Lupus en 2011 Pr N.BRAHIMI EHS BEN AKNOUN
HISTORIQUE
1828: manifestations dermatologiques par Biett et son élève Cazenave Kaposi à Vienne remarque que certains lupus cutanés se compliquent de manifestations viscérales mortelles. William Osler en Angleterre décrit les formes viscérales ou lupo-viscérites 1948 Hargreaves décrit le premier auto- anticorp antinucléaire responsable de la cellule LE in vitro. 1957 Seligmann et Cepellini découvrent les anti DNA natifs ,signature biologique de l’affection.
DEFINITION
Le lupus érythémateux systémique ou LES est une maladie auto immune qui se caractérise par une production d’autoanticorps et de complexes immuns, qui se déposent sur différents organes cibles; conduisant à une inflammation et à des lésions tissulaires, responsables alors de la diversité des manifestations cliniques . Il peut être associé à la présence d’un anticorps anti-phospholipide (APL) et à son corollaire clinique. L’étiologie est inconnue , mais fait intervenir des interactions complexes entre: facteurs hormonaux, génétiques ,environnementaux, médicamenteux et ou immunologiques .
EPIDEMIOLOGIE
Prévalence est de 15 à 50 /100.000H 8 à 9 F pour 1 H Age de début entre 20 et 30 ans 5 à10% de formes familiales Concordance chez les sujets monozygotes 20 à 55% et chez les dizygotes 5 à 10%
physiopathologie
La physiopathologie correspond à un cercle vicieux ou l’interféron alpha est sécrété en grande quantité par les cellules dendritiques (CD) de type plasmacytoides qui induit alors l’activation des CD de type myéloïde ayant phagocyté des corps apoptotiques. Ces dernières vont présenter des antigènes d’origine nucléaire aux lymphocytes T CD4 + et aux LB. La sécrétion d ’AC anti- ADN par les LB permet la formation de complexes immuns qui vont à leur tour activer les cellules dendritiques et leur faire sécréter l’ IFN alpha , qui induit aussi l’activation des LT CD8 plus cytotoxiques capables de générer de grandes quantité de matériel nucléaire susceptible d’être phagocyté par les CD myéloïdes.
Manifestations cutanĂŠes
Lésions des muqueuses et phanères
Les lésions des muqueuses sont le fait de lupus actifs en particulier les ulcérations du palais osseux; voire des muqueuses vaginales ou anales; plus rarement perforation de la cloison nasale
Lésions de vascularite
Indice précieux d’évolutivité et d’ activité de la maladie : Erythème et œdème péri- unguéal à la sertissure des ongles, à la pulpe des doigts, aux éminences thénars et hypothénars Il peut s’agir également de purpura ou de pétéchies ; de télangiectasies , de livedo réticulaire ou de syndrome de Raynaud.
Manifestations articulaires Retrouvées dans 80 à 90% Arthralgies migratrices Polyarthrites aigues ou subaiguës à prédominance distales ou plus rarement grosses articulations Polyarthrites chroniques distales Ostéonécrose : fréquence de 10% à 15%. l’IRM a confirmé les localisations fréquentes à la hanche et au genoux , survenant dés le 1ier mois. Rôle favorisant des corticoïdes est souligné par tous les auteurs
Rhumatisme de Jaccoud La ténosynovite des fléchisseurs est responsable d’un syndrome du canal carpien. Les ruptures tendineuses intéressent le tendon rotulien, quadricipitale ou le tendon d’Achille , parfois d’une façon bilatérale. Arthropathie déformante de JACCOUD Plusieurs facteurs de risque ont été incriminés.(corticothérapie prolongée , APS, hyperparathyroïdie secondaire à une insuffisance rénale).
Manifestations musculaires Les myalgies sont présentes une fois sur deux satellites des SG et des manifestations articulaires. L’élévation des CPK et des aldolases est plus rare, dans ce cas elle est indiscernable d’une myosite primitive; elle est habituellement modérée. Fibromyalgie: Une symptomatologie douloureuse répondant aux critères de fibromyalgies est observée chez 5 à 10 % des lupus
Arthrites septiques
Première cause de mortalité Une infection doit toujours être recherchée Survient sur une articulation fragilisée par une synovite ou une nécrose chez un patient qui reçoit une corticothérapie générale. le genou est le siège habituel de l’infection qui est due soit à des germes pyogènes (Gram + ou Gram- ) ,parfois des salmonelles ou bacille de Koch.
