12, IL 15, IL 17, IL22, IL23, INFгамма, ФНО-альфа — обладают провоспалительной активностью. Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) занимает центральное место в «воспалительном каскаде» и играет одну из ключевых ролей в патогенезе псориаза, стимулируя синтез других провоспалительных цитокинов, значение которых в развитии болезни установлено. Кроме того, он способствует накоплению воспалительных клеток в тканях путем индукции экспрессии молекул внутриклеточной адгезии - 1 (ICAM-1) и повышает продукцию сосудистого фактора роста (VEGF), что приводит к активации вазопролиферативных процессов. Хронизация процесса является результатом порочного круга, облегчающего дальнейшую активацию дендритных клеток и Т-хелперов (Th1, Th 17–типов). Таким образом, патогенетической основой развития псориаза является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью

Непрерывное последипломное образование. Лекции

под воздействием провоцирующих факторов, приводящих к дебюту заболевания или, в последующем, к развитию рецидивов. Самой часто встречающейся клинической формой дерматоза является бляшечный псориаз. В соответствии с согласованным мнением европейских специалистов [1], принято подразделять его по степени тяжести на следующие группы: • лёгкий псориаз: BSA≤10 или PASI≤10 и индекс качества жизни DLQI≤10; • среднетяжелый и тяжелый: BSA>10 или PASI>10 и индекс качества жизни DLQI>10. Для лёгкого (ограниченного) бляшечного псориаза Европейским консенсусом рекомендуется наружная терапия. В случае «рефрактерности» ограниченных псориатических проявлений к топическим средствам возможна комбинация с фототерапией. «Проблемные» локализации ограниченного псориаза, а именно: поражение открытых участков кожи, вовлечение в процесс большей части волосистой части головы, гениталий, ладоней и подошв; онихолизис или выраженная ониходистрофия по крайней мере двух ногтевых пластинок, длительно существующие «застарелые» псориатические бляшки, — могут быть поводом для назначения системного лечения, комбинированной терапии или специальных процедур, включая эксимерный лазер или окклюзионные повязки. Однако они не должны оцениваться как тяжелый псориаз. Для среднетяжелого и тяжелого бляшечного псориаза Европейским консенсусом рекомендована фототерапия и системная терапия. Системная терапия считается обязательной и в случае тяжелых клинических форм, в частности, псориатического артрита. Целесообразно раннее назначение системной иммуносупрессивной терапии в случае активного прогрессирующего артрита, характеризующегося склонностью к необратимым деструктивным изменениям. К факторам, позволяющим прогнозировать прогрессирование деструктивных изменений и являющимися предикторами тяжелого течения псориатического артрита относятся: • дебют артрита в молодом возрасте; • начало псориаза с суставного процесса; • неэффективность стандартной терапии; • повышенные уровни СРБ и СОЭ; • динамичное нарастание рентгенологических изменений; • многочисленные периартикулярные отеки;

• выраженная псориатическая ониходистрофия или онихолизис. В настоящее время доказано, что наличие псориатической ониходистрофии может быть ранним признаком развивающегося артрита, так как у больных с дистальной формой псориатического артрита воспаление, локализующееся в дорзальном энтезе, распространяется на прилегающие мягкие ткани и ногтевые пластинки [2]. Кроме того, псориаз ногтей ассоциируется не только с энтезитом и прогрессирующим артритом (в случае тяжелой формы поражения ногтей), но и с большей длительностью псориаза, распространенностью поражения кожи [3], что делает этот легкоопределяемый клинический признак весьма важным клиническим маркером неблагополучного псориаза, свидетельствующего о необходимости системной терапии. Ещё одной клинической проблемой, широко обсуждаемой в последнее время дерматологами, является коморбидность при псориазе [4]. Безусловно, особого внимания заслуживает метаболический синдром, включающий артериальную гипертензию, дислипидемию, инсулинорезистентность, сахарный диабет II типа, ожирение [5-7] и депрессивные состояния [7; 8]. Более высокий риск развития этих коморбидных состояний у больных псориазом доказали результаты большого ретроспективного сравнительного анализа соматического профиля около 50 тысяч больных, разделенных на две группы: пациенты с псориазом и пациенты с другими дерматозами [8]. Важно, что аналогичная тенденция прослеживается также между группами больных с тяжелым и нетяжелым псориазом [6]. По данным некоторых авторов, частота коморбидности при псориазе достигает высоких уровней: например, для гипертонии - 21,1%, гиперлипидемии - 18,4%, депрессии - 15,3% [6]. При метаболическом синдроме повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероза, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда), особенно у молодых пациентов с тяжелыми поражениями кожи и тяжелым псориатическим артритом, что приводит к уменьшению продолжительности жизни [9-12]. Следовательно, при выборе терапии конкретному пациенту следует учитывать не только степень тяжести его псориаза, но и коморбидный фон, в совокупности определяющие общее состояние и качество жизни больного. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Непрерывное последипломное образование. Лекции

Несмотря на то, что весьма детально изучен патогенез этой болезни, лечение ее по-прежнему остается одной из самых сложных и насущных задач дерматологии. Современная патогенетическая терапия псориаза заключается в применении супрессивных методов, направленных на подавление иммунных реакций в дерме и устранение дисбаланса между противовоспалительными и провоспалительными цитокинами, хемокинами; снижение пролиферативной активности кератиноцитов и нормализацию их дифференцировки. На сегодняшний день одним из наиболее перспективных достижений фармакотерапии в группе иммуносупрессивных средств являются биологические препараты (генно-инженерные моноклональные антитела). Терапия биологическими препаратами генно-инженерного производства отличается от «традиционной» иммуносупрессивной терапии: • механизмом действия (мощное избирательное воздействие на ключевые звенья иммунопатогенеза псориаза); • быстрым началом действия и высокой эффективностью; • возможностью приостановить прогрессию, предотвратить развитие суставных и костных деструкций, инвалидизацию; • улучшенным профилем безопасности (благоприятным соотно-шением «риск/польза»); • возможностью долгосрочного контроля над заболеванием. Биологические препараты, применяемые для лечения псориаза можно разделить на следующие группы: 1. ингибиторы ФНО-α: инфликсимаб (Ремикейд) адалимумаб (Хумира) этанерцепт (Энбрел) голимумаб 2. препараты, оказывающие действие на Т-клетки или антигенпрезентирующие клетки: эфализумаб (Раптива) алефацепт (Амевив) 3. ингибиторы отдельных интерлейкинов: устекинумаб (Стелара), бриакинумаб - ингибиторы IL – 12, 23/p40 секукинумаб - ингибитор IL – 17А

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

4. блокаторы рецепторов к отдельным интерлейкинам: тоцилизумаб - блокатор рецепторов к IL – 6. Особого внимания заслуживает широко внедренный в клиническую практику инфликсимаб (Ремикейд, MSD) – химерное соединение на осно-ве гибридных мышиных и человеческих IgG1 моноклональных антител, обладающих высоко специфичным сродством к ФНО-α – ключевому цитокину в иммунопатогенезе псориаза. Инфликсимаб – один из самых клинически апробированных и применяемых ингибиторов ФНО-α в мире. Накоплен 10-летний опыт применения препарата более чем у 1,3 миллиона пациентов. По данным метаанализа публикаций, оценивавщих эффективность различных средств для системного лечения псориаза (эфиров фумаровой кислоты, циклоспорина, этанерцепта, адалимумаба), инфликсимаб был самым эффективным среди всех биологических и «традиционных» иммуносупрессивных препаратов [13]. Инфликсимаб разрешен в России для применения в дерматологии при псориатическом артрите, средне-тяжелом и тяжелом псориазе. Противопоказаниями к применению инфликсимаба являются: • реакции повышенной чувствительности на препарат, мышиные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата; • тяжелый инфекционный процесс (сепсис, абсцесс, туберкулез или иные оппортунистические инфекции); • сердечная недостаточность – тяжелая или средней степени тяжести (III – IV степени); • онкологические и преонкологические заболевания, за исключением адекватно пролеченного рака кожи (кроме меланомы) и онкологической патологии, пролеченной более10 лет тому назад с высокой вероятностью полного излечения; • демиелинизирующие заболевания ЦНС; • беременность и грудное вскармливание; • возраст менее 18 лет. Относительными противопоказаниями к применению инфликсимаба следует считать: • многочисленные курсы ПУВА-терапии в прошлом (более > 200 процедур); • ВИЧ-инфицированность, СПИД;

