OBESITAS ALS RISICOFACTOR VOOR ERNSTIGE COVID-19 EN COMPLICATIES: EEN REVIEW

FIEN DEMEULEMEESTER, KARIN DE PUNDER, MARLOES VAN HEIJNINGEN, FEMKE VAN DOESBURG

Een groot aantal patiënten die ernstige symptomen of complicaties vertonen bij COVID-19, heeft overgewicht of lijdt aan obesitas. Obesitas blijkt een belangrijke risicofactor te zijn voor ernstige complicaties en heeft een verhoogde kans op overlijden als gevolg van COVID-19. Het R&D-team van Natura Foundation onder leiding van Fien Demeulemeester schreef hierover een review die onlangs werd gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift MDPI Cell. In deze review worden mogelijke onderliggende mechanismen besproken die obesitas koppelen aan een ernstig verloop van COVID-19 en het ontstaan van complicaties. Deze kennis leidt tot mogelijke preventieve en curatieve interventies die gezondheidsprofessionals in hun praktijk meteen kunnen toepassen.

OBESITAS

Het aantal mensen met obesitas is de afgelopen 50 jaar wereldwijd sterk toegenomen en is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van meerdere aandoeningen. Vet of vetweefsel, oorspronkelijk beschouwd als een eenvoudig orgaan voor het opslaan van energie, wordt momenteel beschouwd als één van de belangrijkste hormoonproducerende organen. Vetcellen produceren hormoonachtige stoffen, adipokines genaamd, die een belangrijke rol spelen in metabolisme en ontsteking. Obesitas gaat vaak gepaard met chronische ontsteking omdat vetcellen te groot worden en elkaar als het ware verdringen waardoor ze geen zuurstof en voedingsstoffen meer krijgen. Als gevolg daarvan gaat het vetweefsel ontsteken. De ontstekingsstoffen die hierbij geproduceerd worden, worden via de bloedbaan in het hele lichaam verspreid. Drie belangrijke ontstekingsstoffen die een rol spelen bij het ontstaan van zo’n algehele ontsteking en ook bij het verloop van COVID-19, zijn tumornecrosefactor alfa (TNF-α), interleukine-6 (IL-6) en leptine.

ASSOCIATIE TUSSEN OBESITAS EN ERNSTIGE COVID-19

Meerdere onderzoeken richtten zich reeds op het nagaan van de associatie tussen obesitas en de ernst van COVID-19. Van de elf studies die het verband onderzochten tussen BMI en de kans op overlijden als gevolg van COVID-19, waren er tien die een verhoogde kans op overlijden vaststelden bij mensen met overgewicht (BMI ≥ 25 tot <30), obesitas (BMI ≥ 30), of ernstige obesitas (BMI ≥ 35). Eén studie vond geen verschil tussen mensen met een normaal BMI en mensen met een verhoogd BMI, maar mensen met een verhoogd BMI vertoonden wel ernstigere symptomen. Omdat BMI geen onderscheid maakt tussen vet en vetvrije massa en geen duidelijk beeld geeft van de vetverdeling en de soort vetcellen, waren er ook studies die de hoeveelheid visceraal vet als variabele gebruikten, vastgesteld aan de hand van een CT-scan met hoge resolutie. Opname op de intensive care (IC) bleek geassocieerd te zijn met 30% meer visceraal en 30% minder subcutaan vet. De hoeveelheid visceraal vet bleek de beste voorspeller te zijn voor een opname op de IC. Er zijn dus heel wat studies die een duidelijk verband aantonen tussen obesitas en de ernst van COVID-19, waarbij vooral visceraal vet een risicofactor blijkt te zijn.

“Obesitas blijkt een belangrijke risicofactor te zijn voor ernstige complicaties en heeft een verhoogde kans op overlijden als gevolg van COVID-19.”

MANIEREN WAAROP OBESITAS KAN LEIDEN TOT COMPLICATIES BIJ COVID-19

Obesitas verhoogt het aantal receptoren voor het coronavirus SARS-CoV-2 Het coronavirus zoekt toegang tot onze lichaamscellen en maakt daarvoor gebruik van receptoren die eigenlijk voor andere, lichaamseigen, stoffen bedoeld zijn. Zo kan het coronavirus binden op het angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2). ACE2 is een enzym dat tegelijk een receptor is. Het is terug te vinden op allerhande organen waaronder het vetweefsel en de longen. Het aantal ACE2-receptoren op vetweefsel en longen kan toenemen door een vetrijk dieet en door ontstekingsstoffen. Het voedingspatroon en de chronische ontsteking bij personen met obesitas kan bijgevolg de ingang van het coronavirus gemakkelijker maken.