Manifestations cardiaques
Péricardite: complication fréquente très corticosensible Myocardite: symptôme rare, parfois cardiomyopathie restrictive. Endocardite ,dans sa forme anatomique majeure(34 à64%) prend l’aspect de l’ endocardite verruqueuse de Liebmann -Sacks dès 1924 . Elle se traduit cliniquement par un souffle valvulaire, mitrale ou aortique, parfois IC congestive. Une greffe oslérienne est possible
Manifestations pleuro-pulmonaires
La prévalence des atteintes pulmonaires est de 20 à 90% au cours du LES. L’atteinte pulmonaire majore la mortalité Le dg souvent difficile repose sur l’imagerie, l’EFR, le lavage alvéolaire Pleurésie : atteinte pulmonaire corticosensible Pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire rares: image en verre dépoli et nid d’abeille Hypertension pulmonaire: HTAP ou post-embolique (complication plus rare)
ATTEINTES RENALES Dominées par les atteintes glomérulaires . elles constituent la deuxième cause de mortalité du LES. La fréquence exacte de l’atteinte rénale appréciée par une protéinurie franche varie de 40à 60% selon les séries. Fréquence anatomique + élevée 70 à 80% des cas. Les atteintes glomérulaires surviennent habituellement au cours des premières années d’évolution, dans un tiers des cas elles sont plus tardives.
Atteintes neuropsychiatriques Physiopathologie: encĂŠphalite , vascularite , thrombose ou embolie ď Ž
IRM Hyper signaux nombreux de la substance blanche
Nodules dysoriques
syndromes neuropsychiatriques du LES (ACR)
LED: manifestations-psychiatriques
Troubles psychiatriques: 10-75% Dépression: 16-52% (contre17 à 42% dans la PR) Psychose: 5-11% Expression typique: Syndrome hallucinatoire, syndrome délirant, syndrome confusionnel, souvent précoce, parfois révélateur. Le caractère organique des troubles psychiatriques est difficiles à affirmer : Structure cérébrale: scanner et IRM Fonction cérébrale: Scintigraphie, PET scan , SPECT Exploration neurologique: Les marqueurs biologiques sont décevants (anticorps antiribosomes P, APL et plus récemment les anticorps antirécepteurs NR2 des glutamates).
Manifestations abdominales Vascularite digestive Pancréatite Phénomènes thrombotiques: veine porte, veine sus- hépatique, vx digestifs. Syndrome de malabsorption
SIGNES GENERAUX
Parfois fébricule plus rarement tableau pseudo septique AEG Myalgie Amaigrissement Asthénie+++
Syndrome des Antiphospholipides (SAPL) Décrit par Soulier et Boffa en 1975 ,le syndrome des APL à fait l’objet de critères préliminaires par Alarcon Segovia en 1992 ,puis des critères internationaux de Sapporo en 1999. Plus récemment ce même comité a introduit les anti -B2GPI cofacteur protéique principal des phospholipides. D’autres cofacteurs les anti -annexines V seront à intégrer par la suite.
•10 à 20% des TVP récidivantes selon les séries
Biologie Syndrome inflammatoire: élévation de la VS, CRP modérément élevée NFS: leucopénie, lymphopénie, anémie inflammatoire ou hémolytique, thrombopénie immunologique. BU et protéinurie Hypergammaglobulinémie Hypocomplémentémie
Anticorps antinucléaires Fluorescence homogène Fluorescence mouchetée la présence d’anticorps déposés sur la membrane basale de l’épiderme (Lupus Band Test) à la biopsie de peau caractérise l’atteinte cutanée du LES
Éléments de surveillance du LES
NFS ,plaquettes VS ,CRP, fibrinogène Protéinurie des 24h créatinémie FAN ,anti-DNA natif Anti Ro/SSA ,anti-La/ SSB (si grossesse) Anti-phospholipides , anticoagulant circulant CH50, C3, C4, Cryoglobulinémie Cholestérol total, HDL cholestérol, triglycérides Glycémie Ionogramme
EVOLUTION
Taux de survie à 5 ans 50% en 1955 et 90% en 2005 Taux de décès 4 fois ≥ à la population générale appariée en âge. 15/% de décès à15 ans. les 5 premières années sont liées aux complications rénales et infectieuses, ultérieurement ceux sont les complications CV (infarctus cérébral , myocardique) et infectieuses.