Непрерывное последипломное образование. Лекции

• положительные лабораторные маркеры на вирусные гепатиты B или C (HbsAg , HCVAb) (не является противопоказанием перенесенный острый или хронический неактивный вирусный гепатит C, В). Типичный профиль пациента, которому назначается терапия инфликсимабом можно представить следующим образом: • возраст ≥ 18 лет; • среднетяжелая или тяжелая форма псориаза (BSA>10 или PASI>10 и DLQI>10); • неэффективность предшествующей системной небиологической или другой биологической терапии (если в результате четырехнедельного курса предшествующей терапии отмечено улучшение менее чем на 50% (PASI 50) или уменьшение индекса качества жизни (DLQI) менее чем на 5 баллов); • сопутствующий метаболический синдром (артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет II типа, ожирение) или сочетание псориаза с болезнью Крона; • активный прогрессирующий псориатический артрит; • «проблемная» локализация псориатических элементов в области открытых участков кожи, гениталий, ладоней и подошв; выраженная псориатическая ониходистрофия; • значительное снижение качества жизни и активная мотивация пациента на такой вариант терапии; • отсутствие у пациента меланомы кожи в анамнезе. Перед началом терапии инфликсимабом необходимо: • определить распространенность кожного поражения (BSA) и под-считать индекс PASI; • в случае псориатического артрита, для исходной оценки состояния опорно-двигательной системы – подсчитать количество болезненных и при-пухших суставов, осуществить рентгенографическое исследование или МРТ суставов; • оценить состояние ногтевых пластинок (подсчитать индекс тяжести псориатической ониходистрофии - NAPSI); • исключить активные, латентные инфекции (анализ жалоб и анамнеза пациента, при необходимости – консультация отоларинголога, гинеколога, уролога); • исключить активный и латентный туберкулез (рентгенографическое исследование легких, реакция Манту, заключение фтизиатра о

возможности биологической терапии, при возможности – квантифероновый тест); • исключить демиелинизирующие заболевания; • исключить опухоли, предраковые состояния, меланомы кожи; • оценить состояние сердечно-сосудистой системы (ЭКГ), чтобы исклю-чить тяжелую сердечную недостаточность (при необходимости – заключение кардиолога о возможности биологической терапии); • исключить беременность и кормление грудью; • сделать исходное лабораторное исследование (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, определить острофазовую активность процесса (С-реактивный белок, ревматоидный фактор, фибриноген), «волчаночные» антитела (антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, антитела к двухспиральной ДНК); • собрать аллергологический анамнез. Терапия инфликсимабом (Ремикейдом) проводится следующим образом: • препарат вводят внутривенно капельно в виде инфузионного раствора в течение 2-х часов; • однократная доза составляет 5 мг/кг массы тела пациента и вводится на нулевой, второй, шестой неделях (индукционная терапия); далее – каждые шесть-восемь недель (поддерживающая терапия) – от 6 до 9 введений в год. С целью оценки безопасности и переносимости терапии, перед каждой инфузией инфликсимаба необходимо оценивать нежелательные реакции, возможно возникшие в межинфузионный период, и проводить общеклиническое обследование (осмотр, контроль лабораторных показателей). На 14 неделе терапии инфликсимабом (после проведения 4 инфузий) необходимо оценить её эффективность и достаточность. Терапию следует считать эффективной, достаточной и целесообразно продолжать её без изменения если: • псориатическое поражение на коже разрешилось более чем на 50% (PASI 50); • уменьшилось количество болезненных и припухших суставов на 20% (ACR 20); • уменьшились интенсивность суставных болей и продолжительность утренней тугоподвижности; • по лабораторным показателям – констатируется лабораторная «ремиссия», т.е. стабильное снижение острофазовых показателей. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Непрерывное последипломное образование. Лекции

Если на этом этапе констатируется недостаточная эффективность терапии инфликсимабом рекомендуется последовательная оптимизация схемы лечения: • усиление наружной терапии средствами с кальципотриолом и глюкокортикостероидами; • добавление метотрексата (10-15 мг в неделю); • изменение графика инфузий (при псориатическом артрите) – введение препарата через 6 недель.

При длительном применении инфликсимаба (12 месяцев и более): • в случае эффективного, успешного лечения и хорошей переносимости инфузии следует продолжать в той же дозе и по той же схеме; • увеличение или уменьшение дозы и изменение интервалов между введениями инструкцией не предусмотрено.

Изменение графика инфузий (введения чаще, чем через 8-6 недель) и доз инфликсимаба (более чем 5 мг/кг веса больного) инструкцией не предусмотрено. Этот график терапии применяется врачами в мировой клинической практике и показал свою эффективность.

Резюмируя вышеизложенное можно сказать, что применение инфликсимаба при псориазе – знаменует собой новые стандарты терапии этого дерматоза. Препарат позволяет добиться быстрого и стойкого клинического ответа; останавливает прогрессию, предотвращает развитие суставных и костных деструкций, инвалидизацию; обеспечивает развитие стойкой клинико-лабораторной ремиссии; высокоэффективен (активность не снижается при длительном приеме); имеет благоприятное соотношение «риск/польза»; значительно улучшает качество жизни пациента и членов его семьи.

Если через 6 месяцев от начала терапии инфликсимабом псориатическое поражение на коже не разрешилось более чем на 50% (PASI 50), лечение продолжать не рекомендуется и целесообразен переход на другие альтернативные виды терапии.

Литература 1. Mrowietz U, Kragballe K., Reich K. еt al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Arh. Dermatol. Res. 2011; 303: 1-10.

8. Хобейш М.М. Псориаз и качество жизни. Новые возможности терапии. Медицин. вестник. Школа клинициста. 2006;38: 1-4.

2. Tan A., Benjamin M., Toumi H. et al. The relationship between the extensor tendon enthesis and the nail in distal interphalangeal joint disease in psoriatic arthritis—a highresolution MRI and histological study. Rheumatology 2007; 46(2): 253-256.

9. Peters M.J., Van der Horst- Bruinsma I.E., Dijkmans B.A. et al. Cardiovascular risk profile of patients with spondilarthropathies, particularly ankylosing spondylitis аnd psoriatic arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 2004;34: 585-592.

3. Lawry M. Biological therapy and nail psoriasis. Dermatol. Ther. 2007;20: 60-67.

10. Ludvig R.J., Herzog C., Rostock A. et al. Psoriasis: a possible risk factor for development of coronary artery calcification. Br. J. Dermatol. 2007;156: 271-276.

4. Gisondi P., Girolomoni G. Biologic therapies in psoriasis: A new therapeutic approach. Autoimmun. Rev. 2007; 6 (8): 515-9. 5. Boehncke W.H., Boehncke S., Schon M.P. Managing comorbid dis-ease in patients with psoriasis. BMJ 2010; 340:65-66. 6. 16 Congress European Academy of Dermatology & Venerolodgy. 16-20 May 2007. Viena, Austria, 2007. Abstracts on CD-ROM. 7. Kочергин Н.Г. Псориаз: последние новости. Consilium Medicum. Дерматология репринт 2007; 2:2-3.

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

11. Gelfand J.M., Troxel A.B., Levis J.D. et al. The risk of mortality in patients with psoriasis: results from a population-based study. Arh. Dermatol. 2007;143: 1493-1499. 12. Neiman A.L., Shin D.B., Wang X. et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in patient with psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 2006; 55: 829-835. 13. Schmitt J., Zhang Z., Wozel G. et al. Efficacy and tolerability bi-ologic and non biologic systemic treatments for moderateto-severe psoriasis: meta-analysis of randomized controlled trials. Br. J. Dermatol. 2008. 159, 513-526.

Клиническая задача

Клиническая задача Больная 58 лет обратилась к дерматологу с жалобами на появление в весенне-летний период красных, шелушащихся высыпаний на коже лица, ушных раковинах, верхней части спины, на передней грудной стенке. Из анамнеза заболевания известно, что впервые высыпания на лице стали появляться около 5 лет назад. Первое время больная не придавала этим высыпаниям какого-либо значения и использовала для их маскировки тональный крем. Так как количество высыпаний с каждым годом увеличивалось, и они распространились на кожу ушных раковин, шеи, спины и переднюю грудную клетку, больная обратилась за медицинской помощью к аллергологу. Врач аллерголог расценил появление высыпаний, как проявление фотодерматита и порекомендовал больной применять фотозащитные кремы, а также назначил антигистаминный препарат. После начала применения фотозащитных кремов больная отметила через некоторое время, что пятна побледнели и на их месте образовались очаги более светлые по окраске по сравнению с интактной кожей. Также больная на месте разрешившихся очагов заметила некоторое западение кожи. В связи с этим она обратилась к косметологу для коррекции данного состояния. Ей были проведены несколько процедур гликолевого пилинга, а затем процедура фотоомоложения. В результате этих манипуляций у больной появились множественные высыпания красного цвета на коже лица, шее, спине и груди.

