Introduction
Structure chimique
Introduction 1948, synthèse du MTX (Smith et al) 1951, 1ère publication (Gubner et al) 1970 - 1980, hépato toxicité du MTX (différences dans les recommandations)
Travaux récents, moindre toxicité hépatique
+apoptose lymphocytes activés
- DHFR
+ IL2
- AICAR -Thymidyl synthase
-
Récepteurs solubles IL2, TNFα
- IL1, IL6
GAR
- PGE2 -
chimiotactisme des PN, mono
-
l’angiogénèse
Synthèse Leucotriène B4
Pharmacocinétique MTX Aldéhyde oxydase
17 OH MTX Polyglutamates
Absorption jéjunum proximal
Liaison Albumine (50%-70%)
Elimination rénale 80-130ml / mn Fécale, biliaire
Physiopathologie de la toxicité hépatique Facteurs de risque (Diabète, obésité, alcool)
Fibrose
IL1 TGF ß TNF α
Rôle du gène C667T MTHFR
MTX Polyglutamates
PDGF TGF ß
Activation, prolifération
Effets secondaires hépatiques du MTX Cytolyse hépatique Stéatohépatite métabolique Fibrose Cirrhose La sévérité des lésions histologiques hépatiques induites par le MTX est évaluée par la classification de Roenigk 1982, 4 stades.
Classification de Roegnik 1982 Stade 1 Absence d’anomalie ou lésions discrètes (stéatose, atypie nucléaire) Stade 2 Stade 3 Stade 4
Inflammation péri portale modérée, stéatose, nécrose hépatocytaire isolée A - Fibrose portale légère B - Fibrose modérée, sévère
Cirrhose
Syndrome de cytolyse Fréquente, 2ème position
C Salliot *
88 études, 3808 PR, durée > 12ans
20. 2% PR : ont au moins 1 épisode Début du TRT, 3 premières années Incidence Annuelle 13%
Visser K*
Arrêt MTX : 7 % Dose réduite ou TRT suspendu : 26 % Poursuivi sans problèmes : 67% *Clin Exp Rheumatol. 2009
PR / Rhumatisme Pso Etude CASPAR * : incidence
*
7% Rh Pso Vs 4% PR Registre CORONA** (1256 patients) 20,4% > 1x limite supérieure 2,3 % > 2 x limite supérieure 0,7% > 3 x limite supérieure Helliwell, J Rheumatol 2008; 35: 472-6 ** Kavanaugh Syndrome métabolique ++ A, EULAR 2010
Corrélée à la sévérité des lésions histologiques (AST au cours PR) Kremer * Visser k **
Dépend des TRT associés et de la pathologie sous jacente. Disparait à l’arrêt du TRT * Arthritis and rhumatism volume 17N° 3. Mars 1994,316 -328
Patients
Dose cumulée
Durée TRT
35
NP
NP
Zacchariea H 39 1980
> 4000
> 60
Mackenzi 1984
60
1837
Mitchel D 1990
51
Boffa MJ 1995
Reese LT 1974
indication
Cirrhose %
6
3
Pso
NP
26
NP
PR
2
2540
62
Pso
20
49
2700
63
Pso
22
Van Ed AE 2001
411
618
11
PR
Laharie D 2006
21
2899
31
MC
NP
NP
Rosenberg P 71 2007
Pso
Fibrose %
Pso
0 6
0
NP
NP
5
5
71
4
Fibrose et MTX Fibrose légère : 15,3 % Fibrose sévère : 1,3 % Cirrhose : 0,5 %
PR
(après 4ans de TRT, 47/ 426 références)*
Preuves insuffisantes, Rh Pso dose cumulée du MTX plus élevée, Fréquence du syndrome métabolique * Visser K et al Clin Exp Rheumatol 2009, Nov-Dec;27(6):1017-25.
Fibrose et rhumatisme psoriasique Etude prospective, 54 patients, durée TRT: 6,9 années, dose cum 4396 mg
Fibrose sévère : 0 Cirrhose : 0 Fibrose légère : 22 % (*sujets ayant des facteurs de risque de fibrose et de NASH syndrome) *Lindsay K et al, Rheumatology (oxford) 2009
Diminuer la fréquence des biopsies au cours du Rh pso, ne devrait être préconisée qu’en cas d’hypertransaminasémie persistante Les recommandations de l’ACR préconisées pour la détection de la fibrose au cours de la PR peuvent être appliquées au cours du Rh pso.