Een andere receptor die SARS-CoV-2 kan gebruiken, is glucose-gereguleerd eiwit 78 (GRP78). Dit stofje maakt deel uit van een mechanisme genaamd ‘the unfolded protein response’. Het bevindt zich in elke cel, meer bepaald in het endoplasmatisch reticulum (ER). GRP78 zorgt ervoor dat eiwitten correct worden geproduceerd door elke cel, iets wat cruciaal is voor het overleven van de cel en van de mens in zijn geheel. Verschillende factoren die verband houden met obesitas, veroorzaken een toename van het aantal GRP78-moleculen omdat het aantal verkeerd geproduceerde eiwitten onder deze omstandigheden toeneemt. Indien veel GRP78 aanwezig is binnenin de cel, zal er een deel hiervan zich naar het celoppervlak bewegen om daar te functioneren als receptor voor allerhande stoffen. Op die manier tracht de cel te communiceren en te overleven. Deze GRP78 die nu een multifunctionele receptor is geworden, kan ook dienen als ingangspoort voor SARS-CoV-2. Obesitas leidt tot een groter aantal GRP78 op het celoppervlak en biedt op die manier dus extra ingang voor het virus.

Een volgende groep receptoren die door het virus gebruikt kan worden, zijn de heparansulfaatproteoglycanen (HSPG). Deze bevinden zich tussen de cellen maar kunnen ook gebonden zijn aan het oppervlak van cellen waar ze fungeren als coreceptoren voor verschillende stoffen. HSPG’s reguleren onder meer de vorming van nieuwe bloedvaten, de bloedstolling en de celhomeostase. Syndecan-4 is een vorm van HSPG en wordt graag door SARS-CoV-2 als ingangspoort gebruikt. Syndecan-4, aanwezig op bijna elke menselijk cel, is betrokken bij het vetmetabolisme en is cruciaal voor differentiatie van vetcellen. Hun aantal is aanzienlijk verhoogd bij chronische ontstekingen zoals gezien wordt bij obesitas. Als laatste kan neuropiline-1 (NRP-1) ook mogelijk dienen

“Het coronavirus zoekt toegang tot onze lichaamscellen en maakt daarvoor gebruik van receptoren die eigenlijk voor andere, lichaamseigen, stoffen bedoeld zijn.”

als ingangspoort voor het coronavirus. Het is een coreceptor voor groeifactoren. Bij obesitas kan chronische ontsteking en de constante expansie van vetweefsel het aantal syndecan-4 en NRP-1 doen toenemen in verschillende weefsels wat leidt tot extra ingangspoorten voor SARS-CoV-2.

Insulineresistentie als gevolg van obesitas leidt tot een verstoorde immuunreactie Productie van TNF-α en IL-6 door vetcellen en macrofagen in het vetweefsel van obese personen vermindert de insulinegevoeligheid in meerdere organen, leidend tot een fenomeen genaamd ‘systemische insulineresistentie’. Chronische verhoging van TNF-α en IL-6 wordt gelinkt aan een ongunstig en ernstig verloop van COVID19. Systemische insulineresistentie kan bovendien een aanzienlijke invloed hebben op de werking van zowel het aangeboren als het adaptieve (verworven) immuunsysteem.

Verhoogde leptineproductie bij obesitas kan hyperinflammatie veroorzaken Leptine is een eiwit dat voornamelijk door wit vetweefsel wordt geproduceerd en belangrijk is als regulator van energiehomeostase, metabolisme en immuunfunctie. Obesitas wordt gekenmerkt door voortdurend verhoogde productie van leptine, ook wel hyperleptinemie genoemd. Leptine heeft ontstekingsbevorderende eigenschappen en stimuleert ook de productie van andere ontstekingsbevorderende stoffen, cytokines genaamd. Leptine activeert zowel het aangeboren als adaptieve (verworven) immuunsysteem op meerdere niveaus. Daarom kan chronische hyperleptinemie, zoals gezien bij obesitas, schadelijke effecten hebben op de immuunreactie en leiden tot een overdreven immuunreactie of hyperinflammatie.

Verhoogd ferritine kan een cytokinestorm veroorzaken Ferritine is een vorm van ijzer en kan worden gebruikt als marker van ontsteking omdat deze stof bij onsteking altijd stijgt in de bloedbaan. Dat is nuttig in het helpen aanvechten van de ontsteking maar kan ook schadelijk zijn indien dit te veel wordt. COVID-19 gaat ook gepaard met een stijging van het circulerende ferritine en dit kan worden gebruikt als diagnostische marker en zelfs als voorspeller van de ernst van COVID-19. Verschillende studies hebben ook een verband aangetoond tussen obesitas en verhoogde ferritinespiegels in het bloed. Chronische ontsteking, zoals gezien bij obesitas, draagt waarschijnlijk bij aan deze stijging van ferritine. Als zowel SARS-CoV-2 als obesitas samen voorkomen en allebei de afgifte van ferritine stimuleren, kan er een zogenaamde cytokinestorm ontstaan. Cytokines zijn ontstekingsbevorderende stoffen en kunnen veel schade aanrichten als ze in overmaat geproduceerd worden. Als er een cytokinestorm optreedt bij COVID-19 is dat een erg ongunstige ontwikkeling en verhoogt dit het risico op overlijden.