Котрехова Любовь Павловна Зав. 1 отделением микологической клиники, доцент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздравсоцразвития России

относится к диффузным заболеваниям соединительной ткани. В патогенезе диффузных заболеваний соединительной ткани важную роль играет дезорганизация соединительной ткани, обусловленная аутоиммунными процессами и нарушением микроциркуляции. В основе патогенеза этих заболеваний лежат: генетическая предрасположенность, аутоиммунные и иммунокомплексные процессы, нарушения микроциркуляции с развитием капилляротоксической недостаточности, дезорганизация соединительной ткани, характеризующаяся мукоидным набуханием, фибриноидным изменением, вплоть до некроза; развитием клеточных реакций

Рис. 1 Высыпания у больной 58 лет на лице и шее: эритемы, фолликулярный гиперкератоз, рубцовая атрофия

При объективном осмотре процесс носил распространенный характер, охватывал кожу лица, ушных раковин, передней грудной клетки, верхней половины спины. Процесс был представлен четко очерченными пятнами и бляшками красного цвета. На поверхности высыпаний располагались чешуйки, плотно прилегающие к поверхности очагов. Чешуйки с поверхности удалялись с трудом и на их нижней поверхности располагались роговые шипики, а устья волосяных фолликулов после удаления чешуек зияли. Часть элементов находилось в стадии разрешения с образованием рубцовой атрофии (смотри рис. 1 и рис. 2.).

Рис. 2 Высыпания у больной 58 лет на спине: эритемы, фолликулярный гиперкератоз, рубцовая атрофия

О каком заболевании идет речь? С чем можно связать появление высыпаний? Какова тактика при назначении лечения? Диссеминированная красная волчанка – кожная форма красной волчанки. Красная волчанка MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Клиническая задача

и фиброза. Диффузные болезни соединительной ткани характеризуются неполной пенетрантностью гена. Передаваемая по наследству скрытая предрасположенность к болезни (генотипическая фаза) переходит в клиническую (фенотипичекая) стадию в процессе жизни человека спонтанно или под влиянием предрасполагающих факторов, в частности, приема различных медикаментов, в том числе пероральных контрацептивов; УФО, беременности, родов, воздействия солнечных лучей, холода, травм кожи, стрессов. Характеризуются преимущественным поражением кожи, изредка подкожной клетчатки. При диссеминированной красной волчанке трансформация в системную красную волчанку наблюдается у 1-5% больных. Основными клиническими признаками как дискоидной, так и диссеминированной красной волчанки являются: эритема,

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

фолликулярный гиперкератоз, рубцовая атрофия. Наиболее типичные места локализации очагов при красной волчанке - лицо (особенно область носа и щек в виде "бабочки"); волосистая часть головы; наружные слуховые проходы; красная кайма губ; верхняя открытая часть груди и спины (область "декольте"). В описанном клиническом случае клиническая картина заболевания была типичной, однако, врачи не дерматологи не смогли распознать красную волчанку. Появление высыпаний у больной связано с инсоляцией и травмой кожи после косметических процедур. В типичных случаях кожных форм красной волчанки (диссеминированной и дискоидной) больным назначают топические глюкокортикостероиды и препараты хингаминового ряда (делагил и плаквенил). Прогноз при кожных формах красной волчанки, как правило, благоприятный

Обзоры

опические антибактериальные препараты — одни из наиболее часто применяемых лекарственных средств, составляющих реальную альтернативу системному введению антибиотиков при различных инфекциях кожи и подкожной клетчатки. Высокая эффективность, простота и удобство использования этих лекарственных форм делают их доступным инструментом современной фармакотерапии в дерматологии. Если охарактеризовать общие черты, присущие топическим антибиотикам, то следует сказать, что они обладают целым рядом неоспоримых достоинств: созданием высоких концентраций препарата в месте нанесения, минимальной системной биодоступностью, высокой безопасностью и доказанной эффективностью. Однако наряду с этим они могут вызывать локальные (редко системные) неблагоприятные лекарственные реакции, а их нерациональное применение несет риски развития резистентных штаммов микроорганизмов. Одним из современных и наиболее хорошо изученных в клинической практике топических антибактериальных агентов является мупироцин. Этот антибиотик, представляющий собой производное бутеноилнонановой кислоты, смесь псевдомониевых (монокарбохиновых) кислот с преобладанием псевдовониевой кислоты А (90%), а также кислот B, C и D, был первоначально выделен из культуры P. fluorescens [4; 13]. Мупироцин обладает уникальным механизмом действия, отличным от всех остальных известных противомикробных веществ. Связываясь с ферментом изолейцил-тРНК-синтетазой, он блокирует синтез тРНК комплекса изолейцил-тРНК, в результате чего резко тормозится синтез белка и РНК при менее выраженном влиянии на ДНК и образование клеточной стенки [25]. Обладая в низких концентрациях бактериостатическим действием, в высоких концентрациях мупироцин демонстрирует бактерицидный эффект [16]. На российском рынке появились препараты Супироцин (мупироцин) и Супироцин Б (мупироцин и бетаметазонадипропионат). Мазь Супироцин (мупироцин) обладает большим удобством в применении (отсутствует запах, легко наносится и смывается при необходимости). Активность препарата увеличивается при

Возможности и перспективы топической антибактериальной терапии мупироцином Оковитый С.В., Ивкин Д.Ю. Санкт-Петербургская химикофармацевтическая академия Оковитый Сергей Владимирович 197022, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 14 Тел.: 8 (812) 234-1329 E-mail: okovityy@mail.ru

снижении кислотности среды (связано с кислотной природой активного компонента), что является несомненным преимуществом при лечении инфекций кожи и мягких тканей, учитывая низкие значения рН кожи. Мупироцин хорошо проникает в поверхностные слои кожи, где депонируется и сохраняется длительно и стабильно (метаболизм в коже до антибактериально неактивных метаболитов меньше 3%). Мупироцин практически не абсорбируется с поверхности неповрежденного кожного покрова (биодоступность 0,2–3,0%, средняя 1,25%), однако степень его всасывания может увеличиваться при наличии повреждений (например, у пациентов с обширными открытыми повреждениями кожи или при ожогах). В случае абсорбции препарата через поврежденную кожу, он быстро метаболизируется до неактивных метаболитов и выводится через почки в отличие, например, от фузидиевой кислоты, при метаболизме которой в печени образуются семь метаболитов, из которых четыре обладают антимикробной активностью (несколько меньшей, чем фузидиевая кислота). Мупироцин и мониевая кислота не взаимодействуют с транспортными системами гепатоцитов, тогда как фузидаты способны блокировать в MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Мупироцин 2%

Мупироцин 2% Бетаметазон 0,05%

Мазь

Мазь (комбинированная)

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ Полиэтиленгликолевая

Полиэтиленгликолевая

Лекарственная основа

Способ применения

Наружно, 2–3 раза в сутки, возможно наложение повязки

Наружно, 2–3 раза в сутки

Показания к применению Первичные инфекции кожи: импетиго, фолликулит, фурункулез (в том числе фурункулы наружного слухового прохода и ушной раковины), эктима. Вторичные инфекции кожи: инфицированная экзема, инфицированная травма (ссадины, укусы насекомых), незначительные (не требующие госпитализации) раны и ожоги. Профилактика бактериальных поражений небольших ран, порезов и других чистых повреждений кожи; профилактика инфекционных осложнений мелких ссадин, порезов, ран (патологии, вызываемые S. aureus и S. pyogenes) Атопический, эксфолиативный, герпетиформный и себорейный дерматит, диффузный нейродермит, контактный дерматит (простой и аллергический), крапивница и псориаз, осложненные вторичными бактериальными инфекциями

Жжение, зуд, раздражение и сухость кожи, фолликулит, угревидные высыпания, гиперпигментация, аллергический контактный дерматит, атрофия кожи

Полиэтиленгликолевая основа может вызывать раздражение при нанесении на поврежденную кожу и слизистые оболочки (зуд (1%), жжение, сыпь (0,3%), аллергический контактный дерматит (0,7%)). С большой осторожностью применяют при обширных открытых повреждениях кожи или при ожогах у пациентов с нарушенной функцией почек из-за опасности развития нефротоксического действия при всасывании полиэтиленгликоля

Неблагоприятные лекарственные реакции

Особенности различных лекарственных форм мупироцина [10; 16]