FORMES CLINIQUES
Lupus induit
Lupus: risque accru d’ ostéoporose
LES et grossesse
A - Risques propres à la femme lupique
1/ Activité de la maladie: Néphrite lupique, clairance de la créatinine < à 40 ml/minute) , Hypertension artérielle sévère , HTAP, Corticothérapie > à 0,5 mg par kg, Syndrome des APL ( AVC < à 1an) 2/ - autres facteurs: Niveau socio-économique défavorisé, Syndrome de Raynaud , Valvulopathie mal tolérée. B- Risque fœtal: retard de croissance , fausse couche , éclampsie, Maladie
thromboembolique si APL lupus néonatal: Éruption érythémateux- squameuse qui prédomine sur la région découverte. Guérison complète , parfois cicatrices atrophiques .Thrombopénie ou cytolyse hépatique transitoire AC Anti SSA/SSB: Passage de la barrière placentaire des AC dès la 12eme semaine d’aménorrhée, Possible myocardite .Atteinte des voies de conduction auriculo-ventriculaires par action directe des AC. Risque de BAV congénital inférieure à 5%. Si ATCD de grossesse avec BAV risque de récidive à 18% et d’éruption néonatale 9%.
LES CRITERES DE CLASSIFICATIONS DU LES
Atteintes rénales glomérulaires (critères de l’OMS 1982 révisés en 2003)
Index d’activation ou SLEDAI
Score composite SELENA Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National AssessmentNew Engl J Med 2005;353:2550-8
British Isles Lupus Assessment Group Rheumatology 2005;44:902-6 •Activité de la maladie évaluée sur l’intention de traiter apprécie l’évolutivité plus que la diffusion, enregistre l’activité du mois écoulé par comparaison avec le mois précédent. • manifestations générales dermatologiques- neurologiques centrales - rhumatologiques – cardiologiques-pneumologiques – gastro-entérologique – néphrologique-– ophtalmologique et hématologique Grade Attitude requise A/ Immuno- suppression à débuter ou majorer et/ou prednisolone > 20 mg/j et/ou anticoagulation curative B / Prednisolone < 20 mg/j C /Analgésiques, AINS; pas de corticoïdes D / Maladie quiescente, abstention E/ Pas d’atteinte présente ni passée
Déterminants de mauvais Pc rénal au cours d’une GNP avec activité
Objectifs La prise en charge se fixe plusieurs objectifs: A court terme Il faut assurer le confort quotidien, préserver les fonctions vitales dans les poussées graves A moyen terme Il faut prévenir les poussées, s’opposer à l’évolution prévisible des atteintes viscérales, notamment rénales prolifératives, empêcher les récidives thrombotiques et préserver l’insertion socioprofessionnelle A long terme il faut limiter les séquelles de la maladie et les effets délétères différés des traitements.
AINS ET LUPUS Acide acétyl-salycilique Dose: 3-4g/ jour AINS Propioniques, indoliques, oxicams, diclofénac Indications Formes articulaires mineures Effets secondaires habituels +++ Surveillance créatinine Effets propres chez les malades lupiques (méningite aseptique).
Immun modulation Hydroxychloroquine Corticoïdes Immunosuppresseurs classiques Anti métabolites (Azathioprine MTX, MMF) Alkylants (cyclphosphamides) Ig IV Echanges plasmatiques
Les antipaludéens de synthèse ( APS) Prévention poussées systémiques: N Eng J Med 1991, 324:150-154
Prévention ostéoporose cortisonique: Lupus 2005; 14:106-12
l’absence de complications chez l’enfant d’où
la règle de les continuer durant la grossesse. Les APS ont des propriétés anti-thrombotiques et sont un appoint intéressant en cas de syndrome des APL ou d’athérome accéléré.