L’hypertransaminasÊmie peut être en rapport avec une pathologie sous jacente. La cirrhose est rare
Arthrites et lésions histologiques sous MTX AIH- Like lesions
NASH Like lesions
Limited Liver lesions
PBC
Direct toxicity lesions
Total
RA
13 (31,7%)
9 (22%)
1 (2,4%)
1 (2,4%)
1 (2,4%)
25 (61%)
SPA
2 (4,9%)
3 (7,3%) 2 (4,9%)
0 (0%)
1 (2,4%)
8 (19,5%)
PSS
0 (0%)
1 (2,4%) 4 (9,8%)
1 (2,4%)
0
(0%)
6 (14,6%)
CTD
2 (4,9%) 17 (41,5%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
2 (4,9%)
13 (31,7%)
7 (17%)
2 (4,9%)
2 (4,9%)
41 (100%)
41 / 1571 arthrites traitées par MTX au long cours : hypertransaminasémie Emilie Quintin et al, Reacherch and therapy 2010
Hypertransaminasémie et AIJ 588 AIJ* ( 2 groupes + / - MTX) ALT, AST > 2 x limite supérieure (idem)
Plusieurs pub** : absence de fibrose et de cirrhose Corrélation AST, ALT / lésions histologiques • •
*Kocharla et al, Rheumatol. 2009 Dec; 36 (12): 2813- 8 **Hashkes PJ et al ,J Pediatr 1999; 134: 47-52
Facteurs associés au risque d’hépatotoxicité Consommation d’alcool Diabète, obésité, Hyperlipidémie Insuffisance rénale, Hépatopathies chroniques Prise médicamenteuses antérieures hépatotoxiques Déficit en folates, INH (+/- Anti TNF) Polymorphisme de la tétraydrofolate Hypoalbuminémie, durée du TRT > 2ans, dose cumulative > 1,5 g ?, Psoriasis?
Evaluation de la fibrose Tests hépatiques Mal corrélés à la sévérité des lésions PIIINP, haute valeur prédictive - de fibrose mais mauvaise valeur prédictive + PIIINP constamment élevé qu’il y ait ou pas cirrhose*
Échographie hépatique corrélée aux lésions histologiques de la PBH * Lindsay K et al, Rheumatology, (oxford) 2009
Evaluation de la fibrose Fibrotest* : test sérique combinant sous forme de score, 5 marqueurs de fibrose hépatique, test non invasif de fibrose hépatique FibroScan* : mesure de l’élasticité hépatique, pourrait être une excellente alternative *Laharie D et al. J Hepatol 2010 ;53 :1035-4Journal of Hepatology, Volume 53, Issue 6, December 2010, Pages 1035-1040
* Sung-Hoon Park, étude prospective, 177patients plus de 3ans sous TRT, évaluation du fibroscan et des marqueurs biologiques sériques de la fibrose, résultats comparés à des témoins sains. pas de corrélation entre la dureté du foie et la dose cumulée, pas de corrélation entre la dose cumulée et les marqueurs sériques. La fibrose hépatique est rare chez les PR même si dose cumulée élevée * Revue rhum2011; 78 (1) 47-51
Place de la PBH ? Meilleur moyen pour évaluer l’atteinte hépatique mais inconvénient, examen invasif ++, Biais .. sa morbidité est évaluée à près de 0,5% et sa mortalité à 0,01% Indiquée si augmentation des AST persistante malgré la réduction des doses .
Recommandations actuelles pour la surveillance du TRT Bilan avant l’initiation du traitement Recherche et prise en charge des facteurs de risque de maladie,
règles hygiéno-diététiques : l’abstinence en boissons alcoolisées, prise en charge du diabète et /ou l’obésité.
Bilan pré thérapeutique : NFS, bilan hépatique, sérologies de l’hépatite B et C, créatininémie, clearance à la créatinine, albuminémie, évaluation non invasive de la fibrose ( fibrotest pour pour PR, fibroscan ) En cas de facteurs de risque ou de fibrose au fibroscan, de cytolyse : une PBH pourrait être pratiquée avant la mise en route du TRT
Surveillance durant traitement Recommandations de l’ACR Recommandations de l’AAD * Pas de biopsie avant TRT Biopsie hépatique :si, en cours de traitement, les transaminases sont élevées à plus de 5/9 ou 6 déterminations sur 12 mois consécutifs ou en cas de diminution de l'albumine sérique. Ensuite surveillance comme ACR ou biopsie après dose cumulée de 3,5 à 4g, ou « Switch » * 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference
Conclusion Le risque de fibrose hépatique est faible, sa pathogénie est mal élucidée, Place exacte du fibrotest et du fibroscan, La prise en charge préalable des facteurs de risque, surveillance rigoureuse sont indispensables.