Лекарственное вещество

Таблица 1

Лекарственная форма

64 Обзоры

Обзоры

паренхиматозных клетках печени работу помпы, транспортирующей желчные соли и нарушать работу транспортера органических анионов 1 типа. Комбинированные препараты мупироцина, например Супироцин-Б (Glenmark Pharmaceuticals Ltd), представляют собой мазевую комбинацию мупироцина (2 г/100 г) и бетаметазона дипропионата (50 мг/100 г). Мупироцин обеспечивает антибактериальный эффект, а бетаметазон оказывает местное противовоспалительное, противоаллергическое, противоотечное, противоэкссудативное, антипролиферативное и иммунодепрессивное действие. Такая комбинация может быть использована для лечения атопического, эксфолиативного, контактного (простого и аллергического) дерматитов, экземы и псориаза, осложненных вторичной бактериальной инфекцией. Кроме того, такая комбинация способствует устранению микробного загрязнения кожи как одного из факторов, поддерживающих длительный патологический процесс, и может способствовать более быстрому разрешению заболевания [17]. Клиническая эффективность Супироцина-Б при инфицированных дерматозах оценивается примерно в 95% [30]. Спектр действия мупироцина включает грамположительную микрофлору (Staphylococcus spp. (в том числе метициллин-резистентный S. aureus (MRSA)), Streptococcus spp., E. rhusiopathiae) при минимальном влиянии на P. aeruginosa, Enterobacteriaceae spp., Enterobacteriaceae spp., Micrococcus spp., грамотрицательных неферментирующих анаэробов, грибов и представителей нормальной микрофлоры кожи (Micrococcus spp., Corynebacterium spp., Propionibacterium spp.) [4; 12; 25]. Препарат имеет широкие показания к применению в дерматологии: первичные инфекции кожи (импетиго, фолликулит, фурункулез, эктима), вторичные инфицированные экземы, псориатические поражения, ожоги, раны и язвы, стафилококковое носительство (включая МRSA). К настоящему времени накоплен достаточно большой материал по эффективности мупироцина как в сравнении с системной антибиотикотерапией, так и с топическими антибактериальными агентами (табл. 2). В метаобзоре S. Koning, анализирующем результаты 57 рандомизированных контролируемых исследований по лечению импетиго, убедительно показано, что мупироцин

высокоэффективен в лечении данной патологии, позволяя излечить поверхностное, локальное импетиго в 90% случаев. Его эффективность сравнима (цефалексин) или превосходит (эритромицин) по эффективности пероральный прием антибиотиков при меньшем уровне побочных эффектов. Среди топических антибактериальных средств мупироцин оказался одним из самых эффективных препаратов, превосходя другие топические антибиотики (рифампицин, неомицин, бацитрацин, хлортетрациклин, полимиксин В/неомицин). По эффективности с ним сравнимо только топическое применение фузидиевой кислоты [8; 20; 24]. Важно отметить, что в лечении пациентов с вторично инфицированными травматическими повреждениями и дерматозами, включая экзему, ожоги, раны, укусы и изъязвления, мупироцин не только бактериологически эффективен, но и не замедляет нормального заживления травмированной кожи [35]. Многочисленные рандомизированные клинические исследования свидетельствуют, что при инфекциях кожи и мягких тканей мупироцин может быть использован в качестве средства первой линии эмпирической топической антибиотикотерапии поверхностных форм стафилококковых инфекций, вызванных S. aureus (наряду с фузидатами и плеуромутилинами) [1; 2; 3; 6; 9]. Это связано с тем, что препарат сохраняет высокую активность в отношении микроорганизмов, резистентных к другим антибиотикам [28], так как устойчивость к мупироцину развивается редко и носит неперекрестный характер с другими антимикробными агентами [32]. В 1997 году резистентность к препарату не превышала 1% [25], в 2000-м — 2–6% [14] с постепенной тенденцией к повышению [19; 27]. В России в 2002 году стафилококков, резистентных к мупироцину, практически не определялось [5]. Мупироцин является одним из наиболее безопасных топических антибиотиков, что позволяет его использовать даже у детей (за рубежом мазь в возрасте больше 2 месяцев, в России — больше 3 лет) [16]. Он хорошо переносится больными и за счет низкого сродства к изолейцил-тРНК-синтетазе человека обладает небольшим спектром побочных эффектов (табл. 1), не оказывает тератогенного и эмбриотоксического действия, влияния на фертильность и репродуктивную систему, не вызывает фотосенсибилизацию [24]. Категория опасности при беременности — В [16]. MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Число больных Препарат сравнения

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ 354 413 177 70 206 150 111 102 99

Поверхностные инфекции кожи

Импетиго лица

Первичные и вторичные инфекции кожи

Инфекции кожи

Импетиго

Рекуррентные стафилококковые инфекции Неомицин/Хлоргексидин (м)

Эритромицин (м)

Тетрациклин (м)

Хлорамфеникол (м)

Фузидиевая кислота (м)

Фузидат натрия (м)

152 26 97 200

Вторично инфицированная экзема

Дети (3,8 лет) с импетиго

Импетиго

Амбулаторные инфекции кожи

Эритромицин (п/о), Флуклоксациллин (п/о)

4–10

Цефалексин (п/о), Бацитрацин (м) Эритромицин (п/о)

Цефалексин (п/о)

8–16

Клиническая эффективность 47% vs 76% vs 86%

Клиническая эффективность 90% vs 96%

Клиническая эффективность 95,3% vs 95,1% Бактериологическая эффективность 98,9% vs 96,9% Безопасность без выраженных различий Клиническая эффективность 82% vs 89% Бактериологическая эффективность 28% vs 50% Частота развития НПР — 13% vs 9% Мупироцин и цефалексин равноэффективны, значительно превосходя бацитрацин

Бактериологическая эффективность в отношении S. aureus 61% vs 95%

Клиническая эффективность и безопасность без выраженных различий Бактериологическая эффективность выше для мупироцина Клиническая эффективность и безопасность выше для мупироцина

Клиническая эффективность на 7–9-й день 80% vs 97%, на 15–17-й день 96% vs 100%. Сокращение сроков госпитализации на мупироцине

Клиническая эффективность 95% vs 98%

Клиническая эффективность 94% vs 94% Бактериологическая эффективность в отношении S. aureus 87% vs 97% Безопасность без выраженных различий

Клиническая эффективность 97% vs 98%

Клиническая эффективность 93% vs 97% Бактериологическая эффективность 89% vs 93%; в отношении S. aureus и/или S. pyogenes 88% vs 96% Безопасность без выраженных различий

Литература

Клиническая эффективность 96% vs 96%

Клиническая эффективность 84% vs 90%

Примечание: м — местное применение, п/о — пероральное применение, НПР — неблагоприятная побочная реакция, vs — против.

706

Вторичная раневая инфекция

Системный антибиотик vs топического антибиотика (мупироцина)

100

Острые инфекции лица

Результат

Сравнительная эффективность терапии инфекций кожи и мягких тканей различными антибиотиками и мупироцином

Первичные пиодермии

Срок терапии, суток

Таблица 2

Топический антибиотик vs топического антибиотика (мупироцина)

Патология

66 Обзоры

Обзоры

Таким образом, топическое применение мупироцина (Супироцин) является высокоэффективным способом лечения инфекций кожи и подкожной клетчатки, средством преоперационной профилактики

и препаратом выбора для эрадикации при носительстве и S. aureus. Высокая безопасность препарата позволяет применять его даже у больных группы риска (дети, пожилые пациенты, беременные).

Литература 1. Баландин А.Б., Димова А.Д. Рациональный выбор антибиотика для местного применения у больных наружным отитом и фурункулами слухового прохода // Вестн. оториноларингол. — 2004. — № 2: http://www.mediasphera. ru/journals/oto/detail/127/1556/.

13. Fuller A.T., Mellows G., Woodford M. et al. Pseudomonic acid: an antibiotic produced by Pseudomonas fluorescens // Nature. — 1971. — Vol. 234. — P. 416–417.

2. Белькова Ю.А. Пиодермии в амбулаторной практике // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005. — № 7. — С. 255–270.

14. Gales A.C., Andrade S.S., Sader H.S. et al. Activity of mupirocin and 14 additional antibiotics against staphylococci isolated from Latin American hospitals: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program // J. Chemother. — 2004. — Vol. 16. — P. 323–328.

3. Белькова Ю.А., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Сравнительная эффективность 0,75% мази хлорамфеникола и 2% мази мупироцина при лечении в амбулаторных антимикроб // Химиотер. — 2007. — № 1. — С. 57–65.

15. Gilbert M. Topical 2% mupirocin versus 2% fusidic acid ointment in the treatment of primary and secondary skin infections // J. Am. Acad. Dermatol. — 1989. — Vol. 20. — P. 1083–1087.

4. Богданович Т.М., Страчунский Л.С. Мупироцин: уникальный антибиотик для местного применения // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 1999. — № 1. — С. 57– 65.

16. GlaxoSmithKline. Bactroban (mupirocin) ointment 2% for dermatologic use prescribing information // Research Triangle Park, NC. — Nov, 2001.