Les antipaludéens de synthèse ( APS) • Traitement curatif : - peau et articulations -la surveillance ophtalmologique: comporte un bilan initial complet avec ERG puis vision des couleurs et un champ visuel - Dosage: Trt d’attaque: hydroxychloroquine: 200 - 400mg/J chloroquine: 200 mg/J . • Traitement d’entretien: - demi dose. - Durée: plusieurs années
Corticoïdes et lupus
Corticoïdes: Formes bénignes: Prédnisone : 5-15 mg/J Formes graves:
Per os: Prednisone : 1-2mg/Kg/J per os, Bolus de Méthyl-prédnisolone : 1g IV pendant 3 jours
Effets secondaires: prévention systématique+++
Athérome : diététique, HTA, diabète, cholestérol Ostéoporose : calcium, Vit D, bisphosphonates Attention à la rémanence pour la grossesse ,attendre un an. Infections: dépistage systématique
Immunosuppresseurs
Formes graves . Intérêt: cortico-résistance, épargne cortisonique Cyclophosphamide: (Endoxan ) :
Azathioprine:
0.5-0.8g/m2, tous les mois , Hydratation+++ . Effets secondaires: infections, cystite hémorragique, cancer de vessie, néoplasies, stérilité. 2-4 mg/kg/J Indications: atteinte rénale ( entretient).Effets secondaires: infections, néoplasies, toxicité digestive, hépatique et pancréatiques
Méthotrexate (Novatrex ) :
Formes rhumatologiques non contrôlées par APS (7.5 à 15 mg/semaine) Toxicité: hématologique, digestive, cutanée, hépatique, infections, pulmonaire
Mycophénolate mofétil (Cellcept)
Inhibe la prolifération du lymphocyte B , dose: 1.5-2.5g/J Efficacité: fonction rénale, protéinurie, épargne cortisonique
Effets secondaires: digestifs, infectieux, cytopénie Indications actuelles: néphropathie lupique .
Traitement d’attaque d’emblée ou après échec au Cyclophosphamide Arthritis Rheum 2003; s690
Traitement d’entretient: Am Rheum Dis 2003; 62:534
Rechute après CPM : Soc Nephrol1999; 10: 833-839
Immunoglobulines intraveineuses: Indications: Thrombopénies sévères , Syndrome catastrophique des APL, Pertes fœtales répétées, Polyradiculonévrites , Attente d’une splénectomie. Dose: 2g/kilo/cure sur 2 à4 jours de suite Échanges plasmatiques : Pas d’indication en dehors d’un syndrome des APL
BIOTHERAPIE
BIOTHERAPIE
Mécanismes d’action du Rituximab La fixation du Rituximab sur le CD20 entraîne la lyse du lymphocyte B par le biais de 3 mécanismes • Apoptose Cytotoxicité médiée par C Phagocytose
D’après Clynes et al, 2000; Reff et al, 1994
Lupus et lymphocyte B : cibles thérapeutiques potentielles •Anti CD 20: Rituximab ( Mabthera ) : inhibition de la prolifération du LB Indications principales: Thrombopènies sévéres:Ten.Care. Rheumatol 2004; 43: 244 Anémies hémolytiques auto-immunes J Hematol: 2002;116:465 Glomérulonéphrites prolifératives lupus 2003, 12:779
Effets secondaires: Fièvre, céphalées, arthrite, hypotension , Cytopénies auto-immunes Neutropénies Hépatotoxicité
BELIMUMAB : Etudes complémentaires • BLISS-52 865 patientes, 90 centres Un an de traitement • BLISS-76 819 patientes, 133 centres 76 mois de traitement
ATACICEPT Protéine de fusion recombinante TACI récepteur + Fc IgG1 humaine Effets sur lymphocytes et plasmocytes Phase II au cours des néphropathies : arrêt pour infections Phase II/III au cours des lupus non rénaux ,en cours
ABATACEPT Protéine de fusion Domaine extra-cellulaire CTLA4 + Fc IgG Décevante dans les formes extra-rénales Essai de phase III en cours pour la néphropathie (association avec MMF ou cyclophosphamide
Cibles cytokiniques potentielles au cours du lupus
•Anti-IL 6 : TOCILIZUMAB ( Roactemra ) Anti-récepteur, études de phase I favorables Mais neutropénies et infections dose-dépendantes •ANTI-IFN : SIFALIMUMAB, RONTALIZUMAB Ac monoclonaux dirigés contre l’IFN α, Elevated levels of IFNa are found in the circulation of SLE patients, but not other IFNs • Serum IFNa increases are coincident with disease exacerbations in SLE patients .Activation in vivo of the IFNa pathway in SLE patients as shown by gene-expression studies .IFNa treatment of cancers and viral infections may be associated with development of lupus-like symptoms ANTI-TNF :
Étude ouverte de l’infliximab au cours des néphropathies (réduirait la protéinurie en association avec l’azathioprine) Mais plusieurs cas de lupus induits au cours des rhumatismes inflammatoires
P.E.C du LES
Mesures générales
Une photo protection des UVA (A et B), Suppression du tabac . Arrêt des œstrogènes (progestatifs de synthèse minidosés voire anti- androgènes) , Il faut s’assurer de l’absence de médicaments inducteurs. Les infections tiennent une place importante dans la surveillance du lupus, source de morbidité 50% et mortalité 1/3 des cas.