Obesitas-gerelateerde risicofactoren voor de ontwikkeling van bloedstollingsproblemen bij COVID-19 Ongeveer een derde van de patiënten met COVID-19 op de IC ontwikkelt ‘COVID-geassocieerde coagulopathie’ (CAC) wat leidt tot het ontstaan van tromboses. CAC wordt gekenmerkt door een verstoring in de coördinatie van trombusvorming en trombusafbraak. De volgende parameters kunnen bijdragen aan het ontstaan van trombi bij obese COVID-19-patiënten.

Verhoogde leptineproductie

Leptine beïnvloedt de bloedstolling door de vorming van trombi te stimuleren en de afbraak ervan te remmen. Aangezien obesitas gepaard gaat met een toegenomen leptineproductie, verhoogt obesitas het risico op het ontwikkelen van bloedstollingsproblemen bij COVID-19.

PAI-1 Productie door adipocyten

Plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1) is de belangrijkste remmer van trombusafbraak. Verhoging van PAI-1 in het bloed brengt normale trombusafbraak in gevaar en bevordert trombose. PAI-1 wordt voornamelijk

geproduceerd door viscerale vetcellen en de productie ervan is dramatisch verhoogd bij obesitas. Obesitasgeïnduceerde stimulatie van PAI-1 verhoogt dus het risico op trombotische complicaties bij COVID-19.

Endotheeldisfunctie

Endotheelcellen zijn de cellen die de binnenkant van onze bloedvaten bekleden. Ze spelen een sleutelrol bij vasculaire homeostase en bloedstolling. Disfunctie van deze endotheelcellen is een kenmerk van veel metabole aandoeningen en veroorzaakt bijna onvermijdelijk bloedstollingsproblemen. Oxidatieve stress door het teveel aan vrije radicalen wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van endotheeldisfunctie. Obesitas leidt tot oxidatieve stress via onder meer een verhoogde bloedsuikerspiegel en productie van ontstekingsbevorderende stoffen, hetgeen leidt tot schade aan en disfunctie van deze endotheelcellen. Bovendien kan SARS-CoV-2 deze endotheelcellen infiltreren en zo de endotheeldisfunctie verergeren. Patiënten met reeds bestaande endotheeldisfunctie door obesitas zijn daardoor vatbaarder voor trombotische complicaties bij COVID-19.

Vitamine K-deficiëntie

Vitamine K is een vetoplosbare vitamine die nodig is voor de productie van bepaalde stollingsfactoren en eiwitten die betrokken zijn bij het behoud van bothomeostase en het remmen van verkalkingen (calcificaties) van onder meer de bloedvaten. Obesitas gaat vaak gepaard met een vitamine K-deficiëntie. Onvoldoende inname via de voeding kan dit niet altijd volledig verklaren. Er wordt dan ook gesuggereerd dat vitamine K zich ophoopt in vetweefsel waardoor de beschikbaarheid ervan voor andere organen vermindert. Een soortgelijk mechanisme werd reeds vastgesteld voor andere vetoplosbare vitamines. Een lage vitamine K-status, al dan niet als gevolg van obesitas, wordt geassocieerd met een ongunstige afloop bij COVID-19.

CONCLUSIES

Zwaarlijvigheid verhoogt via verschillende mechanismen het risico op een besmetting met het coronavirus en op complicaties. De belangrijkste les die we uit de coronapandemie zouden moeten halen, is het belang van een gezonde levensstijl om het verloop van COVID-19 positief te beïnvloeden. Onbewerkt voedsel, geen overmatige calorie-inname, voldoende intensieve lichaamsbeweging, voldoende slaap en het vermijden van chronische psycho-emotionele stress zijn allemaal efficiënte gezondheidsbevorderende maatregelen ter preventie van obesitas en complicaties bij COVID-19. Natura Foundation pleit dan ook voor een geïntegreerde multidisciplinaire aanpak in de strijd tegen COVID-19, waarbij leefstijl en voeding een essentiële rol spelen.

Concreet kan uit deze kennis afgeleid worden dat het erg belangrijk is om bij alle patiënten, en in het bijzonder de patiënten met overtollig visceraal vet, ervoor te zorgen dat: • hun leptineproductie afneemt en hun leptinegevoeligheid optimaal is, • hun insulinegevoeligheid optimaal is en dus hun bloedsuikerregulatie goed verloopt, • hun visceraal vetgehalte afneemt, • hun bloedvaten weer gezond worden.

“De belangrijkste les die we uit de coronapandemie zouden moeten halen, is het belang van een gezonde levensstijl om het verloop van COVID-19 positief te beïnvloeden.”

Bronnen kunnen opgevraagd worden bij de redactie.