5. Дехнич А.В., Эйдельштейн И.А., Нарезкина А.Д. и др. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2002. — № 4. — С. 325–336. 6. Страчунский Л.С., Дехнич А.В., Белькова Ю.А. Сравнительная активность антибактериальных препаратов, входящих в лекарственные формы для местного применения, в отношении Staphylococcus aureus: результаты российского многоцентрового исследования // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2002. — № 2. — С. 157–163. 7. Barton L.L., Friedman A.D., Sharkey A.M. et al. Impetigo contagiosa III. Comparative efficacy of oral erythromycin and topical mupirocin // Pediatr. Dermatol. — 1989. — Vol. 6. — P. 134–138. 8. Bass J.W., Chan D.S., Creamer K.M. et al. Comparison of oral cephalexin, topical mupirocin and topical bacitracin for treatment of impetigo // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1997. — Vol. 16. — P. 708–710. 9. Breen J.O. Skin and soft tissue infections in immunocompetent patients // Am. Fam. Physician. — 2010. — Vol. 81. — P. 893– 899. 10. Bruns D.E., Herold D.A., Rodeheaver G.T. et al. Polyethylene glycol intoxication in burn patients // Burns. — 1992. — Vol. 9. — P. 49–52. 11. Dagan R., Bar-David Y. Double-blind study comparing erythromycin and mupirocin for treatment of impetigo in children // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1992. — Vol. 36. — P. 287–290. 12. Ellis M.W., Griffith M.E., Dooley D.P. et al. Targeted intranasal mupirocin to prevent colonization and infection by community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains in soldiers: a cluster randomized controlled trial // Antimicrob. Agents Chemother. — 2007. — Vol. 51. — P. 3591–3588.

17. Haslund P., Bangsgaard N., Jarlov J.O. et al. Staphylococcus aureus and hand eczema severity // Br. J. Dermatol. — 2009. — Vol. 161. — P. 772–777. 18. Jasuja K., Gupta S.K., Arora D.R. et al. Bacteriology of primary pyodermas and comparative efficacy of topical application of mupirocin and sodium fusidate ointments in their treatment // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. — 2001. — Vol. 67. — P. 132–134. 19. Kerr M. Mupirocin resistance common in MRSA patients // Clin. Infect. Diseases. — 2007. — Vol. 45. — P. 541–547. 20. Koning S., Verhagen A.P., Suijlekom-Smit van L.W.A. et al. Interventions for impetigo // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2003. — Issue 2. Art. No.: CD003261. DOI: 10.1002/14651858.CD003261.pub2. 21. Kraus S.J., Eron L.J., Bottenfield G.W. et al. Mupirocin cream is as effective as oral cephalexin in the treatment of secondarily infected wounds // J. Farm. Pract. — 1998. — Vol. 47. — P. 429–433. 22. Langdon C.G., Mahapatra K.S. Efficacy and acceptability of fusidic acid cream and mupirocin ointment in acute skin sepsis // Curr. Ther. Res. — 1990. — Vol. 48. — P. 174–179. 23. Leigh D.A., Joy C. Treatment of familial staphylococcal infection-comparison of mupirocin nasal ointment and chlorhexidine/neomycin (Naseptin) cream in eradication of nasal carriage // J. Antimicrob. Chemoter. — 1993. — Vol. 31. — P. 909–917. 24. Leyden J.J. Studies on the safety of Bactroban ointment: potential for contact allergy, contact irritation, phototoxicity and photoallergy. Bactroban (Mupirocin) // Excerpta Medica Current Clinical Practice Series. — 1985. — P. 16. 25. Leyden J.J. Mupirocin: a new topical antibiotic // Semin. Dermatol. — 1987. — Vol. 6. — P. 48–54. 26. Morley P.A.R., Munot L.D. A comparison of sodium fusidate ointment and mupirocin ointment in superficial skin sepsis // Curr. Med. Res. Opin. — 1988. — Vol. 11. — P. 142–148.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Обзоры 27. Moura J.P., Pimenta F.C., Hayashida M. et al. Colonization of nursing professionals by Staphylococcus aureus // Rev. LatinoAm. Enfermagem. — 2011. — Vol. 19. — P. 325–331.

for prevention of Staphylococcus aureus exitsite infections in peritoneal dialysis patients // Perit. Dial. Int. — 1999. — Vol. 19. — P. 313–314.

28. Ohana N. Skin-isolated community-acquired Staphylococcus aureus: in vitro resistance to methicillin and erythromycin // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1989. — Vol. 3. — P. 544–546.

33. Villinger J.W., Robertson W.D., Kanji K. et al. A comparison of the new topical antibiotic mupirocin ('Bactroban') with oral antibiotics in the treatment of skin infections in general practice // Curr. Med. Res. Opin. — 1986. — Vol. 10. — P. 339–345.

29. Rist T., Parish L.C., Capin L.R. et al. A comparison of the efficacy and safety of mupirocin cream and cephalexin in the treatment of secondarily infected eczema // Clin. Exp. Dermatol. — 2002. — Vol. 27. — P. 14–20. 30. Sawant S., Janaki V.R., Mittal R.R. et al. Evaluation of safety and efficacy of Supirocin-B (Mupirocin 2% + Betamethasone Dipropionate 0,05%) in infected dermatosis — a post marketing study // JIMA. — 2000. — Vol. 98. — P. 2. 31. Sutton J.B. Efficacy and acceptability of fusidic acid cream and mupirocin ointment in facial impetigo // Curr. Ther. Res. — 1992. — Vol. 51. — P. 673–678. 32. Vas S.I., Conly J., Bargman J.M. et al. Resistance to mupirocin: no indication of it to date while using mupirocin ointment

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

34. White D.G., Collins P.O., Rowsell R.B. Topical antibiotics in the treatment of superficial skin infections in general practice — a comparison of mupirocin with sodium fusidate // J. Infect. — 1989. — Vol. 18. — P. 221–229. 35. Williford P.M. Opportunities for mupirocin calcium cream in emergency department // J. Emerg. Med. — 1999. — Vol. 17. — P. 213–220. 36. Wong K.S., Lim K.B., Tham S.N. et al. Comparative doubleblinded study between mupirocin and tetracycline ointments for treating skin infections // Singapoore Med. J. — 1989. — Vol. 30. — P. 380–383.

Обзоры

Cовременные представления о сосудистой патологии при розацеа (обзор литературы) Дубровина А.А., Ключарева С.В. Санкт-Петербургская ГМА им. И.И. Мечникова Дубровина Анна Александровна Санкт-Петербург, пр. Пискаревский, д.47 Tел.: 8 (812) 543-9634 Факс: 8 (812) 545-1012 E-mail: genasveta@rambler.ru

а последнее десятилетие изучению различных звеньев патогенеза розацеа посвящено много работ отечественных и зарубежных авторов. Большинство авторов ведущую роль в патогенезе этого дерматоза отводят сосудистым нарушениям, основным звеном которого является патологическая реакция сосудов кожи лица. Существует несколько точек зрения на механизм формирования сосудистых изменений при розацеа. У больных розацеа обнаружены изменения калликреин-кининовой системы плазмы крови в виде ее активации [1; 2]. Брадикинины действуют на сосудистое русло таким образом, что приводят к расширению мелких артериальных сосудов и прекапиллярных сфинктеров, при этом венулы и посткапиллярные сфинктеры остаются интактными или дилатируются [3–5]. Избыточное образование кининов приводит к нарушению микроциркуляции, проницаемости, что, в свою очередь, вызывает появление стойкой гиперемии и отека [6]. Преимущественная локализация розацеа на лице объясняется, возможно, повышенной чувствительностью расположенных здесь брадикининовых рецепторов. Это является подтверждением теории о вазоактивном брадикинине как «эффекторе» розацеа. Контроль за тонусом сосудов кожи осуществляется центральной нервной системой. Розацеа и гиперемия при ней является результатом функциональной сосудистой аномалии вследствие нарушенного контроля со стороны