Vaccination : hépatite B en dehors des poussées, virus de la grippe et vaccin anti-pneumococcique. Prévention des facteurs de risque CV classiques : . Tabac, HTA, cholestérol qui sont majorés par la maladie (antia-grégants plaquettaires et statines ) L’atteinte coronarienne est responsable d’un pic de mortalité tardive ,une athéromatose accélérée favorisée par les corticoïdes mais aussi probablement ,une artérite fibreuse propre au lupus. Néphroprotection. Acide folique: hyperhomocystéinémie Ostéoporose cortisonique :mesure DMO avant corticothérapie Bisphosphonates ,épargne cortisonique, Arrêt tabac activité physique régulière
Agir sur les facteurs de risque CV
Calcium, Vit, D, dans d le lupus systémique (LES) :
du fait de l’éviction solaire, voire de l’utilisation de corticoïdes ou d’antiépileptiques qui diminuent les taux de vitamine D les taux bas de vitamine D sont fréquents . Y a-t-il une corrélation entre les concentrations basses de vitamine D et l'activité du LS ? Dosage de vitamine 25-OH D : taux « normal » si > 34 ng/ml . Les patients dont le lupus est plus actif ont un taux de Vit D significativement plus bas Ceci pose la question de l’intérêt de la supplémentation en vitamine D des patients lupiques
Formes bénignes cutanéo-articulaires
Aspirine, AINS, APS: plaquenil< 6,5mg/kg nivaquine<4mg/kg Prednisone: 0.3 mg/kg/j Méthotréxate Sérites: prédnisone: 0.5mg/kj/J
Traitements locaux A visée rhumatologique: A visée dermatologique:
infiltrations, synoviorthèses, chirurgie orthopédique, photo protection, dermocorticoïdes
Traitement des atteintes cutanées Protection solaire APS ,corticothérapie Tacrolimus Thalidomide Dapsone I.g I V Salazopyrine (lupus discoïde) Immunosuppresseurs (azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil
Formes viscérales graves: -Bolus de solumedrol
(K+, ECG) - Prednisone 1mg/kg/j -Hydroxychloroquine systématique -Immunosupresseur: rein, SNC Shéma habituel: National Institute of Health (NIH) CYCLE LONG : CPM tous les mois en IV pendant 6 mois puis tous les 3 mois pendant 2 ans, CYCLE COURT : 500 mg /15J /6 ou Euro-lupus -Trial avec relais par l’immurel associé toujours à une corticothérapie. Avec relai par MMF surtout dans les GN-prolifératives type III et IV - Rituximab
Cas particulier SAPL: aspirine, héparine, antivitamines K Insf rénale: IEC, transplantation Grossesse: Prednisone: 0.2mg/kg /j, hydroxychloroquine, surveillance+++ Contraception: progestatifs purs Lupus cutanés résistants: thalidomide, dapsone, rétinoïdes, sulfasalazine BAV congénital: Célestene 4 à 8mg /J 3à6semaines, Ig en IV? surveillance échodopler . Prévoir un pace maker à la naissance Thrombopénie périphérique Thrombopénie sévère et résistante à la corticothérapie: Splénectomie précédée d’une vaccination anti- pneumococcique Perfusions de fortes doses d’immunoglobulines efficaces souvent à court terme.
Evolution
conclusion
Le lupus est une maladie auto-immun aux manifestations cliniques variées ,dont le pronostic est dominé par les atteintes rénales, neurologiques et thrombotiques. les traitements cortisoniques et immunosuppresseurs ont notablement améliore le pronostic , aux prix de séquelles tardives dominées par une ATS accélérée que les efforts actuels visent à prévenir. Nouveau médicaments Réévaluation de la stratégie thérapeutique Prise en charge de la maladie chronique Thérapeutiques innovantes
яБо MERCI