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

центральной нервной системы [7; 8]. Вследствие этого развивается замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока Venae facialis sine angularis, соответствующей наиболее частой топографии розацеа. Розацеа часто относят к ангионеврозам — хронически протекающим поражениям кожи, обусловленным развитием функциональной недостаточности периферического кровообращения вследствие нарушения иннервации сосудов, рефлекторного спазма артериол и понижении тонуса венул [9; 10]. Процесс изменения капиллярного русла зависит от сокращения артерий, и прежде всего прекапилляров, регулирующих приток крови в капилляры, а также посткапилляров, регулирующих отток крови. Сужение и расширение капилляров, по-видимому, происходит за счет мышечного тонуса сосудов, регулирующих кровоток в капиллярной сети [11]. При эритематозной стадии розацеа выявляется резкое расширение и полнокровие капиллярного русла. Эндотелий капилляров или уплощен, или набухший (выступает в просвет сосудов). Базальная мембрана артериол, капилляров, венул богата мукополисахаридами. Резко повышена проницаемость стенок сосудов микроциркуляторного русла, множество свежих кровоизлияний по типу диапедезных и очаговых плазморрагий. Расстройства гемодинамики в отдельных сосудах весьма значительны; выявляются стаз и предстаз, пристеночный тромбоз в артериолах, венулах и реже в капиллярах. При папулезной стадии воспалительные изменения сосудов характеризуются пролиферацией эндотелиоцитов, нарастанием ШИК-положительного материала в базальной мембране под эндотелием капилляров, инфильтрацией лимфоцитами и макрофагами. Поражаются сосуды не только в дерме, но и в гиподерме. Склероз капилляров и венул выражается утолщением и гомогенизацией их стенок. В артериолярном сегменте склероз распространяется на периваскулярную строму [12]. При инфильтративно-пролиферативной стадии поражение сосудов проявляется склеротическими изменениями не только элементов микроциркуляторного русла, но и крупных сосудов, особенно артерий мышечного и мышечно-эластического типов. Деструктивный процесс локализуется преимущественно во внутренних отделах средней оболочки артерии. Склеротические изменения отмечаются и в венах. В гиподерме формируются артерии

Обзоры

замыкающего типа [13]. Повреждение ткани, вызванное фотостарением, также вносит свой вклад в развитие сосудистого и воспалительного розацеа. Актиническая деградация сосудистого и преваскуляриого коллагена и эластических тканей непосредственно ослабляет механическую целостность кровеносных сосудов и увеличивает гиперчувствительность поверхностных капилляров [14]. Развивающиеся вследствие этого воспалительные процессы играют патогенную роль в развитии эритемы, телеангиэктазий, признаков воспаления. Эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность микрососудов, обусловливает взаимодействие между циркулирующими элементами крови и окружающими тканями. Функциональные свойства и расположение эндотелия определяют его участие в любых изменениях, возникающих локально в сосудистой стенке или циркулирующей крови. Нормальная функция сосудов микроциркуляторного русла зависит от ряда сбалансированных и взаимосвязанных гомеостатических механизмов, поддерживающих адекватный уровень транскапиллярного обмена. Структурные особенности эндотелия, секреция разнообразных веществ широкого спектра действия, включая факторы роста, цитокины, вазоактивные вещества, адгезивные молекулы обуславливают такие основные его функциональные свойства, как адгезивность по отношению к лейкоцитам, проницаемость, тромбогенность и тромборезистентность, регуляция сосудистого тонуса [15]. В нормальных условиях эндотелий кровеносных сосудов обладает высокой тромборезистентностью и играет важную роль в поддержании жидкого состояния крови и предупреждении тромбозов. Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитромботический потенциал на тромбогенный. Такая трансформация происходит при застое крови, гипоксии, повреждении стенок сосудов физическими и химическими агентами, под влиянием экзо- и эндотоксинов, среди которых главенствующую роль играют бактериальные эндотоксины, иммунные комплексы, антиэндотелиальные и антифосфолипидные антитела, медиаторы воспаления (интерлейкины, фактор некроза опухоли и др.), а также клеточные и плазменные протеазы (эластаза, трипсин, тромбин и др.). При гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндотелий, содержащий большое количество коллагена, в контакте с которым происходят активация, адгезия и

распластывание тромбоцитов, а также активация системы свертывания крови. При электронной микроскопии в ряде случаев обнаруживаются аномалии эндотелия капилляров, представленные его утолщением, разрывами базальной мембраны и недостаточно плотным сочленением клеток эндотелиального слоя. При использовании иммуногистохимического метода установлено, что в непосредственной близости oт измененных сосудов могут располагаться группы эпителиальных клеток, которые, вероятно, дают начало неоваскуляризации, а у больных фиброзной формой ринофимы в периваскулярных инфильтратах определяют фибробласты, активированные ХШ фактором свертывания крови [15]. На ранней, эритематозной стадии розацеа у части капилляров, в основном венозных, наблюдаются изменения ультраструктуры эндотелиоцитов, носящие обратимый характер. В эндотелиоцитах отмечено уменьшение количества микропиноцитозных везикул, уменьшение числа микротрубочек и микрофиламентов, уплотнение и истончение эндотелиальной выстилки в периферической масти эндотелиоцитов, а в некоторых местах — нарушение целостности эндотелия, набухание и просветление матрикса митохондрий, деструкция их крист. На более поздних стадиях (папулезной и пустулезной) эти изменения усиливаются. На папулезной стадии розацеа изменения в структуре эндотелиальной выстилки совпадают с изменениями на эритематозной стадии, но являются более выраженными. На пустулезной стадии розацеа выявлено еще большее число измененных капилляров. Имеющиеся ультраструктурные изменения в системе микроциркуляторного русла кожи лица носят обратимый характер при эритематозной, папулезно-пустулезной стадиях и необратимый — при инфильтративно-продуктивной. Можно выделить несколько вариантов изменения функциональной активности эндотелия: дисфункция эндотелия, стимуляция эндотелия, активация эндотелия, повреждение эндотелиоцитов. Регуляция тонуса кровеносных сосудов обеспечивается вырабатывающимися в эндотелии вазоактивными веществами, действующими на мышечные клетки сосудистой стенки. Кроме того, эндотелий опосредует нейрогенные стимулы, действие циркулирующих и крови вазоактивных веществ, различных гемодинамических факторов [16]. Результирующий эффект (сосудосуживающий или сосудорасширяющий) MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Обзоры

вазоактивных веществ находится в зависимости от их концентрации, а также типа и локализации сосудов, что объясняется неравномерным распределением рецепторов в артериях, артериолах, венулах и даже в однотипных сосудах разных регионов.

в тканях, отражают важнейшую характеристику процесса их жизнедеятельности: изменчивость и приспособляемость к постоянно меняющимся условиям гемодинамики и потребностям тканей в перфузии их кровью [17].

Следующим вопросом, на котором необходимо остановиться, является оценка морфофункционального состояния микроциркуляторного русла кожи лица при розацеа. Надо отметить, что в настоящее время не существует четких данных об изменении характера микроциркуляции и регионарного кровотока на различных стадиях течения розацеа. Детальное изучение состояния микроциркуляции при данном заболевании позволит более конкретно сформулировать объем и направленность сосудистой терапии розацеа в зависимости от стадии процесса.

Среди физиологически значимых колебаний тканевого кровотока рассматривают так называемые низкочастотные, высокочастотные и пульсовые флаксмоции. Низкочастотные колебания кровотока (LF — low frequency) обусловлены активностью гладких миоцитов в стенке микрососудов и прекапиллярных сфинктеров, высокочастотные (HF — Iiigh frequency) — периодическими изменениями давления в венозном отделе микрососудистого русла, вызываемыми дыхательными экскурсиями, пульсовые волны (CF — cardiodependent frequency) в большей или меньшей степени синхронизированы с кардиоритмом.

Комплексное исследование функциональных свойств микрососудов является необходимым, но технически сложным условием проведения экспериментов в области изучения микроциркуляции. В исследованиях, посвященных микроциркуляции, оценивались отдельные параметры, характеризующие состояние эндотелия и микрогемодинамику: проницаемость микрососудов, взаимодействие лейкоцитов с эндотелием микрососудов, внутрисосудистое давление, гематокрит, скорость кровотока, диаметр микрососудов. Для оценки динамики тканевой перфузии применяют высокочастотную ультразвуковую или лазерную доплерографию. Для регистрации динамики изменения кровотока в различных сосудистых бассейнах используют ультразвуковую доплерографию. Лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ) является относительно новым и пока мало известным в нашей стране методом оценки микроциркуляции. К основным достоинствам метода ЛДФ относятся неинвазивность, безопасность, простота исследования, возможность проведения как однократных, так и продолжительных измерений. Быстрая реакция на сосудистые нарушения и высокая чувствительность аппаратуры ЛДФ отражают периодические изменения перфузии тканей кровью, которые происходят с разной частотой и амплитудой. Как оказалось, кровоток на микроциркуляторном уровне не является стабильным, а подвержен временным и пространственным вариациям (флаксмоциям). Колебания кровотока, периодически происходящие

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

Лазерная доплеровская флоуметрия показала, что повреждения кровотока у пациентах с розацеа были в 3–4 раза чаще, чем в контрольной группе [13]. Методом лазерной доплеровской флоуметрии изучались нарушения микроциркуляции при ряде дерматозов лица; например, были исследованы особенности микроциркуляции кожи у работников предприятий с высоким уровнем заболеваемости профессиональными аллергозами [5]. Метод сканирующей лазерной доплеровской флоуметрии с последующей компьютерной оценкой полученных изображений использовался для определения колебаний тканевого кровотока после применения интенсивного пульсового светового лечения у пациентов с эритемой и телеангиэктазией, которые в течение 3-недельного периода получили 5 процедур с использованием прибора «Фотодерм VL». Исследования показали снижение колебаний тканевого кровотока на 30% [17]. Таким образом, ни один из этиологических факторов не является универсальным для всех больных розацеа. Поэтому изучение этой проблемы и поиск новых способов адекватной терапии является по-прежнему важным. Применение новых современных средств в лечении розацеа в сочетании с правильно подобранными физическими методами лечения благодаря эффективному воздействию на патогенетические звенья заболевания и улучшенной переносимости позволит существенно расширить возможности специалистов.

Обзоры

Литература 1. Nagasaka T., Brinnel H., Hales J.R. et al. Selective brain cooling in hyperthermia: the mechanisms and medical implications // Med. Hypotheses. — 2002. — Vol. 50, № 3. — P. 203– 211. Review. 2. Oztas M.O., Balk M., Ogüs E. et al. The role of free oxygen radicals in the aetiopathogenesis of rosacea // Clin. Exp. Dermatol. — 2008. — Vol. 28, № 2. — P. 188–92. 3. Rohrich R.J., Griffin J.R., Adams W.P. Jr. Phinophyma: review and update // Plast. Reconstr. Surg. — 2002. — Vol. 110, № 3. — P. 860–694. Review. 4. Bock O., Mrowietz U., Glaser R. Skin blackish hyperpigmentation in 3 patients // Hautarzt. — 2002. — Vol. 53, № 6. — P. 416–420. German. 5. Барабанов Л.Г., Музыченко А.П. Применение изотретиноина в терапии розацеа // Санкт-Петербургские дерматологические чтения. Тезисы конференции. — CПб., 2009. — С. 6. 6. Барбинов В.В., Горланов И.А., Домасева Т.В. и др. Основы дерматовенерологии в вопросах и ответах: Руководство для врачей / Под ред. А.В. Самцова. — СПб.: СпецЛит, 2000. 7. Власов П.Г. Селективная коагуляция сосудистых дефектов лица лазерной установкой на парах меди « ЯхромаМед» // Ангиол. и сосуд. хирургия. — 2001. — Т. 7, № 3С. — С. 100–104.

8. Самцов А.В., Стаценко А.В., Плахов В.Н. и др. Розамет в комплексной терапии розацеа // Журн. дерматол. и косметол. — 2002;1: 23–25. 9. Deron E., Kicc-Swierczynska M. The role of Helicobacter pyroli in the development of skin diseases // Med. Pr. — 2009. — Vol. 53, № 4. — P. 333–337. Review. Polish. 10. Weber P.J., Moody B.R. Surgical rosacea // Dermatol. Surg. — 2002; 28, № 4. — P. 329–330. 11. Тарасенко Г.Н., Васильева Е.С. Роль патологии пищеварительного тракта и печени в патогенезе розацеа // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. — 2010. — 1. — 52–54. 12. Потекаев Н.Н. Розацеа. — М.–СПб.: Невский диалект, 2000. 13. Romagnolo S.C., Benedetto A.V. Rosacea in a new light // Skinmed. — 2005. — Vol. 4, № 1. — P. 47–48. Review. 14. Baima B., Sticherling M. Demodicidosis revisited // Acta Derm. Venereol. — 2002. — Vol. 82, № 1. — P. 3–6. Review. 15. Baldwin H.E. Systemic therapy for rosacea // Skin Therapy Lett. — 2007. — Vol. 12, № 2. 16. Волкова Е.Н., Осипова Н.К., Родина Ю.А. и др. Новые подходы к старым проблемам // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. — 2010. — № 2. — С. 33–36. 17. Биткина О.А., Никулин Н.К. Этиология и патогенез розацеа. Вопросы дифференциального диагноза и терапии // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. — 2010. — № 1. — С. 54–57.

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Юбилеи

К 70-летию А.Д. Юцковского клинико-иммунологические особенности течения микотических поражений в патогенезе аллергодерматозов, что в дальнейшем было положено в основу методических подходов и рекомендаций по диагностике и терапии этих заболеваний.

ноября исполнилось 70 лет Александру Дмитриевичу Юцковскому — доктору медицинских наук, профессору кафедры дерматовенерологии и косметологии ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ, главному внештатному дерматовенерологу Дальневосточного федерального округа. В 1970 году А.Д. Юцковский окончил Запорожский медицинский институт и поступил в заочную аспирантуру на кафедру кожных и венерических болезней ЗГМИ, по окончании которой в ЦКВИ защитил кандидатскую диссертацию. С 1976 года работал заведующим НИСом Запорожского медицинского института, продолжая работу в ОКВД. С 1980 по 1983 год работал в республике Уганда, где принял активное участие в диагностике и разработке методов лечения кожных и венерических болезней с учетом эндемических особенностей, одновременно занимаясь подготовкой молодых специалистов. С 1984 года А.Д. Юцковский, работая ассистентом кафедры дерматовенерологии ЗГМИ, подготовил докторскую диссертацию и успешно ее защитил в ЦКВИ (1990 год). Диссертационные исследования А.Д. Юцковского стали одними из первых, в которых были глубоко проанализированы

5 2011

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИИ И ВРАЧЕБНОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

В 1991 году А.Д. Юцковский был избран по конкурсу во Владивостокский медицинский институт на должность заведующего кафедрой дерматовенерологии, а в 1993 году ему было присвоено звание профессора. Научным направлением кафедры в эти годы стало изучение проблем урогенитальных заболеваний, патогенеза скрытых и серорезистентных форм сифилиса, особенностям течения хронических заболеваний кожи в Приморском крае, в том числе профессиональных и лимфопролиферативных дерматозов. Новым направлением исследований стала разработка и внедрение наружных лекарственных и космецевтических средств в содружестве с НИИ Дальневосточного отделения РАН. Результаты научных исследований неоднократно докладывались профессором А.Д. Юцковским на крупнейших конференциях в РФ, а также представлялись научному сообществу на международных конгрессах и съездах. В 1995 году А.Д. Юцковский решением администрации Владивостока был утвержден в должности директора МУП «Врачебная косметологическая лечебница», явившейся первой косметологической клиникой на территории Дальнего Востока. С этого периода совмещение А.Д. Юцковским заведования кафедрой и управления клиникой позволило активизировать косметологическую помощь населению Приморского края по всем направлениям терапевтической и хирургической косметологии. Сегодня профессор А.Д. Юцковский является автором и соавтором более 600 печатных работ, в том числе отдельных глав четырех руководств для врачей — дерматовенерологов и косметологов, клинических иммунологов, а также 6 патентов, 25 рацпредложений, 15 учебно-методических пособий, 6 межрегиональных сборников, 9 монографий. Такие монографии А.Д. Юцковского, как «Иммунология дерматофитий», «Аспекты врачебной косметологии», «Фармакоэкономические вариации в дерматовенерологии», «Дерматовенерологическая служба ДВ ФО», заслужили особенного признание

Юбилеи

дерматовенерологов и косметологов, так как они были одними из первых в этих направлениях. Под руководством А.Д. Юцковского защищено 6 кандидатских диссертаций, он являлся научным консультантом двух докторских диссертаций. Будучи членом Учебно-методической комиссии МЗ РФ, научно-координационных советов по микологии, косметологии, А.Д. Юцковский активно отстаивал позиции по сохранению и развитию специальности «дерматовенеролог, косметолог» в течение последних десятилетий.

дерматовенерологов и косметологов, активно участвует в работе редакционных советов журналов: «Дерматология. Сексопатология. Косметология» (Украина), «Тихоокеанский медицинский журнал» (Владивосток), «Клиническая дерматовенерология» (Москва), а также является главным редактором регионального научно-практического журнала «Дальневосточный вестник дерматовенерологии, косметологии и пластической хирургии» (Владивосток).

Александр Дмитриевич на посту главного внештатного дерматовенеролога ДВФО внес большой вклад в развитие дерматовенерологической службы Дальневосточного федерального округа, оказывая неоценимую помощь практическому здравоохранению, а также уделяя огромное внимание подготовке региональных врачебных кадров в области дерматовенерологии и косметологии.

Высок и й п роф есс иона л и зм А лекс а н д ра Дмитриевича, его творческая инициатива, огромная консультативная и методическая работа в практическом здравоохранении, а также такие уникальные человеческие качества, как доброжелательность и отзывчивость, снискали ему авторитет и уважение как в научном мире нашей страны, так и далеко за ее пределами. Его заслуги отмечены двумя почетными наградами Приморской краевой администрации и знаком «Отличнику здравоохранения».

Профессор А.Д. Юцковский — председатель Приморского отделения Российского общества

MODERN PROBLEMS OF DERMATOVENEROLOGY, IMMUNOLOGY AND MEDICAL COSMETOLOGY

5 2011

Требования и условия публикации статей в журнале

«Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» Составлены с учетом «Единых требований к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы», разработанных Международным комитетом редакторов медицинских журналов В журнале публикуются передовые и оригинальные статьи, заметки из практики, лекции, обзоры. Все представляемые рукописи рецензируются и обсуждаются редакционной коллегией. С авторов статей, включая аспирантов, плата за публикацию рукописей не взимается. Редколлегия оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи. Статьи, ранее опубликованные или направленные в другой журнал или сборник без существенных изменений, рассматриваться не будут. Статьи, оформленные с нарушением нижеприведенных требований, не рассматриваются и обратно автору (-ам) не отправляются. Общие правила Статья должна быть представлена по адресу редакции или издательства в двух экземплярах, напечатана стандартным шрифтом Times New Roman 14 кеглем через полтора интервала на одной стороне страницы размером А4 (210 х 295 мм) с полями в 2,0 см по обе стороны текста. Все материалы представляются также на электронном носителе или по электронной почте. К рукописи, отправляемой на адрес редакции или издательства почтовым отправлением, должно быть приложено официальное направление учреждения, в котором проведена работа. На первой странице статьи должны быть виза и подпись научного руководителя, заверенная круглой печатью учреждения. На последней странице статьи должны быть подписи всех авторов. Правила оформления разделов рукописи Рукопись статьи должна включать: 1) титульный лист; 2) резюме (на русском и желательно английском языках); 3) ключевые слова (на русском и желательно английском языках); 4) введение; 5) материал и методы исследования; 6) результаты исследования; 7) обсуждение результатов исследования; 8) таблицы; 9) иллюстрации; 10) подписи к иллюстрациям; 11) библиографию; 12) контактную информацию авторов (рабочий адрес, телефон, email). Страницы должны быть пронумерованы. Титульный лист должен содержать: 1) название статьи, которое должно быть информативным и достаточно кратким, без упоминания торговых наименований препаратов или оборудования, о которых идет речь в статье; 2) фамилии, инициалы, место работы и должность всех авторов; 3) полное название учреждения и отдела (кафедры, лаборатории), в котором выполнялась работа. Если авторы работают в разных учреждениях, то необходимо указать, к какому учреждению принадлежит каждый из авторов; 4) фамилию, имя, отчество, полный почтовый адрес и e-mail, номера телефона и факса автора, ответственного за контакты с редакцией.

Резюме печатается на отдельной странице, оно должно быть структурированным: а) цель исследования; б) материал и методы исследования; в) результаты исследования; г) заключение. Объем резюме должен быть не более 200–250 слов. На этой же странице помещаются ключевые слова (от 3 до 10), способствующие индексированию статьи в информационно-поисковых системах.

Иллюстрации (рисунки, диаграммы, фотографии) представляются в двух экземплярах в подлиннике (фотографии на глянцевой бумаге). На оборотной стороне без вреда для лицевой стороны должны быть помещены фамилии автора (только первого), номер рисунка, обозначение верха рисунка. Рисунки не должны быть перегружены текстовыми надписями.

Объем текста принимаемых к публикации материалов. Объем оригинальной статьи не должен превышать 20 000 знаков, включая пробелы и список литературы. Объем кратких сообщений и заметок из практики — не более 8000 знаков, включая пробелы и список литературы. Объем лекций и обзоров не должен превышать 30 000 знаков, включая пробелы и список литературы.

Подписи к иллюстрациям и таблицам. Печатаются на отдельной странице с нумерацией арабскими цифрами соответственно номерам рисунков. Подпись к каждой иллюстрации или таблице состоит из его названия и «легенды» (объяснения частей рисунка, стрелок и других его деталей). В подписях к микрофотографии надо указывать степень увеличения.

Оригинальные статьи должны иметь следующую структуру.

Библиография (список литературы) печатается на отдельном (-ых) листе (-ах), каждый источник с новой строки под порядковым номером. В списке все работы перечисляются в порядке цитирования (ссылок на них в тексте), а не по алфавиту фамилий первых авторов. При упоминании отдельных фамилий авторов в тексте им должны предшествовать инициалы (фамилии иностранных авторов приводятся в оригинальной транскрипции). В тексте статьи библиографические ссылки даются арабскими цифрами в квадратных скобках. В списки литературы не рекомендуется включать диссертационные работы, так как ознакомление с ними затруднительно. При списках литературы, насчитывающих более 15 наименований, редакция оставляет за собой право обрывать список литературы, публикуемый в журнале, а полный список приводить на соответствующем журналу сайте редакции.

Введение. В нем формулируются цель и необходимость проведения исследования, кратко освещается состояние вопроса со ссылками на наиболее значимые публикации. Материал и методы исследования. Приводятся количественные и качественные характеристики больных (обследованных), а также упоминаются все методы исследований, применявшихся в работе, включая методы статистической обработки данных. При упоминании аппаратуры и новых лекарств в скобках необходимо указать производителя и страну, где он находится. Результаты исследования. Их следует представлять в логической последовательности в тексте, таблицах и на рисунках. В тексте не следует повторять все данные из таблиц и рисунков, надо упоминать только наиболее важные из них. В рисунках не следует дублировать данные, приведенные в таблицах. Подписи к рисункам и описание деталей на них под соответствующей нумерацией надо представлять на отдельной странице. Величины измерений должны соответствовать Международной системе единиц (СИ). Место, где в тексте должны быть помещены рисунок или таблица, отмечается на поле страницы квадратом, в который помещается номер рисунка или таблицы. Обсуждение результатов исследования. Надо выделять новые и важные аспекты результатов своего исследования и по возможности сопоставлять их с данными других исследователей. Не следует повторять сведения, уже приводившиеся в разделе «Введение», и подробные данные из раздела «Результаты». В обсуждение можно включить обоснованные рекомендации и краткое заключение. Таблицы. Каждая таблица печатается на отдельной странице и должна иметь название и порядковый номер соответственно первому упоминанию ее в тексте. Каждый столбец в таблице должен иметь краткий заголовок (можно использовать аббревиатуры). Все разъяснения, включая расшифровку аббревиатур, надо размещать в сносках. Указывайте статистические методы, использованные для представления вариабельности данных и достоверности различий.

Порядок составления списка литературы следующий: а) автор (-ы) статьи; б) название книги или статьи; в) выходные данные. При авторском коллективе до 4 человек включительно упоминаются все авторы (с инициалами после фамилий), при больших авторских коллективах упоминаются три первых автора и добавляется «и соавт.» (в иностранной литературе «et аl.»). В некоторых случаях в качестве авторов книг выступают их редакторы или составители. После фамилии последнего из них в скобках следует ставить «ред.» (в иностранных ссылках «ed.»). В библиографическом описании книги (после ее названия) приводятся город (где она издана), после двоеточия — название издательства, после точки с запятой — год издания. Если ссылка дается на главу из книги, сначала упоминаются авторы и название главы, после точки с заглавной буквы ставится «В»: («�� In�� »:) и фамилия (-и) автора (-ов) или выступающего в его качестве редактора, затем название книги и ее выходные данные. В библиографическом описании статьи из журнала (после ее названия) приводится сокращенное название журнала и год издания (между ними знак препинания не ставится), затем после точки с запятой — номер отечественного журнала (для иностранных журналов номер тома, в скобках — № журнала), после двоеточия помещаются цифры первой и последней (через тире) страниц.

ООО «Российское Информационное Агентство Колизей» 125130, Москва, Старопетровский, 7а. Телефон: +7 495 972 70 24. E-mail издателя: opelipas@gmail.com. E-mail главного редактора: matushevskaya@mail.ru.

Уважаемый подписчик! Для Вашего удобства, в каждом номере журнала мы размещаем бланк подписки. Стать нашим постоянным подписчиком можно или через каталоги агентств РОСПЕЧАТЬ и «Пресса России» (Роспечать: 33138, Пресса России: 42521), или через сеть наших партнёров, региональные агентства подписки. Помимо этого, Вы можете оформить подписку, вырезав и предъявив к оплате опубликованный в журнале бланк подписки. Также, Вы можете отправить нам письмо с просьбой оформить подписку на адрес 127282, Москва, ул. Широкая д.1, корп. 1, или на e-mail subs@collosseo.ru. Стоимость подписки за один экземпляр журнала с доставкой по почте — 200 руб. Для уведомлении редакции о совершенной оплате подписки, просим Вас отправить копию оплаченного бланка подписки с штампом принявшей его организации по одному из вышеуказанных адресов. Издатель, О.В. Пелипас.